CA2597033A1 - Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) dans laquelle : - X représente un groupe : formule (II) ; - R1 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; - R2 représente un radical choisi parmi : un (C1-C12)alkyle ; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) ; un (C3-C7)cycloalkylméthyle ; un phényle, un benzyle, un benzhydryle, un benzhydrylméthyle, un phénéthyle ; un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ; un méthyle substitué par un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ; un 1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalènyle non substitué ou ; un radical hétérocyclique, un indolyle, un benzothiazolyle non substitué ou substitué ; les dits radicaux étant non substitués ou substitués ; - R3 représente un (C1 -C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;- R4 et R5 représentent un phényle non substitué ou substitué ; Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 1,5-DIARYLPYRR.OLE, LEUR PREPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

La présente invention a pour objet des dérivés de 1,5-diarylpyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CB

des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP

357,EP0656354etEP 1 150961.
La demande de brevet WO 2005/058 249 décrit des dérivés de diarylpyrrole en tant que modulateurs des récepteurs aux cannabinoïdes et la demande de brevet WO
2003/027 069 décrit des dérivés de diarylpyrrole actif sur l'obésité.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés 1,5-diaryl-3-aminométhylpyrrole qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :

R4 N R (I) Rs dans laquelle :
~ II II
- X représente un groupe -C-, -502-, -C-N(R7)-- Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ;
- R2 représente :
. un (C1-C12)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendarnment parmi un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle ou un (C 1 -C3)alcoxy ;
. un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C3)alkyle ou un (C1-C3)alcoxy ;
un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un radical di(Cl-C4)alkylamino, un groupe S(O)mAlk, un groupe (Cl-
2 C4)alkylcarbonyle, ou parnzi un radical phényle, pyrrol-l-yle, imidazolyle, pyridyle, pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ;
. un méthyle substitué par un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ;
un 1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
un benzyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, et non substitué en alpha ou substitué en alpha par un radical pyrolyle ou phénoxy ;
un benzhydryle, un benzhydrylméthyle ;
un phénéthyle non substitué ou substitué sur le phényle par un halogène, un (C1-C4)alkyle ou un radical trifluorométhyle ;
un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi thiényle, furyle, pyrrolyle pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle imidazolyle, ledit radical étant non substitué
ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
un méthyle substitué par un radical hétérocyclique choisi indépendamment parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle, imidazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendarnnlent parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy un groupe S(O)mAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;
. un benzothiazolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parnli un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy, un groupe S(O)mAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;
3 un méthyle substitué par un ou deux (C1-Cq,)alkyle et par un radical phénoxy ou pyrrol-l-yle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un halogène, un (Cl-C4)alkyle ou un trifluorométhyle.
- R3 représente un (Cl-C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;
- Rq, représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq,)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)mAlk;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq.)alkyle, un (Cl-Cq,)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)mAlk;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl -C5)alkyle;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (Cl-C3)alkyle ;
- m représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-Cq,)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I), objet de l'invention, on distingue les composés de formule (I) dans laquelle :
0' II
- X représente u:n groupe -C-, -SO2-5 -C-N(R7)- ;

- Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C3)alkyle ;
- R2 représente :
un (Cl -C7)alkyle;
un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C3)alkyle ;
un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle.par un (Cl-C3)alkyle ;
un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-
4 C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)mAlk, un groupe (C1-C4)allcylcarbonyle, un phényle ;
un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-Cq.)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants .chôisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy un groupe S(O)mAlk, un groupe (C1-Cç)alkylcarbonyle, un phényle ;
- R3 représente un (C1-C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;
- R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)mAlk;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants = choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)mAlk ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- m représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.
Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.
Par (C1-C3)alkyle ou respectivement (C1-C4)alkyle, (C1-C5)alkyle, (C1-C7)alkyle, ou (C1-C12)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié
de un à
trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à
cinq atomes de carbone, de un à sept atomes de carbone, ou de un à douze atomes de carbone, tel que par exemple, le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 2-propylbutyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle.
Par (C1-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à
quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropox , butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe aikylé cyclique de 3 à 7 atoines de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.
Par un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 on entend : un radical monocyclique ou un radical di- ou tricyclique condensé ou ponté ; par radical monocyclique on entend un cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle -étant préférés ; par radical di- ou tricyclique condensé ou ponté, on entend par exemple le bicyclo[2.2.1]heptyle, le bicyclo[2.2.2]octyle, le
5 bicyclo[3.2.1]octyle, l'adamantyle.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un radical -CO- et les substituants Rl à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle -X- représente un radical -S02-' et les substituants Rl à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un radical -CON(R7)- et les substituants Rl à R7 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (ID) dans laquelle -X- représente un radical -CSN(R7)- et les substituants Rl à R7 sont tels que définis pôur les composés de formule (I).
Parmi les composés objets de l'invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- Rl représente un atome d'hydrogène ;
- et / ou R3 représente un méthyle ;
- et / ou R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4-dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-bromophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-méthoxyphényle ;
- et / ou R6 représente un atome d'hydrogène ;
- R2 et X ont l'une des valeurs définies pour (I) ;
- et / ou R7 représente un atome d'hydrogène ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
On préfère tout particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle - X est tel que défini pour (I) ;
- Rl représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ;
- R4 et R5 représente chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4-dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-bromophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-méthoxyphényle ;
- R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ;
, = =
- RZ représente :
- un phénéthyle ;
6 PCT/FR2006/000356 - un tétrahydronaphtyle, - un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un méthoxy, un cyano ;
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un méthoxy, un cyano, un phényle ;
- un alkyle ramifié en C3-C8 ;
- un cycloalkyle en C6-C7 non substitué ou substitué par un méthyle ;
- un hydroxy (Cl-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- un indol-2-yle ;
- un radical hétérocyclique choisi parmi pyrazolyle ou furyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle ;
- un méthyle substitué par un (C1-C4)alkyle et par un pyrrolyle ;
- un méthyle substitué par un phényle et par un pyrrolyle.
Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- Rl représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ;
- R4 représente un 4-méthoxyphényle, un 4-chlorophényle, un 4-méthoxyphényle, ou un 2,4-dichlorophényle ;
- R5 représente un 4-chlorophényle, un 4-méthoxyphényle, ou un 2,4-dichlorophényle ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ;
- X représente un groupe -CO-, -S02-, -CONH- ou -CSNH-;
- R2 représente un groupe choisi parmi un chlorophényle, un trifluorométhylphényle, un méthoxyphényle, un cyanophényle, un 2-phénylphényle, un trifluorométhylbenzyle, un hept-4-yle, un cycloheptyle, un 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-méthylpropyle, un 2,2-diméthyl-1(1H-pyrrol-1-yl) propyle, un indol-2-yle, un 5-méhyl-2-trifluorométhyl fur-3-yl, un 1-éthyl-3-tertbutylpyrrol-5-yl, un phénéthyle, un 1, 2, 3, 4 tétrahydronapht-2-yle, un 1, 2, 3, 4-tétrahydronapht-1 -yle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Les composés suivants sont tout particulièrement préférés :
- le N-{[5-(2,4-dichlorophényl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-yl]methyl}-5-méthyl-2-(trifluorométhyl)furan-3-sulfonamide ;
7 - le N-{[1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-yl]méthyl}-3-cyanobenzènesulfonamide ;
- le N-{[1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-yl]méthyl}-3-méthoxybenzènesulfonamide.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que :
on traite un composé de formule :

