WO2006087476A2 - Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Christian Congy
Laurent Hortala
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Definitions

  • the present invention relates to 1,5-diarylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • Diphenylpyrazole derivatives having an affinity for the CB 1 receptors of cannabinoids have been described in particular in patents US Pat. No. 5,624,941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 and EP 1 150 961.
  • Patent application WO 2005/058249 discloses diarylpyrrole derivatives as modulators of cannabinoid receptors and the patent application WO
  • X represents a group -C ff-, -SO 2 -, -N-C (R 7 ) -, -C fN (R 7 ) - ; )
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl group
  • R2 represents: a (C1-C12) alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from hydroxyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy;
  • a non-aromatic carbocyclic radical (C3-C12) unsubstituted or substituted one or more times by (Ci-C3) alkyl or (Ci-C3) alkoxy; . (C3-C7) cycloalkylmethyl which is unsubstituted or substituted one or more times on the carbocycle by (C1-C3) alkyl or (C1-C3) alkoxy;
  • a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a cyano, a trifluoromethyl radical, a trifluoromethoxy radical, a di (C 1 -C 4) alkylamino radical, a group S (O) 1 n AIk, a group (C 1 - C4) alkylcarbonyl, or from a phenyl, pyrrol-1-yl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl radical, said radicals being unsubstituted or substituted one or more times with a (C1-C4) alkyl; benzodioxolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzodioxinyl; methyl substituted with benzodioxolyl, dihydr
  • R 3 represents a (C 1 -C 5) alkyl or a (C 3 -C 7) cycloalkyl
  • R 4 represents a phenyl that is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or an S (O) group; ) m Alk group;
  • R 5 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or an S (O) group; ) 1n AIk;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 5) alkyl group
  • R7 represents a hydrogen atom or a (C1-C3) alkyl
  • n 0, 1 or 2;
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • X represents a group -C-, -SO 2 -, -CN (R 7 ) -;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl group
  • R2 represents:
  • benzyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical;
  • R 4 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S ( O) 1n AIk;
  • R 5 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents - chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 5) alkyl group
  • R7 represents a hydrogen atom or a (C1-C3) alkyl
  • n 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl.
  • halogen atom is meant a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.
  • (C 1 -C 3) alkyl or (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 5) alkyl, (C 1 -C 7) alkyl, or (C 1 -C 2) alkyl is meant a linear or branched alkyl radical of one to three carbon atoms or, respectively, from one to four carbon atoms, from one to five carbon atoms, from one to seven carbon atoms, or from one to twelve carbon atoms, such as, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 2-propylbutyl, octyl, nonyl, decyl, unde
  • alkoxy is meant a linear or branched alkoxy radical of one to four carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy radical.
  • cycloalkyl is meant a cyclic alkyl group of 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radical is meant: a monocyclic radical or a condensed or bridged di- or tricyclic radical; by radical monocyclic means a cycloalkyl, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, the cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals being preferred; the term "fused or bridged di- or tricyclic radical" is understood to mean, for example, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, adamantyl.
  • R4 and R5 are each independently 2,4-dichlorophenyl and 4-chlorophenyl or 2,4-dichlorophenyl and 4-bromophenyl or 2,4-dichlorophenyl and 4-chlorophenyl; methoxyphenyl;
  • Rg represents a hydrogen atom
  • R2 and X have one of the values defined for (I); and / or R7 represents a hydrogen atom; as well as their hydrates or their solvates.
  • X is as defined for (I);
  • - Rj represents a hydrogen atom
  • - R3 represents a methyl
  • R4 and R5 each independently of one another is 2,4-dichlorophenyl and 4-chlorophenyl or 2,4-dichlorophenyl and 4-bromophenyl or 2,4-dichlorophenyl and 4-methoxyphenyl;
  • R2 represents:
  • a benzyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently chosen from a halogen atom, a trifluoromethyl, a methoxy, a cyano; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently chosen from a halogen atom, a trifluoromethyl, a methoxy, a cyano or a phenyl;
  • a heterocyclic radical chosen from pyrazolyl or furyl, said radical being unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen independently from a (C 1 -C 4) alkyl, a trifluoromethyl;
  • Ri represents a hydrogen atom
  • - R.3 represents a methyl
  • R 4 represents a 4-methoxyphenyl, a 4-chlorophenyl, a 4-methoxyphenyl, or a 2,4-dichlorophenyl;
  • R 5 represents a 4-chlorophenyl, a 4-methoxyphenyl, or a 2,4-dichlorophenyl;
  • - R ⁇ represents a hydrogen atom;
  • X represents a group -CO-, -SO2-, -CONH- or -CSNH-;
  • R2 represents a group chosen from a chlorophenyl, a trifluoromethylphenyl, a methoxyphenyl, a cyanophenyl, a 2-phenylphenyl, a trifluoromethylbenzyl, a hept-4-yl, a cycloheptyl, a 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy- 2-methylpropyl, 2,2-dimethyl-l (lH "pyrrol-l-yl) propyl, indol-2-yl, 5-trifluoromethyl withhyl-2-fur-3-yl, a l-ethyl- 3-tert-butylpyrrol-5-yl, phenethyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl, and their hydrates or solvates.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to a process which is characterized in that a compound of formula:
  • Hal-S ⁇ 2-R2 (IV) wherein R2 is as defined for a compound of formula (I) and HaI represents a halogen atom, preferentially chlorine, when a compound of formula (I) in which -X- represents a group -SO2-; or by a haloformate of formula:
  • HaICOOAr (V) in which HaI represents a halogen atom and Ar represents a phenyl or an A-nitrophenyl to obtain an intermediate compound of formula:
  • R 1, R 3, R 4, R 5 and R 6 are as defined for a compound of formula
  • the compound of formula (I) is converted to one of its addition salts with an acid.
  • Dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature of from -10 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the acid chloride As the functional derivative of the acid (III) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, an activated ester, for example the ⁇ -nitrophenyl ester.
  • the chloride of the acid obtained can also be reacted by reaction of thionyl chloride or oxalyl chloride with the acid of formula (III), with the compound of formula ( II), in a solvent, such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an inert atmosphere, at a temperature between 0 ° C. and room temperature, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, N-methylmorpholine or pyridine.
  • a solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an inert atmosphere, at
  • An alternative is to prepare the mixed anhydride of the acid of formula (III) by reaction of ethyl chloroformate with the acid of formula (III), in the presence of a base such as triethylamine, and react with the compound of formula (II), in a solvent such as dichloromethane, under an inert atmosphere, at room temperature, in the presence of a base such as triethylamine.
  • a compound of formula (II) is treated with a sulphonyl halide of formula (IV)
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran
  • a base such as triethylamine
  • the compounds of formula (I) in which -X- represents a -CON (Ry) - group can be prepared by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula C1CON (R7) R2 (IX) in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane and at a temperature between 0 ° C and room temperature.
  • a base such as triethylamine
  • the compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (II) may be prepared according to the following reaction scheme: SCHEME 1
  • Step (a) is carried out in the presence of a metal alkoxide in an alcohol, for example in the presence of sodium ethanolate in ethanol or in ethanol mixed with toluene at 0 ° C.
  • step (b) the addition of the amine of formula (XIII) is carried out in a protic solvent, for example an alcoholic solvent at a temperature between the temperature ambient and the solvent reflux temperature.
  • a protic solvent for example an alcoholic solvent at a temperature between the temperature ambient and the solvent reflux temperature.
  • step (e) the reduction of the carboxamide function of the compound of formula (XVI) is carried out using a reducing agent such as borane or lithium aluminum hydride, in a solvent such as tetrahydrofuran or the iso ether at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent, followed by acid hydrolysis.
  • a reducing agent such as borane or lithium aluminum hydride
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl group
  • R3 represents a (C1-C5) alkyl or a (C3-C7) cycloalkyl
  • R 4 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S ( O) 1n AIk;
  • R5 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S ( O) m Alk;
  • n 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula:
  • R 4 and R 5 are each independently 2,4-dichlorophenyl and 4-chlorophenyl or 2,4-dichlorophenyl and 4-bromophenyl or 2,4-dichlorophenyl and 4-methoxyphenyl.
  • the compounds of formula (III) are known.
  • the compounds of formula (IV) are commercially available or described in the literature, or may be prepared according to methods described therein such as in J. Org. Chem. USSR 5 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med. Chem., 1977, 20 (10), 1235-1239; EP0469984; WO95 / 18105.
  • the compounds of formula (IV) may be prepared by halogenation of the corresponding sulfonic acids or their salts, for example their sodium or potassium salts.
  • the reaction is carried out in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, without solvent or in a solvent such as halogenated hydrocarbon or N, N-dimethylformamide and at a temperature of between -10 ° C. and 200 ° C.
  • a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes.
  • a symmetry C18 2.1 x 50 mm, 3.5 ⁇ m column was used at 30 ° C, flow rate 0.4 ml / minute.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15;
  • solvent B 0.005% of TFA in acetonitrile.
  • the eluent is composed as follows:
  • Solvent A 0.025% TFA in water
  • Solvent B 0.025% TFA in acetonitrile.
  • UV detection is performed by a diode array detector between 210 and 400 nm and ESI positive mass detection.
  • the eluent is composed as follows: solvent A: 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water; solvent B: 0.025% of TFA in acetonitrile.
  • solvent A 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water
  • solvent B 0.025% of TFA in acetonitrile.
  • the UV detection is carried out by an iodine bar detector between 210 and 400 nm and the mass detection in ESI positive chemical ionization mode.
  • the compounds of formula (II) in DMF are dissolved at a concentration of 0.1 M in the presence of 3 equivalents of DIPEA. 300 ⁇ l of these solutions are added to each 2 ml well and 120 ⁇ l of a solution containing the corresponding sulfonyl chloride of formula (FV) in THF at a concentration of 0.25 M are added. The plates are stirred at RT. for 16 hours then evaporate. The products formed in each well are dissolved by addition of 500 ⁇ l of AcOEt, 400 ⁇ l of 0.1 M Na 2 CO 3 are added and the plates are agitated. After decantation, 430 ⁇ l of aqueous phase are discarded, 300 ⁇ l of 5% NaCl are added and the plates are stirred. After decantation, 350 ⁇ l of aqueous phase is discarded, 20 ⁇ l are taken for LC / UV / MS analysis and the residue is evaporated under vacuum to obtain the expected compound.
  • the compounds of formula (II) in DMF are dissolved at a concentration of 0.1 M in the presence of 3 equivalents of DIPEA. 300 ⁇ l of these solutions are added to each well of 2 ml and 120 ⁇ l of a solution containing the corresponding isocyanate compound of formula (TX) in THF at a concentration of 0.25 M are added. The pies are shaken at RT for 16 hours.
