CA2597359A1 - Derives de (1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)oxadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I):
dans laquelle: - RI représente un radical hétérocyclique choisi parmi formule (II): - R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ; - R3 représente un phényle non substitué ou substitué ; - R4 représente un phényle non substitué
ou substitué ; ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

Description

DERIVES DE (1,5-DIPHENYL-IH-PYRAZOL-3-YL)OXADIAZOLE, LEUR
PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

La présente invention a pour objet des dérivés de (1,5-diphényl-lH-pyrazol-3-yl)oxadiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CBl des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets EP 0 576 357, EP

354 et US 5 624 941 et dans la demande WO 2005/000 820.
Des dérivés de 2-(1,5-diphényl-lH-pyrazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole sont décrits dans J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de (1,5-diphényl-lH-pyrazol-3-yl)oxadiazole qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB 1 des cannabinoïdes.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :7,f,NN

(1) dans laquelle :
- RI représente un radical hétérocyclique choisi parmi :
N i N~ Rib ~ N O ', ~ O 1 N ~

Rla O N Ric - Rla représente :
un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (CI-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis ind.épendaxrmZent parmi un atome d'halogène, un (Cl-C4)alkyle, un (Cl-Cq,)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;

2 un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq,)alkyle, un (Cl-Cq.)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un grôupe -NR5R6 ;
un groupe -NR7COR8 ;
un groupe -COORg ;
un groupe -CONR10R11 =
un groupe -S-R12 ;
un groupe -S(O)mRl3 dans lequel m est 1 ou 2;
. un groupe -O-R14 ;
- Rlb représente :
un (Cl-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (Cl-Cq.)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendainment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq.)alkyle, un (Cl-Cq,)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-Cl2) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (Cl-Cq,)alkyle ;
un phényle non substitué ôu mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
. un groupe -NR15R16 ;
;
un groupe -NR7COR8 - Ric représente :
un (Cl-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (Cl-Cq,)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq.)alkyle, un (Cl-Cq,)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;

3 un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un groupe -NR15R16 ;
;
un groupe -NR7COR8 - R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq.)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)12Alk ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cl-Cq,)alkyle ;
- ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (Cl-C3)alkyle ;
- R8 représente un (C1-C4)alkyle ;
- Rg représente un (C1-C4)alkyle ;
- R10 et Rl l représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un (Cl-Cq.)alkyle ou un benzyle ;
- ou bien Rl s et Rl 1 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
- R12 représente un atome d'hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-C7)cycloalkyhnéthyle, un benzyle, un phénéthyle ;
- R13 représente un (Cl-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle, un phénéthyle ;
- R14 représente un (Cl-C7)alkyle, un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome

4 d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-Cq.)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y conlpris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.
Par (C1-C3)alkyle ou respectivement (C1-C4)alkyle, (C1-C5)alkyle ou (C1-C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à cinq atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle.
Par (C1-Cq.)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à
quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, ou cycloheptyle.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobomyle, noradamaiityle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1]
heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1]heptyle.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue :

- les composés de formule (TA) dans laquelle RI représente un radical :
N N

--Il" O R1a

5 et les substituants R1a, R2, R3, et Rq, sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle RI représente un radical :
_~Rib O ~N~

et les substituants Rib, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les coinposés de formule (I) ;
- les composés de formule (IC) dans laquelle RI représente un radical :
N O
~
N :~ R
1c et les substituants Ric, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Selon la présente invention, on préfere les composés de formule (I) dans laquelle :
- RI représente un radical :
N N
-~ 1- 11 1-1 O Rla - Rlareprésente :
un (C1-C7)alkyle non substitué ou . substitué par un phényle lui-même non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (CI-Cq.)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou u.n radical trifluorométhoxy ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (Cl-Cq.)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment panni un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un groupe -NR5R6 ;
un groupe -NR7COR8 ;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;

6 - R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq.)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-Cq.)alkyle ;
- ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R8 représente un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (Cl-C4)alkyle ;
à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Rl représente un radical hétérocyclique choisi parmi :
N N N Rib N O
~ +
O~ rN /\R
Rl~ O N ic - Rlareprésente :
un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un 1-(4-chlorophényl)-1-méthyléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(3-fluorophényl)éthyle, un 2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)propyle, un 4-phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle, un 3-(2-thiényl)propyle;
un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
un 3-(trifluorométhyl)phényle;
;
un amino, un diméthylaxnino, un pipérid- 1 -yle , un acétylamino, un pivaloylamino ;
un éthoxycarbonyle ;

7 un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylaminocarbonyle, un benzylamino carbonyle, un pipérid-l-ylcarbonyle ;
un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (1-éthylpropyl)thio, un (cyclopropyhuéthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ;
un benzylsulfinyle, un (2-phényléthyl)sulfinyle, un isopropylsulfonyle, un (1-éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylméthyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un (2-phényléthyl)sulfonyle ;
- Rlb représente :
. un isopropyle, un tert-butyle ;
- Rl c représente :
. un tert-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
- Rq, représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (IA), objets de l'invention, un autre groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- RI représente un radical :
N NI

O ~I a Ria - Rl a représente :
un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un 1-(4-225 chlorophényl)-1-méthyléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(3-fluorophényl)éthyle, un 2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)propyle, un 4-phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle, un 3 -(2-thiényl)propyle ;
un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
. un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
un amino, un diinéthylamino, un pipérid-l-yle ;
un acétylamino, un pivaloylamino ;
un éthoxycarbonyle ;
un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylaminocarbonyle, un benzylamino carbonyle, un pipérid-1-ylcarbonyle ;

8 un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (1-éthylpropyl)thio, un (cyclopropylméthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ;
un benzylsulfinyle, un (2-phényléthyl)sulfinyle, un isopropylsulfonyle, un (1-éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylméthyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un (2-phényléthyl)sulfonyle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Panni les composés de formule (IB), objets de l'invention, un autre groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Rz représente un radical :
N~Rib ~ I!
ON
- Rlb.représente :
. un isopropyle, un tert-butyle ;
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (IC), objets de l'invention, un autre groupe de composés est constitué par les composés pour Iesquels :
- RI représente un radical :
N O
N Rl~
- Rlc représente :
. un tert-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ;
' - R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de forinule (1) on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels :

9 - RI représente un radical :
N i Rl a - Rla représente :
un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, un 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un 1-(4-chlorophényl)-1-méthyléthyle ;
un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
un 3-(trifluorornéthyl)phényle ;
un amino, un diméthylamino ;
un acétylamino, un pivaloylamino ;
un pipéridin-1-yle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle ou un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle ou un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
2-tert-Butyl-5-[ 1-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[ 1-(2-chlorophényl)-5-(4-Chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl] -5-isopropyl- 1,3,4-oxadiazole ;
2-tert-Butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-isobutyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(1-éthylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3 -yl]-5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;

2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-y1]-5-cyclohexyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-(1-adamantyl)-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole ;
5 1-[5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pipéridine ;
5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine ;
N-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-

10 1,3,4-oxadiazol-2-yl]acétamide ;
N-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-diméthylpropanamide ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H pyrazol-3-yl]-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-teYt-butyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-pyrazol-3-yl]-5-(1 -propylbutyl)- 1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2;4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(1,1-diméthylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazzole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1Fl-pyrazol-3-yl]-5-[ 1 -(4-chlorophényl)-1-méthyléthyl] 1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3 -yl]-5-cyclobutyl-1,3,4-oxadiazole;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-N,N-diméthyl-1,3,4-oxadiazole-2-amine ;
5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;

11 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
3-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-[5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3 -(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-3-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(2-phényléthyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[2-(2-thiényl)éthyl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(isobutylthio)- 1, 3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[(cyclopropylméthyl)thio]-1,3,4-oxadiazole ;
5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-3-isopropyl-1,2,4-oxadiazole ;
3-tert-butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1HHpyrazol-3-y1]-1,2,4-oxadiazole ;
5-tert-Butyl-3-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3 -yl]-1,2,4-oxadiazole 3-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(2-phényléthyl)-1,2,4-oxadiazole ;
3 - j5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3 -y1]-5-[2-(2-thiényl)éthyl)-1,2,4-oxadiazole .;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse.

