CA2576717A1 - Derives de pyrrole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Derives de pyrrole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique Download PDF

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Christian Congy
Laurent Hortala
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi-Aventis
Francis Barth
Christian Congy
Laurent Hortala
Murielle Rinaldi-Carmona
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Abstract

L~invention a pour objet et des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : R1 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; R2 représente : un groupe (C4-C10) ; un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 ; un indanyle ; un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un radical hétérocyclique ; un groupe (C1-C3) alkylène substitué ; un groupement NR10R11 ; ou R1et R2 ensemble avec l~atome d~azote auquel ils sont liés constituent radical hétérocyclique. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE PYRROLE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN
THERAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte à des dérivés de 4,5-diphénylpyrrole-2-carboxamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
O

R I ~ D', R9 R
s 6 dans laquelle :
- R1 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- R2 représente :
. un groupe (C3-C10)allcyle non substitué ou substitué par un groupe trifluorométhyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)alkyle, hydroxyle, cyano, (Cl-C4) alcoxy, ou un groupement COR12 ;
un indanyle ;
un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ;
un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)allcyle ;
un radical hétérocyclique monoazoté, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par groupe (Cl-C4)alkyle, l'atome d'azote étant de plus substitué par un groupe (Cl-C4)a1kyle, phényle, benzyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle ou (Cl-C4)alcanoyle, les groupes phényle ou benzyle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Cl'C4)alkYle, trifluorométhyle, hydroxyle, ou (Cl-C4)alcoxy;
un benzothiophényle, un indolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par groupe (Cl-C4)allcyle ;
un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4) alkYlea h droxYle, (C -C alcoxY= c ano ou un COR
Y 1 4) Y groupement 12 ;
2 un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical hétérocyclique, hétéroaromatique ou non, monooxygéné, monosoufré ou monoazoté de 5 à 7 atomes, non substitué
ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)allcyle ;
un groupe (C1-C3)allcylène portant un radical indolyle ou benzothiophényle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle et l'alkylène étant non substitué ou substitué par un groupe h drox le méth le ou méthoxy ou un COR
Y Y~ Y par groupement 12~
;
un groupe (C 1 -C3)allcylène portant un groupe (C 1 -C4)alkylthio un groupement phénylalkylène dans lequel l'allcylène est en (Cl-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle, hydroxyle, hydroxyméthyle, méthoxy, méthoxyméthyle, un groupement COR12, et non substitué sur le phényle ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ;
un groupe benzydryle ou benzydryhuéthyle ;
un groupement 1VR.10R11 ;
- ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent:
soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle substitué en 4- par un groupe phényle, benzyle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tetrahydrofuranylcarbonyle ou par un groupement COR12 ou CH2COR12 ;
soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué
par un ou deux groupes choisis parnli un groupe phényle, benzyle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, (C1-C4)allcyle, hydroxyle, cyano ou un groupement COR12, NR13R14, NHCOR15 ou CH2COR12 ;
les groupes phényle ou benzyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi par un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydrolyle, (C1-C4)alcoxy ;
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représeiitent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAlk ;
- R9 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
- Rll représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou (C3-C10) cycloalkyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment paimi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)allcyle ou trifluorométhyle ;
3 - ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle, (Cl-C4)alcoxy-carbonyle ou par un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)allcyle ;
- R12 représente un groupe (Cl-C4)alkyle, phényle, benzyle, (Cl-C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un groupement NR13R14 ;
- R13 et R14 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou azépinyle ;
- R15 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisoméres. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle :
- Rl représente l'hydrogène ou un (Cl-C4)alkyle ;
- R2 représente :
un groupe (C4-C10)allcyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ;
4 un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ;
un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, saturé, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)alkyle ;
un radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, l'atome d'azote étant substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle, phényle, benzyle, (Cl-C4)alcoxycarbonyle ou (Cl-C4)alcanoyle ;
un groupe (Cl-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4) alkyle ;
un groupement phénylalkylène dans lequel l'allcylène est en (Cl-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle ou (Cl-C4)alcoxycarbonyle, et/ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atoine d'halogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle, trifluorométhyle, (Cl-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ;
un groupement NR10R11 ;
ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent soit un -radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle substitué en 4- par un groupe phényle ou benzyle ; soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, (Cl-C4)alkyle, hydroxyle, (Cl-C3)alcanoyle, (Cl-C4)alcoxycarbonyle ou (Cl-C4)alcoxycarbonylamino; les groupes phényles ou benzyles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle ;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendanzment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAlk;
-R9 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
Rll représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou (C3-C10)cycloallcyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes (Cl-C4)alkyle ;
ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un -radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi 0 ou N. ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (Cl-C4)allcyle, (Cl-C4)alcoxy-carbonyle ; un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (Cl-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;