R4 N R6 (11) dans laquelle Rl, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I) :
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO-;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
Hal-S02-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé
de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -S02- ;
- soit par un halogénoformiate de formule :
HalCOOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4-nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule :

R3 CH2-N-COOAr R4 N R6 (VI) dans laquelle Rl, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule :
8 HN(R7)R2 (VII) dans laquelle R2 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R7)- ;
- soit par un isothiocyanate de formule R2N=C=S (VIII), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CSNH-.
, Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (IC) ou (ID) dans lequel R7 représente un groupe (C1-C4)alkyle par une réaction d'alkylation sur le composé
correspondant de formule (I) dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène.
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl amine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du solvant.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkylé est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester dep-nitrophényle.
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (III) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence d'une base telle que la triéthylainine, et à le faire réagir avec le composé de formule (II),
9 dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Lorsqu'on traite un composé.de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de formule (IV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de formule (V), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Puis on fait réagir le composé intermédiaire de formule (VI) ainsi obtenu avec une amine de formule (VII), dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre 0 C
et la température de reflux du solvant.
Selon une variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R7)- dans lequel R7 = H par réaction d'un composé de formule (II) avec un isocyanate de formule R2-N=C=O (IX), en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à
une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon une autre variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R7)- par réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule C1CON(R7)R2 (IX) en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à
une température comprise entre 0 C et la température ambiante.
Selon une autre variante du procédé on peut également préparer un composé de formule (I) dans laquelle Rl représente un (C1-C3)alkyle par réaction d'un composé
de formule (I) dans laquelle Rl = H avec un halogénure de (C1-C3)allcyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composé de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :

O
Il Il Il AlkONa/AlkOH ~ / C'R3 RS-C-çH-Br + Alk-O-C-CH2-C-R3 RS ~-CH-CH
R X (a) 1 C-OAlk (X) 6 ( ~ R6 (XII) O O

(XII) + R4 NH2 ~ -~

(XIIn (b) Ra .11 N R6 (c) R~N R6 Rs RS
(XIV) (XV) O R

R3 C-NHRi R3 CH2-NH2 Cl-(XV) -~ -~
(d) R~N ~ R6 (e) R

(XVI) (II) L'étape (a) est effectuée en présence d'un alcoolate métallique dans un alcool par exemple en présence d'éthanolate de sodium dans l'éthanol ou dans l'éthanol mélangé
5 à du toluène à 0 C.
A l'étape (b), l'addition de l'amine de formule (XIII) est réalisée dans un solvant protique par exemple un solvant alcoolique, à une température comprise entre la température ' ambiante et la tempérâ,ture de reflux du solvant. L'ester obtenu, de formûle (XIV) est hydrolysé en milieu basique, à l'étape (c) ; puis à l'étape (d), l'acide
10 ainsi obtenu de formule (XV) est traité par une amine NH2RI ou par de l'ammoniac gazeux lorsque R1 = H, dans un solvant polaire aprotique, tel que le DMF ou l'acétonitrile, en présence d'un agent de couplage tel que le CDI (1,1'-carbonyl'bis(lH-iinidazole)), ou le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphoniiim (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP). A l'étape (e), 'la réduction de la fonction carboxamide du composé de forinule (XVI) est effectûée au moyen d'un agent réducteur tel que le borane ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou
11 l'éther iso, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide.
Les composés de formule (II) dans laquelle R6 et l'hydrogène, sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Ainsi la présente invention a également pour objet les composés de formule :