  • the products formed in each well are dissolved by addition of 500 ⁇ l of AcOEt, add 400 ⁇ l of 0.1 M Na2C ⁇ 3 and shake the plates. After decantation, 430 ⁇ l of aqueous phase are discarded, 300 ⁇ l of 5% NaCl are added and the plates are stirred. After decantation, 350 ⁇ l of aqueous phase is discarded, 20 ⁇ l are taken for LC / UV / MS analysis and the residue is evaporated under vacuum to obtain the expected compound.
  • the compounds of formula (II) in DMF are dissolved at a concentration of 0.1 M in the presence of 3 equivalents of DIPEA. 300 ⁇ l of these solutions are added to each well of 2 ml and 120 ⁇ l of a solution containing the corresponding isothiocyanate compound of formula (VIII) in THF are added at a concentration of 0.25 M. The plates are shaken at RT for 16 hours. The products formed in each well are dissolved by addition of 500 ⁇ l of 1 AcOEt, 400 ⁇ l of 0.1 M Na 2 CO 3 are added and the plates are shaken. After decantation, 430 ⁇ l of aqueous phase are discarded, 300 ⁇ l of 5% NaCl are added and the plates are stirred. After decantation, 350 ⁇ l of aqueous phase is discarded, 20 ⁇ l are taken for LC / UV / MS analysis and the residue is evaporated under vacuum to obtain the expected compound.
  • Me, Et, Pr, iP, tBu respectively represent the methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl groups.
  • the compounds of formula (I) have a very good in vitro affinity (IC50 ⁇ 5.10 " M) for cannabinoid CB 1 receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
  • the toxicity of the compounds of formula (I) is compatible with their use as a medicament.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an acid addition salt thereof. pharmaceutically acceptable, or a solvate or a hydrate of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals, in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid CB1 receptors.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, diseases, of psychosomatic origin, attacks of panic attacks, epilepsy, disorders of the movement, especially dyskinesia or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents in. treatment of ischemia, head trauma and treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or eating behaviors, in particular for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome. So the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, disorders of endocrine origin, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, fatty liver, steatohepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, abortion, premature delivery, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, particularly autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis,. infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke and as drugs for cancer chemotherapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of osteoporosis.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM); for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of type II diabetes, for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation.
  • psychotic disorders in particular schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM)
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorders
  • BDM hyperkinetic children
  • type II diabetes for the treatment of memory and cognitive deficits
  • alcohol dependence for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention are useful in the treatment and prevention of appetite disorders, metabolic disorders, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or hydrate said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions according to the present invention may contain, besides a compound of formula (I), one (or more) other active ingredient useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • a calcium antagonist a beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent
  • a nicotinic agonist a partial nicotinic agonist
  • an antidepressant an antispychotic
  • an anticancer agent or an antiproliferative agent an anticancer agent or an antiproliferative agent
  • an agent useful in the treatment of alcoholism or withdrawal symptoms a useful agent for treating osteoporosis
  • angiotensin II AT1 receptor antagonist is meant a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • inhibitor of the conversion enzyme is meant a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolpril, zofenopril, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such than hydrochlorothiazide or indapamide or to a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • a diuretic such than hydrochlorothiazide or indapamide
  • a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist is meant a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine , Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
  • beta-blocker is meant a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol.
  • Antihyperlipidemic or antihypercholesterolaemic means a compound selected from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminum nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterin, tiadenol.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide , glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibase, as well as insulin and insulin analogues.
  • sulfonylureas biguanidines
  • alpha glucosidase inhibitors such as a
  • anti-obesity agent a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine, sibutramine, a lipase inhibitor (orlistat cetilistat), a PPAR agonist, a dopamine agonist, a leptin receptor agonist, a serotonin receptor inhibitor, a beta-3 agonist, a CCK-A agonist, an NPY inhibitor, an MC4 receptor agonist, a bombesin agonist.
  • a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine, sibutramine, a lipase inhibitor (orlistat cetilistat
  • opioid antagonist a compound such as naltrexone, naloxone or nalmefene.
  • agent useful in the treatment of alcoholism and withdrawal symptoms is meant acamprosate, benzodiazepines, beta-blockers, clonidine, carbamazepine.
  • beneficial agent for treating osteoporosis, is meant, for example, bisphosphonates such as etidronate, clodronate, tiludronate, risedronate.
  • the excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) dans laquelle : - X représente un groupe : formule (II) ; - R1 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; - R2 représente un radical choisi parmi : un (C1-C12)alkyle ; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) ; un (C3-C7)cycloalkylméthyle ; un phényle, un benzyle, un benzhydryle, un benzhydrylméthyle, un phénéthyle ; un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ; un méthyle substitué par un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ; un 1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalènyle non substitué ou ; un radical hétérocyclique, un indolyle, un benzothiazolyle non substitué ou substitué ; les dits radicaux étant non substitués ou substitués ; - R3 représente un (C1 -C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;- R4 et R5 représentent un phényle non substitué ou substitué ; Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 1,5-DIARYLP YRROLE5 LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de 1,5-diarylpyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CB i des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 et EP 1 150 961.
