MX2007009648A - Derivados de 1,5-diarilpirrol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica - Google Patents
Derivados de 1,5-diarilpirrol, su preparacion y su aplicacion en terapeuticaInfo
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Abstract
La presnete invención tiene por objeto los compuestos que corresponden a la fórmula (I) en la que:-X representa un grupo de fórmula (II);- R1 y R6 representan unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo;-R2 representa un radical elegido entre:un alquilo (C1-C12);un radical carbocíclico no aromático en (C3-C12);un cicloalquil (C3-C7) metilo;un fenilo, un bencilo, un bencidrilo, un bencidrilmetilo, un fenetilo, un benzodioxolilo, un dihidrobenzofuranilo, un dihidrobenzodioxinilo;un metil sustituido por un benzodioxolilo, un dihidrobenzofuranilo, un dihidrobenzodioxinilo;un 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalenilo no sustituidoó;un radical heterocíclico, un indolilo, un benzotiazolilo no sustituido o sustituido;dichos radicales están no sustituidos o sustituidos;-R3 representa un alquilo (C1-C5) o un cicloalquilo (C3-C7);-R4 y R5 representan un fenilo no sustituido o sustituido:Procedimiento de preparación y aplicación en terapéutica.
Description
DERIVADOS DEL 1 .5-DIARILPlRROL. SU PREPARAC IÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPEUTICA
La presente invención tiene como objetivo derivados del 1 ,5-diarilpirrol, su preparación y su aplicación en terapéutica. Derivados de difenilpirazol que presentan una afinidad por los receptores CB-| de los canabinoides han sido descritos principalmente en las patentes US 5.624.941 , EP0576357, EP0656354, EP1 1 50961 y WO 2005/073197. La solicitud de patente WO 2005/058249 describe derivados del diarilpirrol como moduladores de los receptores de los canabinoides y la solicitud de patente WO 2003/027069 describe derivados del diarilpirrol activos sobre la obesidad. Ahora se han encontrado nuevos derivados 1 ,5-diaril-3-aminometilpirrol que presentan propiedades antagonistas de los receptores CB-| de los canabinoides. La presente invención tiene como objetivo compuestos que responden a la fórmula:
en la que:
- X representa un grupo
R -l representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C «| - c3) ; f¾2 representa: . un alquilo (C -j -C-12) n o sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un hidroxilo, un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi ;
. un radical carbocíclico no aromático (C3-C12) n o sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C1 -C3) o un alcoxi (C <| - c3); . un cicloalquil (C3-C7)-metilo no sustituido o sustituido una o varias veces en el carbociclo con un alquilo (C1 -C3) o un alcoxi (C-¡ -C3); . un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos i ndependientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C-1 -C4), un ciano, un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi, un radical dialquil (C1 -C4)-ami no, un grupo S(0)mAlk, un grupo alquil (C-j -C4)-carbonilo, o entre un radical fenilo, pirrol-1 -ilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo, estando dichos radicales no sustituidos o sustituidos una o varias veces con un alquilo (C1 -C4) ; un benzodioxolilo, un dihidrobenzofuranilo o un dihidrobenzodioxinilo; un metilo sustituido con un benzodioxolilo, un dihidrobenzofuranilo o un di hidrobenzodioxi nilo; . un 1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalenilo no sustituido o sustituido
una o varias veces con un alquilo (C-1 -C4); . un bencilo no sustituido o sustituido en el fenilo una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifl uorometilo o trifl uorometoxi , y no sustituido en alfa o sustituido en alfa con un radical pirrolilo o fenoxi ; . un bencidrilo, un bencidrilmetilo; . un fenetilo no sustituido o sustituido en el fenilo con un halógeno, un alquilo (C1 -C4) o un radical trifl uorometilo; . un radical heterocíclico aromático elegido entre tienilo, furilo, pirrolilo piridilo, pirazolilo, oxazolilo imidazolilo, estando dicho radical no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos i ndependientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un metilo sustituido con un radical heterocíclico elegido independientemente entre tienilo, furilo, pirrolilo piridilo, pirazolilo, oxazolilo o i midazolilo, estando dicho radical no sustituido o sustitui do con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C 1 -C4) , un alcoxi (C-1 -C4) o un radical trifluorometilo; . un indolilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi, un grupo S(0)mAlk, un
grupo alquil (C -| -C4)-carbonilo o un fenilo; . un benzotiazolilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifl uorometilo, un radical trifl uorometoxi , un grupo S(0)mAlk, un grupo alquil (C-i -C4)-carbonilo o un fenilo; . un metilo sustituido con uno o dos alquilo (C-1 -C4) y con un radical fenoxi o pirrol-1 -ilo, estando dicho radical no sustituido o sustituido con un halógeno, un alquilo (C1 -C4) o un trifl uorometilo. - R3 representa un alquilo (C1 -C5) o un cicloalquilo (C3-C7); R4 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4) , un radical trifluorometilo o un grupo S(0)mAlk; - R5 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifl uorometil o o un grupo S(0)mAlk; Rs representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-j -C5); R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C 1 -C3) ; m representa 0, 1 ó 2; Alk representa un alquilo (C1 -C4). Los compuestos de fórmula (I ) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por tanto en forma de
enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, asi como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención se distinguen los compuestos de fórmula (I) en la que: O O S
II II II - X representa un grupo -C-, -S02-, -C-N(R-)-, -C-N(R-)- .
- Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<¡- c3); - R2 representa:
. un alquilo (C-1-C7);
. un cicloalquilo (C3-C7) no sustituido o sustituido una o varias
veces con un grupo alquilo (C1-C3);
. un cicloalquil (C3-C7)-metilo no sustituido o sustituido una o
varias veces en el carbociclo con un alquilo (C-J-C3);
. un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1-C4), un alcoxi (C1-C4), un ciano, un radical
trifluorometilo, un radical trifluorometoxi, un grupo S(0)mAlk, un
grupo alquil (C-| -C4)-carbonilo o un fenilo;
. un bencilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1-C4) o un radical trifluorometilo; . un indolilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi, un grupo S(0)mAlk, un grupo alquil (C-j -C4)-carbonilo o un fenilo; - R3 representa un alquilo (C1-C5) o un cicloalquilo (C3-C7); R4 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C<¡-C ), un radical trifluorometilo o un grupo S(0)mAlk¡ - R5 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo o un grupo S(0)mAlk; RQ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-|-C5); R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C-J-C3); m representa 0, 1 ó 2; Alk representa un alquilo (C1-C4). Por átomo de halógeno se entiende un átomo de bromo, cloro, flúor o yodo.