- Alk représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
Par groupe alkyle, on entend un radical linéaire ou ramifié, tel que en particulier :
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, le groupe méthyle étant préféré pour un (Cl-
5 C4)alkyle, les groupes tert-butyle, 2-méthylbutyl-2, 3,3-diméthylbutyl-2, étant préférés pour un (C4-C10)alkyle.
Par groupe alkylène, on entend un radical bivalent linéaire, le méthylène et l'éthylène étant préférés.
Par groupe alcoxy, on entend un radical linéaire ou ramifié, le groupe méthoxy étant préféré.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode;
les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norboniyle, bornyle, isobornyle, noradainantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptanyle, bicyclo[3.2.1]octanyle ;
bicyclo [3. 1. 1 ]heptanyle.
Par radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 11 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome tel que O ou N, on entend des radicaux tel que morpholin-4-yle, pipéridin-1-yle, pipérazin-l-yle, pyrrolidin-l-yle, octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yle, les radicaux pipéridin-1-yle et morpholin-4-yle étant préférés.
Par radical hétérocyclique monoazoté, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que pipéridin-4-yle ou pyrrolidin-3yle, le radical pipéridin-4-yle étant préféré.
Par radical hétérocyclique monooxygéné, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que tétrahydrofuranyle, tétrahydro-2H-pyranyle, oxepanyle : le tétrahydrofuranyle étant préféré.
Par radical hétérocyclique monosoufré, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que tétrahydrothiophényle ou tétrahydrothiopyrannyle.
Par radical hétérocyclique hétéroaromatique, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que pyridyle, pyrrolyle, thiophényle ou fi.tranyle.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe NR1 ORl1 dans lequel Rl0 et Rll ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical
6 hétérocyclique saturé de 5 à 11 atomes de carbone, non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (Cl-C4)alkyle ;
- ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, pyrrolidin-1-yle ou pipéridin-1-yle et par un groupe cyano, (Cl-C3)alcanoyle ou aminocarbonyle ;
- ou Rl et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -4-par un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
- et/ou R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe méthoxy ;
- R9 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
On distingue en particulier les composés de formule I dans laquelle :
- Rl représente l'hydrogène et R2 représente un radical pipéridin-1-yle ou un (Cl-C3)alkylène substitué par un phényle et par un groupe méthoxy ou méthoxycarbonyle ;
- ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un radical pipéridin-l-yle gem-disubstitué en -4 par un groupe phényle, pipéridin-yle et par un groupe acétyle, aminocarbonyle ou cyano ;
- ou Rl et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -4-par un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
- R6 est un 4-chloro ou un 4-méthoxy et R3 et R4 représentent 2,4-dichloro ou chloro, R5, R7, R8 représentant un atome d'hydrogène ;
- R9 représente un groupe méthyle ;
ainsi que leurs sels, leur solvats et leurs hydrates Parmi les composés de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- le 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-N-pipéridin-l-yl-1H-pyrrole-2-carboxamide ;
- le 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-N-pipéridin-1-yl-1H-pyrrole-2-carboxamide ;
- le 1-(1-((5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrol-2-yl) carboxyl)-4-phénylpipéridin-4-yl)éthanone ;
- le 1-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrol-2-yl]
carbonyl}4-phénylpipéridine-4-carbonitrile ;
- le 1-(4-chlorobenzyl)-4-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)1-méthyl-lH-pyrrol-2-yl]carbonyl}piperazine ;
7 PCT/FR2005/002015 - le N-(1-benzyl-2-méthoxyéthyl)4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxamide ;
- le 1-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrol-2-yl]
carbonyl}-a-méthylphénylalaninate de méthyle ; -le l'-{[5-(4-chlorophényl-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrol-2-yl) carbonyl)-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé
fonctionnel de cet acide de formule :
COOH
~ R
~ I 9 (~

R5 Ri dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 et Rg sont tels que définis pour (I) avec une amine de formule HNR1R2 (III) dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis pour (I).
Eventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu en un de ses sels ou solvats.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en Cl-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester benzylique, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris(diméthylamino)-phosphonium (BOP) ou hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris-(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP).
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide 1,3-oxazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec une amine HNR1R2, dans un solvant inerte, tel qu'un solvant chloré
(le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exeinple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base
8 telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une amine HNR1R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le Schéma ci-après :

