MX2007001383A - Derivados de pirrol, su preparacion y su utilizacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de pirrol, su preparacion y su utilizacion en terapeutica.

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MX2007001383A
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Laurent Hortala
Murielle Rinaldi-Carmona
Christian Congy
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Sanofi Aventis
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (1), en donde: R1 representa hidrogeno o un alquilo C1-C4, R2 representa un grupo C4-C10, un radical carbociclico no aromatico en C3-C12, un indianilo; un 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo-1 o -2; un radical heterociclico, un grupo alquileno C1-C3 sustituido, un grupo NR10R11, o R1 Y R2 junto con el atomo de nitrogeno al cual se unen forman un radical heterociclico. La invencion tambien se refiere al metodo para preparar dichos compuestos y su uso terapeutico.

Description

DERIVADOS DE PIRROL, SU PREPARACIÓN Y SU UTILIZACIÓN EN TERAPÉUTICA La presente invención se refiere a derivados de 4,5-difenilpirrol-2-carboxamida, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. La presente invención tiene como objetivo los compuestos que responden a la fórmula: en la que: R-| representa hidrógeno o un alquilo (C-1-C4); R2 representa: un grupo alquilo (C3-C10) sm sustituir o sustituido con un grupo trifluorometilo; un radical carbocíclico no aromático en C3-C-12- s sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-|-C4), hidroxilo, ciano, alcoxi (C-1-C4), o un grupo COR-|2¡ un indanilo; un 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo -1 o -2; un radical heterocíclico monooxigenado o monoazufrado, de 5 a 7 átomos, sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-1-C4); un radical heterocíclico mononitrogenado, de 5 a 7 átomos, sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-1-C4), estando sustituido además el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo (C-1-C4), fenilo, bencilo, alcoxi (C-1-C4)-carbonilo o alcanoilo (C-1-C4), estando los grupos fenilo o bencilo sin sustituir o sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, o alcoxi (C1-C4); un benzotiofenilo, un indolilo, estando dichos radicales sin sustituir o sustituidos una o varias veces con un grupo alquilo (Ci-04); un grupo alquileno (C-1-C3) que lleva un radical carbocíclico no aromático en C3-C-10 sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-|-C4), hidroxilo, alcoxi (C-1-C4), ciano o un grupo COR-12; un grupo alquileno (C-1-C3) que lleva un radical heterocíclico, heteroaromático o no, monooxigenado, monoazufrado o mononitrogenado de 5 a 7 átomos, sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-1-C4); un grupo alquileno (C-1-C3) que lleva un radical incjolilo o benzotiofenilo, estando dicho radical sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-1-C4) y estando el alquileno sin sustituir o sustituido con un grupo hidroxilo, metilo o metoxi o con un grupo COR-12; un grupo alquileno (C-1-C3) que lleva un grupo alquil (C-|-C4)-tio; un grupo fenilalquileno en el cual el alquileno está en (C1-C3), sin sustituir o sustituido sobre el alquileno con uno o varios grupos metilo, hidroxilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, un grupo COR-12. y sin sustituir sobre el fenilo o sustituido sobre el fenilo con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C-1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C-1-C4), trifluorometoxi; un grupo bencidrilo o bencidrilmetilo; un grupo NR10R11. o R-| y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen: o bien un radical piperazin-1-ilo o 1 ,4-diazepan-1-ilo sustituido en 4- con un grupo fenilo, bencilo, benzodioxolilo, benzodioxolilmetilo, tetrahidrofuranilcarbonilo o con un grupo COR12 o CH2COR-12; o bien un radical piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo mono o gem-disustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo fenilo, bencilo, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, alquilo (C-1-C4), hidroxilo, ciano o un grupo CO -12. R13R-14, NHCOR-15 o CH2COR12; estando los grupos fenilo o bencilo sin sustituir o sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo metilo, trifluorometilo, hidrolilo, alcoxi (C-1-C4); R3. R4, R5, Re- ^7> ^8 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C-|-Cg), alcoxi (C-|-Cß), trifluorometilo o un grupo S(O)nAlq; Rg representa un grupo alquilo (C1-C4); R-IO representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R-l 1 representa un grupo alquilo (C3-C6), fenilo o cicloalquilo (C3-C<|rj)- estando dichos grupos fenilo y cicloalquilo sin sustituir o sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C-1-C4) o trifluorometilo; o R-io y 11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico, saturado o insaturado, de 4 a 11 átomos, puenteado o no, que comprende o no un carbono espiránico y que contiene o no un segundo heteroátomo elegido entre O o N, estando dicho radical sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo hidroxilo, alquilo (C-1-C4), alcoxi (C-1-C4)-carbonilo o con un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4); Rl2 representa un grupo alquilo (C-1-C4), fenilo, bencilo, alcoxi (C-1-C4), un trifluorometilo, un grupo NR-13R14 ; R-I3 y R-14 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-1-C4) o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo o azepinilo; R-)5 representa un grupo alquilo (C-1-C4) o trifluorometilo; n representa 0, 1 ó 2; - Alq representa un grupo alquilo (C-1-C4); así como sus sales, sus solvatos y sus hidratos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden constar de uno o varios átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Estas sales se preparan ventajosamente con las sales farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), también forman parte de la invención. Los compuestos según la invención pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también son parte de la invención. Más especialmente, la presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I) en la que: - R-| representa hidrógeno o un alquilo (C1-C4); R2 representa: un grupo alquilo (C4-C-10); un radical carbocíclico no aromático en C3-C-12. sm sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C<|-C4); un 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo-1 