EP2283007A2 - Dérivés de 1,5-diphénylepyrrole-3-carboxamide, leur preparation et leur utilisation comme antagonistes des récepteurs cb1 des cannabinoïdes - Google Patents

Dérivés de 1,5-diphénylepyrrole-3-carboxamide, leur preparation et leur utilisation comme antagonistes des récepteurs cb1 des cannabinoïdes

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EP2283007A2
EP2283007A2 EP09750013A EP09750013A EP2283007A2 EP 2283007 A2 EP2283007 A2 EP 2283007A2 EP 09750013 A EP09750013 A EP 09750013A EP 09750013 A EP09750013 A EP 09750013A EP 2283007 A2 EP2283007 A2 EP 2283007A2
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EP
European Patent Office
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group
substituted
unsubstituted
substituent
independently selected
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Withdrawn
Application number
EP09750013A
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German (de)
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Inventor
Francis Barth
Daniel Bichon
Christian Congy
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to 1,5-diphenylpyrrole-3-carboxamide derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • 1,5-Diphenylpyrrole-3-carboxamide derivatives active as antiobesity agents, have been described in patent application WO 2003/027 069.
  • 1,5-diphenylpyrrole-3-carboxamide derivatives having an affinity for cannabinoid CB 1 receptors have been described in patent applications WO 2004/058249 and WO 2005/080328.
  • New derivatives of 1,5-diphenylpyrrole-3-carboxamide bearing a particular substituent on the 2-position of pyrrole have now been found which possess CB1 receptor antagonist properties of cannabinoids.
  • these new derivatives have peripheral CB 1 receptor antagonist properties and have low penetration in the brain.
  • - A represents a (C 1 -C 4) alkylene group which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl group or a fluorine atom;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms;
  • R2 represents: o either a homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl radical, said radicals being unsubstituted or substituted once or twice with a substituent each independently selected from a fluorine atom, a (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, -OCF 3 , -CH 2 OH, -CONH 2 group and / or a phenyl group, said phenyl group being unsubstituted or substituted once or twice by a substituent each independently selected from a halogen atom, a -CF3 group, a methoxy group and / or a trifluoromethoxy group; o is amino (Ci-C6) alkyl unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from a fluorine atom, a hydroxy
  • benzyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl and (C 1 -C 4) alkoxy group and / or cyano;
  • R3, R4, R5, Rg, R7, Rg are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, -CN, -S (O) n R 4, -OS (O) n R 4, u * 1 group (Ci-C6) alkyl unsubstituted or substituted one or more times with a substituent selected independently from a fluorine atom, -OH, -OR14, -S (O) n R 4, -OSO2R14 and or -NHSO2R14, or a group (
  • - RQ represents a group -OR12, -CN, -CO 2 H, NRi 2 R ⁇ , -CONRi 2 R ⁇ , -NRi 5 COR 12 , -CONHNH 2 , -CONHOH, -CONHSO 2 Ri 4 , -S (O ) n Ri 4 ,
  • Rio represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R 1 represents: (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, benzyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, or (C 1 -C 3) alkylene-O- (C 1 -C 3) alkyl, said groups being unsubstituted or substituted with one or more substituents each independently selected from a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, a hydroxy group and / or a fluorine atom; trifluoromethyl; o and / or a group NRigRi ⁇ ; R-12 R t 3 each independently represent a hydrogen atom or a (Ci-Cg) alkyl each optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen atoms, a (C3- C7) cycloalkyl, cyano, -OH and / or -ORj 4, - or Rj 2 and Rj 3 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical
  • R 4 represents a group (C 1 -C 4) alkyl unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R 1 and R 7 each independently represent: a hydrogen atom; and / or a benzyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently chosen from a halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, hydroxyl or (C 1 -C 4) alkoxy and / or cyano group; and / or a (C 1 -C 6) alkyl group optionally substituted by one or more substituents each independently chosen from a halogen atom, a (C 3 -C 7) cycloalkyl, cyano -OH, and / or -OR 14 group;
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can exist in the form of bases (ie as such in their free form), addition salts with acids or addition salts with bases. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable salts, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • group (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 6) alkyl is meant respectively a linear or branched alkyl radical of one to three carbon atoms, of one to four carbon atoms or of one with six carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl. Methyl is preferred for (C1-C3) alkyl, (C1-C4) alkyl and (C1-C4) alkyl.
  • group (C 1 -C 3) alkylene or (C 1 -C 8) alkylene is meant respectively a bivalent linear carbon radical of one to three carbon atoms or of one to six carbon atoms such that - (CH 2 ) -, - ( CH 2 ) 2-, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4-, - (CH 2 ) 5- and - (CH 2 ) 6 .
  • (C 1 -C 4) alkoxy is meant an oxygen atom linked to a linear or branched carbon radical of one to four carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or sec-butoxy radical, tert.
  • the butoxy group is preferred.
  • halogen atom is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; the fluorine, chlorine or bromine atoms being preferred.
  • cycloalkyl is meant a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radical.
  • amino-cycloalkyl group is meant for the cycloalkyl part, a carbon radical cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • heterocyclic radical saturated or unsaturated, of 4 to 7 members, containing or not a second heteroatom such as O, N or S, is meant in particular radicals such as homopiperidin-1-yl morpholin-4-yl, piperidin-1- yl, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, azetidin-1-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidin-1-yl being preferred.
  • R1 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms;
  • R 2 represents: o either a homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl radical, said radicals being substituted once or twice with a substituent each independently selected from an atom fluoride, a group
  • o is a (C 1 -C 6) alkyl amino group substituted with one or more substituents each independently chosen from a fluorine atom, a hydroxyl group, -CONH 2 and / or a phenyl group, said phenyl group being unsubstituted or substituted one or twice with a substituent each independently selected from a halogen atom, a -CF3 group, a methoxy group and / or a trifluoromethoxy group;
  • compounds of formula (IB) in which R4 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached are: o either a piperazin-1-yl radical or 1,4 -diazepan-1-yl, said radicals being substituted with phenyl, benzodioxolyl, benzodioxolylmethyl, tetrahydrofuranylcarbonyl, -CORn, -CH2COR11; the phenyl group being itself substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy and / or cyano; or a homopiperidine radical; 1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl, said radicals being substituted once or twice with a substituent each independently selected from:
  • phenyl or pyridinyl group said groups being unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy and / or cyano;
  • a substituent each independently selected from a halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy and / or cyano group; and / or a piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl group, said groups being unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a fluorine atom, a group ( C ⁇ - C4) alkyl, (C j-C4) alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl and / or -OCF 3; and / or an aminophenyl, aminobenzyl group, said groups being unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4)
  • the compounds in which: R1 and R-2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl radical are preferred or azetidin-1-yl, said radical being substituted one or two times with a substituent each independently selected from: o a fluorine atom, a cyano group, -CORn, -CONR ⁇ Rl 3, -NRi 2R13 >
  • the other substituents being as defined for the compounds of formula (I).
  • the compounds in which R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded are preferably a piperidin-1-yl radical substituted one or two times with a substituent.
  • the substituent (s) are each independently selected from those indicated above for this second variant (IB).
  • - A represents an unsubstituted (C 1 -C 5 ) alkylene group
  • R 9 represents a group -OR 12 , -NR 12 R 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 15 -COR 12, -CONHNH 2 , -CONHOH 5 -S (O) n R 14 , -SO 2 NR 1 Rn, -NR 8 SO 2 RH, Or -NR 15 SO 2 NR 12 R 13 ;
  • a group -OR 12 , -NR 12 R 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 15 COR 12 or -NR 18 SO 2 R 14 are preferred.
  • the groups -OR 12 and -NR 12 R 13 , R 12 and R 13, which are different from hydrogen, are more particularly preferred.
  • the present invention also relates to a process for preparing the compounds according to the invention.
  • R3, R4, R5, R6, R7, R8, R6Q and A-R9 are as defined for (I) with an amine of formula HNRi R2 in which R1 and R2 are as defined for (I).
  • the compound thus obtained is converted into one of its salts.
  • the functional derivative of the acid (II) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, a benzyl ester, a activated ester, for example the p-nitrophenyl ester, or the opportunely activated free acid, for example with N, N-dicyclohexylcarbodiimide or with benzotriazol-1-yloxotris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or benzotriazol-1-yloxotris- (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) or N- [N- (dimethylamino) -1,1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene
  • One variant consists in preparing the mixed anhydride of the acid of formula (II) by reacting ethyl chloroformate with the acid of formula (II), in the presence of a base such as triethylamine, and in doing so react with an amine HNR 2 R 2, in a solvent such as dichloromethane, under an inert atmosphere, at room temperature, in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compounds of formula (I) in which R 9 corresponds to NHSC 3 AIk can be synthesized from derivatives (IIa) in which Z corresponds to A-OCH2PI1 by reaction with an amine HNR 2 R 2, then by Debenylation as described in step (d2) of Scheme 2 below, and application of the reaction sequence described in Scheme 4 below.
  • the compounds of formula (I) obtained by the various procedures can be subsequently separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • Step (a2) is a regioselective alkylation of methylacetoacetate according to the procedure described in particular in JACS 96 (4) 1974, page 1082 to 1087.
  • Step (b2) is an alkylation of the compound (III) with a bromoacetophenone in the presence of NaH.
  • Step (c2) is a cyclization of diketone (III) with a substituted aniline (Paal-Knorr reaction).
  • This cyclization is conventionally carried out in a solvent such as toluene under reflux in the presence of paratoluene sulphonic acid, or in acetic acid.
  • This cyclization can also be performed with better yields in the presence of catalysts such as Montmorillonite KlO and in a microwave oven, as described in Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2191-2196.
  • Step (d2) is a deprotection of benzyl ether which can be carried out for example using BBr 3 or BCl 3 in dichloromethane.
  • the alcohol (VI) obtained is then saponified, preferably with LiOH, at 70 ° C. in a methanol / water mixture.
  • the acid (II) thus obtained is treated with the amine HN-R 1 R 2 to form the product (I) of the invention.
  • the alcohol (VI) is converted to a compound with a mesylate group (VIII) which is then treated with the sulfonamide H 2 NSO 2 AIk to obtain the alkylsulfonamide derivative (IX).
  • One variant consists in operating according to the scheme 5 below by transforming the compound with the mesylate group (VIII) into an amine and then treating it with a compound of the AlkSO 2 Cl type in order to obtain the ester (IX).
  • the conversion of the alcohol (VI) to amine (XIV) can be carried out by various methods known to those skilled in the art, such as for example the Mitsunobu method.
  • the synthesis can be carried out according to scheme 6 below by oxidizing the compound (VI) to acid using an oxidant such as CrO 3 , protecting the acid obtained by a t-butyl ester group.
  • the methyl ester of the compound (XI) is saponified to obtain the acid (XII), which is then coupled to the amine HNR 1 R 2 to obtain the ester (XIII) which is finally deprotected to give the compound according to invention (I).
