EP2108012A2 - Derives de n-(4-cyano-l h-p yrazol-3 -yl)methylamine substitues, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de n-(4-cyano-l h-p yrazol-3 -yl)methylamine substitues, leur preparation et leur application en therapeutique

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Publication number
EP2108012A2
EP2108012A2 EP08761730A EP08761730A EP2108012A2 EP 2108012 A2 EP2108012 A2 EP 2108012A2 EP 08761730 A EP08761730 A EP 08761730A EP 08761730 A EP08761730 A EP 08761730A EP 2108012 A2 EP2108012 A2 EP 2108012A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
chlorophenyl
compound
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08761730A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Francis Barth
Christian Congy
Serge Martinez
Murielle Rinaldi-Carmona
Martine Vernhet
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to substituted N- (4-cyano-1H-pyrazol-3-yl) methylamine derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • Diphenylpyrazole derivatives having an affinity for the CB 2 receptors of cannabinoids have been described in particular in patents US Pat. No. 5,624,941, EP 0 576 357, EP 0 656 354, EP 1 150 961 and in the international application.
  • Novel N- [(4-cyano-1H-pyrazol-3-yl) methyl] amine derivatives have now been found to possess centrally and / or peripherally located cannabinoid CB 1 receptor antagonist properties.
  • the subject of the present invention is compounds corresponding to formula (I):
  • X represents a group -C- > a group -C-NH-, a group -SO 2 N (R 5 ) - ;
  • Ri represents: an unsubstituted (C2-C12) alkyl or a (C1-C12) alkyl substituted one or more times with substituents independently selected from: a) a fluorine atom; b) a (C 1 -C 4) alkoxy; c) a (C3-C7) cycloalkyl; d) a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, a group
  • AIk an OAIk group
  • e phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl in which the phenyl is unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently selected from a halogen atom, an Alk group, a group
  • OAIk OAIk
  • a pyridyloxy wherein the pyridyl is unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently selected from a halogen atom, an Alk group, an OAUc group
  • an aromatic heterocyclic radical chosen from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl and pyridyl, said radical being unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from an atom of halogen, an AIk group, an OAIk group; .
  • non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, an Alk group, an OAlk group, a phenyl or a phenylsulfonyl in which the phenyl is - even unsubstituted or substituted by a halogen atom; .
  • a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, an Alk group, an OAlk group, a methylenedioxy group, a -NHAIk group, a -N (Alk) 2 group, a cyano group, a nitro, a (C 1 -C 4) alkylcarbonyl group, a (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl group, or a phenyl, phenoxy, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl or pyridyl radical, said radical being unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl;
  • an aromatic heterocyclic radical selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, pyridyl, indolyl,
  • 1,3-benzothiazolyl said radical being unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently selected from a halogen atom, an Alk group, an OAlk group;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl
  • R.3 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, an Alk group or an OAlk group
  • R 4 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, an Alk group or an OAlk group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful for purifying or isolating the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • halogen atom is meant a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.
  • a lkyl e> means a linear or branched alkyl radical of one to four carbon atoms or respectively of one to twelve carbon atoms, such as methyl, ethyl propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl.
  • alkoxy is meant a linear or branched alkoxy radical of one to four carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy radical.
  • (C3-C7) cycloalkyl is meant a cyclic alkyl group of 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • C3-C12 non-aromatic carbocyclic radicals include mono or polycyclic radicals, fused, bridged or spiranic.
  • Monocyclic radicals include (C3-C7) cycloalkyls.
  • the fused, bridged or spiro di- or tricyclic radicals include, for example, norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl radicals; bicyclo [3.1.1] heptyl.
  • X represents a group -C-, a group -C-NH-
  • unsubstituted phenyl mono- or disubstituted with substituents independently selected from halogen, Alk, OAlk, methylenedioxy, -N (Alk) 2, cyano, (C 1 -C 4) alkylcarbonyl (C1-C4) alkoxycarbonyl; or from a phenyl or pyrrolyl radical; . 2,3-dihydrobenzofuranyl;
  • R3 represents a phenyl monosubstituted by a halogen atom or a group
  • R 4 represents a phenyl mono- or disubstituted with a halogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl
  • X represents a group -C-, a group -C-NH-
  • R3 represents 4-chlorophenyl or 4-methoxyphenyl
  • R4 represents a 2-bromophenyl, a 2-chlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl; in the form of a base or of addition salts with acids and with the state of hydrates or solvates.