12 Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2na Edition (John Wiley & Sons, In.c., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon les procédés qui suivent.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans N N
laquelle RI ~ I I I I selon un procédé qui est caractérisé en ce que :
~ /y\Rla on cyclise un composé de formule :

Il J' R2 C-NH-NH-C-R1a R3 N~N (II) dans laquelle Rla, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale en présence d'une quantité
catalytique d'un acide tel que l'acide toluène-4-sulfonique, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant et en éliminant l'eau formée par azéotropie.
Selon une variante du procédé, on effectue la cyclisation par réaction du composé
de formule (II) avec le chlorure de toluène-4-sulfonyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

13 Selon une autre variante du procédé on effectue la cyclisation en présence d'oxychlorure de phosphore selon le procédé décrit dans J. Org. Cliem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940.
De façon particulière on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 a--NH2 par réaction d'un composé de foimule :
O

R2 C-NH-NHa \
R3 N N (IIn dans laquelle R2, R3 et Rq, sont tels que définis pour un composé de fonnule (I), avec du bromure de cyanogène dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse en milieu basique.
De façon particulière aussi on peut préparer un coinposé de formule (I) dans laquelle R1a -N-R5R6 par réaction d'un composé de formule (III) avec un composé
de formule :

R5"Il N=C Cl (IV) -'l"(+) ~
R6 Cl Hal (-) dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
De façon particulière aussi on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle RI a= NR7COR8 par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle RIa = NHR7 avec un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R8 (V) dans laquelle R8 est tel que défini pour un composé de formule (I).
Lorsqu'on utilise l'acide de formule (V) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium ou 1'hexafluorophosphate de benzotriazol-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-

14 yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl amine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du solvant.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (V) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle.
Ainsi, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (V), avec le composé de fonnule (I : R1 a = NHR7), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométliane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofuraiie, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (V) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (V), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (I : Rl a= NHR7), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Rla =-CONR10R11 par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle Rl a -COOEt avec une amine de formule :
HNR10R11 (IX) dans laquelle R10 et R11 sont tels que définis pour un composé de formule (I), dans un solvant tel que le dioxane, à la température de reflux du solvant.
De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Rla =-SH par réaction d'un composé de formule (III) avec du disulfure de carbone, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que l'éthanol ou la pyridine, à la température de reflux du solvant.
De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Rla =-SRi2 avec Rl2 # H par réaction d'un composé dans lequel Rla =-SH
avec un composé de formule :
Hal - R12 (X) dans laquel R12 est tel que défini pour un composé de foina.ule (I) et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que N, N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
5 De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Rla =-S(O)mR13 par réaction des composés de fornlule (I) correspondants dans laquelle Rla =-SR12 avec un agent oxydant tel que l'acide 3-chloroperbenzoïque dans un solvant tel que le dichlorométhane et à la température ambiante. En faisant varier les quantités d'acide utilisées on obtient soit les dérivés 10 sulfinyle (R1a =-SO-R13) soit les dérivés sulfonyle (Rla =-S02-R13)=
De façon particulière enfin, on prépare les composés de formule (I) dans laquelle Rla =-OR14. en utilisant les procédés décrits dans J. Heterocycl. Chem., 1973, 989-991.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I)

15 --~ Rlb dans laquelle RI = N N selon un procédé qui est caractérisé en ce que :
~O
On cyclise un coinposé de formule :
~ Rib R2 C-O-N=C-NH2 R3 NN (XI) \
-dans laquelle Rlb, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale dans un solvant tel que le n-butanol ét à une tenlpérature comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
De façon particulière on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Rlb =-NR15R16 dans lequel R15 et /ou R16 représentent un (C1-C4) alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle Rlb = -NH2 avec un halogènure de (Cl-Cq,)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. De mèine, par réaction avec uu composé de formule RgCOHal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine, dans un

16 solvant tel que le dichlorométhane ou le N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, on prépare les composés de formule (I) dans laquelle Rlb =-NR7CORg.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans N O
laquelle RI = ~ r,' selon un procédé qui est caractérisé en ce que :
/ ~
N Rlc On cyclise un composé de formule :

R2 C-N-O-C-Rt, R / \N (XII) dans laquelle R1c, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale dans un solvant tel que le n-butanol à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de fomiule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (IT) se préparent par réaction d'un composé de formule :
O

R3 N~N (III) dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R1 a (VI) dans laquelle Rl a est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un composé
de formule (V).
Les composés de formule (ITI) se préparent à partir des composés de formule :

17 O
il N
3 Ne (V~
I

dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z
représente un hydroxy ou un (C1-C2)alcoxy.
Lorsque Z- OH, on fait réagir l'acide de formule (VII) lui-même ou un dérivé
fonctionnel de cet acide avec un composé de formule :
H2N-NH-Pg (VIII) dans laquelle Pg représente un groupe N-protecteur tel que le tert-butyloxycarbonyle, dans les conditions précédernment décrites pour un composé de forrnule (V) et le coinposé intermédiaire obtenu est déprotéger selon les méthodes classiques.
Lorsque Z=(C1-C2)alcoxy, on fait réagir l'ester de formule (VII) avec l'hydrazine, dans un solvant tel que l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier telles que la réaction du phosgène avec l'amine correspondante.
Les composés de formule (V) et (VI) sont connus.
Les composés de formule (VII) sont connus et se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans EP 0 656 354, EP 0 576 357, WO
00/46209 et WO 2005/000820.
Les composés de form.ule (VIII), (IX) et (X) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des miéthodes qui y sont décrites ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (XI) se préparent par réaction d'un acide de formule (VII) (Z = OH) ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide avec un composé de formule :
N-OH
I I (~) Rlb C 1 ~a dans laquelle Rlb est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un composé de formule (V).

18 Les composés de formule (XII) se préparent par réaction d'un composé de formule :
N-OH
II .
R2 C-NHa / \

R3 N (~) dans laquelle R2, R3, et Rq, sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC - R1c (XV) dans laquelle Rlc est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un composé de formule (V).
Les composés de formule (XIII) sont connues ou se préparent selon des méthodes connues telles que la réaction de l'hydroxylamine avec un composé de formule R1hCN (XVI), dans un solvant tel que l'éthanol et à la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XIV) se préparent par réaction de l'hydroxylamine avec un composé de formule :

R3 N~IN (XVII) i dans laquelle R2, R3, et Rq, sont tels que définis pour un composé de formule (I).
Les composés de formule (XV) et (XVI) sont connues.
Les composés de formule (XVII) se préparent selon les procédés décrits dans EP0576357.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet certains composés nouveaux de formule (II), (XI), et (XII). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).