,N
R4 (II bis) dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ;
- R3 représente un (C1-C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;
- R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)mAlk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)mAlk ;
- m représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.
Tout particulièrement la présente invention est relative aux composés de formule :

-N
R4 (II ter) dans laquelle :
- R4 et R5 représente chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4-dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-bromophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-méthoxyphényle.
Les composés de formule (III) sont connus.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; W095/18105.
12 Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise, entre -10 C et 200 C.
Les composés de formule (V), (VII), (VIII) et (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes :
éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane TBTU : tétrafluoroborate de 2-(IH-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle DIPEA : diisopropyléthylamine LAH : hydrure de lithium et d'aluminium DBU : 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène TFA : acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F : point de fusion TA : température ambiante Eb : température d'ébullition CLHP : chromatographie liquide haute performance Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2S04 dans 1 litre d'eau.
13 Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques S sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q :
quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Conditions A :
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 mi/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;
- solvant B 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Temps(mn) % A % B

La détection UV est effectuée à210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Conditions MS 5 On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, débit 20 1 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
Solvant A: 0,025 % de TFA dans l'eau, Solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient:
Temps(mn) % A % B

2,7 0 100 2,75 100 0
14 La détection UV est effectuée par un détecteur à barette de diodes entre 210 et 400 nm et la detection de masse en mode ESI positif.
Conditions MS 2 On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à 30 C, débit, 0,8 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau ;
- solvant B 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Temps (mn) % A % B

2,7 0 100 2,75 100 0 La détection UV est effectuée par .un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
PREPARATIONS
Préparation 1 Chlorure de [1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-1H-pyrrol-3-yl]méthanaminium.
A) 2-Acétyl-4-oxo-4-(2,4-dichlorophényl)butyrate d'éthyle.
A une solution de 3,26 ml d'acétoacétate d'éthyle dans l'éthanol (20 ml) est ajouté, goutte à goutte, 0,5 ml d'une solution d'éthanolate de sodium (21 % dans ÉtOH) à 0 C.
Le mélange est agité 15 minutes puis on additionne 5,82 g de 2-bromo-l-(2,4-dichlorôphényl) éthanone préalablement solubilisé daris 30 ml d'un ' mélange éthanol/toluène (2/1 ; v/v). Le mélange est agité 4 heures à TA puis concentré
à sec.
Le résidu est purifié par chromatôgraphie sur gel de silice pour obtenir 3,8 g de liquide correspondant au produit attendu.
B) 1-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-ca:rboxylate d'éthyle.
10 g du composé obtenu à l'étape A) sont solubilisés dans 45 ml d'éthanol anhydre en présence de 4,1 g de 4-chloroaniline. Le mélange est cliauffé au reflux de l'éthanol pendant 3 jours. Après évaporation du solvant , le produit attendu est cristallisé dans un mélange isopropanol/éthanol. On obtient 12,5 g de cristaux blancs.
C) Acide 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-p rrol-3-carboxylique.