1) SOC12/A1kOH

HC = C-CH2-CHNH2 (a) HC = C-CHa-CHNH-Ts 1 2) TsCI/NEt3 1 CO2H COaAllc (~ (IV) O
Alk = (C1-C4)alkyle ; Ts = tosyle = -S ~ \ Me I O -CuUPd(0)tetrakis/NEt3 N + C = C-CH2-CH-NH-Ts (b) / ~

R6 R7 R8 R6 R, R ~
8 CO2AllX
(V) (VI) VI 4/K2C03_ (c) N CO2Alk Ts R6 R7 Rs (VIT)
9 R3 Pd catalys eur/base R4 (VM + c~ B(OMZ (d) 1>1 R3 R4 R5 C02All~
s (~) R6 ~ 8 (~) (~) + DBU R5 I I ( fl _ (e) H COZAlk 1) R9UK2C03 R6 R7 R$ (X) 2) KOH

R5 I jj R6 ~ R8 (II) La préparation du dérivé de dihydropyrrole de formule (VII) par les étapes a), b) et c) est effectuée selon J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 622-628.
La substitution du noyau dihydropyrrole par un groupe phényle substitué est effectuée à l'étape d) par action d'un acide phénylboronique substitué de formule (VIII) en présence d'un catalyseur au palladium tel que le tetrakis(triphénylphosphine)Pd(0), le palladium (0)bisdibenzylidène acétone [Pd(dba)2], le tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0), l'acétate de palladium Pd(II)[Pd(OCOCH3)2], le dichloro(diphénylphosphinoferrocène) Pd(II) [PdCl2dppfj, et en présence d'une base.
A l'étape e), la protection de l'azote par le groupe tosyle est enlevée par action d'une diamine telle que DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undécène) simultanément le noyau pyrrole est aromatisé.
A l'étape f), on alkyle l'azote du pyrrole par action d'un iodure d'alkyle de formule R9I, puis on hydrolyse l'ester de formule (X) en milieu basique pour obtenir l'acide de formule (II).
Les composés de formule (IX), (X) et (II) sont nouveaux.
La présente invention a également pour objet les composés de formule :

\

R4 _ Rs I (I~
~ ~ N COZAlk Ts R6 ~ Ra dans laquelle :
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cl-C6)all~-yle, (Cl-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAllc ;
10 - Ts représente un groupe tosyle ;
- Alk représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
Certains esters de formule (X) sont décrits dans la littérature : les esters méthylique et éthylique de l'acide 4,5-diphényl-lH-pyrrole-2-carboxylique sont décrits dans J. Chem. Research, synopses, 1977, 10,247 ; l'ester éthylique de l'acide 1H-pyrrole-5-(4-méthoxyphényl)-4-phényl-2-carboxylique est décrit dans Tetrahedron Letters, 2003, 44(3), 427-430.
La présente invention a également pour objet le composé de formule :

Rs ~ ~ (X) H CO2Alk R6 R7 Ra dans laquelle :
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cl-C6)allcyle, (Cl-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nA1k à la condition que R3, R4, R5, R6, R7, R8 ne représentent pas simultanément l'hydrogène, et à la condition que lorsque R6 est un groupe 4-méthoxy, R3, R4, R5, R7, R8 ne représentent pas simultanément l'hydrogène ;
- Alk représente un groupe (Cl-C4)allcyle, - n représente 0, 1 ou 2.
La présente invention a également pour objet les composés de formule :
11 O

C-X

/ ~ N, R
R3 I 9 (II bis) R

dans laquelle :
- X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy ou benzyloxy ;
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAlk;
- Rg représente un (C1-C4)alkyle ;
- Alk représente un (Cl-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
Lorsque X représente un groupe OH, les composés de formule (II bis) peuvent également exister à l'état de sels. De tels sels font partie de l'invention.
Selon la présente invention, l'acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique, l'acide 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxy phényl)-1-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique et l'acide 4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique ainsi que leurs esters méthylique et éthylique et leurs chlorure sont préférés.
Les amines de formule HNR1R2 (III) sont connues ou préparées par des méthodes coimues.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à
l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes F : point de fusion PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris-(pyrrolidino) phosphonium TBTU : tétrafluoroborate de 2-(IH-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétranléthyluronium DIPEA : diisopropyléthylamine TA : température ambiante
12 AcOEt : acétate d'éthyle MeOH : méthanol DMF : N,N-diméthylformamide.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes s : singulet, d : doublet, t : triplet, m : massif, mt : multiplet, se :
singulet élargi, dd doublet de doublet.
Les coinposés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Conditions A
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 mL/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,005 /o d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;
- solvant B 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Temps(mn) % A % B

