MX2007009994A - Derivados del (1,5-difenil-1h-pirazol-3-il)oxadiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados del (1,5-difenil-1h-pirazol-3-il)oxadiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

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chlorophenyl
compound
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MX2007009994A
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Patrick Gueule
Francis Barth
Murielle Rinaldi-Carmona
Christian Congy
Didier Van Broeck
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Sanofi Aventis
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Abstract

La presente invencion tiene por objeto los compuestos que responden a la formula (I): en la que: RI representa un radical heterociclico elegido entre la formula (II): -R2 representa un alquilo (C1-C5) o un ciano; -R3 representa un fenilo no sustituido o sustituido; R4 representa un fenilo no sustituido o sustituido; asi como sus hidratos o sus solvatos.

Description

DERIVADOS DEL (1.5-DIFENIL-1 W-PIRAZOL-3-IDOXAPIAZOL. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La presente invención tiene como objetivo derivados del (1 ,5-difenil-1 /- -pirazol-3-il)oxadiazol, su preparación y su aplicación en terapéutica. Derivados del difenilpirazol que presentan afinidad por los receptores CB-| de los canabinoides han sido descritos principalmente en las patentes EP0576357, EP0656354 y US 5.624.941 y en la solicitud WO 2005/000820. Derivados del 2-(1 ,5-difenil-1 H-pirazol-3-il)-1 ,3,4-oxadiazol se describen en J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940. Ahora se han encontrado nuevos derivados del (1 ,5-difenil-1 H-pirazol-3-il)oxadiazol que presentan propiedades antagonistas de los receptores CB-| de los canabinoides. La presente invención tiene como objetivo compuestos que responden a la fórmula (I): en la que: R| representa un radical heterocíclico elegido entre: X0-v ?-*x R-|a representa: . un alquilo (C1-C7) no sustituido o sustituido con: a) uno o varios átomos de halógeno; b) un alcoxi (C1-C4), un trifluorometoxi o un fenoxi; c) un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; d) un radical heterocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C12) carbocíclico no aromático, no sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C-J-C4); un fenilo no susfituido o mono-, di- o trisustifuido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NR5R5; . un grupo - R7COR8; . un grupo -COOR9; . un grupo -CONR^oR1i; . un grupo -S-R-12; . un grupo -S(O)mR?3 en el que m es 1 ó 2; . un grupo -O-R-14; R<lb representa: . un alquilo (C1-C7) no sustituido o sustituido con: a) uno o varios átomos de halógeno; b) un alcoxi (C-1 -C4), un trifluorometoxi o un fenoxi; c) un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi-, d) un radical heterocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C12) carbocíclico no aromático, no sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C-1 -C4); un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NR 15R-16; . un grupo -NR7COR8; R-1 C representa: . un alquilo (C1-C7) no sustituido o sustituido con: a) uno o varios átomos de halógeno; b) un alcoxi (C -1 -C4), un trifluorometoxi o un fenoxi; c) un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C-1-C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; d) un radical heterocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C-12) carbocíclico no aromático, no sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C1-C4); un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1-C4), un alcoxi (C-1-C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi-, . un grupo -NR-15R16; . un grupo -NR7COR8; - R2 representa un alquilo (C1-C5) o un ciano; R3 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R4 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1 -C4), un alcoxi (C-J -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; R5 y ^6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C4); o bien R5 y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heteroc. clico elegido entre la azetidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C 1 -C3); - RQ representa un alquilo (C1 -C4); Rg representa un alquilo (C-1 -C4); R-10 y R11 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1-C4) o un bencilo; o bien R -| Q y 1 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre la azetidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; F?12 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (C-J -C7) , un cicloalquilo (C3-C7), un cicloalquil (C3-C7)-metilo, un bencilo o un fenetilo; - R-13 representa un alquilo (C-1 -C7), un cicloalquilo (C3-C7), un cicloalquil (C3-C7)-metilo, un bencilo o un fenetilo; R-I 4 representa un alquilo (C-1-C7), un fenilo no sustifuido o mono-, di- o trisusfituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; R15 y R16 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - n representa 0, 1 ó 2; Alk representa un alquilo (C1-C4). Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. Por átomo de halógeno se entiende un átomo de bromo, cloro, flúor o yodo. Por alquilo (C1 -C3), o respectivamente alquilo (C1 -C4), alquilo (C-1 -C5) o alquilo (C^ -Cj), se entiende un radical alquilo lineal o ramificado de uno a tres átomos de carbono, o respectivamente de uno a cuatro átomos de carbono, de uno a cinco átomos de carbono o de uno a siete átomos de carbono, tal como el radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo o heptilo. Por alcoxi (C1 -C4) se entiende un radical alcoxi lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono, tal como el radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o tert-butoxi. Por cicloalquilo (C3-C7) se entiende un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, tal como el grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. Los radicales (C3-C12) carbocíclicos no aromáticos comprenden los radicales mono- o policíclicos, condensados, con enlaces puente o espiránicos. Los radicales monocíclicos incluyen los cicloalquilos, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo Los radicales di- o tricíclicos condensados, con enlaces puente o espiránicos incluyen, por ejemplo, los radicales norbornilo, bornilo, isobornilo, noradamantilo, adamantilo, espiro[5.5]undecilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo, biciclo[3.2.1 ]octilo o biciclo[3.1.1 ]heptilo. Entre los compuestos de fórmula (I), objetivo de la invención, se distinguen: - los compuestos de fórmula (IA) en la que R| representa un radical: y los sustituyentes R-| a, R2> R3 y R4 son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I); - los compuestos de fórmula (IB) en la que R| representa un radical: y los sustituyentes R-^, ^2- R3 y ^4 son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I); - los compuestos de fórmula (IC) en la que R| representa un radical: y los sustituyentes R<| c, R2, R3 y R4 son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I); Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que: R| representa un radical: R-| a representa: . un alquilo (C-1 -C7) no sustituido o sustituido con un fenilo, él mismo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con susfituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un radical (C3-C12) carbocíclico no aromático, no sustifuido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C1-C4); un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de ha. ógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NR5Rß; . un grupo -NR7COR8; - R2 representa un alquilo (C1-C5) o un ciano; R3 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente enfre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R4 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C4); o bien R5 y Rß junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre la azetidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (CH-C3); - Rß representa un alquilo (C1 -C4); - n representa 0, 1 ó 2; - Alk representa alquilo (C1-C4); en el estado de base así como en el estado de hidrato o de solvato. Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: R| representa un radical heterocíclico elegido entre: R-|a representa: . un metilo, un propilo, un isopropilo, un 1 ,1 -dimetilpropilo, 1-etilpropilo, un 3-fenilpropilo, un isobutilo, un tert-butilo, un 1-propilbutilo, un 1 -(4-clorofenil)-1 -metiletilo, un 2-feniletilo, un 2-(3- fluorofenil)etilo, un 2-(3-clorofenil)etilo, un bencilo, un 3-(4-metoxifenil)propilo, un 4-fenilbutilo, un 2-fenoxietilo, un (2-tienil)metilo, un 2-(2-tienil)etilo, un 3-(2-tienil)propilo; . un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciciohexilo, un 1 -adamanfilo; . un 3-(trifluorometil)fenilo; . un amino, un dimetilamino, un piperid-1 -ilo; . un acetilamino, un pivaloilamino; . un etoxicarbonilo; . un tert-butilaminocarbonilo, un dietilaminocarbonilo, un bencilaminocarbonilo, un piperid-1 -ilcarbonilo; . un mercapto, un isopropiltio, un isobutiltio, un (l -etilpropiD)fio, un (ciclopropilmetil)tio, un benciltio, un 2-feniletiltio; . un bencilsulfinilo, un (2-feniletil)sulfinilo, un isopropilsulfonilo, un (l -etilpropil)sulfonilo, un (ciclopropilmetil)sulfonilo, un bencilsulfonilo o un (2-feniletil)sulfonilo; R ^ representa: . un isopropilo o un tert-butilo; R -| C representa: . un tert-butilo, un 2-feniletilo o un 2-(2-tienil)etilo; - R2 representa un metilo, un etilo o un ciano; R3 representa un 4-bromofenilo o un 4-clorofenilo; R4 representa un 2-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo; así como sus hidratos o sus solvatos. Entre los compuestos de fórmula (IA), objetivo de la invención , otro grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: R| representa un radical: R-| a representa: . un metilo, un propilo, un isopropilo, un 1 , 1 -dimetilprop?lo, 1 -etilpropilo, un 3-fenilpropilo, un isobutilo, un tert-butilo, un 1 -propilbutilo, un 1 -(4-clorofenil)-1-metiletilo, un 2-feniletilo, un 2-(3-fluorofenil)etilo, un 2-(3-clorofenil)etilo, un bencilo, un 3-(4-metoxifenil)propilo, un 4-fenilbutilo, un 2-fenoxietilo, un (2-tien?l)metilo, un 2-(2-tienil)etilo, un 3-(2-tienil)propilo; . un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciciohexilo, un 1 -adamanfilo; . un 3-(trifluorometil)fenilo; . un amino, un dimetilamino, un piperid-1 -ilo; . un acetilamino, un pivaloilamino; . un etoxicarbonilo; .un tert-butilaminocarbonilo, un dietilaminocarboni.o, un bencilaminocarbonilo, un piperid-1 -ilcarbonilo; . un mercapto, un isopropiltio, un isobutiltio, un (l -etilpropil)tio, un (ciclopropilmetil)tio, un benciltio, un 2-feniletiltio; . un bencilsulfinilo, un (2-feniletil)sulfinilo, un isopropilsulfonilo, un (l -etilpropil)sulfonilo, un (ciclopropilmetil)sulfonilo, un benciisuifonilo o un (2-feniletil)sulfonilo; - R2 representa un metilo, un etilo o un ciano; R3 representa un 4-bromofenilo o un 4-clorofenilo; R4 representa un 2-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo; así como sus hidratos o sus solvatos. Entre los compuestos de fórmula (IB), objetivo de la invención, otro grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: R| representa un radical: R-l b representa: . un isopropilo o un tert-butilo; R2 representa un metilo; R3 representa un 4-clorofenilo; - R4 representa un 2,4-diclorofenilo; así como sus hidratos o sus solvatos. Entre los compuestos de fórmula (IC), objetivo de la invención, otro grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: - R| representa un radical: R-| C representa: . un tert-butilo, un 2-feniletilo o un 2-(2-tienil)etilo; R2 representa un metilo; R3 representa un 4-clorofenilo; R4 representa un 2,4-diclorofenilo; asi como sus hidratos o sus solvatos. Entre los compuestos de fórmula (I) se pueden citar los compuestos de fórmula (I) para los cuales: R| representa un radical: Rl a representa, . un metilo, un propilo, un isopropilo, un 1 , 1 -dimetilpropilo, un 1 -etilpropilo, un 3-fenilpropilo, un isobutilo, un tert-butilo, un 1 -propilbutilo, un 1 -(4-clorofenil)-1 -metiletilo; . un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciciohexilo, un 1 -adamantilo; . un 3-(trifluorometil)fenilo; . un amino, un dimetilamino; . un acetilamino, un pivaloilamino; o . un piperidin-1 -ilo; - R2 representa un metilo, un etilo o un ciano; R3 representa un 4-bromofenilo o un 4-clorofenilo; R4 representa un 2-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo; así como sus hidratos o sus solvatos. Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: 2-tert-butil-5-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-1,3,4-oxadiazol; 2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metiI-1H-pirazol-3-il]-5-isopropil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-tert-butil-5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1W-pirazol-3-il]-1,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-5-isopropil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-il]-5-isobutil-1,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-5-(1-etilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-5-(3-f enilpropil)- 1, 3, 4-oxadiazol; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-5-ciclohexil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-(1-adamantil)-5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol; 1-[5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina; 5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2-amina; N-5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]acetamida; N-5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]- 1, 3, 4-oxadiazol-2-il]-2, 2-d i metilpropanamida; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-metil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-isopropil-1,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofen¡l)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-tert-butil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-¡IJ-5-(1-propilbutil)-1,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5- (1,1-dimetilpropil)-1,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-M]-5-(3-f enilpropil)- 1, 3, 4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-[1-(4-clorofenil)-1-metiletil]1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-ciclopropil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-ciclobutil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-[3- (trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-N,N-di metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 3-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4-clorofeniI)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-[5-(3-fenilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-clorofenil)-3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-bromof enil)- 1 -(2, 4-diclorofenil)-3-(5-i sopropi 1-1,3, 4-oxadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-bromofenil)-3-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-1ry-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-[5-(3-fenilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-5-(2-feniletil)-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-[2-(2-tienil)etil]-1,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-(isobutiltio)-1,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1/-/-pirazol-3-il]-5-[(ciclopropilmetil)tio]-1,3,4-oxadiazol; 5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol; 3-tert-butil-5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H- pirazol-3-il]-1 ,2,4-oxadiazol; 5-tert-butil-3-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,2,4-oxadiazol; 3-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-5-(2-feniletil)-1 ,2,4-oxadiazol; y 3-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-5-[2-(2-tienil)etil)-1 ,2,4-oxadiazol. así como sus hidratos o sus solvatos. En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al. , 2a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 1991. Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede ser fácilmente escindido de una molécula por ruptura de una unión heterolítica, con separación de un par de electrones. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado, tal como un metanosu?fonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se dan en "Advances in Organic Chemistry", J . March, 3" Edición, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316, Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) según los procedimientos siguientes: Según la invención, se pueden preparar los compuesfos de fórmula (I) en la que R = según un procedimiento que se caracteriza porque: se cicla un compuesto de fórmula: en la que R-| a, R2, R3 y R4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I). La reacción de ciclación se realiza de forma general en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como el ácido tolueno-4-sulfónico, en un disolvente tal como el tolueno, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente y eliminando el agua formada por azeotropía. Según una variante del procedimiento, se realiza la ciclación por reacción de un compuesto de fórmula (II) con el cloruro de tolueno-4-sulfonilo, en presencia de una base tal como la trietilamin. disolvente tal como el diclorometano y a una temperatura con entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Según otra variante del procedimiento, se realiza la ciclación en presencia de oxicloruro de fósforo, según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940. De forma particular, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R<| a = -NH2 por reacción de un compuesto de fórmula: en la que R2- R3 y R4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I), con bromuro de cianógeno en un disolvente tal como etanol, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, seguido por una hidrólisis en medio básico. De forma particular, se puede preparar también un compuesto de fórmula (I) en la que R-|a = NR Rg, por reacción de un compuesto de fórmula (lll) con un compuesto de fórmula: en la que R5 y R son tales como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como la trietilamina, en un disolvente fal como el diclorometano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. De forma particular, se puede preparar también un compuesto de fórmula (I) en la que R-ja = NR7COR8 por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R-| a = NHR7, con un ácido o un derivado funcional de este ácido de fórmula: HOOC-R8 (V) en la que R es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) . Cuando se ufiliza el ácido de fórmula (V) tal cual, se opera en presencia de un agente de acoplamiento utilizado en química peptídica, tal como la 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris-(dimetilamino)fosfonio o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris-(pirrolidino)fosfonio o el tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio, en presencia de una base tal como la trietilamina, la N, N-diisopropiletil-amina o la 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente tal como el diclorometano, el dicloroetano, la N-N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Como derivado funcional del ácido (V) se puede utilizar el cloruro de ácido, el anhídrido, un anhídrido mixto, un éster alquílico (C1 -C4) en el que el alquilo es lineal o ramificado o un éster activado, por ejemplo el éster de p-nitrofenilo. Así, se puede también hacer reaccionar el cloruro del ácido obtenido por reacción del cloruro de tionilo o del cloruro de oxalilo con el ácido de fórmula (V), con el compuesto de fórmula (I: R-| a = NHR7), en un disolvente tal como un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano o cloroformo), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano), o una amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida), en atmósfera inerte, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, en presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina, la N-metilmorfolina o la piridina. Una variante consiste en preparar el anhídrido mixto del ácido de fórmula (V) por reacción del cloroformiato de etilo con el ácido de fórmula (V), en presencia de una base tal como la trietilamina, y en hacerle reaccionar con el compuesto de fórmula (I: R«¡ a = NHR7), en un disolvente tal como el diclorometano, en atmósfera inerte, a la temperatura ambiente, en presencia de una base tal como la trietilamina. De forma particular también, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R-|a = -CONR-| oR11 Por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R^ a = -COOEt con una amina de fórmula: HNR10Rn (IX) en la que R<|o y R11 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I), en un disolvente tal como el dioxano, a la temperatura de reflujo del disolvente.
De forma particular también, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R-¡ a = -SH por reacción de un compuesto de fórmula (lll) con disulfuro de carbono, en presencia de una base tal como el hidróxido de potasio, en un disolvente tal como el efanol o la piridina, a la temperatura de reflujo del disolvente. De forma particular también, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R-| a = -SR-12 con R-¡ 2 ? H por reacción de un compuesto en el que R -| a = -SH con un compuesto de fórmula: Hal - R1 2 (X) en la que R12 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como el carbonato de potasio, en un disolvente tal como la N , N-dimetilformamida, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. De forma particular también, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R-| a = -S(O)mR<| 3 por reacción de los compuestos de fórmula (I) correspondientes en la que R^a=-SR-| 2 con un agente oxidante tal como el ácido 3-cloroperbenzoico, en un disolvente tal como el diclorometano, y a la temperatura ambiente. Haciendo variar las cantidades de ácido utilizadas se obtienen bien los derivados sulfinilo ( 1 a = -SO-R 13) o bien los derivados sulfonilo (R -| a = -SO2-R 13) Por último, de forma particular, se preparan los compuestos de fórmula (I) en la que R-j a = -OR-14 utilizando los procedimientos descritos en J. Heterocycl. Chem. , 1973, 10., 989-991. Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) en la que R, según un procedimiento que se caracteriza porque: se cicla un compuesto de fórmula: en la que R-| b. R2> R3 y R4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I). La reacción de ciclación se realiza de forma general en un disolvente tal como el n-butanol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. De forma particular, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R-| b = -NH2 con R15 = R-| ß=H, en el que R-15 y/o R-i ß representan un alquilo (C-1 -C4), por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R-| b = -NH2 con un halogenuro de alquilo (C1 -C4), en presencia de una base tal como el hidruro de sodio, en un disolvente tal como la N.N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del dis Igualmente, por reacción con un compuesto de fórmula RsCOI- que Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como la piridina o la trietilamina, en un disolvente tal como el diclorometano o la N.N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, se preparan los compuestos de fórmula (I) en la que R-| b = -NR7COR8- Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) en la que R, un procedimiento que se caracteriza porque: se cicla un compuesto de fórmula: en la que R-j c 2- 3 y 4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I). La reacción de ciclación se realiza de forma general en un disolvente tal como el n-butanol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos pueden ser separados posteriormente del medio de reacción y purificados según los métodos clásicos, por ejemplo por cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula: en la que R2. R3 y R4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I), con un ácido o un derivado funcional de este ácido de fórmula: HOOC-R1 a (VI) en la que R-| a es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), en condiciones de operación tales como las que se han definido anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (V). Los compuestos de fórmula (lll) se preparan a partir de los compuestos de fórmula: en la que R2, R3 y R4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Z representa un hidroxi o un alcoxi (C1-C2). Cuando Z = OH, se hace reaccionar el ácido de fórmula (Vil) tal cual o un derivado funcional de este ácido con un compuesto de fórmula: H2N-NH-Pg (VI I I) en la que Pg representa un grupo N-protector tal como el tert-butiloxicarbonilo, en las condiciones anteriormente descritas para un compuesto de fórmula (V) y el compuesto intermedio obtenido se desprotege según los métodos clásicos. Cuando Z = alcoxi (C-J -C2), se hace reaccionar el éster de fórmula (Vil) con hidrazina, en un disolvente tal como el etanol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula (IV) están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o bien se pueden preparar según métodos que se describen en ella o que son conocidos por el experto, tales como la reacción del fosgeno con la amina correspondiente. Los compuestos de fórmula (V) y (VI) son conocidos. Los compuestos de fórmula (Vil) son conocidos y se preparan según métodos conocidos, tales como los descritos en los documentos EP0656354, EP0576357, WO 00/46209 y WO 2005/000820. Los compuestos de fórmula (VIII), (IX) y (X) están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o bien se pueden preparar según métodos que se describen en ella o que son conocidos por el experto. Los compuestos de fórmula (XI) se preparan por reacción de un ácido de fórmula (Vil) (Z = OH), o de un derivado funcional de este ácido, con un compuesto de fórmula: en la que R-| es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), en condiciones de operación tales como las que se han definido anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (V). Los compuestos de fórmula (Xll) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula: en la que R2, R3 y R4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I), con un ácido o un derivado funcional de este ácido de fórmula: HOOC - R-| c (XV) en la que R-| C es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), en condiciones de operación tales como las que se han definido anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (V). Los compuestos de fórmula (Xlll) son conocidos o se preparan según métodos conocidos, tales como la reacción de la hidroxilamina con un compuesto de fórmula R-j CN (XVI), en un disolvente tai como el etanol y a la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (XIV) se preparan por reacción de la hidroxilamina con un compuesto de fórmula: en la que R2, R3 y R4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (XV) y (XVI) son conocidos. Los compuestos de fórmula (XVII) se preparan según los procedimientos descritos en el documento EP0576357. La invención, según otro de sus aspectos, tiene igualmente como objetivo algunos compuestos nuevos de fórmula (II), (XI) y (Xll). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I). Así, la invención tiene como objetivo compuestos de fórmula: en la que: - R<| a representa: . un alquilo (C1 -C7) no sustituido o sustituido con: a) uno o varios átomos de halógeno; b) un alcoxi (C-1 -C4) o un fenoxi; c) un fenilo no susfituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; d) un radical heterocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C12) carbocíclico no aromático, no sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C-J-C4); un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NRsR ; . un grupo -COORg; - R2 representa un alquilo (C1 -C5) o un ciano; - R3 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R4 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-J -C4), un alcoxi (C-J -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R5 y 6 representan cada uno independientemente un áíomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C4); - o bien R5 y Rß junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre la azetidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; - Rg representa un alquilo (C1 -C4); - n representa 0, 1 ó 2; - Alk representa un alquilo (C-1 -C4). Particularmente se prefieren los compuestos de fórmula (ll) en la que: - R2 representa un metilo, un etilo o un ciano; - R3 representa un 4-bromofenilo o un 4-clorofenilo; - R4 representa un 2-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo. Así, la invención tiene como objetivo compuestos de fórmula: en la que: - R-l b representa. . un alquilo (C1 -C7) no sustituido o sustituido con: a) uno o varios átomos de halógeno; b) un alcoxi (C-1 -C4) o un fenoxi, c) un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; d) un radical heterocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C-|2)car ocíclico no aromático, no sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C1 -C4); un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C -1 -C4), un alcoxi (C-1-C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NR^R-i , - R2 representa un alquilo (C1 -C5) o un ciano; - R3 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-J-C4), un alcoxi (C-1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R4 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C-J -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - 15 y 16 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C4); - n representa 0, 1 ó 2; - Alk representa un alquilo (C1 -C4). Particularmente, se prefieren los compuestos de fórmula (XI) en la que: - R2 representa un metilo; - R3 representa un 4-clorofenilo; - R4 representa un 2,4-diclorofenilo. Así, la invención tiene como objetivo compuestos de fórmula: en la que: - R<| C representa: . un alquilo (C1 -C7) no sustituido o sustituido con: a) uno o varios átomos de halógeno; b) un alcoxi (C1-C4) o un fenoxi; c) un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; d) un radical heterocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C12) carbocíclico no aromático, no sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C -J -C4); un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C-1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NR-| 5R-| ; R2 representa un alquilo (C1-C5) o un ciano; R3 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; R4 representa un fenilo no susfituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente enfre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1-C4), un alcoxi (C-1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; R 15 y R16 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C-1 -C4); - n representa 0, 1 ó 2; Alk representa un alquilo (C1 -C4). Particularmente, se prefieren los compuestos de fórmula (Xll) en la que: - R2 representa un metilo; - R3 representa un 4-clorofenilo; - R4 representa un 2,4-diclorofenilo; Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos remiten a los que se dan en las tablas 2, 3 y 4 siguientes, que ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En las preparaciones y en los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: éter: éter dietílico éter iso: éter diisopropílico EtOH: etanol MeOH: metanol DMSO: dimetiisulfóxido DMF: N . N-dimetilformamida THF: tetrahidrofurano DCM: diclorometano AcOEt: acetato de etilo DIPEA: diisopropiletilamina TFA: ácido trifluoroacético Éter clorhídrico 2N: solución 2N de ácido clorhídrico en éter dietílico PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolidin)fosfonio HOBT: 1 -hidroxibenzotriazol F: punto de fusión TA: temperatura ambiente Eb: temperatura de ebullición CLH P: cromatografía de líquidos de alta resolución Sílice H: gel de sílice 60H comercializado por Merck (DARMSTAD) Disolución tampón pH = 2: disolución de 16,66 g de KHSO4 y 32,32 g de K2SO4 en 1 litro de agua. Los espectros de resonancia magnética nuclear se registran a 200 MHz en DMSO-dß. Para la interpretación de los espectros, se utilizan las siguientes abreviaturas: s: singlete, d: doblete, t: triplete, qd: cuadruplete, qt: quintuplete, m: masivo, mt: multiplete, se: singlete extendido, dd: doblete de doblete, spt: septuplete. Los compuestos según la invención se analizan por acoplamiento LC/UV/MS (cromatografía de líquidos/detección UV/espectrometría de masas). Se mide el pico molecular (MH+) y el tiempo de retención (tr) en minutos. El aparato utilizado, comercializado por Agilent, está compuesto por un cromatógrafo HP 1 100 equipado con un detector de red de diodos Agilent y de un espectrómetro de masas cuadrupolar MSD Quad. Método: Se utiliza una columna Symmetry C18 de 2, 1 x 50 mm, 3, 5 ] m, a 30°C, caudal 0,4 ml/minuto. El eluyente está compuesto como sigue: - disolvente A: 0,005% de ácido trifluoroacético (TFA) en agua a pH 3, 1 5; - disolvente B: 0,005% de TFA en acetonitrilo. Gradiente: La detección UV se realiza a ? = 210 nm y la detección de masas se realiza en modo de electropulverización (ESl) positiva, con el fin de observar los iones producto de la protonación de los compuestos analizados (MH+). PREPARACIONES 1. Preparaciones de los compuestos de fórmula (Vil): Preparación 1.1 1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. (Vp) : R, = -CH3 R3 A? Cl • R, XX ; Z = OCHjCHj Cl' A) Sal de litio del 4-(4-clorofenil)-3-metil-2-oxo-4-oxidobut-3-enoato de etilo. Se enfría a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, una disolución de 125 ml de una disolución 1 M de la sal de litio del hexametildisilazano en THF y 500 ml de éter, se añade gota a gota una disolución de 21 g de 4-cloropropiofenona en 100 ml de éter y se deja 45 minutos con agitación.
A continuación se añaden rápidamente 19,2 ml de oxalato de dietilo y se deja 16 horas con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con éter y se seca a vacío. Se obtienen 12,6 g del compuesto esperado. B) 1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. A una disolución de 10 g del compuesto obtenido en Da etapa anterior en 100 ml de EtOH se le añaden 6,5 g de clorhidrato de 2-clorofenilhidrazina y se deja una noche con agitación a TA. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con EtOH y luego con éter y se seca a vacío. Se recoge el precipitado en 50 ml de ácido acético y se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento a TA se vierte la mezcla de reacción en 400 ml de agua helada y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 4 g del compuesto esperado. Preparación 1.2 Ácido 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico.
(VII) : R2 = -CH3 . R3 = -fl d - R4 = ; Z = OH Este compuesto se prepara según los modos de operación descritos en el documento EP0656354B. Preparación 1.3 Ácido 5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3- carboxílico.
(VII) : R2 = -CH2CH3 ... R3. = Este compuesto se prepara según los modos de operación descritos en el documento WO 00/46209. Preparación 1.4 5-(4-Clorofenil)-4-ciano-1-(2,4-diclorofen¡l)l-fH-pirazol-3-carboxi.ato de etilo.
Este compuesto se prepara según los modos de operación descritos en el documento WO 2005/000820.
Preparación 1.5 5-(4-Bromofenil)-4-ciano-1 -(2,4-diclorofenil)l-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo.
(VII) : R2 Cl Este compuesto se prepara según los modos de operación descritos en el documento WO 2005/000820. 2. Preparaciones de los compuestos de fórmula (III): Preparación 2.1 1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carbohidrazida.
(III) : R2 = -CH3 . * R3. = - -A// V y-aCl .. R R4. - Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y 5 ml de hidrato de hidrazina en 30 ml de etanol. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter iso y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,79 g del compuesto esperado. Preparación 2.2 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazoI-3-carbohidrazida.
A) Cloruro de 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil- 1 H-pirazol-3-carbonilo. A una suspensión de 5 g del compuesto obtenido en la preparación 1 .2 en 50 ml de 1 ,2-dicloroetano, se le añaden 2,9 ml de cloruro de tionilo y después se calienta a 60°C durante 2 horas y se concentra la mezcla de reacción a vacío. Se obtienen 5,25 g del compuesto esperado que se utiliza tal cual. B) 2-[[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]carbonil] hidrazinacarboxilato de tert-butilo. Se enfría a 0°C una mezcla de 1 ,82 g de hidrazinacarboxilato de tert-butilo y 2,4 ml de trietilamina en 50 ml de DCM, se añade una disolución de 5,24 g del compuesto obtenido en la etapa A en 50 ml de DCM y se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, con una disolución tampón a pH = 2 y con una disolución saturada de NaHCOß, se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter iso, se añade pentano y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 6,2 g del compuesto esperado. C) 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol- 3-carbohidrazida. A una disolución de 6,2 g del compuesto obtenido en la etapa B) en 100 ml de MeOH, se le añaden 20 ml de éter clorhídrico 2N y luego se calienta a 40°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica dos veces con una disolución de aHC?3 al 10%, se seca sobre MgSÜ y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en pentano y filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 4,09 g del compuesto esperado.
Preparación 2.3 5-(4-Bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carbohidrazida.
A) Cloruro de 5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carbonilo. A una mezcla de 10 g del compuesto obtenido en la preparación 1.3 en 100 ml de 1 ,2-dicloroetano, se le añaden 5,6 ml de cloruro de tionilo y luego se calienta a 80°C durante 2 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se obtienen 10,5 g del compuesto esperado que se utiliza tal cual. B) 2-[[5-(4-Bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]carbonil] hidrazinacarboxilato de tert-butilo. Se enfría a 0°C una mezcla de 3,2 g de hidrazinacarboxilato de tert-butilo y 3,9 ml de trietilamina en 100 ml de DCM, se añade gota a gota una disolución de 10,5 g del compuesto obtenido en la etapa A en 100 ml de DCM y se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, con una disolución tampón a pH = 2 y con una disolución saturada de NaHC?3, se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 12,7 g del compuesto esperado. C) 5-(4-Bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 /-/-pirazol-3-carbohidrazida.
A una disolución de 12,7 g del compuesto obtenido en la eíapa B en 200 ml de MeOH, se le añaden 40 ml de éter clorhídrico 2N y luego se calienta a 40°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica dos veces con una disolución de NaHC?3 al 10%, se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 8,3 g del compuesto esperado después de cristalización en una mezcla de éter/penlano. Preparación 2.4 5-(4-Clorofenil)-4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)l-1 H-pirazol-3-carbohidrazida.
Se calienía a 60°C una mezcla de 6,5 g del compuesío obíenido en la preparación 1.4 y 35 ml de hidraío de hidrazina en 200 ml de EíOH y luego se deja con agiíación dejando que la íemperaíura vuelva a TA. Se conceníra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en una mezcla de agua/éter, se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y luego con éter. Se obtienen 5,3 g del compuesto esperado después de secado a vacío a 60°C. Preparación 2.5 5-(4-Bromofenil)-4-ciano-1 -(2,4-diclorofenil)l-1 H-pirazol-3-carbohidrazida.