3,7 g de l'ester obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 180 ml d'éthanol.
5 g de soude en pastille sont ajoutés en portions, suivis de 3 ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le brut est concentré, puis solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est traitée par une solution 5 saturée de K2C03 puis acidifiée par une solution d'HCl aqueuse à 10 %. Après séchage sur MgSO4, filtration et concentration, on obtient 2,9 g du composé
attendu sous forme d'un solide blanc.
D) 1-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- méthyl-lH-pyrrol-3-carboxamide.
g d'acide obtenu à l'étape précédente et 9,7 g de 1,1'-carbonyl bis(1H-10 imidazole) sont solubilisés dans 250 'ml de DMF anhydre. Le mélange est agité
pendant 1 heure à TA puis on fait barboter de l'ammoniac gazeux dans la solution pendant 2 heures 30 minutes. Après concentration le brut est purifié par chromatographié sur gel d'alumine. On obtient 16,9 g d'un solide blanc correspondant à l'amide attendu.
+
15 LC/MS : MH = 379, tr = 9,82 (Conditions A).
E) Chlorure de [1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-yl]méthanaminium.
A 0 C, 200 ml d'une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape précédente dans le THF est ajoutée, goutte à goutte à une suspension de LAH dans 200 ml de 20 THF anhydre. Puis, le mélange est porté à 60-70 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute 10 ml d'eau. La solution est filtrée et. le filtrat est acidifié à
l'éther chlorhydrique. Après concentration et séchage à l'étuve, on obtient 9,7 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc.
RMN(1H) : 2,1 ppm : s : 3H ; 3,9 ppm : s: 2H ; 6,55 ppm : s: 1H ; 7,05-7,55 ppm : m: 7H ; 8,35 ppm : s: 3H.
+ =
LC/MS : MH = 364, tr = 9,04 (Conditions A).
Préparation 2 Chlorure de [1-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-yl]méthanaminium. MH+ = 364, tr = 7,23 (Conditions A).
Préparation 3 Chlorhydrate de [1-(4-méthoxyphényl)-5-(2,4=dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrro l-3 -yl] méthanaminium.
Ces composés sont obtenus en utilisant un mode opératoire semblable à celui décrit à la Préparation 1.
On peut également utiliser le mode opératoire ci-après :
16 Préparation 4 Chlorhydrate de 1-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-yl)méthanaminium.
Ce composé est préparé en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus pour les étapes A, B, C et D. La dernière étape est réalisée comme suit :
Une solution de 6,5g de 1-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-carboxamide dans 20m1 de THF est portée à reflux puis l'on additionne goutte à goutte 5,3 ml de complexe de borohydrure-diméthylsulfure et on maintient le chauffage à reflux pendant 48 heures. On refroidit le milieu réactionnel à
température ambiante, et l'on ajoutte 50 ml du méthanol goutte à goutte. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis on ajoute goutte à goutte 34 ml d'une solution d'ether chlorhydrique (1N) et on laisse 30 minutes sous agitation à température ambiante. Le composé obtenu est filtré et lavé à l'éther. On obtient 4,4 g du composé
attendu.
EXEMPLE 1: Composé N 1 N-((5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-(trifluorométhyl)benzamide.
On solubilise 0,9 g du composé de la Préparation 1 dans 28 ml de DCM, en présence de 0,94 ml de triéthylamine. On ajoute 0,51 ml de chlorure d'acide 4-trifluorométhylbenzoïque et on laisse 24 heures sous agitation à TA. On évapore à sec puis on purifie par chromatographie pour obtenir 0,6 g du composé attendu sous forme solide.
EXEMPLE 2: Composé N 5 3-Chloro-N-((1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-1H pyrrol-3-yl)méthyl)benzènesulfonamide.
On solubilise 0,9 g du composé de la Préparation 2 dâns 20 ml de DCM en présence de 0,74 ml de triéthylamine ; on ajoute 0,58 mg de 3-chlorobenzènesulfonyle et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On verse le milieu réactionnal dans du pentane. Le composé attendu précipite.
EXEMPLE 3: Composé N 8 N-((1-(4-Chlôrophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-yl)méthyl)-N'-(3-(trifluorométhyl)phényl)urée.
On solubilise 0,9 g du composé de la Préparation 2 dans 40 ml de DCM en présence de 0,51 ml de triéthylamine ; on ajoute 0,42 ml de 3-trifluorométhylbenzène isocyanate et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On purifie par chromatographie pour obtenir 0,9 g du composé attendu sous forme solide.
17 EXEMPLE 4 :
Certains composés de formule (IA) dans laquelle -X- =-CO- sont préparés par-chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
On dissout les acides carboxyliques de formule (III) dans le DMF à la concentration de 0,25 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml on place 120 l de ces solutions et ajoute 120 ml d'une solution de TBTU
dans le DMF à la concentration de 0,25 M. On ajoute dans chaque puits 300 l d'une solution contenant la méthylamine de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M et 3 équivalents de DIPEA. On agite les plaques à TA pendant 16 heures puis évapore. On dissout les produits formés dans chaque puits par 500 l d'AcOEt, puis on ajoute 400 l de Na2CO3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation, on écarte 430 l de phase aqueuse, puis on ajoute 300 l de NaCI à 5 % et on agite les plaques.
On écarte ensuite 350 l de phase aqueuse, prélève 20 l pour analyse par LC/UV/MS
et évapore le reste sous vide pour obtenir le composé attendu.
EXEMPLE 5 :
Certains composés de formule (IB) dans laquelle -X- -SO2- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
On dissout les composés de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M
en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml on place 300 l de ces solutions et ajoute 120 l d'une solution contenant le chlorure de sulfonyle de formule (IV) correspondant dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les plaques à TA pendant 16 heures puis évapore. On dissout les produits formés dans chaque puits par ajout de 500 l d'AcOEt, ajoute 400 l de Na2CO3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation on écarte 430 l de phase aqueuse, ajoute 300 l de NaC1 à 5 % et agite les plaques. Après décantâtion, on écarte 350 l de phase aqueuse, prélève 20 l pour analyse par LC/UV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir le composé attendu.
EXEMPLE 6 :
Certains composés de formule (IC) dans laquelle -X- =-CONH- sont préparés par chimie cômbinatoire selon le procédé décrit ci-après :
On dissout les composés de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M
en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puit de 2 ml on place 300 l de ces solutions et ajoute 120 1 d'une solution contenant le composé isocyanate de formule (IX) correspondant dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les plaques à TA pendant 16 heures. On dissout les produits formés dans chaque puit par
18 ajout de 500 l d'AcOEt, ajoute 400 l de Na2CO3 0,1 M et agite les plaques.
Après décantation on écarte 430 l de phase aqueuse, ajoute 300 l de NaCl à 5 /o et agite les plaques. Après décantation, on écarte 350 l de phase aqueuse, prélève 20 l pour analyse par LC/UV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir le composé
attendu.
EXEMPLE 7 :
Les composés de formule (ID) dans laquelle -X- =-CSNH- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
On dissout les cômposés de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M
en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puit de 2 ml on place 300 l de ces solutions et ajoute 120 .l d'une solution contenant le composé
isothiocyanate dé
formule (VIII) correspondant dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les plaques à TA pendant 16 heures. On dissout les produits formés dans chaque puit par ajout de 500 l d'AcOEt, ajoute 400 l de Na2CO3 0,1 M et agite les plaques.
Après décantation on écarte 430 l de phase aqueuse, ajoute 300 l de NaC1 à 5 % et agite les plaques. Après décantation, on écarte 350 l de phase aqueuse, prélève 20 l pour analyse par LC/LTV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir le composé
attendu.
En procédant selon les exemples ci-dessus, on prépare les composés selon l'invention de formule IA, IB, IC, ID, rassemblés dans les tableaux I, II, III, et IV ci-après.
Dans ces tableaux Me, Et, Pr, iP, tBu représentent respectivement les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, et tert-butyle.
TABLEAU I
Me CH2NHCO-R2 RN