  • formula (IA) in which:
  • X represents a group -C 2 -
  • R-3 represents 4-chlorophenyl or 4-methoxyphenyl
  • R 4 represents a 2-bromophenyl, a 2-chlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl y in the base state or addition salts with acids, and in the state of hydrates or solvates.
  • X represents a group -C il-N ⁇ -
  • R-2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents a 4-chlorophenyl
  • R4 is 2-chlorophenyl or 2,4-dichlorophenyl; in the form of a base or of addition salts with acids and with the state of hydrates or solvates.
  • leaving group a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. Tuesday, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to a process which is characterized in that a compound of formula:
  • reaction is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or hexafluorophosphate.
  • a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or hexafluorophosphate.
  • benzotriazol-1-yl-oxytris (dimethylamino) phosphonium or benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate or 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,3,3,3-tetrafluoroborate, 3-tetramethyl uranium, in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine, in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, NN-dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature of between -10 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine
  • the acid chloride As the functional derivative of the acid (III) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, an activated ester, for example the p-nitrophenyl ester.
  • a solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an atmosphere inert, at a temperature between 0
  • One variant consists in preparing the mixed anhydride of the acid of formula (III) by reacting ethyl chloroformate with the acid of formula (III), in the presence of a base such as triethylamine, and in doing so react with the compound of formula (II), in a solvent such as dichloromethane, under an inert atmosphere, at room temperature, in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I) and Y represents a leaving group as defined above, preferably a halogen atom or an activated hydroxy group such as a methanesulfonate group, benzene sulfonate, p-toluenesulfonate or triflate, with a compound of formula:
  • the reaction is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, toluene or propan-2-ol, and in the presence or absence of a base.
  • a base is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-diisopropylethylamine. methylmorpholine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • an alkali metal halide such as sodium iodide
  • R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I), with hydrazine hydrate, in a solvent such as methanol or ethanol and at a temperature between room temperature and room temperature. reflux of the solvent.
  • the compounds of formula (III) are known or are prepared according to known methods.
  • R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I), according to conventional methods.
  • a compound of formula (XIII) is treated with a halogenating agent such as PCI5, PBrc, HBr, BBrc or SOCl2 in a solvent such as dichloromethane or toluene and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a halogenating agent such as PCI5, PBrc, HBr, BBrc or SOCl2
  • solvent such as dichloromethane or toluene
  • Y represents a methanesulphonate, a benzenesulphonate, a p-toluenesulphonate or a trifluoromethanesulphonate
  • a compound of formula (XIII) is reacted with a sulphonyl chloride of formula W-SO2-
  • W is methyl, phenyl, p-tolyl or trifluoromethyl.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or N, N-diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or toluene and at a temperature of between -20 ° C. and the reaction temperature. reflux of the solvent.
  • a base such as triethylamine, pyridine or N, N-diisopropylethylamine
  • R3 and R4 are as defined for a compound of formula (I) and Z is (C1-C2) alkoxy.
  • the reaction is carried out in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, potassium borohydride or lithium aluminum hydride, in the presence of lithium chloride, in a solvent such as tetrahydrofuran, and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, potassium borohydride or lithium aluminum hydride
  • the compounds of formula (XIV) are prepared by reacting a compound of formula: R 3 -C-CH 2 -CN (XV) in which R 3 is as defined for a compound of formula (I) with a compound of formula:
  • R4 is as defined for a compound of formula (I) and Z represents a (Cj-C2) alkoxy, in the presence of a base such as sodium ethoxide, in a solvent such as ethanol and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (XV) are known, commercially available or 1 - prepared according to known methods.
  • PyBOP Benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) - phosphonium hexafluorophosphate.
  • Silica H silica gel 60 H marketed by Merck (DARMSTAD)
  • Buffer solution pH 2: solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter of water.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes.
  • a symmetry C18 2.1 x 50 mm, 3.5 ⁇ m column was used at 30 ° C, flow rate 0.4 ml / minute.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15;
  • solvent B 0.005% of TFA in acetonitrile.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.025% TFA in water
  • solvent B 0.025% of TFA in acetonitrile.
