WO2006024777A1 - Derives de pyrrole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

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Christian Congy
Laurent Hortala
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi-Aventis
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to 4,5-diphenylpyrrole-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • R 1 represents hydrogen or a (C 1 -C 4) alkyl
  • R2 represents:
  • a non-aromatic carbocyclic radical C3-C12 unsubstituted or substituted one or more times with a (Ci-C4) alkyl, hydroxyl, cyano, (C1-C4) alkoxy, or a group COR12 ⁇
  • a benzothiophenyl an indolyl, said radicals being unsubstituted or substituted one or more times by (C 1 -C 4) alkyl group;
  • a phenylalkylene group wherein the alkylene is (C1-C3), unsubstituted or substituted on the alkylene with one or more methyl, hydroxyl, hydroxymethyl, methoxy, methoxymethyl, a group COR 2> and unsubstituted on the phenyl or substituted on the phenyl by one or more identical or different substituents selected from a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) alkoxy, trifluoromethoxy;
  • a benzhydryl or benzydrylmethyl group . a group NR 1 QRI 1 - or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute:
  • R 42 represents a (C 1 -C 4) alkyl, phenyl, benzyl, (C 1 -C 4) alkoxy group, a trifluoromethyl group or a NR 1 R 3 R 4 group;
  • R 1 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group or together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a radical chosen from azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl and piperidinyl; or azepinyl;
  • R 5 represents a (C 1 -C 4) alkyl or trifluoromethyl group; n represents 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl group; as well as their salts, solvates and hydrates.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable salts, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • R 1 represents hydrogen or a (C 1 -C 4) alkyl
  • R2 represents:
  • a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; . 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl-1 or -2;
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute either a 4-piperazin-1-yl or 1,4-diazepan-1-yl radical by a phenyl or benzyl group; is a piperidin-1-yl radical or pyrrolidin-1-yl mono- or gem-disubstituted with phenyl, benzyl, (C 1 -C 4) alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 3) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl or ( Ci-C4) alkoxycarbonylamino; the phenyl or benzyl groups being unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom and / or a methyl group;
  • R3, R4, R5, R6, R7, R8 are each independently hydrogen or halogen, (C1-C5) alkyl, (C1-C8) alkoxy, trifluoromethyl or a group S (O) n AIk;
  • R9 represents a (C1-C4) alkyl group
  • R10 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • Rl I is (C3-C (5) alkyl, phenyl or (C3-Cio) cycloalkyl, said phenyl and cycloalkyl are unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms and / or groups (Ci-C4) alkyl;
  • - or Rio and Rn together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic radical, saturated or unsaturated, of 5 to 11 atoms, bridged or not, whether or not comprising a spiric carbon and optionally containing a second heteroatom selected O or N, said radical being unsubstituted or substituted one or more times by a hydroxyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl group; a phenyl group unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or (C 1 -C 4) alkyl groups;
  • alkyl group is meant a linear or branched radical, such as in particular: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, the methyl group being preferred for (C1-C4) alkyl, tert-butyl, 2-methylbutyl-2,3,3-dimethylbutyl-2 being preferred for (C4-C10) alkyl.
  • alkylene group is meant a linear divalent radical, methylene and ethylene being preferred.
  • alkoxy group is meant a linear or branched radical, the methoxy group being preferred.
  • halogen atom is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; the fluorine, chlorine or bromine atoms being preferred.
  • the non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radicals include mono or polycyclic condensed or bridged radicals.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; cyclohexyl and cyclopentyl being preferred.
  • the fused, bridged or spiro di- or tricyclic radicals include, for example, norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl; bicyclo [3.1.1] heptanyl.
  • heterocyclic radical saturated or unsaturated, of 4 to 11 atoms, containing or not containing a second hetero atom such as O or N
  • radicals such as morpholin-4-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl , pyrrolidin-1-yl, octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl, piperidin-1-yl and morpholin-4-yl being preferred.
  • mono-nitrogenated heterocyclic radical from 5 to 7 atoms, is meant a radical such as piperidin-4-yl or pyrrolidin-3yl, the piperidin-4-yl radical being preferred.
  • monooxygenated heterocyclic radical from 5 to 7 atoms, is meant a radical such as tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, oxepanyl: tetrahydrofuranyl being preferred.
  • monosulfur heterocyclic radical from 5 to 7 atoms, is meant a radical such as tetrahydrothiophenyl or tetrahydrothiopyranyl.
  • heterocyclic heteroaromatic radical from 5 to 7 atoms, is meant a radical such as pyridyl, pyrrolyl, thiophenyl or furanyl.
  • R 1 represents hydrogen and R 2 represents a group NR 1 oR 11 in which R 1 Q and R n together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a radical; saturated heterocyclic of 5 to 11 carbon atoms, unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl;
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a piperidin-1-yl radical which is gem-disubstituted with a phenyl, benzyl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl group and cyano (C 1 -C 3) alkanoyl or aminocarbonyl; or R 1 and R 2 together represent a piperazin-1-yl group substituted in -4 with benzyl itself unsubstituted or substituted by a halogen atom; and / or R3, R4, R5, R8, Ry and Rg each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a methoxy group;
  • R 9 represents a (C 1 -C 4) alkyl group; as well as their salts, solvates and hydrates.
  • R 1 represents hydrogen and R 2 represents a piperidin-1-yl radical or a (C 1 -C 3) alkylene substituted with a phenyl and a methoxy or methoxycarbonyl group;
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a piperidin-1-yl radical which is gem-4-disubstituted by a phenyl, piperidin-1-yl group and by an acetyl, aminocarbonyl or cyano;
  • R 1 and R 2 together represent a piperazin-1-yl group substituted in -4 with a benzyl which is itself unsubstituted or substituted by a halogen atom;
  • Rg is 4-chloro or 4-methoxy and R3 and R4 are 2,4-dichloro or 2-chloro, R5, R7, Rg is hydrogen;
  • R9 represents a methyl group; as well as their salts, their solvates and their hydrates
  • the present invention also relates to a process for preparing the compounds according to the invention.