Por alquilo (C 1 -C3) , o respectivamente alquilo (C1 -C4) , alquil o (C-j -Cs), alquilo (C-1 -C7) o alquilo (C1 -C12). se entiende un radical alquilo li neal o ramificado de uno a tres átomos de carbono, o respectivamente de uno a cuatro átomos de carbono, de uno a ci nco átomos de carbono, de uno a siete átomos de carbono o de uno a doce átomos de carbono, tal como por ejemplo el radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferf-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 2-propil butilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo. Por alcoxi (C1 -C4) se entiende un radical alcoxi lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono, tal como el radical metoxi , etoxi , propoxi, isopropoxi , butoxi , sec-butoxi o ferf-butoxi . Por cicloalquilo (C3-C7) se entiende un grupo alquilo cíclico de
3 a 7 átomos de carbono, tal como el grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Por radical carbocíclico no aromático de C3-C12 se entiende: un radical monocíclico o un radical di- o tricíclico condensado o con enlaces puente; por radical monocíclico se entiende un cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, prefiriéndose los radicales ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; por radical di- o tricíclico condensado o con enlaces puente se entiende, por ejemplo, el biciclo[2.2. 1 ]heptilo, el biciclo[2.2.2]octilo, el biciclo[3.2.1 ]octilo o el adamantilo. Entre los compuestos de fórmula (I), objetivo de la invención, se disti nguen:
los compuestos de fórmula (IA) en la que -X- representa un radical -CO- y los sustituyentes R-¡ a Rg son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I); los compuestos de fórmula (I B) en la que -X- representa un radical -SO2- y los sustituyentes R-| a Rg son tales como se han defi nido para los compuestos de fórmula (I); los compuestos de fórmula (IC) en la que -X- representa un radical -CON( R7)- y los sustituyentes R -| a R7 son tales como se han defi nido para los compuestos de fórmula (I); - los compuestos de fórmula (I D) en la que -X- representa un radical -CS N( R7)- y los sustituyentes R<¡ a R7 son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Entre los compuestos objetivo de la invención se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que: - R 1 representa un átomo de hidrógeno; y/o R3 representa un metilo; y/o R4 y R5 representan cada uno independientemente uno del otro un 2, 4-diclorofenilo y un 4-clorofenilo o un 2,4-diclorofenil o y un 4-bromofenilo o un 2,4-diclorofenilo y un 4-metoxifenilo; - y/o Rg representa un átomo de hidrógeno; - R2 y X tienen uno de los valores defi nidos para (I) ; - y/o R7 representa un átomo de hidrógeno; así como sus hidratos o sus solvatos. Se prefieren muy particularmente los compuestos de fórmula (I ) en la que:
X es tal como se ha definido para (I); R-) representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un metilo; R4 y R5 representan cada uno independientemente uno del otro un 2,4-diclorofenilo y un 4-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo y un 4-bromofenilo o un 2,4-diclorofenilo y un 4-metoxifenilo; RQ y R7 representan un átomo de hidrógeno; R2 representa: ¦ un fenetilo; • un tetrahidronaftilo, ¦ un bencilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un trifluorometilo, un metoxi o un ciano; un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un trifluorometilo, un metoxi, un ciano o un fenilo; un alquilo ramificado de C3-C8; un cicloalquilo de C5-C7 no sustituido o sustituido con un metilo; un hidroxialquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de flúor; • un indol-2-ilo; un radical heterocíclico elegido entre pirazolilo o furilo, estando dicho radical no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un alquilo (C1-C4)
o un trifluorometilo; ¦ un metilo sustituido con un alquilo (C1-C4) y con un pirrolilo; o un metilo sustituido con un fenilo y con un pirrolilo. Más particularmente se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que: R-l representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un metilo; R4 representa un 4-metoxifenilo, un 4-clorofenilo, un 4-metoxifenilo, o un 2,4-diclorofenilo; R5 representa un 4-clorofenilo, un 4-metoxifenilo, o un 2,4-diclorofenilo; RQ representa un átomo de hidrógeno; X representa un grupo -CO-, -SO2-, -CONH- o -CSNH-; - R2 representa un grupo elegido entre un clorofenilo, un trifluorometilfenilo, un metoxifenilo, un cianofenilo, un 2-fenilfenilo, un trifluorometilbencilo, un hept-4-ilo, un cicloheptilo, un 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil propilo, un 2,2-dimetil-1 (1 W-pirrol-1-il)propilo, un indol-2-ilo, un 5-metil-2-trifluorometil-fur-3-ilo, un 1-etil-3-íerf-butil pirrol-5-ilo, un fenetilo, un 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, un 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-1-ilo; así como sus hidratos o sus solvatos. Los compuestos siguientes se prefieren muy particularmente: la N-{[5-(2,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il]metil}-5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonamida;
la N-{[1 -(4-clorofenil)-5-(2 ,4-diclorofen¡l)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]metil}-3-ciano-bencenosulfonamida; y la N-{[1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofen¡l)-2-rnetil-1 H-pirrol-3-il]metil}-3-metoxi-bencenosulfonamida. Según la invención , se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) según un procedimiento que se caracteriza porque: se trata un compuesto de fórmula:
en la que R-| , R3, R4, R5 y Rs son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) : - bien con un ácido o con un derivado funcional de este ácido de fórmula: HOOC-R2 (I II) en la que R2 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) , cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (i) en la que -X- representa un grupo -CO-; bien con un halogenuro de sulfonilo de fórmula: Hal-S02- 2 (IV) en la que R2 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente el cloro, cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que -X- representa un grupo -SO2-; bien por un halogenoformiato de fórmula: HalCOOAr (V) en la que Hal representa un átomo de halógeno y Ar representa un fenilo o un 4-nitrofenilo para obtener un compuesto intermedio de fórmula: p
en la que R-| , R3, R4, R5 y Rg son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I), que se hace reaccionar a continuación con una amina de fórmula: HN(R7)R2 (VII) en la que R2 y R7 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) , cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (I) en la que -X- representa un grupo -CON(R7)-; o bien con un isotiocianato de fórmula R2N=C=S (VI I I), cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (I) en la que -X-representa un grupo -CSNH-. Si es necesario, se puede preparar un compuesto de fórmula (IC) o (I D) en la que R7 representa un grupo alquilo (C 1 -C4) mediante una reacción de alquilación sobre el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