19 Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :
O O
R2 .C-NH-NH-C-RIa ~T
R TT1lV (ul lIV

dans laquelle :
Rla représente :
un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C 1-Cq,)alcoxy ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamnlent parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-Cq.)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-Cq.)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un groupe -NR5R6;
un groupe -COORg ;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle, un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- Rq, représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépenda.mment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendaüûnent un atome d'hydrogène ou un (C1-Cq.)alkyle ;

- ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ; .
- R9 représente un (C1-C4)alkyle ;
5 - n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.
Particulièrement on préfère les composés de formule (IT) dans laquelle :
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
10 - R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle.
Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :
~ ilb R2 C-O-N=C-NH2 15 \R3 N~N (XI) dans laquelle :
- R1b représente :

20 un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
'a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C1-Cq.)alcoxy ou un phénoxy;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxY, un radical trifluorolnéthY1, un radical trifluorométhoxy;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, usi pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants chôisis indépendamment parnli un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un groupe -NR15R16 ;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendarnment parmi un atome d'halogène, un (C1-

21 C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nA1k ;
- R15 et Rlg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cl-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C l-C4)alkyle.
Particulièrement on préf'ere les composés de formule (XI) dans laquelle :
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle.
Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :

Rz C=N-O-C-R1 e R3 N~N (XII) dans laquelle :
- Rl C représente :
un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C 1-C4)alcoxy ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (Cl-C4)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamrnent parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;

22 un groupe -NR15R16 ;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment panni un atome d'halogène, un (C1-Cq:)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq.)allcyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-Cq.)alkyle.
Particulièrement on préfère les composés de formule (XII) dans laquelle :
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- Rq, représente un 2,4-dichlorophényle.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans les tableaux 2, 3 et 4 ci-après, qui illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes :
éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique EtOH : éthanol MeOH : méthanol DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle D1PEA : diisopropyléthylamine TFA : acide trifluoroacétique

23 Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique PyBOP : benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidine)phosphonium hexafluorophosphate HOBT : 1-hydroxybenzotriazole F : point de fusion TA : température ambiante Eb : température d'ébullition CLHP : chromatographie liquide haute performance Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSOq, et 32,32 g de K2S04 dans 1 litre d'eau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suiva.ntes s : singulet, d : doublet, t : triplet, qd : quadruplet, qt : quintuplet, m :
massif, mt multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet de doublet, spt : septuplet.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes.
L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe HP 1100 équipé d'un détecteur à barette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad.
Méthode :
On utilise une colonne Symmetry C 18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé cornme suit :
- solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Temps (minute) % A % B

24 La détection UV est effectuée à210 nM et la détection de masse est effectuée en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation des composés analysés (MH ).
PREPARATIONS
1. Préparations des composés de formule (VII) :
Préparation 1.1 1-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.

(VII) : R2 = -CH3 ; R3 Cl ? R4 Z = OCH2CH3 Cl A) Sel de lithium du 4-(4-chlorophényl)-3-méthyl-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate d'éthyle.
On refroidit à-78 C, sous atmosphère d'azote, une solution de 125 ml d'une solution 1M du sel de lithium de l'hexaxnéthyldisilazane dans le THF et 500 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 21 g de 4-chloropropiophénone dans 100 ml d'éther et laisse 45 minutes sous agitation. On ajoute ensuite rapidement 19,2 ml d'oxalate de diéthyle et laisse 16 heures sous agitation en laissant reinonter la température à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'étlier et le sèche sous vide.
On obtient 12,6 g du composé attendu.
B) 1-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.
A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'EtOH on ajoute 6,5 g de chlorhydrate de 2-chlorophénylhydrazine et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à 1'EtOH puis à
l'étller et le sèche sous vide. On reprend le précipité dans 50 ml d'acide acétique et chauffe à
reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau glacée et essore le précipité formé. On obtient 4 g du composé
attendu.
Préparation 1.2 Acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carboxylique.

(VII): R2 =-CH3 ; R3= 1Cl ; R4= Cl ; Z=OH

On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans EP 0 656 354 B.

Préparation 1.3 Acide 5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3-carboxylique.

5 (VII) : R2 = -CH2CH3 ; R3 = C\ Br ~ R4 Cl ; Z = OH
ci On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 00/46 209.
Préparation 1.4 5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carboxylate 10 d'éthyle.

(VIl) : R2 = -CN ; R3 = c Cl , . R4 Cl ; Z = OCH2CH3 ci 15 On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 2005/000 820.
Préparation 1.5 5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.

20 (VII) : R2 = -CN ; R3 = c Br ; R4 Cl ; Z = OCH2CH3 ci On prépare ce conlposé selon les modes opératoires décrits dans WO 2005/000 820.

25 2. Préparations des composés de formule (III) :
Préparation 2.1 1-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carbohydrazide.
(III) : R2 = -CH3 ; R3 = I ~ ci ; R4 = Q

On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 et 5 ml d'hydrate d'hydrazine dans 30 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,79 g du composé
attendu.

26 Préparation 2.2 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carbohydrazide.

(III) : R2 = -CH3 ; R3 Cl R~ _ Cl Cl A) Chlorure de 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-l.H-pyrazole-carbonyle.
A une suspension de 5 g du coinposé obtenu à la Préparation 1.2 dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 2,9 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à 60 C
pendant 2 heures et concentre le mélange réactionnel sous vide. On obtient 5,25 g du composé attendu que l'on utilise tel quel.
B) 2-[[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl]hydrazinecarboxylate de tert-butyle.
On refroidit à 0 C un mélange de 1,82 g d'hydrazine carboxylate de tert-butyle et 2,4 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute une solution de 5,24 g du composé obtenu à l'étape A dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution tampon à pH = 2, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, ajoute du pentane et essore le précipité formé. On obtient 6,2 g du composé attendu.
C) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carbohydrazide.
A une solution de 6,2 g du composé obtenu à l'étape B) dans 100 ml de MeOH, on ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique 2N puis chauffe à 40 C pendant 3 heures.
On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche sur MgSOq4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane et essore le précipité
formé. On obtient 4,09 g du composé attendu.
Préparation 2.3 5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3-carbohydrazide.

Cl (IIl) : R2 = -CH2CH3 R3 = CyBr, R4 = c

27 A) Chlorure de 5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3-carbonyle.
A un mélange de 10 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 5,6 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à 80 C
pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide et obtient 10,5 g du composé attendu que l'on utilise tel quel.
B) 2-[[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-IH-pyrazol-3-yl]
carbonyl]hydrazinecazboxylate de tert-butyle.
On refroidit à 0 C un mélange de 3,2 g d'hydrazinecarboxylate de tert-butyle et 3,9 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,5 g du composé obtenu à l'étape A dans 100 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la tenipérature à TA. On lave le mélange réactionnel à
l'eau, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 12,7 g du composé
attendu.
C) 5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-IH-pyrazole-3-carbohydrazide.
A une solution de 12,7 g du composé obtenu à l'étape B dans 200 ml de MeOH, on ajoute 40 ml d'éther chlorhydrique 2N puis chauffe à 40 C pendant 3 heures.
On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 8,3 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange éther/pentane.
Préparation 2.4 5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide.
(lIn : R2 = -CN ; R3 Cl ; R4 = > CI

On chauffe à 60 C un mélange de 6,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 et 35 ml d'hydrate d'hydrazine dans 200 ml d'EtOH puis laisse sous agitation en laissant revenir la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange eau/éther, essore le précipité formé, le lave à
l'eau puis à
l'éther. On obtient 5,3 g du composé attendu après séchage sous vide à 60 C.
Préparation 2.5 5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide.

28 (DI) : Ra = -CN . R3 = Br ~ R4 Cl Cl On chauffe à 60 C un mélange de 4,9 g du composé obtenu à la Préparation 1.5 et 25 ml d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml d'EtOH puis laisse sous agitation en laissalit revenir la température à TA. On essore le produit cristallisé formé, le lave à
l'EtOH
puis à l'éther iso. On obtient 2,99 g du composé attendu.
3. Préparations des composés de formule (II) :
Préparation 3.1 1-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-N'-(2,2-diméthylpropanoyl)-4-méthyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide.
A une solution de 0,4 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,23 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, à TA, 0,16 ml de chlorure de pivaloyle et laisse 30 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HC1 1N, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,43 g du composé attendu.
Préparation 3.3 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-N'-(2,2-diméthylprop anoyl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carbohydrazide.
On refroidit à 0 C une solution de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 et 0,3 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute 0,22 ml de chlorure de pivaloyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, essore le produit cristallisé formé, le lave à l'éther iso puis au pentane. On obtient 0,77 g du composé attendu.
Préparation 3.5 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-N'-(3 -méthylbutanoyl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à
la Préparation 2.2, 0,13 g d'acide isovalérique, 0,35 ml de triéthylamine et 0,79 g de PyBOP dans 10 ml de DCM. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl 1N, par une solution à 10 % de NaHCO3, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,52 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.