Température de la colonne : 30 C, débit 0,4 mUminutes.
La détection UV est effectuée à210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Conditions MS5 On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, débit 1 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
Solvant A: 0,025 % de TFA dans l'eau, Solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
13 Gradient Temps (mn) % A %B

2,7 0 100 2,75 100 0 La détection W est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et mn et la detection de masse en mode ESI positif.
Préparation 1 A) 2-(((4-méthylphényl)sulfonyl)amino)pent-3-ynoate de méthyle.
2,5 g d'acide 2-aminobut-3-ynoique sont mis en suspension dans 45 ml de méthanol à 0 C. On coule au goutte à goutte 1,8 ml de chlorure de thionyle à
cette température puis le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. La solution est concentrée et le résidu est séché sous pression réduite. Ce dernier est solubilisé dans 60 ml d'acétonitrile suivi de 5,4 ml de triéthylamine puis on ajoute 4,6 g de chlorure de tosyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 19 heures puis une heure supplémentaire. Après concentration, le brut est solubilisé dans le dichlorométhane et la phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse saturée de KHSO4 puis de K2CO3. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésiuni puis filtrée et enfin concentrée pour obtenir 5,18 g du composé
attendu.
RMN1H:8(ppm):2,35:s:3H;2,45:m:2H;3,45:s:3H;3,9:dd:1H;
7,35:d:2H;7,65:d:2H;8,4:d: 1H.
B) 5-(4-chlorophényl)-2-(4-tosylsulfonylamino)pent-4-ynoate de méthyle.
1 g du composé de l'étape précédente et 0,57 g de 4-chloroiodobenzène sont solubilisés dans 20 ml de DMF anhydre. La solution est dégazée sous vide pendant 30 minutes. Puis 0,64 ml de triéthylamine sont ajoutés suivis de 0,28 g de tetrakis(triphénylphosphinepalladium(0) et 0,1g de iodure de cuivre. Le mélange est agité à température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 19 heures. Le brut réactionnel est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). On récupère 1 g du composé.
RMN1H : S(ppm) : 2,35 : s : 3H ; 2,70-2,80 : m: 2H ; 3,45 : s : 3H ; 4,05 : dd :
1H ; 7,35 : m: 4H ; 7,4 : d: 2H ; 7,65 : d: 2H ; 8,51 : d: 1H.
C) 5-(4-chlorophényl-4-iodo-l-(4-tosylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle.
On dissout 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml d'acétonitrile anllydre en présence de lg de carbonate de potassium à 0 C. Sous agitation à
cette température, on ajoute 2 g d'iode solide en plusieurs petites fractions. Le mélange est
14 laissé revenir à température ambiante pendant 24 heures. La réaction est arrêtée avec une solution de thiosulfate de sodium jusqu'à décoloration et la phase organique est extraite au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, on obtient 1,27g du composé attendu.
LC/MS (conditions A) : M= 517, tr =10,8 minutes.
D) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-tosylsulfonyl-2,3-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle g du composé obtenu à l'étape précédente et 6,8 g de l'acide 2,4-dichlorophényle boronique sont solubilisés dans un mélange de 150 ml de méthanol, 710 ml de toluène, en présence de 48 ml d'une solution de carbonate de sodium (2N).
10 On laisse le milieu réactionnel sous argon pendant 30 minutes puis on ajoute 4,7g de tetrakis(triphénylphoshine)palladium(0). La solution est chauffée à 60 C
pendant 4 heures sous atmosphère inerte. Après refroidissement, le brut est concentré et purifié
par chromatographie sur gel de silice dans le toluène. On obtient 9,7 g du composé
attendu sous forme d'une poudre blanche.
15 RMN1H : 8(ppm) : 2,4 : s: 3H ; 2,75-2,95 : m: 1H ; 3,8 : s: 3H; 5,15 : d:
1H;
6,7 : d: 1H ; 7,1-7,7 : m: 6H.
E) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle.
9,7 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 60 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. Puis 5,4 ml de DBU(1,8-diaza-bicyclo[5.4.0]undecene) sont ajoutés et le mélange est chauffé à 100 C pendant 24 heures. Le brut est concentré puis après ajout d'éthanol, précipité blanc apparaît. Ce dernier est filtré, on recueille 6 g du composé attendu.
RMN1H:S(ppm):3,8:s:3H;6,9:s:1H;7,2:s: 1H; 7,25 : s : 2H; 7,3-7,4:
m:3H;7,65:dd: 1H;12,4:s:1H.
F) Acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique.
5,9 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 150 ml de DMF et 3,5 g de carbonate de potassium sont ajoutés. A température ambiante, 1,5 ml de iodométhane sont ajoutés au mélange et la réaction est laissée pendant 24 heures.
La solution est filtrée et le filtrat est mis à sec puis solubilisé dans 430 ml de méthanol, 7 ml d'eau sont ajoutés suivis de 8,7 g de potasse en pastille. Le mélange est porté à reflux 24 heures. Après concentration, le solide obtenu est lavé à
l'éther puis dissous dans le dichlorométhane. La phase organique est traitée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (10 %). La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et concentrée. On recueille 5,8 g du composé
attendu sous forme d'un solide blanc, F=194 C.