  • UV detection is performed by a diode array detector between 210 and 400 nm and ESI positive chemical ionization mass detection.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water
  • solvent B 0.025% of TFA in acetonitrile.
  • UV detection is performed by a diode array detector between 210 and 400 nm and ESI positive chemical ionization mass detection.
  • Method 4 M 2 An X Terra MS Cl 8 column of 2 x 100 mm, 3.5 ⁇ m, is used at 30 ° C., flow rate 0.4 ml / minute.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% TFA in water at pH 3.1;
  • solvent B 0.005% of TFA in acetonitrile.
  • a solution of 25 g of 2-chloroaniline in 200 ml of a solution of 24% HCl and 400 ml of water is cooled to 5 ° C. and a solution of 13.5 g of sodium nitrite is added dropwise. in 60 ml of water.
  • This solution of diazonium salt thus obtained is added to a mixture of 32.2 g of ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate and 16.1 g of sodium acetate in 750 ml of EtOH previously cooled to 5 °. C. and then left stirring for 2 hours 30 minutes, allowing the temperature to rise to ambient temperature.
  • the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 49 g of the expected compound are obtained.
  • Me, Et, Pr, n-Bu and t-Bu respectively represent methyl, ethyl, propyl, n-butyl and tert-butyl groups.
  • the compounds of formula (I) have a very good in vitro affinity (IC50 ⁇ 1.10-7M) for cannabinoid CB1 human or rodent receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994. 350, 240-244).
  • the toxicity of the compounds of formula (I) is compatible with their use as a medicament.
  • the subject of the invention is medicaments for human or veterinary medicine which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a solvate or a hydrate of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals (in particular in mammals including, but not limited to, dogs, cats, horses, cattle, sheep) in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid receptors CB].
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children and for the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, particularly in cases of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementia, Alzheimer's disease, as well as in the treatment of attention disorders or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of acute or chronic neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome. .
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain of inflammatory origin, pain induced by anticancer treatment.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in human or veterinary medicine in the treatment and prevention of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or eating behaviors, especially for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment and prevention of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment and prevention of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, liver diseases such as chronic cirrhosis, fibrosis, hepatic steatosis, steatohepatitis; as well as endocrine disorders, cardiovascular disorders, hypotension, atherosclerosis, hemorrhagic shock, septic shock, asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, termination of pregnancy, premature delivery, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, particularly autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases leading to demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke and as drugs for cancer chemotherapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of bone diseases and osteoporosis.
  • liver diseases such as chronic cir
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of psychiatric disorders, in particular schizophrenia, attention and alertness disorders, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children; for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of memory deficits and cognitive disorders; for the treatment of substance dependence and withdrawal, particularly alcohol dependence, nicotine addiction, alcohol withdrawal and smoking cessation; acute or chronic neurodegenerative diseases.
  • psychiatric disorders in particular schizophrenia, attention and alertness disorders, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorder
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorder
  • the compounds of formula (I) according to the present invention are useful in the preparation of medicaments useful in the treatment and prevention of appetite disorders, appetite disorders, metabolic disorders, obesity , type II diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, immune system diseases, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), or of one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or of its solvates or hydrates for the treatment of disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention. These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or of one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient. .
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions according to the present invention may contain, besides a compound of formula (I), one (or more) other active ingredient useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent
  • a nicotinic agonist a partial nicotinic agonist
  • an antidepressant an antispychotic, an anxiolytic
  • an anticancer agent or an antiproliferative agent an anticancer agent or an antiproliferative agent
  • nonsteroidal or steroidal anti-inflammatory drug a nonsteroidal or steroidal anti-inflammatory drug
  • an anti-infective agent a nonsteroidal or steroidal anti-inflammatory drug
  • angiotensin II AT 1 receptor antagonist is meant a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • inhibitor of the conversion enzyme is meant a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, each such compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide or a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide
  • a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist is meant a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
  • beta-blocker is meant a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol.
  • Antihyperlipidemic or antihypercholesterolaemic means a compound selected from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminum nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterol, tiadenol.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide , glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, as well as insulin and insulin analogues.