Caractérisation Composés N R2 R4 R5 Conditions Cl F = 75 C
1 CF3 Cl Cl MH = 537 - tr 12,05
19 Caractérisation Composés N R2 R4 R5 Conditions ci F = 155 C
2 .,ICHZ CHZ Cx3 MI-I + = 491 CH' Cl \CHZ-CHZ CH3 ci tr = 12,32 A
_ Cl F = 75 C
H+=537 3 CF3 ci ci M
tr = 12,05 A
no Cl F 105 C
4N Cl MH+ = 508 x ~ > ci tr = 11,38 A
Cl - MH+ = 553 /\ OCF3 Cl ~~ Cl tr = 2,11 +
~ - - MH = 573 Cl Cl tr = 2,12 i I cxZ MS 2 ci ~+ = 431 iPr- OMe ci tr = 2,27 Cl IVM + = 445 12 ~tr- -0 OMe ci tr = 2,29 Me ~~ _ Cl - MH+ = 522 13 \NCHZ- ~ ~ OMe ci tr = 2,01 Me MS 5 * Les composés numérotés 5 à 8 sont décrits dans les tableaux II et III ci-après.

Caractérisation Composés N R2 R4 RS
Conditions Et _ ci MH+ = 459 14 'H ~/ OMe ci tr = 2,34 Et 15 ci ON OMe C1 = 2,41 16 F F -- ci MH+ = 501 / OMe ci tr = 2,32 17 Cl MH+ = 485 / OMe ci tr = 2,42 ~CHMS 5 Et 18 N-- ci MH+= 539 I ~-,N / OMe ci t.r _ 2,5 tBu MS 5 19 - ci MH+ = 522 \ , /> ~ / OMe tr = 2,29 >CI
20 O~N ~ Cl MH+ = 518 ~/ OMe tr = 2,47 Me >CI
21 Me0 ci MH+ = 495 0 OMe ci tr = 2,33 Me \ ci M+ = 493
22 ~/ G OMe ci tr = 2,46 Me \ / MS 5
23 Cl MH+ ~ 504 OMe ci tr = 2,4 N \ / MS5 Composés N R2 R4 R5 Caractérisation - :: Conditions OMe Cl +
~= 501
24 Cl tr = 2,31 Cl MH+ = 485
25 -\ / OMe \ / Cl tr = 2,42
26 QCH3 Cl MH+ = 485 E-07-OMe Cl ' tr = 2,43
27 N - Cl MH+= 530 \ ~ OMe Cl tr = 2,42 .. - ~ ~
28 Cl MH+ = 501 Me0 \ / OMe Cl tr = 2,3
29 tBu Cl MH+ = 524 CN-CH OMe C1 tr = 2)47
30 i I cNi-cH2 Cl MH+ = 561 cF~ \/ OMe C1 tr = 2,44
31 Cl 1V1H+ = 557 OMe C1 tr = 2,5 Cl MH+
32 = 521 OMe ci tr = 2,49
33 S CI - Cl MH+ = 505 \ / OMe Cl tr = 2,42 Composés N R2 R4 R5 Caractérisation Conditions npr +
34 = 487 ~CN - JOMe C1 - MH
ci tr = 2,45
35 C1 MH+ = 457 &OMe C1 tr = 2,33
36 O ci MH+= 509 > ~ ~ oMe O C1 tr = 2,35
37 ci MH+ = 445 nBu - &OMe ci tr = 2,31 y 3 8 ci MH+ = 569 CH '-CHZ- OMe C1 tr = 2,45 ~
ci 39 C1 MH+ = 499 ~ ~ ~ / OMe ci tr = 2,34 40 o Cl ~+ = 557 ~- Ç_-OMe tr 2,55 Me Me C1 .41 0- Cl MH+ = 471 &OMe C1 tr = 2.,4 42 - ci MH+ = 499 Me0 ~ / CI ci tr = 7,84 Composés N R2 R4 R5 Caractérisation Conditions 43 - Cl MH+ = 435 iPr- ci tr = 7,53 44 - ci _ MH+ = 449 ~ / CI ci tr = 1,95 - _ MH+ = 463 45 Et~CH- ci Ét ~/ Cl Cl tr = 2,05 46 ~ ~ - Cl MH+ = 469 0C1 tr = 7,88 47 CH2 ci MH+ = 489 Cl tr = 2,13 48 ci MH + = 526 N~ ci ci tr = 7,66 49 N Et ci MH+ = 540 Et ci ci tr 1,89 50 ci MH+ = 511 \ I C ~/ ci ci tr = 7,85 51 - ci L = 489 ~ / ci Cl 8,41 52 Qe ci ~+ = 489 ci ci tr=2,14 Composés N R2 R4 R5 Caractérisation Conditions 53 Cl MH+ = 534 &CI C1 tr = 8,27 54 Cl MH+ = 487 eH 4 &Cl ci tr=2,11 55 ~r~CH- ci MH+ = 491 1 -&CI Cl tr = 2,15 nPr MS 2 56 - Cl MH+ = 530 Me0 N OMe \/ CI ci tr 2,15 57 C Cl MH+ = 513 > CI ci tr = 7,81 58 ci MH+ = 475 0- ~ / CI ci tr = 2,08 i 59 ~ I - Cl MH+ = 573 CH-CHZ ci ci tr = 2,12 60 - ci MH+ = 543 _NN-Et CI
c1 tr = 2,16 tBu MS2 61 \N Cl _ MH = 522 N CI ci tr = 2,13 Me MS 2 Caractérisation Composés N R2 R4 R5 Conditions - Cl +
MH = 553 OCF3 CI Cl tr = 2,13 ci MH+ = 505 ,63 Me0- CI Cl tr = 1,97 +
NIH = 503 cl o - cl ci tr = 2,09 ci . MS2 +
65 ci - MH = 523 il ci tr = 2,09 c- MS 2 66 ci MH = 503 CI \ / CI - tr = 2,56 ci MS 5 +
67 OCH - /\ ci MH = 548 N CI tr = 2,52 ci MS 2 +
68 ci MH = 523 tr = 2,57 ci MS 5 CN MH+ = 494 69 tr = 2,47 ci MS 5 +
70 Me OH - ::> CI MH = 519 CI
- \ ~ - tr = 2,45 ci MS 5 71 / \ cl F3C / \ ci ci Composés N R2 R4 R5 Caractérisation Conditions 72 / - / \ ci " MH+ = 483 I \ / C~ tr = 2,43 ci MS 5 TABLEAU II