29 Préparation 3.7 -(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-inéthyl-N'-(4-phénylbutanoyl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,64 g du composé obtenu à
5 la Préparation 2.2, 0,27 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0,56 ml de triéthylam.ine et 1,01 g de PyBOP dans 10 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl 1N, à
l'eau, par une solution à 10 % de NaHCO3, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,76 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
Préparation 3.11 ~N'-Acétyl-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3-carbohydrazide.
On refroidit à 0 C une solution de 0,8 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 et 0,29 ml de triéthylainine dans 15 ml de DCM, ajoute 0,13 ml de chloi-ure d'acétyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de Na.HCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,85 g du composé attendu.
Préparation 3.14 5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N'-(2-propylpentanoyl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,7 g du composé obtenu à
la Préparation 2.3, 0,23 g d'acide 2-propylpentanoïque, 0,54 ml de triéthylamine et 0,96 g de PyBOP dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCI IN, à
l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à
l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 0,88 g du composé attendu que l'on cristallise dans le mélange éther iso/pentane.
Préparation 3.21 N'-Butyryl-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide.
On refroidit à 0 C un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.4 et 0,31 ml de triéthylatnine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,19 ml de chlorure de butyryle et laisse 45 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HC1 iN, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,55 g du composé attendu.

Préparation 3.24 5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-N'-(4-phénylbutanoyl)-1HH
.pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à
5 la Préparation 2.4, 0,21 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0,43 ml de triéthylamine et 0,76 g de PyBOP dans 15 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, repren.d le résidu dans un mélange eau/éther, essore le produit cristallisé
formé et le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 0,54 g du composé attendu après séchage sous vide.
10 Préparation 3.26 5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-N'-isobutyryl-lH-pyrazole-3-carbohydrazide.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.5 et 0,23 m1 de triéthylamine dans 15 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte et à TA, 0,19 ml de 15 chlorure d'isobutyryle puis laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HCl 1N, par une solution de NaHCO3 à
10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,55 g du composé attendu.
Préparation 3.28 20 5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-N'-(4-phénylbutanoyl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à
la Préparation 2.5, 0,19 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0,32 ml de triéthylamine et 0,7 g de PyBOP dans 15 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, de 25 moitié de son volume, essore le produit cristallisé formé et le lave au DCM
puis à
l'éther. On obtient 0,46 g du produit attendu.
Préparation 3.39 [2-[[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1HHpyrazol-3-yl]carbonyl]hydrazino](oxo)acétate d'éthyle.

30 On refroidit à - 20 C un mélange de 10 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 et 2,2 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 3,1 ml de chlorure d'éthoxalyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA.
On extrait le mélange réactionnel au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant soûs vide. On obtient 12,5 g du composé attendu.
Préparation 3.42

31 [2-[[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- IH-pyrazol-3-yl]carbonyl]hydrazino](oxo)acétate d'éthyle.
On refroidit à - 20 C un mélange de 3 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 et 1,1 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute; goutte à goutte, 0,81 ml de chlorure d'éthoxalyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA.
On extrait le mélange réactionnel au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 3,7 g du composé
attendu.
En suivant les modes opératôires décrits dans les Préparations 3 ci-dessus, on prépare les composés de formule (II) rassemblés dans le TABLEAU 1 ci-après.

32 O O
~ C-NH-NH-C-Rl NN
R N~

R~
Préparations Rl R2 R3 R4 CI
3.1 -C(CH3)3 -CH3 I \

3.2 -CH(CH3)2 -CH3 I / \ CI
() 3.3 -C(CH3)3 -CH3 CI
~b) -CH(CH3)2 -CH3 CI
3.5 -CH2CH(CH3)2 -CH3 3.6 _CH(CH2CH3)2 -CH3 (c)

33 Préparations Rl R2 R3 R4 3,7 -CHZCHaCH20 -CH3 ci C1 '1~ ci 3.8 -CH3 (b) ci C1 3.9 (b) -CH3 Cl C1 3.10 _N
(b) -CH3 Cl C1 ci 3.11 -CH3 -CH2CH3 Br C1 3.12 -CH(CH3)2 -CH2CH3 (d) Br C1 ci 3.13 -C(CH3)3 -CH2CH3 (d) Br Cl

34 Préparations R1 R2 R3 R4 Cl 3.14 -CH(CH2CH2CH3)2 -CH2CH3 / 5 Br C1 3.15 -C-CH2CH3 H C~ CH -CH2CH3 (e) 3 3 Br C1 3.16 -CHzCHaCH2 -CH2CH3 (e) Br C1 - C Cl 3.17 / \ -CH2CH3 (e) H3C CH3 Br C1 3.18 -CH2CH3 (d) Br Cl 3.19 -CH2CH3 / /
(e) Br C1 Cl 3.20 -CH2CH3 (d) CF3 Br Cl Préparations R1 R2 R3 Rq.

ci 3.21 -CH2CH2CH3 -CN

ci C1 ci 3.22 -CH(CH3)2 -CN

ci C1 ci 3.23 -C(CH3)3 -CN
(t) ~ / ~ 15 ci ci I \ I \ ci 3.24 -CH2CH2CH2 n -CN

C1 Cl 3.25 -CN ci (f) ci ci 3.26 -CH(CH3)2 -CN

Br Cl Cl 3.27 -C(CH3)3 (9) -CN

Br C1 Préparations Rl R2 R3 R4 3.28 -CHzCH2CH~ / \ -CN

Br C1 Cl 3.29 -CHa -CH3 (b) 3.30 - ~ ~ -CH ~ \ I \
CHZCHa 3 (c) Cl 3.31 -CH2 CHa -CH3 I I (c) F

(3.32 -CH2CH2 -CH3 c} Cl C1 ci 3.33 -CHZCHZCHZ c oMe -CH3 (c}
C1 ci 3.34 -CHZCHzCH2CHa n 1 I

(c) Préparations R1 R2 R3 R4 3.35 -CH2CH2-O ~ ~ -CH3 (~) -ci C1 ci 3.36 -CHZ U' -CH3 (c) S
ci ci 3.37 -CH2CHa -CH3 ci ( ) S
ci ci 3.38 -CH2CH2CHZ I I -CH3 ci (~) S
Cl Cl 3.39 -COOCH2CH3 -CH3 ci C1 3.40 -CHaCH2 \ -CH2CH3 C1 (~) -Br Cl 3.41 -CH~CH2 -CH2CH3 ci (e) S
Br C1 Préparations R1 R2 R3 R4 Cl 3.42 -COOCHaCH3 -CH2CH3 Br Cl Cl 3.43 -CH2CHZ -CN
(h) -Br Cl (a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.1 à
partir du composé obtenu à la Préparation 2.1 et des chlorure d'acides correspondant.
(b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.3 à
partir du composé obtenu à la Préparation 2.2 et des chlorure d'acides correspondant.
(c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.5 à
partir du composé obtenu à la Préparation 2.2 et des acides correspondant.
(d) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.11 à
partir du composé obtenu à la Préparation 2.3 et des chlorure d'acides correspondant.
(e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.14 à
partir du composé obtenu à la Préparation 2.3 et des acides correspondant.
(f) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.21 à
partir du composé obtenu à la Préparation 2.4 et des chlorure d'acides correspondant.
(g) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.26 à
partir du composé obtenu à la Préparation 2.5 et des chlorure d'acides correspondant.
(h) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.28 à
partir du composé obtenu à la Préparation 2.5 et des acides correspondant.
4. Préparations des composés de formule (XIII) :
Préparation 4.1 N'-hydroxy-2,2-diméthylpropanimidamide.
On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange de 5 g de pivalonitrile, 12 ml d'une solution à 50 % d'hydroxylamine dans l'eau et 50 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane et essore le précipité formé. On obtient 6,16 g du composé attendu.