(Ifl) : R¿ Se calienía a 60°C una mezcla de 4,9 g del compuesío obíenido en la preparación 1.5 y 25 ml de hidrato de hidrazina en 150 ml de EtOH y luego se deja con agitación dejando que la íemperatura vuelva a TA. Se filtra con succión el producto crisíalizado formado, se lava con EtOH y luego con éíer iso. Se obíienen 2,99 g del compuesío esperado. 3. Preparaciones de ios compuestos de fórmula (II): Preparación 3.1 1 -(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N'-(2,2-dimelilpropanoil)-4- eíil-1 H-pirazol-3-carbohidrazida. A una disolución de 0,4 g del compuesío obtenido en la preparación 2.1 y 0,23 ml de trieíilamina en 10 ml de DCM se le añaden, a TA, 0, 16 ml de cloruro de pivaloilo y se deja 30 minuíos con agitación. Se lava la mezcla de reacción con agua, con una disolución de HCl 1 N y con una disolución saturada de NaHCOs, se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éíer iso y se filíra con succión el precipiíado formado. Se obíienen 0,43 g del compuesío esperado. Preparación 3.3 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-N'-(2,2-dimeíilpropanoil)-4-meíil-1 /-/-pirazol-3-carbohidrazida.
Se enfría a 0°C una disolución de 0,7 g del compueslo obtenido en la preparación 2.2 y 0,3 ml de trietilamina en 15 ml de DCM, se añaden 0,22 ml de cloruro de pivaloilo y se deja con agitación dejando subir la temperalura hasta TA. Se lava la mezcla de reacción con agua y con una disolución saturada de NaHC03, se seca la fas? orgánica sobre M9SO4 y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter iso, se filtra con succión el producto cristalizado formado, se lava con éter iso y luego con pentano. Se obtienen 0,77 g del compuesto esperado. Preparación 3.5 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N,-(3-metilbuíanoil)-1 H-pirazol-3-carbohidrazida. Se deja una noche con agiíación a TA una mezcla de 0,5 g del compuesío obíenido en la preparación 2.2, 0, 13 g de ácido isovalérico, 0,35 ml de trietilamina y 0,79 g de PyBOP en 10 ml de DCM. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución de HCl 1 N y con una disolución al 10% de NaHCOs, se seca sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,52 g del compuesto esperado después de cristalización en éter iso. Preparación 3.7 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-N'-(4-fenilbutanoil)-1 H-pirazol-3-carbohidrazida. Se deja una noche con agilación a TA una mezcla de 0,64 g del compueslo obíenido en la preparación 2.2, 0,27 g de ácido 4- fenilbutírico, 0,56 ml de trietilamina y 1 ,01 g de PyBOP en 10 ml de DCM. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución de HCl 1 N, con agua y con una disolución al 10% de aHCOs, se seca sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obíienen 0,76 g del compueslo esperado después de crisíalización en éíer iso. Preparación 3.1 1 N'-Acetil-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 /-/-pirazol-3-carbohidrazida. Se enfría a 0°C una disolución de 0,8 g del compuesto obtenido en la preparación 2.3 y 0,29 ml de trielilamina en 15 ml de DCM, se añaden 0, 13 ml de cloruro de acelilo y se deja con agiíación dejando subir la temperatura hasta TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, con una disolución de NaHCOs al 10% , se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,85 g del compueslo esperado. Preparación 3.14 5-(4-Bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-eíil-N'-(2-propilpeníanoíl)-1 H-pirazol-3-carbohidrazida. Se deja una noche con agilación a TA una mezcla de 0,7 g del compuesío oblenido en la preparación 2.3, 0,23 g de ácido 2-propilpenlanoico, 0,54 ml de trietilamina y 0,96 g de PyBOP en 20 ml de DCM. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución de HCl 1 N, con agua y con una disolución al 10% de NaHCOs, se seca sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con una mezcla de heptano/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 0,88 g del compuesto esperado que se cristaliza en una mezcla de éíer iso/peníano. Preparación 3.21 N'-Buliril-5-(4-clorofenil)-4-ciano-1 -(2,4-diclorofenil)l-1 H-pirazol-3-carbohidrazida. Se enfría a 0°C una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la preparación 2.4 y 0,31 ml de trietilamina en 10 ml de DCM, se añaden 0, 19 ml de cloruro de butirilo y se deja 45 minutos con agitación. Se lava la mezcla de reacción con agua, con una disolución de MCI 1 N y con una disolución de NaHCOs al 10% , se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,55 g del compuesto esperado. Preparación 3.24 5-(4-Clorofenil)-4-ciano-1 -(2,4-diclorofenil)-N'-(4-fenilbutanoil)-1 H-pirazol-3-carbohidrazida. Se deja una noche con agiíación a TA una mezcla de 0,5 g del compuesío obíenido en la preparación 2.4, 0,21 g de ácido 4-fenilbutírico, 0,43 ml de trietilamina y 0,76 g de PyBOP en 1 5 ml de DCM. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en una mezcla de agua/éter, se filtra con succión el produelo crisíalizado formado y se lava con agua y luego con éter. Se obtienen 0,54 g del compuesto esperado después de secado a vacio. Preparación 3.26 5-(4-Bromofenil)-4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-N'-isobutiril-1 /-/-pirazol-3-carbohidrazida. A una disolución de 0,5 g del compuesto obtenido en la preparación 2.5 y 0,23 ml de írieíilamina en 15 ml de DCM se le añaden, gota a gota y a TA, 0, 19 ml de cloruro de isobutirilo y luego se deja 15 minutos con agitación. Se lava la mezcla de reacción con agua, con una disolución de HCl 1 N y con una disolución de NaHCOs al 10% , se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,55 g del compuesto esperado. Preparación 3.28 5-(4-Bromofenil)-4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-N'-(4-fenilbutanoil)-1 H-pirazol-3-carbohidrazida. Se deja una noche con agiíación a TA una mezcla de 0,5 g del compueslo oblenido en la preparación 2.5, 0,19 g de ácido 4-fenilbutírico, 0,32 ml de trieíilamina y 0,7 g de PyBOP en 15 ml de DCM. Se conceníra la mezcla de reacción a vacío hasla mitad de su volumen, se filtra con succión el producto cristalizado formado y se lava con DCM y después con éter. Se obtienen 0,46 g del producto esperado. Preparación 3.39 [2-[[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]carbonil]hidrazino] (oxo)acetato de etilo. Se enfría a -20°C una mezcla de 10 g del compuesto obtenido en la preparación 2.2 y 2,2 ml de triefilamina en 100 ml de DCM, se añaden gola a gota 3, 1 ml de cloruro de etoxalilo y se deja con agiíación dejando subir la íemperatura hasta TA. Se extrae la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgS?4 y se evapora el disolveníe a vacío. Se obtienen 12,5 g del compuesto esperado. Preparación 3.42 [2-[[5-(4-Bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]carbonil]hidrazino] (oxo)acetato de etilo. Se enfría a -20°C una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la preparación 2.3 y 1 , 1 ml de írieíilamina en 50 ml de DCM, se añaden goía a goía 0,81 ml de cloruro de etoxalilo y se deja con agiíación dejando subir la lemperatura hasta TA. Se extrae la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 3,7 g del compuesto esperado. Siguiendo los modos de operación descritos en las preparaciones 3 anteriores, se preparan los compuesíos de fórmula (II) recogidos en la tabla 1 siguiente.
Tabla 1 R. (a) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en la preparación 3.1 a partir del compuesto obtenido en la preparación 2.1 y de los cloruros de ácido correspondientes. (b) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en la preparación 3.3 a partir del compuesto obtenido en la preparación 2.2 y de los cloruros de ácido correspondientes. (c) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en la preparación 3.5 a paríir del compuesío obíenido en la preparación 2.2 y de los ácidos correspondieníes. (d) Compuesío preparado según el modo de operación descriío en la preparación 3.1 1 a partir del compuesto obtenido en la preparación 2.3 y de los cloruros de ácido correspondientes. (e) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en la preparación 3.14 a parlir del compuesto obtenido en la preparación 2.3 y de los ácidos correspondientes. (f) Compuesto preparado según el modo de operación descriío en la preparación 3.21 a paríir del compuesío obíenido en la preparación 2.4 y de los cloruros de ácido correspondienles. (g) Compuesío preparado según el modo de operación descrifo en la preparación 3.26 a partir del compuesto obtenido en la preparación 2.5 y de los cloruros de ácido correspondientes. (h) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en la preparación 3.28 a partir del compuesto obtenido en la preparación 2.5 y de los ácidos correspondientes. 4. Preparaciones de los compuestos de fórmula (XIII): Preparación 4.1 N'-hidroxi-2,2-dimetilpropanimidamida. Se calienta a reflujo durante 48 horas una mezcla de 5 g de pivalonitrilo, 12 ml de una disolución al 50% de hidroxilamina en agua y 50 ml de etanol. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en tolueno y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en pentano y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 6, 16 g del compuesto esperado. 5. Preparaciones de los compuestos de fórmula (XI): Preparación 5.1 N'-[[[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-melil-1 H-pirazol-3-il]carbonil]oxi]-2-metilpropanimidamida. Se enfría a 0°C una mezcla de 0,282 g de N'-hidroxi-2-metilpropanimidamida y 0,44 ml de triefilamina en 10 ml de DCM, se añade gota a gota una disolución de 1 ,05 g del compuesto obtenido en la preparación 2.2 de la etapa A en 10 ml de DCM y se deja 1 hora con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en DCM, se añade éter iso y se filtra con succión el precipitado formado. Se oblienen 1 , 15 g del compuesto esperado. Preparación 5.2 N'-[[[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]carbonil]oxi]-2,2-dimetilpropanimidamida. Se enfría a 0°C una mezcla de 0,32 g del compuesto de la preparación 4.1 y 0,44 ml de trietilamina en 10 ml de DCM, se añade gota a gota una disolución de 1 ,05 g del compuesto obtenido en la preparación 2.2 de la etapa A en 10 ml de DCM y se deja 2 horas con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre gS04 y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter iso y se filtra con succión el precipifado formado. Se oblienen 1 , 19 g del compuesto esperado. 6. Preparaciones de los compuestos de fórmula (XIV): Preparación 6.1 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-N'-hidroxi-4-metil-1 H-pirazol-3-carboximidamida. A) 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-melil-1 H-pirazol-3-carboxamida. Se calienían a 60°C duraníe 1 hora una mezcla de 10 g del compuesto de la preparación 1 .2 y 5 ml de SOCI2 en 100 ml de 1 ,2-dicloroeíano y luego se concenlra la mezcla de reacción a vacío. Se recoge el cloruro de ácido así obíenido en 100 ml de DCM, se añade esta disolución gota a gota a 40 ml de una disolución 2M de amoniaco en MeOH previamenle enfriada a -10°C y se deja durante una noche con agitación dejando que la temperalura suba a TA. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgS04, se evapora el disolvente a vacío hasta un volumen de 50 ml, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con éter iso. Se obtienen 9 g del compuesto esperado. B) 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo. A una mezcla de 5 g del compuesto de la etapa aníerior y 2,2 ml de piridina en 100 ml de THF, se añaden 2,25 ml de anhídrido Irifluoroacéíico y se deja durante 20 minutos con agitación a TA. Se añaden 5 ml de agua, se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución de HCl 1 N, con agua y con una disolución al 10% de NaHCOs, se seca sobre gS?4 y se evapora el disolveníe a vacío. Se cromaíografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con hepíano y después con el gradienle de una mezcla de heplano/AcOEt hasla (80/20; v/v). Se obtienen 3,25 g del compuesto esperado después de cristalización en pentano. C) 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-N'-hidroxi-4-rnelil-1 H-pirazol-3-carboximidamida. Se calienla a reflujo durante 5 minutos una mezcla de 1 g del compuesto de la etapa aníerior, 0,52 ml de una disolución al 50% de hidroxilamina en agua y 10 ml de eíanol. Después de enfriamienío a TA, se filtra con succión el producto cristalizado formado y se lava con etanol y luego con pentano. Se obtienen 0,997 g del compuesto esperado. 7. Preparaciones de los compuestos de fórmula (Xll): Preparación 7.1 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-N'-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-4-metil-1 /-/-pirazol-3-carboximidamida. A una mezcla de 0,5 g del compuesto de la preparación 6.1 y 0,21 ml de trietilamina en 10 ml de DCM, se le añaden gota a gota 0, 16 ml de cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo y se deja 30 minutos con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter iso, se añade peníano y se filíra con succión el precipiíado formado. Se obtienen 0,56 g del compuesto esperado. Preparación 7.2 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N'-[(3-fenilpropanoil)oxi]l-1 H-pirazol-3-carboximidamida. A una mezcla de 0,48 g del compuesto de la preparación 6.1 y 0,2 ml de trietilamina en 10 ml de DCM, se le añaden gota a gota 0, 19 ml de cloruro de 3-fenilpropanoilo y se deja 30 minutos con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca Da fase orgánica sobre MgSÜ4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,64 g del compuesto esperado. Preparación 7.3 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-meti.-N'-[[3(2-tienil)propanoil)oxi]-1 H-pirazol-3-carboximidamida. A una mezcla de 0,4 g del compuesto de la preparación 6. 1 y de 0, 158 g de ácido 3-(2-tienil)propanoico en 10 ml de DCM se le añaden 0, 168 g de HOBT y luego 0, 19 ml de N.N'-diisopropilcarbodiimida y se deja durante una noche con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éíer, se lava la fase orgánica con una disolución al 10% de aHCOs, con agua y con una disolución 0,5M de KHSO4, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolveníe a vacío. Se obtienen 0,53 g del compuesto esperado. Eiemplo 1 : Compuesto N° 1 2-fert-Butil-5-[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol. Se calienta a reflujo duraníe una noche una mezcla de 0,43 g del compueslo obtenido en la preparación 3.1 y 0,07 g de ácido tolueno-4-sulfónico monohidrato en 10 ml de íolueno eliminando el agua formada medianle un Dean Slarck. Se añade éíer a la mezcla de reacción, se lava la fase orgánica con una disolución saíurada de NaHCOs, se filíra con succión el produelo cristalizado formado y se lava con agua y luego con éter. Después de decantación de las aguas del filtrado con succión, se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo y el producto cristalizado anteriormeníe aislada sobre gel de sílice eluyendo con hepíano y después con el gradieníe de una mezcla de heptano/AcOEt hasta (70/30; v/v). Se recoge el producto obtenido en éter iso y se filtra con succión el precipitado formado, se obtienen 0,29 g del compuesto esperado. Eiemplo 2: Compuesto N° 3 2-ferf-Butil-5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-melil-1 H- pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol. Se calienta a reflujo durante 18 horas una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la preparación 3.3 y 0,06 g de ácido tolueno-4-sulfónico monohidrato en 15 ml de tolueno eliminando el agua formada mediante un Dean Starck. Se lava la mezcla de reacción con una disolución de NaHCOs al 10% , se seca la fase orgánica sobre MgS? y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con el gradiente de una mezcla de heptano/AcOEt hasía (85/15; v/v). Se obtienen 0,31 g del compuesto esperado después de la cristalización en pentano. Ejemplo 3: Compuesto N° 10 1 -[5-[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina. Se deja duraníe 5 días con agiíación y en aímósfera de nitrógeno una mezcla de 0,42 g del compuesío obíenido en la preparación 3, 10, 16 g de cloruro de lolueno-4-sulfonilo y 1 ,2 ml de trietilamina en 10 ml de DCM. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con el gradiente de una mezcla de heptano/AcOEt hasta (60/40; v/v). Se obtienen 0,21 g del compuesto esperado después de cristalización en la mezcla éter iso/pentano. Ejemplo 4: Compuesto N° 11 5-[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina.
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 2,3 g del compuesto obtenido en la preparación 2.2 y 0,62 g de bromuro de cianógeno en 20 ml de eíanol. Se añaden a continuación 30 ml de agua a la mezcla de reacción y luego 0,52 g NaHCOs, se filtra con succión el precipiíado formado, se lava con agua y luego con éler. Se oblienen 1 ,4 g del compuesto esperado después de la cristalización en elanol. Eiemplo 5: Compuesto N° 12 N-5-[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]acetamida. A una mezcla de 0,4 g del compuesto N° 1 1 en 4 ml de piridina se le añaden 0,42 ml de anhídrido acético y luego se calienta a 60°C durante 3 horas. Se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de agua/HCI 1 N, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con agua. Se recoge el precipitado en éter y se filíra con succión el producto cristalizado formado. Se obtienen 0, 13 g del compuesto esperado. Eiemplo 6: Compuesto N° 13 N-[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida. A una mezcla de 0,4 g del compuesto N° 1 1 en 4 ml de piridina se le añaden 0,5 ml de anhídrido piválico y luego se calienta a 60°C durante 3 horas. A continuación se vuelven a añadir 0,5 ml de anhídrido piválico y se calienta a 120°C durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se acidifica a pH = 1 por adición de una disolución de HCl concentrado, se extrae con éter, se filtra con succión el producto cristalizado formado y se lava con agua y luego con éter. Se disuelve el producto cristalizado en DCM, se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,37 g del compuesto esperado después de cristalización en éter iso. Eiemplo 7: Compuesto N° 14 2-[5-(4-Bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-5-melil-1 ,3,4-oxadiazol. Se calienía a reflujo duraníe una noche una mezcla de 0,85 g del compueslo obtenido en la preparación 3.1 1 y 0,07 g de ácido tolueno-4-sulfónico monohidrato en 20 ml de tolueno eliminando el agua formada mediante un Dean Starck. Después de enfriamiento a TA, se lava la mezcla de reacción con una disolución de NaHCOs al 10% , se seca la fase orgánica sobre MgS04 y se evapora el disolvenle a vacío. Se cromalografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con una mezcla de heptano/AcOEl (75/25; v/v). Se oblienen 0,265 g del compuesto esperado después de cristalización en éter iso y luego recristalización en una mezcla de EtOH/pentano. Eiemplo 8: Compuesto N° 24 5-[5-(4-Bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-N, N-dimetil-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina. Se enfría a -20 °C en atmósfera de nitrógeno una disolución de 0,25 g de cloruro de diclorometileno-dimetilamonio en 10 ml de DCM, se añaden 0,5 g del compuesto obtenido en la preparación 2.3, se deja 10 minutos con agitación y luego se añade 1 ml de trietilamina y se deja una noche con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua y con una disolución de aHCÜ3 al 10% , se seca la fase orgánica sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con el gradiente de una mezcla de heptano/AcOEt hasta (50/50; v/v). Se obtienen 0,325 g del compuesto esperado después de la cristalización en pentano. Eiemplo 9: Compuesto M° 25 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-3-(5-propil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carbonilrilo. Se calienía a reflujo durante una noche una mezcla de 0,55 g del compuesto oblenido en la preparación 3.21 y 0,07 g de ácido lolueno-4-sulfónico monohidralo en 10 ml de tolueno eliminando el agua formada mediante un Dean Starck. Después de enfriamiento a TA, se diluye la mezcla de reacción por adición de éter, se lava la fase orgánica con una disolución de NaHC03 al 10% , se seca sobre MgSÜ4 y se evapora el disolvenle a vacío. Se cromaíografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con hepíano y después con el gradienfe de una mezcla de heptano/AcOEt hasla (70/30; v/v). Se oblienen 0,36 g del compueslo esperado después de precipiíación en éter iso. Eiemplo 10: Compuesto N° 30 5-(4-Bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(5-isoprop¡l-1 ,3,4-o?adiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carbonilrilo. Se calienla a reflujo durante 3 horas una mezcla de 0,55 g del compuesto obtenido en la preparación 3.26 y 0,09 g de ácido tolueno-4-sulfónico monohidrato en 15 ml de tolueno eliminando el agua formada mediante un Dean Starck. Se cromatografía la mezcla de reacción sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con el gradiente de una mezcla de heptano/AcOEt hasla (80/20; v/v). Se oblienen 0,37 g del compuesío esperado después de precipitación en éter iso. Eiemplo 1 1 : Compuesto N° 39 2-[5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-5-(2-fenoxietil)-1 ,3,4-oxadiazol. Se calienta a 100°C durante 1 hora y 30 minuíos una mezcla de 0,34 g del compueslo de la preparación 3,35 y 3 ml de POCI3. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en una disolución de NaHC?3 al 10% helada, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heplano y después con el gradiente de una mezcla de heptano/AcOEt hasta (80/20; v/v). Se obtienen 0, 1 1 g del compuesto esperado después de cristalización en una mezcla de éter/éter iso. Eiemplo 12: Compuesto N° 43 5-[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilaío de etilo. Se calienta a 100°C durante una noche una mezcla de 12,5 g del compuesto de la preparación 3,39 y 100 ml de POCI3. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en 100 ml de EtOH, se enfría a 0°C, se filtra con succión el precipiíado formado y se lava con EtOH y después con pentano. Se obtienen 7,98 g del compuesto esperado.
