TW200951120A - Pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

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TW200951120A
TW200951120A TW098115181A TW98115181A TW200951120A TW 200951120 A TW200951120 A TW 200951120A TW 098115181 A TW098115181 A TW 098115181A TW 98115181 A TW98115181 A TW 98115181A TW 200951120 A TW200951120 A TW 200951120A
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Francis Barth
Daniel Bichon
Christian Congy
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi Aventis
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Description

200951120 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於1,5·二苯基吡咯-3-甲醯胺衍生物、其製備 及其治療應用。 【先前技術】 具有減肥藥活性之1，5-二苯基吡咯-3-甲醯胺衍生物已描 述於專利申請案WO 2003/027 069中。對CB,大麻鹼受體呈 現親和力之1，5-二苯基吡咯-3-甲醯胺衍生物已描述於專利 Φ 申請案 WO 2004/058 249及 WO 2005/080 328 中。申請案 WO 2006/024 777主張對CBi大麻鹼受體呈現親和力之4,5-二苯基吡咯-2-甲醯胺。 現已發現在吡咯之2-位置攜有特定取代基的新穎1,5-二 苯基吡咯-3 -甲醯胺衍生物對CBi大麻鹼受體具有拮抗特 性。特定言之，此等新穎衍生物對外周CBi受體具有拮抗 特性且在腦水準下呈現低穿透性。 【發明内容】 本發明之標的為對應於下式之化合物：
其中： -A表示（Ci-C6)伸烧基，|未經取代或經（Ci-C3)：^基或敗 139700.doc 200951120 原子取代一或多次； -I表示氫原子或（cvd烧基，其未經取代或經〆或多個 氟原子取代； -R2表示： 高哌啶-1-基、哌啶小基、吡口各啶小基或吖丁啶卜 基，該等基團未經取代或經各自獨立選自以下之取代 基取代-或兩次^原子、基團（Ci_c4)烧氧基、（Ci_ c4)烷基、三氟曱基、_OCF3、_CH2〇H、_c〇NH2及/或 苯基’該苯基未經取代或經各自獨立選自以下之取代 基取代-或兩次：齒原子、_CF3基團、甲氧基及/或 三氟曱氧基； 〇或胺基（CVC6)烧基，其未經取代或經各自冑立選自以 下之-或數個取代基取代：氣原子、經基、_CONH2 基團及/或苯基，該笨基未經取代或經各自獨立選自 以下之取代基取代-或兩次：齒原子、_CF3基團、甲 氧基及/或三氟甲氧基； 或心及尺2與其所連接之氮原子_起組成： 。哌嗪小基或M-二氮雜環庚烷+基，該等基團未經取 代或經以下各基取代：笨基、苯并間二氧雜環 基、苯并間二氧雜環戊稀基甲基、四氫呋喃 基、-COR"及/或-CH2CORn基團；該苯基自身未· 代或經各自獨立選自以下之取代基取代一或數次. 原子、（Ci-C4)烧基、三氟i甲某、齒 鼠甲基、羥基、（Ci_c
及/或氰基； H 139700.doc -6 · 200951120 〇或高哌啶_1-基、哌啶-1-基、吡咯啶基或吖丁啶 基，該等基團未經取代或經各自獨立選自以下之取代 基取代"--或兩次· -C〇NR12r13 , _NRi2Ri3 -S〇2R14基團；及/或 •氟原子、氰基、-CORn、 -NHCOR14、-CH2CORn 、 -SO2NR12R13 4, -及/或（CrC4)烷基，其未經取代或經—或多個各自獨立 選自ώ原子及/或經基之取代基取代，
-及/或苯基或吼啶基；該等基團未經取代或經各自獨立 選自以下之取代基取代一或數次：鹵原子、（C1_C4)烷 基、三氟甲基、羥基、（C丨-C4)烷氧基及/或氰基； 及/或苄基，其未經取代或經各自獨立選自以下之取代 基取代一或數次：鹵原子、（C1_C4)烷基、三氟甲基、羥 基、（G-C4)烷氧基及/或氰基； -及/或哌啶-1-基、吡咯基或吖丁啶小基，該等基圓 未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一或數 次：氟原子、（C丨-C4)烷基、（C丨-C4)烷氧基、羥基、三氟 甲基及/或-OCF3基團； -及/或胺基苯基或胺基苄基，該等基團未經取代或經各 自獨立選自以下之取代基取代一或數次：鹵原子、甲 基、三氟甲基、羥基、（C1-C4)烷氧基及/或氰基； -及/或胺基（CyC7)環烷基，其未經取代或經各自獨立選 自以下之取代基取代一或數次：鹵原子、羥基、（C丨 烷基、（C〗-C4)烷氧基及/或氰基，該（Ci_C4)烷基未經取 139700.doc 200951120 代或經氟原子取代一或數次； -R3、R4、R5、R6、R7、r8各自獨立表示氫原子、鹵原 ^ ' -CN ^ -S(0)nR14^.〇s(〇)nR]4&1 . ^(Cl_C6)^ 基，其未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一 或數次：氟原子、-0H、_ORm、_s(〇)nR"、⑽hRi4 及/或-NHSC^R】4基團；或（Ci_C6)烷氧基，其未經取代或 經各自獨立選自以下之一或多個取 子、—m、儒‘及/或棚= 基團； _ R9表示-OR12、-CN、-C〇2h、NRi2Ri3、_c〇NRi2Ri3、 -nr15cor12、-conhnh2、-CONHOH、_c〇NHS〇2Ri4、 -S(0)nR14 ^ -so2nr12r13 . -nr18so2r14^-nr15so2nr12r13 基團’或選自下列之芳族雜環：
-q HO
OH N〜S今八：〇 N〆
N
R10表示氫或（CVC4)烷基；
Ri 1表不. 〇 (Cl-C4)烷基、苯基、节基、（Ci_c4)烷氡基或 伸烷基-CKCrC3)烷基，該等基團未經取代或經各 139700.doc 200951120 獨立選自以下之—或多個取代基取代：（CKC4)燒氧 基、羥基及/或氟原子； 〇三氟甲基； 〇及/或NR16R17基團； -R12及R"各自獨立表示氫原子或視情況經一或多 獨立選自以下之取代基取代的（Ci_C6m基：_原子、 (C3_c7)環烧基、氰基、_〇H及/或_0R"基團； e -或〜及R13與其所連接之氮原子一起组成4員至7員雜環 基，該雜環基可含有選自氮原子、氧原子或 第 二雜原子； 弟 -η表示0、1或2 ; 其未經取代或經 —或多個氟原子 -R14表示（CVC4)烷基 取代；
-Rl5表示氫原子或（CrCd烷基； _ Rl6及Rl7各自獨立表示： 〇氫原子； Ο 及/或苄基，其未經取代或經 代基取代一或數次：齒原子 基、（CrC4)烷氧基及/或氰基 各自獨立選自以下之取 、甲基、 三氟甲基、羥 0 及/或（CVC6)烧基’其視情況經— 下之取代基取代：鹵原子、（C3、c -OH及/或-〇R14基團； 或多個獨 7)環烷基 立選自以 、氰基、
Ris表示氫原子或未經取代或經—咬夕 (CVCO烷基； S夕個氟原子取代的 139700.doc -9 - 200951120 該等化合物呈現鹼（=對應於該等化合物之游離形式）及 其鹽之形式，該等形式在醫藥學上可接受或對於該等>式 化合物之純化及/或分離而言可接受。 式（I)化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體、 非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明 之一部分。 式（I)化合物可以鹼（亦即其呈其游離形式）、與酸之加成 鹽或與鹼之加成鹽之形式存在。此等鹽用醫藥學上可接受 之鹽製備有利，但適用於（例如）式⑴化合物之純化或分離 之其他酸之鹽亦形成本發明之一部分。 j理解表述（CVC3)烷基、（CVC4)烷基或（Ci_c6)烷基分 別意謂具有一至三個碳酸子、一至四個碳原子或一至六個 碳原子之直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊 基、正己基或異己基。對於（c^c；3)烷基、（Ci_c4)烷基及 (Ci-C6)烷基而言，甲基較佳。 應理解表述（CrC3)伸烷基或（ClT6)伸烷基分別意謂具有 一至三個碳原子或一至六個碳原子之直鏈二價碳基，諸 如（CH2)-、_(ch2)2_、_(Ch2)3_、_(CH丄、_(CH2)5 及 -(CH2)6。 應理解表述（Cl-C4)烷氧基意謂氧原子連接至具有一至四 個碳原子之直鏈或支鏈碳基，諸如曱氧基、乙氧基、丙氧 土異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。甲氧 139700.doc •10- 200951120 基較佳。 應理解表述鹵原子意謂氟原子、氣原子、 子，氟原子、氣原子或溴原子較佳。 、’、s碘原 應理解表述（C^C7)環烷基意謂 基、環己基或環庚基。 應理解表述職環烧基就環燒基部分而言意謂環丙 環丁基、環戊基'環己基或環庚基碳基。
應理解表述含有或不含有諸如〇、之第二雜原子之 4員至7員飽和或不飽和雜環基特別意謂諸如高_小基、 嗎κ基基m-基、対咬小基^丁 啶-1-基之基團，哌啶-1-基及吡咯啶小基較佳。 根據本發明之第-變式’式(IA)化合物不同之處在於， 其中： -Ri表示氫原子或未經取代或經一或多個氟原子取代的 (CVC4)烷基； • R2表示： 〇高哌啶-1-基、哌啶小基、吡咯啶小基或吖丁啶小 基’該等基團經各自獨立選自以下之取代基取代一或 兩次.氟原子、基團（C”C4)燒氧基、（C1_C4)烧基、三 敗甲基、-OCF3、-CHzOH、-c〇NH2及/或苯基，該苯 基未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一或 兩次：i原子、_CF3基團、曱氧基及/或三氟甲氧 基； 〇或胺基（Ci-C6)烷基，其經各自獨立選自以下之一或數 139700.doc •11· 200951120 個取代基取代：氟原子、羥基、_c〇NH2基團及/或苯 基’該苯基未經取代或經各自獨立選自以下之取代基 取代一或兩次：鹵原子、_Cf3基團、曱氧基及/或三 氟甲氧基； -其他取代基如針對式（I)化合物所定義。 根據此第一變式（IA)，其中基團尺2表示高哌啶_丨_基、哌 啶-1-基、吡咯啶-1·基或吖丁啶基之化合物較佳，該等 基團經各自獨立選自以下之取代基取代一或兩次··氟原 子、（C!-C4)烷氧基、三氟曱基、_〇Cf3、_CH2〇h或 -CONH2基團及/或苯基，該笨基未經取代或經各自獨立選 自以下之取代基取代一或兩次：鹵原子、_CF 3基團、甲氧 基及/或三氟甲氧基。 根據此第一變化形式（IA)，其中Ri表示氫原子之化合物 較佳。 根據本發明之第二變化形式，式（IB)化合物不同之處在 於，其中心及尺2與其所連接之氮原子一起組成： 〇哌嗪-1-基或1，4-二氮雜環庚烷·基，該等基團經以下 各基取代：苯基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二 氧雜環戊烯基甲基、四氫呋喃基羰基、_c〇r^a /或 -CI^CORm基團；該苯基自身經各自獨立選自以下之 取代基取代一或數次：齒原子、曱基、三氟曱基、羥 基、（Ci-CO烷氧基及/或氰基； 〇或高哌啶-1-基、哌啶-1-基、吡咯啶基或吖丁啶-^ 基，該等基團經各自獨立選自以下之取代基取代一或 139700.doc •12· 200951120 兩次： _ 氟原子、氰基、-COR"、_CONRl2Ri3、_NR2Ri3 -nhcor"、-CH2CORu、-s〇2r14 基團；及 / 或 _s〇: NR12R13 ; -及/或（C「C4)烷基，其未經取代或經一或多個各自獨 立選自以下之取代基取代：齒原子及/或羥基，
-及/或苯基或吼啶基，該等基團未經取代或經各自獨 立選自以下之取代基取代一或數次：齒原子、甲基、 二氟曱基、羥基、（Ci-C4)烷氧基及/或氰基； -及/或苄基，其經各自獨立選自以下之取代基取代一 或數次：函原子、甲基、三氟甲基、幾基、（cvc狀 氧基及/或氰基； -及/或哌啶-1-基、吡咯啶基或吖丁啶·丨_基，該等基 團未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一或 數次：氟原子、（CVC：4)烷基、（Ci_C4)烷氧基、羥基、 三氟甲基及/或-〇CF3基團； -及/或胺基笨基或胺基苄基，該等基團未經取代或經 各自獨立選自以下之取代基取代一或數次：齒原子、 甲基、三氟甲基、經基、（Ci_c4成氧基及/或氮基； -及/或胺基（C3^7)環烷基，其未經取代或經各自獨立 選自以下之取代基取代—或數次：齒原子、經基、 (CVC4)貌基、（Ci_C4)烧氧基及/或氛基，該㈦ 烧 基未經取代或經氟原子取代一或數次； -其他取代基如針對式（1)化合物所定義。 139700.doc •13· 200951120 根據此第二變化形式，較佳化合物為其中·· 〇辰 -I及h與其所連接之氮原子一起組成高哌啶基 咬-1-基、吡咯啶_丨_基或吖丁啶基 該等基團經各自獨 立選自以下之取代基取代一或兩次： •NR12R13、 及/或-S〇2 〇 氟原子、氰基、_c〇Rn、-ccmR12R13 -nhcor14、_ch2COR"、-S〇2r14 基團 nr12r13 ; o及/或（C^C4)烷基，其未經取代或經各自獨立選自南 原子及/或羥基之一或多個取代基取代； 〇及/或笨基或吼啶基；該等基團未經取代或經各自獨 立選自以下之取代基取代一或數次：_原子、（Cl_C4) 烷基、三氟甲基、羥基、（Ci-C4)烷氧基及/或氰基； 〇及/或苄基，其經各自獨立選自以下之取代基取代一 或數次：鹵原子、（q-C4)烷基、三氟甲基、羥基、 (Cl_C4)院乳基及氣基， 〇及/或旅。定-1 -基、η比U各咬-1 _基或β丫丁咬_ 1 _基，該等美 團未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一咬 數次.氟原子、（CVC4)烧基、（q-C4)烧氧基、羥基、 三氟甲基及/或-OCF3基團； 〇及/或胺基苯基或胺基节基，該等基團未經取代或經 各自獨立選自以下之取代基取代一或數次：_原子、 (C丨-C4)院基、三氟甲基、經基、（Ci_C4)烧氧基及/或 氰基； 〇及/或胺基（C3_C7)環烧基’其未經取代或經各自獨立 139700.doc -14- 200951120 選自以下之取代基取代―或數次：㈣子、輕基、 (Cl-C4)燒基、（Ci-C4)院氧基及/或氰基，該（Cl-C4)炫 基未經取代或經氟原子取代一或數次； -其他取代基如針對式（I)化合物所定義。 根據此第二變化形式⑽，特別較佳化合物為其中〜及 r2與其所連接之氮原子—起組成經取代基取代—或兩次之