  • sulfonylureas biguanidines
  • alpha glucosidase inhibitors such
  • a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine, sibutramine, a topiramate, a lipase inhibitor (orlistat cetilistat ), a PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist) agonist, a dopamine agonist, a leptin receptor agonist, a serotonin reuptake inhibitor, a beta-agonist, a CCK-A agonist, an inhibitor of NPY, an MC4 receptor agonist, an MCH receptor antagonist (Melanin Concentrating
  • Hormone an orexin antagonist, a phosphodiesterase inhibitor, an inhibitor of l ⁇ HSD (11- ⁇ -hydroxy steroid dehydrogenase), an inhibitor of DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV), an antagonist (or inverse agonist of histamine H3, a Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF), a Growth Hormone Secretagogue (GHS) receptor agonist, a ghrelin modulator, a diacyglycerol acyltransferase inhibitor (DGAT), a phosphodiesterase inhibitor (PDE), a thyroid hormone agonist, an antagonist of glucocorticoid receptors, a stearoyl-CoA-desaturase inhibitor (SCD), a phosphate, glucose, fatty acid, dicarboxylate transporter modulator, a 5HT2 antagonist, a 5HTg antagonist, a bombesin agonist.
  • l ⁇ HSD 11- ⁇ -hydroxy steroid dehydr
  • opioid antagonist is meant a compound such as naltrexone, naloxone or nalmefene.
  • agent useful in the treatment of alcoholism and withdrawal symptoms is meant acamprosate, benzodiazepines, beta-blockers, clonidine, carbamazepine.
  • beneficial agent, for treating osteoporosis is meant, for example, bisphosphonates such as etidronate, clodronate, tiludronate, risedronate.
  • PTP 1 B English Protein Tyrosine Phosphase -IB
  • agonists of the VPAC 2 receptors GLK modulators, retinoid modulators, glycogen phosporylase inhibitors (HGLPa), glucagon antagonists, glucose-6 phosphate inhibitors, pyruvate dehydrogenase kinase (PKD) activators, RXR modulators, FXR, LXR, SGLT inhibitors
  • Sodium-dependent Glucose Transporter inhibitors of CETP (English Cholesterylester Transfer Protein), squalene synthetase inhibitors, squalene epoxidase inhibitors, triglyceride synthesis inhibitors, LDL receptor inducers (Low English).
  • Density Lipoprotein IBAT inhibitors, FBPase inhibitors (fructose-1,6-biphosphatase), modulators of
  • CART Cocaine-Amphetamine-Regulated Transcript
  • MC4 modulators Melanocortin 4
  • orexin receptor antagonists
  • the compound of formula (I), or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or one of its solvates or hydrates and the other associated active ingredient may be administered simultaneously , separated or spread over time.
  • “separate use” is meant the administration, at the same time, of the two compounds of the composition according to the invention each included in a distinct pharmaceutical form.
  • Extended use means the sequential administration of the first compound of the composition of the invention, included in a pharmaceutical form, then the second compound of the composition according to the invention, included in a separate pharmaceutical form. . In this case, the lapse of time elapsing between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the second compound of the same composition according to the invention generally does not exceed 24 hours.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or its solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for prophylaxis or treatment disorders or diseases above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg. There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to the practice Usually, the appropriate dosage for each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or its hydrates or solvates.

Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I): dans laquelle : - X représente un groupe -C-=O, un groupe formula -C=S-NH-, un groupe -SO2N(R5)- • - R1représente :. un (C2-C12)alkyle non substitué ou un (C1-C12)alkyle substitué; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4alkyle; - R3 représente un phényle non substitué ou substitué; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE N-(4-CYANO-l H-P YRAZOL-3 -YL)METHYLAMINE SUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de N-(4-cyano-lH-pyrazol-3- yl)méthylamine substitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CB^ des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354, EP 1 150 961 et dans la demande internationale
WO 2005/000 820. '
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de N-[(4-cyano-lH-pyrazol-3- yl)méthyl] aminé qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB^ des cannabinoïdes, localisés au niveau central et/ou périphérique. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I):
dans laquelle :
O S
- X représente un groupe -C- > un groupe -C-NH- , un groupe -SO2N(R5)- ;
- Ri représente : . un (C2-Cj2)alkyle non substitué ou un (Ci-Ci 2)alkyle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi : a) un atome de fluor ; b) un (Ci -C4)alcoxy ; c) un (C3-C7)cycloalkyle ; d) un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe
AIk, un groupe OAIk ; e) un phénoxy, un phénylthio, un phénylsulfonyle dans lesquels le phényle est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe
OAIk ; f) un pyridyloxy dans lequel le pyridyle est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAUc ; g) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un pyrazolyle, un furyle, un thiényle, un oxazolyle, un pyridyle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk, un phényle ou un phénylsulfonyle dans lesquels le phényle est lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk, un méthylènedioxy, un groupe -NHAIk, un groupe -N(Alk)2, un cyano, un nitro, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un groupe (Cj-C^alcoxy- carbonyle ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci- C4)alkyle ;
. un tétrahydronaphtalényle non substitué ou substitué par un (Ci-C4)alkyle ; . un 2,3-dihydrobenzofuranyle non substitué ou substitué par un (Ci-C4)alkyle ; . un 3,4-dihydro-2H-pyranyle non substitué ou substitué par un (Cj-C4)alkyle ;
. un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un pyrazolyle, un furyle, un thiényle, un oxazolyle, un pyridyle, un indolyle, un
1,3-benzothiazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ;
- R-2 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
- R.3 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; - R.5 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
- AIk représente un (Cj-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (Cj-C4)alkyle ou respectivement (Ci-Ci2)alkyle > on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone ou respectivement de un à douze atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécycle, dodécyle.
Par (Cj-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les (C3-C7)cycloalkyles. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo [3.2.1] octyle ; bicyclo[3.1.1]heptyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on distingue : - les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- et les substituants Rj à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle -X- représente un groupe -CSNH- et les substituants Rj à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un groupe -SC>2N(R5)- et les substituants R\ à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- X représente un groupe -C- , un groupe -C-NH-
- Rj représente :
. un (C2-Ci2)alkyle non substitué, ou un (Ci-Cj2)alkyle mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi : b) un (Ci-C4)alcoxy ; c) un (C3-C7)cycloalkyle ; d) un phényle non substitué, mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; e) un phénoxy, un phénylthio, un phénylsulfonyle dans lesquels le phényle est non substitué, mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; f) un pyridyloxy dans lequel le pyridyle est substitué par un groupe AIk ; g) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle ; . un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou monosubstitué par un substituant choisi parmi un groupe AIk, un groupe OAIk, un phényle ou un phénylsulfonyle dans lesquels le phényle est lui-même substitué par un atome d'halogène ; . un bicyclo [2.2.1]heptyle ;
. un phényle non substitué, mono ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk, un méthylènedioxy, un groupe -N(Alk)2, un cyano, un (Ci-C4)alkylcarbonyle, un (Ci-C4)alcoxycarbonyle ; ou parmi un radical phényle ou pyrrolyle ; . un 2,3-dihydrobenzofuranyle ;