  • R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are as defined for (I) with an amine of formula HNR1R2 (III) wherein R1 and R2 are as defined for (I).
  • the compound thus obtained is converted into one of its salts or solvates.
  • the acid chloride As functional derivative of the acid (II) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, a benzyl ester, an ester activated, for example the p-nitrophenyl ester, or the opportunely activated free acid, for example, with N, N-dicyclohexylcarbodiimide or with benzotriazol-1-yloxotris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or benzotriazol-1-yloxotris- (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP).
  • N, N-dicyclohexylcarbodiimide or with benzotriazol-1-yloxotris (dimethylamino) -phosphonium hexafluor
  • the 1,3-oxazole-3-carboxylic acid chloride obtained by reaction of thionyl chloride with the acid of formula (II), can be reacted with an amine HNR1R2 in an inert solvent, such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an atmosphere inert, at a temperature between 0 ° C and the temperature, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, N-methylmorpholine or pyridine.
  • an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example)
  • One variant consists in pre-preparing the mixed anhydride of the acid of formula (II) by reaction of ethyl chloroformate with the acid of formula (II), in the presence of a base such as triethylamine, and reacting it with an amine HNR4R2, in a solvent such as dichloromethane, under an inert atmosphere, at room temperature, in the presence of a base such as triethylamine.
  • Substitution of the dihydropyrrole ring by a substituted phenyl group is carried out in stage d) by the action of a substituted phenylboronic acid of formula (VIII) in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) Pd (0) , palladium (O) bisdibenzylidène acetone [Pd (dba) 2], tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), Pd palladium (II) acetate [Pd (OCOCH 3) 2], dichloro (diphénylphos ⁇ hinoferrocène) Pd ( II) [PdC ⁇ dppfj, and in the presence of a base.
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) Pd (0) , palladium (O) bisdibenzylidène acetone [Pd (dba
  • step e nitrogen protection by the tosyl group is removed by the action of a diamine such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene) simultaneously the pyrrole ring is aromatized.
  • a diamine such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene) simultaneously the pyrrole ring is aromatized.
  • step f) the nitrogen of the pyrrole is alkylated by the action of an alkyl iodide of formula R 9 I, then the ester of formula (X) is hydrolyzed in a basic medium to obtain the acid of formula (II) ).
  • the subject of the present invention is also the compounds of formula: in which :
  • R3, R4, R5, R8, R7, R8 are each independently of one another hydrogen, halogen, (C1-C8) alkyl, (C1-C8) alkoxy, trifluoromethyl, or group S (O) n AIk; - Ts represents a tosyl group;
  • Alk is a (C 1 -C 4) alkyl group; n represents 0, 1 or 2.
  • esters of formula (X) are described in the literature: methyl and ethyl esters of 4,5-diphenyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid are described in J. Chem. Research, synopses, 1977, 10,247; 1H-pyrrole-5- (4-methoxyphenyl) -4-phenyl-2-carboxylic acid ethyl ester is described in Tetrahedron
  • the present invention also relates to the compound of formula:
  • R3, R4, R5, R ⁇ , R7 and Rg each independently of one another represent a hydrogen or halogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy group, trifluoromethyl or a group S (O) n Alk with the proviso that R3, R4, R5, R8, R7, Rg do not simultaneously represent hydrogen, and with the proviso that when Rg is a 4-methoxy group, R3, R4 R5, R7, Rg do not simultaneously represent hydrogen;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl group
  • n 0, 1 or 2.
  • the subject of the present invention is also the compounds of formula: in which :
  • X represents a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4) alkoxy or benzyloxy;
  • R3, R4, R5, R8, R7, R8 are each independently of one another a hydrogen or halogen atom, a (C1-C6) alkyl, (C1-C ( ) ) alkoxy group, trifluoromethyl or a group S (O) n AIk;
  • R 9 represents a (C 1 -C 4) alkyl
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl
  • n 0, 1 or 2.
  • the compounds of formula (IIa) may also exist in the form of salts. Such salts are part of the invention.
  • Amines of the formula HNR 1 -2 ()) are known or prepared by known methods.
  • the nuclear magnetic resonance spectra are recorded at 200 MHz in DMSO-d ⁇ .
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • m massive
  • mt multiplet
  • se expanded singlet
  • dd doublet of doublet.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes.
  • a symmetry C18 column of 2.1 ⁇ 50 mm, 3.5 ⁇ m, is used at 30 ° C., flow rate 0.4 ml / minute.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15;
  • solvent B 0.005% of TFA in acetonitrile.
  • the eluent is composed as follows:
  • Solvent A 0.025% TFA in water
  • UV detection is performed by an iodine bar detector between 210 and 400 nm and ESI positive mass detection.
  • the crude is solubilized in dichloromethane and the organic phase is washed successively with a saturated aqueous solution of KHSO4 then K2CO3.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate and then filtered and finally concentrated to obtain 5.18 g of the expected compound.
  • the compounds of formula (I) described in Table 2 are prepared by combinatorial chemistry according to the method described below: the carboxylic acids of formula (III) are dissolved in DMF at a concentration of 0.25M in the presence of 3 equivalents of DIPEA. In each well of 2 ml, 120 ⁇ l of this solution and 120 ⁇ l of a solution of TBTU in DMF at the concentration of 0.25M are placed. 300 ⁇ l of a solution containing the amine of formula (III) in DMF at a concentration of 0.1M and 3 equivalents of DIPEA are added to each well. The plates are stirred at RT for 16 hours and then evaporated.
  • the products formed are dissolved in each well with 500 ⁇ l of AcOEt, 400 ⁇ l of 0.1M Na 2 CO 3 are added and the plates are shaken. After decantation 430 .mu.l of aqueous phase are discarded and 300 .mu.l of 5% NaCl are added and the plates are stirred. 350 ⁇ l of aqueous phase are then discarded and the residues are analyzed by LC / UV / MS (MS5 conditions).
  • Et, Me, nPr, tBu respectively mean ethyl, r ⁇ ethyl, n-propyl and tert-butyl.