5. Préparations des composés de formule (XI) :
Préparation 5.1 N'-[[[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophéiiyl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]carbonyl] oxy]-2-méthylpropanimidamide.
On refroidit à 0 C un mélange de 0,282 g de N'-hydroxy-2-méthylpropanimidamide et 0,44 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 1,05 g du composé de la Préparation 2.2 étape A dans ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à
l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On 10 reprend le résidu au DCM, ajoute de l'éther iso et essore le précipité
formé. On obtient 1,15 g du composé attendu.
Préparation 5.2 N' - [ [ [5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazo 1-3-yl] carbonyl] oxy] 2,2-diméthylprop animidamide.
On refroidit à 0 C un mélange de 0,32 g du composé de la Préparation 4.1 et 0,44 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute goutte à goutte, une solution de 1,05 g du composé de la Préparation 2.2 étape A dans 10 ml de DCM et laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso et essore le précipité foriné. On obtient 1,19 g du composé attendu.
6. Préparations des composés de formule (XIV) :
Préparation 6.1 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-N' -hydroxy-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carboximidamide.
A) 5-(4-Chorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H=pyrazole-3-carboxamide.
On chauffe à 60 C pendant 1 heure un mélange de 10 g du composé de la Préparation 1.2 et 5 ml de SOC12 dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane, puis concentre le mélange réactionnel sous vide. On reprend le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 100 ml de DCM, ajoute cette solution goutte à goutte, à 40 ml d'une solution 2 M
d'aminoniaque dans le MeOH préalablement refroidie à-10 C et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à
l'eau, sèche sur MgSO4, évapore le solvant sous vide jusqu'à un volume de 50 ml, essore le précipité formé et lave à l'éther iso. On obtient 9 g du composé attendu.
B) 5-(4-Chorophényl)-1-(2,4-diclilorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carbonitrile.

A un mélange de 5 g du composé de l'étape précédente et 2,2 ml de pyridine dans 100 ml de THF, on ajoute 2,25 ml d'anhydride trifluoroacétique et laisse 20 minutes sous agitation à TA. On ajoute 5 ml d'eau, concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lavec la phase organique à l'eau par une solution d'HCl 1 N, 5 par une solution de NaHCO3 à 10 %, séche sur MgSOq4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20; v/v). On obtient 3,25 g du composé attendu après cristallisation dans le pentane.
C) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-N'-hydroxy-4-méthyl-lH-pyrazole-3-10 carboximidamide.
On chauffe à reflux pendant 5 minutes un mélange de 1 g du composé de l'étape précédente, 0,52 ml d'une solution à 50 % d'hydroxylamine dans l'eau et 10 ml d'éthanol. Après refroidissement à TA, on essore le produit cristallisé formé
et le lave à l'éthanol puis au pentane. On obtient 0,997 g du composé attendu.
15 7. Préparations des composés de formule (XII) :
Préparation 7.1 5-(4-Chorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-N'-[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]-4-méthyl-lH-pyrazole-3- carboximidamide.
A un mélange de 0,5 g du composé de la Préparation 6.1 et 0,21 ml de 20 triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte, 0,16 ml de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSOq4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, ajoute du pentane et essore le précipité
formé. On obtient 0,56 g du composé attendu.
25 Préparation 7.2 5-(4- Chorophényl)-1-(2, 4-di chlorophényl)-4-méthyl-N' - [ (3 -phénylpropanoyl)oxy]-1H-pyrazole-3- carboximidamide.
A un mélange de 0,48 g du coinposé de la Préparation 6.1 et 0,2 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte, 0,19 ml de chlorure de 3-30 phénylpropanoyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On la'Ve le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,64 g du composé attendu.
Préparation 7.3 5 -(4-Chorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-N' - [ [3 -(2-

35 tlviényl)propanoyl]oxy]-1H-pyrazole-3- carboximidamide.

A un mélange de 0,4 g du composé de la Préparation 6.1 et 0,158 g d'acide 3-(2-thiényl)propanoïque dans 10 ml de DCM on ajoute, 0,168 g d'HOBT puis 0,19 ml de N,N'-diisopropylcarbodiimide et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution à 10 % de NaHCO3, à l'eau, par une solution 0,5 M de kHSOq., sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,53 g du composé attendu.
EXEMPLE 1: Composé N 1 2-teYt-Butyl-5-[ 1-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazol-3 -yl] -1,3,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,43 g du composé obtenu à
la Préparation 3.1 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 10 ml de toluène en élilni.nant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On ajoute de l'éther au mélange réactionnel, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther. Après décantation des jus d'essorage, on sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu et le produit cristallisé isolé
précédemment sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à
(70/30 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther iso et essore le précipité formé, on obtient 0,29 g du composé attendu.
EXEMPLE 2: Composé N 3 2-tert-Butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-métliyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 0,5 g du composé obtenu à
la Préparation 3.3 et 0,06 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 15 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSOq4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à
(85/15 v/v). On obtient 0,31 g du composé attendu après cristallisation dans le pentane.
EXEMPLE 3: Composé N 10 1-[5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pipéridine.
On laisse 5 jours sous agitation et sous atmosphère d'azote un mélange de 0,42 g du composé obtenu à la Préparation 3.10, 0,16 g de chlorure de toluène-4-sulfonyle et 1,2 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel à
l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (60/40 ; v/v). On obtient 0,21 g du composé
attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane.
EXEMPLE 4: Composé N 11 5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-inéthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 2,3 g du composé obtenu à
la Préparation 2.2 et 0,62 g de bromure de cyanogène dans 20 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 30 ml d'eau au mélange réactionnel, puis 0,52 g de NaHCO3, essore le précipité formé, le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 1,4 g du composé
attendu après cristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 5: Composé N 12 N-[5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1, 3, 4-oxadiazo l-2-yl] acétamide.
A un mélange de 0,4 g du composé N 11 dans 4 ml de pyridine on ajoute 0,42 ml d'anhydride acétique puis chauffe à 60 C pendant 3 heures. On verse.le mélange réactionnel dans un mélange eau/HC1 1N, essore le précipité formé et le lave à
l'eau.
On reprend le précipité dans l'éther et essore le produit cristallisé formé.
On obtient 0,13 g du composé attendu.
EXEMPLE 6: Composé N 13 N-[5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-diméthylpropanamide.
A un mélange de 0,4 g du composé N 11 dans 4 ml de pyridine on ajoute 0,5 ml d'anhydride pivalique puis chauffe à 60 C pendant 3 heures. On rajoute ensuite 0,5 ml d'anhydride pivalique et chauffe à 120 C pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution d'HC1 concentrée, extrait à l'éther, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther. On dissout le produit cristallisé dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,37 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
EXEMPLE 7: Composé N 14 2-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,85 g du composé obtenu à
la Préparation 3.11 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 20 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. Après refroidissement à