RMN1H : S(ppm) : 3,75 : s: 3H; 6,9 : s: 2H ; 7,05 : dd : 2H; 7,15-7,30 : m:
3H ; 7,45 : d : 2H ; 7,55 : dd : 1H; 12,5 : s: 1H.
De la même façon, on prépare les acides de formule (I) suivants :
Acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2-dichlorophényl)-1-méthyl-IH-pyrrole-2-carboxylique.
F =190 C.
LC/MS (conditions A) : MH+ :346, tr=7,77min RMN1H : S(ppm) : 3,75 : s : 3H ; 6,9 : s : 1H ; 7,05-7,3: m: 5H ; 7.35-7.50 m.
3H; 12,5 : s : 1H.
Acide 5-(4-méthoxyphényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique.
10 LC/MS (conditions A) : MH+ : 376, tr=10,24min EXEMPLE 1: composé n 2.
5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-N-pipéridin-1-y1-1H-pyrrole-2-carb oxamide.
15 0,8 g du composé de la Préparation 1 sont solubilisés dans 15m1 de dichlorométhane et 0,7 ml de triéthylamine sont ajoutés suivis de 0,27 ml de la N-aminopipéridine ensuite 1,31 g de PyBOP sont additionnés et le mélange est laissé
sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le brut réactionnel est concentré et le composé précipite dans le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20). On obtient 0,46 g du composé attendu. F= 218 C.

Les composés de formule (I) décrits dans le Tableau 2 sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
les acides carboxyliques de formule (III) sont dissous dans le DMF à la concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 120 l de cette solution et 120 l d'une solution de TBTU dans le DMF
à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 l d'une solution contenant l'amine de formule (III) dans le DMF à la concentration O,IM et 3 équivalents de DIPEA. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont dissous dans chaque puits par 500 l d'AcOEt, on ajoute 400 l de Na2CO3 0,1M et les plaques sont agitées. Après décantation 430 l de phase aqueuse sont écartés puis 300 l de NaCl à 5 % sont additionnés et les plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 l de phase aqueuse et les résidus sont analysés par LC/UV/MS (conditions MS5).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
16 Dans ces tableaux, Et, Me, nPr, tBu signifient respectivement éthyle, méthyle, n-propyle et tert-butyle.