Me CHaNHS O2-R2 R4 N (IB) Composés N R2 R4 R Caractérisation S Conditions Cl ci F +28 C
%\ \ I \ I MH = 539 tr= 12,07 ci C1 A
CF F = 63 C
6 3 Cl +
-CH2 MH = 587 - ~ tr =12,15 ci ci A

73 ci - ~+ = 541 I / \ / Ci 1r = 2,47 F F ci MS 5 74 ci - MH+ = 511 CI tr =*2,41 \ /
ci MS 5 75 l ~ f\ ci MH ~ 523 tr = .2,43 F. ci MS5 Composés N R2 P-4 R5 Caractérisation Conditions 76 F3C Me +
CI MI~ = 577 ci tr = 2,52 cl MS 5 OMe 77 ci MH+ = 535 tr = 2,49 c- MS 5 78 ci MH+ = 523 tr = 2,47 ci MS 5 ci 79 ci - ~+ = 573 \ / CI tr= 2,55 ci c- MS 5 ci 80 ci MH+= 538 \ / CI tr = 2,54 -- ci MS 5 81 p - %~ ci MH+ = 523 ci tr = 2,04 F ci MS 2 L 82 F 5~. F -- /\ ci :5:1 CI ci MS 2 CI

, \ ~ CI
F ci Composés N R2 R4 R5 Caractérisation :
Conditions 85 NC - MH+= 530 ~ / CI tr 11,57 ci A
86 F \/ CI p c-ci 87 - p ci ~ / cl CF ci 88 ft ci MH+ = 536 ci tr =11,93 MeO CI A

89 I f - / \ c-Me O CF3 \ / CI
ci CH2 +
90 - '-ç MH = 519 ci tr = 2,05 ci MS 2 CI
91 ci ci ci 92 ~~ C3?OMe cl tr = 2,08 F ci 93 f H\ f OMe ci MH+ = 537 ti' =2,1 F

C

Composés N R2 ~ R Caractérisatïon Conditions 94 ~ ~ ~ / OMe MH = 507 tr = 2,06.
S
ci MS 5 +
95 OMe i~ ~~ MH = 529 -- tr = 2,22 Me Me O~ MS 5 96 J-OMe Ci MH + = 537 tr=2,13 F F Ct MS 5 97 NC oMe Oi M+ 526 I tr = 2,08 ci MS 5 98 ~ / OMe Ci MH = 579 tr = 2,08 SOI-Me Oi MS 5 99 Q__OMe Oi MH+ = 585 - tr=2,18 OCF3 ci MS 5 100 \ Ç---OMe Oi ~ 519 tr = 2,12 F ci MS 5 101 &OMe Ci MH+ = 569 tr=2,18 CF3 ci MS 5 ~ + = 531 102 -OMe C~ ~
tr=2,11 MeO ci Caractérisation Compôsés N R2 R4 RS
Conditions 103 I I ~~ OMe ~~ CI MH+ = 574 ~
Tr=11,92 Me 0 CF3 CI.
A
+
104 70 oMe ~~ cl ~= 543 I / tr=2,06 O CI
MS =5 105 CI \/ Cl \/ OMe i~ cl lY1H+ = 569 tr=2,18 cl MS 5 C O OMe P cl MH+ = 559 tr = 2,04 o cl MS 5 - +

107 J_CHi- CI tr=2,14 cl ci MS 5 _ 108 ~ ~ OMe cl MH + = 535 tr=2,18 cl MS 5 109 oMe cl MH = 569 tr=2,15 cl MS 5 110 i>ci cl ~ ~ =
cl ci 111 ~ / \

TABLEAU III

Me CH2NHCONH-R2 R4 N (IC) Composés N R2 R4 R5 Caractérisation Conditions F = 90 C
ci MH+ = 560 tr =11,52 ci C1 A