. un 3,4-dihydro-2H-pyranyle substitué par un (Ci-C4)alkyle ; . un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrazolyle, un furyle, un thiényle, un indolyle, un 1,3-benzothiazolyle, ledit radical étant non substitué, mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe AIk ; - R.2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un phényle monosubstitué par un atome d'halogène ou un groupe
OAIk ;
- R4 représente un phényle mono- ou disubstitué par un atome d'halogène ; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un (Cj-C^alkyle ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- X représente un groupe -C- , un groupe -C-NH-
- R\ représente :
. un n-butyle, un tert-butyle, un 1-éthylpropyle, un 1-propylbutyle, un méthoxy(phényl)méthyle, un cyclopentylméthyle, un cyclohexylméthyle, un cyclohexyl(phényl)méthyle, un (3,4-diméthoxyphényl)méthyle, un 2-(4- méthylphényl)éthyle, un 2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyle, un 2,2- diphényléthyle, un l-(2-chlorophénoxy)-l-méthyléthyle, un l-(3- chlorophénoxy)-l-méthyléthyle, un l-(4-chlorophénoxy)-l-méthyléthyle, un 1- (2-méthylphénoxy)-l-méthyléthyle, un l-(4-méthylphénoxy)-l-méthyléthyle, un
1 -méthyl-1 -[3-(trifluorométhyl)phénoxy]éthyle, 1 -(2-méthoxyphénoxy)- 1 - méthyléthyle, un l-(3-méthoxyphénoxy)-l-méthyléthyle, un l-[(4- chlorophényl)thio]-l-méthyléthyle, un 1 -[(4-chlorophényl)sulfonyl]-l - méthyléthyle, un 1 -méthyl-1 -[[5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]oxy]éthyle, un 2,2-diméthyl-l-(lH-pyrrol-l-yl)propyle ;
. un 1-méthylcyclopropyle, un cyclopentyle, un 1 -(4-chlorophényl)cyclopentyle, un l-[(4-chlorophényl)sulfonyl]cyclopentyle, un cyclohexyle, un 1- méthylcyclohexyle, un 3-méthoxycyclohexyle, un 4-méthoxycyclohexyle, un cycloheptyle, un bicyclo[2.2.1]heptyle ; . un phényle, un 2-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 2,5-difluorophényle, un
3,5-diméthylphényle, un 4-tert-butylphényle, un 4-(trifluorométhyl)phényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 4-(trifluorométhoxy)phényle, un 3-phénoxyphényle, un 4-phénoxyphényle, un l,3-benzodioxol-5-yle, un 3- (diméthylamino)phényle, un 4-cyanophényle, un 3-acétylphényle, un 4- acétylphényle, un 4-(méthoxycarbonyl)phényle, un 4-(lH-pyrrol-l-yl)phényle ;
. un 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yle ; . un 6-méthyl-3,4-dihydro-2//-pyran-5-yle ;
. un 3-tert-butyl-l-éthyl-lH-pyrazol-5-yle, un 2-furyle, un 5-bromo-2-furyle, un 5- chloro-2-thiényle, un 5-méthyl-2-thiényle, un lH-indol-2-yle, un 1-méthyl-lH- indol-2-yle, un l,3-benzothiazol-6-yle ; - R_2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 représente un 4-chlorophényle ou un 4-méthoxyphényle ;
- R4 représente un 2-bromophényle, un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Particulièrement aussi, on préfère les composés de formule (IA) dans laquelle :
- X représente un groupe -C ?- ;
- Rj représente :
. un n-butyle, un tert-butyle, un 1-éthylpropyle, un 1-propylbutyle, un méthoxy(phényl)méthyle, un cyclopentylméthyle, un cyclohexylméthyle, un cyclohexyl(phényl)méthyle, un (3,4-diméthoxyphényl)méthyle, un 2-(4- méthylphényl)éthyle, un 2-[4(trifluorométhyl)phényl]éthyle, un 2,2- diphényléthyle, un l-(2-chlorophénoxy)-l-méthyléthyle, un l-(3- chlorophénoxy)-l-méthyléthyle, un l-(4-chlorophénoxy)-l-méthyléthyle, un 1- (2-méthylphénoxy)-l-méthyléthyle, un l-(4-méthylphénoxy)-l-méthyléthyle, un
1 -méthyl- 1 -[3-(trifluorométhyl)phénoxy]éthyle, 1 -(2-méthoxyphénoxy)- 1 - méthyléthyle, un l-(3-méthoxyphénoxy)-l-méthyléthyle, un l-[(4- chlorophényl)thio]- 1 -méthyléthyle, un 1 -[(4-chlorophényl)sulfonyl]- 1 - méthyléthyle, un l-méthyl-l-[[5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]oxy]éthyle, un 2,2-diméthyl-l-(lH-pyrrol-l-yl)propyle ;
. un 1-méthylcyclopropyle, un cyclopentyle, un l-(4-chlorophényl)cyclopentyle, un l-[(4-chlorophényl)sulfonyl]cyclopentyle, un cyclohexyle, un 1- méthylcyclohexyle, un 3-méthoxycyclohexyle, un 4-méthoxycyclohexyle, un cycloheptyle, un bicyclo[2.2.1]heptyle ; . un phényle, un 2-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 2,5-difluorophényle, un
3,5-diméthylphényle, un 4-tert-butylphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4- méthoxyphényle, un 4-(trifluorométhoxy)phényle, un 3-phénoxyphényle, un 4- phénoxyphényle, un l,3-benzodioxol-5-yle, un 3-(diméthylamino)phényle, un 4- cyanophényle, un 4-acétylphényle, un 4-(méthoxycarbonyl)phényle, un 4-(1H- pyrrol-l-yl)phényle ; . un 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yle ; . un 6-méthyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-yle ;
. un 3-tert-butyl-l-éthyl-lH-pyrazol-5-yle, un 2-furyle, un 5-bromo-2-furyle, un 5- chloro-2-thiényle, un 5-méthyl-2-thiényle, un lH-indol-2-yle, un 1-méthyl-lH- indol-2-yle, un l,3-benzothiazol-6-yle ; - R_2 représente un atome d'hydrogène ;