  • a compound of formula (I) can be directly oxidized with R 9 equal to OH by chromium VI in order to obtain the desired acid.
  • This acid can then be treated so as to obtain the groups R 9 , the definition of which is given in the general formula.
  • Amines of formula HNR 1 R 2 are known or prepared by known methods, for example that described in J. Med. Chem .; 7; 1964; 619.622.
  • the subject of the present invention is also the compounds of formula (II) and their functional derivatives (Ilbis) used for the preparation of compounds of formula (I).
  • these compounds of formula (II) and (IIbis) there are especially those of formula
  • X represents a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4) alkoxy or benzyloxy
  • A, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 6 and R 5 are as defined for the compounds of formula (I) .
  • X represents a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4) alkoxy or benzyloxy;
  • - A represents a group - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2) 4 -, - (CH 2 ) 5-;
  • R9 represents a group -ORi 2 , -NR12R13, -CONRi 2 R1, -NR1 CORJ 2 OR
  • R 2 and R 3 which are different from hydrogen, are more particularly preferred. More particularly, R 9 is -OH, -NHSO 2 CH 3, -NHSO 2 CF 3, -O- (CH 2 ) 2 -OH.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Nuclear magnetic resonance spectra are recorded at 250 MHz or 400 MHz in DMSO-dg.
  • s singlet
  • t triplet
  • m massive
  • me expanded multiplet
  • mt multiplet
  • se expanded singlet
  • d doublet
  • dd doublet of doublet
  • dt doublet of triplet
  • te expanded triplet
  • 2s 2 singlet
  • q quadruplet
  • quin quintuplet.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular characteristic peak (MH + , MNa + , etc.) and the retention time (tr) are measured in minutes (min).
  • a Symmetry Cl 8 column of 2.1 x 50 mm, 3.5 ⁇ m is used.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.1;
  • UV detection is performed by an iodine array detector between 210 and 400 nm and ESI positive mass detection.
  • the eluent is composed as follows:
  • the eluent is composed as follows:
  • This step is performed according to information published in: Tetrahedron Letters 46 (2005) 22159-2161.
  • step 2C In a flask, 8 g of the product of step 2C) are dissolved in 150 ml of CH 2 Cl 2. It is cooled to 0 ° C., and 13 g of BCl 3- dimethylsulfide complex dissolved in 50 ml of CH 2 Cl 2 are added dropwise. After 1 hour of reaction, the mixture is neutralized with solid NaHCO 3 until the evolution of gas ceases. The organic phase is dried and, after chromatography, 4.5 g of oil are obtained, whose NMR spectrum confirms the structure.
  • Example 2 1- [1- (4-Chloro-phenyl) -5- (2,4-dichloro-phenyl) -2-hydroxymethyl-1H-pyrrole-3-carbonyl] - [1,4 '] bipiperidinyl-4 '-carboxamide.
  • 0.3 g of the product obtained in step 2E) of Preparation 2 are dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 with 27 ml of DIPEA. 0.16 g of [1,4 '] bipiperidinyl-4'-carboxamide and 0.22 g of TBTU are then added.
  • Table 1 shows the chemical structures of some compounds according to the invention and their physical properties (analysis by LC / UV / MS coupling: liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • Me means methyl.
  • the compounds listed are prepared according to the methods of preparations described above and in particular by following procedures similar to those described in Examples 1 to 3. TABLEAUl
  • NMRI compound 45 1 H: DMSO-d6 (250 MHz): ⁇ (ppm) 0.94 - l, 15: m: 2H; 17 -
  • the compounds of formula (I) have a very good affinity in vitro (IC50 ⁇ 5 ⁇ 10 -7 M) for cannabinoid CB 1 receptors under the conditions experimental studies described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
  • - Measurement (1) the quantification of the compounds of formula (I) (unchanged) in brain samples from mice after intravenous or oral administration, using analytical technique (LC-MS / MS). amount present in the brain
  • Measurement (2) the measurement of the interaction of the compounds of formula (I) with the CB 1 receptors present in the brain in mice using an ex vivo binding test of [3 H] -CP55940 (agonist CBj) after intravenous administration (10 mg / kg) as described in M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244 and M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995 , 56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-
  • a percentage inhibition of [3HJ-CP55940 binding at the brain level of less than 50% at 10 mg / kg indicates low penetration of the brain.
  • this percentage is less than 40% and more preferably less than 30%.
  • Measurement (3) measurement of the blocking by the compounds of formula (I) of the hypothermic effect induced by a CB 1 receptor agonist (CP55940), after an intravenous administration, as described in Rinaldi-Carmona M. et al., JPET 2004, 310, 905-914). A reversion percentage of the effect of CP55940 less than or equal to 60%
  • 10 mg / kg indicates low penetration of the brain.
  • this percentage is less than 40% and more preferably less than 30%.
  • the compounds of formula (I) are compatible with their use as a medicament.
  • the invention relates to medicaments for human or veterinary medicine which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid.
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals (in particular in mammals including, but not limited to, dogs, cats, horses, cattle, sheep) in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid receptors CBj.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of disorders mental disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders, obsessive disorders, psychoses in general, schizophrenia, attention-deficit and hyperactivity disorders ( ADHD) in hyperkinetic children as well as for the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • disorders mental disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders, obsessive disorders, psychoses in general, schizophrenia, attention-deficit and hyperactivity disorders ( ADHD) in hyperkinetic children
  • ADHD attention-deficit and hyperactivity disorders
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of acute or chronic neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain of inflammatory origin, pain induced by anticancer treatment.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in human or veterinary medicine in the prevention and treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or eating behaviors, especially for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment and prevention of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, liver diseases of alcoholic or non-alcoholic origin such as chronic cirrhosis, fibrosis, hepatic steatosis, steatohepatitis; as well as endocrine disorders, cardiovascular disorders, hypotension, atherosclerosis, hemorrhagic shock, septic shock, asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, premature birth, termination of pregnancy, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, particularly autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, accidents and as drugs for cancer chemotherapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of bone diseases and osteoporosis
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the preparation of medicaments useful for the prevention and treatment of psychiatric disorders, in particular schizophrenia, attention and alertness disorders, disorders attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children; for the prevention and treatment of memory deficits and cognitive disorders; substance dependence and withdrawal, particularly alcohol dependence, nicotine addiction, alcohol withdrawal and smoking cessation; acute or chronic neurodegenerative diseases.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention are useful in the preparation of medicaments useful in the treatment and prevention of appetite disorders, appetite disorders, metabolic disorders, obesity , type II diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, immune system diseases, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention may contain, besides a compound of formula (I), one (or more) other active ingredient useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent
  • a nicotinic agonist a partial nicotinic agonist
  • an antidepressant an antipsychotic, an anxiolytic
  • an anticancer agent or an antiproliferative agent an anticancer agent or an antiproliferative agent
  • an agent improving the memory an agent useful in the treatment of alcoholism or withdrawal symptoms;
  • angiotensin II AT 1 receptor antagonist is meant a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • inhibitor of the conversion enzyme is meant a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, each of these compounds which may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide or a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide
  • a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist is meant a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
  • beta-blocker is meant a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol.
  • Antihyperlipidemic or antihypercholesterolaemic means a compound selected from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminum nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterol, tiadenol.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide , glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, as well as insulin and insulin analogues.
  • sulfonylureas biguanidines
  • alpha glucosidase inhibitors such
  • a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine, sibutramine, a topiramate, a lipase inhibitor (orlistat cetilistat ), a PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist) agonist, a dopamine agonist, a leptin receptor agonist, a serotonin reuptake inhibitor, a beta-3 agonist, a CCK-A agonist, an NPY inhibitor, an MC 4 (melanocortin 4) receptor agonist, a Melanin Concentrating Hormone (MCH) receptor antagonist, an orexin antagonist, a phosphodiesterase inhibitor, an inhibitor of 11 DHSD (11-D-hydroxy)
  • SCD a modulator of phosphate, glucose, fatty acid, dicarboxylate, 5HT2 antagonist, 5HT6 antagonist, bombesin agonist.
  • opioid antagonist is meant a compound such as naltrexone, naloxone or nalmefene.
  • agent useful in the treatment of alcoholism and withdrawal symptoms is meant acamprosate, benzodiazepines, beta-blockers, clonidine, carbamazepine.
  • beneficial agent for treating osteoporosis, is meant, for example, bisphosphonates such as etidronate, clodronate, tiludronate, risedronate.
  • inhibitors of PTP 1 B English Protein Tyrosine Phosphase -IB
  • agonists of the VPAC 2 receptors modulators of GLK, retinoid modulators, glycogen phosphorylase inhibitors (HGLPa), glucagon antagonists, glucose-6 phosphate inhibitors, pyruvate dehydrogenase kinase (PKD) activators, RXR modulators, FXR, LXR, SGLT inhibitors (English Sodium Dependent Glucose Transporter), CETP inhibitors (English Cholesterylester
  • the compound of formula (I), one of its pharmaceutically acceptable salts and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • “separate use” is meant the administration, at the same time, of the two compounds of the composition according to the invention each included in a distinct pharmaceutical form.
  • Extended use means the sequential administration of the first compound of the composition of the invention, included in a pharmaceutical form, then the second compound of the composition according to the invention, included in a separate pharmaceutical form. . In this case, the lapse of time elapsing between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the second compound of the same composition according to the invention generally does not exceed 24 hours.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its salt may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day may be as high as 0.01 mg
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises administering to a patient an effective dose of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

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Abstract

L'invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : A représente un groupe alkylène en (C1 -C6) non substitué ou substitué; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué; R2 représente un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, un groupe amino (C1-C6)alkyle; ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipérazin-1-yle, 1,4-diazépan-1-yle, homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle; R3, R4, R5, R5, R7, Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nR14; OS(O)nR14, un groupe (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué; R9 représente un groupe -OR12, -CN, -CO2H, NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2RH, -S(O)nRn, -SO2NR12R13, -NR18S02R14, -NR15SO2NR12R13, ou un hétérocycle aromatique. La présente invention concerne également les procédés de préparation et les applications thérapeutiques des composés de formule (I).