Opcional mente, se transforma el compuesto de fórmula ( I) en una de sus sales de adición con un ácido. Cuando se trata un compuesto de fórmula (I I) con el ácido de fórmula (I I I ) tal cual , se opera en presencia de un agente de acoplamiento utilizado en la química peptídica, tal como la 1 , 3-diciclohexilcarbodii mida (DCC) o el hexafl uorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolidi n)fosfonio (PyBOP) o el tetrafluoroborato de 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , , 3, 3-tetrametil-uronio en presencia de una base, tal como la trietilami na, la ? , ?-diisopropiletil-amína o la 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente, tal como el diclorometano, el dicloroetano, la N-N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -1 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Como derivado funcional del ácido (I I I) se puede utilizar el cloruro de ácido, el anhídrido, un anhídrido mixto, un éster alquílico de C1 -C4 en el cual el alquilo es lineal o ramificado, un éster activado, por ejemplo el éster de p-nitrofenilo. Así, en el procedimiento según la invención, se puede también hacer reaccionar el cloruro del ácido obtenido por reacción del cloruro de tionilo o del cloruro de oxalilo con el ácido de fórmula ( I I I) , con el compuesto de fórmula (I I) en un disolvente, tal como un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano o cloroformo), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano), o una amida (N , N-di metilformamida, por ejemplo) en atmósfera i nerte, a una
temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, en presencia de una amina terciaria, tal como la trietilamina, la N-metilmorfolina o la piridina. Una variante consiste en preparar el anhídrido mixto del ácido de fórmula (I I I) por reacción del cloroformiato de etilo con el ácido de fórmula ( I I I) , en presencia de una base, tal como la trietilamina, y en hacerle reaccionar con el compuesto de fórmula (I I), en un disolvente tal como diclorometano, en atmósfera inerte, a la temperatura ambiente, en presencia de una base tal como la trietilamina. Cuando se trata un compuesto de fórmula (I I ) con un halogenuro de sulfonilo de fórmula (IV), se opera en presencia de una base, tal como la trietilamina o la diisopropiletilamina, en un disolvente, tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando se trata un compuesto de fórmula (I I) con un halogenoformiato de fórmula (V) se opera en presencia de una base, tal como trietilami na, en un disolvente, tal como diclorometano, y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. Después se hace reaccionar el compuesto intermedio de fórmula (VI) así obteni do con una amina de fórmula (VI I) en un disolvente, tal como el diclorometano, en presencia de una base, tal como la trietilamina, y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Según una variante del procedimiento se pueden preparar los
compuestos de fórmula (I ) en la que -X- representa un grupo -CON(R7)-, en el que R7 = H, por reacción de un compuesto de fórmula (I I) con un isocianato de fórmula R2- =C=0 (IX) en presencia de una base, tal como la trietilami na, en un disolvente, tal como el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Según otra variante del procedimiento se pueden preparar los compuestos de fórmula (I ), en la que -X- representa un grupo -CON( R7)-, por reacción de un compuesto de fórmula (I I) con un compuesto de fórmula CICON(R7)R2 (IX) en presencia de una base, tal como la trietilamina, en un disolvente, tal como el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre 0°C y l a temperatura ambiente. Según otra variante del procedimiento se puede preparar igual mente un compuesto de fórmula (I ) en la que R -) representa un alquilo (C1 -C3) por reacción de un compuesto de fórmula (I ), en la que R<| = H, con un halogenuro de alquilo (C-¡ -C3), en presencia de una base tal como el hidruro de sodio, en un disolvente tal como la ? , ?-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos pueden ser separados posteriormente del medio de reacción y purificados según los métodos clásicos, por ejemplo por cristalización o cromatografía. Los compuestos de fórmula (I I) se pueden preparar según el esquema de reacción siguiente:
ESQ U EMA 1
(XVI) (?)
La etapa (a) se realiza en presencia de un alcohólate» metálico en un alcohol, por ejemplo en presencia de etanolato de sodio en etanol o en etanol mezclado con tolueno a 0°C. En la etapa (b), la adición de la amina de fórmula (XI I I) se realiza en un disolvente prótico, por ejemplo un disolvente alcohólico, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. E¡ éster obtenido, de fórmula (XIV), se hidroliza en medio básico en la etapa (c); después, en la etapa (d), el ácido de fórmula (XV) así obtenido
se trata con una amina N H2 1 , o con amoniaco gaseoso cuando R-|
= H, en un disolvente polar aprótico, tal como DMF o acetonitriio, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como el CDD [1 , 1 '-carbonil-bis( 1 H-imidazol)], o la 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimefilamino)fosfonio (BOP) o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP). En la etapa (e), la reducción de la función carboxamida del compuesto de fórmula (XVI) se realiza mediante un agente reductor, tal como el borano o el hidruro de litio y de aluminio, en un disolvente, tal como el tetrahidrofurano o el éter iso, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, seguido por una hidrólisis ácida. Los compuestos de fórmula (II) en la que R§ es el hidrógeno son nuevos y constituyen un aspecto ulterior de la presente invención . Así, la presente invención tiene igualmente como objetivo los compuestos de fórmula:
en la que: R-l representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-|
F¾3 representa un alquilo (C 1 -C5) o un cicloalquilo (C3-C7) ; R4 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C -1 -C4) , un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un grupo S(0)mAlk; R5 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C 1 -C4), un radical trifluorometilo o un grupo S(0)mAlk; m representa 0, 1 ó 2; Alk representa un alquilo (C-1 -C4) . Muy particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula:
R4 y R5 representan cada uno independientemente uno del otro un 2 ,4-diclorofenilo y un 4-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo y un 4-bromofenilo o un 2,4-diclorofenilo y un 4-metoxifenilo. Los compuestos de fórmula (I II) son conocidos. Los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el comercio o se describen en la bibliografía, o se pueden preparar según los métodos que están descritos en J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc , 1952, 74. 2008; J. Meo*.