La demande de brevet WO 2005/058 249 décrit des dérivés de diarylpyrrole en tant que modulateurs des récepteurs aux cannabinoïdes et la demande de brevet WO
2003/027 069 décrit des dérivés de diarylpyrrole actif sur l'obésité.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés l,5-diaryl-3-aminométhylpyrrole qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CBj des cannabinoïdes.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
dans laquelle :
Figure imgf000002_0001
- X représente un groupe -C ff-, -SO2-, - îC-N(R7)-, -C f-N(R7)- ; )
- R\ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle ;
- R2 représente : . un (Ci-Ci2)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ou un (Ci-C3)alcoxy ; . un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (Ci-C3)alkyle ou un (Ci-C3)alcoxy ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle5 un (C 1 - C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un radical di(Ci-C4)alkylamino, un groupe S(O)1nAIk, un groupe (C\- C4)alkylcarbonyle, ou parmi un radical phényle, pyrrol-1-yle, imidazolyle, pyridyle, pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ; un méthyle substitué par un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ; un 1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; un benzyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-
C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, et non substitué en alpha ou substitué en alpha par un radical pyrolyle ou phénoxy ; un benzhydryle, un benzhydrylméthyle ; un phénéthyle non substitué ou substitué sur le phényle par un halogène, un (C\- C4)alkyle ou un radical trifluorométhyle ; un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi thiényle, furyle, pyrrolyle pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle imidazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ; un méthyle substitué par un radical hétérocyclique choisi indépendamment parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle, imidazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy un groupe S(O)1nAIk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un phényle ; un benzothiazolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C \- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy, un groupe S(O)mAlk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un phényle ; . un méthyle substitué par un ou deux (Ci-C4)alkyle et par un radical phénoxy ou pyrrol-1-yle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un halogène, un (Cl-C4)alkyle ou un trifluorométhyle.
- R3 représente un (Ci -C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)mAlk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)1nAIk ;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci -C5)alkyle ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;
- m représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (C 1 -C4)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I), objet de l'invention, on distingue les composés de formule (I) dans laquelle :
O O
II - II
- X représente un groupe -C-, -SO2-, -C-N(R7)- ;
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle ;
- R2 représente :
. un (Ci-C7)alkyle ;
. un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C3)alkyle ;
. un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle.par un (Ci-C3)alkyle ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un cyano, un radical .trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)mAlk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;
. un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy un groupe S(O)1nAIk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un phényle ; - R3 représente un (Ci-C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;
- R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C\- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)1nAIk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants - choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C\-
C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)1nAIk ;
- Rβ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C5)alkyle ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;
- m représente 0, 1 ou 2 ; - AIk représente un (Ci-C4)alkyle.
Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (Ci-C3)alkyle ou respectivement (Ci-C4)alkyle, (Ci-C5)alkyle, (C\ - C7)alkyle, ou (Ci-Ci2)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à cinq atomes de carbone, de un à sept atomes de carbone, ou de un à douze atomes de carbone, tel que par exemple, le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 2- propylbutyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle.
Par (Ci-C4.)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Par un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 on entend : un radical monocyclique ou un radical di- ou tricyclique condensé ou ponté ; par radical monocyclique on entend un cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle étant préférés ; par radical di- ou tricyclique condensé ou ponté, on entend par exemple le bicyclo[2.2.1]heptyle, le bicyclo[2.2.2]octyle, le bicyclo[3.2.1]octyle, l'adamantyle.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un radical -CO- et les substituants Rj à Rg sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (EB) dans laquelle -X- représente un radical -SO2- et les substituants R\ à Rg sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un radical -CON(Ry)- et les substituants R\ à R7 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (ID) dans laquelle -X- représente un radical -CSN(Ry)- et les substituants Rj à R7 sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Parmi les composés objets de l'invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- Rj représente un atome d'hydrogène ;
- et / ou R3 représente un méthyle ; - et / ou R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4- dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4- bromophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-méthoxyphényle ;
- et / ou Rg représente un atome d'hydrogène ;
- R2 et X ont l'une des valeurs définies pour (I) ; - et / ou R7 représente un atome d'hydrogène ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
On préfère tout particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle :
- X est tel que défini pour (I) ;
- Rj représente un atome d'hydrogène ; - R3 représente un méthyle ;
- R4 et R5 représente chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4-dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-bromophényle ou un 2,4- dichlorophényle et un 4-méthoxyphényle ;
- Rg et R7 représentent un atome d'hydrogène ; - R2 représente :
- un phénéthyle ; - un tétrahydronaphtyle,
- un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un méthoxy, un cyano ; - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un méthoxy, un cyano, un phényle ;
- un alkyle ramifie en C3-C8 ;
- un cycloalkyle en C6-C7 non substitué ou substitué par un méthyle ; - un hydroxy (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- un indol-2-yle ;
- un radical hétérocyclique choisi parmi pyrazolyle ou furyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un (C \ -C4)alkyle, un trifluorométhyle ;
- un méthyle substitué par un (Cj-C^alkyle et par un pyrrolyle ;
- un méthyle substitué par un phényle et par un pyrrolyle.
Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ; - R.3 représente un méthyle ;
- R4 représente un 4-méthoxyphényle, un 4-chlorophényle, un 4-méthoxyphényle, ou un 2,4-dichlorophényle ;
- R5 représente un 4-chlorophényle, un 4-méthoxyphényle, ou un 2,4- dichlorophényle ; - Rβ représente un atome d'hydrogène ;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CONH- ou -CSNH- ;
- R2 représente un groupe choisi parmi un chlorophényle, un trifluorométhylphényle, un méthoxyphényle, un cyanophényle, un 2-phénylphényle, un trifluorométhylbenzyle, un hept-4-yle, un cycloheptyle, un 3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-méthylpropyle, un 2,2-diméthyl-l(lH"-pyrrol-l-yl) propyle, un indol-2- yle, un 5-méhyl-2-trifluorométhyl fur-3-yl, un l-éthyl-3-ter/butylpyrrol-5-yl, un phénéthyle, un 1, 2, 3, 4 tétrahydronapht-2-yle, un 1, 2, 3, 4-tétrahydronapht-l-yle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Les composés suivants sont tout particulièrement préférés : - le N-{[5-(2,4-dichlorophényl)-l-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-lH"-ρyrrol-3- yl]methyl}-5-méthyl-2-(trifluorométhyl)furan-3-sulfonamide ; - le N-{[l-(4-chlorophényl)-5-(254-dichlorophényl)-2-méthyl-lH'-ρyrrol-3-yl]méthyl}-
3-cyanobenzènesulfonamide ;
- le N-{[l-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthyl-lH"-pyrrol-3-yl]méthyl}- 3-méthoxybenzènesurfonamide.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on traite un composé de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle K\, R3, R4, R5 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) :
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
Hal-Sθ2-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- ; - soit par un halogénoformiate de formule :
HaICOOAr (V) dans laquelle HaI représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un A- nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Rj, R3, R4, R5 et Rg sont tels que définis pour un composé de formule
(I), que l'on fait réagir ensuite avec une aminé de formule : HN(R7)R2 (VII) dans laquqlle R2 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe - CON(R7)- ;
• 5 - soit par un isothiocyanate de formule R2N=C=S (VIII), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle —X- représente un groupe -CSNH-. . Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (IC) ou (ID) dans lequel R7 représente un groupe (C|-C4)alkyle par une réaction d'alkylation sur le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène.
10 Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui- même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-
15 l-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl aminé ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-
20 diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10°C et la température de reflux du solvant.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de jp-nitrophényle.
25 Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par 0 exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 00C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (lu) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence d'une 5 base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (II), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de formule (IV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de formule (V), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. Puis on fait réagir le composé intermédiaire de formule (VI) ainsi obtenu avec une aminé de formule (VII), dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre O0C et la température de reflux du solvant. Selon une variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(Ry)- dans lequel Rγ = H par réaction d'un composé de formule (II) avec un isocyanate de formule R2-N=C=O (IX), en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon une autre variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(Ry)- par réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule C1CON(R7)R2 (IX) en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.
Selon une autre variante du procédé on peut également préparer un composé de formule (I) dans laquelle R^ représente un (Ci-C3)alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle Rj = H avec un halogénure de (C;[-C3)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N5N- diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composé de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant : SCHEMA 1
Figure imgf000011_0001
L'étape (a) est effectuée en présence d'un alcoolate métallique dans un alcool par exemple en présence d'éthanolate de sodium dans l'éthanol ou dans l'éthanol mélangé à du toluène à 0°C.
A l'étape (b), l'addition de l'aminé de formule (XIII) est réalisée dans un solvant protique par exemple un solvant alcoolique, à une température comprise entre la température ' ambiante et la température de reflux du solvant. L'ester obtenu, de formule (XIV) est hydrolyse en milieu basique, à l'étape (c) ; puis à l'étape (d), l'acide ainsi obtenu de formule (XV) est traité par une aminé NH2R1 ou par de l'ammoniac gazeux lorsque R^ = H, dans un solvant polaire aprotique, tel que le DMF ou l'acétonitrile, en présence d'un agent de couplage tel que le CDI (l,l'-carbonyl bis(lH- imidazole)), ou le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino) phosphoniύm (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP). A l'étape (e), la réduction de la fonction carboxamide du composé de formule (XVI) est effectuée au moyen d'un agent réducteur tel que le borane ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther iso, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide.
Les composés de formule (H) dans laquelle Rg et l'hydrogène, sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention. Ainsi la présente invention a également pour objet les composés de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle ;
- R3 représente un (Ci-C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C\- C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)1nAIk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C\- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)mAlk ;
- m représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Cj-C4)alkyle.
Tout particulièrement la présente invention est relative aux composés de formule :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle :
- R4 et R5 représente chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4-dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-bromophényle ou un 2,4- dichlorophényle et un 4-méthoxyphényle.
Les composés de formule (III) sont connus. Les composés de formule (TV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR5 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; WO95/18105. Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogène ou le N,N-dimétliylformamide et à une température comprise entre -1O0C et 2000C.
Les composés de formule (V), (VII), (VIII) et (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(i//-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle DIPEA : diisopropyléthylamine LAH : hydrure de lithium et d'aluminium
DBU : l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène TFA : acide trifluoroacétique
Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F : point de fusion
TA : température ambiante Eb : température d'ébullition CLHP : chromatographie liquide haute performance Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dg. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Conditions A :
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Figure imgf000014_0001
La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Conditions MS 5
On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, débit 1 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
Solvant A : 0,025 % de TFA dans l'eau,
Solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétoπitrile.
Gradient :
Figure imgf000014_0002
La détection UV est effectuée par un détecteur à barette de diodes entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ESI positif.