Description

DERIVES DE PYRROLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de l,5-diphénylpyrrole-3- carboxamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
Des dérivés de l,5-diphénylpyrrole-3 -carboxamide, actifs en tant qu'agents antiobésité ont été décrits dans la demande de brevet WO 2003/027 069. Des dérivés de l,5-diphénylpyrrole-3-carboxamide, présentant une affinité pour les récepteurs CBj des cannabinoïdes ont été décrits dans les demandes de brevet WO 2004/058 249 et WO 2005/080 328. La demande WO 2006/024 777 revendique des 4,5-diphénylpyrrole-
2-carboxamides présentant une affinité pour les récepteurs CBj des cannabinoïdes.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de l,5-diphénylpyrrole-3- carboxamide portant un substituant particulier sur la position 2 du pyrrole, qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CBj des cannabinoïdes. En particulier, ces nouveaux dérivés ont des propriétés antagonistes des récepteurs CBj périphériques et présentent une faible pénétration au niveau du cerveau.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
dans laquelle : - A représente un groupe alkylène en (CJ-CÔ) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C3)alkyle ou un atome de fluor ;
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor;
- R2 représente : o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alcoxy, (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2 et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; o soit un groupe amino(Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, -CONH2 e^ou u*1 groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; - ou Ri et R-2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent : o soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -CORj \, et/ou
CH2COR11 ; le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C^alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C \- C4)alcoxy et/ou cyano ; o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : -un atome de fluor, un groupe cyano, -CORu, -CONR^Rπ» -NRl2^13' -NHCOR14, -CH2COR! 1, -SO2R14 ; et/ou -SO2 NR12R13 ; -et/ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène et/ou hydroxyle,
- et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
-et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy, hydroxyle, trifluorométhyle et/ou -OCF3 ; - et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe amino(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Cj-C^alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nRi4, -OS(O)nRi4, u*1 groupe (Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH, -OR14, -S(O)nRi4, -OSO2R14 et/ou -NHSO2R14, ou un groupe (Ci-
Cg)alcoxy, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH, -ORi4, -S(0)nRi4, -OSO2R14 et/ou -NHSO2RH ;
- RQ représente un groupe -OR12, -CN, -CO2H, NRi2R^, -CONRi2R^, -NRi5COR12, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2Ri4, -S(O)nRi4,
-SO2NRi2Ri3, -NRigSO2Ri4 -NRI5SO2NRI2RIS, OU un hétérocycle aromatique choisi parmi :
- Rio représente un hydrogène ou un groupe (C 1 -C4)alkyle ;
- Ri 1 représente : o un groupe (Ci-C4)alkyle , phényle, benzyle, (Ci-C4)alcoxy, ou (Ci- C3)alkylène-O-(Ci-C3)alkyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendament parmi un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe hydroxy et/ou un atome de fluor ; o un trifluorométhyle ; o et/ou un groupement NRigRiγ ; R-12 et Rl 3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Cg)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atomes d'halogène, un groupe (C3- C7)cycloalkyle, cyano, -OH et/ou -ORj 4, - ou Rj 2 et Rj 3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chainons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ; n représente 0, 1 ou 2 ;
- R\ 4 représente un groupe (C[-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
R\ 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R\ g et Ri 7 représentent chacun indépendamment : o un atome d'hydrogène ; o et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; o et/ou un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, cyano -OH, et/ou -OR14 ; - Rj g représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; à l'état de bases (= correspondent aux formes libres des composés) ainsi que leurs sels acceptables pharmaceutiquement ou acceptables pour la purification et/ou isolement desdits composés de formule (I). Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisoméres. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases (c'est-à-dire tels quels sous leurs formes libres), de sels d'addition à des acides ou de sels d'addition à des bases. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Par groupe (Cj-C3)alkyle, (Cj-C4)alkyle ou (Ci-C6)alkyle, on entend respectivement un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone, de un à quatre atomes de carbone ou de un à six atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle. Le groupe méthyle est préféré pour un (Ci-C3)alkyle, pour un (Cj-C^alkyle et pour un (Cj-C^alkyle.
Par groupe (Ci-C3)alkylène ou (Ci-Cg)alkylène, on entend respectivement un radical carboné bivalent linéaire de un à trois atomes de carbone ou de un à six atomes de carbone tel que-(CH2)-, -( CH2)2-, -( CH2)3-, -( CH2)4-, -( CH2)5-.et -( CH2)6.
Par (C^-C^alcoxy, on entend un atome d'oxygène lié à un radical carboné linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Le groupe méthoxy est préféré.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés.
Par groupe (C3-C7)cycloalkyle, on entend un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle..
Par groupe amino-cycloalkyle, on entend pour la partie cycloalkyle, un radical carboné cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Par radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 7 chaînons, contenant ou non un deuxième hétéroatome tel que O, N ou S, on entend notamment des radicaux tels que homopipéridin-1-yle morpholin-4-yle, pipéridin-1-yle, pipérazin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle , les radicaux pipéridin-1-yle et pyrrolidin-1-yle étant préférés.
Selon une première variante de l'invention, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle :
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- R2 représente : o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe
(Ci-C4)alkyle, (Cj-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2, et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifîuorométhoxy ; o soit un groupe amino(Ci-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifîuorométhoxy ;
- les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I). Selon cette première variante (IA), on préfère les composés dans lesquels le radical R-2 représente un radical homopipéridin-1-yle, piperidin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Cj-C^alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3J -CH2OH, -CONH2 et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué on substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy.
Selon cette première variante (IA), on préfère les composés dans lesquels R\ représente un atome d'hydrogène.
Selon une deuxième variante de l'invention, on distingue les composés de formule (IB) dans laquelle R4 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent : o soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle, lesdits radicaux étant substitués par un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -CORn, -CH2COR11 ; le groupe phényle étant lui-même substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy et/ou cyano ; o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
- un atome de fluor, un groupe cyano, -CORn> -CONR12R13, -NR^Rn, -NHCOR14, -CI^COR11, -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 ; - et/ou un groupe (Cj-C^alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène et/ou hydroxyle,
- et/ou un groupe phényle, pyridinyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci~C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C \- C4)alkyle, (Cj-C4)alcoxy, hydroxyle, trifluorométhyle et/ou -OCF3 ; -et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe amino-(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Cj-C^alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Cj-C^alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Selon cette deuxième variante, on préfère les composés dans lesquels : - Rl et R-2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, ledit radical étant substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : o un atome de fluor, un groupe cyano, -CORn, -CONR^Rl 3, -NRi 2R13 >
-NHCOR14, -CH2COR11, -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 ; o et/ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène et/ou hydroxyle, o et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; o et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et cyano ; o et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle,
(Ci-C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou -OCF3 ; o et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; o et/ou un groupe amino-(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Cj-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I). Selon cette deuxième variante (IB), on préfère en particulier les composés dans lesquels R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipéridin-1-yle substitué une ou deux fois par un substituant. Le ou les substituants sont choisis chacun indépendamment parmi ceux indiqués ci-avant pour cette deuxième variante (IB).
Pour les 2 variantes selon l'invention, on préfère les composés dans lesquels :
- A représente un groupe alkylène en (C1-C5) non substitué ;
- R9 représente un groupe -OR12, -NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12, -CONHNH2, -CONHOH5 -S(O)nR14, -SO2NRi2Rn, -NRI8SO2RH, Ou -NR15SO2NR12R13 ;
- les autres substituants étant tels que définis ci-avant pour les composés de formule (I).
En particulier pour R9, on préfère un groupe -OR12, -NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12 ou -NR18SO2R14. Concernant les groupes-OR12 et -NR12R13, on préfère plus particulièrement R12 et R13 différents de l'hydrogène.
Selon la présente invention, on préfère les composés dans lesquels R1Q représente un hydrogène.
Parmi les composés selon l'invention, on peut notamment citer les composés ci après, tels quels et ainsi que leurs sels :
} -
Parmi les composés listés ci-avant, sont préférés :
- 1 - { [ 1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- 1 Η-pyrrol -3 - yl] carbonyl } -4-phénylpipéridine-4-carboxamide ;
- l-{[l-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-lΗ-ρyrrol-3- yl] carbonyl } -4-phénylpipéridine-4-carboxamide ;
- V- { [ 1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- 1 H-pyrrol-3 - yl]carbonyl} -4,4-difluoro- 1 ,4'-bipipéridine-4'-carboxamide ;
- 4-(4-chlorophényl)- 1 - { [ 1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(3-hydroxy propyl)- 1 H-pyrrol-3 -yl] carbonyl } pipéridine-4-carboxamide ; et leurs sels.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule
dans laquelle R3, R4, R5, Rβ, R7, Rg, RJQ et A-R9 sont tels que définis pour (I) avec une aminé de formule HNRi R2 dans laquelle Rj et R2 sont tels que définis pour (I).
Eventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu en un de ses sels. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II), on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester benzylique, un ester activé, par exemple l'ester de p- nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N- dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxotris(diméthylamino)-phosphonium (BOP) ou hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxotris-(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP) ou hexafluorophosphate de N-[N-(dimethylamino)- 1- 1, 2, 3-triazolo[4,5-b]pyridin-l-ylméthylène] -N - méthylméthanarninium N-oxyde] (HBTU). Ces dérivés fonctionnels de l'acide (II) correspondent aux composés (Ilbis). Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec une aminé HNRJ ^2» dans un solvant inerte, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 00C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une aminé HNRj R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Alternativement, les composés de formules (I) peuvent être préparés selon le mode opératoire du schéma 1 ci-après.
SCHEMA 1
Selon le schéma 1, l'acide de formule (lia) ou un de ces dérivés fonctionnels dans lequel Z représente un groupe précurseur chimique du groupe A-R9 est traité avec une aminé de formule HNRj R2 comme défini ci-avant pour obtenir un amide de formule (Ia).
Puis le groupe Z du composé de formule (Ia) ainsi obtenu est transformé en groupe A-R9 par une méthode connue de l'homme de l'art pour obtenir le produit de formule (I).
A titre d'exemples, les composés de formule (I) dans lesquels R9 correspond à NHSC^AIk, peuvent être synthétisés à partir des dérivés (lia) dans lesquels Z correspond à A-OCH2PI1 par réaction avec une aminé HNRj R2, puis par dében2ylation comme décrit dans l'étape (d2) du schéma 2 ci-après, et application de la séquence de réactions décrite dans le schéma 4 ci-après.
Les composés de formule (I) obtenus par les différents modes opératoires peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (II) et leurs précurseurs peuvent être préparés selon le schéma 2 ci-après : SCHEMA 2
OH
L'étape (a2) est une alkylation régiosélective du méthylacétoacétate selon le mode opératoire décrit notamment dans JACS 96(4) 1974, page 1082 à 1087.
L'étape (b2) est une alkylation du composé (III) par une bromoacétophénone, en présence de NaH.
L'étape (c2) est une cyclisation de la dicétone (III) par une aniline substituée (Réaction de Paal-Knorr). Cette cyclisation s'effectue classiquement dans un solvant comme le toluène au reflux en présence d'acide paratoluène sulfonique, ou dans l'acide acétique. On peut également effectuer cette cyclisation avec de meilleurs rendements en présence de catalyseurs tels que la Montmorillonite KlO et dans un four à micro-ondes, comme décrit dans Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2191-2196.
L'étape (d2) est une déprotection du benzyl éther qui peut s'effectuer par exemple à l'aide de BBr3 ou BCl3 dans le dichlorométhane.
L'alcool (VI) obtenu est ensuite saponifié, de préférence par LiOH, à 70°C dans un mélange méthanol-eau.