  • the compounds of formula (I) have a very good in vitro affinity (IC50 ⁇ 5.10 M) for CB cannabinoid receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
  • the toxicity of the compounds of formula (I) is compatible with their use as a medicament.
  • the invention relates to medicaments for human or veterinary medicine which comprise a compound of formula (I), or a solvate or a hydrate of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals, in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid CB 1 receptors.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), or a salt thereof, solvates or hydrates which are pharmaceutically acceptable, for the preparation of medicaments intended to treat or to prevent diseases involving cannabinoid receptors CBj.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, particular in the case of an abuse of a substance and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM)
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorder
  • BDM hyperkinetic children
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory deficits, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of obesity or bulimia, as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes mellitus and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (T) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine disorders, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, chronic hepatic encephalopathy, asthma, chronic bronchitis and bronchitis.
  • chronic obstructive pulmonary disease Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, especially autoimmune and neuroinflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke as well as edicaments for cancer chemotherapy and for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of bone diseases and osteoporosis.
  • autoimmune and neuroinflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke as well as edicaments for cancer chemotherapy and for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of bone diseases and osteoporosis.
  • the compounds of formula (T) are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia; Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM) for the treatment of appetite and obesity disorders, for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation; and for the treatment of dyslipidemias, the metabolic syndrome.
  • ADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder
  • BDM hyperkinetic children
  • BDM hyperkinetic children
  • alcohol dependence for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation
  • dyslipidemias the metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention are useful in the treatment and prevention of appetite disorders, metabolic disorders, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), of its pharmaceutically acceptable salts and of their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the compound according to the invention is generally administered in dosage unit.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the compound of formula (I) above and its pharmaceutically acceptable salts or solvates may be used at daily doses of 0.01 to 100 mg per kg of body weight of the mammal to be treated, preferably at daily doses of 0, 02 to 50 mg / kg.
  • the dose may preferably vary from 0.05 to 4000 mg per day, more particularly from 0.1 to 1000 mg per day depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment, namely prophylactic or curative.
  • these assays are examples of average situations, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such assays also belong to the invention.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the age, the weight and the response of said patient.
  • the active ingredient can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, aerosols, dosage forms topical, implants, forms of subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and rectal administration forms.
  • the active principle is generally formulated in dosage units containing from 0.05 to 1000 mg, advantageously from 0.1 to 500 mg, preferably from 1 to 200 mg of said active ingredient per unit of dosage for daily administrations.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or hydrates or solvates.
  • a compound of formula (I) may be combined with another active ingredient chosen from one of the following therapeutic classes:
  • an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic
  • a beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist; an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent;
  • compositions containing in combination a compound of formula (I) and another active principle chosen from one of the following therapeutic classes:
  • an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist
  • beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent
  • angiotensin II AT1 receptor antagonist is meant a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • inhibitor of the conversion enzyme is meant a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, each such compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide or a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide
  • a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist is meant a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
  • beta-blocker is meant a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol.
  • antihyperlipidemic or antihypercholesterolaemic is meant a compound selected from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminum nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterin, tiadenol.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • atorvastatin fluvastatin sodium,
  • antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide , glimepiride, glipidide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose.
  • sulfonylureas biguanidines
  • alpha glucosidase inhibitors such as acarbose, aceto
  • anti-obesity agent a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine or another CB i cannabinoid receptor antagonist.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing in combination a compound of formula (I) and an AT 1 receptor antagonist of angiotensin II, in particular irbesartan, losartan or valsartan.
  • the compound of formula (I) and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • Extended use over time is understood to mean the sequential administration of the first compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form, then, of the second compound of the composition according to the invention, included in a form pharmaceutical industry.

Abstract

L'invention a pour objet et des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : R<sub

Description

DERIVES DE PYRROLE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de 4,5-diphénylpyrrole-2- carboxamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
- R^ représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
R2 représente :
. un groupe (C3-Cio)alkyle non substitué ou substitué par un groupe trifluorométhyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, cyano, (C1-C4) alcoxy, ou un groupement COR12 \
. un indanyle ;
. un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ;
. un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ;
. un radical hétérocyclique monoazoté, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par groupe (Ci-C4)alkyle, l'atome d'azote étant de plus substitué par un groupe (Ci-C4)alkyle, phényle, benzyle, (Ci- C4)alcoxycarbonyle ou (Ci-C4)alcanoyle, les groupes phényle ou benzyle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, ou (Ci-C4)alcoxy ;
. un benzothiophényle, un indolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par groupe (Ci-C4)alkyle ;
. un groupe (Ci-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4) alkyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, cyano ou un groupement CORi 2 > . un groupe (Ci-C3)alkylène portant un radical hétérocyclique, hétéroaromatique ou non, monooxygéné, monosoufré ou monoazoté de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ; . un groupe (Ci-C3)alkylène portant un radical indolyle ou benzothiophényle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle et l'alkylène étant non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, méthyle ou méthoxy ou par un groupement CORi 2 ; . un groupe (Cj[-C3)alkylène portant un groupe (Ci-C4)alkylthio ; . un groupement phénylalkylène dans lequel l'alkylène est en (C1-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle, hydroxyle, hydroxyméthyle, méthoxy, méthoxyméthyle, un groupement CORi 2> et non substitué sur le phényle ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ;