娘啶-1-基。該（等）取代基各自獨立選自以上針對此第二變 化形式（IB)所指示之彼等取代基。 對於本發明之2種變化形式而言較佳化合物為其中： -A表示未經取代之（Ci_C5)伸烷基； 9表丁 OR12 _NRi2Ri3、_c〇NRi2R"、_NRi5C〇Ri2 _C〇NHNH2、，C0NH0H、-s(0)nRl4、_s〇2NRi2r13、 -NR18so2R】4 或视i5S〇2NRi2R"基團； -其他取代基如以上針對式⑴化合物所定義。 特定而言，較佳nOR12、_NR12R13、_CONR12R13、 -nr,5C〇Ri2或撕18S〇2Ri4基圏。關於基 團，特別較佳為R〖2&Rl3不同於氫。 根據本發明，較佳為其令R1。表示氫之化合物。 在本U之化α物中，可特別提及以下化合物（原型及 其鹽）： 139700.doc -15· 200951120
139700.doc 16- 200951120
139700.doc 17- 200951120
139700.doc 18- 200951120
139700.doc 19- 200951120
139700.doc 20- 200951120
139700.doc -21 - 200951120 化學結構 IUPAC名稱(ACD名稱） CI l-{[l-(4-氣苯基)-5-(2,4-二氣苯基)-2-(2-經基乙基)-17/-°比洛-3-基]叛基}-4-[(4-氟苄基)胺基]哌啶斗曱醯胺 H0、 0、 八 F Cl 1-{[1-(4-氣苯基)-5-(2+ 二氣苯基)-2-(4-經基丁基)-1//~0比洛-3-基]数基}-4-[(4-氟苄基)胺基]哌啶-4-曱醯胺 c^Vc,- 〇 Cl Γ-{[1-(4-氣苯基)-5-(2,4-二氣苯基)-2-(2-經基乙基)-1//-11比洛-3-基]裁基}-4,4-二甲基-1，4’-聯哌啶曱醯胺 H〇 0 F Cl 1-{[1-(4-氣苯基)-5-(2,4-二氣苯基)-2-(4-¾基丁基)-li/-atb°各-3-基]域基}-4-[(3-氟苄基)胺基]哌啶-4-曱醯胺 139700.doc 22- 200951120
139700.doc ·23· 200951120
139700.doc 24- 200951120
139700.doc -25- 200951120
139700.doc •26- 200951120
139700.doc •27- 200951120
139700.doc -28- 200951120
-l-{ [1-(4-氯笨基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_(4_ 羥基丁基）· 111-吡咯-3-基]羰基}-4-苯基哌啶_4_甲醯胺； -1-{[1-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_(2·羥基乙基 1H-0比11 各-3-基]戴基}-4-苯基〇底咬_4_曱醯胺； -1’-{[ 1-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_(4_ 羥基丁 基 139700.doc -29· 200951120 月安； 基）-2-(3 - 1H-。比咯-3-基]羰基M，4-二敗-1，4，-聯哌啶_4ι_甲隨 • 4-(4-氯苯基）-1_{[1-(4-氣苯基）·5_(2,4_二氣笨 羥基丙基）-1Η-吡咯-3-基]羰基}哌啶_4_曱醯胺； 及其鹽。 本發明之彳示的亦為製備本發明化合物之方法 此方法之特徵為將式（II)之酸或此式之 . <官能衍生
01) 其中 R3、R4、R5、r6、r7、R8、R。及 Α r 一之胺(其中一針對 ❹ 視情況將如此所得之化合物轉化為其鹽中之—者 作為酸（Π)之官能街生物，可使用酸氣化物、酸軒、混 ^、Cl-C4烧基醋（其中院基為直鍵或支鍵烧基）、 S曰、活化醋（例如對確基苯醋）或經（例如）下列各物適當活 之游離酸.N’N-一環己基碳化二亞胺或六氟磷酸笨并三 嗤小基側氧基參（二甲基胺基）鱗（BOP)或六氟磷酸笨并I °坐小基侧氧基參（N_料咬基）鱗（PyB〇p)或六氟賴叫& 139700.doc •30- 200951120 (二曱基胺基）-1-1，2,3-三唑幷[4,5-1)]吡啶-1-基亞甲基]_;^. 甲基甲銨N-氧化物](hbtu)。酸（II)之此等官能衍生物對應 於化合物（Ilbis)。
因此，在本發明之方法中’可促使酸氯化物（藉由亞硫 醯氣與式（II)之酸反應所得）與胺HNIR2在0°C與室溫之間 之溫度下、在惰性氛圍下、在諸如三乙胺、N_甲基嗎啉或 吡啶之二級胺存在下、在惰性溶劑（諸如氣化溶劑（例如二 氣甲烷、二氯乙烷、三氣甲烷）、醚（例如四氫呋喃、二噁 烷）或醯胺（例如N，N-二甲基甲醯胺））中反應。 一種變化形式係藉由使氯甲酸乙酯與式（π)之酸在諸如 三乙胺之鹼存在下反應製備式（Π)酸之混合酐，以促使其 在室溫下、在惰性氣氛下、在諸如三乙胺之鹼存在下、： 諸如二氣曱烷之溶劑中與胺HNRlR2反應。 或者，式（I)化合物可根據以下流程丨之程序來製備。 流程1
❹ 139700.doc 200951120
根據流程1，將式（IIa)之酸或其一種官能衍生物（其中z 表不作為基團A-R9之化學前驅物之基團）以如上所定義之 式HNIR2之胺處理以獲得式（Ia)之醯胺。 其次’藉由熟習此項技術者已知之方法將如此所獲式 (la)化合物之基團z轉化為基團a_R9以獲得式⑴產物。 舉例而言，式（I)化合物（其中r9對應於NHS〇2Alk)可由 衍生物（Ila)(其中Z對應於A-OCH2Ph)藉由與胺HNRir2反 應、隨後如以下流程2步驟（d2)所述脫苄基且應用以下流程 4中所述之反應順序來合成。 隨後可將藉由各種程序所獲之式（I)化合物自反應介質分 離且根據習知方法（例如藉由結晶或層析）純化。 式（II)化合物及其前驅物可根據以下流程2製備： 流程2
139700.doc •32- 200951120
/
LiOH (VI) (e2)
OH
139700.doc -33 - (II) 200951120 步驟（a2)為根據尤其JACS 96(4) 1974第1082至1087頁中 所述之程序之乙醢乙酸甲酯之區域選擇性烷基化。 步驟（b2)為在NaH存在下、使用溴苯乙酮使化合物（III) 烷基化。 步驟（c2)為使用經取代之苯胺使二酮（III)環化（Paal-Knorr反應）。此環化通常在對曱苯磺酸或在乙酸存在下、 在回流下、在諸如甲苯之溶劑中進行。亦可使此環化反應 如 Adv.Synth.Catal. 2006，348, 2191-2196 中所述、在諸如 蒙脫石K10(Montmorillonite K10)之催化劑存在下且在微波 爐中以較佳產率進行。 步驟（d2)為可（例如）藉助於二氣曱烷中BBr3或BC13進行 之苄基醚去保護。 接著將所獲之醇（VI)皂化，較佳在70°C下、在甲醇-水混 合物中、以LiOH皂化。 將如此所獲之酸（II)以胺HN-IR2處理以形成本發明之產 物（I)。 可根據基團A之不同涵義、使用熟習此項技術者已知之 各種方法來製備本發明之式（II)化合物及式（I)化合物。 特定而言，當A對應於-CH2-時，化合物（III)之合成係如 以下流程3中所述，藉由在NaH存在下，以苄基醇處理4-氣 乙醯乙酸曱酯來進行： 139700.doc -34- 200951120 流程3
NaH
可根據R9基團之不同涵義、使用熟習此項技術者已知之 各種方法製備本發明之式（II)化合物及式（I)化合物。
因此，當製備其中A-R9表示基團-(CH2)3NHS〇2Alk之式 (I)化合物時，可執行以下流程4之程序： 流程4
NH-S0o-Alk (VIII)
Alk-S02NH2
MO COOMe 在此方法中，將醇（VI)轉化為具有甲磺酸酯基之化合物 139700.doc -35- 200951120 (VIII)，接著將其以磺醯胺H2NS02Alk處理以獲得烷基磺 醯胺衍生物（IX)。 一種變化形式係如下執行流程5之程序：將具有曱磺酸 酯基之化合物（VIII)轉化為胺，且接著將後者（胺）以 AlkS02Cl類型之化合物處理以獲得酯（IX)。將醇（VI)轉化 為胺（XIV)可藉由熟習此項技術者已知之各種方法（諸如三 信法（Mitsunobu method))來進行。 如通用流程2所述，藉由使酯（IX)皂化且藉由將所獲之 酸與適當胺偶合來執行合成之其餘部分。 流程5
R8 R7 在基團R9表示COOH之情況下，可根據以下流程6、藉助 於諸如Cr03之氧化劑使化合物（VI)氧化為酸（所獲之酸經第 三丁酯基保護）來進行合成。將化合物（XI)之曱基酯皂化以 獲得酸（XII)，接著將其與胺HNIR2偶合以獲得酯（XIII)， 最後將該酯去保護以得到本發明化合物（I)。 適當時，亦可將式（I)化合物（R9等同於〇H)以鉻VI直接氧 化以獲得所要酸。接著可處理此酸以獲得R9基團（其定義 於通式中給出）。 139700.doc -36- 200951120 流程6
CrO, (VI)-: >=
(X) H2so4
C(^OH
(XI)
(XII)
(XII) 139700.doc -37- 200951120 (XIII)
⑴其中A= (Ch^M R9 = COOH 式HNRlR2之胺已知或藉由已知方法（例如描述於】Med
Chem.; 7; 1964; 619,622 中之方法）製備。 本發明標的亦為用於製備式⑴化合物之式⑻化合物及 其官㈣生物⑽is)。在式（„)及（IIbis)之此等化合物中， 式（IIter)之彼等化合物不同之處尤其在於： 其中：
-X表示鹵原子、 羥基、 且 A、R3、R4、汉 所定義。 更特定而言，本發 (Cl-C4)烷氧基或苄氧基；、R7、 R8及R i 〇如針對式⑴化合物 明樑的 為下式之化合物： 139700.doc •38· 200951120
其中： -x表示鹵原子、羥基、（G-C4)烷氧基或苄氧基；
-A表不基團、-(CH2)3_、-(CH2)4_、_(CH2)5·， -且 R9 表不基團-OR12、-NR12R13、-CONR12R13、-NR15COR12 或-NR18SO2R14 0 對於式（liter)化合物中之- OR12及-NR12R13基圑而言，Ri2 及R13不同於氮尤其較佳。R9表不-OH、-NHS〇2CH3、 _nhso2cf3、-o-(ch2)2-oh尤其較佳。 【實施方式】 以下實例描述本發明之一些化合物之製備。此等實例不 具限制性且僅說明本發明。所例示之化合物之編號可參看 下表所給出之彼等編號，此表格說明本發明之一些化合物 之化學結構及物理性質。 在實例中，使用以下縮寫：
AcOEt :乙酸乙酯 BC13 :三氣化硼 DCM或CH2C12 :二氯甲烷 DIPEA :二異丙基乙胺 139700.doc -39· 200951120 DMAP :二甲基胺基吡啶 DMF : Ν,Ν-二甲基甲醯胺 HPLC :高效液相層析 HBTU ：六氟磷酸Ν-[Ν-(二曱基胺基）-1-1，2,3-三唑幷 [4,5-b]吡啶-1-基亞曱基]-Ν-甲基曱銨Ν-氧化物] HOBt : 1-羥基苯并三唑 NaHC〇3 :石炭.酸氮納 MeOH :甲醇
PyBOP :六氟磷酸苯并三唑_1_基側氧基參（N-吡咯啶基） 鎸 RT :室溫 TBTU :四氟硼酸2-(1//-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲 基錁 THF :四氫咬喃 UPLC :「超效」液相層析 記錄DMSO-d6中、250 MHz或400 MHz下之核磁共振 譜。使用以下縮寫說明波譜： s:單峰，t:三重峰，u.c·:未拆分之錯合物，bm:寬 多重峰，mt:多重峰，bs:寬單峰，bd:寬雙峰，d:雙 峰，dd :兩組雙重峰，dt :兩組三重峰，bt :寬三重峰， 2s : 2個單峰，q :四重峰，quin :五重峰。 藉由LC/UV/MS(液相層析/UV偵測/質譜）聯合法分析本 發明化合物。量測特徵分子峰（MH+、MNa+等）及以分鐘 (min)計之滯留時間（tr)。 139700.doc -40- 200951120 條件 A(HPLC) 使用2.1 χ50 mm，3 ·5 μπι之對稱C 1 8管柱。 溶離劑構成如下： -溶劑A :水中0.005%三氟乙酸（TFA)，pH值為3.1 ; -溶劑B :乙腈中0.005% TFA。 梯度： 時間(min) % A %B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 管柱溫度：30°C，流動速率每分鐘0.4毫升。