L'acide (II) ainsi obtenu est traité par l'aminé HN-R1R2 pour former le produit (I) de l'invention.
Selon les différentes valeurs du groupement A, on peut utiliser différentes méthodes, connues de l'homme de l'art, pour préparer les composés de formule (II) et les composés de formule (I) selon l'invention.
En particulier quand A correspond à -CH2-, la synthèse du composé (HI) s'effectue en traitant le méthyl-4-chloroacétoacétate par l'alcool benzylique en présence de NaH comme décrit dans le schéma 3 ci-après :
SCHEMA 3
Selon les différentes valeurs du groupement R9, on peut utiliser différentes méthodes, connues de l'homme de l'art, pour préparer les composés de formule (II) et les composés de formule (I) selon l'invention.
Ainsi lorsque l'on prépare un composé de formule (I) dans laquelle A-R9 représente le groupement -(CH2)3NHS02Alk, on peut procéder selon le schéma 4 ci-après :
SCHEMA 4
Dans ce procédé, on transforme l'alcool (VI) en un composé avec un groupe mésylate (VIII) qui est ensuite traité par la sulfonamide H2NSO2AIk pour obtenir le dérivé alkylsulfonamide (IX).
Une variante consiste à opérer selon le schéma 5 ci-après en transformant le composé avec le groupe mésylate (VIII) en aminé, puis en traitant celle-ci par un composé de type AIkSO2Cl pour obtenir l'ester (IX). La transformation de l'alcool (VI) en aminé (XIV) peut être effectuée par différents procédés connus de l'homme de l'art, tel que par exemple la méthode de Mitsunobu.
La suite de la synthèse s'effectue en saponifiant l'ester (IX) et en couplant l'acide obtenu avec l'aminé appropriée, comme décrit dans le schéma général 2. SCHEMA 5
Dans le cas où le groupe R9 représente COOH, la synthèse peut s'effectuer selon le schéma 6 ci-après en oxydant le composé (VI) en acide à l'aide d'un oxydant tel que CrO3, en protégeant l'acide obtenu par un groupe t-butyl ester. L'ester méthylique du composé (XI) est saponifié pour obtenir l'acide (XII), qui est ensuite couplé à l'aminé HNR1R2 pour obtenir l'ester (XIII) qui est finalement déprotégé pour donner le composé selon l'invention (I).
On peut le cas échéant oxyder directement un composé de formule (I) avec R9 égal à OH par le chrome VI pour obtenir l'acide recherché. Cet acide peut ensuite être traité de manière à obtenir les groupements R9 dont la définition est donnée dans la formule générale.
SCHEMA 6
Les aminés de formule HNRj R2 sont connues ou préparées par des méthodes connues, par exemple celle décrite dans J. Med. Chem.; 7; 1964; 619,622.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (II) et leurs dérivés fonctionnels (Ilbis), utilisés pour la préparation des composés de formule (I). Parmi ces composés de formule (II) et (Ilbis), on distingue notamment ceux de formule
(Ilter) :
(Ilter)
dans laquelle :
- X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C^alcoxy ou benzyloxy ; et A, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg et RjQ sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Plus particulièrement la présente invention a pour objet les composés de formule : (llter)
dans laquelle :
- X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C^alcoxy ou benzyloxy ;
- A représente un groupe -(CH2)2-, -(CH2)3-,-(CH2)4-,-(CH2)5- ;
- et R9 représente un groupe -ORi2, -NR12R13, -CONRi2R^, -NR^CORJ2 OU
-NR18SO2RI4.
Concernant les groupes-ORj2 et -NRJ2RJ 3 au sein des composés de formule (llter), on préfère plus particulièrement Rj2 et R\ 3 différents de l'hydrogène. Plus particulièrement, on préfère R9 représentant -OH, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -O- (CH2)2-OH.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes :
AcOEt : acétate d'éthyle
BCI3 : trichlorure de bore
DCM ou CH2Cl2: dichlorométhane
DIPEA : diisopropyléthylamine
DMAP : diméthylaminopyridine
DMF : N,N-diméthylformarnide.
HPLC : chromatographie en phase liquide sous haute pression
HBTU : hexafluorophosphate de N-[N-(dimethylamino)-l-l,2,3-triazolo[4,5- b]pyridin- 1 -ylméthylène]-N-méthylméthanaminium N-oxyde]
HOBt : 1-hydroxybenzotriazole
NaHCθ3 : hydrogénocarbonate de sodium
MeOH : méthanol PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxotris-(pyrrolidino)phospho nium
TA : température ambiante
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(7H-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium
THF : tetrahydrofuranne
UPLC : chromatographie en phase liquide 'Ultra Performance'
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 250 MHz ou à 400 MHz dans le DMSO-dg. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, t : triplet, m : massif, me : multiplet élargi, mt : multiplet, se : singulet élargi, de : doublet élargi, d : doublet, dd : doublet de doublet, dt : doublet de triplet, te : triplet élargi, 2s : 2 singulet, q : quadruplet, quin : quintuplet.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic caractéristique moléculaire (MH+, MNa+,etc.) et le temps de rétention (tr) en minutes (min).
Conditions A (HPLQ
On utilise une colonne Symmetry Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,1 ;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient :
Température de la colonne : 30°C, débit 0,4 ml/minutes.
La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
La détection UV est effectuée par un détecteur à barrette d'iode entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ESI positif.
Conditions B(HPLC)
On utilise une colonne Xterra MS Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: ACONH4 1OmM à environ pH 7 - solvant B: acetonitrile Gradient:
Température colonne: 30°C, débit: 0,4 ml/minutes. Détection: λ = 220 nm
Conditions C (UPLC):
On utilise une colonne Acquity BEH Cl 8 (50 x 2,1 mm ; 1.7 μm)
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,005 % de TFA dans l'eau à environ pH 3,1 / acetonitrile (97 / 3)
- solvant B: 0,035% de TFA dans l' acetonitrile Gradient:
Température colonne: 40°C, débit: 1 ml/minutes. Détection: λ = 220 nm
Conditions D
On utilise une colonne Xterra MS Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm. L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,005 % de TFA dans l'eau à environ pH 3,1 / acetonitrile (97 / 3)
- solvant B: acetonitrile Gradient:
Température colonne: ambiante, débit: 0,4 ml/minutes. Détection: λ = 220 nm Conditions E :
On utilise une colonne Acquity BEH Cl 8 de 2,1 x 50 mm ; 1,7 μm) L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,05 % de TFA dans l'eau à environ pH 3,1 / acetonitrile (97 / 3)
- solvant B: 0,035% de TFA dans l' acetonitrile. Gradient:
Température colonne: 40°C, débit: 1 ml/minutes. Détection: λ = 220 nm
PREPARATIONS Préparation 1 :
Acide 5-(4-chloro-phényl)-l-(2,4-dichloro-phényl)-2-(3-méthanesulfonylamino- propyl)- 1 H-pyrrole-3 -carboxylique.
IA) Ester méthylique de l'acide 6-benzyloxy 3-oxo hexanoïque (synthèse effectuée en se basant sur : Angewandte Chemie (Int. Ed) 38(9), 1999, 1263-1266).
9,64 g de NaH sont mis en suspension dans 300 ml de THF anhydre. On refroidit la suspension à 0°C. On ajoute goutte à goutte 20 g de méthyl acétoacétate et on laisse sous agitation pendant 45 minutes. La solution est ensuite refroidie à -20°C, et on ajoute 96 ml d'une solution 2,5 molaire de n-BuLi dans l'hexane. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 51,8 g de benzyl 2 bromoéthyl ether, et on laisse la température remonter à 0°C. La solution est ensuite neutralisée par 200 ml d'HCl IN. La solution est diluée par 500 ml d'éther, lavée avec H2O, séchée sur MgSO4, et évaporée. On obtient 50 g d'une huile, qui après chromatographie (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle) donne 22,6 g d'une huile incolore. LCMS : M Na+ = 273, tr = 8,18.
IB) Ester méthylique de l'acide 6-benzyloxy 2-2[2-(2,4 dichlorophényl)2-oxo-éthyl]
3oxo-hexanoïque.
On met en suspension 3,61 g de NaH dans 500 ml de THF anhydre. On refroidit à O0C et ajoute goutte à goutte 22,6 g de composé de l'étape précédente IA) dilué dans 200 ml de THF. On laisse sous agitation 30 minutes et on ajoute, goutte à goutte 24,1 g de 2,4 dichlorophényl bromométhyl cétone dissous dans 100 ml de THF. On laisse 3 heures sous agitation à 0°C, puis 17 heures à TA. La suspension est refroidie à 0°C, et neutralisée par 200 ml d'HCl N. On extrait par de l'éther, lave avec H2O, sèche sur MgSO4, évapore et chromatographie sur 400 g de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc). On obtient 25,7 g du composé ciblé.
LCMS: M = 436(2Cl), tr = 11,01.
IC) Ester méthylique de l'acide 2-(3-benzyloxy-propyl)-l-(4-chloro-phényl)-5-(2,4- dichloro-phényl)- 1 H-pyrrole-3-carboxylique.
Dans un ballon muni d'un réfrigérant de Dean-Stark, on met sous reflux pendant 3 jours 25,7 g de composé obtenu à l'étape précédente IB) dans 400 ml de toluène, avec 1 g d'acide paratoluène sulfonique et 8,4 g de 4-chlorophényl aminé. La solution est ensuite diluée par EtOAc, lavée avec NaHCO3 saturée, HCl N, séchée sur MgSO4 et évaporée.
L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 400 g de silice (éluant cyclohexane/EtOAc gradient) pour fournir 23,6 g du composé recherché. LCMS : MNa+ = 524,8(3Cl) tr = 9,95.
ID) Ester méthylique de l'acide l-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2-(3- hydroxy-propyl)- 1 H-pyrrole-3-carboxylique.
On introduit 23,6 g du composé obtenu précédemment à l'étape IC) dans 300 ml de CΗ2CI2. On refroidit à -5°C et on ajoute une solution de 40 g de BCI3 diméthylsulfure. dans le THF. On laisse une heure sous agitation, puis on ajoute 70 ml d'H2θ, décante, lave la phase organique avec H2O, sèche sur MgSO^ concentre sous vide et purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/EtOAc gradient). On obtient 15,6 g du composé recherché.
IE) Ester méthylique de l'acide l-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2-(3- méthanesulfonyloxy-propyl)- 1 H-pyrrole-3-carboxylique.
On introduit 0,5 g du composé obtenu en ID) dans 10 ml de CΗ2CI2. On ajoute 0,4 ml de DIPEA et 153 mg de DMAP. On refroidit à -10°C et ajoute 150 mg de chlorure de mesyle. On laisse réagir 2 heures à -10°C, lave avec une solution d'H2θ tamponnée à pH = 2. On sèche la phase organique sur MgSOφ puis évapore. On obtient 0,59 g du composé recherché, sous forme d'huile.