o -2; un radical heterocíclico monooxigenado o monoazufrado, saturado, de 5 a 7 átomos, sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-1-C4); un radical heterocíclico mononitrogenado, saturado, de 5 a 7 átomos, estando sustituido el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo (C1-C4), fenilo, bencilo, alcoxi (C-|-C4)-carbonilo o alcanoílo (C1-C4); un grupo alquileno (C-1-C3) que contiene un radical carbocíclico no aromático en C3-C-|Q> sm sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C1-C4); un grupo fenilalquileno en el cual el alquileno está en (C1-C3), sin sustituir o sustituido sobre el alquileno con uno o varios grupos metilo o alcoxi (C-|-C4)-carbonilo, y/o sustituido sobre el fenilo con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C-1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C-1-C4), trifluorometoxi; un grupo NRIQRI 1 '• o R-| y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen o bien un radical piperazin-1-ilo o 1 ,4-diazepan-1- ilo sustituido en 4- con un grupo fenilo o bencilo; o bien un radical piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo mono o gem-disustituido con un grupo fenilo, bencilo, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcanoilo (C-1-C3), alcoxi (C-|-C4)-carbonilo o alcoxi (C<|-C4)-carbonilamino; estando los grupos fenilos o bencilos sin sustituir o sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno y/o con un grupo metilo; R3- R4- R5, Rß> R7- Rd representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C-i-C ), alcoxi (C<\-CQ), trifluorometilo o un grupo S(O)nAlq; Rg representa un grupo alquilo (C-1-C4); RlO representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R 11 representa un grupo alquilo (C3-C6), fenilo o cicloalquilo (C3-C-10). estando dichos grupos fenilo y cicloalquilo sin sustituir o sustituidos con uno o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo (C-1-C4); o R-|o y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 11 átomos, puenteado o no, que comprende o no un carbono espiránico y que contiene o no un segundo heteroátomo elegido entre O o N, estando dicho radical sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo hidroxilo, alquilo (C-1-C4), alcoxi (C-1-C4)-carbonilo; un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo (C-1-C4); - n representa 0, 1 ó 2; Alq representa un grupo alquilo (C-1-C4); así como sus sales, sus solvatos y sus hidratos. Por grupo alquilo, se entiende un radical lineal o ramificado, tal como en particular: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, siendo el grupo metilo el preferido para un alquilo (C-1-C4) y siendo los grupos terc-butilo, 2-metilbutil-2, 3,3-dimetilbutil-2, los preferidos para un alquilo Por grupo alquileno, se entiende un radical bivalente lineal, siendo preferidos el metileno y el etileno. Por grupo alcoxi, se entiende un radical lineal o ramificado, siendo preferido el grupo metoxi. Por átomo de halógeno, se entiende un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo; siendo preferidos los átomos de flúor, cloro o bromo. Los radicales carbocíclicos no aromáticos en C3-C-12 comprenden los radicales mono o policíclicos, condensados o puenteados. Los radicales monocíclicos incluyen los cicloalquilos, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo; siendo preferidos el ciciohexilo y el ciclopentilo. Los radicales di- o tricíclicos condensados, puenteados o espiránicos, incluyen por ejemplo los radicales norbornilo, bornilo, isobornilo, noradamantilo, adamantilo, espiro[5.5]undecanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo; biciclo [3.1.1]heptanilo. Por radical heterocíclico, saturado o insaturado, de 4 a 11 átomos, que contiene o no un segundo heteroátomo tal como O o N, se entienden los radicales tales como morfolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1-ilo, pirrol id i n-1 -ilo, octahidrociclopenta[c]pirrol-2-ilo, siendo preferidos los radicales piperid in-1 -ilo y morfolin-4-ilo. Por radical heterocíclico mononitrogenado, de 5 a 7 átomos, se entiende un radical tal como piperidin-4-ilo o pirrolid in-3ilo, siendo preferido el radical piperidin-4-ilo. Por radical heterocíclico monooxigenado, de 5 a 7 átomos, se entiende un radical tal como tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, oxepanilo: siendo preferido el tetrahidrofuranilo. Por radical heterocíclico monoazufrado, de 5 a 7 átomos, se entiende un radical tal como tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopiranilo.
Por radical heterocíclico heteroaromático, de 5 a 7 átomos, se entiende un radical tal como piridilo, pirrolilo, tiofenilo o furanilo. Según la presente invención, se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en la que: R-) representa hidrógeno y R2 representa un grupo NR-)QRI I en el cual R10 y Rl1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico saturado de 5 a 11 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido una o varias veces con un alquilo (C-1-C4); o R-| y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical piperidin-1 -ilo gem-disustituido con un grupo fenilo, bencilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1 -ilo y con un grupo ciano, alcanoilo (C-1-C3) o aminocarbonilo; o R-| y R2 juntos representan un grupo piperazin-1-ilo sustituido en -4- con un bencilo estando éste sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno; y/o R3, R4, R5, Rg, R7, Rg representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo metoxi; Rg representa un grupo alquilo (C1-C4); así como sus sales, sus solvatos y sus hidratos. Se distinguen en particular los compuestos de la fórmula I en la que: R-l representa hidrógeno y R2 representa un radical piperidin-1 -ilo o un alquileno (C1-C3) sustituido con un fenilo y con un grupo metoxi o metoxicarbonilo; o R-| y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical piperidin-1 -ilo gem-disustituido en -4 con un grupo fenilo, piperidin-1 -ilo y con un grupo acetilo, aminocarbonilo o ciano; o R-| y R2 juntos representan un grupo piperazin-1-ilo sustituido en -4- con un bencilo estando éste sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno; Rg es un 4-cloro o un 4-metoxi y R3 y R4 representan 2,4-dicloro o 2-cloro, representando R5, R7, Rg un átomo de hidrógeno; Rg representa un grupo metilo; así como sus sales, sus solvatos y sus hidratos.