R-3 représente un 4-chlorophényle ou un 4-méthoxyphényle ;
- R4 représente un 2-bromophényle, un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle y à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Particulièrement aussi, on préfère les composés de formule (IB) dans laquelle :
- X représente un groupe -C il-NΗ- ;
- R\ représente :
. un cyclohexyle ; . un 4-(trifluorométhyl)phényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-cyanophényle, un 3- acéthylphényle ; R-2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
R4 représente un 2-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- N-[[5-(4-chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]- 3,3-diphénylpropanamide ;
- N- [ [5 -(4-chlorophényl)-4-cyano- 1 -(2,4-dichlorophényl)- 1 H-pyrazol-3 -yl] méthyl] -4-
(lH-pyrrol-l-yl)benzamide ;
- l-[[5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-3-
(3-méthoxyphényl)thio-urée ; - N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-3-[4-
(trifluorométhyl)phényl]propanarnide ; - N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-3,3- diphénylpropanamide ; - 2-(2-Chlorophénoxy)-N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH- pyrazol-3 -yl] méthyl] -2-méthylpropanamide ; - N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-l//-pyrazol-3-yl]méthyl]-2- méthyl-2-(2-méthylphénoxy)propanamide ; - N-[[ 1 -(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano- lH-pyrazol-3-yl]méthyl]- 1 -[(4- chlorophényl)sulfonyl] cyclopentanecarboxamide ; - N- [[ 1 -(2-chlorophényl)-5 -(4-chlorophényl)-4-cyano- 1 H-pyrazol-3 -yl] méthyl] -4-
(trifluorométhoxy)benzamide ; - N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-4- cyanobenzamide ;
- 2-(3-Chlorophénoxy)-N-[[l-(2-chlorophényl)-4-cyano-5-(4-méthoxyphényl)-lH- pyrazol-3-yl]méthyl]-2-méthylpropanamide ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in Organic Chemistry", J. Mardi, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on traite un composé de formule :
dans laquelle R.2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) :
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R1 (III) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- ;
- soit par un isothiocyanate de formule :
S = C = N-R1 (VII) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CSNH- ;
- soit par un chlorure de sulfamoyle de formule :
ClSO2N(R5)R1 (XVII) dans laquelle R1 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2N(R5).
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui- même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl- oxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl- oxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)- 1,1,3,3-tétraméthyl uranium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10°C et la température de reflux du solvant.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C ^4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester dep-nitrophényle.
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (III) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (II), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un isothiocyanate de formule (VII), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un chlorure de sulfamoyle de formule (XVII), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.
Selon une autre variante du procédé on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un (Ci-C3)alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 = H avec un halogénure de (Ci-C3)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule :
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Y représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzène sulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate, avec un composé de formule :
H2N-R2 (XI) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I).
La réaction s'effectue dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N- méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle Y = Cl avec le l,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.1 ' ]décane (ou hexaméthylènetétramine) en présence d'un halogénure de métal alcalin tel que l'iodure de sodium, dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Selon une autre variante enfin, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule :
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec l'hydrate d'hydrazine, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (III) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues.
Les composés de formule (VII), (VIII) et (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues.
Les composés de formule (X) se préparent à partir des composés de formule
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), selon des méthodes classiques.