LCMS : MH+ ≈ 516,1, tr = 2,06.
IF) Ester méthylique de l'acide 5-(4-chloro-phényl)-l-(2,4-dichloro-phényl)-2-(3- méethanesulfonylamino-propyl)- 1 H-pyrrole-3 -carboxylique.
Cette étape est effectuée selon les informations publiées dans: Tetrahedron Letters 46 (2005) page 22159-2161.
On introduit 18 mg de NaH dans 10 ml de DMF anhydre. On refroidit à 0°C et ajoute 42,7 mg de methyl sulfonamide et laisse réagir pendant 15 minutes. On ajoute une solution de 150 mg du composé de l'étape IE) précédente dissous dans 5 ml de DMF anhydre. On laisse remonter à TA puis 3 heures à 60°C. On évapore le DMF sous vide, redissout le résidu dans CH2CI2, lave avec H2O, sèche sur MgSO4, évapore. On obtient après chromatographie (cyclohexane/EtOAc), 93 mg du composé recherché. LCMS : MH+ (-OMe) = 485.0 , tr = 1.96.
1 G) Acide 5-(4-chloro-phényl)- 1 -(2,4-dichloro-phényl)-2-(3-méthanesulfonylamino- propyl)- 1 H-pyrrole-3 -carboxylique.
On dissout 3,43 g du produit obtenu à l'étape IF) dans 200 ml de méthanol. On rajoute 20 ml d'eau, et on laisse sous agitation pendant 17 heures à 650C. On évapore partiellement le méthanol, puis dilue par CΗ2CI2 et acidifie avec de l'HCl concentré jusqu'à pH = 1 en refroidissant. La phase organique est séchée sur MgSOφ filtrée et évaporée et on obtient 3,24 g (97%) d'un solide blanc. LCMS : MH+(-0Me) = 485.1, tr = 1,74.
Préparation 2 :
Acide 1 -(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2-hydroxyméthyl- 1 H-pyrrole-3- carboxylique.
2A) Ester méthylique de l'acide 4-benzyloxy-3-oxo-butyrique.
On introduit 13,28 g de NaH dans 200ml de THF sec. On refroidit à environ O0C puis ajoute 25 g d'ester méthylique de l'acide 4-chloro-3-oxo-butyrique, goutte à goutte.
On ajoute ensuite 17 ml d'alcool benzylique, goutte à goutte. La solution prend une couleur rouge. On laisse sous agitation à TA pendant 17 heures et verse le mélange réactionnel dans 120 ml d'HCl 2N. On extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore. Après chromatographie (éluant : cyclohexane/EtOAc), on obtient 23,5 g de produit.
2B) Ester méthylique de l'acide 4-benzyloxy-2-[2-(2,4-dichloro-phényl)-2-oxo-éthyl]-
3-oxo-butyrique.
On introduit 4,13 g de NaH dans 500 ml de THF sec, refroidit à 0°C. On ajoute goutte à goutte 23 g du composé obtenu à l'étape 2A). On laisse sous agitation pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte 27,7 g de 2,4-dichloro-phenacyl-bromide. On laisse réagir 3 heures à 0°C, puis on remonte à TA pendant 17 heures. On rajoute, après refroidissement, 150 ml d'HCl 2N, puis extraction à l'éther, lavage avec H2O, séchage et évaporation. On obtient 26 g de produit dont l'analyse par LCMS confirme la structure. 2C) Ester méthylique de l'acide 2-benzyloxyméthyl-l-(4-chloro-phényl)-5-(2,4- dichloro-phényl)- 1 -H-pyrrole-3 -carboxylique. Dans un ballon, on ajoute 3,8 g obtenu à l'étape 2B), 15 ml de CH2CI2 et 4 g de Montmorillonite KlO. On laisse sous azote sous agitation pendant 72 heures. On filtre, rince avec CH2CI2, lave avec HCl dilué, sèche et évapore la phase organique. Après chromatographie, on obtient 3 g du pyrrole recherché. 2D) Ester méthylique de l'acide l-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2- hydroxyméthyl- 1 /f-pyrrole-3-carboxylique.
Dans un ballon, on dissout 8 g du produit de l'étape 2C) dans 150 ml de CH2CI2. On refroidit à 0°C, et ajoute goutte à goutte 13 g de complexe BCl3-diméthylsulfure préalablement dissous dans 50 ml de CH2CI2. Après 1 heure de réaction, on neutralise le mélange avec NaHCθ3 solide, jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On sèche la phase organique, et obtient après chromatographie 4,5 g d'huile, dont le spectre RMN confirme la structure.
2E) Acide 1 -(4-Chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2-hydroxyméthyl- lH-pyrrole-
3-carboxylique. On fait réagir 2,7 g du composé de l'étape 2D) avec 1 g de LiOH dans un mélange de dioxanne et Η2O 90/10 pendant 17 heures à 6O0C. Après évaporation, on redissout le mélange dans CH2CI2, lave avec une solution pH = 2, et purifie par chromatographie.
On obtient 350 mg du produit recherché dont la structure est confirmée par LCMS et
RMN.
EXEMPLES
Exemple 1 :
1 - { [ 1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- {3- [(méthylsulfonyl)amino] propyl } - 1 H-pyrrol-3 -yl] carbonyl } -4-phényl-4-pipéridinecarboxamide. Dans un ballon sous azote, on introduit 0,5 g du composé obtenu à l'étape IG) de la préparation 1, 0,7 ml de DIPEA et 350 mg de l'acide 4-phényl-pipéridine-4- carboxamide dans 10 ml de CΗ2CI2. On refroidit à 0°C. On ajoute 3,25 g de TBTU et on laisse 30 minutes sous agitation. On lave avec NaHCOβ saturé, tampon 2, puis avec une solution saturée de NaCl. On sèche sur MgSOφ filtre et évapore. Le produit brut est chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2/MeOH) pour donner
0,48 g du composé recherché dont la structure est confirmée par LCMS et RMN. LC/MS (B) : MH+ = 687 , tr = 10, 16.
Exemple 2 : r-[l-(4-chloro-phényl)-5-(2,4-dichloro-phényl)-2-hydroxyméthyl-lH-pyrrole-3- carbonyl]-[l ,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide. On dissout 0,3 g du produit obtenu à l'étape 2E) de la préparation 2 dans 20 ml de CH2CI2, avec 27 ml de DIPEA. On ajoute ensuite 0,16 g de [l,4']bipiperidinyl-4'- carboxamide et 0,22 g de TBTU. On laisse sous agitation pendant 1 heure, puis dilue avec 50 ml de CH2CI2, lave avec une solution tampon pH = 2, solution saturée de NaHCθ3, sèche la phase organique et évapore. On obtient après chromatographie 350 mg du composé solide dont la structure est confirmée par LCMS et RMN
Exemple 3 :
4-(4-Chlorophényl)-l-{[l-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(3-hydroxy propyl) -lH-pyrrol-3-yl]carbonyl}pipéridine-4-carboxamide
3a) Acide l-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrrole -3-carboxylique.
Dans un ballon sous azote, on dissout 5 g du composé obtenu à l'étape ID) de la préparation 1 dans 180 ml d'eau et 20 ml de méthanol. On ajoute 5 g de LiOH et chauffe à 6O0C pendant 17 heures. On évapore le solvant sous vide et redissout le résidu obtenu dans 100 ml de CΗ2CI2 et 50 ml d'eau. Après acidifification avec HCl jusqu'à pH=l, séchage de la phase organique avec MgSOφ filtration puis évaporation, on obtient 4,67 g d'un composé acide.
3b) 4-(4-Chlorophényl)- 1 - { [ 1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(3 -hydroxy propyl)- 1 H-pyrrol-3 -yl] carbonyl } pipéridine-4-carboxamide.
Dans un ballon sous azote, on introduit 300 mg de l'acide obtenu à l'étape 3a) dans
30 ml de DMF, 246 mg de 4-(4-chlorophényl)pipéridine-4-carboxamide (préparé selon le mode opértoire décrit dans la demande de brevet US 2005/0070549, notamment à l'exemple 460, paragraphes 1394 à 1397), 0,62 ml de DIPEA et 250 mg de TBTU.
On laisse sous agitation pendant 17 heures à TA. On évapore, reprend dans CΗ2CI2, lave avec HCl N, sèche sur MgSOφ filtre et évapore.
Le produit brut est chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2/MeOH) pour donner 0,32 g du composé recherché dont la structure est confirmée par LCMS et RMN.
Le tableau 1 indique les structures chimiques de quelques composés selon l'invention et leurs propriétés physiques (analyse par couplage LC/UV/MS : chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). Dans ce tableau, Me signifie méthyle. Les composés listés sont préparés selon les procédés de préparations décrits ci-avant et notamment en suivant des modes opératoires similaires à ceux décrits aux exemples 1 à 3. TABLEAUl
Les analyses effectuées par RMN pour certains composés sont données ci-après : Composé 1
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,20 - 1,99 : m : 1OH ; 2,52 - 3,02 : m : 8H ; 3,17 : t : 2H ; 3,55 : de : 2H ; 4,41 : de : 2H ; 6,38 : s : IH ; 7,22 : d : 2H ; 7,27 - 7,31 : m : 2H ; 7,43 : d : 2H ; 7,53 : d : IH ; 8,18 : se : 2H ; 10,23 : t : IH. Composé 2
RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 1,30 - 1,58 : m : 8H ; 1,73 : mt : 2H ; 1,88 : de : 2H ; 2,45 : te : 4H ; 2,62 : t : 2H ; 2,73 : q : 2H ; 2,78 : s : 3H ; 3,35 : se : 2H ; 3,86 : me : 2H ; 6,37 : s : IH ; 6,93 : d : IH ; 6,98 - 7,11 : 2s : 2H ; 7,20 - 7,37 : m : 4H ;
7.45 : d : 2H ; 7,58 : d : IH. Composé 3
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,27 - 1,97 : m : 12H ; 2,45 : se : 4H ; 2,65 : t : 2H ; 2,92 : t : 2H ; 3,38 : mt : 2H ; 3,85 : de : 2H ; 6,38 : s : IH ; 6,96 - 7,13 : 2s : 2H ; 7,17 - 7,39 : m : 4H ; 7,46 : d : 2H ; 7,58 : d : IH ; 8,18 : se : 2H ; 10,23 : t : IH. Composé 4
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,31 : quin : 2H ; 1,79 : mt : 2H ; 2,52 : mt : 2H ; 2,62 : t : 2H ; 3,15 : q : 2H ; 3,23 : se : 2H ; 4,10 : de : 2H ; 4,44 : t : IH ; 6,38 : s : IH ; 7,07 : s : IH ; 7,17 - 7,52 : m : 12H ; 7,58 : d : IH. Composé 5 RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 1,63 : quin : 2H ; 1,74 - 2,06 : m :
6H ; 2,53 : mt : 2H ; 2,70 : t : 2H ; 2,90 : se : 6H ; 3,38 : te : 2H ; 4,05 : dt : 2H ; 6,41 : s : IH ; 6,85 : se : 2H ; 7,18 - 7,58 : m : 12H. Composé 6
RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 1,41 : quin : 2H ; 1,81 : mt : 2H ; 2,53 : m : 2H ; 2,62 : t : 2H ; 2,72 : q : 2H ; 2,74 : s : 3H ; 3,24 : se : 2H ; 4,10 : se : 2H ;
6,40 : s : IH ; 6,91 : t : IH ; 7,07 : s : IH ; 7,18 - 7,60 : m : 13H. Composé 7
RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 1,30 - 1,99 : m : 10H ; 2,53 - 2,71 : m : 4H ; 2,74 - 3,01 : mt : 4H ; 3,10 - 3,26 : mt : 4H ; 3,38 : t : 2H ; 3,57 : de : 2H ; 4,38 : de : 2H ; 6,39 : s : IH ; 7,05 : se : 2H ; 7,17 - 7,38 : mt : 4H ; 7,45 : d : 2H ; 7,56 : s :
IH. Composé 8
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,60 : mt : 6H ; 1,64 - 1,97 : m : 4H ;
2.46 : se: 4H ; 3,35 : t : 2H ; 3,85 : d : 2H ; 4,31 : d : 2H ; 4,92 : t : IH ; 6,42 : s : IH ; 7,08 : d : 2H ; 7,21 - 7,51 : mt : 6H ; 7,60 : d : IH.