O

C1 C-NR1Ri N-Me Composé N R6 -NR1R2 Caractérisation F C

1 C1 9. 197 C
-N
COe 3 OMe -NH-NO 180 C

-N N (Chlorhydrate) C-NHa O
5 Cl 183 C
N
-N y \--~
C-NHz O
17 O
il C-NRiR2 N-Me R6 (1) Composés R3'R4 R6, R7 NR1R2 Caractérisation N Condition 6 2,4-diCl 4-Cl O-~ MH+ = 581,8 O tr =1,79 -N j -CH2 MS5 7 2,4-diCl 4-Cl H MH+ = 526,9 -NH --C-CHa tr = 2,31 Chiral CHZ-OMe (S) \ H+ = 516,8 8 2,4-diCl 4-Cl M
-NH-CH / Cl tr = 2,35 Me racémique 9 2,4-diCl 4-Cl -NH-CH2-CH2-tBu MH+ = 463,0 tr=2,36 10 2,4-diCl 4-Cl Et MH+ = 550,9 tr = 2,58 11 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 486,9 -NH tr = 2,49 (endo) 12 2,4-diCl 4-Cl ,0 MH+ = 550,9 -N C / \ tr = 2,30
18 13 2,4-diCl 4-Cl ~ MH+ = 647,8 C-NHMe tr = 2,27 14 2,4-diCl 4-Cl MH~ = 494,9 -'NH I tr=2,37 2,4-diCl 4-Cl CN MH+ = 547,9 tr = 2,30 16 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 571,9 -N % -CH2 Cl tr = 1,83 17 2,4-diCl 4-Cl ~ MH+ = 592,9 15 C-nPr tr = 2,49 N
CD< MS5 18 2,4-diCl 4-Cl ~ MH+ = 648,9 C-OMe tr = 2,43
19 2,4-diCl 4-Cl Me Me MH+ = 504,9 a 0 tr = 2,21 Me Me
20 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 557,8 N Cl tr = 2,44
21 2,4-diCl 4-Cl 1VI
_ N/ ~ H+ = 591,8 N tr = 2,44
22 2,4-diCl 4-Cl / \ MH+ = 482,9 -NH-CH tr = 2,33 ~
Me racémique MS5
23 2,4-diCl 4-Cl / \ MH+ = 558,9 _ tr=2,38
24 2,4-diCl 4-Cl i e MH+ = 510,9 -NH-C-CHZ ~ ~ tr = 2,44 Me
25 2,4-diCl 4-Cl OH MH+ = 538,9 tr = 2,18
26 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 496,9 -NH-(CH2)3 tr = 2,38
27 2-Cl 4-Cl NH MH+ = 487,9 -NH-(CH2)2 tr = 2,40
28 2-Cl 4-Cl MH+ = 557,9 N" tr = 2,58
29 2-Cl 4-Cl (1R, 2R, 3R, 5S) Me --Me MH+ = 481,0 tr=2,65 H
-NH Me chiral
30 2-Cl 4-Cl H MH+ = 466,9 -(CHa)2 e F tr = 2,41
31 2-Cl 4-Cl /~ MH+ = 448,9 -NH- i H _ tr = 2,46 Me MS5 racémique
32 2-Cl 4-Cl MH+ = 523,9 -N N Cl tr = 2,56
33 2-Cl 4-Cl (IR, 2S, 5R) Me 1VIH+ = 481,0 H Me tr = 2,67 -NH-CH2 H chiral
34 2-Cl 4-Cl MH+ = 468,9 -NH-CH2 Cl tr = 2,45
35 2-Cl 4-Cl MH+ = 441,0 -NH-CH2 tr = 2,55
36 2-Cl 4-Cl Me MH = 477,0 -NH-CI -CH2 0 tr = 2,53 Me
37 2-Cl 4-Cl MH} = 524,9 tr = 2,49
38 2-Cl 4-Cl OH MH' = 504,9 tr = 2,38
39 2-Cl 4-Cl OH MH+ = 538,9 Cl tr = 2,41 2-Cl 4-Cl MH+ = 511,9 N; -C tr = 2,24 41 2-Cl 4-Cl / ~ MH+ = 434,9 -NH-CHa _ tr = 2,44 42 2-Cl 4-Cl -NH-(CH ~ MH+ = 463,0 2)3 tr-2,46 43 2-Cl 4-Cl MH+ = 448,9 -NH-(CH2)2 tr = 2,45 44 2-Cl 4-Cl Me Me MH+ = 481,0 exo (1R) tr = 2,65 -NH ,Me H

H chiral 45 2-Cl 4-Cl MH+ = 557,9 N N CF3 tr = 2,59 46 2-Cl 4-Cl MH+ = 460,9 -NH tr = 2,45 47 2-Cl 4-Cl Ho MH+ = 443,0 tr = 2,27 '~O -NH
(cis + trans) MS5 48 2-Cl 4-Cl ~ MH+ = 523,9 -N NH-C-CF3 tr = 2,36 49 2-Cl 4-Cl CN MH+ = 513,9 tr = 2,49 50 2-Cl 4-Cl / ~ MH+ = 518,0 -NH N-CH2 tr = 2,04 51 2-Cl 4-Cl MH+ = 537,9 -N N-CHa Cl tr = 2,09 52 2-C1 4-Cl ('\<Me MH} = 455,0 -~ ir=2,54 Me 53 2-Cl 4-Cl -NH-(CH2)3-CF3 Mf+ = 454,9 tr=2,43 54 2-Cl 4-Cl ~ MH+ = 558,9 C-nPr tr = 2,61 -N ~ ~ MS5 55 2-Cl 4-Cl ..NH-(Cg2)2 MH} = 501,9 1 ~ tr = 2,41 /
Me H MS5 56 2-Cl 4-Cl ~~ I MH+ = 525,0 -N N-CH2 C N tr 2,01 57 2-Cl 4-Cl MH~ = 482,9 -NH- i H Cl tr = 2,49 Me racémique MS5 58 2-Cl 4-Cl f MH~ = 453,0 -NH-(CH2)2 tr = 2,53 59 2-Cl 4-Cl ~\ I MH+ = 513,0 -N N-CH2-C-NH-iPr tr 1,99 60 2-CI 4-Cl -NH-(CH2)2-tBu MH} = 429,0 tr = 2,49 61 2-Cl 4-Cl MH+ = 437,9 -NH-(CHZ)z N tr = 2,38 62 2-Cl 4-Cl MH+ = 493,0 -NH-CHZ tr = 2,63 63 2-Cl 4-Cl MH = 547,9 -N N-CH2 O tT = 2,04 Q> MS5 O