Chem. , 1 977, 20 ( 1 0) , 1235- 1239; E P0469 984 y WO95/1 81 05. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar por halogenacíon de los ácidos sulfónicos correspondientes o de sus sales, por ejemplo de sus sales de sodio o de potasio. La reacción se efectúa en presencia de un agente halogenante, tal como el oxicloruro de fósforo, el cloruro de tionilo, el tricloruro de fósforo, el tribromuro de fósforo o el pentacloruro de fósforo, sin disolvente o en un disolvente, tal como un hidrocarburo halogenado o la N , N-di metilformamida y a una temperatura comprendida entre -1 0°C y 200°C. Los compuestos de fórmula (V), (VI I), (VII I) y (IX) son conocidos o se preparan según métodos conocidos. Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la i nvención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos corresponden a los que se dan en la tabla I siguiente, que muestra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En las preparaciones y en los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: éter: éter dietílico éter iso: éter diisopropílico DMSO: dimetilsulfóxido DM F: N, N-dimetilformamida TH F: tetrahidrofurano
TBTU: tetrafluoroborato de 2-( 7A7-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 , 3, 3-tetrametiluronio DCM : diclorometano AcOEt: acetato de etilo DI PEA: diisopropiletilami na LAH: hidruro de litio y de al umi nio DBU: 1 ,8-diazabiciclo[5,4, 0]undec-7-eno TFA: ácido trifluoroacético Éter clorhídrico 2N : disolución 2N de ácido clorhídrico en éter dietílico F: punto de fusión TA: temperatura ambiente Eb: temperatura de ebullición CLHP: cromatografía de líquidos de alta resolución Sílice H: gel de sílice 60H comercializado por Merck
(DARM STAD) Di solución tampón pH = 2: disolución de 16,66 g de KHSO4 y 32, 32 g de K2SO4 en 1 litro de agua. Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RM N H) se registran a 200 M Hz en DMSO-de- Los desplazamientos químicos, d se expresan en partes por millón (ppm). Para la interpretación de los espectros, se utilizan las siguientes abreviaturas : s: si nglete, d: doblete, t: tri plete, q: cuadruplete, m : masivo, mt: multiplete, se: si nglete expandido, dd: doblete desdoblado.
Los compuestos según la invención se analizan por acoplamiento LC/UV/MS (cromatografía de l íquidos/detección UV/espectrometría de masas). Se mide el pico molecular (M H+) y el tiempo de retención (tr) en minutos. Condiciones A: Se utiliza una columna Symmetry C1 8 de 2, 1 x 50 mm , 3, 5 µp? , a 30°C, caudal 0,4 ml/minuto. El eluyente está compuesto como sigue: disolvente A: 0,005% de ácido trifluoroacético (TFA) en agua a pH 3, 1 5; disolvente B: 0, 005% de TFA en acetonitrilo. Gradiente:
La detección UV se realiza a ? = 210 nm y la detección de masas en modo de ionización química ESI positivo. Condiciones MS 6 Se utiliza una columna XTerra MS C18 de 2, 1 x 30 mm, 3,5 µ??, caudal de 1 ml/minuto.
El el uyente está compuesto como sigue: disolvente A: 0, 025% de TFA en agua, disolvente B: 0,025% de TFA en acetonitrilo. Gradiente:
La detección UV se realiza con un detector de red de diodos entre 210 y 400 nm y la detección de masas en modo de ionización química ES I positivo. Condiciones MS 2 Se utiliza una columna XTerra MS C18 de 2, 1 x 30 mm , 3,5 µ?? , a 30°C, caudal de 0,8 ml/minuto. El el uyente está compuesto como sigue: di solvente A: 0, 025% de ácido trifluoroacético (TFA) en agua; disolvente B: 0,025% de TFA en acetonitrilo. Gradiente:
La detección UV se realiza con un detector de red de diodos entre 21 0 y 400 nm y la detección de masas en modo de ionización química ES I positivo. PREPARACIONES Preparación 1 Cloruro de [1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]metanaminio A) 2-Acetil-4-oxo-4-(2,4-diclorofenil)butirato de etilo. A una disol ución de 3,26 mi de acetoacetato de etil o en etanol (20 mi) se le añaden, gota a gota, 0, 5 mi de una disolución de etanolato de sodio (21 % en EtOH) a 0°C. La mezcla se agita durante 1 5 minutos y después se le añaden 5,82 g de 2-bromo-1 -(2,4-diclorofenil)etanona previamente disuelta en 30 mi de una mezcla de etanol/tolueno (2/1 ; v/v) . La mezcla se agita durante 4 horas a TA y luego se concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para obtener 3,8 g de líquido que corresponden al producto esperado. B) 1 -(4-Clorofenil )-5-(2,4-diclorofenil )-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo. Se disuelven 10 g del compuesto obtenido en la etapa A) en 45 mi de etanol anhidro en presencia de 4, 1 g de 4-cloroani lina. La mezcla se calienta a reflujo de etanol durante 3 días. Después de evaporación del disolvente, el producto esperado cristaliza en una mezcla de isopropanol/etanol. Se obtienen 12, 5 g de cristales blancos.