TA, on lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AçOEt (75/25 ; v/v). On obtient 0,265 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso puis recristallisation dans le mélange EtOH/pentane.
EXEMPLE $ : Composé N 24 5-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl)-N,N-diméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-amine. -On refroidit à-20 C sous atmosphère d'azote, une solution de 0,25 g de chlorure de dichlorométhylène-diméthylimmonium dans 10 ml de DCM, ajoute 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.3, laisse 10 minutes sous agitation, puis ajoute 1 ml dë triéthylamine et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la teinpérature à
TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (50/50 ; v/v). On obtient 0,325 g du composé
attendu après cristallisation dans le pentane.
EXEMPLE 9: Composé N 25 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,55 g du composé obtenu à
la Préparation 3.21 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 10 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. Après refroidissement à
TA, on dilue le mélange réactionnel par ajout d'éther, lave la phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (70/30 ; v/v). On obtient 0,36 g de composé
attendu après précipitation dans l'éther iso.
EXEMPLE 10 : Composé N 30 5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 0,55 g du composé obtenu à
la Préparation 3.26 et 0,09 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 15 ml de toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On chromatographie le mélange réactionnel sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 0,37 g du composé
attendu après précipitation dans l'éther iso.
EXEMPLE 11 : Composé N 39 2-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(2-phénoxyéthyl)-1,3,4-oxadiazole.
On chauffe à 100 C pendant 1 heure 30 minutes un mélange de 0,34 g du composé de la Préparation 3.35 et 3 ml de POCl3. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution de NaHCO3 à 10 %
glacée, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à
l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 0,11 g du composé atteiidu après cristallisation dans le mélange éther/éther iso.
EXEMPLE 12 : Composé N 43 5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 100 C pendant une nuit un mélange de 12,5 g du composé de la Préparation 3.39 et 100 ml de POC13. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans 100 ml d'EtOH, refroidit à 0 C, essore le précipité
formé et le lave à l'EtOH puis au pentane. On obtient 7,98 g du composé attendu.
EXEMPLE 13 : Composé N 44 N-tert-butyl-5 -[5 -(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide.
On laisse 5 heures sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé n 43 et 5 ml de tert-butylamine dans 3 ml de dioxane puis chauffe à 60 C pendant 48 heures.
On concentre le mélange réactionnel sous vide et chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à
(80/20 ; v/v). On obtient 0,32 g du composé attendu.
EXEMPLE 14 : Coniposé N 48 5-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 100 C pendant une nuit un mélange de 3,7 g du composé de la Préparation 3.42 et 25 ml de POCI3. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution de NaHCO3 à
10 %, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à
l'EtOH, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'EtOH puis à l'éther iso. On obtient 2,34 g du composé attendu.

EXEMPLE 15 : Composé N 49 5-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-N,N-diéthyl-1,3,4-oxadiazole-2-çarb oxamide.
On laisse 4 jours sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé N 48 et 5 0,24 ml de diéthylamine dans 5 ml de dioxane. On rajoute 1 ml de diéthylamine et chauffe à reflux pendant 24 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane / AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 0,34 g du composé
attendu après précipitation dans l'éther.
10 EXEMPLE 16: Composé N 53 5-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol.
On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 3 g du composé de la Préparation 2.3, 0,44 g de KOH en pastilles et 1,2 ml de disulfure de carbone dans 15 60 ml d'EtOH. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans l'eau, ajoute de l'éther, laisse 10 zninutes sous agitation, essore le produit cristallisé
formé et le lave à l'eau puis à l'éther iso. On obtient 2,99 g du composé
attendu.
EXEMPLE 17: Composé N 54 2-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-20 (isopropylthio)-1,3,4-oxadiazole.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,62 g du composé N 53, 0,26 g de K2C03 et 0,18 ml de 2-bromopropane dans 6 ml de DMF. On rajoute 0,18 ml de 2-bromopropane et 0,2 g de K2C03 et laisse 48 heures sous agitation à
TA. On verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase 25 organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,45 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
EXEMPLE 18 : Composé N 55 2-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- IH-pyrazol-3-yl]-5-(isopropylsulfonyl)-1, 3,4-oxadiazole.
30 On laisse 24 heures sous agitation un mélange de 0,3 g du composé N 54 et 0,39 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 5 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'éthanol, laisse sous agitation, essore le précipité formé et le lave à l'éthanol puis au pentane. On 35 obtient 0,23 g du composé attendu.
EXBMPLE 19 : Composé N 62 2-(Benzylsulfinyl)-5-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole.
.On laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,4 g du composé N 61 et 0,21 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 10 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, séche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt (70/30;
v/v). On obtient 0,28 g du composé attendu après cristallisation dans l'éthanol.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.

N N
R ' a O Rta N

f (n Mg+ ;
Composés N. R1 a R2 R3 R4 tr (nui) RMN
1 -C(CH3)3 -CH3 Cl 427 ;
11,20 -CH(CH3)2 -CH3 Cl 413 (a) 10,79 Cl 3 \ Cl 461 ;
-C(CH3)3 -CH3 11,93 RMN
Cl C1 ~+ , ~
Composés R R2 R3 R4 ~~~) No la RMN

447 ;
-CH(CH3)2 -CH3 11,58 (b) ci ci 5 I ~ ' \ 461 ;
-CH2CH(CH3)2 -CH3 11,72 (b) cl ci 6 \ I \ 475;
-CH(CH2CH3)2 -CH3 12,35 ~~ Cl Cl ci 523 -CHZCHZCHZ -CH3 12,52 RMN
(b) ci ci ci 8 I \ I \ 487;
-CH3 12,49 ~) C1 ci 9 ~ ~ I \ 539;
-CH3 13,53 (b) ci ci 488;
10 -N -CH3 11,54 ci C1 MH} ;
Composés NQ R1 a R2 R3 R4 ~(mn) R1~~1N
Cl 11 \ \
-NH2 _CH3 420;
9,59 C1 Cl 12 0 -CH3 \ ' \ 462 ;
-NH-C-CH3 9,67 C1 Cl \ \
13 0 Cl 504;
-NH-C-C(CH3)3 -CH3 10,76 C1 477;

11,28 Br Cl \ \
15 -CH(CH3)2 -CH2CH3 Cl 505 ;
(C) 12,11 Br C1 16 \ \ Cl 519;
(~) -C(CH3)3 -CH2CH3 12,52 RMN
Br Cl 17 f \ \ )C1 561 ;
(~) -CH(CH2CH2CH3)2 -CH2CH3 13,72 Br C1 Composés MH};
No Rla R2 R3 R4 tr (nin) RMN

18 j-CH2CH3 \ Cl 533;
(c) H3C CH3 -CH2CH3 / I/ 12,80 Br C1 19 / \ \ \ Cl 581;
-CHaCHaCH2 CH2CH3 12,91 (c) $r C1 \ \
(c) ~.\ 2 3 Cl 615;
20 Cl CH CH
13,38 Br C1 21 - \ Çci 503, (c) CH2CH3 11,82 ~~1!