Entre los compuestos de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: 4-(2,4-d iciorofen i l)-5-(4-metoxife nil)- 1-metil-N-piperid i n-1 -il-1 H -p i rrol-2 -carboxamida; - 5-(4-clorofen i l)-4-(2, 4-d iciorofen i I)- 1-metil-N-pipe ridin- 1-il-1 H -p i rrol-2 -carboxamida; 1 -(1-((5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carboxil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona; 1-{[4-(2-clorofe ni l)-5-(4-clorofenil)- 1-metil- 1 H-pi rrol-2-il]carbonil}4-fenilpiperidin-4-carbonitrilo; 1-(4-clorobencil)-4-{[4-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il]carbonil}piperazina; N-(1-bencil-2-metoxietil)4-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; - 1-{[4-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]carbonil}-a-metilfenilalaninato de metilo; 1,-{[5-(4-clorofenil-4-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)-1 ,4'-bipiperidin-4'-carboxamida; así como sus sales, sus solvatos y sus hidratos. La presente invención tiene igualmente por objetivo un procedimiento de preparación de los compuestos según la invención. Este procedimiento se caracteriza porque se trata el ácido de la fórmula (II) o un derivado funcional de este ácido de la fórmula: en la que R3, R4, R5, Rg, R7, Re y R9 son tal como se han definido para (I), con una amina de la fórmula HNR-1R2 (III) en la que R-| y R2 son tal como se han definido para (I). Opcionalmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales o solvatos. Como derivado funcional del ácido (II) se puede utilizar el cloruro de ácido, el anhídrido, un anhídrido mixto, un éster alquílico en C-1-C4 en el que el alquilo es lineal o ramificado, un éster bencílico, un éster activado, por ejemplo el éster de p-nitrofenilo, o el ácido libre oportunamente activado, por ejemplo, con la N,N-diciclohexilcarbodiimida o con el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxotris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxotris-(pirrolidin)fosfonio (pyBOP). Así, en el procedimiento según la invención, se puede hacer reaccionar el cloruro del ácido 1 ,3-oxazol-3-carboxílico, obtenido al hacer reaccionar el cloruro de tionilo con el ácido de la fórmula (II), con una amina HNR-1R2, en un disolvente inerte, tal como un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano), o una amida (N, N-dimetilformamida, por ejemplo) en un atmósfera inerte, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, en presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina, la N-metilmorfolina o la piridina. Una variante consiste en preparar el anhídrido mixto del ácido de la fórmula (II) al hacer reaccionar el cloroformiato de etilo con el ácido de la fórmula (II) en presencia de una base tal como la trietilamina, y hacerle reaccionar con una amina HNR-|R2, en un disolvente tal como diclorometano en una atmósfera inerte, a la temperatura ambiente, en presencia de una base tal como la trietilamina. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar según el esquema siguiente: Esquema 1 W HC-=-C-CHJ-CHNHJ HC== C-CHj-CHNH-Ts 2) TsCI/NEij C02H C02Alk sp) (IV) (V) (VI) La preparación del derivado de dihidropirrol de la fórmula (Vil) con las etapas a), b) y c) se efectúa según J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 622-626. La sustitución del núcleo dihidropirrol con un grupo fenilo sustituido se realiza en la etapa d) por la acción de un ácido fenilborónico sustituido de la fórmula (VIII) en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0), paladio (O)-bisd i be ncil ¡den -acetona [Pd(dba)2J, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), acetato de paladio Pd(ll)[Pd(OCOCH3)2], dicloro(difenilfosfinoferroceno)Pd(ll) [PdC^ ppf], y en presencia de una base. En la etapa e), se quita la protección del nitrógeno por el grupo tosilo por la acción de una diamina tal como DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno) y simultáneamente se aromatiza el núcleo pirrol. En la etapa f), se alquila el nitrógeno del pirrol por la acción de un yoduro de alquilo de fórmula Rgl, y después se hidroliza el éster de la fórmula (X) en medio básico para obtener el ácido de la fórmula (II). Los compuestos de las fórmulas (IX), (X) y (II) son nuevos. La presente invención tiene igualmente por objetivo los compuestos de la fórmula: en la que: R3. R4- R5- Rg, R7, Rd representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C-|-Cg), alcoxi (Ci-Cg), trifluorometilo o un grupo S(O)nAlq; Ts representa un grupo tosilo; Alq representa un grupo alquilo (C-1-C4); n representa 0, 1 ó 2. Ciertos esteres de la fórmula (X) están descritos en la literatura científica: los esteres metílico y etílico del ácido 4,5-difenil-1 H-pirrol- 2-carboxílico están descritos en J. Chem. Research, synopses, 1977, 10,247; el éster etílico del ácido 1 H-pirrol-5-(4-metoxifenil)-4-fenil-2-carboxílico está descrito en Tetrahedron Letters, 2003, 44(3), 427-430. La presente invención tiene igualmente por objetivo el compuesto de la fórmula: en la que: R3- R4- R5. Rß- R7- Rd representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C-|-Cg), alcoxi (C-|-Cg), trifluorometilo o un grupo S(O)nAlq con la condición de que R3, R4, R5, Rg, R7, Rg no representan simultáneamente hidrógeno, y con la condición de que cuando Rg es un grupo 4-metoxi, R3, R4, R5, R7, Rg no representan simultáneamente hidrógeno; - Alq representa un grupo alquilo (C-1-C4), n representa 0, 1 ó 2. La presente invención tiene igualmente por objetivo los compuestos de la fórmula: en la que: X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi (C-1-C4) o benciloxi ; - R3, R4, R5, Rg, R7, Rg representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C-|-Cg), alcoxi (C-|-Cg), trifluorometilo o un grupo S(O)nAlq; Rg representa un alquilo (C-1-C4); - Alq representa un alquilo (C-1-C4); n representa 0, 1 ó 2. Cuando X representa un grupo OH, los compuestos de la fórmula (II bis) pueden existir igualmente en estado de sales. Tales sales forman parte de la invención. Según la presente invención, el ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico, el ácido 4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metoxi fenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico y el ácido 4-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico así como sus esteres metílico y etílico y sus cloruros son preferidos. Las aminas de la fórmula HNR-1R2 (III) son conocidas o se preparan por métodos conocidos. Los siguientes ejemplos describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se dan en la tabla que sigue, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En los ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes: F: punto de fusión pyBOP : hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxotris- (pirrolidino)fosfonio TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio DIPEA: diisopropiletilamina TA: temperatura ambiente AcOEt: acetato de etilo MeOH: metanol DMF: N, -dimetilformamida. Los espectros de resonancia magnética nuclear se registran a 200 MHz en DMSO-dg. Para la interpretación de los espectros, se utilizan las siguientes abreviaturas: s: singlete, d: doblete, t: triplete, m: masivo, mt: multiplete, se: singlete extendido, dd: doblete de doblete. Los compuestos según la invención se analizan por LC/UV/MS (cromatografía de líquidos/detección UV/espectrometría de masas).