C) Áci do 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil- H-pirrol-3-carboxílico. Se disuelven 3,7 g del éster obtenido en la etapa anterior en 1 80 mi de etanol. Se añaden en porciones 5 g de sosa en pastillas, seguido de 3 mi de agua. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. Después de enfriamiento, el producto bruto se concentra y luego se disuelve en acetato de etilo. La fase orgánica se trata con una disolución saturada de K2CO3 y luego se acidifica con una disol ución acuosa de HCI al 1 0%. Después de secado sobre MgS0 , filtrado y concentración, se obtienen 2,9 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco. D) 1 -(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida. Se disuelven 20 g del ácido obtenido en la etapa anterior y 9, 7 g de 1 , 1 '-carbonil-bis( 1 /-/-imidazol) en 250 mi de DM F anhidro. La mezcla se agita durante 1 hora a TA y luego se hace burbujear amoniaco gaseoso en la disolución durante 2 horas y 30 minutos. Después de concentración, el producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de al úmi na. Se obtienen 16,9 g de un sólido blanco que corresponde a la amida esperada. LC/MS: H+ = 379, tr = 9,82 (Condiciones A). E) Cloruro de [1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il] metanaminio. A 0°C, se añaden gota a gota 200 mi de una disolución de 14 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en THF sobre una
suspensión de LAH en 200 mi de TH F anhidro. A conti nuación, la mezcla se lleva a 60-70°C durante 30 minutes. Después de enfriamiento, se añaden 10 mi de agua. La disolución se filtra y el filtrado se acidifica con éter clorhídrico. Después de concentración y secado en estufa, se obtienen 9, 7 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco. R N( 1 H): 2, 1 ppm: s: 3H; 3,9 ppm: s: 2H; 6,55 ppm: s: 1 H; 7,05-7, 55 ppm: m: 7H; 8,35 ppm: s: 3H. LC/MS : M H+ = 364, tr = 9, 04 (Condiciones A) . Preparación 2 Cloruro de [1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]metanaminio. H+ = 364, tr = 7,23 (Condiciones A). Preparación 3 Clorhidrato de [1 -(4-metoxifenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-p¡rrol-3-il]metanam¡ nio. Estos compuestos se obtienen utilizando un modo de operación similar al descrito en la preparación 1. Se puede utilizar también el modo de operación siguiente: Preparación 4 Clorhidrato de [1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]metanaminio. Este compuesto se prepara siguiendo el modo de operación descrito anteriormente para las etapas A, B, C y D. La última etapa se realiza como sigue:
Se lleva a reflujo una disolución de 6, 5g de 1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil )-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida en 20ml de TH F y luego se añaden gota a gota 5, 3 mi de complejo de borohidruro-dimetilsulfuro y se mantiene el calentamiento a reflujo durante 48 horas. Se enfría el medio de reacción a temperatura ambiente y se añaden gota a gota 50 mi de metanol . El medio de reacción se evapora a sequedad y luego se añaden gota a gota 34 mi de una disolución de éter clorhídrico ( 1 N) y se deja durante 30 minutos con agitación a temperatura ambiente. El compuesto obtenido se filtra y se lava con éter. Se obtienen 4,4 g del compuesto esperado. Ejemplo 1 : Compuesto N° 1 N-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il]-4-(trifluorometil)benzamida. Se disuelven 0,9 g del compuesto de la preparación 1 en 28 mi de DCM en presencia de 0,94 mi de trietilamina. Se añaden 0, 51 mi de cloruro del ácido 4-trifluorometil benzoico y se deja durante 24 horas con agitación a TA. Se evapora a sequedad y l uego se purifica por cromatografía para obtener 0,6 g del compuesto esperado en forma sólida. Ejemplo 2: Compuesto N° 5 3-Cloro-N-(( 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il)metil)-benceno-sulfonamida. Se disuelven 0,9 g del compuesto de la preparación 2 en 20 mi de DCM en presencia de 0,74 mi de trietilamina; se le añaden 0, 58 mg de 3-clorobencenosulfonilo y se deja con agitación a TA durante
horas. Se vierte el medio de reacción en pentano. Precipita el compuesto esperado. Ejemplo 3: Compuesto N° 8 N-[( 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il)metil]-N'-(3-(trifl uorometil) fenil)urea. Se disuelven 0,9 g del compuesto de la preparación 2 en 40 mi de DCM en presencia de 0, 51 mi de trietilamina; se le añaden 0,42 mg de isocianato de 3-trifluorometilbenceno y se deja con agitación a TA durante 20 horas. Se purifica por cromatografía para obtener 0, 9 g del compuesto esperado en forma sólida. Ejemplo 4: Algunos compuestos de fórmula (IA) en la que -X- = -CO- se preparan por química combinatoria según el procedimiento descrito a continuación: Se disuelven los ácidos carboxílicos de fórmula (I I I) en DM F a la concentración de 0.25M en presencia de 3 equivalentes de DI PEA. En cada pozo de 2 mi se ponen 120 µ? de estas disol uciones y se añaden 120 mi de una disolución de TBTU en DM F a la concentración de 0,25M . Se añaden en cada pozo 300 µ? de una disolución que contiene la metilamina de fórmula (II) en DM F a l a concentración de 0, 1 M y 3 equivalentes de DI PEA. Se agitan las placas a TA durante 16 horas y luego se evapora. Se disuelven los productos formados en cada pozo con 500 µ? de AcOEt y l uego se añaden 400 µ? de Na2CÜ3 0, 1 M y se agitan las placas. Después de decantación, se separan 430 µ? de fase acuosa y luego se añaden
300 µ? de NaCI al 5% y se agitan las placas. Se reti ran a conti nuación 350 µ? de fase acuosa, se recogen 20 µ? para el análisis por LC/UV/M S y se evapora el resto a vacío para obtener el compuesto esperado. Ejemplo 5: Algunos compuestos de fórmula (I B) en la que -X- = -SO2- se preparan por química combinatoria según el procedimiento descrito a conti nuación: Se disuelven los compuestos de fórmula (I I ) en DM F a la concentración de 0, 1 M en presencia de 3 equivalentes de DI PEA. En cada pozo de 2 mi se ponen 300 µ? de estas disoluciones y se añaden 120 µ? de una disolución que contiene el cloruro de sulfonil o de fórmula (IV) correspondiente en THF a la concentración de 0.25M . Se agitan las placas a TA durante 16 horas y luego se evapora. Se disuelven los productos formados en cada pozo por adición de 500 µ? de AcOEt, se añaden 400 µ? de Na2C03 0, 1 M y se agitan las placas.
Después de decantación, se separan 430 µ? de fase acuosa, se añaden 300 µ? de NaCI al 5% y se agitan las placas. Después de decantación, se retiran 350 µ? de fase acuosa, se recogen 20 µ? para el análisis por LC/UV/M S y se evapora el resto a vacío para obtener el compuesto esperado. Ejemplo 6: Algunos compuestos de fórmula ( I C) en la que -X- = -CON H -se preparan por química combinatoria según el procedimiento descrito a continuación:
Se disuelven los compuestos de fórmula (I I ) en DM F a la concentración de 0, 1 M en presencia de 3 equivalentes de DI PEA. En cada pozo de 2 mi se ponen 300 µ? de estas disoluciones y se añaden 120 µ? de una disolución que contiene el compuesto de isocianato de fórmula (IX) correspondiente en TH F a la concentración de 0,25M . Se agitan las placas a TA durante 16 horas. Se disuelven los productos formados en cada pozo por adición de 500 µ? de AcOEt, se añaden 400 µ? de Na2C03 0, 1 M y se agitan las placas.