Conditions MS 2
On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,8 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit : solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau ; - solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Figure imgf000015_0001
La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
PREPARATIONS
Préparation 1
Chlorure de [l-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3- yljméthanaminium.
A) 2-Acétyl-4-oxo-4-(2,4-dichlorophényl)butyrate d'éthyle.
A une solution de 3,26 ml d'acétoacétate d'éthyle dans l'éthanol (20 ml) est ajouté, goutte à goutte, 0,5 ml d'une solution d'éthanolate de sodium (21 % dans EtOH) à O0C. Le mélange est agité 15 minutes puis on additionne 5,82 g de 2-bromo-l-(2,4- dichlorophényl) éthanone préalablement solubilisé dans 30 ml d'un mélange éthanol/toluène (2/1 ; v/v). Le mélange est agité 4 heures à TA puis concentré à sec. Le résidu est purifié par chromatόgraphie sur gel de silice pour obtenir 3,8 g de liquide correspondant au produit attendu.
B) l-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-càrboxylate d'éthyle.
10 g du composé obtenu à l'étape A) sont solubilisés dans 45 ml d'éthanol anhydre en présence de 4,1 g de 4-chloroaniline: Le mélange est chauffé au reflux de l'éthanol pendant 3 jours. Après évaporation du solvant , le produit attendu est cristallisé dans un mélange isopropanol/éthanol. On obtient 12,5 g de cristaux blancs.
C) Acide l-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3- carboxylique. 3,7 g de l'ester obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 180 ml d'éthanol. 5 g de soude en pastille sont ajoutés en portions, suivis de 3 ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le brut est concentré, puis solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est traitée par une solution saturée de K2CO3 puis acidifiée par une solution d'HCl aqueuse à 10 %. Après séchage sur MgS04, filtration et concentration, on obtient 2,9 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc.
D) l-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- méthyl-lH-pyrrol-3-carboxamide. 20 g d'acide obtenu à l'étape précédente et 9,7 g de l.l'-carbonyl bis(l/f- imidazole) sont solubilisés dans 250 ml de DMF anhydre. Le mélange est agité pendant 1 heure à TA puis on fait barboter de l'ammoniac gazeux dans la solution pendant 2 heures 30 minutes. Après concentration le brut est purifié par chromato graphie sur gel d'alumine. On obtient 16,9 g d'un solide blanc correspondant à l'amide attendu. LC/MS : MH+ = 379, tr = 9,82 (Conditions A).
E) Chlorure de [l-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-liï-pyrrol-3- yl]méthanaminium.
A O0C, 200 ml d'une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape précédente dans le THF est ajoutée, goutte à goutte à une suspension de LAH dans 200 ml de THF anhydre. Puis, le mélange est porté à 60-70°C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute 10 ml d'eau. La solution est filtrée et. le filtrat est acidifié à l'éther chlorhydrique. Après concentration et séchage à l'étuve, on obtient 9,7 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc.
RMN(IH) : 2,1 ppm : s : 3H ; 3,9 ppm : s : 2H ; 6,55 ppm : s : IH ; 7,05-7,55 ppm : m : 7H ; 8,35 ppm : s : 3H.
LC/MS : MH+ = 364, tr = 9,04 (Conditions A). Préparation 2
Chlorure de [l-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-2-méthyl-l/f-pyrrol-3- yl]méthanaminium. MH = 364, tr = 7,23 (Conditions A). Préparation 3
Chlorhydrate de [l-(4-méthoxyphényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthyl-lH- pyrrol-3 -yljméthanaminium.
Ces composés sont obtenus en utilisant un mode opératoire semblable à celui décrit à la Préparation 1. On peut également utiliser le mode opératoire ci-après : Préparation 4
Chlorhydrate de 1 -(2,4-dichlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-2-méthyl- IH-pyrrol- 3 -yl)méthanaminium.
Ce composé est préparé en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus pour les étapes A, B, C et D. La dernière étape est réalisée comme suit :
Une solution de 6,5g de l-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-2-méthyl-lH- pyrrol-3-carboxamide dans 20ml de THF est portée à reflux puis l'on additionne goutte à goutte 5,3 ml de complexe de borohydrure-diméthylsulfure et on maintient le chauffage à reflux pendant 48 heures. On refroidit le milieu réactionnel à température ambiante, et l'on ajoutte 50 ml du méthanol goutte à goutte. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis on ajoute goutte à goutte 34 ml d'une solution d'ether chlorhydrique (IN) et on laisse 30 minutes sous agitation à température ambiante. Le composé obtenu est filtré et lavé à l'éther. On obtient 4,4 g du composé attendu. EXEMPLE 1 : Composé N° 1 N-((5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-
(trifluorométhyl)benzamide.
On solubilise 0,9 g du composé de la Préparation 1 dans 28 ml de DCM, en présence de 0,94 ml de triéthylamine. On ajoute 0,51 ml de chlorure d'acide A- trifluorométhylbenzoïque et on laisse 24 heures sous agitation à TA. On évapore à sec puis on purifie par chromatographie pour obtenir 0,6 g du composé attendu sous forme solide. EXEMPLE 2 : Composé N° 5
3-Chloro-N-((l-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthyl-lHr-pyrrol-3- yl)méthyl)benzènesulfonamide. On solubilise 0,9 g du composé de la Préparation 2 dans 20 ml de DCM en présence de 0,74 ml de triéthylamine ; on ajoute 0,58 mg de 3-chlorobenzènesulfonyle et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On verse le milieu réactionnai dans du pentane. Le composé attendu précipite. EXEMPLE 3 : Composé N° 8 N-((l-(4-Chlorophényl)-5-(254-dichlorophényl)-2-méthyl-l/f-pyrrol-3- yl)méthyl)-N'-(3-(trifluorométhyl)ρhényl)urée.