Composé 10
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,05 - 1,30 : m : 4 H ; 1,77 : t : 2 H ; 2,37 - 2,54 : m : 2 H ; 2,54 - 2,67 : m : 2 H ; 3,06 - 3,32 : m : 4 H ; 3,90 - 4,18 : m : 2 H ; 4,22 : t : 1 H ; 6,38 : s : 1 H ; 7,12 : s : 1 H ; 7,19 - 7,34 : m : 5 H ; 7,37 - 7,51 : m : 6 H ;
7,58 : d : 1 H.
Composé 13
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,02 - 1,28 : m : 4 H ; 1,78 : t : 2 H ; 2,41 - 2,55 : m : 2 H ; 2.61 : t : 2 H ; 3,14 : q : 2 H ; 3,17 - 3,33 : m : 2 H ; 4,01 - 4,16 : m :
2 H ; 4,21 : t : 1 H ; 6,38 : s :1 H ; 7,08 : s : 1 H ; 7,16 - 7,54 : m : 12 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 16
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,60 : d : 2 H ; 1,82 : t : 2 H ; 2,27 - 2,48 : m : 3 H ; 2,52 - 2,66 : m : 2 H ; 2,74 : t : 2 H ; 3,20 - 3,33 : m : 2 H ; 3,34 - 3,56 : m : 2 H ; 3,76 - 3,95 : m : 2 H ; 4,76 : t : 1 H ; 6,35 : s : 1 H ; 7,11 : s : 1 H ; 7,19 - 7,37 : m :
5 H ; 7,40 -7,53 : m : 2 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 18 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,66 - 2,06 : m : 8 H ; 2,54 - 2,67 : m :
4 H ; 2,75 : t : 2 H ; 3,21 - 3,35 : m : 2 H ; 3,37 - 3,50 : m : 2 H ; 3,73 -3,95 : m : 2 H ; 4,76 : t : 1 H ; 6;38 : s : 1 H ; 7,16 : s : 2 H ; 7,22 - 7,39 : m : 4 H ; 7,47 : d : 2 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 20 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,66 - 1,82 : m : 2 H ; 1,84 - 1,99 : m :
2 H ; 2,13 - 2,31 : m : 2 H ; 2,74 : t : 2 H ; 2,85 : t : 2 H ; 3,08 : t : 2 H ; 3,24 - 3,34 : m : 2 H ; 3,47 - 3,61 : m : 2 H ; 3,61 - 3,72 : m : 2 H ; 4.75 : t : 1 H ; 6,38 : s : 1 H ; 7,21 : s :
1 H ; 7,26 : dd : 4 H ; 7,33 : dd : 1 H ; 7,46 : d : 2 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 24 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,20 - 1,38 : m : 4 H ; 1,63 - 1,98 : m :
4 H ; 2,37 - 2,48 : m : 4 H ; 2,73 : t : 2 H ; 3,20 - 3,33 : m : 2 H ; 3,32 - 3,51 : m : 2 H ; 3,73 - 3,93 : m : 2 H ; 4,76 : t : 1 H ; 6,38 : s : 1 H ; 7,07 : d : 2 H ; 7,21 - 7,37 : m : 4 H ;
7.47 : d : 2 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 27 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 0,85 : s : 6 H ; 1,25 - 1,34 : m : 4 H ; 1,35
- 1,50 : m : 2 H ; 1,62 - 2,04 : m : 4 H ; 2,36 - 2,48 : m : 4 H ; 2,56 - 2,67 : m : 2 H ; 2,68 - 2,78 : m : 2 H ; 2,77 : s : 3 H ; 3,31 - 3,50 : m : 2 H ; 3,72 - 3,95 : m : 2 H ; 6,38 : s : 1 H ; 6,94 : t : 1 H ; 7,02 - 7,15 : m : 2 H ; 7,25 : d : 2 H ; 7,29 - 7,34 : m : 2 H ;
7,46 : d : 2 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 28 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 0,85 : s : 6 H ; 1,18 - 1,52 : m : 6 H ; 1,65 - 2,09 : m : 4 H ; 2,37 - 2,47 : m : 4 H ; 2,56 -
2,67 : m : 2 H ; 3,15 : q : 2 H ; 3,33 - 3,46 : m : 2 H ; 3,77 - 3,93 : m : 2 H ; 4,48 : t :
1 H ; 6,36 : s : 1 H ; 7,02 - 7,16 : m : 2 H ; 7,19 - 7,34 : m : 4 H ; 7,46 : d : 2 H ; 7,58 : d : l H. Composé 29 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,29 - 1,50 : m : 2 H ; 1,65 - 1,90 : m :
2 H ; 2,37 - 2,51 : m : 2 H ; 2,66 - 2,81 : m : 5 H ; 3,05 - 3,28 : m : 2 H ; 3,86 - 4,30 : m :
2 H ; 6,40 : s : 1 H ; 6,92 : t : 1 H ; 7,10 - 7,20 : m : 1 H ; 7,21 - 7,37 : m : 6 H ; 7,37 - 7,55 : m : 7 H ; 7,59 : d : 1 H.
Composé 30 :
RMNlH : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,23 -1,40 : m : 2 H ; 1,68 - 1,87 : m :
2 H ; 2,37 - 2,50 : m : 2 H ; 2,55 - 2,68 : m : 2 H ; 3,14 : q : 2 H ; 3,17 - 3,31 : m : 2 H ;
3,93 - 4,25 : m : 2 H ; 4,46 : t : 1 H ; 6,39 : s : 1 H ; 7,16 : s : 1 H ; 7,20 - 7,34 : m : 5 H ; 7,42 : s, 6 H ; 7,59 : d : I H.
Composé 31 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,25 - 1,43 : m : 2 H ; 1,65 - 2,08 : m :
8 H ; 2,53 - 2,72 : m : 6 H ; 3,15 : q : 2 H ; 3,36 - 3,57 : m : 2 H ; 3,70 - 3,91 : m : 2 H ;
4,49 : t : 1 H ; 6,37 : s : 1 H ; 7,17 : s : 2 H ; 7,24 : d : 2 H ; 7,30 : s : 1 H ; 7,32 : d : l H ; 7,46 : d : 2 H ; 7,58 : d : l H.
Composé 32 :
RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 1,33 - 1,49 : m : 2 H ; 1,69 - 1,84 : m :
2 H ; 1,86 - 2,00 : m : 2 H ; 2,14 - 2,31 : m : 2 H ; 2,58 - 2,66 : m : 2 H ; 2,73 : q : 2 H ;
2,78 : s : 3 H ; 2,85 : t : 2 H ; 3,08 : t : 2 H ; 3,48 -3,60 : m : 2 H ; 3,61 -3,76 : m : 2 H ; 6,39 : s : 1 H ; 6,93 : t : 1 H ; 7,20 : s : 1 H ; 7,22 - 7,36 : m : 5 H ; 7,46 : d : 2 H ; 7,58 : d : l H.
Composé 33 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,31 - 1,55 : m : 2 H ; 1,66 - 2,09 : m :
8 H ; 2,53 - 2,67 : m : 6 H ; 2,73 : q : 2 H ; 2,77 : s : 3 H ; 3,38 - 3,63 : m : 2 H ; 3,72 - 3,94 : m : 2 H ; 6,38 : s : 1 H ; 6,94 : t : 1 H ; 7,17 : s : 2 H ; 7,25 : d : 2 H ; 7,29 - 7,35 : m : 2 H ; 7,47 : d : 2 H ; 7,59 : d : 1 H.
Composé 34 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,22 - 1,40 : m : 2 H ; 1,66 - 1,91 : m :
2 H ; 2,42 - 2,56 : m : 2 H ; 2,56 - 2,68 : m : 2 H ; 3,14 : q : 2 H ; 3,11 - 3,32 : m : 2 H ; 3,96 - 4,25 : m : 2 H ; 4,48 : t : 1 H ; 6,35 : s : 1 H ; 7,05 - 7,20 : m : 2 H ; 7,20 - 7,30 : m : 4 H ; 7,30 - 7,57 : m : 8 H.
Composé 35 :
RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 0,00 - 0,16 : m : 2 H ; 0,35 - 0,50 : m :
2 H ; 0,80 - 0,96 : m : 1 H ; 1,27 - 1,40 : m : 2 H ; 1,52 - 1,65 : m : 2 H ; 1,73 - 1,86 : m : 2 H ; 2,09 : br. s. : 1 H ; 2,20 : d : 2 H ; 2,63 : t : 2H ; 3,17 : q : 2 H ; 3,39 - 3,64 : m :
2 H ; 3,70 - 3,93 : m : 2 H ; 4,49 : t : 1 H ; 6,29 : s : 1 H ; 6,99 : s : 1 H ; 7,08 - 7,17 : m :
1 H ; 7,23 : d ; 2 H ; 7,27 - 7,37 : m : 2 H ; 7,39 : dd : 1 H ; 7,44 : d : 2 H. Composé 36 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,24 - 1,40 : m : 2 H ; 1,40 - 1,62 : m : 2 H ;
1,64 - 1,84 : m : 2 H ; 2,31 - 2,46 : m : 1 H ; 2,61 : t : 2 H ; 2,80 - 3,04 : m : 2 H ; 3,04 -
3,24 : m : 4 H ; 3,37 : q : 2 H ; 4,15 - 4,39 : m : 2 H ; 4,47 : t : 1 H ; 4,63 : t : 1 H ; 6,29 : s : 1 H ; 7,06 - 7,19 : m : 1 H ; 7,24 : d : 2 H ; 7,29 - 7,50 : m : 4H ; 7,81 : s : 1 H.