ci F +92 C
8 O"CF3 MH 552 tr =12,12 ci ci A

~ tr = 2,44 cl C1 MS 5 113 - ~ / ci MH+ = 502 F~~ ~ \ r tr = 2,03 ci ci MS 2 OMe ci MH+ = 514 114 \ I \ \ r tr = 2,04 ci C1 MS 2 Composés N R2 R4 R Caractérisation Conditions 115 ci MH+='562 Br \ I ~ ~ tr-2,11 C1 ci MS 2 116 0CH2- Cl MH4tr - 1,99 Cl ci MS 2 117 cl MH+ = 514 _ ' l \ I
tr=2,01 ci Cl MS 2 118 F ~ I / ci N1H+ 516 I tr=2,00 cH~ \ MS 2 119 ci MH = 484 \ / \ I tr = 2,01 ci Cl MS 2 F
120 ci Mi-i+ = 502 r I I tr = 2,05 ci C1 MS 2 121 Mà= 490 I:ulcl tr = 2,04 Cl Cl MS 2 Composés N R2 R4 R5 5 Conditions 122 07 Cl MH+ = 488 \ tr = 1,93 CH2 - ci Cl MS 2 CI
JCl tr = 2,1 ci Cl MS 2 124 ~ i CH2- Cl MH+ = 516 I \ I tr F =2,00 ci Cl MS 2 OMe 125 Cl MH+ = 544 f tr=2,02 Me0r ~ MS 2 OMe ~ tr = 2,09 127 Me0 O Me0 / MH510 \ JCl tr=2,05 Cl MS 5 128 Me0 G / 1V1H514 ~ ~ JC1 tr=2,12 Cl MS 5 Composés N R2 R4 R5 Caractérisation F Conditions 129 Me0 ~ ~ / jC1 516 tr = 2,13 F. Cl MS 5 130 tBu--- MeO Cl MH+ = 460 t:= 2,03 Ci MS 5 131 CH2- Me0 ~~ Cl MH+51.2 ~>1 ir = 2,02 132 Me0 / yC1 tT2,09 Cl MS 5 133 F Me0 0 ~ L:jfcl tr=2,08 Ci MS 5 134 Me0 / MH= 486 \ tr=2,10 c1 MS 5 135 I Me0 / Cl MH+ = 508 ~ CHZ_CH2-tT2,07 Ci MS 5 136 MeO CI 1VIH+ = 498 tr=2,11 Composés N R2 R4 R5 Caractérisation Conditions 137 Me0 Ci MH+ = 484 0 tr =1,99 &1. MS 5 138 Meo ~~ MH= 514 tr=2,14 ci C1 MS5 139 Cl <0fj /- \ ~ tr = 2,06 Cl MS 5 140 CF3 Me0 Cl MH+ = 548 o tr = 2,2 Cl MS 5 141 CI IVM + = 534 ~ / \ I tr=2,14 Cl MS 5 142 F Me0 Cl MH+ = 516 \ / I tr = 2,17 Ci MS 5 Ç Cl H512 143 \ / \ I tr = 2,02.
Cl MS 5 Composés N R2 R4 R5 Caractérisation Conditions 144 Me0 Me0 0 / ci MH+ =.540 ~, F tr = 2,07 OMe C1 MS 5 145 Me - Me0 ~44 ~ ~ tr = 2,10 Cl MS 5 JCl 146 ci M= 518 tr=2,09 Cl MS 2 147 C1 .MH+ = 518 ~I ci tr = 2,09 Cl MS 2 148 /\ CF3 Cl MH+ = 552 ci tr=2,11 Cl MS 2 149 ci mf+ = 538 ci tr = 2,09 TABLEAU N

Me CHaNHCSNH-RZ
R' N (ID) Composés N R2 Rq, R5 Caractérisatiôn Conditions 150 - CI MH+ = 506 C~
tr =2,11 Cl MS 2 151 Cl MH+ = 525 NC Cl tr = 2,08 Cl MS 2 152 Me0 Cl 1;6 Me0 d 13 Cl MS 5 153 Meo Cl MH+502 tr=2,19 Cl MS 5 154 Cl MH+ = 521 NC Meo tr = 2,12 Cl MS 5 Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 :~9 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB l, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-' Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide
38 pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'hoxnme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les, composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies,.
d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour te traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés
39 de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité
et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon. l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères,, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles . d'origine endocriniernie, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la, cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de la stéatohépatite non alcoolique, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption volontaire de grossesse, de l'accouchement prématuré, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des. maladies infectieuses et -virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperlcinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ;
pour le traitement du diabète de type II, pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Plus particulièrement, les composés de formule (1) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (1), de ses sels pharmaceutiquement -acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à
côté d'un composé. de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le 5 traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
10 - un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine 1T, seul ou associé à
un diurétique ;
- un. inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
15 - un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
20 - un antidépresseur, un antispychotique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ;
ainsi que :
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme oû des symptômes de sevrage ;
25 - un agént utile pôur traiter l'ostéoporose ;

- ün anti-inflarnmatoire non stéroïdien ou stéroïdien ; - un anti-infectieux ;

- un analgé'sique.
Par antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, on entend un composé
tel 30 que candésartan .cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potâ,ssium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend ûn composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, 35 moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolâpril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, = nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé
choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA
reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, lés thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibôse, ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline.
Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine, sibutramine, un inhibiteur de lipase (orlistat cetilistat), un PPAR
agoniste, un dopamine agoniste, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du recepteur de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un CCK-A agoniste, un inhibiteur de NPY,un agoniste des récepteurs MC4, un agoniste de la bombesine.
Par antagoniste des opioïdes on entend un composé tel que naltrexone, naloxone ou nalméfène.