On solubilise 0,9 g du composé de la Préparation 2 dans 40 ml de DCM en présence de 0,51 ml de triéthylamine ; on ajoute 0,42 ml de 3-trifluorométhylbenzène isocyanate et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On purifie par chromatographie pour obtenir 0,9 g du composé attendu sous forme solide. EXEMPLE 4 :
Certains composés de formule (IA) dans laquelle -X- = -CO- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après : On dissout les acides carboxyliques de formule (III) dans le DMF à la concentration de 0,25 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml on place 120 μl de ces solutions et ajoute 120 ml d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25 M. On ajoute dans chaque puits 300 μl d'une solution contenant la méthylamine de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M et 3 équivalents de DIPEA. On agite les plaques à TA pendant 16 heures puis évapore. On dissout les produits formés dans chaque puits par 500 μl d'AcOEt, puis on ajoute 400 μl de Na2Cθ3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation, on écarte
430 μl de phase aqueuse, puis on ajoute 300 μl de NaCl à 5 % et on agite les plaques.
On écarte ensuite 350 μl de phase aqueuse, prélève 20 μl pour analyse par LC/UV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir le composé attendu.
. EXEMPLE 5 :
Certains composés de formule (IB) dans laquelle -X- = -SO2- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
On dissout les composés de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml on place 300 μl de ces solutions et ajoute 120 μl d'une solution contenant le chlorure de sulfonyle de formule (FV) correspondant dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les plaques à TA pendant 16 heures puis évapore. On dissout les produits formés dans chaque puits par ajout de 500 μl d'AcOEt, ajoute 400 μl de Na2CÛ3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation on écarte 430 μl de phase aqueuse, ajoute 300 μl de NaCl à 5 % et agite les plaques. Après décantation, on écarte 350 μl de phase aqueuse, prélève 20 μl pour analyse par LC/UV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir le composé attendu.
EXEMPLE 6 : Certains composés de formule (IC) dans laquelle -X- = -CONH- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
On dissout les composés de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puit de 2 ml on place 300 μl de ces solutions et ajoute 120 μl d'une solution contenant le composé isocyanate de formule (TX) correspondant dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les piaques à TA pendant 16 heures. On dissout les produits formés dans chaque puit par ajout de 500 μl d'AcOEt, ajoute 400 μl de Na2Cθ3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation on écarte 430 μl de phase aqueuse, ajoute 300 μl de NaCl à 5 % et agite les plaques. Après décantation, on écarte 350 μl de phase aqueuse, prélève 20 μl pour analyse par LC/UV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir le composé attendu.
EXEMPLE 7 :
Les composés de formule (ID) dans laquelle -X- = -CSNH- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
On dissout les composés de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puit de 2 ml on place 300 μl de ces solutions et ajoute 120 μl d'une solution contenant le composé isothiocyanate de formule (VIII) correspondant dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les plaques à TA pendant 16 heures. On dissout les produits formés dans chaque puit par ajout de 500 μl d1 AcOEt, ajoute 400 μl de Na2Cθ3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation on écarte 430 μl de phase aqueuse, ajoute 300 μl de NaCl à 5 % et agite les plaques. Après décantation, on écarte 350 μl de phase aqueuse, prélève 20 μl pour analyse par LC/UV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir le composé attendu.
En procédant selon les exemples ci-dessus, on prépare les composés selon l'invention de formule IA, EB, IC, ID, rassemblés dans les tableaux I, II, III, et IV ci- après.
Dans ces tableaux Me, Et, Pr, iP, tBu représentent respectivement les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, et tert-butyle.
TABLEAU I
Figure imgf000019_0001
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' Les composés numérotés 5 à 8 sont décrits dans les tableaux II et III ci-après.
Figure imgf000021_0001
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TABLEAUII
•
Figure imgf000027_0002
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TABLEAU III
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TABLEAUIV
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Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 < 5.10" M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBj, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi- ' Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBi.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies, d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le . traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
, Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon- l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères,, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la. cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de la stéatohépatite non alcoolique, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption volontaire de grossesse, de l'accouchement prématuré, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des. maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement du diabète de type II, pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à côté d'un composé, de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
. Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ;
- un. inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ; - un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ; - un antidépresseur, un antispychotique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ; ainsi que :
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ; - un agent utile pour traiter l'ostéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique.
Par antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, on entend un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolàpril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que rhydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, • nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sahnétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol. Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofîbrate, étofibrate, fénofïbrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibόse, ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline.
Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D- norpseudoéphédrine, sibutramine, un inhibiteur de lipase (orlistat cetilistat), un PPAR agoniste, un dopamine agoniste, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du récepteur de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un CCK-A agoniste, un inhibiteur de NPY,un agoniste des récepteurs MC4, un agoniste de la bombesine. Par antagoniste des opioïdes on entend un composé tel que naltrexone, naloxone ou nalméfène. Par agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ainsi que des symptômes de sevrage on entend l'acamprosate, les benzodiazepines, les béta-bloquants, la clonidine, la carbamazépine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates tels que étidronate, clodronate, tiludronate, risédronate.
Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention les excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra- veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle :
- X représente un groupe -C-, -SO2-, -C-N(R7)-, -C-N(R7)- ;
- R\ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C^slkyle ;
- R-2 représente : . un (Cj-Ci2)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-Q2) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ou un (C]i -C3)alcoxy ; . un (C3-C7)cycloalkylrnéthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (Cj-C3)alkyle ou un (Ci-C3)alcoxy ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-
C^alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un radical di(Ci-C4)alkylamino, un groupe S(O)1nAIk, un groupe (Cj-
C4)alkylcarbonyle, ou parmi un radical phényle, pyrrol-1-yle, imidazolyle, pyridyle, pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (Cj-C4)alkyle ;
. un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ; . un méthyle substitué par un benzodioxolyle, un dihydrobenzofuranyle, un dihydrobenzodioxinyle ;
. un 1, 2, 3, 4-tétrahydronaphtalényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;
. un benzyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C\- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, et non substitué en alpha ou substitué en alpha par un radical pyrolyle ou phénoxy ; . un benzhydryle, un benzhydrylméthyle ;
. un phénéthyle non substitué ou substitué sur le phényle par un halogène, un (Ci- C4)alkyle ou un radical trifluorométhyle ;
. un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi thiényle, furyle, pyrrolyle pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle imidazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un méthyle substitué par un radical hétérocyclique choisi indépendamment parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle, imidazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy un groupe S(O)1nAIk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un phényle ; . un benzothiazolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical triflurométhoxy, un groupe S(O)mAlk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un phényle ; . un méthyle substitué par un ou deux (Ci-C4)alkyle et par un radical phénoxy ou ρyrrol-1-yle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un halogène, un (Ci-C4)alkyle ou un trifluorométhyle.
- R3 représente un (Ci -C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;
- R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-
C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)mAlk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe
S(O)1nAUc ; - R-5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C5)alkyle ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;
- m représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ;
- et / ou R-3 représente un groupe méthyle ;
- et / ou R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4- dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4- bromophényle ou un 2,4-dichlorophényle, et un 4-méthoxyphényle ;
- RÔ représente un atome d'hydrogène ;
- R2 et X sont tels que définis à la revendication 1, pour les composés de formule (I) ; - et / ou R7 représente un atome d'hydrogène ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats.
3. Composé selon les revendications 1 et 2 de formule (I) dans laquelle :
- R^ représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ; - R4 représente un 4-méthoxyphényle, un 4-chloroρhényle, un 4-méthoxyphényle, ou un 2,4-dichlorophényle ;
- R5 représente un 4-chlorophényle, un 4-méthoxyphényle, ou un 2,4- dichlorophényle ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ; - X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CONH- ou -CSNH- ;
- R2 représente un groupe choisi parmi un chlorophényle, un trifluorométhylphényle, un méthoxyphényle, un cyanophényle, un 2- phénylphényle, un trifluorométhylbenzyle, un hept-4-yle, un cycloheptyle, un 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-méthylpropyle, un 2,2-diméthyl-l(lH'-pyrrol-l-yl) propyle, un indol-2-yle, un 5-méhyl-2-trifluorométhyl fur-3-yl, un l-éthyl-3- terώutylpyrrol-5-yl, un phénéthyle, un 1, 2, 3, 4 tétrahydronapht-2-yle, un 1, 2, 3, 4 tétrahydronapht-1-yle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. 4. Composé selon la revendication 1 choisi parmi : - le N-{[5-(2,4-dichlorophényl)-l-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-lH-pyrrol-3- yl]methyl}-!5-méthyl-2-(trifluorométhyl)furan-3-sulfonamide ; - le N-{[l-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthyl-l/-'-ρyrrol-3- yl]méthyl} -3-cyanobenzènesulfonamide ;
- le N-{[l-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthyl-li7-ρyrrol-3- yl]méthyl}-3-méthoxybenzènesulfonamide ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication I5 caractérisé en ce que : on traite un composé de formule :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle Rj, R3, R4, R5 et Rg sont tels que définis pour un composé de formule (I) :
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
HaI-SO2-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- ;
- soit par un halogénoformiate de formule :
HaICOOAr (V) dans laquelle HaI représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4-nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule :
Figure imgf000049_0001
dans laquelle Rj, R3, R4, R5 et Rg sont tels que définis à la revendication 1, pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une aminé de formule : HN(R7)R2 (VII) dans laquelle R2 et R7 sont tels que définis à la revendication 1, pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle - X- représente un groupe -CON(Ry)- ; - soit par un isothiocyanate de formule R2 = N = C = S (VIII) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication I pour un composé de formule (I), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente -CSNH- ;
6. Composé de formule :
Figure imgf000049_0002
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle ;
- R3 représente un (Ci-C5)alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ;
- R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-
C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)1nAIk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe
S(O)mAlk ;
- m est 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle. 7. Composé selon la revendication 6 de formule :
Figure imgf000050_0001
dans laquelle : - R4 et R5 représente chacun indépendamment l'un de l'autre un 2,4- dichlorophényle et un 4-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4- bromophényle ou un 2,4-dichlorophényle et un 4-méthoxyphényle ;
8. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'un quelconque des revendications 1 à 4, ou un hydrate ou un solvat d'un composé de formule (I).
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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