. un groupe benzydryle ou benzydrylméthyle ; . un groupement NRi QRI 1 \ - ou Ri et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent:
. soit un radical piρérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle substitué en 4- par un groupe phényle, benzyle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tetrahydrofuranylcarbonyle ou par un groupement COR^ 2 ou CH2COR12 ; . soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué par un ou deux groupes choisis parmi un groupe phényle, benzyle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, cyano ou un groupement COR12, NR13R14, NHCOR15 ou CH2COR12 ; les groupes phényle ou benzyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi par un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydrolyle, (Ci-C4)alcoxy ; R3, R4, R5, Rβ, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-Cg)alkyle, (Ci-Cg)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk ; R9 représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; RlO représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; RlI représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou (C3-C10) cycloalkyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; - ou Rio et R-Il ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy- carbonyle ou par un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R42 représente un groupe (Ci-C4)alkyle, phényle, benzyle, (Ci-C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un groupement NRj 3R44 ;
Rl 3 et R\4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C;[-C4)alkyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou azépinyle ;
R^ 5 représente un groupe (Ci-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un groupe (C \ -C4)alkyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisoméres. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet des composés de formule
(I) dans laquelle :
- Ri représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
- R2 représente :
. un groupe (C4-Cio)alkyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ; . un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ;
. un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, saturé, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ;
. un radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, l'atome d'azote étant substitué par un groupe (Ci-C4)alkyle, phényle, benzyle, (Ci- C4)alcoxycarbonyle ou (Ci-C4)alcanoyle ;
. un groupe (Ci-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4) alkyle ;
. un groupement phénylalkylène dans lequel l'alkylène est en (C1-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle ou (Ci- C4)alcoxycarbonyle, et/ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ;
. un groupement NRi QRI 1 ;
- ou Ri et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle substitué en 4- par un groupe phényle ou benzyle ; soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, (Ci- C3)alcanoyle, (Ci-C4)alcoxycarbonyle ou (Ci-C4)alcoxycarbonylamino; les groupes phényles ou benzyles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle ;
R3, R4, R5, Rô, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-C(5)alkyle, (Ci-Cg)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk ;
R9 représente un groupe (Ci-C4)alkyle ;
RlO représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
Rl I représente un groupe (C3-C(5)alkyle, phényle ou (C3-Cio)cycloalkyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes (Ci-C4)alkyle ;
- ou Rio et Rn ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy- carbonyle ; un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (Ci-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2 ; - AIk représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
Par groupe alkyle, on entend un radical linéaire ou ramifié, tel que en particulier : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, le groupe méthyle étant préféré pour un (Cj- C4)alkyle, les groupes tert-butyle, 2-méthylbutyl-2, 3,3-diméthylbutyl-2, étant préférés pour un (C4-Cio)alkyle.
Par groupe alkylène, on entend un radical bivalent linéaire, le méthylène et l'éthylène étant préférés.
Par groupe alcoxy, on entend un radical linéaire ou ramifié, le groupe méthoxy étant préféré.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptanyle, bicyclo[3.2.1]octanyle ; bicyclo [3.1.1]heptanyle.
Par radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 11 atomes, contenant ou non un deuxième hétéro atome tel que O ou N, on entend des radicaux tel que morpholin-4- yle, pipéridin-1-yle, pipérazin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, octahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2-yle, les radicaux pipéridin-1-yle et morpholin-4-yle étant préférés.
Par radical hétérocyclique monoazoté, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que pipéridin-4-yle ou pyrrolidin-3yle, le radical pipéridin-4-yle étant préféré.
Par radical hétérocyclique monooxygéné, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que tétrahydrofuranyle, tétrahydro-2H-pyranyle, oxepanyle : le tétrahydrofuranyle étant préféré.
Par radical hétérocyclique monosoufré, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que tétrahydrothiophényle ou tétrahydrothiopyrannyle.
Par radical hétérocyclique hétéroaromatique, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que pyridyle, pyrrolyle, thiophényle ou furanyle.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- Rj représente l'hydrogène et R2 représente un groupe NRj oRll dans lequel Rj Q et Rn ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé de 5 à 11 atomes de carbone, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;
- ou R^ et R.2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, pyrrolidin-1-yle ou pipéridin-1-yle et par un groupe cyano, (Ci-C3)alcanoyle ou aminocarbonyle ; ou Ri et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -4- par un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; et/ou R3, R4, R5, Rg, Ry, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe méthoxy ;
- R9 représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
On distingue en particulier les composés de formule I dans laquelle :
- Ri représente l'hydrogène et R2 représente un radical pipéridin-1-yle ou un (Ci- C3)alkylène substitué par un phényle et par un groupe méthoxy ou méthoxycarbonyle ;
- ou R\ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué en -4 par un groupe phényle, pipéridin-1- yle et par un groupe acétyle, aminocarbonyle ou cyano ;
- ou Ri et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -4- par un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
Rg est un 4-chloro ou un 4-méthoxy et R3 et R4 représentent 2,4-dichloro ou 2- chloro, R5, R7, Rg représentant un atome d'hydrogène ;
R9 représente un groupe méthyle ; ainsi que leurs sels, leur solvats et leurs hydrates
Parmi les composés de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- le 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)- 1 -méthyl-N-pipéridin- 1 -yl- IH- pyrrole-2-carboxamide ;
- le 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl-N-pipéridin- 1 -yl- IH- pyrrole-2-carboxamide ;
- le 1 -(I -((5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl- lH-pyrrol-2-yl) carboxyl)-4-phénylpipéridin-4-yl)éthanone ;
- le l-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-l-méthyl-lH-pyrrol-2-yl] carbonyl} 4-phénylpipéridine-4-carbonitrile ;
- le 1 -(4-chlorobenzyl)-4- { [4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl) 1 -méthyl- IH- pyrrol-2-yl]carbonyl}piperazine ; - le N-(l-benzyl-2-méthoxyéthyl)4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-l- méthyl-lH-pyrrole-2-carboxamide ;
- le l-{[4-(2-chloroρhényl)-5-(4-chlorophényl)-l-méthyl-lH-pyrrol-2-yl] carbonyl}-α-méthylphénylalaninate de méthyle ; - le l'-{[5-(4-chlorophényl-4-(2,4- dichlorophényl)- 1 -méthyl- l/J-pyrrol-2-yl) carbonyl)- 1 ,4'-biρipéridine-4'-carboxamide ; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R3, R4, R5, Rg, R7, Rg et R9 sont tels que définis pour (I) avec une aminé de formule HNR1R2 (III) dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis pour (I). Eventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu en un de ses sels ou solvats.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester benzylique, un ester activé, par exemple l'ester de p- nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N- dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxotris(diméthylamino)-phosphonium (BOP) ou hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxotris-(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP).