Par agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ainsi que des symptômes de sevrage on entend l'acamprosate, les benzodiazepines, les béta-bloquants, la clonidine, la carbamazépine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates tels que étidronate, clodronate, tiludronate, risédronate.
Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention les excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou réctale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharrnaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. 1 Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration = topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotiôns.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon 1'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol . 223,75 mg Croscarmellose sodique . 6,0 mg Amidon de maïs . 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose : 2,25 mg Stéarate de magnésium . 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à
100 mg/kg, ein une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels phaimaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims (10)

1. Composé de formule (I) :

dans laquelle :

- X représente un groupe - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ;
- R2 représente :
un (C1-C12)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C3)alkyle ou un (C1-C3)alcoxy ;
. un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C3)alkyle ou un (C1-C3)alcoxy ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un radical di(C1-C4)alkylamino, un groupe S(O)m Alk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, ou parmi un radical phényle, pyrrol-1-yle, imidazolyle, pyridyle, pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ;
un méthyle substitué par un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ;
. un 1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
. un benzyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, et non substitué en alpha ou substitué en alpha par un radical pyrolyle ou phénoxy ;
. un benzhydryle, un benzhydrylméthyle ;
. un phénéthyle non substitué ou substitué sur le phényle par un halogène, un (C1-C4)alkyle ou un radical trifluorométhyle ;
. un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi thiényle, furyle, pyrrolyle pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle imidazolyle, ledit radical étant non substitué
ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un méthyle substitué par un radical hétérocyclique choisi indépendamment parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle, imidazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy un groupe S(O)m Alk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;
. un benzothiazolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy, un groupe S(O)m Alk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;
. un méthyle substitué par un ou deux (C1-C4)alkyle et par un radical phénoxy ou pyrrol-1-yle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un halogène, un (C1-C4)alkyle ou un trifluorométhyle.
- R3 représente un (C1-C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;
- R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)m Alk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)m Alk;

- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- m représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle ;
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ;
- et / ou R3 représente un groupe méthyle ;
- et / ou R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4-dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-bromophényle ou un 2,4-dichlorophényle, et un 4-méthoxyphényle ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ;
- R2 et X sont tels que définis à la revendication 1, pour les composés de formule (I) ;
- et / ou R7 représente un atome d'hydrogène ;
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
3. Composé selon les revendications 1 et 2 de formule (I) dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ;
- R4 représente un 4-méthoxyphényle, un 4-chlorophényle, un 4-méthoxyphényle, ou un 2,4-dichlorophényle ;
- R5 représente un 4-chlorophényle, un 4-méthoxyphényle, ou un 2,4-dichlorophényle;
- R6 représente un atome d'hydrogène ;
- X représente un groupe -CO-,-SO2-, -CONH- ou -CSNH- ;
- R2 représente un groupe choisi parmi un chlorophényle, un trifluorométhylphényle, un méthoxyphényle, un cyanophényle, un 2-phénylphényle, un trifluorométhylbenzyle, un hept-4-yle, un cycloheptyle, un 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-méthylpropyle, un 2,2-diméthyl-1(1H-pyrrol-1-yl) propyle, un indol-2-yle, un 5-méhyl-2-trifluorométhyl fur-3-yl, un 1-éthyl-3-tertbutylpyrrol-5-yl, un phénéthyle, un 1, 2, 3, 4 tétrahydronapht-2-yle, un 1, 2, 3,
4 tétrahydronapht-1-yle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.

4. Composé selon la revendication 1 choisi parmi :
- le N-{[5-(2,4-dichlorophényl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-1H-pyrrol-3-yl]methyl}-5-méthyl-2-(trifluorométhyl)furan-3-sulfonamide ;

- le N-{[ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-1H-pyrrol-3-yl]méthyl}-3-cyanobenzènesulfonamide ;
- le N-{[ 1-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-1H-pyrrol-3-yl]méthyl}-3-méthoxybenzènesulfonamide ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
on traite un composé de formule :

dans laquelle R1, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I) : F
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X-représente un groupe -CO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
Hal-SO2-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- ;
- soit par un halogénoformiate de formule :
HalCOOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4-nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule :

dans laquelle R1, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1, pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule :
HN(R7)R2 (VII) dans laquelle R2 et R7 sont tels que définis à la revendication 1, pour un composé
de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R7)- ;
- soit par un isothiocyanate de formule R2 =N=C=S(VIII) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1 pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente -CSNH- ;
6. Composé de formule :

dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ;
- R3 représente un (C1-C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;
- R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)m Alk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)m Alk ;
- m est 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.
7. Composé selon la revendication 6 de formule :

dans laquelle :
- R4 et R5 représente chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4-dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-bromophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-méthoxyphényle ;
8. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'un quelconque des revendications 1 à 4, ou un hydrate ou un solvat d'un composé de formule (I).
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
FR2894579B1 (fr) * 2005-12-12 2008-01-18 Sanofi Aventis Sa Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
EP2025674A1 (fr) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Tetrahydronaphthaline substituée, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
FR2930939B1 (fr) * 2008-05-09 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011157827A1 (fr) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
GB201103419D0 (fr) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (fr) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
WO2014031647A1 (fr) 2012-08-20 2014-02-27 Espinosa Thomas M Supports d'ancre et ensembles d'ancrage pour des ponts métalliques
CA2905242C (fr) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Composes indoliques activant l'ampk
WO2016061538A1 (fr) 2014-10-16 2016-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nouveaux procédés, composés et compositions d'anesthésie
CN104447484B (zh) * 2015-01-13 2016-06-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447485A (zh) * 2015-01-13 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104478782B (zh) * 2015-01-13 2016-03-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含烷氧苯基和二烯氟代金刚烷结构的化合物和用途
CN104496879A (zh) * 2015-01-13 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和二烯氟代金刚烷结构的化合物和用途
CN104478781A (zh) * 2015-01-13 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二烯金刚烷类化合物、其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

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