Se mide el pico molecular (MH+) y el tiempo de retención (tr) en minutos. Condiciones A Se utiliza una columna Symmetry C1d de 2,1 x 50 mm, 3,5 µm, a 30°C, caudal 0,4 ml/minuto. El eluyente tiene la siguiente composición: disolvente A: 0,005 % de ácido trifluoroacético (TFA) en agua a pH 3,15; disolvente B: 0,005 % de TFA en acetonitrilo. Gradiente: Temperatura de la columna: 30°C, caudal 0,4 ml/minuto. La detección UV se realiza a µ = 210 nm y la detección de masas en modo de ionización química ESI positiva. Condiciones MS5 Se utiliza una columna XTERRA MS C1d de 2,1 x 30 mm, 3,5 µm, caudal 1 ml/minuto. El eluyente tiene la siguiente composición: Disolvente A: 0,025 % de TFA en agua.
Disolvente B: 0,025 % de TFA en acetonitrilo. Gradiente La detección UV se realiza con un detector de red de diodos entre 210 y 400 nm y la detección de masas en forma de ESI positiva. Preparación 1 A) 2-(((4-metilfenil)sulfonil)amino)pent-3-inoato de metilo. Se suspenden 2,5 g de ácido 2-aminobut-3-inoico en 45 ml de metanol a 0°C. Se vierten, gota a gota, 1,8 ml de cloruro de tionilo a esta temperatura y después se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se concentra la solución y se seca el residuo a presión reducida. Éste último se disuelve en 60 ml de acetonitrilo seguidos de 5,4 ml de trietilamina y después se añaden 4,6 g de cloruro de tosilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 19 horas y después a 50°C durante una hora adicional. Después de concentración, se disuelve el crudo en diclorometano y la fase orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de KHSO4 y después de K2CO3. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y finalmente se concentra para obtener 5,18 g del compuesto esperado. RMN 1H: d (ppm): 2,35: s: 3H; 2,45: m: 2H; 3,45: s: 3H; 3,9: dd: 1H; 7,35: d: 2H; 7,65: d: 2H; 6,4: d: 1H. B) 5-(4-clorofenil)-2-(4-tos¡lsulfonilamino)pent-4-inoato de metilo. Se disuelven 1 g del compuesto de la etapa anterior y 0,57 g de 4-cloroyodobenceno en 20 ml de DMF anhidra. La solución se desgasifica en vacío durante 30 minutos. Después se añaden 0,64 ml de trietilamina seguidos de 0,2d g de tetrakis(trifenilfosfinapaladio(0) y 0,1 g de yoduro de cobre. Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 19 horas. El producto crudo de reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice en ciciohexano/acetato de etilo (60/20; v/v). Se recupera 1 g del compuesto. RMN 1H: d (ppm): 2,35: s: 3H; 2,70-2,60: m: 2H; 3,45: s: 3H; 4,05: dd: 1H; 7,35: m: 4H; 7,4: d: 2H; 7,65: d: 2H; d,51: d: 1H. C) 5-(4-cl orof enil -4-yodo-1 -(4-tosilsulf oni l)-2, 3-di hid ro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo. Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 5 ml de acetonitrilo anhidro en presencia de 1 g de carbonato de potasio a 0°C. Con agitación a esta temperatura, se añaden 2 g de yodo sólido en varias fracciones pequeñas. Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente durante 24 horas. Se para la reacción con una solución de tiosulfato de sodio hasta decoloración y la fase orgánica se extrae con diclorometano. Después de secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración, se obtienen 1,27 g del compuesto esperado. LC/MS (condiciones A): M = 517, tr = 10, d minutos. D) 5-(4-clorofen¡n-4-(2,4-diclorofenil)-1-tosilsulfon¡l-2.3-dihidro-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo Se disuelven 15 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 6,d g de ácido 2,4-diclorofenil-borónico en una mezcla de 150 ml de metanol y 710 ml de tolueno, en presencia de 4d ml de una solución de carbonato de sodio (2N). Se deja el medio de reacción bajo argón durante 30 minutos y después se añaden 4,7 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Se calienta la solución a 60°C durante 4 horas bajo atmósfera inerte. Después de enfriamiento, se concentra el crudo y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice en tolueno. Se obtienen 9,7 g del compuesto esperado bajo la forma de un polvo blanco. RMN H: d (ppm): 2,4: s: 3H; 2,75-2,95: m: 1H; 3,6: s: 3H; 5,15: d: 1H; 6,7: d: 1H; 7,1-7,7: m: 6H. E) 5-(4-clorofenil)-4-(2.4-diclorofenil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo. Se disuelven 9,7 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 60 ml de N, N-dimetilformamida anhidra. Después se añaden 5,4 ml de DBU(1 ,d-diaza-biciclo[5.4.0]undeceno) y se calienta la mezcla a 100°C durante 24 horas. Se concentra el crudo y después de añadir etanol aparece un precipitado blanco. Se filtra este último, y se recogen 6 g del compuesto esperado.