Composé 37 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,06 - 1,40 : m : 4 H ; 1,59 - 2,05 : m : 6 H ;
2,06 - 2,36 : m : 2 H ; 2,53 - 2,67 : m : 2 H ; 2,74 - 2,95 : m : 2 H ; 3,01 - 3,20 : m : 2 H ;
3,46 - 3,77 : m : 4 H ; 6,37 : s : 1 H ; 6,58 : s : 1 H ; 7,12 : s : 1 H ; 7,18 - 7,40 : m : 6 H ; 7,46 : d : 2 H ; 7,57 : d : l H.
Composé 38 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,63 - 2,00 : m : 4 H ; 2,02 - 2,39 : m : 4 H ;
2,66 - 2,80 : m : 2 H ; 2,80 - 2,94 : m : 2 H ; 3,10 : t, 2 H ; 3,46 - 3,78 : m : 4 H ; 6,38 : s : 1 H ; 6,65 : s : 1 H ; 7,14 : s : 1 H ; 7,18 -7,38 : m : 7 H ; 7,46 : d : 2 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 39 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,70 - 1,90 : m : 2 H ; 2,01 - 2,16 : m : 2 H ;
2,45 - 2,58 : m : 2 H ; 2,67 - 2,81 : m : 2 H ; 3,34 : s : 2 H ; 3,90 - 4,21 : m : 2 H ; 6,37 : s : 1 H ; 6,63 : s : 1 H ; 7,03 - 7,17 : m : 2 H ;7,18 - 7,52 : m : 12 H ; 7,57 : d : 1 H. Composé 40 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,02 - 1,42 : m : 4 H ; 1,65 - 1,96 : m : 4 H ;
2,38 - 2,64 : m : 4 H ; 3,08 - 3,38 : m : 2 H ; 3,95 - 4,20 : m : 2 H ; 6,38 : s : 1 H ; 6,56 : s : 1 H ; 7,02 - 7,16 : m : 2 H ; 7,17 - 7,52 : m : 12 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 41 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,24 - 1,40 : m : 2 H ; 1,63 - 1,82 : m : 2 H ;
1,82 - 1,96 : m : 2 H ; 2,09 - 2,33 : m : 2 H ; 2,55 - 2,68 : m : 2 H ; 2,79 - 2,90 : m : 2 H ;
3,05 : d : 1 H ; 3,11 - 3,23 : m : 3 H ; 3,45 -3,75 : m : 4 H ; 4,47 : t : 1 H ; 6,33 : s : 1 H ;
7,08 - 7,29 : m : 5 H ; 7,30 - 7,50 : m : 4 H.
Composé 42 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,31 - 1,54 : m : 2 H ; 1,69 - 1,93 : m : 4 H ;
2,42 - 2,69 : m : 4 H ; 3,07 - 3,28 : m : 2 H ; 4,01 - 4,32 : m : 2 H ; 6,35 : s : 1 H ; 6,60 : s : 1 H ; 7,04 - 7,33 : m : 10 H ; 7,35 - 7,54: m : 5 H.
Composé 43 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm). -0,01 - 0,12 : m : 2 H ; 0,34 - 0,46 : m : 2 H ; 0,75 - 0,96 : m : 1 H ; 1,30 - 1,49 : m : 2 H ; 1,49 - 1,67 : m : 2 H ; 1,69 - 1,88 : m :
2 H ; 2,07 : br. s. : 1 H ; 2,13 - 2,29 : m : 2 H ; 2,56 - 2,67 : m : 2 H ; 2,72 : q : 2 H ;
2,78 : s : 3 H ; 3,40 - 3,64 : m : 2 H ; 3,66 - 3,91 : m : 2 H ; 6,36 : s : 1 H ; 6,94 : t : 1 H ;
6,99 - 7,05 : m : 1 H ; 7,18 - 7,34 : m : 5 H ; 7,45 : s : 2 H ; 7,58 : d : 1 H. Composé 44 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 0,02 - 0,14 : m : 2 H ; 0,33 - 0,45 : m : 2 H ;
0,74 - 0,94 : m : 1 H ; 1,22 - 1,38 : m : 2 H ; 1,50 - 1,66 : m : 2 H ; 1,69 - 1,86 : m : 2 H ; 2,19 : d : 2 H ; 2,62 : t : 2 H ; 3,16 : q : 2 H ; 3,41 - 3,66 : m : 2 H ; 3,68 - 3,92 : m :
2 H ; 4,45 : t : 1 H ; 6,34 : s : 1 H ; 7,02 : s : 1 H ; 7,17 - 7,36 : m : 5 H ; 7,46 : d : 2 H ;
7,58 : d : 1 H.
Composé 45 IRMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 0,94 - l,15 : m : 2 H ; l,17 -
1,32 : m : 2 H ; 1,31 - 1,62 : m : 5 H ;1,61 - 1,81 : m : 2 H ; 2,62 : t : 2 H ; 2,73 : q : 2 H ; 2,78 : s : 3 H ; 2,80 - 3,03 : m : 2 H ; 3,38 : q : 2 H ; 4,11 - 4,35 : m : 2 H ; 4,35 : t :
1 H ; 6,33 : s : 1 H ; 6,94 : t : 1 H ; 7,19 - 7,34 : m : 4 H ; 7,46 : d : 2 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 46 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 0,92 - 1,15 : m : 2 H ; 1,15 - 1,60 : m : 7 H ;
1,70 : d : 2 H ; 2,62 : t : 2 H ; 2,66 - 3,06 : m : 2 H ; 3,17 : q : 2 H ; 3,38 : q : 2 H ; 4,16 - 4,33 : m : 2 H ; 4,35 : t : 1 H ; 4,48 : t : 1 H ; 6,31 : s : 1 H ; 7,24 : d : 2 H ; 7,28 - 7,37 : m : 2 H ; 7,46 : d : 2 H ; 7,58 : d : 1 H.
Composé 47 :
RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) 1,33 - 1,49 : m : 2 H ; 1,73 - 1,89 : m : 2 H ;
2,46 - 2,54 : m : 2 H ; 2,62 : t : 2 H ; 2,72 : q : 2 H ; 2,75 : s : 3 H ; 3,02 - 3,27 : m : 2 H ; 3,92 - 4,31 : m : 2 H ; 6,40 : s : 1 H ; 6,90 : t : 1 H ; 7,10 : s : 1 H ; 7,17 : t : 2 H ; 7,21 -
7,38 : m : 5 H ; 7,39 - 7,50 : m : 4 H ; 7,58 : s : 1 H.
Composé 48 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,24 - 1,42 : m : 2 H ; 1,66 - 1,86 : m : 2 H ;
2.43 - 2,56 : m : 2 H ;2,62 : t : 2 H ; 3,15 : q : 2 H ; 3,14 - 3,26 : m : 2 H ; 3,99 - 4,21 : m : 2 H ; 4,43 : t : 1 H ; 6,38 : s : 1 H ; 7,10 : s : 1 H ; 7,13 - 7,37 : m : 7 H ; 7,38 - 7,52 : m : 4 H ; 7,58 : d : 1 H. Composé 49 :
RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,05 - 1,36 : m : 4 H ; 1,66 - 1,90 : m : 4 H ; 2,42 - 2,51 : m : 2 H ; 2,54 - 2,69 : m : 2 H ; 3,04 - 3,28 : m : 2 H ; 3,93 - 4,23 : m : 2 H ; 6,38 : s : 1 H ; 6,57 : s : 1 H ; 7,03 - 7,36: m : 9 H ; 7,40 - 7,54 : m : 4 H ; 7,57 : d : 1 H.
Composé 50 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) 1,21 - 1,44 : m : 2 H ; 1,66 - 1,88 : m : 2 H ;
2.44 - 2,54 : m : 2 H ; 2,62 : t : 2 H ; 3,15 : q : 2 H ; 3,15 - 3,28 : m : 2 H ; 3,97 - 4,19 : m : 2 H ; 4,44 : t : 1 H ; 6,34 : s : 1 H ; 7,03 -7,28 : m : 7 H ; 7,30 - 7,51 : m : 6 H.
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 < 5.10"7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBj, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée in vitro par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol.
Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La faible pénétration des composés de formule (I) au niveau de la barrière hématoencéphalique (BHE) a été évaluée in vivo par : - Mesure (1) : la quantification des composés de formule (I) (inchangé) dans des échantillons de cerveau de souris après une administration par voie intraveineuse ou orale, à l'aide de technique analytique (LC-MS/MS). quantité présente dans le cerveau
Le ratio inférieur à 0,2 traduit une faible quantité présente dans le plasma pénétration du composé au niveau du cerveau. - Mesure (2) : la mesure de l'interaction des composés de formule (I) avec les récepteurs CBj présents dans le cerveau chez la souris à l'aide d'un test de binding ex vivo du [3H]-CP55940 (agoniste CBj) après une administration par voie intraveineuse (10 mg/kg) comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244 et M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-
914.
Un pourcentage d'inhibition de la liaison du [3HJ-CP55940 au niveau du cerveau inférieur à 50% à 10 mg/kg traduit une faible pénétration au niveau du cerveau. De préférence, ce pourcentage est inférieur à 40% et plus préférentiellement inférieur à 30%.
- Mesure (3) : la mesure du blocage par les composés de formule (I) de l'effet hypothermique induit par un agoniste des récepteurs CB\ (CP55940), après une administration par voie intraveineuse, comme décrit dans Rinaldi-Carmona M. et al., JPET 2004, 310, 905-914). Un pourcentage de réversion de l'effet du CP55940 inférieur ou égal à 60 % à
10 mg/kg traduit une faible pénétration au niveau du cerveau. De préférence, ce pourcentage est inférieur à 40% et plus préférentiellement inférieur à 30%.
L'interaction des composés de formule (I) selon l'invention avec les récepteurs CBj présents à la périphérie a été démontrée chez la souris par la mesure du blocage de l'effet inhibiteur induit par un agoniste des récepteurs CB^ (CP55940) sur le transit gastro-intestinal, après une administration orale, comme décrit dans M. Rinaldi- Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914). Un pourcentage de réversion de l'effet du CP55940 supérieur à 50 % à 10 mg/kg traduit un pouvoir antagoniste significatif au niveau des récepteurs CBj présent à la périphérie. De préférence, le pourcentage de réversion est compris entre 70% et 100%.
A titre d'exemples, les mesures suivantes ont été faites pour les composés n° 13, 14, 17 et 30 du Tableau 1.