UV偵測在λ=2 10 nM下進行且質譜偵測以正ESI化學電離 模式進行。 UV偵測係用二極體陣列偵測器、在2 10與400 nm之間進 行且質譜偵測以正ESI模式進行。 條件 B(HPLC) 使用 2.1 χ50 mm，3.5 μηι之 Xterra MS C 1 8 管柱。 溶離劑構成如下： -溶劑 A : 10 mM AcONH4，pH值約為 7 -溶劑B :乙腈 梯度： 時間(min) % A %B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 139700.doc -41 - 200951120 管柱温度：30°C，流動速率：每分鐘0.4毫升。 偵測：λ=220 nm 條件 C(UPLC): 使用 Acquity BEH C18 管柱（5〇x2.1 mm ; 1.7 μιη) 溶離劑構成如下： -溶劑A :水中0.005% TFA(pH值為約3.1)/乙腈（97/3)
-溶劑B:乙腈中0.035% TFA 梯度： 時間(min) %A %B 0 100 0 2.3 5 95 2.9 5 95 3 100 0 3.5 100 0 管柱溫度：40°C，流動速率：每分鐘1毫升。
伯測：λ=220 nm 條件D 使用 2.1 χ50 mm，3 ·5 μπι之Xterra MS C1 8 管柱。 溶離劑構成如下： -溶劑A:水中0.005% TFA(pH值為約3.1)/乙腈（97/3) -溶劑B :乙腈 梯度： 時間(min) % A %B 0 95 5 17 10 90 22 10 90 管柱溫度：周圍溫度，流動速率：每分鐘0.4毫升。 债測：λ=220 nm 139700.doc -42- 200951120 條件E : 使用2.1><5〇111111，1.7#111之八〇911^丫8£11(1；18管柱 溶離劑構成如下： -溶劑A:水中0.05%TFA(pH值為約3·1)/乙腈（97/3) -溶劑Β:乙腈中0.035% TFA。 梯度： 時間(min) % A %B 0 99 1 2.3 5 95 2.9 5 95 3 99 1 3.5 99 1
管柱溫度：40°C，流動速率：每分鐘1毫升。 偵測：λ=220 nm 製備 製備1 : 5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-2-(3-甲烷磺醯基胺基丙 基）-1丑-吡咯-3-曱酸 1A) 6-苄氧基-3-側氧基己酸曱醋（基於Angewandte Chemie (國際版）38(9)，1999, 1263-1266所進行之合成）。 將9.64 g NaH懸浮於300 ml無水THF中。將懸浮液冷卻至 0°C。逐滴添加20 g乙醯乙酸甲酯且將混合物持續攪拌45分 鐘。接著使溶液冷卻至-20°C且添加96 ml 2.5莫耳濃度n-BuLi之己烷溶液。攪拌15分鐘後，添加51.8 g苄基2-溴乙 基醚，且使溫度升至0°C。接著使用200 ml 1 N HC1中和溶 液。以500 ml醚稀釋溶液，以H20洗滌，經MgS04乾燥且 139700.doc 43- 200951120 蒸發。獲得50 g油狀物，經層析（溶離劑：環己烷/乙酸乙 酯）後得到22.6 g無色油狀物。 LCMS : M Na+=273, tr=8.18。 1B)6-苄氧基2-2[2-(2,4-二氣苯基）-2-侧氧基乙基]-3-側氧 基-己酸曱酯 將3.61 g NaH懸浮於500 ml無水THF中。將混合物冷卻至 0°C且逐滴添加稀釋於200 ml THF中之22.6 g前述步驟1A) 之化合物。持續攪拌混合物30分鐘且逐滴添加溶解於100 ml THF中之24.1 g 2,4-二氯苯基溴甲基酮。將混合物在0°C 下持續攪拌3小時，且接著在室溫下攪拌17小時。將懸浮 液冷卻至0°C且以200 ml N HC1中和。將混合物以乙醚萃 取，以H20洗滌，經MgS04乾燥，蒸發且在400 g二氧化矽 上層析（溶離劑：環己烷/EtOAc)。獲得25.7 g目標化合 物。 LCMS: M=436(2C1), tr=11.01。 lC)2-(3-苄氧基丙基）-1-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-1//-吡咯-3 -曱酸甲酯 在裝備有Dean-Stark冷凝器之圓底燒瓶中，將含於400 ml 甲苯中之25.7 g前述步驟1B)所得化合物與1 g對甲苯磺酸 及8.4 g 4-氣苯胺一起在回流下加熱3天。接著以EtOAc稀 釋溶液，以飽和NaHC03、N HC1洗滌，經MgS04乾燥且蒸 發。將所獲得之油狀物藉由400 g二氧化矽層析（溶離劑： 環己烷/EtOAc梯度）純化得到23.6 g所要化合物。 LCMS: MNa+=524_8(3Cl) tr=9.95。 139700.doc -44- 200951120 )(4氣苯基）_5_(2,4_二氣苯基）_2_(3_羥基丙基）_ι丑比 咯-3-甲酸曱酯 將23.6 g步驟1 C)所得化合物引入300 ml CH2C12中。使混合 物冷部至-5C且添加含4〇 g犯3甲硫醚之THF溶液。將混 口物持續攪拌—小時，且接著添加7〇 ml H2〇，藉由沈降 刀離此合物，將有機相以ΗζΟ洗滌，經MgSCU乾燥，在真 下辰縮且將所得產物藉由二氧化石夕層析（溶離劑：環己 烷/EtOAc梯度）純化。獲得15 6g所要化合物。 IE) 1 -(4-亂苯基）·5_(2,4_二氣苯基）_2_(3_曱烷磺醯基氧基丙 基）-1//-吡咯-3-甲酸甲醋 將〇·5 glD)所得化合物引入1〇 ml CH2C12中。添加0.4 ml DIPEA及153 mg DMAP。使混合物冷卻至—…它且添加15〇 mg曱磺醯氣。使混合物在_1〇t下反應2小時，以緩衝至 pH=2之Ηβ溶液洗滌。將有機相經MgS〇4乾燥且接著蒸 發。獲得0.59 g呈油狀之所要化合物。 LCMS: MH =5 16· 1，tr=2.06。 9 lF)5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-2-(3-甲烷磺醯基胺基丙 基）· 1 σ比洛-3 -甲酸甲醋 此步驟係根據以下文獻中所公開之資訊來進行： Tetrahedron Letters 46. (2005)第 22159-2161 頁。 將18 mg NaH引入10 ml無水DMF中。將混合物冷卻至〇。〇 且添加42.7 mg甲基磺醯胺且使其反應15分鐘。添加15〇 mg前述步驟1E之化合物溶解於5 ml無水DMF中之溶液。使 混合物恢復室溫且接著使混合物在60°C下靜置3小時。將 139700.doc •45- 200951120 DMF在真空下蒸發，將殘餘物再溶解於CH2C12中，以H20 洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。層析（環己烷/EtOAc)後獲得 93 mg所要化合物。 LCMS: MH+ (-OMe)=485.0, tr=1.96。 1 G)5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-2-(3-曱烷磺醯基胺基丙 基）-1//-吡咯-3-曱酸 將3.43 g獲於步驟1F)之產物溶解於200 ml甲醇中。添加20 ml水且將混合物在65°C下持續攪拌17小時。使曱醇部分蒸 發，且接著將混合物以CH2C12稀釋且在冷卻的同時以濃 HC1酸化至pH=l。將有機相經MgS04乾燥，過濾且蒸發， 且獲得3.24 g(97°/〇)白色固體。 LCMS: MH+(-OMe)= 485.1，tr=l.74。 製備2 : 1-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-2-羥基甲基-1//-»比咯-3-甲酸 2A)4-苄氧基-3-側氧基丁酸甲酯 將13.28 g NaH引入至200 ml無水THF中。使混合物冷卻至 約〇°C且接著逐滴添加25 g 4-氣-3-側氧基丁酸曱酯。接著 逐滴添加1 7 ml苄基醇。溶液呈紅色。將混合物在室溫下 持續攪拌17小時且將反應混合物傾注於120 ml 2 N HC1 中。將混合物以乙醚萃取。將有機相經MgS04乾燥且蒸 發。層析（溶離劑：環己烷/EtOAc)後，獲得23.5 g產物。 2B)4-苄氧基-2-[2-(2,4-二氣苯基）-2-側氧基乙基]-3-侧氧基 丁酸甲酯 139700.doc -46- 200951120 將4·Π g NaH引入500 無水ΤΗρ中’冷卻至〇。〇。逐滴添 加23 g獲於步驟2Α)之化合物。將混合物持續攪拌3〇分 鐘’且接著逐滴添加27.7 g 2，二氯苯甲酿甲基漠化物。 使混合物在(TC下反應3小時，且接著使溫度升至室溫歷時 17小時。冷卻後添加150 ml 2 Ν Ηα，隨後以乙醚萃取， 以h2〇洗滌，乾燥且蒸發。獲得26 g產物藉由匕⑽分析 證明結構。
2C)2-节氧基f基邻-氯苯基）_5_(2,4_二氣苯基）_心比洛_ 3-甲酸甲酯 向圓底燒瓶中添加3.8§獲於步驟2B)之產物、i5micH2Ci2 及4 g象脫石K10。將混合物在氮氣下持續攪拌72小時。將 混合物過渡’以〇^2(：12沖洗，以稀Hc丨洗務，乾燥且蒸發 有機相。層析後，獲得3 g所要吡咯。 20)1-(4-氣苯基）_5_(2,4_二氣苯基）_2_經基甲基_1心比略小 曱酸甲酯 在圓底燒瓶中’將8 g步驟2〇產物溶解於15〇 ml CH2Cl2 中使此σ物冷卻至0 c且逐滴添加預先溶解於5 0 ml CH2C12中之13 g BC13-曱硫喊錯合物。反應j小時後將混 合物以固體NaHCO,中糸j亩 和直至氧體釋放停止。使有機相乾 燥’且層析後獲得4.5g油狀物，其NMR譜證明結構。 2Ε)1-(4 -氯苯基）_5-(2 4--翕笑 A、1 V，今一鼠本基）-2-¾基甲基_ι//_吡咯_3_ 曱酸 在6〇°C下，在二噁烷與H2〇之90/10混合物中使2.7 g步驟 2D)之化合物與1 g LiOH反應17小時。蒸發後，將混合物 139700.doc -47- 200951120 再溶解於CH2C12中，以溶液（pH=2)洗滌，且以層析純化。 獲得350 mg所要產物，藉由LCMS及NMR證明其結構。 實例 實例1 : 1-{[1-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-{3-[(甲基磺醯基）胺 基]丙基} -1 D比略· - 3 -基]幾基} -4-苯基-4-派咬甲酿胺 在氮氣下將10 ml CH2C12中之0.5 g獲於製備1之步驟1G)之 化合物、0.7 ml DIPEA及3 50 mg 4-苯基哌啶-4-曱醯胺引入 圓底燒瓶中。將混合物冷卻至〇°C，添加3.25 g TBTU且將 混合物持續攪拌30分鐘。將混合物以飽和NaHC03、緩衝 液洗滌2次且接著以飽和NaCl溶液洗滌。將混合物經 MgS04乾燥，過濾且蒸發。 將粗產物於二氧化矽上層析（溶離劑：CH2Cl2/MeOH)得到 0.48 g所要化合物，藉由LCMS及NMR證明其結構。 LC/MS (B): MH+=687 , tr=10.16。 實例2 : 1’-[1-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-羥基曱基-1//-。比咯-3-羰基]-[1,4’]聯哌啶基-4’-甲醯胺 將0.3 g獲於製備2之步驟2E)之產物溶解於20 ml CH2C12及 27 ml DIPEA中。接著添加0.16 g [1,4’]聯哌啶基-4'-曱醯胺 及0.22 g TBTU。將混合物持續攪拌1小時且接著以50 ml CH2C12稀釋，以緩衝溶液（pH=2)、飽和NaHC03溶液洗 滌，將有機相乾燥且蒸發。層析後，獲得350 mg固體化合 物，藉由LCMS及NMR證明其結構。 139700.doc -48- 200951120 實例3 : 4-(4-氯苯基以⑴普氯苯基）·5_(2，心二氣苯基）·2_(3經基 丙基）-1Η-°比嘻-3-基]幾基}派咬-4-甲醯胺 3a)1-(4-氣笨基）·5_(2,4_二氣苯基）·2_(3 _經基丙基）_…吼 咯-3-甲酸 在氮氣下，在圓底燒瓶中，將5 g獲於製備丨之步驟1D) 中之化合物溶解於180ml水及20ml甲醇中。添加5 gU〇H 且將混合物在6(TC下加熱17小時。將溶劑在真空下蒸發且 ® 將所獲殘餘物再溶解於1〇〇爪1(：112(：12及5〇1111水中。以1^1 酸化至PH=i、以MgS〇4乾燥有機相、過濾且接著蒸發後， 獲得4.67 g酸化合物。 3b)4-(4-氯苯基氯苯基）_5_(2 4_二氣苯基）_2 (3· 羥基丙基）_1β-吡咯-3·基]羰基}哌啶_4_甲醯胺 在氮氣下，將30 ml DMF中之300 mg獲於步驟3a)之酸， 246 mg 4-(4-氣笨基）D底咬·4_甲醯胺（根據專利申請案us 參 2005/0070549、尤其實例460(段落1394至1397)中所述之程 序製備）、0.62 ml DIPEA及250 mg TBTU引入圓底燒瓶 中。 將混合物在室溫下持續攪拌17小時。將混合物蒸發，溶 解於ch/I2中，以N HC1洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸 發。 將粗產物於二氧化矽上層析（溶離劑：CH2Cl2/MeOH)， 得到0.32 g所要化合物，藉由[CMS及NMR證明其結構。 表1展示本發明之一些化合物之化學結構及其物理性質 139700.doc -49- 200951120 (藉由LC/UV/MS聯合法（液相層析/UV偵測/質譜）分析）。在 此表中，Me意謂曱基。所列化合物係根據上述製備方法 且尤其利用類似於實例1至3中所述之彼等程序的程序製 備0 表1 A. c,Xr 0
-C-NRR
R
Cr 10 Cl
0I 化合物 A-R-9 NRiR2 LC/MS表徵 MH+ ; tr ； (條件） 1 -(ch2)3-oh 〇 -< 0 MH+=617 tr=7.34 ⑷ 2 -(ch2)3-nhso2cf3 〇 -N( )^νη2 0 MH+=694 tr=1.42 (C) 139700.doc •50- 200951120