Br C1 \ \ Cl 517;

(c) -CH2CH3 12,33 Br C1 23 ~ ~ \ \ Cl 607;
(o) CH2CH3 13,29 Br C1 \ \
24 Cl 506;
-N(CH3)2 CH2CH3 10,07 Br C1 MH~
Composés R1a R2 R3 R4 tr (nui) N
RMN
5 Cl 458;
25 10,42 Cl 458;

-CH(CH3)2 -CN 11,12 (d) Cl 472;
15 27 11,48 d -C(CH3)3 -CN 11, I
() Cl C1 \ + \ Cl 534 ;
20 28 -CH2CH2CH2 /\ -CN 11,97 (d) -Cl C1 Cl 456;

-CN 10,83 (d) Cl Cl Cl 502;
30 30 -CH(CH3)2 -CN 11,22 Br Cl Cl 516;

35 -C(CH3)3 -CN 11,57 (e) Br Cl 1VIHk ;
Composés R2 R3 R4 tr (rnn) No Rl a RMN

Cl 578;
32 -CH2CHZCH2 ' \ -CN 12,05 (e) Br C1 33 ~ ~ -CH 495;
(b) -CHa 3 11,94 Cl C1 Cl 509 ;
34 -CH2CH2 / ~ -CH3 / 12,15 (b) RMN

35 -CH2CHa ~ ~ ~ ~ 1 ~ 527;
- -CH3 12,20 (b) F

36 -CH2CHa Q ( ~ ! ~ 543 ;
(b) -CH3 r I 12,59 ;

37 -CH2CH2CH2 / ~ OCH3 -CH3 12,31 (b) IIII,,C1

38 -CH2CH2CH2 CH2 537;
(b) -CH3 12,81 MH+;
Composés Rla R2 R3 R4 tr (mn) No RMN

39 C1 ~ ~ 525 -CH2CH2 O -CH3 11,97

40 Cl 501 (b) -CHa I S -CH3 11,86 Cl C1

41 515 (b) -CH2CH2 I ( -CH3 12 06 S '

42 529;
(b) -CH2CH2CH2 I I -CH3 S 12,40

43 -COOCH2CH3 -CH3 477;
11,54

44 504;
-CONHC(CH3)3 -Cg3 11,64

45 516;

(f) 11,70 C1 Cl 1VIH+ ;
Composés R1 a R2 R3 R4 tr (mn) N
RMN

46 / \ I\ 567 ;
-CH2CH2 -CH2CH3 12,67 (c) Br C1 Cl 573 ;

47 +
-CH2CHa i I -CH2CH3 12,39 (c) S RIVIN
Br C1

48 -COOCH2CH3 -CH2CH3 /

Br C1 562 ;

49 -CON(CHaCH3)z -CH2CH3 12,22 Br C1 Cl

50 574;
(g) -CON -CH2CH3 12,38 Br Cl

51 C1 \ I 596;
-CONH-CHz / i . -CH2CH3 12,08 (g) -Br Cl I

52 -CHCH / ~ -CN C1 564;
11,88 ( ) -Br Cl Composés MH+ , No RI a R2 R3 Rq, tr (,mn) RMN

53 ci -SH -CH2CH3 495, 11,40 Br C1

54 ci -S-CH(CH3)2 -CH2CH3 537;
12,99 Br ci

55 C1 -SO2-CH(CH3)2 -CH2CH3 569;
-~ r 12,06 Br ci

56 C1 551 (h) -S-CH2CH(C.H3)2 7CH2CH3 13,35 Br C1 ~

57 ~ \ \ ci -S-CH(CH2CH3)2 -CH2CH3 565;
(h) 13,84 Br C1

58 ci (1) -S02-CH(CH2CH3)2 -CH2CH3 597;
'12,63 Br ci

59 ci 549.
(h) -S-CH2 -CH2CH3 v / ~- 12,91 Br ci RMN

Composés Rla R2 R3 g.4 tr (mn) N RMN
Cl 5 + \ ~ \ 581 -S02 CH2- ~ -CH2CH3 12,24 (1) Br C1 585;
61 -S-CH2 -CH2CH3 13,14 (h) Br C1 601 ;
62 -SO-CH2 / \ -CH2CH3 12,02 Br C1 I \ 1 ~ 617;
-SOz CH2 , i -CH2CH3 12,29 (i) Br C1 / 599;
(h) 64 -S-CH2CH2 j \ -CH2CH3 13,38 Br C1 615;
-SO-CH2CH2 -CH2CH3 12,20 Br C1 ~ ~ \ \

66 -SOz CH2C C1 _ -CH2CH3 12,53 ~l) Br C1 MH+' Composés ~
Rla R2 R3 R4 tr (Mn) N
RMN
\ \ C1 -SH -CN
(k) Br C1 I J
68 -S-CH(CH2CH3)2 -CN C1 / / 12,67 Br C1 Cl (j -S02-CH(CH2CH3)2 -CN 19 62 Br C1 (a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exeinple 2 à partir des coinposés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 7 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(d) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à 1'Exemple 9 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 10 à partir des composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(f) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 13 à partir du composé n 43 et des amines correspondantes.
(g) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 15 à partir du composé n 48 et des amines correspondantes.
(h) Composé préparé selon le niode opératoire décrit à l'Exemple 17 à partir du composé n 53 et des dérivés halogénés correspondants.
(i) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 18 à partir du composé thio correspondant.

(j) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19 à partir du composé thio correspondant.
(k) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 16.
(1) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17 à partir du composé n 67 et des dérivés halogénés correspondants.
Composé N 3 : RMN1H : DMSO-d6 : b(ppm) : 1,42 : s: 9H ; 2,33 : s 3H ;
7,29: d: 2H; 7,49: d: 2H; 7,60: dd : 1H ; 7,75-7,85 : m: 2H.
Composé N 7: RMN1H : DMSO-d6 : b(ppm) : 2,05 : qt : 2H ; 2,34 : s: 3H ;
2,70 : t: 2H; 2,95 : t: 2H; 7,10-7,35 : m: 7H; 7,40-7,85 : m: 5H.
Composé N 16 : RMN1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 1,13 : t: 3H ; 1,41 : s 9H ;
2,74: qd : 2H; 7,24 : d: 2H; 7,55-7,70 : m: 3H; 7,76-7,86 : in : 2H.
Composé N 34 : RMN1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 2,32 : s: 3H ; 3,09 : t 2H ;
3,28 : t: 2H; 7,13-7,36 :1n : 7H; 7,50 : d: 2H; 7,61 : dd : 1H; 7,77 : d: 1H ;
7,82:
d:1H.
Composé N 47: RMN1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 1,12 : t: 3H; 2,75 : qd : 2H;
3,23 : mt : 4H ; 6,93 : mt : 2H ; 7,23 : d : 2H ; 7,32 : mt : 1H ; 7,52-7,67 :
m: 3H ;
7,72-7,81 : m : 2H.
Composé N 56 : RMN1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 1,00 : d: 6H; 1,12 : t: 3H;
2,03: spt : 1H ; 2,73 : qd : 2H; 3,22: d: 2H; 7,24: d: 2H; 7,53-7,69: m: 3H;
7,73-7,85 : m : 2H.
Cornposé N 59 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) :ô (ppm) : 0,36 : mt : 2H ;
0,58 : mt : 2H; 1,12 : t: 3H; 1,24 : mt : 1H ; 2,74 : qd : 2H; 3,27 : d: 2H ;
7,24 : d:
2H; 7,53-7,69 : m: 3H; 7,73-7,85 : m: 2H.
EXEMPLE 20: Coinposé N 70 5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-3-isopropyl-1,2,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 1,15 g du composé de la Préparation 5.1 dans 20 ml de n-butanol. Après refroidissement à TA, on essore le produit cristallisé formé et le lave au pentane. On obtient 0,77 g. du composé
attendu.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.

N~RIb 1 1 il 1 m MH};
Cornpesés No Rlb R2 R3 R4 tr (mn) RMN

70 -CH(CH3)2 -CH3 447 ;
12,83 CI CI

1->1 Cl 461;

-C(CH3)3 -CH3 13,15 RMN

(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à lExemple 20.
Composé N 71 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 1,38: s: 9H; 2,35 : s: 3H;
7,30: d: 2H; 7,50: d: 2H; 7,62: dd : 1H; 7,75-7,85 : m: 2H.
EXEMPLE 21. Composé N 72 = 5-tert-Butyl-3-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,2,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,4 g du composé de la Préparation 7.1 dans 10 ml de n-butanol. Après refroidissement à TA, on essore le produit cristallisé formé. On chromatographie le produit cristallisé sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à
(90/10 ;
v/v). On obtient 0,2 g du composé attendu.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.