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide l,3-oxazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec une aminé HNR1R2, dans un solvant inerte, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la N- méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une aminé HNR4R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le Schéma ci-après :
SCHEMA 1
1) SOCl2/AlkOH (a)
HC ≡≡ C-CH0-CHNH0 HC ≡ C-CH2-CHNH-Ts
2) TsClMEt3
CO2H CO2AIk
(m) (IV)
Figure imgf000009_0001
(V) (VI)
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
La préparation du dérivé de dihydropyrrole de formule (VII) par les étapes a), b) et c) est effectuée selon J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 622-628.
La substitution du noyau dihydropyrrole par un groupe phényle substitué est effectuée à l'étape d) par action d'un acide phénylboronique substitué de formule (VIII) en présence d'un catalyseur au palladium tel que le tetrakis(triphénylphosphine)Pd(0), le palladium (O)bisdibenzylidène acétone [Pd(dba)2], le tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0), l'acétate de palladium Pd(II)[Pd(OCOCH3)2], le dichloro(diphénylphosρhinoferrocène) Pd(II) [PdC^dppfj, et en présence d'une base.
A l'étape e), la protection de l'azote par le groupe tosyle est enlevée par action d'une diamine telle que DBU(l,8-diazabicyclo[5.4.0]undécène) simultanément le noyau pyrrole est aromatisé.
A l'étape f), on alkyle l'azote du pyrrole par action d'un iodure d'alkyle de formule R9I, puis on hydrolyse l'ester de formule (X) en milieu basique pour obtenir l'acide de formule (II).
Les composés de formule (DC), (X) et (II) sont nouveaux.
La présente invention a également pour objet les composés de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle :
R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-Cg)alkyle, (Ci-Cg)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk ; - Ts représente un groupe tosyle ;
AIk représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; n représente 0, 1 ou 2.
Certains esters de formule (X) sont décrits dans la littérature : les esters méthylique et éthylique de l'acide 4,5-diphényl-lH-pyrrole-2-carboxylique sont décrits dans J. Chem. Research, synopses, 1977, 10,247 ; l'ester éthylique de l'acide lH-pyrrole-5-(4-méthoxyphényi)-4-phényl-2-carboxylique est décrit dans Tetrahedron
Letters, 2003, 44(3), 427-430.
La présente invention a également pour objet le composé de formule :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle :
- R3, R4, R5, Rβ, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, (C;[-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk à la condition que R3, R4, R5, Rg, R7, Rg ne représentent pas simultanément l'hydrogène, et à la condition que lorsque Rg est un groupe 4-méthoxy, R3, R4, R5, R7, Rg ne représentent pas simultanément l'hydrogène ;
- AIk représente un groupe (C \ -C4)alkyle,
- n représente 0, 1 ou 2.
La présente invention a également pour objet les composés de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
- X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy ou benzyloxy ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, (Ci-C())alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk ;
- R9 représente un (Ci-C4)alkyle ;
- AIk représente un (C \ -C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
Lorsque X représente un groupe OH, les composés de formule (II bis) peuvent également exister à l'état de sels. De tels sels font partie de l'invention.
Selon la présente invention, l'acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-l- méthyl- lH-pyrrole-2-carboxylique, l'acide 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxy phényl)-l-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique et l'acide 4-(2-chlorophényl)-5-(4- chlorophényl)-l-méthyl-lH"-pyrrole-2-carboxylique ainsi que leurs esters méthylique et éthylique et leurs chlorure sont préférés.
Les aminés de formule HNRi ^-2 (^) sont connues ou préparées par des méthodes connues.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes :
F : point de fusion
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxotris-(pyrrolidino) phosphonium
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(iH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium
DEPEA : diisopropyléthylamine
TA : température ambiante AcOEt : acétate d'éthyle
MeOH : méthanol
DMF : N,N-diméthylformamide.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dβ. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet de doublet.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Conditions A
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 3O0C, débit 0,4 mL/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Figure imgf000013_0001
Température de la colonne : 30°C, débit 0,4 ml/minutes.
La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Conditions MS 5
On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, débit 1 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
Solvant A : 0,025 % de TFA dans l'eau,
Solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient
Figure imgf000014_0001
La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ESI positif. Préparation 1
A) 2-(((4-méthylphényl)sulfonyl)amino)pent-3-ynoate de méthyle.
2,5 g d'acide 2-aminobut-3-ynoique sont mis en suspension dans 45 ml de méthanol à 0°C. On coule au goutte à goutte 1,8 ml de chlorure de thionyle à cette température puis le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. La solution est concentrée et le résidu est séché sous pression réduite. Ce dernier est solubilisé dans 60 ml d'acétonitrile suivi de 5,4 ml de triéthylamine puis on ajoute 4,6 g de chlorure de tosyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 19 heures puis 50°C une heure supplémentaire. Après concentration, le brut est solubilisé dans le dichlorométhane et la phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse saturée de KHSO4 puis de K2CO3. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et enfin concentrée pour obtenir 5,18 g du composé attendu.
RMN1H : δ (ppm) : 2,35 : s : 3H ; 2,45 : m : 2H ; 3,45 : s : 3H ; 3,9 : dd : IH ; 7,35 : d : 2H ; 7,65 : d : 2H ; 8,4 : d : IH.
B) 5-(4-chlorophényl)-2-(4-tosylsulfonyIamino)pent-4-ynoate de méthyle.
1 g du composé de l'étape précédente et 0,57 g de 4-chloroiodobenzène sont solubilisés dans 20 ml de DMF anhydre. La solution est dégazée sous vide pendant 30 minutes. Puis 0,64 ml de triéthylamine sont ajoutés suivis de 0,28 g de tetrakis(triphénylphosρhinepalladium(0) et 0,1g de iodure de cuivre. Le mélange est agité à température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 19 heures. Le brut réactionnel est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). On récupère 1 g du composé.
RMN1H : δ (ppm) : 2,35 : s : 3H ; 2,70-2,80 : m : 2H ; 3,45 : s : 3H ; 4,05 : dd : IH ; 7,35 : m : 4H ; 7,4 : d : 2H ; 7,65 : d : 2H ; 8,51 : d : IH.