化合物 a-r9 NRiR2 LC/MS表徵 MH+ ; tr ； (條件） 3 -(ch2)3-nhso2cf3 O -< )Vnh2 0 MH+=748 tr=8.46 ㈧ 4 -(ch2)3-oh N\ /^conh2 MH+=610 tr =7.5 (D) 5 / -(CH2)3—N N\ /^conh2 tr=9.5 (B) 6 -(CH2)3-NHS02Me N\ /^conh2 MH+=687 tr=10.16 ㈧ 7 -(ch2)3-o-(ch2)2-oh N\ /^conh2 MH+=661 tr =7.36 (A) 8 -CH2-〇H 0 N\ /^conh2 MH+=589 tr =1.36 (C) 9 -(CH2)4-OH 0 N\ /^conh2 MH+=631 tr=1.41 (E) 139700.doc -51 - 200951120 化合物 a-r9 NRiR2 LC/MS表徵 MH+ ; tr ; (條件） 10 -(ch2)4-oh y /Cl N\ /^conh2 MH+=658 tr=1.88 (E) 11 -(ch2)2-oh /C1 N\ /^conh2 MH+=630 tr=1.87 (E) 12 -(ch2)2-oh N\ /^conh2 MH+=603 tr=1.36 (E) 13 -(ch2)4-oh N~/ conh2 MH+=624 tr=l_77 (E) 14 -(ch2)2-oh N~f conh2 MH+=596 tr=1.76 (E) 15 -(ch2)4-oh /~\ NH-(CH2)2-CF3 -νΛ〇ΝΗ2 MH+=659 tr=1.49 (E) 16 -(ch2)2-oh /~\ .nh-(ch2)2-cf3 -VXnh2 MH+=631 tr=1.44 (E) 139700.doc •52- 200951120
化合物 A-R9 NR1R2 LC/MS表徵 MH+ ； tr ； (條件） 17 -(ch2)4-oh conh2 —νΛ] Qf F MH+=667 tr=1.61 (E) 18 -(ch2)2-oh conh2 X a F MH+=639 tr=1.58 (E) 19 -(CH2)4-〇H conh2 N'〆 CVF MH+=653 tr=1.73 (E) 20 _(ch2)2-oh 厂·λ conh2 —N\ X MH+=625 tr=1.71 (E) 21 -(ch2)4-oh CH, 6" -< xN N~' conh2 MH+=659 tr=1.48 (E) 22 -(CH2)2-〇H H / N~/ conh2 MH+=643 tr=1.44 (E) 139700.doc •53- 200951120 化合物 A-R.9 NRiR2 LC/MS表徵 MH+ ； tr ； (條件） 23 -(CH2)4-〇H d H / -< XN N~f conh2 MH+=671 tr=1.49 (E) 24 -(ch2)2-oh CH, ~Oc〇NH2 MH+=631 tr=1.43 (E) 25 -(CH2)4-〇H -< >< N~^ conh2 MH+=671 tr=1.51 (E) 26 -(CH2)2-〇H H b -< >< N~^ conh2 MH+=643 tr=1.46 (E) 27 -(ch2)3-nhso2ch3 —叫 28 -(ch2)3-oh ch3 -n-V〇CH3 nh2 139700.doc -54- 200951120
化合物 A-R9 NR1R2 LC/MS表徵 MH+ ; tr ； (條件） 29 -(ch2)3-nhso2ch3 Cl -及 h2n MH+=721 tr=1.94 (E) 30 -(ch2)3-oh Ci h2n 0 MH+=644 tr=1.94 (E) 31 -(ch2)3-oh F MH+=653 tr=1.66 (E) 32 -(ch2)3-nhso2ch3 -4： F MH+=716 tr=1.75 (E) 33 -(ch2)3-nhso2ch3 H,N Q-p F MH+=730 tr=1.64 (E) 34 -(CH2)3-〇H 0 MH+=594 tr=1.66 (E) 139700.doc -55- 200951120 化合物 A-R.9 NR!R2 LC/MS表徵 MH+ ； tr ； (條件） 35 -(ch2)3-oh 7 0 MH+=587 tr=1.29 (E) 36 -(CH2)3-〇H N~/ NH HO MH+=562 tr=1.37 (E) 37 -(CH2)4-CONH2 F6 h2n MH+-680 tr=1.65 (E) 38 -(CH2)2-CONH2 f6 - h2n MH+=652 tr=1.59 (E) 39 -(ch2)2-conh2 h2n MH+=623 tr=1.64 (E) 40 -(ch2)4-conh2 -及 h2n MH+=? tr=? (E) 139700.doc -56- 200951120
化合物 A.-R.9 nr,r2 LC/MS表徵 MH+ ; tr ； (條件） 41 -(CH2)3-〇H NH. —气 MH+=624 tr=1.64 (E) 42 -(CH2)3-CONH2 H,N MH+=621 tr=1.55 (E) 43 -(CH2)3-NHS02Me HN -NCKh2 MH+=680 tr=1.4 (E) 44 -(CH2)3-OH NH MH+=603 tr=1.39 (E) 45 -(CH2)3-NHS02Me -nO\^ OH MH+=626 tr=1.81 (E) 46 -(CH2)3-OH - OH MH+=549 tr=1.8 (E) 47 -(CH2)3-NHS02Me nh2 -〇§ F MH+=705 tr=1.83 (E) 139700.doc -57- 200951120 化合物 A-R.9 NRiR2 LC/MS表徵 MH+ ; tr ； (條件） 48 -(ch2)3-oh h2n MH+=628 tr=1.81 (E) 49 -(CH2)4-CONH2 h2n MH+=669 tr=1.72 (E) 50 -(ch2)3-oh —次 h2n MH+=612 tr=1.69 (E) 藉由NMR對一些化合物進行之分析如下： 化合物1 !H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.20-1.99: u.c.: 10H; 2.52-3.02: u.c.: 8H; 3.17: t: 2H; 3.55: bd: 2H; 4.41: bd: 2H; 6.38: s: 1H; 7.22: d: 2H; 7.27-7.31: u.c.: 2H; 7.43: d: 2H; 7.53: d: 1H; 8.18: bs: 2H; 10.23: t: 1H。 化合物2 !H NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 1.30-1.58: u.c.: 8H; 1.73: mt: 2H; 1.88: bd: 2H; 2.45: bt: 4H; 2.62: t: 2H; 2.73: q: 2H; 2.78: s: 3H; 3.35: bs: 2H; 3.86: bm: 2H; 6.37: 139700.doc •58· 200951120 s: 1H; 6.93: d: 1H; 6.98-7.11: 2s: 2H; 7.20-7.37: u.c.: 4H; 7.45: d: 2H; 7.58: d: 1H 〇 化合物3 4 NMR: DMSO_d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.27-1.97: u.c.: 12H; 2.45: bs: 4H; 2.65: t: 2H; 2.92: t: 2H; 3.38: mt: 2H; з. 85: bd: 2H; 6.38: s: 1H; 6.96-7.13: 2s: 2H; 7.17-7.39: и. c.: 4H; 7.46: d: 2H; 7.58: d: 1H; 8.18: bs: 2H; 10.23: t: 1H。 化合物4 'H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.31: quin: 2H; 1.79: mt: 2H; 2.52: mt: 2H; 2.62: t: 2H; 3.15: q: 2H; 3.23: bs: 2H; 4.10: bd: 2H; 4.44: t: 1H; 6.38: s: 1H; 7.07: s: 1H; 7.17-7.52: u.c.: 12H; 7.58: d: lH〇 化合物5 !H NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 1.63: quin: 2H; 1.74-2.06: u.c.: 6H; 2.53: mt: 2H; 2.70: t: 2H; 2.90: bs: 6H; 3.38: bt: 2H; 4.05: dt: 2H; 6.41: s: 1H; 6.85: bs: 2H; 7.18-7_58: u.c.: 12H ° 化合物6 'H NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 1.41: quin: 2H; 1.81: mt: 2H; 2.53: u.c.: 2H; 2.62: t: 2H; 2.72: q: 2H; 2.74: s: 3H; 3.24: bs: 2H; 4.10: bs: 2H; 6.40: s: 1H; 6.91: t: 1H; 7.07: s: 1H; 7.18-7.60: u.c.: 13H。 化合物7 139700.doc -59- 200951120 !H NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 1.30-1.99: u.c.: 10H; 2.53-2.71: u.c.: 4H; 2.74-3.01: mt: 4H; 3.10-3.26: mt: 4H; 3.38: t: 2H; 3.57: bd: 2H; 4.38: bd: 2H; 6.39: s: 1H; 7.05: bs: 2H; 7.17-7.38: mt: 4H; 7_45: d: 2H; 7.56: s: 1H ° 化合物8 'H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.60: mt: 6H; * 1.64-1.97: u.c.: 4H; 2.46: bs: 4H; 3.35: t: 2H; 3.85: d: 2H; 4.31: d: 2H; 4.92: t: 1H; 6.42: s: 1H; 7.08: d: 2H; 7.21-7.51: mt: 6H; 7.60: d: 1H。 化合物1 0 'H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.05-1.30: u.c.: 4 H; 1.77: t: 2 H; 2.37-2.54: u.c.: 2 H; 2.54-2.67: u.c.: 2 H; з. 06-3.32: u.c.: 4 H; 3.90-4.18: u.c.: 2 H; 4.22: t: 1 H; 6.38: s: 1 H; 7.12: s: 1 H; 7.19-7.34: u.c.: 5 H; 7.37-7.51: и. c.: 6 H; 7.58: d: 1 H。 化合物13 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.02-1.28: u.c.: 4 H; 1.78: t: 2 H; 2.41-2.55: u.c.: 2 H; 2.61 : t: 2 H; 3.14: q: 2 H; 3.17-3.33: u.c.: 2 H; 4.01-4.16: u.c.: 2 H; 4.21: t: 1 H; 6.38: s:l H; 7.08: s: 1 H; 7.16-7.54: u.c.: 12 H; 7.58: d: 1 H。 化合物16 !H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.60: d: 2 H; 1.82: t: 2 H; 2.27-2.48: u.c.: 3 H; 2.52-2.66: u.c.: 2 H; 139700.doc -60- 200951120 2.74: t: 2 Η; 3.20-3.33: u.c.: 2 Η; 3.34-3.56: u.c.: 2 Η; 3.76-3.95: u.c.: 2 Η; 4.76: t: 1 Η; 6.35: s: 1 Η; 7.11: s: 1 Η; 7.19-7.37: u.c.: 5 Η; 7.40-7.53: u.c·: 2 Η; 7.58: d: 1 Η ° 化合物1 8 : ιΗ NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.66-2.06: u.c.: 8 Η; 2.54-2.67: u.c.: 4 Η; 2.75: t: 2 Η; 3.21-3.35: u.c.: 2 Η; з. 37-3.50: u.c.: 2 Η; 3.73 -3.95: u.c.: 2 Η; 4.76: t: 1 Η; 6.38: s: 1 Η; 7.16: s: 2 Η; 7.22-7.39: u.c.: 4 Η; 7.47: d: 2 ❹ Η; 7.58: d: 1 Η ° 化合物2 0 : ]H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.66-1.82: u.c.: 2 Η; 1.84-1.99: u.c.: 2 Η; 2.13-2.31: u.c.: 2 Η; 2.74: t: 2 Η; 2.85: t: 2 Η; 3.08: t: 2 Η; 3.24-3.34: u.c.: 2 Η; 3.47-3.61: и. c·: 2 Η; 3.61-3.72: u.c·: 2 Η; 4.75: t: 1 Η; 6.38: s: 1 Η; 7.21: s: 1 Η; 7.26: dd: 4 Η; 7.33: dd: 1 Η; 7.46: d: 2 Η; 7.58: d: 1 Η ° 化合物24 : lU NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.20-1.38: u.c.: 4 H; 1.63-1.98: u.c.: 4 H; 2.37-2.48: u.c.: 4 H; 2.73: t: 2 H; 3.20-3.33: u.c.: 2 H; 3.32-3.51: u.c.: 2 H; 3.73-3.93: u.c.: 2 H; 4.76: t: 1 H; 6.38: s: 1 H; 7.07: d: 2 H; 7.21-7.37: u.c·: 4 H; 7.47: d: 2 H; 7.58: d: 1 H ° 化合物27 : NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0.85: s: 6 H; 139700.doc -61 - 200951120 1.25-1.34: u.c.: 4 Η; 1.35-1.50: u.c.: 2 Η; 1.62-2.04: u.c.: 4 Η; 2.36-2.48: u.c.: 4 Η; 2.56-2.67: u.c.: 2 Η; 2.68-2.78: u.c.: 2 Η; 2.77: s: 3 Η; 3.31-3.50: u.c.: 2 Η; 3.72-3.95: u.c.: 2 Η; 6.38: s: 1 Η; 6.94: t: 1 Η; 7.02-7.15: u.c.: 2 Η; 7.25: d: 2 Η; 7.29-7.34: u.c·: 2 Η; 7.46: d: 2 Η; 7.58: d: 1 Η ° 化合物28 : lU NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) ： 0.85: s: 6 H; 1.18-1.52: u.c.: 6 H; 1.65-2.09: u.c.: 4 H; 2.37-2.47: u.c.: 4 H; 2.56-2.67: u.c.: 2 H; 3.15: q: 2 H; 3.33-3.46: u.c.: 2 H; з. 77-3.93: u.c.: 2 H; 4.48: t: 1 H; 6.36: s: 1 H; 7.02-7.16: и. c·: 2 H; 7.19-7.34: u.c·: 4 H; 7.46: d: 2 H; 7.58: d: 1 H ° 化合物29 : !H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.29-1.50: u.c.: 2 H; 1.65-1.90: u.c.: 2 H; 2.37-2.51: u.c.: 2 H; 2.66-2.81: u.c.: 5 H; 3.05-3.28: u.c.: 2 H; 3.86-4.30: u.c.: 2 H; 6.40: s: 1 H; 6.92: t: 1 H; 7.10-7.20: u.c.: 1 H; 7.21-7.37: u.c.: 6 H; 7.37-7.55: u.c·: 7 H; 7.59: d: 1 H ° 化合物30 : !H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.23 -1.40: u.c.: 2 H; 1.68-1.87: u.c.: 2 H; 2.37-2.50: u.c.: 2 H; 2.55-2.68: u.c.: 2 H; 3.14: q: 2 H; 3.17-3.31: u.c.: 2 H; 3.93-4.25: u.c.: 2 H; 4.46: t: 1 H; 6.39: s: 1 H; 7.16: s: 1 H; 7.20-7.34: u.c.·· 5 H; 7.42: s, 6 H; 7.59: d: 1 H。 化合物31 : 139700.doc -62- 200951120 *H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.25-1.43: u.c.: 2 H; 1.65-2.08: u.c.: 8 H; 2.53-2.72: u.c.: 6 H; 3.15: q: 2 H; з. 36-3.57: u.c.: 2 H; 3.70-3.91: u.c.: 2 H; 4.49: t: 1 H; 6.37: s: 1 H; 7.17: s: 2 H; 7.24: d: 2 H; 7.30: s: 1 H; 7.32: d: 1 H; 7.46: d: 2 H; 7.58: d: 1 H ° 化合物32 : 4 NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 1.33-1.49: u.c.: 2 H; 1.69-1.84: u.c.: 2 H; 1.86-2.00: u.c.: 2 H; 2.14-2.31: и. c.: 2 H; 2.58-2.66: u.c.: 2 H; 2.73: q: 2 H; 2.78: s: 3 H; 2.85: t: 2 H; 3.08: t: 2 H; 3.48 -3.60: u.c.: 2 H; 3.61 -3.76: u.c.: 2 H; 6.39: s: 1 H; 6.93: t: 1 H; 7.20: s: 1 H; 7.22-7.36: u.c.: 5 H; 7.46: d: 2 H; 7.58: d: 1 Η o 化合物33 : JH NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.31-1.55: u.c.: 2 H; 1.66-2.09: u.c.: 8 H; 2.53-2.67: u.c.: 6 H; 2.73: q: 2 H; 2.77: s: 3 H; 3.38-3.63: u.c.: 2 H; 3.72-3.94: u.c.: 2 H; 6.38: s: 1 H; 6.94: t: 1 H; 7.17: s: 2 H; 7.25: d: 2 H; 7.29-7.35: u.c·: 2 H; 7.47: d: 2 H; 7.59: d: 1 H。 化合物3 4 : ^ NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1.22-1.40: u.c.: 2 H; 1.66-1.91: u.c.: 2 H; 2.42-2.56: u.c.: 2 H; 2.56-2.68: u.c.: 2 H; 3.14: q: 2 H; 3.11-3.32: u.c.: 2 H; 3.96-4.25: u.c.: 2 H; 4.48: t: 1 H; 6.35: s: 1 H; 7.05-7.20: u.c.: 2 H; 7.20-7.30: u_c.: 4 H; 7.30-7.57: u.c·: 8 H ° 139700.doc -63- 200951120 化合物35 : lK NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 0.00-0.16: u.c.: 2 H; 0.35-0.50: u.c.: 2 H; 0.80-0.96: u.c.: 1 H; 1.27-1.40: u.c.: 2 H; 1.52-1.65: u.c.: 2 H; 1.73-1.86: u.c.: 2 H; 2.09: br. s.: 1 H; 2.20: d: 2 H; 2.63: t: 2H; 3.17: q: 2 H; 3.39- з. 64: u.c.: 2 H; 3.70-3.93: u.c.: 2 H; 4.49: t: 1 H; 6.29: s: 1 H; 6.99: s: 1 H; 7.08-7.17: u.c.: 1 H; 7.23: d; 2 H; 7.27-7.37: u.c·: 2 H; 7.39: dd: 1 H; 7.44: d: 2 H。 化合物3 6 : lR NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 1.24-1.40: u.c.: 2 H; 1.40-1.62: u.c.: 2 H; 1.64-1.84: u.c.: 2 H; 2.31-2.46: и. c.: 1 H; 2.61: t: 2 H; 2.80-3.04: u.c.: 2 H; 3.04-3.24: u.c.: 4 H; 3.37: q: 2 H; 4.15-4.39: u.c.: 2 H; 4.47: t: 1 H; 4.63: t: 1 H; 6.29: s: 1 H; 7.06-7.19: u.c.: 1 H; 7.24: d: 2 H; 7.29-7.50: u.c·: 4H; 7.81: s: 1 Η o 化合物37 : !H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 1.06-1.40: u.c.: 4 H; 1.59-2.05: u.c.: 6 H; 2.06-2.36: u.c.: 2 H; 2.53-2.67: u.c.: 2 H; 2.74-2.95: u.c.: 2 H; 3.01-3.20: u.c.: 2 H; 3.46-3.77: u.c.: 4 H; 6.37: s: 1 H; 6.58: s: 1 H; 7.12: s: 1 H; 7.18-7.40: u.c·: 6 H; 7.46: d: 2 H; 7.57: d: 1 H。 化合物38 : 'Η NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 1.63-2.00: u.c.: 4 H; 2.02-2.39: u.c.: 4 H; 2.66-2.80: u.c.: 2 H; 2.80-2.94: 139700.doc •64- 200951120 u.c.: 2 Η; 3.10: t, 2 Η; 3.46-3.78: u.c.: 4 Η; 6.38: s: 1 Η; 6.65: s: 1 Η; 7.14: s: 1 Η; 7.18 -7.38: u.c.: 7 Η; 7.46: d: 2 Η; 7·58: d: 1 Η。 化合物39 : !H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 1.70-1.90: u.c.: 2 H; 2.01-2.16: u.c.: 2 H; 2.45-2.58: u.c.: 2 H; 2.67-2.81: u.c.: 2 H; 3.34: s: 2 H; 3.90-4.21: u.c.: 2 H; 6.37: s: 1 H; 6.63: s: 1 H; 7.03-7.17: u.c.: 2 H; 7.18-7.52: u.c.: 12 H; ® 7.57: d: 1 H。 化合物4 0 : NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 1.02-1.42: u.c.: 4 H; 1.65-1.96: u.c.: 4 H; 2.38-2.64: u.c.: 4 H; 3.08-3.38: u.c.: 2 H; 3.95-4.20: u.c.: 2 H; 6.38: s: 1 H; 6.56: s: 1 H; 7.02-7.16: u_c_: 2 H; 7.17-7.52: u_c·: 12 H; 7.58: d: 1 H。 化合物41 : ®!H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 1.24-1.40: u.c.: 2 H; 1.63-1.82: u.c.: 2 H; 1.82-1.96: u.c.: 2 H; 2.09-2.33: u.c.: 2 H; 2.55-2.68: u.c.: 2 H; 2.79-2.90: u.c.: 2 H; 3.05: d: 1 H; 3.11-3.23: u.c.: 3 H; 3.45 -3.75: u.c.: 4 H; 4.47: t: 1 H; 6.33: s: 1 H; 7.08-7.29: u_c·: 5 H; 7.30-7.50: u.c.: 4 H。 化合物42 : NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 1.31-1.54: u.c.: 2 H; 1.69-1.93: u.c.: 4 H; 2.42-2.69: u.c.: 4 H; 3.07-3.28: u.c.: 2 H; 4.01-4.32: u.c.: 2 H; 6.35: s: 1 H; 6.60: s: 1 H; 139700.doc •65- 200951120 7.04-7.33: u.c.: 10 Η; 7.35-7.54: u.c·: 5 Η。 化合物43 : !H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) -0.01-0.12: u.c.: 2 H; 0.34-0.46: u.c.: 2 H; 0.75-0.96: u.c.: 1 H; 1.30-1.49: u.c.: 2 H; 1.49-1.67: u.c.: 2 H; 1.69-1.88: u.c.: 2 H; 2.07: br. s.: 1 H; 2.13-2.29: u.c.: 2 H; 2.56-2.67: u.c.: 2 H; 2.72: q: 2 H; 2.78: s: 3 H; 3.40-3.64: u.c.: 2 H; 3.66-3.91: u.c.: 2 H; 6.36: s: 1 H; 6,94: t: 1 H; 6.99-7.05: u.c.: 1 H; 7.18-7.34: u_c·: 5 H; 7.45: s: 2 H; 7.58: d: 1 Η o 化合物44 : !H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 0.02-0.14: u.c.: 2 H; 0.33-0.45: u.c.: 2 H; 0.74-0.94: u.c.: 1 H; 1.22-1.38: u.c.: 2 H; 1.50-1.66: u.c.: 2 H; 1.69-1.86: u.c.: 2 H; 2.19: d: 2 H; 2.62: t: 2 H; 3.16: q: 2 H; 3.41-3.66: u.c.: 2 H; 3.68- з. 92: u.c.: 2 H; 4.45: t: 1 H; 6.34: s: 1 H; 7.02: s: 1 H; 7.17-7.36: u.c.: 5 H; 7.46: d: 2 H; 7.58: d: 1 H。 