Después de decantación, se separan 430 µ? de fase acuosa, se añaden 300 µ? de NaCI al 5% y se agitan las placas. Después de decantación, se retiran 350 µ? de fase acuosa, se recogen 20 µ? para el análisis por LC/UV/M S y se evapora el resto a vacío para obtener el compuesto esperado. Ejemplo 7: Los compuestos de fórmula (I D) en la que -X- = -CSN H- se preparan por química combinatoria según el procedimiento descrito a conti nuación: Se disuelven los compuestos de fórmula (II) en DM F a l a concentración de 0, 1 M en presencia de 3 equivalentes de DI PEA. En cada pozo de 2 mi se ponen 300 µ? de estas disol uciones y se añaden 120 µ? de una disolución que contiene el compuesto de isotiocianato de fórmula (VI I I) correspondiente en TH F a la concentración de 0.25M . Se agitan las placas a TA durante 16 horas. Se disuelven los productos formados en cada pozo por adición de 500 µ? de AcOEt, se añaden 400 µ? de Na2Ü03 0, 1 M y se agitan las
placas. Después de decantación , se separan 430 µ? de fase acuosa, se añaden 300 µ? de NaCI al 5% y se agitan las placas. Después de decantación, se retiran 350 µ? de fase acuosa, se recogen 20 µ? para el análisis por LC/UV/MS y se evapora el resto a vacío para obtener el compuesto esperado. Procediendo según los ejemplos anteriores, se preparan los compuestos según la invención de fórmula IA, DB, IC, ID, recogidos en las tablas I , I I , I I I y IV siguientes. estas tablas, Me, Et, Pr, iP y tBu representan respectivamente los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y tert-butilo. TABLA I
* Los compuestos número 5 a 8 se describen en las tablas ID y III abajo.
TABLA II
TABLA IV
Los compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad muy buena
in Vitro (I C50 < 5· 1 0"7 ) por los receptores de los canabinoides CB -| , en las condiciones experimentales descritas por M . Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244) . La naturaleza antagonista de los compuestos de fórmula (I) ha sido demostrada por los resultados obtenidos en los modelos de inhibición de la adenilato-ciclasa como se describen en . Bouaboula et al. , J. Biol. Chem. , 1995, 270, 13973-13980, . Rinaldi-Carmona et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1996, 278, 871 -878 y . Bouaboula et al. , J. Biol. Chem. , 1 997, 272, 22330-22339. La toxicidad de los compuestos de fórmula (I) es compatible con su utilización como medicamentos. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I ) , o una sal de adición de este último con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un solvato o un hidrato del compuesto de fórmula (I) . Así, los compuestos según la invención pueden ser utilizados en humanos o en animales, en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a los receptores de los canabinoides CB <| . Por ejemplo, y de forma no limitativa, los compuestos de fórmula (I) son útiles como medicamentos psicotrópicos, pri nci pal mente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos incl uyendo la ansiedad, la depresión, los trastornos de humor, el insomnio, los trastornos delirantes, los trastornos obsesivos, las
psicosis en general , la esquizofrenia, los trastornos de la atención y de hi peractividad (TDAH) en ni ños hi percinéticos ( BD), así como para el tratamiento de los trastornos ligados a la utilización de sustancias psicotrópicas, principalmente en el caso de abuso de una sustancia y/o de dependencia de una sustancia, i ncl uida l a dependencia alcohólica y la dependencia nicotínica. Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de la migraña, del estrés, de enfermedades de origen psicosomático, crisis de ataques de pánico, epilepsia, trastornos del movimiento, en particular disquinesias o de la enfermedad de Parkinson, los temblores y la distonía. Los compuestos de fórmula (I ) según la invención pueden igualmente ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de los trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, en particular en el tratamiento de las demencias seniles, de la enfermedad de Alzhei mer, asi como en el tratamiento de los trastornos de la atención o de la vigilancia. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles como neuroprotectores, en el tratamiento de la isquemia, de los traumatismos craneales y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas: incluyendo la corea, la corea de Hunti ngton y el síndrome de Tourrette. Los compuestos de fórmula (I ) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos en el tratamiento del dolor: los dolores neuropáticos, los dolores agudos periféricos y los dolores
crónicos de origen inflamatorio. Los compuestos de fórmula (I ) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de los trastornos del apetito, de la apetencia (por los azúcares, carbohidratos, drogas, alcoholes o cualquier sustancia apetitosa) y/o de las conductas ali mentarias, principalmente para el tratamiento de la obesidad o de la buli mia, así como para el tratamiento de la diabetes de tipo I I o diabetes no insulinodependiente y para el tratamiento de las disli pidemias y del síndrome metabólico. Así, los compuestos de fórmula (I ) según la invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y de los riesgos asociados a la obesidad, principal mente los riesgos cardiovasculares. Además, los compuestos de fórmula (I) según la i nvención pueden ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de trastornos gastro-intestinales, trastornos diarreicos, úlceras, vómitos, trastornos vesicales y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardiovasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, cirrosis hepática crónica, esteatosis hepática, esteatohepatitis, esteatohepatitis no alcohólica, asma, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fertilidad, interrupción voluntaria del embarazo, parto prematuro, fenómenos inflamatori os , enfermedades del sistema inmunitario, en particular enfermedades autoinmunes y neuroinflamatorias, tales como la artritis reumatoide, la artritis reaccional , las enfermedades que implican una desmielinización, la esclerosis en placas, enfermedades infecciosas y vi rales, tales como las encefalitis, accidentes
vasculares cerebrales, así como medicamentos para la quimioterapia anticancerosa, para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré y para el tratamiento de la osteoporosis. Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son muy útiles particularmente para el tratamiento de los trastornos psicóticos, en particular la esquizofrenia, los trastornos de la atención y de la hiperactividad (TDAH) en niños hipercinéticos (MBD); para el tratamiento de los trastornos del apetito y de la obesidad; para el tratamiento de la diabetes de tipo II, para el tratamiento de déficits de la memoria y cognitivos; para el tratamiento de la dependencia alcohólica y de la dependencia nicotínica, es decir para el síndrome de abstinencia alcohólica y para el síndrome de abstinencia del tabaco. Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) según la presente invención son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos del apetito, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, trastornos psicóticos, dependencia alcohólica y dependencia nicotínica. Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus solvatos o hidratos para el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a