64 2-Cl 4-Cl /~ MHe = 502,9 -NH-CH2 tr = 2,52 65 2-Cl 4-Cl MW = 453,0 -NH tr = 2,55 (endo) 66 2-Cl 4-Cl H MH' = 478,9 -NHM--C-CH2 tr = 2,34 Chiral CHZ-OMe (S) 67 2-Cl 4-Cl _~_CH2 ~ ~ MH~ = 490,9 ~ / tr = 2,49 68 2-Cl 4-Cl ~CHZ OMe MH + = 492,9 _NH ~ \ (S) tr = 2,46 H CH f \
2 chiral MS5 69 2-Cl 4-Cl ~ MH+ = 530,9 CMe tr = 2,45 70 2-Cl 4-Cl MH~ = 498,9 -NH tr = 2,54 H racémique MS5 ~Ç-OEt (cis) O
71 2-Cl 4-Cl " MH+ = 516,9 _N C LO tr = 2,49 72 2-Cl 4-Cl Me MH+ = 520,9 -NH-C-CHZ ~ ~ tr = 2,51 =O - MS5 c OMe racémique 73 2-Cl 4-Cl -NH-(CH2)2-S-tBu MÉ+ = 460,9 tr = 2,45 74 2-Cl 4-Cl MH+ = 466,0 -NH-CH2 CN tr = 2,35 cis 75 2-Cl 4-Cl ~ MH+ = 545,9 ~C-OCH3 tr = 2,43 CH2 / ~
~ ~
racémique -76 2-Cl 4-Cl I MH+ = 491,9 C-NH2 (S) tr = 2,27 chiral H\CH2 / \

77 2,4-diCl 4-Cl (1R) MH+ = 500,9 -NH CH3 tr = 2,61 79 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 474,9 -~ tr = 2,47 racémique Me (cis + trans MS5 80 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 474,9 -NH tr = 2,45 81 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 460,9 -~ tr=2,38 82 2-Cl 4-Cl MH+ = 441,0 -NH tr = 2,49 83 2-Cl 4-Cl H MH+ = 439,0 '' H tr = 2,46 -'NH

(exo) H racémique 10 Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 _ 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les 15 résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
20 Ainsi, selon un autre des ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux 25 cannabinoïdes CB 1.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I), ou de l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés à
traiter ou à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de fonnule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parlçinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des déficits mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigènes ou pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II
ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'encéphalopathie hépatique chronique, de l'asthme, de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflarnmatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse et pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (1) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie ; les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité, pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique ; et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Le composé selon l'invention est généralement adniinistré en unité de dosage.
Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats.
Le composé de formule (I) ci-dessus et ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kg de poids corporel du marnmifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,02 à
50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,05 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,1 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à
traiter ou le type de traitement, à savoir prophylactique ou curatif. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à
l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intra-oculaire et les formes d'administration rectale.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,05 à 1000 mg, avantageuseinent de 0,1 à 500 mg, de préférence de 1 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage pour les administrations quotidiennes.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention : 50,0 mg Mannitol : 223,75 mg Croscarmellose sodique : 6,0 mg Amidon de maïs : 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose : 2,25 mg Stéarate de magnésium . 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à
100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou hydrates ou solvats.
Selon la présente invention, un composé de formule (I) peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;

- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un composé de formule (I) et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Par antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, on entend un composé
tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfanolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, nïétipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé
choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA
reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Plus particulièrement, la présente invention a 5 pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de fonnule (I) et l'atorvastatine ou la pravastatine, ou préférentiellement un composé de formule (I) et la simvastatine.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les 10 thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose.
15 Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine ou un autre antagoniste des récepteurs CBl aux cannabinoïdes.
Tout particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et un antagoniste 20 des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, notamment l'irbesartan, le losartan ou le valsartan.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I) et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
25 On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme 30 pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte.