N O
RZ
N'~ Rlc MH;
Composés No Rl c R2 R3 R4 tr (mn) RMN
Cl 461;
72 -C(CH3)3 -CH3 112,94 RMN

\ C1 73 -CH2CH2 / \ -CH3 509 ;
(a) _ 12,85 Cl Cl \ II:~ C1 74 -CH CH -CH3 515 ;
(a) Z 2 s 12,68 Cl Cl (a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 21.
Composé N 72 : R1VIlV1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 1,44: s: 9H ; 2,83 : s: 3H ;
7,29 : d: 2H ; 7,49 : d: 2H ; 7,60 : dd : 1H ; 7,76 : d: 1H ; 7,81 : d: 1H.

Les composés de formule (1) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 ~
5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'in.hibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en 5 tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un solvat ou un hydrate du composé
de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez 10 l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psych.otropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, 15 les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation de substances psychotropes, notamment daus le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance 20 nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des 25 tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicanients dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traiteinent des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les 30 composés 'de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme 35 médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non iiisulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité
et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse prématurée, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système imiuunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflainmatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'artllrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traiteinent des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ;
pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à
côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
- un antidépresseur, un antispychotique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ;
ainsi que :
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique.
Par antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, on entend un composé
tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propranolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé
choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA
reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterol, tiadénol.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métigliiiides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibomuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline.
Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine, sibutramine, un inhibiteur de lipase (orlistat cetilistat), un PPAR
agoniste, un dopaniine agoniste, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du recepteur de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un CCK-A agoniste, un inhibiteur de NPY,un agoniste des récepteurs MC4, un agoniste de la bombesine.

Par antagoniste des opioïdés on entend un composé tel que naltrexone, naloxone ou nalméféne.
Par agent utile dans.le traitement de 1'alcoolisme ainsi que des symptômes de sevrage on entend l'acamprosate, les benzodiazepines, les béta-bloquants, la clonidine, la carbamazépine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates tels que étidronate, clodronate, tiludronate, risédronate.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, poinmades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention . 50,0 mg Mannitol . 223,75 mg Croscarmellose sodique . 6,0 mg Amidon de maïs . 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose : 2,25 mg Stéarate de magnésium : 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à
100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims (18)

1. Composé répondant à la formule (I):

dans laquelle:
- R I représente un radical hétérocyclique choisi parmi:
-R1a represente:
. un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogéne ;
b) un (C1-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un groupe -NR5R6;
.un groupe -NR7COR8;
.un groupe -COOR9;
.un groupe -CONR10R11;
.un groupe -S-R12;
.un groupe -S(O)m R13 dans lequel m est 1 ou 2;
.un groupe -O-R14;
- R1b représente :

.un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C1-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
.un groupe -NR15R16;
.un groupe -NR7COR8;
- R1c représente :
.un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C1-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
.un groupe -NR15R16;
.un groupe -NR7COR8;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)n Alk;

- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)n Alk;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R8 représente un (C1-C4)alkyle ;
- R9 représente un (C1-C4)alkyle ;
- R10 et R11 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ;
- ou bien R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
- R12 représente un atome d'hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle, un phénéthyle ;
- R13 représente un (C1-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle, un phénéthyle ;
- R14 représente un (C1-C7)alkyle, un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

2. Composé selon la revendication 1 de formule (IA) dans laquelle R I
représente un radical :

et les substituants R1a, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1.

ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

3. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) dans laquelle R I
représente un radical :

et les substituants R1b, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1.
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

4. Composé selon la revendication 1 de formule (IC) dans laquelle R I
représente un radical :

et les substituants R1c, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1.
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

5. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- R I représente un radical hétérocyclique choisi parmi :
- R1a représente :
.un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un 1-(4-chlorophényl)-1-méthyléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(3-fluorophényl)éthyle, un 2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)propyle, un 4-phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle, un 3-(2-thiényl)propyle ;
.un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
.un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
.un amino, un diméthylamino, un pipérid-1-yle .un acétylamino, un pivaloylamino ;
.un éthoxycarbonyle ;
.un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylaminocarbonyle, un benzylamino carbonyle, un pipérid-1-ylcarbonyle;

.un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (1-éthylpropyl)thio, un (cyclopropylméthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ;
.un benzylsulfinyle, un (2-phényléthyl)sulfinyle, un isopropylsulfonyle, un (1-éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylméthyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un (2-phényléthyl)sulfonyle ;
- R1b représente :
.un isopropyle, un tert-butyle ;
- R1c représente :
.un tert-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle :
- R7 représente un radical :

- R1a représente :
. un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un 1-(4-chlorophényl)-1-méthyléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(3-fluorophényl)éthyle, un 2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)propyle, un 4-phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle, un 3-(2-thiényl)propyle ;
.un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
.un 3-(trifluorométhyl)phényle;
.un amino, un diméthylamino, un pipérid-1-yle ;
.un acétylamino, un pivaloylamino ;
.un éthoxycarbonyle ;
.un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylaminocarbonyle, un benzylamino carbonyle, un pipérid-1-ylcarbonyle ;
. un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (1-éthylpropyl)thio, un (cyclopropylméthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ;

.un benzylsulfinyle, un (2-phényléthyl)sulfinyle, un isopropylsulfonyle, un (1-éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylméthyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un (2-phényléthyl)sulfonyle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle :
- R I représente un radical :

- R1b représente :
.un isopropyle, un tert-butyle ;
- R2 représente un méthyle ;
R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle :
- R I représente un radical :

- R1c représente :
.un tert-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ;
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
2-tert-Butyl-5-[1-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[1-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-tert-Butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole ;

2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-isobutyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(1-éthylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-cyclohexyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-(1-adamantyl)-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole ;
1-[5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pipéridine ;
5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine ;
N-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2, 4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acétamide ;
N-[5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-diméthylpropanamide ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(1-propylbutyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(1,1-diméthylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-[1-(4-chlorophényl)-1-méthyléthyl]1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazole ;

2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-cyclobutyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-N,N-diméthyl-1,3,4-oxadiazole-2-amine ;
5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
3-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-[5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-3-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(2-phényléthyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-[2-(2-thiényl)éthyl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(isobutylthio)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-[(cyclopropylméthyl)thio]-1,3,4-oxadiazole ;
5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-3-isopropyl-1,2,4-oxadiazole ;
3-tert-butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,2,4-oxadiazole ;
5-tert-Butyl-3-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-1,2,4-oxadiazole 3-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(2-phényléthyl)-1,2,4-oxadiazole ;
3-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-[2-(2-thiényl)éthyl)-1,2,4-oxadiazole ;
ainsi que ses hydrates ou ses solvats.

10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 = caractérisé en ce que :

on cyclise un composé de formule :

dans laquelle R1a, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1.

11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 caractérisé en ce que :

on cyclise un composé de formule :
dans laquelle R1b, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1.

12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 caractérisé en ce que :

on cyclise un composé de formule :

dans laquelle R1c, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1.

13. Composé de formule :

dans laquelle :
- R1a représente :
.un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C1-C4)alcoxy ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
.un groupe -NR5R6 ;
un groupe -COOR9 ;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle, un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un, atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)n Alk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)n Alk ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine ;
- R9 représente un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.

14. Composé de formule :

dans laquelle :
- R1b représente :
.un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C1-C4)alcoxy ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;

un groupe -NR15R16;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)n Alk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)n Alk ;
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.

15. Composé de formule :

dans laquelle :
- R1c représente :
un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C1-C4)alcoxy ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;

un groupe -NR15R16 ;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)n Alk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un groupe S(O)n Alk ;
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.

16. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).

17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.