Eiemplo 13: Compuesto N° 44 N-ferf-Butil-5-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida. Se deja durante 5 horas con agitación a TA una mezcla de 0,5 g del compuesto N° 43 y 5 ml de ferf-butilamina en 3 ml de dioxano y luego se calienta a 60°C durante 48 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con el gradiente de una mezcla de heptano/AcOEt hasta (80/20; v/v). Se obtienen 0,32 g del compuesto esperado. Eiemplo 14: Compuesto N° 48 5-[5-(4-Bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo. Se calienta a 100°C durante una noche una mezcla de 3,7 g del compuesto de la preparación 3.42 y 25 ml de POCI3. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con una disolución de NaHCOs al 10%, se seca sobre MgS?4 y se evapora el disolvenle a vacío. Se recoge el residuo en EtOH, se filtra con succión el producto cristalizado formado y se lava con EtOH y luego con éter iso. Se obtienen 2,34 g del compuesto esperado. Eiemplo 15: Compuesto N° 49 5-[5-(4-Bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-eíil-1 H-pirazol-3-il]-N,N-dielil-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida. Se deja durante 4 días con agitación a TA una mezcla de 0,5 g del compuesto N° 48 y 0,24 ml de dietilamina en 5 ml de dioxano. Se vuelve a añadir 1 ml de dietilamina y se calienta a reflujo durante 24 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con el gradiente de una mezcla de heptano/AcOEt hasta (80/20; v/v). Se obtienen 0,34 g del compuesto esperado después de precipitación en éter. Eiemplo 16: Compuesto N° 53 5-[5-(4-Bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-tiol. Se calienta a reflujo durante 24 horas una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la preparación 2.3, 0,44 g de KOH en pastillas y 1 ,2 ml de disulfuro de carbono en 60 ml de EtOH. Se conceníra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en agua, se añade éter, se deja 10 minutos con agitación, se filtra con succión el producto cristalizado formado y se lava con agua y luego con éter iso. Se obtienen 2,99 g del compuesto esperado. Eiemplo 17: Compuesto N° 54 2-[5-(4-Bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-5-(isopropiltio)-l ,3,4-oxadiazol. Se deja durante una noche con agitación a TA una mezcla de 0,62 g del compuesto N° 53, 0,26 g de K2CO3 y 0, 18 ml de 2-bromopropano en 6 ml de DMF. Se vuelven a añadir 0, 18 ml de 2-bromopropano y 0,2 g de K2CO3 y se deja durante 48 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en 50 ml de agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgS?4 y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,45 g del compuesto esperado después de cristalización en éter iso. Eiemplo 18: Compuesto N° 55 2-[5-(4-Bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-5-(isopropilsulfonil)-l ,3,4-oxadiazol. Se deja durante 24 horas con agitación una mezcla de 0,3 g del compuesto N° 54 y 0,39 g de ácido 3-cloroperbenzoico en 5 ml de DCM. Se lava la mezcla de reacción con una disolución de aHC03 al 10% , se seca la fase orgánica sobre MgS04 y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en etanol, se deja con agilación, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con eíanol y después con penlano. Se obtienen 0,23 g del compuesto esperado. Eiemplo 19: Compuesto N° 62 2-(Bencilsulfinil)-5-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etíl-1 H-pirazol-3-il]-melil-1 ,3,4-oxadiazol. Se deja durante 1 hora y 30 minutos con agitación a TA una mezcla de 0,4 g del compuesto N° 61 y 0,21 g de ácido 3-cloroperbenzoico en 10 ml de DCM. Se lava la mezcla de reacción con una disolución de NaHCOs al 10% , se seca la fase orgánica sobre MgSÜ4 y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con el gradiente de una mezcla de heptano/AcOEt hasta (70/30; v/v). Se obtienen 0,28 g del compuesto esperado después de la cristalización en etanol. La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de los compuestos según la invención.
Tabla 2 (a) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 a partir de los compuestos correspondientes obtenidos en las preparaciones 3. (b) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 2 a partir de los compuestos correspondientes obtenidos en las preparaciones 3. (c) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 7 a partir de los compuestos correspondientes obíenidos en las preparaciones 3. (d) Compueslo preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 9 a partir de los compuestos correspondientes obtenidos en las preparaciones 3. (e) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 10 a partir de los compuestos correspondientes obtenidos en las preparaciones 3. (f) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 3 a partir del compuesto N° 43 y de las aminas correspondientes. (g) Compuesto preparado según el modo de operación descriío en el ejemplo 15 a paríir del compuesto N° 48 y de las aminas correspondientes. (h) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 17 a partir del compuesto N° 53 y de los depvados halogenados correspondientes. (i) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 18 a partir del compuesto tio correspondieníe. (j) Compuesío preparado según el modo de operación descriío en el ejemplo 19 a parlir del compuesto tio correspondieníe. (k) Compueslo preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 16. (I) Compuesto preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 17 a partir del compuesto N° 67 y de los derivados halogenados correspondientes. Compuesto N° 3: RMN 1H: DMSO-d6: d(ppm): 1,42: s: 9H; 2,33: s: 3H; 7,29: d: 2H; 7,49: d: 2H; 7,60: dd: 1H; 7,75-7,85: m: 2H. Compuesto N° 7: RMN 1H: DMSO-d6: d (ppm): 2,05: qt: 2H; 2,34: s: 3H; 2,70: t: 2H; 2,95: t: 2H; 7,10-7,35: m: 7H; 7,40-7,85: m: 5H. Compueslo N° 16: RMN 1H: DMSO-d6: d (ppm): 1,13: t: 3H; 1,41: s: 9H; 2,74: qd: 2H; 7,24: d: 2H; 7,55-7,70: m: 3H; 7,76-7,86: m: 2H. Compuesto N° 34: RMN 1H: DMSO-d6: d (ppm): 2,32: s: 3H; 3,09: t: 2H; 3,28: t: 2H; 7,13-7,36: m: 7H; 7,50: d: 2H; 7,61: dd: 1H; 7,77: d: 1H; 7,82: d: 1H. Compuesto N° 47: RMN 1H: DMSO-d6: d (ppm): 1,12: t: 3H; 2,75: qd: 2H; 3,23: mt: 4H; 6,93: mt: 2H; 7,23: d: 2H; 7,32: mt: 1H; 7,52-7,67: m: 3H; 7,72-7,81: m: 2H. Compuesto N° 56: RMN 1H: DMSO-d6: d (ppm): 1,00: d: 6H; 1,12: t: 3H; 2,03: spt: 1H; 2,73: qd: 2H; 3,22: d: 2H; 7,24: d: 2H; 7,53-7,69: m: 3H; 7,73-7,85: m: 2H. Compuesto N° 59: RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): d (ppm): 0,36: mt: 2H; 0,58: mt: 2H; 1 , 12: t: 3H; 1 ,24: mt: 1 H; 2,74: qd: 2H; 3,27: d: 2H; 7,24: d: 2H; 7,53-7,69: m: 3H; 7,73-7,85: m: 2H. Eiemplo 20: Compuesto N° 70 5-[5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol. Se calienía a reflujo durante una noche una mezcla de 1 , 1 5 g del compuesto de la preparación 5.1 en 20 ml de n-butanol. Después de enfriamienío a TA, se filíra con succión el producío crisíalizado formado y se lava con peníano. Se oblienen 0,77 g del compuesío esperado. La labia siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de los compuestos según la invención. Tabla 3 (a) Compuesto preparado según el modo de operación descrifo en el ejemplo 20. Compueslo N° 71 : RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): 1 ,38: s: 9H; 2,35: s: 3H; 7,30: d: 2H; 7,50: d: 2H; 7,62: dd: 1 H; 7,75-7,85: m: 2H. Eiemplo 21 : Compuesto N° 72 5-rerf-Butil-3-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,2,4-oxadiazol. Se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de 0,4 g del compuesío de la preparación 7.1 en 10 ml de n-buíanol. Después de enfriamienlo a TA, se filtra con succión el producto cristalizado formado. Se cromaíografía el producto cristalizado sobre gel de sílice eluyendo con heptano y después con el gradiente de una mezcla de heptano/AcOEl hasla (90/10; v/v). Se obíienen 0,2 g del compuesto esperado. La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de los compuestos según la invención.
Tabla 4 (a) Compuesío preparado según el modo de operación descrilo en el ejemplo 21. Compuesío N° 72: RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): 1,44: s: 9H; 2,83: s: 3H; 7,29: d: 2H; 7,49: d: 2H; 7,60: dd: 1H; 7,76: d: 1H; 7,81: d: 1 H . Los compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad muy buena in vitro (IC50 = 5 10"7M) por los receptores de los canabinoides CB-| , en las condiciones experimentales descritas por M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Leílers, 1994, 350, 240-244) . La naíuraleza anlagonisfa de los compuestos de fórmula (I) ha sido demostrada por los resultados obíenidos en los modelos de inhibición de la adenilalo-ciclasa como se describen en M. Bouaboula et al. , J . Biol. Chem. , 1995, 270. 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278. 871-878 y M. Bouaboula et al. , J. Biol. Chem. , 1997, 272, 22330-22339. La toxicidad de los compuestos de fórmula (I) es compatible con su utilización como medicamentos. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o también un solvalo o un hidrato del compuesto de fórmula (I). Así, los compuestos según la invención pueden ser utilizados en humanos o en los animales, en el tralamienío o prevención de enfermedades que implican a los recepíores de los canabinoides CB-¡ . Por ejemplo, y de forma no limitativa, los compuestos de fórmula (I) son útiles como medicamentos psicotrópicos, principalmente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos incluyendo la ansiedad, la depresión, los trastornos de humor, el insomnio, los trastornos delirantes, los traslornos obsesivos, las psicosis en general, la esquizofrenia, los trasíornos de la aíención y de hiperacíividad (TDAH) en niños hipercinéticos (MBD), así como para el tratamiento de los trastornos ligados a la utilización de sustancias psicotrópicas, principalmente en el caso de abuso de una sustancia y/o de dependencia de una sustancia, incluida la dependencia alcohólica y la dependencia nicolínica. Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de la migraña, del estrés, de enfermedades de origen psicosomático, crisis de ataques de pánico, epilepsia, trastornos del movimiento, en particular disquinesias o enfermedad de Parkinson, temblores y distonía. Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden igualmenfe ser utilizados como medicamentos en el traíamienío de los Irastornos de la memoria, trastornos cognitivos, en particular en el tratamiento de las demencias seniles, de la enfermedad de Alzheimer, así como en el tratamiento de los traslornos de atención o de vigilancia. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser úíiles como neuroprotectores, en el tratamiento de la isquemia, traumatismos craneales y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas: incluyendo la corea, la corea de Huntingíon, el síndrome de Tourreíte. Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos en el tratamiento del dolor: los dolores neuropáticos, los dolores agudos periféricos y los dolores crónicos de origen inflamatorio. Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de los trastornos del apetito, de la apetencia (para los azúcares, carbohidratos, drogas, alcoholes o cualquier sustancia apetitosa) y/o de las conductas alimentarias, principalmente para el tratamiento de la obesidad o de la bulimia así como para el tratamiento de la diabetes de tipo II o diabetes no insulinodependiente y para el tratamiento de las dislipidemias y del síndrome metabólico. Así los compuestos de fórmula (I) según la invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y de los riesgos asociados a la obesidad, principalmente los riesgos cardio-vasculares. Además, los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, traslornos diarreicos, úlceras, vómitos, trastornos vesicales y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardio-vasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, cirrosis hepática crónica, esteaíosis hepáíica, esíeatohepatitis, asma, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fertilidad, interrupción prematura del embarazo, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, en particular enfermedades autoinmunes y neuroinflamatorias tal como la artriíis reumaíoide, la artritis reaccional, las enfermedades que implican una desmielinización, la esclerosis en placa, enfermedades infecciosas y virales íales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, así como medicamentos para la quimioterapia anticancerosa, para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré y para el tratamiento de la osteoporosis. Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son útiles muy particularmente para el tratamienío de los trasíornos psicóticos, en particular la esquizofrenia, los trastornos de la atención y de la hiperactividad (TDAH) en niños hipercinéticos (MBD); para el tratamiento de los trastornos del apetito y de la obesidad; para el tratamiento de los déficits de memoria y cognitivos; para el íraíamiento de la dependencia alcohólica y de la dependencia nicotínica, es decir para el síndrome de abstinencia alcohólica y para el síndrome de abstinencia del tabaco. Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), y de sus solvatos o hidratos para el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, un soivato o hidrato de dicho compueslo, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener, junto a un compuesto de fórmula (I), otro (o varios) principio activo útil en el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente. Así, la presente invención tiene igualmente como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) según la presente invención asociado con un (o varios) principio activo elegido entre una de las clases terapéuticas siguientes: - un antagonisía de los receptores ATi de la angiotensina II, sólo o asociado con un diurético; - un inhibidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético o un antagonista calcico; - un antagonisía calcico; - un bloqueanle bela, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un antihiperlipemiante o un antihepercolesterolemiante; - un antidiabético; - otro agente antiobesidad; - un agonista nicotínico, un agonista nicotínico parcial; - un antidepresivo, un antipsicótico; - un anticanceroso o un ageníe antiproliferativo; - un antagonista de los opioides; así como: - un agente útil en el tratamiento del alcoholismo o de los síníomas del síndrome de abstinencia; - un agente útil para tralar la osteoporosis; - un anti-inflamatorio no esteroide o esteroide; - un anti-infeccioso; - un analgésico. Por antagonista de los receptores ATi de la angiotensma I I , se entiende un compuesto tal como el candesartán, cilexitil, eprosartán, irbesartán, losartán potásico, olmesartán, medoxomil, telmisartán o valsartán, pudiendo estar cada uno de estos compuesíos asociado con un diurético, tal como la hidroclorotiazida. Por inhibidor de la enzima de conversión se entiende un compuesto tal como el alacepril, benacepril, capíopril, cilazapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril , perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, trandolapril o zofenopril, pudiendo estar cada uno de estos compuestos asociado con un diurético, tal como la hidroclorotiazida o la indapamida, o con un antagonisla calcico, íal como la amlodipina, el diltiazem, la felodipina o el verapamil. Por antagonista calcico se entiende un compueslo tal como la amlodipina, aranidipina, benidipina, bepridil, cilnidipina, dilíiazem , clorhidraío etanólico de efonidipina, fasudil, felodipina, isradipina, lacidipina, clorhidrato de lercanidipina, manidipina, clorhidrato de mibefradil, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, terodilina o verapamil. Por bloqueante beta se entiende un compuesto tal como el acebutoloi, alprenolol, amosulalol, arotinolol, aíenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol , bunitrolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamoterol o xibenolol. Por antihiperlimiante o antihipercolesterolemiante, se entiende un compuesto elegido entre los fibraíos, fales co o el alufibrato, beclobrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato o fenofibrato; las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa), tales como la atorvastatina, fluvastatina sódica, lovastafina, pravasfatina, rosuvastatina, simvastatina, o un compuesto tal como el acipimox, aluminonicotinato, azacosterol, colesíiramina, dexlrotiroxina, meglutol, niceritrol, nicoclonato, ácido nicotínico, beta-sitosterol o tiadenol. Por antídiabético se eníiende un compuesío que pertenece a una de las clases siguientes: las sulfonilureas, las biguanidinas, los inhibidores de la alfa glucosidasa, las tiazolidinedionas, las metiglinidas, tal como la acarbosa, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibuzol, glimidina, melahexamida, melformina miglitol, nateglinida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, toibutamida, troglitazona o voglibosa, así como los análogos de la insulina. Por otro agente antiobesidad se entiende un compuesto íal como la amfepramona, benfluorex, benzfetamina indanorex, mazindol, mefenorex, metamfetamina, D-norpseudoefedrina, sibutramina, un inhibidor de la lipasa (oriistat cefilistal), un PPAR agonista, un dopaminoagonista, un agonista de los receptores de la leptina, un inhibidor del receptor de la serotonina, un beta-3-agonista, un CCK-A agonista, un inhibidor del NPY, un agonista de los receptores MC4 o un agonista de la bombesina. Por antagonista de los opioides se entiende un compuesío tal como la naltrexona, naloxona o nalmefeno. Por agente útil en el tratamiento del alcoholismo así como de los síntomas del síndrome de abstinencia se entiende el acamprosato, las benzodiazepinas, los bloqueantes beta, la clonidina o la carbamazepina. Por ageníe úíil para íraíar la osíeoporosis se eníiende, por ejemplo, los bifosfonaios, íales como el etidronato, clodronato, tiludronalo o risedronaío. En las composiciones farmacéuíicas de la preseníe invención para la adminisíración oral, sublingual, subcuíánea, iníramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato eventual, se puede administrar bajo la forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para profilaxis o tratamiento de los trastornos o enfermedades citadas. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, íales como los comprimidos, ias cápsulas blandas o duras, los polvos, los granulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de adminisíración sublingual, bucal, intra-traqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o infravenosa, las formas de adminislración recial y los implanles. Para la aplicación íópica, se pueden uíilizar los compueslos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto según la invención: 50,0 mg Manitol: 223,75 mg Croscarmelosa sódica. 6,0 mg Almidón de maíz: 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa: 2,25 mg Estearato de magnesio: 3,0 mg Por vía oral, la dosis de principio activo administrada al día puede alcanzar de 0,01 a 100mg/kg, en una o varias tomas, preferiblemente de 0,02 a 50mg/kg. Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas; íales dosis no esíán fuera del alcance de la invención. Según la prácíica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de adminisíración, el peso y la respuesía de dicho paciente. La presente invención, según otro de sus aspecios, se refiere igualmeníe a un método de tratamienío de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesío según la invención, o una de sus sales farmacéuíicameníe acepíables o hidratos o solvatos.

Claims (5)

REIVINDICACIONES 1 . Compuesío que responde a la fórmula (I): en el que: R| represenía un radical heterocíclico elegido entre: - R-| a representa: . un alquilo (C1 -C7) no sustituido o sustiíuido con: a) uno o varios álomos de halógeno; b) un alcoxi (C1 -C4), un trifluorometoxi o un fenoxi; c) un fenilo no sustiíuido o mono-, di- o trisusíiíuido con susiiiuyentes elegidos independientemeníe eníre un áíomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical írifluoromeíilo o un radical trifluoromeíoxi; d) un radical heíerocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C-12) carbocíclico no aromático, no sustituido o susíiíuido una o varias veces con un alquilo (C1 -C4); un fenilo no susíiíuido o mono-, di- o írisusliíuido con susíiíuyenies elegidos independieníemeníe enire un áíomo de halógeno, un alquilo (C-1 -C4), un alcoxi (C-| -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo - R5R6; . un grupo -NR7COR8; . un grupo -COORg; . un grupo -CON R <J OR 1 1 ; . un grupo -S-R-j 2¡ . un grupo -S(O)mR -| 3 en el que m es 1 ó 2; . un grupo -O-R14; - R-? D representa: . un alquilo (C1 -C7) no sustituido o sustiíuido con: a) uno o varios áíomos de halógeno; b) un alcoxi (C1 -C4), un írífluorometoxi o un fenoxi; c) un fenilo no sustiluido o mono-, di- o trisuslituido con sustituyentes elegidos independientemente eníre un áíomo de halógeno, un alquilo (C 1 -C4), un alcoxi (C-J-C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; d) un radical heterocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C 12) carbocíclico no aromático, no sustituido o sustiluido una o varias veces con un alquilo (C-J -C4); un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C-J -C4), un radical trifluoromeíilo o un radical Irifluoromeíoxi; . un grupo -N R -| 5R-| g; . un grupo -NR7COR8, - R-| C representa: . un alquilo (C 1 -C7) no sustiíuido o susliluido con: a) uno o varios átomos de halógeno; b) un alcoxi (C-1 -C4), un trifluorometoxi o un fenoxi; c) un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluoromefoxi; d) un radical helerocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C12) carbocíclico no aromático, no sustituido o sustiluido una o varias veces con un alquilo (C1-C4); un fenilo no sustiluido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemenfe eníre un áíomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NR15R 15; . un grupo -NR7COR8; - R2 representa un alquilo (C-1 -C5) o un ciano; - R3 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemeníe eníre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R4 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R5 y Rg representan cada uno independientemenle un áíomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - o bien R5 y Rg junio con el alomo de niírógeno al que están unidos consíituyen un radical heterocíclico elegido entre la azeíidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; - R7 represenía un áiomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C3); - Rg representa un alquilo (C1 -C4); - Rg representa un alquilo (C1 -C4); - R10 y R1 1 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1 -C4) o un bencilo; - o bien R -J Q y R1 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constiiuyen un radical heíerocíclico elegido entre la azetidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; - R 12 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1 -C7), un cicloalquilo (C3-C7), un cicloalquil (C3-C7)-metilo, un bencilo o un fenetilo; - R13 representa un alquilo (C1 -C7), un cicloalquilo (C3-C7), un cicloalquil (C3-C7)-metilo, un bencilo o un fenelilo; - R-| 4 représenla un alquilo (C1 -C7), un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustiíuyenles elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C4), un alcoxi (C-J -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; - R-| 5 y R-|g representan cada uno independientemeníe un áíomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C4); - n representa 0, 1 ó 2; - Alk representa un alquilo (C-1-C4). así como sus hidraíos o sus solvatos. 2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (IA) en el que R| representa un radical: y los sustiíuyenles R-| a > R2, R3 y R4 son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I) en la reivindicación 1 , así como sus hidratos o sus solvatos. 3. Compuesío según la reivindicación 1 de fórmula (IB) en el que R| representa un radical: y los sustituyentes R-| b. 2> R3 y R4 son tales como se han definido para los compuesíos de fórmula (I) en la reivindicación 1 , así como sus hidrafos o sus solvaíos. 4. Compuesío según la reivindicación 1 de fórmula (IC) en el que R| représenla un radical y los sustituyentes R-| C, R2, R3 y R4 son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I) en la reivindicación 1 , así como sus hidratos o sus solvatos. 5. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I), en el que: Rj representa un radical heterocíclico elegido entre: - R1 a representa: . un metilo, un propilo, un isopropilo, un 1 ,1 -dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, un 3-fenilpropilo, un isobutilo, un íerí-butilo, un 1 -propilbutilo, un 1-(4-clorofenil)-1-metilefilo, un 2-fenilelilo, un 2-(3-fluorofenil)etilo, un 2-(3-clorofenil)efilo, un bencilo, un 3-(4-metoxifenil)propilo, un 4-fenilbutilo, un 2-fenoxietilo, un (2-fienil)metilo, un 2-(2-lienil)eíilo, un 3-(2-tienil)propilo; . un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciciohexilo, un 1 -adamantilo; . un 3-(lrifluoromelil)fenilo; . un amino, un dimeiilamino, un piperid-1 -ilo; . un aceiilamino, un pivaloilamino; . un etoxicarbonilo; un terf-bufilaminocarbonilo, un dielilaminocarbonilo, un bencilaminocarbonilo, un piperid-1 -ilcarbonilo; . un mercapto, un isopropiltio, un isobutiliio, un (l -eíilpropil)íio, un (ciclopropilmetil)tio, un benciltio, un 2-feniletiltio; . un benciisulfinilo, un (2-feniletil)sulfinilo, un isopropilsulfonilo, un (l -etilpropil)sulfonilo, un (ciclopropilmetil)sulfonilo, un benciisulfonilo o un (2-fenilelil)sulfonilo; - R<| b represenía: . un isopropilo o un ferf-butilo; - R-j c représenla: . un ferf-butilo, un 2-feniletilo o un 2-(2-lienil)etilo; - R2 représenla un metilo, un etilo o un ciano; - R3 representa un 4-bromofenilo o un 4-clorofenilo; - R4 representa un 2-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo; así como sus hidratos o sus solvatos. 6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , en el que: - R| represenía un radical: - R-| a représenla: . un metilo, un propilo, un isopropilo, un 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, un 3-fenilpropilo, un isobutilo, un ferf-butilo, un 1 - propilbutilo, un 1-(4-clorofenil)-1-metiletilo, un 2-feniletilo, un 2-(3-fluorofenil)etilo, un 2-(3-clorofenil)etilo, un bencilo, un 3-(4-meloxifenil)propilo, un 4-fenilbutilo, un 2-fenoxietilo, un (2-tienil)meíilo, un 2-(2-íienil)eíilo, un 3-(2-tienil)propilo; .un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciciohexilo, un 1 -adamantilo; .un 3-(trifluoromeíil)fenilo; un amino, un dimetilamino, un piperid-1-ilo; un acetilamino, un pivaloilamino; .un etoxicarbonilo; .un terl-butilaminocarbonilo, un dietilaminocarbonilo, un bencilaminocarbonilo, un piperid-1-ilcarbonilo; . un mercapto, un isopropiltio, un isobufiltio, un (l-etilpropil)fio, un (ciclopropilmetil)íio, un bencilíio, un 2-fenilelilíio; . un benciisulfinilo, un (2-feniletil)sulfinilo, un isopropilsulfonilo, un (l-etilpropil)sulfonilo, un (ciclopropilmeíil)sulfonilo, un benciisulfonilo o un (2-fenileíil)sulfonilo; - R2 representa un metilo, un etilo o un ciano; - R3 representa un 4-bromofenilo o un 4-clorofenilo; - R4 representa un 2-clorofenilo o un 2,4-diclorofenilo; así como sus hidratos o sus solvatos. 7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , en el que: - R| representa un radical: - R-j b represenía: . un isopropilo o un ferf-buíilo; - R2 represenía un meíilo; - R3 représenla un 4-clorofenilo; - R4 representa un 2,4-diclorofenilo; así como sus hidratos o sus solvatos. 8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , en el que: R| representa un radical: - R-| C representa: . un ferf-butilo, un 2-feniletilo o un 2-(2-tienil)etilo; - R2 représenla un metilo; - R3 representa un 4-clorofenilo; - R4 representa un 2,4-diclorofenilo; asi como sus hidratos o sus solvatos. 9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , elegido entre: 2-ferf-butil-5-[
1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol;
2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-5-isopropil- 1 ,3,4-oxadiazol; 2-ferf-butil-5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 1 ,3,4-oxadiazoi; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-melil-1 /- -pirazol-3-il]-5-isopropil- 1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-5-isobutíl- 1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-5-(1 -etilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 W-pirazol-3-il]-5-(3-fenilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-melil-1 H-pirazol-3-il]-5-ciclohexil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-(1 -adamantil)-5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol- 3-il]-1 ,3,4-oxadiazol; 1 -[5-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina; 5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina; N-[5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il jacetamida; N-[5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida; 2-[5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-5-metil- 1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-elil-1 H-pirazol-3-il]-5-isopropil- 1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazo!-3-iI]-5-ferí-buíil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-elil-1 H-pirazol-3-íl]-5-(1 -propilbutil)-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-5-(1 , 1-dimeti I propil)- 1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-5-(3-fenilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-5-[1-(4-clorofenil)-1-metiletil]1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-5-ciclopropil-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-ciclobulil- 1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-5-[3- (lrifluoromelil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil- 1 ,3,4-oxadiazol-2-amina; 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-3-(5-propil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(5-isopropil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 /-/-pirazol-4-carbonitrilo;
3-(5-ferf-butil-1 ,3,
4-oxadiazol-2-il)-
5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)- 1 A7-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-[5-(3-fenilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-clorofenil)-3-(5-ciclopropil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 -(2,4-diclorofenil)- 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(5-isopropil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)- 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-bromofenil)-3-(5-ferf-butil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-1 -(2,4-diclorofenil)-l rY-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-[5-(3-fenilpropil)-1 ,3,4-oxadiazol- 2-il]-1 H-pirazol-4-carbonilrilo; 2-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-melil-1 H-pirazol-3-il]-5-(2-feniletil)-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-[2-(2-tienil)etil]-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1 H-?irazol-3-il]-5- (isobutiltio)-1 ,3,4-oxadiazol; 2-[5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-5-[(ciclopropilmetil)tio]-1 ,3,4-oxadiazol; 5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-3-isopropil- 1 ,2,4-oxadiazol; 3-ferf-butil-5-[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]- 1 ,2,4-oxadiazol; 5-ferf-bulil-3-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 /- -pirazol-3-il]- 1 ,2,4-oxadiazol; 3-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-meíil-1 H-pirazol-3-il]-5-(2-feniletil)-1 ,2,4-oxadiazol; y 3-[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-melil-1 H-pirazol-3-il]-5-[2-(2-íienil)eíil]-1 ,2,4-oxadiazol; así como sus hidraíos o sus solvaíos. 10. Procedimienio de preparación de los compuesios de fórmula (I) según la reivindicación 1 en el que i = caracterizado porque: se cicla un compuesto de fórmula: en la que R-| a, R2, R3 y R4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 . 1 1 . Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en el que R, caracterizado porque: se cicla un compuesto de fórmula: en la que R-| > 2- 3 y 4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1. 12. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (t) según la reivindicación 1 en el que ?? caracterÍ2ado porque: se cicla un compuesto de fórmula: en la que R-| C, R2, R3 y R4 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1. 13. Compuesto de fórmula: en la que: - R-| a represenía: . un alquilo (C1 -C7) no sustituido o sustifuido con: a) uno o varios átomos de halógeno; b) un alcoxi (C1 -C4) o un fenoxi; c) un fenilo no sustiluido o mono-, di- o trisuslituido con susiituyenies elegidos independieniemenie enire un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; d) un radical heterocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C12) carbocíclico no aromático, no sustiíuido o susíituido una o varias veces con un alquilo (C1 -C4); un fenilo no sustiiuido o mono-, di- o irisustiíuido con sustituyentes elegidos independieniemenie entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometiOo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NRsR ; . un grupo -COORg; - R2 representa un alquilo (C1 -C5) o un ciano; - R3 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R4 representa un fenilo no sustifuido o mono-, di- o trisustituido con sustiíuyentes elegidos independientemeníe eníre un átomo de halógeno, un alquilo (C 1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R5 y Rg representan cada uno independientemenie un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C4); - o bien R5 y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constiiuyen un radical heterocíclico elegido entre la azetidina, la pirrolidina, la piperidina o la morfolina; - Rg representa un alquilo (C1 -C4); - n representa 0, 1 ó 2; - Alk representa un alquilo (C1 -C4). 14. Compuesto de fórmula: en la que: _ R1 b representa: . un alquilo (C-1 -C7) no sustituido o sustituido con: a) uno o varios átomos de halógeno; b) un alcoxi (C1 -C4) o un fenoxi; c) un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisuslituido con sustituyentes elegidos independientemeníe eníre un átomo de halógeno, un alquilo . (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluoromelilo o un radical trifluorometoxi; d) un radical heterocíclico aromático elegido entre un tienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C12) carbocíclico no aromático, no sustifuido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C-1 -C4); un fenilo no sustiíuido o mono-, di- o írisusíituido con sustituyentes elegidos independientemenfe entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluoromeíilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NR1 5R1 6; - R2 representa un alquilo (C1 -C5) o un ciano; - R3 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C-1-C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluoromeloxi o un grupo S(O)nAlk; - R4 represenía un fenilo no susíituido o mono-, di- o trisusliluido con sustiluyentes elegidos independienfemenie eníre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi o un grupo S(O)nAlk; - R-j 5 y 16 represenfan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1 -C4); - n representa 0, 1 ó 2; - Alk representa un alquilo (C 1 -C4). 15. Compuesto de fórmula: en la que: - R-| c representa: . un alquilo (C1 -C7) no susiiíuido o susíiíuido con: a) uno o varios áíomos de halógeno; b) un alcoxi (C1 -C4) o un fenoxi; c) un fenilo no susfituido o mono-, di- o trisustiíuido con susiiíuyentes elegidos independieniemenie enire un áiomo de halógeno, un alquilo (C-1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; d) un radical heterocíclico aromático elegido eníre un íienilo, un pirrolilo, un imidazolilo, un furilo o un pirazolilo; . un radical (C3-C-12) carbocíclico no aromático, no sustituido o sustituido una o varias veces con un alquilo (C1 -C4); un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1 -C4), un radical trifluorometilo o un radical trifluorometoxi; . un grupo -NR-| 5R-| ; - R2 representa un alquilo (C-1 -C5) o un ciano; - R3 representa un fenilo no sustifuido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C-1 -C4), un alcoxi (C-J -C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluoromefoxi o un grupo S(O)nAlk; - R4 representa un fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos independientemenle enfre un átomo de halógeno, un alquilo (C1 -C4), un alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, un radical trifluoromeloxi o un grupo S(O)nAlk; - R-) 5 y R -| g representan cada uno independientemenle un átomo de hidrógeno o un alquilo (C-1-C4); - n representa 0, 1 ó 2; - Alk representa un alquilo (C-1 -C4). 16. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). 17. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un hidrato o un sólvato de ese compuesfo, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 18. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de trastornos del apetito, trastornos gastrointestinales, fenómenos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunitario, trastornos psicóticos, dependencia alcohólica y dependencia nicotínica.
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