C) 5-(4-chlorophényl-4-iodo-l-(4-tosylsulfonyl)-2,3-dihydro-lJfiT-pyrroIe-2- carboxylate de méthyle.
On dissout 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml d'acétonitrile anhydre en présence de Ig de carbonate de potassium à 0°C. Sous agitation à cette température, on ajoute 2 g d'iode solide en plusieurs petites fractions. Le mélange est laissé revenir à température ambiante pendant 24 heures. La réaction est arrêtée avec une solution de thiosulfate de sodium jusqu'à décoloration et la phase organique est extraite au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, on obtient 1,27g du composé attendu. LC/MS (conditions A) : M = 517, tr = 10,8 minutes.
D) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-l-tosylsulfonyl-2,3-dihydro-lJHr- pyrroIe-2-carboxylate de méthyle
15 g du composé obtenu à l'étape précédente et 6,8 g de l'acide 2,4- dichlorophényle boronique sont solubilisés dans un mélange de 150 ml de méthanol, 710 ml de toluène, en présence de 48 ml d'une solution de carbonate de sodium (2N). On laisse le milieu réactionnel sous argon pendant 30 minutes puis on ajoute 4,7g de tetrakis(triphénylphoshine)palladium(0). La solution est chauffée à 6O0C pendant 4 heures sous atmosphère inerte. Après refroidissement, le brut est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice dans le toluène. On obtient 9,7 g du composé attendu sous forme d'une poudre blanche.
RMN1H : δ (ppm) : 2,4 : s : 3H ; 2,75-2,95 : m : IH ; 3,8 : s : 3H ; 5,15 : d : IH ; 6,7 : d : IH ; 7,1-7,7 : m : 6H.
E) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-li3-pyrrole-2-carboxylate de méthyle.
9,7 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 60 ml de N5N- diméthylformamide anhydre. Puis 5,4 ml de DBU(1, 8-diaza-bicyclo[5.4.0]undecene) sont ajoutés et le mélange est chauffé à 100°C pendant 24 heures. Le brut est concentré puis après ajout d'éthanol, précipité blanc apparaît. Ce dernier est filtré, on recueille 6 g du composé attendu.
RMN1H : δ (ppm) : 3,8 : s : 3H ; 6,9 : s : IH ; 7,2 : s : IH ; 7,25 : s : 2H ; 7,3-7,4 : m : 3H ; 7,65 : dd : IH ; 12,4 : s : IH.
F) Acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-l-méthyl-liï-pyrrole-2- carboxylique.
5,9 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 150 ml de DMF et 3,5 g de carbonate de potassium sont ajoutés. A température ambiante, 1,5 ml de iodométhane sont ajoutés au mélange et la réaction est laissée pendant 24 heures. La solution est filtrée et le filtrat est mis à sec puis solubilisé dans 430 ml de méthanol, 7 ml d'eau sont ajoutés suivis de 8,7 g de potasse en pastille. Le mélange est porté à reflux 24 heures. Après concentration, le solide obtenu est lavé à l'éther puis dissous dans le dichlorométhane. La phase organique est traitée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (10 %). La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et concentrée. On recueille 5,8 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 194°C. RMN1H : δ (ppm) : 3,75 : s : 3H ; 6,9 : s : 2H ; 7,05 : dd : 2H ; 7,15-7,30 : m : 3H ; 7,45 : d : 2H ; 7,55 : dd : IH ; 12,5 : s : IH.
De la même façon, on prépare les acides de formule (I) suivants :
Acide 5-(4-chlorophényI)-4-(2-dichlorophényl)~l-méthyl-llJ-pyrrole-2- carboxylique.
F = 19O0C.
LCMS (conditions A) : MH+ :346, tr=7,77min
RMN1H : δ (ppm) : 3,75 : s : 3H ; 6,9 : s : IH ; 7,05-7,3: m: 5H ; 7.35-7.50 .m. 3H ; 12,5 : s : IH.
Acide 5-(4-méthoxyphényl)-4-(2,4-dichIorophényl)-l-méthyI-ljH-pyrrole-2- carboxylique.
LC/MS (conditions A) : MH+ : 376, tr=l 0,24min
EXEMPLE 1 : composé n° 2.
5-(4-chIorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-l-méthyI-N-pipéridin-l-yl-lJH- pyrrole-2-carb oxamide.
0,8 g du composé de la Préparation 1 sont solubilisés dans 15ml de dichlorométhane et 0,7 ml de triéthylamine sont ajoutés suivis de 0,27 ml de la N- aminopipéridine ensuite 1,31 g de PyBOP sont additionnés et le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le brut réactionnel est concentré et le composé précipite dans le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20). On obtient 0,46 g du composé attendu. F = 218°C. EXEMPLE 2
Les composés de formule (I) décrits dans le Tableau 2 sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après : les acides carboxyliques de formule (III) sont dissous dans le DMF à la concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 120 μl de cette solution et 120 μl d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 μl d'une solution contenant l'aminé de formule (III) dans le DMF à la concentration 0,1M et 3 équivalents de DIPEA. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont dissous dans chaque puits par 500 μl d'AcOEt, on ajoute 400 μl de Na2Cθ3 0,1M et les plaques sont agitées. Après décantation 430 μl de phase aqueuse sont écartés puis 300 μl de NaCl à 5 % sont additionnés et les plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 μl de phase aqueuse et les résidus sont analysés par LC/UV/MS (conditions MS5).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ces tableaux, Et, Me, nPr, tBu signifient respectivement éthyle, rαéthyle, n- propyle et tert-butyle.
TABLEAU 1
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
TABLEAU 2
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Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 < 5.10 M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB\, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre des ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB^.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I), ou de l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés à traiter ou à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBj.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des déficits mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigènes ou pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio- vasculaires. De plus, les composés de formule (T) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'encéphalopathie hépatique chronique, de l'asthme, de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, rarthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse et pour le traitement du syndrome de Guillain- Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (T) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie ; les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité, pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique ; et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Le composé selon l'invention est généralement administré en unité de dosage.
Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats.