化合物45 : 4 NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 0.94-1.15: u.c·: 2 H; 1.17-1.32: u.c.: 2 H; 1.31-1.62: u.c.: 5 H; 1.61-1.81: и. c.: 2 H; 2.62: t: 2 H; 2.73: q: 2 H; 2.78: s: 3 H; 2.80-3.03: u.c.: 2 H; 3.38: q: 2 H; 4.11-4.35: u.c.: 2 H; 4.35: t: 1 H; 6.33: s: 1 H; 6.94: t: 1 H; 7.19-7.34: u.c.: 4 H; 7.46: d: 2 H; 7.58: d: 1 H ° 化合物46 : 139700.doc -66- 200951120 *H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 0.92-1.15: u.c.: 2 H; 1.15-1.60: u.c.: 7 H; 1.70: d: 2 H; 2.62: t: 2 H; 2.66- з. 06: u.c.: 2 H; 3.17: q: 2 H; 3.38: q: 2 H; 4.16-4.33: u.c.: 2 H; 4.35: t: 1 H; 4.48: t: 1 H; 6.31: s: 1 H; 7.24: d: 2 H; 7.28-7.37: u_c·: 2 H; 7.46: d: 2 H; 7.58: d: 1 H。 化合物47 : !H NMR: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm) 1.33-1.49: u.c.: 2 H; 1.73-1.89: u.c.: 2 H; 2.46-2.54: u.c.: 2 H; 2.62: t: 2 H; 2.72: q: 2 H; 2.75: s: 3 H; 3.02-3.27: u.c.: 2 H; 3.92-4.31: и. c.: 2 H; 6.40: s: 1 H; 6.90: t: 1 H; 7.10: s: 1 H; 7.17: t: 2 H; 7.21-7.38: u.c.: 5 H; 7.39-7.50: u.c.: 4 H; 7.58: s: 1 H。 化合物4 8 : *H NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 1.24-1.42: u.c.: 2 H; 1.66-1.86: u.c.: 2 H; 2.43-2.56: u.c.: 2 H; 2.62: t: 2 H; з. 15: q: 2 H; 3.14-3.26: u.c.: 2 H; 3.99-4.21: u.c.: 2 H; 4.43: t: 1 H; 6.38: s: 1 H; 7.10: s: 1 H; 7.13-7.37: u.c.: 7 H; 7.38-7.52: u.c_: 4 H; 7.58: d: 1 H ° 化合物49: lU NMR: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm) 1.05-1.36: u.c.: 4 H; 1.66-1.90: u.c.: 4 H; 2.42-2.51: u.c.: 2 H; 2.54-2.69: и. c.: 2 H; 3.04-3.28: u.c.: 2 H; 3.93-4.23: u.c.: 2 H; 6.38: s: 1 H; 6.57: s: 1 H; 7.03-7.36: u.c.: 9 H; 7.40-7.54: u.c.: 4 H; 7.57: d: 1 H ° 化合物50 : 139700.doc -67- 200951120 iNMRiDMSO-c^psOMHz^SCppnOlJl-U^u.c·: 2 Η; 1.66-1.88: u.c.: 2 Η; 2.44-2.54: u.c.: 2 Η; 2.62: t: 2 Η; з. 15: q: 2 Η; 3.15-3.28: u.c.: 2 Η; 3.97-4.19: u.c.: 2 Η; 4.44: t: 1 Η; 6.34: s: 1 Η; 7.03 -7.28: u.c.: 7 Η; 7.30-7.51: и. c_: 6 H。 式（I)化合物在 Μ. Rinaldi-Carmona 等人（FEBS Letters, 1994, m 240-244)所述之實驗條件下對CB!大麻鹼受體具 有極佳活體外親和力（IC565xl0_7 Μ)。 如 M. Bouaboula等人，J. Biol. Chem,，1995，270，13973-13980 ; M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther·, 1996, 278, 871-878 及 M. Bouaboula 等人，J. Biol. Chem·，1997, 272，22330-22339中所述，藉由獲於腺苷酸 環化酶抑制模型之結果活體外證明式（I)化合物之拮抗性 質。 如下評估式⑴化合物在血腦屏障（BBB)水準下之活體内 弱穿透性： -量測（1);藉助於分析技術（LC-MS/MS)，對靜脈内或 經口投與後之小鼠腦樣本中之式（I)化合物（未變化）進 行量化。 比率 腦中存在之量 小於0.2表示化合物在腦水準下之弱 企漿中存在之量 穿透性 -量測（2):如 M. Rinaldi-Carmona 等人，FEBS Letters, 1994，350，240-244 及 Μ· Rinaldi-Carmona 等人，Life Sciences, 1995，56，1941-1947，M. Rinaldi-Carmona 等 人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914 中所 139700.doc -68- 200951120 述，在藉由靜脈内途徑投與（10 mg/kg)後，藉助於[3H]-CPSSQAiKCB!激動劑）之離體結合測試量測式（I)化合物與 小鼠腦中存在之CB!受體的相互作用。 在腦水準下、在10 mg/kg下、小於50%之[3H]-CP55940 結合之抑制百分比表示在腦水準下之弱穿透性。較佳 地，此百分比小於40%且更佳小於3 0%。 -量測（3):如 Rinaldi-Carmona M.等人，JPET 2004, 310, 905-914中所述，在藉由靜脈内途徑投與後，量測 式⑴化合物對CB!受體激動劑（CP55940)所誘發之低體溫 效應之阻斷。 在10 mg/kg下小於或等於60%之CP55940效應之恢復百 分比表示在腦水準下之弱穿透性。較佳地’此百分比小 於40%且更佳小於30%。 如 M. Rinaldi-Carmona等人 ’ J. Pharmac〇l· Exp. Ther·， 2004, 310，905-914中所述，在經口投與後藉由量測胃腸通 過時對CB!受體激動劑（CP55940)所誘發之抑制效應之阻斷 來證明在小鼠體内、本發明式⑴化合物與存在於外周之 CBd體之相互作用。在10 mg/kg下超過50〇/〇之CP55940效 應之恢復百分比表示在存在於外周之CBl受體之水準了顯 著之拮抗能力。較佳地，恢復百分比在70%與1〇0〇/()之間。 舉例而言，對表1之化合物第13號、第14號、第17號及 第30號進行以下量測。 139700.doc -69- 200951120 丨 比率：] 腦中存在量/ 血漿中存在量 [根據量測 (1)，在3 mg/ kg下，靜脈内 途徑] 在10 mg/kg 下，藉由靜脈 内途徑，腦中 [3H]-CP55940 結合之抑制。/〇 [根據量測(2), 存在於腦中之 CBi受體] 在 10 mg/kg下， 藉由靜脈内途 徑，CP55940之 低體溫效應之恢 復％ [根據量測(3)，存 在於腦中之CB! 受體]。 在 10 mg/kg 1 下，藉由經口 途徑，在GIT時 CP55940效應 之恢復％ [存在於外周之 CB&體]。 對照物：利莫那 班(rimonabant) 1.8 100% 100% [有效劑量50 (ED5〇)= 0.3 mg/kgl 100% 化合物第13號 5% 58% 100% 化合物第14號 27% 60% 85% 化合物第17號 23% 60% 97% 化合物第30號] 0.06 21% 32% 74% 式（i)化合物適合用作藥物。 因此，根據其另一態樣’本發明標的為用於人類或獸醫 學之藥物，該等藥物包含式⑴化合物或其與醫藥學上可接 受之酸之加成鹽。 因此，本發明化合物可用於治療或預防人類或動物（尤 其哺乳動物’包括（不限於）狗、描、馬、牛、錦羊）之涉及 CB丨大麻驗受體之疾病。 舉例而言而非限制，式⑴化合物適用作精神藥物，尤其 用於治療精神病症（包括焦慮症、抑鬱症、情感障礙、失 眠、譫妄症、強迫症、一般精神病、精神分裂症、過動兒 童之注意力不足過動症（ADHD))及用於治療與使用影響精 神之藥物相關之病症（尤其在藥物濫用及/或藥物依賴（包括 酒精依賴及尼古丁依賴）之情況下）之精神藥物。 本發明之式（I)化合物可用作治療以下病症之藥物：偏頭 139700.doc -70- 200951120 痛壓力症、因精神吕能引起之疾病 '恐慌發作、痛痛 症、運動失調（尤其運動障礙或帕金森氏病（parkins〇n，s disease)、震顫及肌張力障礙）。 本發明之式⑴化合物亦可用作治療記憶障礙、認知病 症、尤其治療老年癡呆症、㈣海默氏病⑷心而 disease)及治療注意力障礙或警醒症之藥物。 此外式（I)化口物可用作治療局部缺血、顧腦外傷及治 療急性或慢性神經退化性疾病(包括舞蹈病、亨廷頓氏舞 蹈病（Huntington’s chorea)、妥瑞氏症侯群（T〇urrette，s syndrome))之神經保護劑。 本卷月之式（I)化合物可用作治療疼痛（神經痛、急性外 周疼痛、因發炎引起之慢性疼痛、抗癌治療所誘發之疼 痛）之藥物。 本毛明之式（I)化合物可作為人類或獸醫學之藥物用於預 防及治療食您障礙、渴求症（對糖、碳水化合物、藥物、
酒精或任何促進食慾之物質)及/或消化道病症，尤其用於 /口療肥胖症或負食症及用於治療〇型糖尿病或非胰島素依 賴性糖尿病及諸料血脂㈣及代謝症候群。因此，本 發明之式⑴化合物剌於治療肥胖症及與肥胖症相關之風 險’尤其心企管風險。 此外，本發明式⑴化合物可作為藥物m療及預防 胃腸機能障礙、腹^症、㈣"區吐、膀胱及尿道病 症、酒精或非酒精引起之肝病(諸如慢性肝硬化、纖維 化、肝脂質沉著症、脂肪變性肝炎)；及内分泌引起之病 139700.doc -71 - 200951120 症、心血管病症、低血壓、動脈粥樣硬化、出血性休克、 敗血性休克、哮喘、慢性支氣管炎'慢性阻塞性肺病、雷 諾氏症候群（Raynaud's syncjrome)、青光眼、生育障礙、早 產、流產、發炎現象、免疫系統疾病（尤其自體免疫性及 神經發炎性疾病，諸如類風濕性關節炎、反應性關節炎、 引起脫髓鞘之疾病、多發性硬化症）、諸如腦炎之傳染性 及病毒性疾病、中風，以及作為藥物用於抗癌化學治療、 用於治療格-巴二氏症候群（Guillain-Bara Syndrome)及用 於’α療月絡疾病及骨質疏齡症。此外，本發明之式⑴化合 ❹ 物可針對其保護作用用於對抗藥物誘發之心臟中毒。 根據本發明，式⑴化合物特別適用於製備藥物供預防及 治療精神病症（尤其精神分裂症、注意力障礙及警醒症、 過動兒童之注意力不足過動症（ADHD))之用；供預防及治 療記憶力缺乏及認知病症、藥物依賴及戒斷（尤其酒精依 賴、尼古丁依賴、戒酒及戒菸）、急性或慢性神經退化疾 病之用。 更特定而言，本發明之式⑴化合物適用於製備藥物供治Θ 療且預防下列疾病之用：食慾障礙、渴求症、代謝病症、 肥胖病、II型糖尿病、代謝症候群、血脂異常、胃腸機能 障礙、發炎現象、免疫系統疾病、精神病症、酒精依賴、 尼古丁依賴。 本發明根據其一態樣係關於式⑴化合物及其醫藥學上了 接受;之鹽用於治療上述病症及疾病之用途。 本發明根據其另一態樣係關於包含作為活性成份之本發 139700.doc •72· 200951120 明化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑量之 至少-種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽 及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 該等賦形劑係根據所要醫藥劑型及投藥模式、自熟習此 項技術者已知之習知賦形劑中選擇。 ' 除式（I)化合物外，本發明醫藥組合物亦可含有一（或多） 種適用於治療上述病症及疾病之其他活性成份。 夕 因此’本發明之標的亦為含有本發明之式⑴化合物盘一 -(或多)種選自以下治療劑類別中之一者之活性成份之組合 的醫藥組合物： 、σ _ CB i大麻驗受體之其他拮抗劑或別位調節劑； -CB2大麻鹼受體之調節劑； -血管緊張素卩八丁丨受體之拮抗劑； -轉化酶抑制劑； -約拮抗劑； Φ-利尿劑； -β阻斷劑； _抗馬脂血樂或抗南膽固醇藥； -抗糖尿病藥； -其他減肥劑或作用於代謝病症之藥劑； -尼古丁激動劑、部分尼古丁激動劑； -抗抑鬱劑、精神抑制劑、抗焦慮劑； -抗癌劑或抗增生劑； -類鴉片拮抗劑； 139700.doc •73· 200951120 以及： -記憶強化劑； _適用於治療酒精中毒或戒斷症狀之藥劑； -適用於治療骨質疏鬆症之藥劑； -類固醇或非類固醇消炎劑； _抗感染劑； -止痛劑； -平喘藥。 表述血官緊張素Η ΑΤι受體之拮抗劑應理解為意謂諸如 、下物之化&物.