RMN 1H: d (ppm): 3,6: s: 3H; 6,9: s: 1H; 7,2: s: 1H; 7,25: s: 2H; 7,3-7,4: m: 3H; 7,65: dd: 1H; 12,4: s: 1H. F) Ácido 5-(4-c lorof eni l -4-(2.4-d iciorofen i I )-1 -metil -1 H-pirrol -2-carboxílico. Se disuelven 5,9 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 150 ml de DMF y se añaden 3,5 g de carbonato de potasio. A temperatura ambiente, se añaden a la mezcla 1,5 ml de yodometano y se deja la reacción durante 24 horas. Se filtra la solución y el filtrado se seca, se disuelve en 430 ml de metanol, y se añaden 7 ml de agua seguidos de 8,7 g de potasa en pastillas. Se calienta la mezcla a reflujo durante 24 horas. Después de concentración, el sólido obtenido se lava con éter y después se disuelve en diclorometano. Se trata la fase orgánica con una solución acuosa de ácido clorhídrico (10 %). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se concentra. Se recogen 5,d g del compuesto esperado bajo la forma de un sólido blanco, punto de fusión = 194°C. RMN 1H: d (ppm): 3,75: s: 3H; 6,9: s: 2H; 7,05: dd: 2H; 7,15-7,30: m: 3H; 7,45: d: 2H; 7,55: dd: 1H; 12,5: s: 1H. De la misma forma, se preparan los siguientes ácidos de la fórmula (I): Ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2-diclorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico. Punto de fusión = 190°C. LC/MS (condiciones A): MH + :346, tr=7,77 min RMN 1H: d (ppm): 3,75: s: 3H; 6,9: s: 1H; 7,05-7,3: m: 5H; 7,35-7,50 m: 3H; 12,5: s: 1H. Ácido 5-(4-metoxifenil)-4-(2,4-d icio rofe ni I)- 1 -metil-1 H -pirro I-2-carboxílico. LC/MS (condiciones A): MH + : 376, tr=10,24 min Ejemplo 1: Compuesto N° 2. 5-(4-clorof enil )-4-(2, 4-d iciorofen i l)-1 -metil -N-piperid i n-1 -il-1 H -pirrol-2-carbo-xa-mida. Se disuelven 0,6 g del compuesto de la Preparación 1 en 15 ml de diclorometano y se añaden 0,7 ml de trietilamina seguidos de 0,27 ml de la N-aminopiperidina y se añaden a continuación 1,31 g de pyBOP y se deja la mezcla bajo agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentra el producto crudo de reacción y el compuesto precipita en la mezcla ciciohexano/acetato de etilo (dO/20). Se obtienen 0,46 g del compuesto esperado. Punto de fusión = 21d°C. Ejemplo 2 Los compuestos de la fórmula (I) descritos en la Tabla 2 se preparan por química combinatoria según el procedimiento descrito a continuación: Los ácidos carboxílicos de la fórmula (lll) se disuelven en DMF a concentración 0,25 M en presencia de 3 equivalentes de DIPEA. En cada pocilio de 2 ml, se ponen 120 µl de esta solución y 120 µl de una solución de TBTU en DMF a concentración 0,25 M. Se añaden a cada pocilio 300 µl de una solución que contiene la amina de la fórmula (lll) en DMF a concentración 0,1 M y 3 equivalentes de DIPEA. Se agitan las placas a TA durante 16 horas y después se evaporan. Los productos formados se disuelven en cada pocilio con 500 µl de AcOEt, se añaden 400 µl de Na2CÜ30,1 M y se agitan las placas. Después de decantación, se separan 430 µl de fase acuosa, se añaden después 300 µl de NaCI al 5 % y se agitan las placas. A continuación, se separan 350 µl de fase acuosa y se analizan los residuos mediante LC/UV/MS (condiciones MS5). Las tablas siguientes ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En estas tablas, Et, Me, nPr, tBu significan respectivamente etilo, metilo, n-propilo y terc-butilo. Tabla 1 Tabla 2 Los compuestos de la fórmula (I) tienen una afinidad muy buena in vitro (IC50 < 5.10"7M) para los receptores de los cannabinoides CB-|, en las condiciones experimentales descritas por . Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350.240-244). La naturaleza antagonista de los compuestos de la fórmula (I) ha sido demostrada por los resultados obtenidos en los modelos de inhibición de la adenilato-ciclasa como se describen en M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 y M. Bouaboula etal., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. La toxicidad de los compuestos de la fórmula (I) es compatible con su utilización como medicamentos. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos para medicina humana o veterinaria que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o también un solvato o un hidrato del compuesto de la fórmula (I). Así los compuestos según la invención pueden ser utilizados en el hombre o en los animales, en el tratamiento o prevención de enfermedades que implican a los receptores de los cannabinoides CB<|. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar o a prevenir las enfermedades en las que intervienen los receptores de los cannabinoides CB<| . Por ejemplo, y de forma no limitativa, los compuestos de la fórmula (I) son útiles como medicamentos psicotrópicos, principalmente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos incluyendo la ansiedad, la depresión, los trastornos de humor, el insomnio, los trastornos delirantes, los trastornos obsesivos, las psicosis en general, la esquizofrenia, los trastornos de atención y de hiperactividad (TDAH) en los niños hipercinéticos (MBD), así como para el tratamiento de los trastornos ligados a la utilización de sustancias psicotrópicas, principalmente en el caso de abuso de una sustancia y/o de dependencia de una sustancia, incluida la dependencia alcohólica y la dependencia nicotínica. Los compuestos de la fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de la migraña, del estrés, de enfermedades de origen psicosomático, crisis de ataques de pánico, epilepsia, trastornos del movimiento, en particular discinesias o enfermedad de Parkinson, temblores y distonía. Los compuestos de la fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados igualmente como medicamentos en el tratamiento de los déficit de la memoria, trastornos cognitivos, en particular en el tratamiento de las demencias seniles, de la enfermedad de Alzheimer, así como en el tratamiento de los trastornos de la atención o de la vigilancia. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles como neuroprotectores, en el tratamiento de la isquemia, de los traumatismos craneales y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas: incluyendo la corea, la corea de Huntington , el síndrome de Tourrette. Los compuestos de la fórmula (I) según la invención se pueden utilizar como medicamentos en el tratamiento del dolor: los dolores neuropáticos, los dolores agudos periféricos y los dolores crónicos de origen inflamatorio. Los compuestos de la fórmula (I) según la invención se pueden utilizar como medicamentos en el tratamiento de los trastornos del apetito, de la apetencia (para los azúcares, glúcidos, drogas, alcoholes y toda sustancia apetitosa) y/o de las conductas alimentarias, particularmente como anorexígenos o para el tratamiento de la obesidad o de la bulimia así como para el tratamiento de la diabetes de tipo I I o diabetes no insulinodependiente y para el tratamiento de las dislipidemias, del síndrome metabólico. Así los compuestos de la fórmula (I) según la invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y de los riesgos asociados a la obesidad, principalmente los riesgos cardiovasculares. Además, los compuestos de la fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de trastornos gastro-intestinales, trastornos diarreicos, úlceras, vómitos, trastornos vesicales y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardiovasculares, hipotensión , shock hemorrágico, shock séptico, cirrosis hepática crónica, encefalopatía hepática crónica, asma, bronquitis crónica y bronco-neumopatía crónica obstructiva, síndrome de Raynaud , glaucoma, trastornos de la fertilidad, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, en particular enfermedades autoinmunes y neuroinflamatorias, tales como la artritis reumatoide, la artritis reaccional, enfermedades que implican una desmielinización, la esclerosis en placas, enfermedades infecciosas y virales, tales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, así como medicamentos para la quimioterapia anticancerosa y para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré y para el tratamiento de las enfermedades de los huesos y de la osteoporosis. Según la presente invención , los compuestos de la fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento de los trastornos psicóticos, en particular, la esquizofrenia; los trastornos de la atención y de la hiperactividad (TDAH) en los niños hipercinéticos (MBD), para el tratamiento de los trastornos del apetito y de la obesidad , para el tratamiento de los déficit de la memoria y cognitivos; para el tratamiento de la dependencia alcohólica y de la dependencia nicotínica, es decir para el síndrome de abstinencia alcohólica y para el síndrome de abstinencia del tabaco; y para el tratamiento de las dislipidemias, del síndrome metabólico.
Más particularmente los compuestos de la fórmula (I) según la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de los trastornos del apetito, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, trastornos psicóticos, dependencia del alcohol, dependencia de la nicotina. Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula (I), de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus solvatos o hidratos para el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente. Por lo general, el compuesto según la invención se administra en dosis unitarias. Dichas dosis unitarias se formulan preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se mezcla con un excipiente farmacéutico. Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de la fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. El compuesto de la fórmula (I) antes mencionado y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal del mamífero a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,02 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,05 a 4000 mg al día, más en particular, de 0,1 a 1000 mg al día según la edad del sujeto a tratar o el tipo de tratamiento, a saber, preventivo o curativo. Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de situaciones promediadas, se pueden dar casos particulares en los que dosificaciones más elevadas o más débiles sean las adecuadas, y tales dosificaciones pertenecen igualmente a la invención . Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración , la edad , el peso y la respuesta de dicho paciente. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo se puede administrar en la forma unitaria de administración , en mezcla con los soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular, y las formas de administración rectal. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el principio activo está generalmente formulado en dosis unitarias que contienen de 0,05 a 1000 mg , ventajosamente de 0, 1 a 500 mg , preferentemente de 1 a 200 mg, de dicho principio activo por unidad de dosis para las administraciones diarias. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimidos puede comprender los siguientes componentes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscaramelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Por vía oral, la dosis de principio activo administrada al d ía puede alcanzar de 0,01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferentemente de 0,02 a 50 mg/kg. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas, y dichas dosis no están fuera del alcance de la invención . Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o hidratos o solvatos. Según la presente invención, un compuesto de la fórmula (I) se puede asociar con otro principio activo elegido entre una de las clases terapéuticas siguientes: un antagonista de los receptores A^ de la angiotensina II, solo o asociado con un diurético; un inhibidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; un antagonista calcico; un beta-bloqueante, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; un antihiperlipemiante o un antihipercolesterolemiante; - un antidiabético; otro agente anti-obesidad. Así, la presente invención tiene igualmente como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen en asociación un compuesto de la fórmula (I) y otro principio activo elegido entre una de las clases terapéuticas siguientes: un antagonista de los receptores ATi de angiotensina II, solo o asociado con un diurético o un antagonista calcico; un inhibidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético; - un antagonista calcico; un beta-bloqueante, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; un antihiperlipemiante o un antihipercolesterolemiante; un antidiabético; - otro agente anti-obesidad.