las composiciones farmacéuticas que comprenden, como pri nci pio activo, un compuesto según la i nvención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un exci piente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener, junto a un compuesto de fórmula (I), otro (o varios) princi pio activo útil en el tratamiento de los trastornos y enfermedades i ndicados anteriormente. Así, la presente invención tiene igualmente como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I ) según la presente invención asociado con un (o varios) pri nci pio activo elegido entre una de las clases terapéuticas siguientes: - un antagonista de los receptores ??? de la angiotensina I I , sólo o asociado con un di urético; - un i nhi bidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético o un antagonista cálcico; - un antagonista cálcico; - un bloqueante beta, solo o asociado con un di urético o con un antagonista cálcico; - un antihi perlipemíante o un antihepercolesterolemiante ; - un antidiabético; - otro agente antiobesidad;
- un agonista nicotínico, un agoni sta nicotínico parcial ; - un anti depresivo, un antipsicótico; - un anticanceroso o un agente antiproliferativo; - un antagonista de los opioides; así como: - un agente útil en el tratamiento del alcoholismo o de los síntomas del síndrome de abstinencia; - un agente útil para tratar la osteoporosis; - un anti-i nflamatorio no esteroide o esteroide; - un anti-i nfeccioso; - un analgésico. Por antagonista de los receptores ?1? de la angiotensina I I , se entiende un compuesto tal como el candesartán, cilexitil , eprosartán, irbesartán, losartán potásico, olmesartán, medoxomil , telmisartán o valsartán, pudiendo estar cada uno de estos compuestos asociado con un diurético, tal como la hidroclorotiazida. Por i nhibidor de la enzima de conversión se entiende un compuesto tal como el alacepril, benacepril , captopril , cilazapril , enalapril , enalaprilato, fosinopril , imidapril, lisinopril, moexipril , perindopril, quinapril , ramipril , espirapril, temocapril , trandolapril o zofenopril , pudiendo estar cada uno de estos compuestos asociado con un diurético, tal como la hidroclorotiazida o la indapamida, o con un antagonista cálcico, tal como la amlodipina, el diltiazem, la felodipina o el verapamil. Por antagonista cálcico se entiende un compuesto tal como
amlodipina, aranidipina, benidipina, bepridil, cilnidipina, diltiazem, clorhidrato etanólico de efonidipina, fasudil, felodipina, isradipina, lacidipina, clorhidrato de lercanidipina, manidipina, clorhidrato de mibefradil, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, terodilina o verapamil. Por bloqueante beta se entiende un compuesto tal como el acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, ti I i sol ol , timolol, xamoterol o xibenolol. Por antihiperlimiante o antihipercolesterolemiante, se entiende un compuesto elegido entre los fibratos, tales como el alufibrato, beclobrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato o fenofibrato; las estatinas (inhibidores de la H G-CoA reductasa), tales como la atorvastatina, fluvastatina sódica, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, o un compuesto tal como el acipimox, aluminonicotinato, azacosterol, colestiramina, dextrotiroxina, meglutol, niceritrol, nicoclonato, ácido nicotínico, beta-sitosterina o tiadenol. Por antidiabético se entiende un compuesto que pertenece a una de las clases siguientes: las sulfonilureas, las biguanidinas, los
inhibidores de la alfa glucosidasa, las tiazolidi nedionas, las metiglinidas, tal como la acarbosa, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glimepirida, gli pizida, gliquidona, glisoxepida, glibuzol, glimidina, metahexamida, metformi na miglitol , nategli nida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida, troglitazona o voglibosa, asi como los análogos de la insulina. Por otro agente antiobesidad se entiende un compuesto tal como la amfepramona, benfl uorex, benzfetami na i ndanorex, mazindol, mefenorex, metamfetamina, D-norpseudoefedri na, sibutramina, un inhibidor de la lipasa (orlistat cetilistat), un PPAR agonista, un dopaminoagonista, un agonista de los receptores de l a leptina, un inhibidor del receptor de la serotonina, un beta-3-agonista, un CCK-A agonista, un inhibidor del NPY, un agonista de los receptores MC4 o un agonista de la bombesina. Por antagonista de los opioides se entiende un compuesto tal como la naltrexona, naloxona o nalmefeno. Por agente útil en el tratamiento del alcoholismo así como de los síntomas del síndrome de abstinencia se entiende el acamprosato, las benzodiazepinas, los bloqueantes beta, la clonidina o la carbamazepi na. Por agente útil para tratar la osteoporosis se entiende, por ejemplo, los bifosfonatos, tales como el etidronato, clodronato, tiludronato o risedronato. En las composiciones farmacéuticas según la presente
invención, los exci pientes se eligen, según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los exci pientes habituales que son conocidos por el experto. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la admini stración oral , subli ngual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal , intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional , se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral , tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual , bucal, intra-traqueal , intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de admi nistración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes . Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. Como ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los compuestos siguientes: Compuesto según la invención: 50,0 mg Manitol : 223, 75 mg
Croscarmelosa sódica: , 0 mg Almidón de maíz: 1 5, 0 mg H i droxi propilmetil -celulosa: 2,25 mg Estearato de magnesio: 3, 0 mg Por vía oral , la dosis de pri ncipio activo admi nistrada al día puede alcanzar de 0,01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferiblemente de 0,02 a 50 mg/kg. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no están fuera del alcance de la i nvención. Según la práctica habitual , la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente i nvención, según otro de sus aspectos , se refiere igual mente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I): en la que: - X representa un grupo . - R-| representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-j- c3); - R2 representa: . un alquilo (C1-C12 no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un hidroxiflo, un alcoxi (C-J-C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un radical carbocíclico no aromático (C3-C12) no sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C1-C3) o un alcoxi (C-j- c3); . un cicloalquil (C3-C7)-metilo no sustituido o sustituido una o varias veces en el carbociclo con un alquilo (C1-C3) o un alcoxi (C1- C3): . un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C-1-C4), un ciano, un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi , un radical dialquil (C1 -C4)-ami no, un grupo S(0)mAlk, un grupo alquil (C -j -C4)-carbonilo, o entre