Les composés de formule (I) sont compatibles avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBj.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs induites par un traitement anticancéreux.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans la prévention et le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement et la prévention des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des maladies du foie d'origine alcoolique ou non telles que la cirrhose chronique, la fibrose, Ia stéatose hépatique, la stéatohépatite ; ainsi que des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, de l'athérosclérose, du choc hémorragique, du choc septique, de l'asthme, de la bronchite chronique, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'accouchement prématuré, de l'interruption de grossesse, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l' arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés pour leurs effets protecteurs contre la cardiotoxicité induite par les médicaments.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et le traitement des désordres psychiatriques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de la vigilance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques; pour la prévention et le traitement des déficits mnésiques et des troubles cognitifs ; de la dépendance et du sevrage à une substance, en particulier la dépendance alcoolique, la dépendance nicotinique, le sevrage alcoolique et le sevrage tabagique ; des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques. Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, les troubles de l'appétence, des troubles du métabolisme, l'obésité, le diabète de type II, le syndrome métabolique, la dyslipidémie, des troubles gastrointestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un autre antagoniste ou modulateurs allostériques des récepteurs CBj aux cannabinoïdes ; - un modulateur des récepteurs CB2 aux cannabinoïdes ;
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;
- un antagoniste calcique ;
- un diurétique ; - un béta-bloquant ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ; - un antidépresseur, un antipsychotique, un anxiolytique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ; ainsi que :
- un agent améliorant la mémoire ; - un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique ; - un antiasthmatique.
Par antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, on entend un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide. Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propranolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol. Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterol, tiadénol.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline.
Par autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine, sibutramine, un topiramate, un inhibiteur de lipase (orlistat cetilistat), un agoniste PPAR (de l'anglais Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist), un agoniste de la dopamine, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du reuptake de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un CCK-A agoniste, un inhibiteur de NPY, un agoniste des récepteurs MC 4 (de l'anglais melanocortine 4), un antagoniste des récepteurs MCH (de l'anglais Melanin Concentrating Hormone), un antagoniste de l'orexine, un inhibiteur de phosphodiesterase, un inhibiteur de 11 DHSD (11-D-hydroxy steroid deshydrogenase), un inhibiteur de DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV), un antagoniste (ou agoniste inverse de l'histamine H3, un dérivé CNTF (de l'anglais Ciliary Neurotrophic Factor), un agoniste des récepteurs GHS (de l'anglais Growth Hormone Secretagogue, un modulateur de la ghréline, un inhibiteur de diacyglycerol acyltransferase (DGAT), un inhibiteur de phosphodiesterase (PDE), un agoniste d'hormone thyroïdienne, un antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes, un inhibiteur de stearoyl-CoA- desaturase
(SCD), un modulateur des transporteurs de phosphate, de glucose, d'acide gras, de dicarboxylate, un antagoniste 5HT2, un antagoniste 5HT6, un agoniste de la bombesine.
Par antagoniste des opioïdes on entend un composé tel que naltrexone, naloxone ou nalméfène.
Par agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ainsi que des symptômes de sevrage on entend l'acamprosate, les benzodiazepines, les béta-bloquants, la clonidine, la carbamazépine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates tels que l'étidronate, le clodronate, le tiludronate, le risédronate.
Selon la présente invention, on peut également associer d'autres composés ayant des propriétés antihyperlipemiantes, antihypercholesterolemiantes, antidiabétiques ou antiobésité. Plus particulièrement on peut associer des composés appartenant à l'une des classes suivantes : inhibiteurs de PTP 1 B (de l'anglais Protein Tyrosine Phosphase -IB), les agonistes des récepteurs VPAC 2, les modulateurs de GLK, les modulateurs rétinoïdes, les inhibiteurs de glycogène phosphorylase (HGLPa), les antagonistes du glucagon, les inhibiteurs de glucose-6 phosphate, les activateurs de pyruvate dehydrogenase kinase (PKD), les modulateurs de RXR, FXR, LXR, les inhibiteurs de SGLT (de l'anglais Sodium Dépendant Glucose Transporter), les inhibiteurs de CETP (de l'anglais Cholesterylester
Transfer Protein), les inhibiteurs de squalène synthétase, les inhibiteurs de squalène époxidase, les inhibiteurs de synthèse des triglycérides, les inducteurs de récepteurs LDL (de l'anglais Lo w Density Lipoprotein), les inhibiteurs de IBAT, les inhibiteurs de FBPase (fructose- 1,6-biphosphatase), les modulateurs de CART (de l'anglais Cocaïne- Amphétamine-Regulated Transcript), les antagonistes des récepteurs de l'oréxine.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par « utilisation simultanée » l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique.
On entend par « utilisation séparée » l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par « utilisation étalée dans le temps » l'administration successive, du premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à
100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
dans laquelle :
- A représente un groupe alkylène en (Cj-Cg) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C3)alkyle ou un atome de fluor ;
- Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C^alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor;
- R2 représente :
. soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alcoxy, (Cj-C^alkyle, trifluorométhyle, -OCFβ, -CH2OH, - CONH2 et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ;
. soit un groupe amino(Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, -CONH2 ei/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ;
- ou R\ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent :
. soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -CORn, et/°u
-CH2COR11 ; le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C^alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin- 1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
- un atome de fluor, un groupe cyano, -CORj \, -CONR12R13, -NR42R13, -NHCOR14, -CH2CORH, -SO2R14 ; et/ou -SO2 NR12R13 ; et/ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène et/ou hydroxyle,
- et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Cj-C4)alkyle, (Cj-
C4)alcoxy, hydroxyle, trifluorométhyle et/ou -OCF3 ;
- et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe amino(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Ci-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nRi 4, -OS(O)nRi 4, un groupe (Cj-C^alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH, -OR14, -S(O)nR^, -OSO2R14 et/ou -NHSO2R14, ou un groupe (Ci-
C6)alcoxy, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH, -ORi 4, -S(O)nRi4, -OSO2R14 et/ou -NHSO2R14 ; - Rç représente un groupe -OR12, -CN, -CO2H, NR12R13, -CONR12R13, -NRi5CORi2, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2RH, -S(O)nR14, -SO2NR12R13, -NRi8Sθ2Ri4, -NR15SO2NR12R13, ou un hétérocycle aromatique choisi parmi :
- RlO représente un hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ; - Ri 1 représente :
. un groupe (Cj-C^allcyle , phényle, benzyle, (Cj-C^alcoxy, ou (Cj-C3)alkylène- 0-(Ci-C3)alkyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendament parmi un groupe (Cj- C4)alcoxy, un groupe hydroxy et/ou un ou plusieurs atomes de fluor ; . un trifluorométhyle ;
. et/ou un groupement NRjgRjγ ;
- Rj 2 et Rj 3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C3- C7)cycloalkyle, cyano, -OH et/ou -ORi 4,
- ou Rj 2 et R\ 3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chainons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- n représente O, 1 ou 2 ; - Rl 4 représente un groupe (Cj-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- R\ 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle ;
- Ri g et Rj 7 représentent chacun indépendamment : . un atome d'hydrogène ;
. et/ou un groupe ben2yle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; . et/ou un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes -OH, et/ou -OR44 ;
- Ri g représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; ou son sel.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (IA) dans laquelle : - R] représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- R2 représente :
. soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin- 1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle, (C\-
C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2, et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; . soit un groupe amino (Ci-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, - CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ;
- les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
3. Composé selon la revendication 2 de formule (IA) dans laquelle le radical R2 représente un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3> -CH2OH, -CONH2 et /ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué on substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; ou son sel.
4. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) dans laquelle :
- R\ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent :
. soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle, lesdits radicaux étant substitués par un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tetrahydrofuranylcarbonyle, -CORj \, -CH2COR11 ; le groupe phényle étant lui- même substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifiuorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin- 1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : - un atome de fluor, un groupe cyano, -CORu, -CONR12R13, ~NRi2Rl3>
-NHCOR14, -CH2COR11, -SO2RH et/ou -SO2NR12R13 ;
- et/ou un groupe (Cj-C4)alkyle non substitué ou substitué par un plusieurs substituants choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène et/ou hydroxyle, - et/ou un groupe phényle, pyridinyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifiuorométhyle, hydroxyle, (C\- C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifiuorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe(Ci-C4)alkyle, (Cj- C4)alcoxy, hydroxyle, trifiuorométhyle et/ou -OCF3 ; et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifiuorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe amino(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Ci-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
5. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) dans laquelle : - R\ et R.2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, ledit radical étant substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : . un atome de fluor, un groupe cyano, -CORj \, -CONR12R13, -NR12R13,
-NHCOR14, -CH2CORπ> -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 ; . et/ou un groupe (Cj-C^alkyle non substitué ou substitué par un plusieurs substituants choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène et/ou hydroxyle, . et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C^alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; . et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et cyano ;
. et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Cj-C4)alkyle, (Ci- C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou -OCF3 ;
. et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano ; . et/ou un groupe amino-(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Ci-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle A représente un groupe alkylène en (C1-C5) non substitué ; ou son sel.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R9 représente un groupe -OR12, -NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12,
-CONHNH2, -CONHOH, -S(O)nR14, -SO2NRi2Rn, -NRIgSO2RH, ou -NR15SO2NR12R13 ; ou son sel.
8. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé est choisi parmi le groupe constitué de :
- 1 - { [ 1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- 1 H-pyrrol -3- yl] carbonyl } -4-phénylpipéridine-4-carboxamide ;
- 1 - { [ 1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)- 1 H-pyrrol-3- yl] carbonyl } -4-phénylpipéridine-4-carboxamide ;
- 1 '- { [ 1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)- 1 H-pyrrol-3- yl] carbonyl } -4,4-difluoro- 1 ,4'-bipipéridine-4'-carboxamide ;
4-(4-chlorophényl)- 1 - { [ 1 -(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(3 -hydroxy propyl)- 1 H-pyrrol-3 -yl] carbonyl }pipéridine-4-carboxamide ; et leurs sels.
9. Utilisation des composés de formule (Ilter) pour la préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 :
(Ilter)
dans laquelle :
- X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C^alcoxy ou benzyloxy ;
- et A, R-3, R4, R5, R5, R7, Rg et RJQ sont tels que définis pour les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
10. Composé de formule (Ilter) :
(Ilter)
dans laquelle : - X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C^alcoxy ou benzyloxy ;
- et A, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg et R^o sont tels que définis pour les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé de formule (I) à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un sel d'addition de ce composé de formule (I) à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, des troubles cognitifs, des troubles de l'attention et de la vigilance, des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
14. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétit, des troubles de l'appétence, de l'obésité, de la boulimie, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie.
15. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention de la douleur, des douleurs neuropathiques, des douleurs aiguës périphériques, des douleurs chroniques d'origine inflammatoire, des douleurs induites par un traitement anticancéreux.
16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des maladies du foie.
17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, des maladies entraînant une démyélinisation, de la sclérose en plaque, des maladies des os et de l'ostéoporose.
18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des maladies et troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des démences séniles et de la maladie d'Alzheimer.
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