Por antagonista de los receptores ATÍ de la angiotensina II, se entiende un compuesto tal como el candesartán, cilexitil, eprosartán, irbesartán, losartán potásico, olmesartán, medoxomil, telmisartán o valsarían, pudiendo estar cada uno de estos compuestos asociado con un diurético, tal como la hidroclorotiazida. Por inhibidor de la enzima de conversión, se entiende un compuesto tal como alacepril, benacepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, trandolapril o zofenopril, pudiendo estar asociado cada uno de estos compuestos con un diurético, tal como la hidroclorotiazida o la indapamida, o con un antagonista calcico, tal como el amlodipino, el diltiazem, el felodipino o el verapamilo. Por antagonista calcico, se entiende un compuesto tal como amlodipino, aranidipino, benidipino, bepridil, cilnidipino, diltiazem, hidrocloruro etanólico de efonidipino, fasudil, felodipino, isradipino, lacidipino, hidrocloruro de lercanidipino, manidipino, hidrocloruro de mibefradil, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, terodilina o verapamilo. Por bloqueante beta, se entiende un compuesto tal como el acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamoterol o xibenolol. Por antihiperlimiante o antihipercolesterolemiante, se entiende un compuesto elegido entre los fibratos, tales como el alufibrato, beclobrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato o fenofibrato; las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA-reductasa), tales como la atorvastatina, fluvastatina sódica, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, o un compuesto tal como el acipimox, nicotinato de aluminio, azacosterol, colestiramina, dextrotiroxina, meglutol, niceritrol, nicoclonato, ácido nicotínico, beta-sitosterina o tiadenol. Más particularmente, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene en asociación un compuesto de la fórmula (I) y atorvastatina o pravastatina, o preferiblemente un compuesto de la fórmula (I) y simvastatina. Por antidiabético, se entiende un compuesto que pertenece a una de las clases siguientes: sulfonilureas, biguanidinas, inhibidores de alfa-glucosidasa, tiazolidindiona, metiglinidas, tales como acarbosa, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibuzol, glimidina, metahexamida, metformina, miglitol, nateglinida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida, troglitazona o voglibosa. Por otro agente anti-obesidad, se entiende un compuesto tal como amfepramona, benfluorex, benzafetamina, indanorex, mazindol, mefenorex, metamfetamina, D-norpseudoefedrina u otro antagonista de los receptores CB-| de cannabinoides. Muy particularmente, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene en asociación un compuesto de la fórmula (I) y un antagonista de los receptores AT! de la angiotensina I I , especialmente irbesartán, losartán o valsartán . Según otro aspecto de la invención , el compuesto de la fórmula (I) y el otro principio activo asociado se pueden administrar de manera simultánea, separada o escalonada. Por "utilización separada", se entiende la administración en el mismo tiempo de dos compuestos de la composición según la invención , estando comprendido cada uno en una forma farmacéutica distinta. Por "utilización escalonada" se entiende la administración sucesiva del primer compuesto de la composición según la invención , comprendido en una forma farmacéutica y, a continuación, del segundo compuesto de la composición según la invención, comprendido en una forma farmacéutica distinta .

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que responde a la fórmula (I): en la que: - R-| representa hidrógeno o un alquilo (C1-C4); R2 representa: un grupo alquilo (C3-C-10) sin sustituir o sustituido con un grupo trifluorometilo; un radical carbocíclico no aromático en C3-C-12. sm sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-|-C4), hidroxilo, ciano, alcoxi (C-1-C4), o un grupo COR-|2¡ un indanilo; un 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo -1 o -2; un radical heterocíclico monooxigenado o monoazufrado, de 5 a 7 átomos, sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-1-C4); un radical heterocíclico mononitrogenado, de 5 a 7 átomos, sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-1-C4), estando sustituido además el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo (C-1-C4), fenilo, bencilo, alcoxi (C1-C4)- carbonilo o alcanoilo (C-1-C4), estando los grupos fenilo o bencilo sin sustituir o sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, o alcoxi (C-1-C4); un benzotiofenilo, un indolilo, estando dichos radicales sin sustituir o sustituidos una o varias veces con un grupo alquilo (C1-C4); un grupo alquileno (C-1-C3) que lleva un radical carbocíclico no aromático en C3-C10 sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-1-C4), hidroxilo, alcoxi (C-1-C4), ciano o un grupo COR12; un grupo alquileno (C-1-C3) que lleva un radical heterocíclico, heteroaromático o no, monooxigenado, monoazufrado o mononitrogenado de 5 a 7 átomos, sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C1-C4); un grupo alquileno (C1-C3) que lleva un radical indolilo o benzotiofenilo, estando dicho radical sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo (C-1-C4) y estando el alquileno sin sustituir o sustituido con un grupo hidroxilo, metilo o metoxi o con un grupo COR-12; un grupo alquileno (C-1-C3) que lleva un grupo alquil (C-|- C4)-tio; un grupo fenilalquileno en el cual el alquileno está en (C-1-C3), sin sustituir o sustituido sobre el alquileno con uno o varios grupos metilo, hidroxilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, un grupo COR-|2> y sin sustituir sobre el fenilo o sustituido sobre el fenilo con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C-1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C-1-C4), trifluorometoxi; un grupo bencidrilo o bencidrilmetilo; un grupo NR-10R11; o R-| y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen: o bien un radical piperazin-1-ilo o 1 ,4-diazepan-1-ilo sustituido en 4- con un grupo fenilo, bencilo, benzodioxolilo, benzodioxolilmetilo, tetrahidrofuranilcarbonilo o con un grupo COR12 o CH2COR-12; o bien un radical piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1-ilo mono o gem-disustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo fenilo, bencilo, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, alquilo (C-1-C4), hidroxilo, ciano o un grupo COR-12. NR13R-14, NHCOR-15 o CH2COR12; estando los grupos fenilo o bencilo sin sustituir o sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo metilo, trifluorometilo, hidrolilo, alcoxi (C1-C4); R3- R4- R5- Rß- R7> d representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C-i-Cg), alcoxi (C-i-Cß), trifluorometilo o un grupo S(O)nAlq; - Rg representa un grupo alquilo (C-1-C4); R-j 0 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R<I1 representa un grupo alquilo (C3-C6), fenilo o cicloalquilo (C3-C-10). estando dichos grupos fenilo y cicloalquilo sin sustituir o sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) o trifluorometilo; o R-io y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico, saturado o insaturado, de 4 a 11 átomos, puenteado o no, que comprende o no un carbono espiránico y que contiene o no un segundo heteroátomo elegido entre O o N, estando dicho radical sin sustituir o sustituido una o varias veces con un grupo hidroxilo, alquilo (C-1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilo o con un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4); R-I2 representa un grupo alquilo (C1-C4), fenilo, bencilo, alcoxi (C-1-C4), un trifluorometilo, un grupo NR13R14 ; R-I3 y R-14 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo o azepinilo; R-I5 representa un grupo alquilo (C1-C4) o trifluorometilo; n representa 0, 1 ó 2; Alq representa un grupo alquilo (C-1-C4); en el estado de bases o de sales de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 2. Los compuestos según la reivindicación 1, de la fórmula (I) en la que: R-| representa hidrógeno y R2 representa un grupo NR-|rjRl1 en el cual R-io y R-|1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico saturado de 5 a 11 átomos de carbono, sin sustituir o sustituido una o varias veces con un alquilo (C-1-C4); o R-| y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical piperidin-1-ilo gem-disustituido con un grupo fenilo, bencilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo y con un grupo ciano, alcanoilo (C1-C3) o aminocarbonilo; o R-| y R2 juntos representan un grupo piperazin-1-ilo sustituido en -4- con un bencilo estando éste sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno; y/o R3, R4, R5, RQ, RJ, Rß representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo metoxi; Rg representa un grupo alquilo (C-1-C4); en el estado de bases o de sales de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 3. Los compuestos según la reivindicación 1, de la fórmula (I) en la que: R-| representa hidrógeno y R2 representa un radical piperidin-1 -ilo o un alquileno (C-1-C3) sustituido con un fenilo y con un grupo metoxi o metoxicarbonilo; o R-| y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un radical piperidin-1 -ilo gem-disustituido en -4 con un grupo fenilo, piperidin-1 -ilo y con un grupo acetilo, aminocarbonilo o ciano; 0 R-| y R2 juntos representan un grupo piperazin-1-ilo sustituido en -4- con un bencilo estando éste sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno; RQ es un 4-cloro o un 4-metoxi y R3 y R4 representan 2,4-dicloro o 2-cloro, representando R5, R7, Rß un átomo de hidrógeno; Rg representa un grupo metilo; en el estado de bases o de sales de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 4. Los compuestos según la reivindicación 1, seleccionados entre: 4-(2, 4-d iciorofen i l)-5-(4-metoxife ni I)- 1 -metil-N-piperid in-1-il-1 H-pirrol-2-carboxamida; 5-(4-clorofen i l)-4-(2,4-d iciorofen i I)- 1 -metil-N-piperid i n-1-il-1 H-pirrol-2-carboxamida; 1 -(1-((5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carboxil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona; 1 -{[4-(2-clorofe ni l)-5-(4-clorofenil)- 1-metil- 1 H-pi rrol-2-il]carbonil}4-fenilpiperidin-4-carbonitrilo; - 1-(4-clorobencil)-4-{[4-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)1- metil-1 H-pirrol-2-il]carbonil}piperazina; N-(1-bencil-2-metoxietil)4-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; 1-{[4-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il]carbonil}-a-metilfenilalaninato de metilo; 1,-{[5-(4-clorofenil-4-(2,4-diclorofenil)-1 -metil-1 H-pi rrol-2-il)carbonil)-1 ,4'-bipiperidin4'-carboxamida; en el estado de bases o de sales de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 5. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se trata el ácido de la fórmula (II) o un derivado funcional de este ácido de la fórmula: en la que R3, R4, R5, Rß, R7, Rs y R9 son tal como se han definido para (I) en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula HNR-1R2 (III) en la que R-| y R2 son tal como se han definido para ( - 6. Un compuesto de la fórmula: en la que: R3, R4- R5- Rß> 7- Rd representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C-i-Cg), alcoxi (C-|-Cß), trifluorometilo o un grupo S(O)nAlq; Ts representa un grupo tosilo; Alq representa un grupo alquilo (C1-C4); n representa 0, 1 ó 2. 7. Un compuesto de la fórmula: en la que: R3- R4. R5, Rß- R7- Rd representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C-|-C6), alcoxi (C-i-Cß), trifluorometilo o un grupo S(O)nAlq con la condición de que R3, R4, R5, RQ, R7, Rg no representan simultáneamente hidrógeno, y con la condición de que cuando R es un grupo 4-metoxi, R3, R4, R5, R7, Rg no representan simultáneamente hidrógeno; Alq representa un grupo alquilo (C1-C4), n representa 0, 1 ó 2. d. Un compuesto de la fórmula: en la que: X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi (C-1-C4) o benciloxi ; R3- R4- R5- R6- R7> Rd representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C-|-Cß), alcoxi (C-|-Cß), trifluorometilo o un grupo S(O)nAlq; Rg representa un alquilo (C-1-C4); Alq representa un alquilo (C1-C4); n representa 0, 1 ó 2. 9. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o, incluso, un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I). 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 1
1 . La utilización de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los trastornos del apetito, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, trastornos psicóticos, dependencia alcohólica, dependencia nicotínica.
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