un radical fenilo, pirrol-1 -ilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo, estando dichos radicales no sustituidos o sustituidos una o varias veces con un alquilo (C1 -C4); un benzodioxolilo, un dihidrobenzofuranilo o un dihidrobenzodioxinilo; un metilo sustituido con un benzodioxolilo, un di hidrobenzofuranilo o un dihidrobenzodioxinilo; . un 1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C1 -C4); . un bencilo no sustituido o sustituido en el fenilo una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifl uorometilo o trifluorometoxi , y no sustituido en alfa o sustituido en alfa con un radical pirrolilo o fenoxi; . un bencidrilo, un bencidrilmetilo; . un fenetilo no sustituido o sustituido en el fenilo con un halógeno, un alquilo (C1 -C4) o un radical trifluorometilo; . un radical heterocíclico aromático elegido entre tienilo, furilo, pirrolilo piridilo, pirazolilo, oxazolilo o imidazolilo, estando dicho radical no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifl uorometoxi; . un metilo sustituido con un radical heterocíclico elegido independientemente entre tienilo, furilo, pirrolilo piridilo, pirazolilo, oxazolilo o imidazolilo, estando dicho radical no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1 -C4) , un alcoxi (C -1 -C4) o un radical trifluorometilo; > . un indolilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4) , un alcoxi (C1 -C4), un radical trifl uorometilo, un radical trifluorometoxi, un grupo S(0)mAlk, un grupo alquil (C-| -C4)-carbonilo o un fenilo; . un benzotiazolilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifl uorometilo, un radical trifluorometoxi , un grupo S(0)mAlk, un grupo alquil (C-j -C4)-carbonilo o un fenilo; . un metilo sustituido con uno o dos alquilo (C1 -C4) y con un radical fenoxi o pirrol-1 -ilo, estando dicho radical no sustituido o sustituido con un halógeno, un alquilo (C1 -C4) o un trifl uorometilo. - R3 representa un alquilo (C1 -C5) o un cicloalquilo (C3-C7); - R4 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C^ -C4), un radical trifluorometilo o un grupo S(0)mAlk; - R5 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo o un grupo S(0)mAlk; - Rg representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-j- C5); - R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C3); - m representa 0, 1 ó 2; - Alk representa un alquilo (C1-C4); así como sus hidratos o sus solvatos.
- 2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I), en la que: - R-) representa un átomo de hidrógeno; - y/o R3 representa un grupo metilo; -y/o R4 y R5 representan, cada uno independientemente el uno del otro, un 2,4-diclorofenilo y un 4-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo y un 4-bromofenilo o un 2,4-diclorofenilo y un 4-metoxifenilo; - RQ representa un átomo de hidrógeno; -R2 y X son tales como se han definido en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I); - y/o R7 representa un átomo de hidrógeno; asi como sus hidratos o sus solvatos.
- 3. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2 de fórmula (I), en la que: - R-j representa un átomo de hidrógeno; - R3 representa un metilo; -F*4 representa un 4-metoxifenilo, un 4-clorofenilo, un 4-metoxifenilo, o un 2,4-diclorofenilo; - R5 representa un 4-clorofenilo, un 4-metoxifenilo o un 2,4-diclorofenilo; - RQ representa un átomo de hidrógeno; - X representa un grupo -CO-, -SO2-, -CONH- o -CSNH-; - R2 representa un grupo elegido entre un clorofenilo, un trifluorometilfenilo, un metoxifenilo, un cianofenilo, un 2-fenilfenilo, un trifluorometilbencilo, un hept-4-ilo, un cicloheptilo, un 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropilo, un 2,2-dimetil-1 (1 H-pirrol-1 -il)propilo, un indol-2-ilo, un 5-metil-2-trifluorometil-fur-3-ilo, un 1-etil-3-íerf-butilpirrol-5-ilo, un fenetilo, un 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, un 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-1-ilo; así como sus hidratos o sus solvafos.
- 4. Compuesto según la reivindicación 1, elegido entre: - la N-{[5-(2,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1 -/-pirrol-3-il]metil}-5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonamida; - la N-{[1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il]metil}-3-ciano- bencenosulfonamida; y - la N-{[1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il]metil}-3-metoxi- bencenosulfonamida. así como sus hidratos o sus solvatos.
- 5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: se trata un compuesto de fórmula: en la que R -| , R3, R4, R5 y R5 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I): - bien con un ácido o con un derivado funcional de este ácido de fórmula : HOOC-R2 (I I I) en la que R2 es tal como se ha definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (I) en la que -X- representa un grupo -CO-; - bien con un halogenuro de sulfonilo de fórmula: Hal-S02-R2 ('V) en la que R2 es tal como se ha definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente el cloro, cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (I) en la que -X- representa un grupo -SO2-; - bien con un halogenoformiato de fórmula: HalCOOAr (V) en la que Hal representa un átomo de halógeno y Ar representa un fenilo o un 4-nitrofenilo para obtener un compuesto intermedio de fórmula: en la que R-j , R3, R4, Rs,y R6 son tales como se han definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (D), que se hace reaccionar a continuación con una amina de fórmula: H N(R7)R2 (VI I) en la que R2 y R7 son tales como se han definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (I) en la que -X- representa un grupo -CON(R7)-; - o bien con un isotiocianato de fórmula: R2 = N = C = S (VI I I) en la que R2 es tal como se ha definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I) , cuando se debe preparar un compuesto de fórmula (I) en la que -X- representa -CSNH-.
- 6. Compuesto de fórmula: en ia que: - R-| representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C^ - c3); - R3 representa un alquilo (C1 -C5) o un cicloalquilo (C3-C7); - R4 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C 1 -C4), un radical trifluorometilo o un grupo S(0)mAlk; - R5 representa un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C 1 -C4) , un alcoxi (C 1 -C4), un radical trifluorometilo o un grupo S(0)mAlk; - m es 0, 1 ó 2; - Alk representa un alquilo (C 1 -C4) .
- 7. Compuesto según la reivindicación 6, de fórmula: en la que: - R4 y R5 representan , cada uno independientemente uno del otro, un 2,4-diclorofenilo y un 4-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo y un 4-bromofenilo o un 2,4-diclorofenilo y un 4-metoxifenilo.
- 8. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un hidrato o un solvato de un compuesto de fórmul a (I ) .
- 9. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un hidrato o un solvato de ese compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 0. Utilización de un compuesto de fórmula (I ) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de trastornos del apetito, trastornos gastrointesti nales, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, trastornos psicóticos, dependencia alcohólica y dependencia nicotínica.
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