Le composé de formule (I) ci-dessus et ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kg de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,02 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,05 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,1 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement, à savoir prophylactique ou curatif. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intra-oculaire et les formes d'administration rectale.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,05 à 1000 mg, avantageusement de 0,1 à 500 mg, de préférence de 1 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage pour les administrations quotidiennes.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou hydrates ou solvats.
Selon la présente invention, un composé de formule (I) peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un composé de formule (I) et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Par antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, on entend un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sahnétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et l'atorvastatine ou la pravastatine, ou préférentiellement un composé de formule (I) et la simvastatine.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose.
Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D- norpseudoéphédrine ou un autre antagoniste des récepteurs CB i aux cannabinoïdes.
Tout particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, notamment l'irbesartan, le losartan ou le valsartan.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I) et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle :
- Rj représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
- R2 représente :
. un groupe (C3-Cio)alkyle non substitué ou substitué par un groupe trifluorométhyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C^alkyle, hydroxyle, cyano,
(C1-C4) alcoxy, ou un groupement COR12 \
. un indanyle ;
. un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ;
. un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ;
. un radical hétérocyclique monoazoté, de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par groupe (Ci-C4)alkyle, l'atome d'azote étant de plus substitué par un groupe (Ci-C4)alkyle, phényle, benzyle, (Cj-
C4)alcoxycarbonyle ou (Ci-C4)alcanoyle, les groupes phényle ou benzyle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, ou (Ci-
C4)alcoxy ;
. un benzothiophényle, un indolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par groupe (Ci-C4)alkyle ;
. un groupe (Ci-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-
C4) alkyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, cyano ou un groupement CORi 2 >
. un groupe (Ci-C3)alkylène portant un radical hétérocyclique, hétéroaromatique ou non, monooxygéné, monosoufré ou monoazoté de 5 à 7 atomes, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-
C4)alkyle ;
. un groupe (Ci-C3)alkylène portant un radical indolyle ou benzothiophényle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle et l'alkylène étant non substitué ou substitué par un groupe hydroxyle, méthyle ou méthoxy ou par un groupement CORi 2 î
. un groupe (Cj-C3)alk;ylène portant un groupe (Ci-C4)alkylthio ;
. un groupement phénylalkylène dans lequel l'alkylène est en (C1-C3), non substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle, hydroxyle, hydroxyméthyle, méthoxy, méthoxyméthyle, un groupement
COR12 et non substitué sur le phényle ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ;
. un groupe benzydryle ou benzydryhnéthyle ;
. un groupement NR40R11 J
- ou R^ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent:
. soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle substitué en 4- par un groupe phényle, benzyle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tetrahydrofuranylcarbonyle ou par un groupement CORi 2 ou CH2COR12 ;
. soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué par un ou deux groupes choisis parmi un groupe phényle, benzyle, pipéridin-1- yle, pyrrolidin-1-yle, (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, cyano ou un groupement
CORi 2, NR13R14, NHCORi 5 ou CH2COR12 ;
. les groupes phényle ou benzyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi par un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydrolyle, (Ci-C4)alcoxy ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-Cg)alkyle, (Ci-Cβ)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk ;
- R9 représente un groupe (Ci~C4)alkyle ;
- RlO représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
- Rl 1 représente un groupe (C3-C(5)alkyle, phényle ou (C3-C10) cycloalkyle, lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
- ou RIQ et Ri 1 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 11 atomes, ponté ou non, comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy- carbonyle ou par un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R42 représente un groupe (C;[-C4)alkyle, phényle, benzyle, (C;[-C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un groupement NR43R14 ;
- Ri 3 et Rj 4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci~C4)alkyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou azépinyle ;
- R\ 5 représente un groupe (Ci-C4)alkyle ou un trifluorométhyle ; n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composés selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- Rl représente l'hydrogène et R2 représente un groupe NRIQR-11 dans lequel Rj 0 et Rn ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé de 5 à 11 atomes de carbone, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cj-C4)alkyle ;
- ou R\ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, pyrrolidin-1-yle ou pipéridin-1-yle et par un groupe cyano (Ci-C3)alcanoyle ou aminocarbonyle ;
- ou Rj et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -A- par un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
- et/ou R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe méthoxy ;
- R9 représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composés selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- Ri représente l'hydrogène et R2 représente un radical pipéridin-1-yle ou un (C\- C3)alkylène substitué par un phényle et par un groupe méthoxy ou méthoxycarbonyle ; - ou Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué en -4 par un groupe phényle, pipéridin-1- yle et par un groupe acétyle, aminocarbonyle ou cyano ;
- ou Rj et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -A- par un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
- Rβ est un 4-chloro ou un 4-méthoxy et R3 et R4 représentent 2,4-dichloro ou 2- chloro, R5, R7, Rg représentant un atome d'hydrogène ;
- R9 représente un groupe méthyle ; à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composés selon la revendication 1 choisi parmi :
- le 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)- 1 -méthyl-N-pipéridin- 1 -yl- IH- pyrrole-2-carboxamide ;
- le 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl-N-pipéridin- 1 -yl- IH- pyrrole-2-carboxamide ;
- le l-(l-((5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-l-méthyl-lH"-pyrrol-2-yl) carboxyl)-4-phénylpipéridin-4-yl)éthanone ;
- le 1 - { [4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)- 1 -méthyl- lH-pyrrol-2-yl] carbonyl} 4-phénylpipéridine-4-carbonitrile ;
- le l-(4-chlorobenzyl)-4-{[4-(2-chloroρhényl)-5-(4-chloroρhényl)l-méthyl-lH- pyrrol-2-yl]carbonyl}piperazine ;
- le N-(I -benzyl-2-méthoxyéthyl)4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)- 1 - méthyl- lH-pyrrole-2-carboxamide ;
- le l-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-l-méthyl-lH-pyrrol-2-yl] carbonyl} -α-méthylphénylalaninate de méthyle.
- 1- le l'-{[5-(4-chlorophényl-4-(2,4-dichloroρhényl)-l-méthyl-lH'-ρyrrol-2-yl) carbonyl)- 1 ,4'-bipipéridine-4'-carboxamide ; à l'état de bases ou de sels d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R3, R4, R5, R5, R7, Rg et R9 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 avec une aminé de formule HNR1R2 (III) dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis pour (I).