坎地沙坦西來替昔醋（candesartan cilexitii、）、依普羅沙坦（听〇8奶奶）、厄貝沙坦 (irbesartan)、氯沙坦鉀（losartan potassium)、奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、替米沙坦（telrnisartan)、纈沙坦 (valsartan) ’此等化合物本身可各自與諸如氫氣噻嗪 (hydrochlorothiazide)之利尿劑組合。 表述轉化酶抑制劑應理解為意謂諸如以下物之化合物： 阿拉普利（alacepril)、貝那普利（benazepril)、卡托普利 (captopril)、西拉普利（cilazapril)、依那普利（enalapril)、 依那普利拉（enalaprilat)、福辛普利（fosin〇pril)、咪達普利 (imidapril)、賴諾普利（lisinopril)、莫西普利（moexipril)、 培哚普利（perindopril)、喹那普利（quinapril)、雷米普利 (ramipril)、螺普利（spirapril)、替莫普利（temocapril)、群 多普利（trandolapril)、佐芬普利（zofenopril)，此等化合物 本身可各自與諸如氫氣嘆嗓或吲達帕胺（indapamide)之利 139700.doc -74- 200951120 尿劑組合或與邊如胺氣地平（aml〇dipine)、地爾硫卓 (diltiazem)、非洛地平（felodipine)或異搏定（verapamil)之 約拮抗劑組合。 表述鈣拮抗劑應理解為意謂諸如以下物之化合物：胺氯 地平、阿雷地平（aranidipine)、貝尼地平（benidipine)、节 普地爾（bepridil)、西尼地平（ciinidipine)、地爾硫卓、鹽 酸乙酵依福地平（efonidipine hydrochloride ethanol)、法舒 地爾（fasudil)、非洛地平、伊拉地平（isradipine)、拉西地 平（lacidipine)、鹽酸樂卡地平（iercanidipine hydrochloride)、 馬尼地平（manidipine)、鹽酸米貝地爾（mibefradil hydrochloride)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nis〇idipine)、尼群地平 (nitrendipine)、特羅地林（ter〇diline)、異搏定。 表述β-阻斷劑應理解為意謂諸如以下物之化合物：醋丁 洛爾（acebutolol)、阿普洛爾（aipren〇i〇i)、胺磺洛爾 (amosulalol)、阿羅洛爾（arotin〇i〇i)、阿替洛爾（aten〇i〇i)、 苯呋洛爾（befunolol)、倍他洛爾（betaxolol)、貝凡洛爾 (bevantolol)、比索洛爾（bisoprolol)、波吲洛爾 (bopindolol)、布庫洛爾（bucumolol)、布非洛爾 (bufetolol)、布尼洛爾（bunitrolol) 、 丁 非洛爾 (butoHlolol)、卡拉洛爾（caraz〇i〇l)、卡替洛爾（carte〇i〇i)、 卡維地洛（carvedilol)、氯拉洛爾（cl〇ranolol)、依泮洛爾 (epanolol)、艾司洛爾（esmolol)、茚諾洛爾（indenolol)、拉 139700.doc -75- 200951120 貝洛爾（labetalol)、蘭地洛爾（landiolol)、左布諾洛爾 (levobunolol)、左莫普洛爾（levomoprolol)、曱〇弓丨洛爾 (mepindolol)、美替洛爾（metipranolol)、美托洛爾 (metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、奈必洛爾（nebivolol)、 硝苯洛爾（nifenalol)、尼普地洛（nipradilol)、氧烯洛爾 (oxprenolol)、喷布洛爾（penbutolol)、品多洛爾 (pindolol)、普萘洛爾（propranolol)、沙美特羅 (salmeterol)、索他洛爾（sotalol)、他林洛爾（talinolol)、特 他洛爾（tertatolol)、替利洛爾（tilisolol)、°塞嗎洛爾 (timolol)、紮莫特羅（xamoterol)、希苯洛爾（xibenolol)。 表述抗高脂血藥或抗高膽固醇藥應理解為意謂選自下列 各物之化合物：纖維酸S旨，諸如氣貝丁酸銘（alufibrate)、 苄氯貝特（beclobrate)、苯紮貝特（bezafibrate)、環丙貝特 (ciprofibrate)、克利貝特（clinofibrate)、氣貝丁醋 (clofibrate)、依託貝特（etofibrate)、非諾貝特 (fenofibrate);抑制素（HMG-CoA還原酶抑制劑），諸如阿 托伐他汀（atorvastatin)、氟伐他汀納（fluvastatin sodium)、 洛伐他汀（lovastatin)、普伐他、;丁（pravastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)或諸如下列各物之 化合物：阿昔莫司（acipimox)、於酸銘（aluminium nicotinate)、阿紮膽醇（azacosterol)、消膽胺 (cholestyramine)、右旋曱狀腺素（dextrothyroxine)、美格 魯托（meglutol)、於酸戊四醇S旨（niceritrol)、尼可氣酉旨 (nicoclonate)、於驗酸（nicotinic acid)、β_ 植物固醇（β- 139700.doc -76- 200951120 sitosterol)、硫地醇（tiadenol)。 表述抗糖尿病藥應理解為意謂屬於以下類別中之—者之 化合物：磺醯脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唾咬二 酿I、美替格林（metiglinides)(諸如醣祿（acarbose))、醋酸己 脲（acetohexamide)、胺績丁腺（carbutamide)、氣石夤丙服 (chlorpropamide)、格列本脲（glibenclamide)、格列波腺 (glibornuride)、格列齊特（gliclazide)、格列美腺 (glimepiride)、格列吡嗓（glipizide)、格列啥酿j ® (gliquidone)、格列帕特（glisoxepide)、格列丁唾 (glybuzole)、降糖,咬（glymidine)、美他己腺 (metahexamide)、二曱雙胍（metformin)、米格列醇 (miglitol)、那格列奈（nateglinide)、"比格列綱 (pioglitazone)、瑞格列奈（repaglinide)、羅格列酿j (rosiglitazone)、妥拉確腺（tolazamide)、甲苯項丁腺 (tolbutamide)、曲格列 _ (troglitazone)、伏格列波糖 (voglibose)以及騰島素及胰島素類似物。 表述另一種減肥劑或作用於代謝病症之藥劑應理解為意 謂諸如以下物之化合物：安非拉酮（amfepramone)、苯氟雷 司（benfluorex)、苄非他明（benzphetamine)、茚達雷司 (indanorex)、麥辛0引0朵（mazindole)、美芬雷司 (mefenorex)、曱基安非他明（methamphetamine)、去曱偽麻 黃驗（D-norpseudoephedrine)、諾美婷（sibutramine)、托0比 酯（topiramate)、脂肪酶抑制劑（奥利司他（orlistat)、西替 利司他（cetilistat))、PPAR激動劑（過氧化體增殖劑活化受 139700.doc -77· 200951120 體激動劑）、多巴胺激動劑、瘦素受體激動劑、血清素再 吸收抑制劑、β-3激動劑、CCK-Α激動劑、NPY抑制劑、 MC 4(黑素皮質激素4)受體激動劑、MCH(黑色素濃集激 素）受體拮抗劑、食慾素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、11 β-HSD(ll-p-羥基類固醇脫氫酶）抑制劑、DPP-IV(二肽基肽 酶IV)抑制劑、組織胺H3之拮抗劑（或反向激動劑）、 CNTF(睫狀神經營養因子）衍生物、GHS(生長激素促泌素） 受體激動劑、胃内激素調節劑、二醯甘油醯基轉移酶 (DGAT)抑制劑、磷酸二酯酶（Pde)抑制劑、曱狀腺激素激 ® 動劑、糖皮質激素受體拮抗劑、硬脂醯基_C〇A-脫飽和酶 (SCD)抑制劑；磷酸鹽、葡萄糖、脂肪酸及二羧酸轉運蛋 白之調節劑；5HT2拮抗劑、5HT6拮抗劑、鈴蟾素激動 劑。 表述類鴆片拮抗劑應理解為意謂諸如納曲酮 (naltrexone)、納諾酮（naloxone)或納美芬（nalmefene)之化 合物。 表述適用於治療酒精中毒及戒斷症狀之藥劑應理解為意 〇 口胃阿 i人酸（acamprosate)、苯并二氮呼（benzodiazepines)、β_ 阻斷劑、可樂疋（cl〇nidine)、卡馬西平（carbamazepine)。 表述適用於治療骨質疏鬆症之藥劑應理解為意謂（例如） 雙鱗酸鹽，諸如依替膦酸鹽（etidr〇nate)、氣屈膦酸魄 (clodronate)、替魯膦酸鹽（tiiudr〇nate)、利塞膦酸骑 (risedronate)。 根據本發明，亦可與具有抗高脂血、抗高膽固醇、抗糠 139700.doc -78- 200951120 尿病或抗肥胖性質之其他化合物組合。更特定而言，可與 屬於以下類別中之一者之化合物組合： ΡΤΡ 1 B(蛋白質酪胺酸磷酸酶·1B)抑制劑、VPAC 2受體 激動劑、GLK調節劑、類視色素調節劑、糖原磷酸化酶 (HGLPa)抑制劑、升糖素拮抗劑、葡萄糖_6_鱗酸抑制劑、 丙洞酸脫氫酶激酶（PDK)活化劑；RXR、FXR、LXR之調 節劑；SGLT(鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白）抑制劑、CETP(膽 固醇酯轉運蛋白）抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯 環氧酶抑制劑、甘油三酯合成抑制劑、LDL(低密度脂蛋 白）文體誘導劑、IBAT抑制劑、FBPase(果糖-1，6-雙磷酸 酶）抑制劑、CART(可卡因-安非他明（c〇caine_
Amphetamme)調控之轉錄物）調節劑、食慾素受體拮抗 劑。 根據本發明之另一態樣，式⑴化合物（其一種醫藥學上 可接受之鹽）及另一種相關活性成份可同時、分開或隨時 間展開來投與。 表述「同時使用」應理解為意謂將含於同一醫藥劑型中 之本發明組合物之化合物投與。 4 表述「分開使用」應理解為意謂將各自含於單獨醫藥劑 型中之本發明組合物之兩種化合物同時投與。 表述「隨時間展開使用岸袖 J ^里解為忍明將含於一種醫藥 劑型中之本發明組合物之第一 ^種化合物、含於單獨醫藥劑 型令之本發明組合物之笫__ 第—種化合物依序投與。在此情況 下’投與本發明組合物之第一 弟種化合物與投與本發明之該 139700.doc •79· 200951120 組合物之第二種化合物之間所洁拼 .^ J'月逝的時間一般不超過24 4 時。 在經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、區域、局部、 氣管内、鼻内、經皮或經直腸投與之本發明醫藥組合物 中’以上式(I)之活性成份或其鹽可以單位投藥形式或與習 知醫藥賦形劑混合投與動物及人類以便預防或治療上述病 症或疾病。 適當單位投藥形式包含口服形式，諸如錠劑、軟或硬明 勝膠囊、散劑、顆粒及π服溶液或懸浮液；舌下、頻内、 氣管内、眼内或鼻内投藥形式或吸入投藥形式；局部、經 皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式；經直腸投藥形式及 植入物。對於局部應用而言，可以乳[凝膠、軟膏或洗 劑形式使用本發明化合物。 舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投藥形式 可包含以下組份： 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 本發明化合物 甘露醇 交聯羧甲基纖維素鈉 玉米殿粉 羥基丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 . 1 Λ • 3.0 mg 藉由經口途徑每天投與之活性成份劑量可達001至100 (單次或分次劑量），較佳0.02至50 mg/kg。 可能存在較高或較㈣量為適宜的特殊情況，該等劑量 139700.doc 200951120 不背離本發明之範疇。根據習慣性實務，適用於各患者之 劑量由醫生根據投藥方式、該患者之體重及反應來確定。 本發明根據其另—態樣亦關於治療上述病狀之方法，其 包含向患者投與有效劑量之本發明化合物或其一種醫藥學 上可接受之鹽。
139700.doc •81 -

Claims (1)