Claims (11)

1. Composé répondant à la formule (I) :

dans laquelle :
- R1 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- R2 représente :
.cndot. un groupe (C3-C10)alkyle non substitué ou substitué par un groupe trifluorométhyle ;
.cndot. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle, hydroxyle, cyano, (C1-C4) alcoxy, ou un groupement COR12 ;
.cndot. un indanyle ;
.cndot. un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ;
.cndot. un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ;
.cndot. un radical hétérocyclique monoazoté, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par groupe (C1-C4)alkyle, l'atome d'azote étant de plus substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, benzyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle ou (C1-C4)alcanoyle, les groupes phényle ou benzyle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, ou (C1-C4)alcoxy ;
.cndot. un benzothiophényle, un indolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par groupe (C1-C4)alkyle ;
.cndot. un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4) allcyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy, cyano ou un groupement COR12 ;
.cndot. un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical hétérocyclique, hétéroaromatique ou non, monooxygéné, monosoufré ou monoazoté de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ;
.cndot. un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical indolyle ou benzothiophényle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle et l'alkylène étant non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, méthyle ou méthoxy ou par un groupement COR12 ;
.cndot. un groupe (C1-C3)alkylène portant un groupe (C1-C4)alkylthio;
.cndot. un groupement phénylalkylène dans lequel l'alkylène est en (C1-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle, hydroxyle, hydroxyméthyle, méthoxy, méthoxyméthyle, un groupement COR12 et non substitué sur le phényle ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhoxy;
.cndot. un groupe benzydryle ou benzydrylméthyle;
.cndot. un groupement NR10R11 ;
- ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent:
.cndot. soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle substitué en 4-par un groupe phényle, benzyle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tetrahydrofuranylcarbonyle ou par un groupement COR12 ou CH2COR12;
.cndot. soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué
par un ou deux groupes choisis parmi un groupe phényle, benzyle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, (C1-C4)alkyle, hydroxyle, cyano ou un groupement COR12, NR13R14, NHCOR15 ou CH2COR12 ;
.cndot. les groupes phényle ou benzyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi par un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydrolyle, (C1-C4)alcoxy ;
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)n Alk;
- R9 représente un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
- R11 représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou (C3-C10) cycloalkyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
- ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy-carbonyle ou par un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
- R12 représente un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, benzyle, (C1-C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un groupement NR13R14 ;
- R13 et R14 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou azépinyle ;
- R15 représente un groupe (C1-C4)alkyle ou un trifluorométhyle ;
n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ;
à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composés selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe NR10R11 dans lequel R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé de 5 à 11 atomes de carbone, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
- ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, pyrrolidin-1-yle ou pipéridin-1-yle et par un groupe cyano (C1-C3)alcanoyle ou aminocarbonyle ;
- ou R1 et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -4-par un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
- et/ou R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe méthoxy ;
- R9 représente un groupe (C1-C4)alkyle ;
à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composés selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- R1 représente l'hydrogène et R2 représente un radical pipéridin-1-yle ou un (C1-C3)alkylène substitué par un phényle et par un groupe méthoxy ou méthoxycarbonyle ;

- ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué en -4 par un groupe phényle, pipéridin-yle et par un groupe acétyle, aminocarbonyle ou cyano ;
- ou R1 et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -4-par un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
- R6 est un 4-chloro ou un 4-méthoxy et R3 et R4, représentent 2,4-dichloro ou chloro, R5, R7, R8 représentant un atome d'hydrogène ;
- R9 représente un groupe méthyle ;
à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composés selon la revendication 1 choisi parmi :
- le 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-N-pipéridin-1-yl-1H-pyrrole-2-carboxamide ;
- le 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-N-pipéridin-1-yl-1H-pyrrole-2-carboxamide ;
- le 1-(1-((5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrol-2-yl) carboxyl)-4-phénylpipéridin-4-yl)éthanone ;
- le 1-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrol-2-yl]
carbonyl}4-phénylpipéridine-4-carbonitrile ;
- le 1-(4-chlorobenzyl)-4-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)1-méthyl-1H-pyrrol-2-yl]carbonyl}piperazine ;
- le N-(1-benzyl-2-méthoxyéthyl)4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxamide ;
- le 1-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrol-2-yl]
carbonyl}-.alpha.-méthylphénylalaninate de méthyle - 1- le l'-{[5-(4-chlorophényl-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-1H-pyrrol-2-yl) carbonyl)-1,4'-bipipéridine-4'-carboxamide ;
à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :

dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 avec une amine de formule HNR1R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour (I).
6. Composé de formule :

dans laquelle :
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)n Alk ;
- Ts représente un groupe tosyle ;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
7. Composé de formule :

dans laquelle :
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)n Alk à la condition que R3, R4, R5, R6, R7, R8 ne représentent pas simultanément l'hydrogène, et à la condition que lorsque R6 est un groupe 4-méthoxy, R3, R4, R5, R7, R8 ne représentent pas simultanément l'hydrogène;
- Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
8. Composé de formule :

dans laquelle :
- X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy ou benzyloxy ;
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)n Alk ;
- Rg représente un (C1-C4)alkyle ;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé
à
un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel phannaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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