6. Composé de formule :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle :
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-Cô)alkyle, (Ci-Cg)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk ;
- Ts représente un groupe tosyle ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
7. Composé de formule :
Figure imgf000036_0003
dans laquelle :
- R3, R4, R5, Rβ, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cj-C6)alkyle, (Ci-C(5)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk à la condition que R3, R4, R5, Rg, R7, Rg ne représentent pas simultanément l'hydrogène, et à la condition que lorsque Rg est un groupe 4-méthoxy, R3, R4, R5, R7, Rg ne représentent pas simultanément l'hydrogène;
- AIk représente un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
8. Composé de formule :
Figure imgf000037_0001
dans laquelle :
- X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy ou benzyloxy ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cj-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk ;
- R9 représente un (Ci-C4)alkyle ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2908766A1 (fr) * 2006-11-20 2008-05-23 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrole,leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
WO2009141532A2 (fr) 2008-05-09 2009-11-26 Sanofi-Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1784186A4 (fr) * 2004-06-16 2008-05-14 Inotek Pharmaceuticals Corp Methodes de traitement ou de prevention de la dysfonction erectile ou de l'incontinence urinaire
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930940B1 (fr) * 2008-05-09 2011-02-11 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005156A1 (fr) * 1978-03-13 1979-11-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4,5-Diaryl-2-(thio-substitué)-pyrroles et leurs sulfoxydes et sulfones correspondants, procédé pour leur préparation et composition pharmaceutique les contenant
EP0038536A1 (fr) * 1980-04-18 1981-10-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4,5-Diaryl-alpha-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-méthanamines anti-inflammatoires
WO1997019063A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Sanofi Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001058869A2 (fr) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modulateurs de recepteurs aux cannabinoides, leurs procedes de preparation et utilisations de modulateurs de recepteurs aux cannabinoides pour le traitement de maladies respiratoires et non respiratoires
WO2003007887A2 (fr) * 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Imidazoles substitues servant de modulateurs de recepteurs de cannabinoides
WO2003042174A1 (fr) * 2001-11-14 2003-05-22 Schering Corporation Ligands du recepteur des cannabinoides
WO2003063781A2 (fr) * 2002-01-29 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Imidazoles substitues en tant que modulateurs du recepteur cannabinoide
WO2004026301A1 (fr) * 2002-09-19 2004-04-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Derives de 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide ayant une activite agoniste partielle, agoniste ou antagoniste inverse du recepteur de cannabinoides-cb1
WO2004058249A1 (fr) * 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab Derives de 1,5-diaryl-pyrrole-3-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des recepteurs des cannabinoides
WO2004060870A1 (fr) * 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Nouveaux agonistes inverses du recepteur cb 1

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US6509367B1 (en) * 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
WO2003075660A1 (fr) * 2002-03-06 2003-09-18 Merck & Co., Inc. Methode de traitement ou de prevention de l'obesite
US6825209B2 (en) * 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US6813818B2 (en) 2002-12-24 2004-11-09 Dana Corporation Method for joining vehicle frame components
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
FR2882054B1 (fr) * 2005-02-17 2007-04-13 Sanofi Aventis Sa Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005156A1 (fr) * 1978-03-13 1979-11-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4,5-Diaryl-2-(thio-substitué)-pyrroles et leurs sulfoxydes et sulfones correspondants, procédé pour leur préparation et composition pharmaceutique les contenant
EP0038536A1 (fr) * 1980-04-18 1981-10-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4,5-Diaryl-alpha-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-méthanamines anti-inflammatoires
WO1997019063A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Sanofi Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001058869A2 (fr) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modulateurs de recepteurs aux cannabinoides, leurs procedes de preparation et utilisations de modulateurs de recepteurs aux cannabinoides pour le traitement de maladies respiratoires et non respiratoires
WO2003007887A2 (fr) * 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Imidazoles substitues servant de modulateurs de recepteurs de cannabinoides
WO2003042174A1 (fr) * 2001-11-14 2003-05-22 Schering Corporation Ligands du recepteur des cannabinoides
WO2003063781A2 (fr) * 2002-01-29 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Imidazoles substitues en tant que modulateurs du recepteur cannabinoide
WO2004026301A1 (fr) * 2002-09-19 2004-04-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Derives de 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide ayant une activite agoniste partielle, agoniste ou antagoniste inverse du recepteur de cannabinoides-cb1
WO2004058249A1 (fr) * 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab Derives de 1,5-diaryl-pyrrole-3-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des recepteurs des cannabinoides
WO2004060870A1 (fr) * 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Nouveaux agonistes inverses du recepteur cb 1

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HAUPTMANN, S. ET AL: "Reactions of 2-aminovinylcarbonyl compounds", XP002358736, retrieved from STN Database accession no. 1972:551789 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HEMETSBERGER, HELFRIED ET AL: "Synthesis and thermolysis of .alpha.-azido-.alpha.,.gamma.-dienoic esters", XP002321703, retrieved from STN Database accession no. 1978:22311 *
HANDY, SCOTT T. ET AL: "An unusual dehalogenation in the Suzuki coupling of 4-bromopyrrole-2-carboxylates", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, no. 3, 2003, pages 427 - 430, XP002321702 *
JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE (LEIPZIG) , 314 (2), 353 -64 CODEN: JPCEAO; ISSN: 0021-8383, 1972 *
JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES, vol. 10, 1977, pages 247 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2908766A1 (fr) * 2006-11-20 2008-05-23 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrole,leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
WO2008068423A2 (fr) 2006-11-20 2008-06-12 Sanofi-Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
WO2008068423A3 (fr) * 2006-11-20 2008-07-31 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
JP2010510198A (ja) * 2006-11-20 2010-04-02 サノフイ−アベンテイス ピロール誘導体、この調製および治療における使用
US8044072B2 (en) 2006-11-20 2011-10-25 Sanofi Aventis Pyrrole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
WO2009141532A2 (fr) 2008-05-09 2009-11-26 Sanofi-Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique

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