  1. 200951120 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    A表示（CVC：6)伸烷基，其未經取代或經（ci_c3)烧基或氣 原子取代一或多次； 心表示氫原子或未經取代或經一或多個氟原子取代之 (C1-C4)院基； R2表示： 高哌啶-1-基、哌啶-1-基、吡咯啶基或吖丁啶―丨·基， 該等基團未經取代或料自獨立選自以下之取代基取代 φ 一或兩次：氟原子、基團（Ci-G)烷氧基、（Cl-C4)烷基、 三氟甲基、-OCF3、-CH2〇H、-CONH2及/或苯基，該苯 基未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一或兩 次：鹵原子、-CF3基團、甲氧基及/或三氟曱氧基； 或胺基（Ct-C6)烷基，其未經取代或經各自獨立選自以下 之一或數個取代基取代：氟原子、羥基、_c〇NH2基團 及/或苯基，該苯基未經取代或經各自獨立選自以下之取 代基取代一或兩次：鹵原子、_CF3基團、甲氧基及/或三 氟曱氧基； I39700.doc 200951120 或心及民2與其所連接之氮原子一起組成： 旅唤-i-基或i，4-二氮雜環庚烧小基，該等基團未經取代 或經以下各基取代：笨基、苯并間：氧㈣戊烯基、苯 并間一氧雜環戊烯基甲基、四氯〇夫 乳太南丞斂基、-COR^j/ 或-CHAORn基團；該苯基自身夫 土 S豸禾經取代或經各自獨立 選自以下之取代基取代一或數今. 及數-人·齒原子、（C丨-(^烷 基、三氟甲基、羥基、（Cl_C4)烷氧基及/或氰基； 或高哌啶小基、哌啶+基、吡咯啶]基或竹啶-卜 基，該等基團未經取代或經各自獨立選自以下之取代基 取代一或兩次： 1 、-CONR12R13、 _S02Rl4 基團 -NRj2Rj3 ' ;及/或 氣原子、乱基、-C〇Ri NHCOR14、-CH^CORj j SO2NR12R13， 及/或（CVC4)烧基，其未經取代或經各自獨立選自齒原子 及/或經基之一或多個取代基取代； 及/或苯基或Μ基；該等基團未經取代或經各自獨立選 自以下之取代基取代—或數次：函原子、烷基、 三氟甲基、羥基、（CrC4)烷氧基及/或氰基； 及/或节基，其未經取代或經各自獨立選自以下之取代基 取代一或數次：鹵原子、（Ci_C4)烷基、三氟甲基、羥 基、（C1-C4)烷氧基及/或氰基； 及/或哌啶-1-基、吡咯啶+基或吖丁啶小基該等基團 未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一或數 次：氟原子、（C丨-C4)烷基、（C1_C4)烷氧基、羥基、三氟 139700.doc -2 - 200951120 曱基及/或-OCF3基團； 及/或胺基苯基或胺基苄基，該等基團未經取代或經各自 獨立選自以下之取代基取代一或數次：齒原子、甲基、 二氟甲基、羥基、（Ci-C4)烷氧基及/或氰基； 及/或胺基（C3_C?)環烷基，其未經取代或經各自獨立選自 以下之取代基取代一或數次：鹵原子、羥基、（Cl_C4)烷 基、（Ci-C4)烷氧基及/或氰基，該（Ci_c4)烷基未經取代 或經氟原子取代一或數次；
    R3、、R5、r6、r7、r8各自獨立表示氫原子、鹵原 子、-CN、-S(0)nR144-〇S(〇)nR14 基團；或（Ci_c6)烷 基，其未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一 或數次：氟原子、-OH、-OR14、_S(0)nRi4、·〇8〇2Κΐ4及 / 或-NHSC^R,4基團；或（Cl_C6)烷氧基，其未經取代或經 各自獨立選自以下之一或多個取代基取代：氟原子、 -OH、-〇R14、_s(〇)nR14、_〇s〇2Ri4 及 / 或 nhs〇2u 團； R9 表示-OR12、-CN、-C02H、NR12R13、_c〇NRl2Ri3、 -NR15COR12、_C〇NHNH2、-CONHOH、-C0NHS02R14、 -S(0)nR14、_s〇2NR12R13、-NR18S02R14 或 _NR15S02NR12R13 基團’或選自以下各者之芳香系雜環：
    139700.doc 200951120
    Rio表示氫或（C1-C4)烧基； Rll表示： (CVC4)烧基、苯基、¥基、（Cl_c4)烧氧基或（Ci_c3)伸烷 基烷基，該等基團未經取代或經各自獨立選 自以下之一或多個取代基取代：（Ci_C4)烷氧基、羥基及/ 或一或多個氟原子； 三氟甲基； 及/或NR16R17基團； Ri2及R〗3各自獨立表不氫原子或視情況經各自獨立選自 以下之一或多個取代基取代的（Ci_C6)烷基：幽原子、 (c3-c7)環烷基、氰基、_〇H及/或_〇R"基團； 或R12及R13與其所連接之氮原子—起組成4員至7員雜環 基’該雜環基可含有選自氮原子、氧原子或硫原子之第 二雜原子； η表示0、1或2 ; R14表示（CVC4)院基，其未經取代或經—或多個氟取 代； Rl5表示氫原子或（c]-c4)烷基； R】6及R17各自獨立表示： 氫原子； 及/或苄基， 其未經取代或經各自 獨立選自以 下之取代基 139700.doc 200951120 取代一或數次：鹵原子、曱基、三氟甲基、經基、（Ci-C4)烷氡基及/或氰基； 及/或（CVC6)烷基，其視情況經一或多個齒原子、_〇H及 /或-OR14基團取代； Rie表示氫原子或（C】-C4)烧基’其未經取代或經一或多個 氟原子取代； 或其鹽。 2_如請求項1之式（ία)化合物，其中： ® Ri表示虱原子或（Ci-C4)烧基，其未經取代或經一或多個 氟原子取代； Κ·2表示： 咼派咬-1-基、旅咬_1_基、D比洛咬基或α丫丁咬基， β亥等基團經各自獨立選自以下之取代基取代一或兩次： 氟原子、基團（CVC4)烷氧基、（Cl_c4)烷基、三氟甲 基、-OCF3、-CHzOH、-CONH2及/或苯基，該苯基未經 Φ 取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一或兩次：鹵 原子、-CF3基團、曱氧基及/或三氟甲氧基； 或胺基（CrC6)烷基，其經各自獨立選自以下之一或數個 取代基取代：氟原子、羥基、_C〇NH2基團及/或苯基， 該苯基未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一 或兩次：鹵原子、-CF3基團、曱氧基及/或三氟曱氧基； 其他取代基如針對該等式⑴化合物所定義； 或其鹽。 3.如請求項2之式（IA)化合物，其中該基團&表示高哌啶- 139700.doc 200951120 1-基、哌啶-1-基、吡咯啶_；!_基或吖丁啶_丨基，該等基 團經各自獨立選自以下之取代基取代一或兩次：氟原 子、（Cl_C4)烷氧基、三氟甲基、-OCF3、-CH2OH或 -CONH2基團及/或苯基，該苯基未經取代或經各自獨立 選自以下之取代基取代一或兩次：豳原子、_CF3基團、 甲氧基及/或三氟甲氧基；或其鹽。 4·如請求項1之式（IB)化合物，其中： 1^及112與其所連接之氮原子一起組成： 哌嗪-1-基或1，4-二氮雜環庚烷_丨_基，該等基團經以下各 基取代：苯基、料間二氧雜環㈣基、苯并間二氧雜 裱戊烯基甲基、四氫呋喃基羰基、_c〇r"及/或 -CH2COR"基團；該苯基自身經各自獨立選自以下之取 代基取代-或數次：齒原子、曱基、三氣甲基、經基、 (q-C4)烷氧基及/或氰基； 或高派咬小基、旅咬]•基、0比0各咬小基或0丫丁咬小 基’該等基⑽各自獨立選自以下之取代基取代一或兩 次： 氟原子、氰基、-CORu -NHCOR14、_CH2CORu、 NRl 2^1 3 > -C〇NR12Ri3 ' -NR12R13 ' -S〇2R14 基團；及 / 或 _s〇2 及/或A-c：4)垸基，其未經取代或經一或多個各自獨立選 自鹵原子及/或羥基之取代基取代， 及/或苯基或^基；該等基團未經取代或經各自獨立選 自以下之取代基取代-或數次：南原子、甲基、三氟甲 139700.doc 200951120 基、羥基、（q-C4)烷氧基及/或氰基； 及/或节基’其經各自獨立選自以下之取代基取代—或數 次：鹵原子、甲基、三氟曱基、經基、（Ci_c4)燒氧基及/ 或氰基； 及/或哌啶-1-基、吡咯啶基或吖丁啶基，該等基團 未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代—或數 次：氟原子、（CVCU)烷基、（CVC4)烷氡基、羥基、三氟 甲基及/或-OCF3基團； 及/或胺基苯基或胺基节基，該等基團未經取代或經各自 獨立選自以下之取代基取代一或數次：_原子、甲基、 三氟甲基、羥基、（Ci-C4)烷氧基及/或氰基； 及/或胺基（Cs-C：7)環烷基，其未經取代或經各自獨立選自 以下之取代基取代一或數次：鹵原子、羥基、（K4)产 基、（q-C4)烷氧基及/或氰基，該（Ci_C4)烷基未經ϋ 或經氟原子取代一或數次； 其他取代基如針對該等式⑴化合物所定義； 或其鹽。 5.如請求項！之式（ΙΒ)化合物，其中： 1及尺2與其所連接之氮原子一起組成高哌啶·丨_基、哌 啶-1-基、吡咯啶_丨-基或吖丁啶_丨_基’該等基團經各= 獨立選自以下之取代基取代一或兩次： 氟原子、氰基、-COR„、-CONR12R13、-nr12r13、-nhcoRw、 -CHsCORu、_S〇2Rl4基團及/或 _s〇2NRi2Ri3 ; 及/或（CrC4)烷基，其未經取代或經一或多個各自獨立選 139700.doc 200951120 自鹵原子及/或羥基之取代基取代； 及/或笨基或吼咬基；該等基團未經取代或經各自獨立選 自：下之取代基取代-或數次：齒原子、(c,-c4)烷基、 一氟甲+基、羥基、（CiA)烧氧基及/或氰基； 及/或节基’其經各自獨立選自以下之取代基取代—或數 次：函原子、(CVC4)烷基、三氧甲基、經基、 氧基及氰基； 及/或哌啶-丨-基、吡咯啶小基或^丫丁啶小基該等基團 未經取代或經各自獨立選自以下之取代基取代一或數 次：氟原子、(Cl-c4)烷基、(Ci_C4)烷氧基、羥基、三氟 曱基及/或-〇cf3基團； 及/或胺基苯基或胺基节基，該等基團未經取代或經各自 獨立選自以下之取代基取代一或數次：鹵原子、（匸1弋4) 烧基、三氟甲基、經基、（Ci-C4)烧氧基及/或氰基； 及/或胺基（CyC7)環烷基，其未經取代或經各自獨立選自 以下之取代基取代一或數次：齒原子、羥基、（CVC4)烷 基、（q-C4)烷氧基及/或氰基，該（Ci_C4)烷基未經取代 或經氟原子取代一或數次； 其他取代基如針對該等式⑴化合物所定義； 或其鹽。 6. 如請求項15中任一項之化合物，其中A表示未經取代 之（C1-C5)伸烷基；或其鹽。 7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中&表示_〇Ri2、 NR12R13 X -CONR12R13 - -NR15COR12 > -CONHNH2 ' 139700.doc 200951120 -CONHOH、-S(0)nR14、-S〇2NR〗2Ri3、视i8S〇2ri4 或 -nr15so2nr12r13基團；或其鹽。 8·如請求項1之化合物，其特徵在於該化合物選自由下列 各物組成之群： 氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2·(4·羥基丁基）_1Η_ 〇比0各·3_基]羰基}-4-苯基》底咬-4-甲醯胺； 1-{[1-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2-(2-經基乙基）_1只_ 0比略-3-基]幾基}-4-苯基n底咬_4-甲醯胺； 1 -{Π-(4-氯苯基）-5-(2，4-二氣笨基）-2-(4-經基 丁基） °比略-3-基]幾基}-4,4-二氟-1，4’-聯》底咬-4’ -甲醯胺； 4-(4·氯笨基）_M[1_(4_氣苯基）_5_(2,4_二氣苯基）_2_(3_羥 基丙基）-1Η-吡咯-3-基]羰基}哌啶-4-曱醯胺； 及其鹽。 9. 一種式（liter)化合物之用途，係用於製備如請求項i至8 中任一項之式（I)化合物：
    X r6 其中： x表示鹵原子、羥基、（q-C4)烷氧基或苄氧基； 且A、R3、r4、r5、r6、r7、尺8及&。如針對如过七 5月求項1 139700.doc -9- 200951120 至8中任一項之式（I)化合物所定義 10· —種式（liter)化合物：
    其中 x表示由原子、經基、（Cl_c4m氧基或 且A、R3、R4、r5、r6、& 孔基， 以及I。如針對如 至8中任一項之式⑴化合物所定義。 月求員 11. 一種藥其特徵在於其包含如請求項中任一 式⑴化合物或該式(I)化合物與醫藥學上可接受之酸：; 成鹽。 ’ 12· —種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項丨至8中^ 項之式⑴化合物或該式（I)化合物與醫藥學上可接受^ &L之加成鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 13. —種如請求項1至8中任一項之化合物之用途係用於$ 備旨在治療及/或預防精神病症、藥物依賴及藥物戒斷 認知病症、注意力障礙及警醒症、急性及慢性神經退4 性疾病之藥物。 14. 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，係用於^ 備旨在治療及/或預防代謝病症、食慾障礙、渴求病症 139700.doc 200951120 肥胖症、貪食症、糖尿病、代謝症候群、血脂異常之藥 物。 15· —種如請求項丨至8中任一項之化合物之用途，係用於製 備旨在治療及/或預防疼痛、神經痛、急性外周疼痛、因 發炎引起之慢性疼痛、抗癌治療所誘發之疼痛之藥物。 16. —種如清求項丨至8中任一項之化合物之用途係用於製 備旨在治療及/或預防胃腸機能障礙、嘔吐、腹瀉病症、 潰瘍、肝臟疾病之藥物。 17. —種如請求項丨至8中任一項之化合物之用途，係用於製 備旨在治療及/或預防發炎現象、免疫系統疾病、類風濕 性關即炎、引起脫髓鞘之疾病、多發性硬化症、骨骼疾 病及骨質疏鬆症之藥物。 18. 種如明求項1至8中任一項之化合物之用途，係用於製 備旨在治療及/或預防運動疾病及失調、尤其運動障礙或 帕金森氏病（parkins〇n，s disease)、老年癡呆症及阿茲海 默氏症（Alzheimer's disease)之藥物。 139700.doc 200951120 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 0
    139700.doc -4-
TW098115181A 2008-05-09 2009-05-07 Pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic application TW200951120A (en)

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