Ainsi, par exemple, lorsque dans un composé de formule (X), Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (XIII) par un agent d'halogénation tel que PCI5, PBrç, HBr, BBrç ou SOCI2 dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Lorsque, dans un composé de formule (X), Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfbnate, on fait réagir un composé de formule (XIII) avec un chlorure de sulfonyle de formule W-SO2-
Cl dans laquelle W représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XI) sont connus.
Les composés de formule (XII) se préparent par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle Y = Cl avec le phtalimide de potassium, en présence d'iodure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XIII) se préparent par réduction des composés de formule :
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un (Ci-C2)alcoxy.
La réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, en présence de chlorure de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XIV) sont connus ou se préparent selon les méthodes décrites dans WO 2005/000 820.
Ainsi par exemple, on prépare les composés de formule (XIV) par réaction d'un composé de formule : R3-C-CH2-CN (XV) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) avec un composé de formule : 5 Cl
R4-NH-N = C-C-Z (XVI)
O
, 0 dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Z représente un (Cj-C2)alcoxy, en présence d'une base telle que l'éthylate de sodium, dans un solvant tel que l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XV) sont connus, disponibles dans le commerce ou 1 - préparés selon des méthodes connues.
Les composés de formule (XVI) sont connus ou se préparent selon les méthodes décrites dans WO 2005/000 820.
Les composés de formule (XVII) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues telles que celles décrites dans J. Med. Chem., 1972, 15(5), 538-541 ; J. Chem.
2Q Soc. Perkin Trans 1, 1975, 2413-2416 ; J. Med. Chem., 1999, 42(7), 1178-1192 ;
HeIv. Chim. Acta., 1999, 82(12), 2432-2447 ; Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 1393-
1402.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la
,.,, présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU VI ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique -ç. éther iso : éther diisopropylique
DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) - - phosphonium.
DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle DIPEA : diisopropyléthylamine
DBU : l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène
TFA : acide trifluoroacétique
Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique
F : point de fusion
TA : température ambiante
Eb : température d'ébullition
CLHP : chromatographie liquide haute performance
Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés dans le DMSO-dg. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Méthode 1 : Ml
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif afin d'observer les ions issus de la protonation des composés analysés (MH ).
Méthode 2 : MS 2
On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à 3O0C, débit 0,8 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,025 % de TFA dans l'eau ;
- solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
La détection UV est effectuée par un détecteur à barrette de diodes entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Méthode 3 : MS 5
On utilise une colonne X Terra MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 1 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau ;
- solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
La détection UV est effectuée par un détecteur à barrette de diodes entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. Méthode 4 : M 2 On utilise une colonne X Terra MS Cl 8 de 2 x 100 mm, 3,5 μm, à 300C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit : - solvant A : ACONH4 10 nM à pH = 7; solvant B : acétonitrile.
Gradient :
La détection UV est effectuée à λ = 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif afin d'observer les ions issus de la protonation des composés analysés (MH+).
Méthode 5 : M 3
On utilise une colonne Symmetry Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,005% de TFA dans l'eau à pH 3,1 ;
- solvant B : 0,005% de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
La détection UV est effectuée à λ = 210-220 nM et la détection de masse en mode electrospray ESI positif afin d'observer les ions issus de la protonation des composés analysés (MH+).
PREPARATIONS
1. Préparations des composés de formule (XVI)
Préparation 1.1
2-Chloro-[[2,4-dichlorophényl)hydrazono]acétate d'éthyle.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1 dans WO 2005/000 820. Préparation 1.2 2-Chloro[(2-chlorophényl)hydrazono]acétate d'éthyle.
On refroidit à 5°C une solution de 25 g de 2-chloroaniline dans 200 ml d'une solution d'HCl à 24 % et 400 ml d'eau, ajoute goutte à goutte une solution de 13,5 g de nitrite de sodium dans 60 ml d'eau. On ajoute cette solution de sel de diazonium ainsi obtenu à un mélange de 32,2 g de 2-chloro-3-oxobutanoate d'éthyle et 16,1 g d'acétate de sodium dans 750 ml d'EtOH préalablement refroidit à 5°C puis laisse 2 heures 30 minutes sous agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 49 g du composé attendu.
Préparation 1.3
[(2-bromophényl)hydrazono] (chloro)acétate d'éthyle. o
On refroidit à 50C une solution de 25 g de 2-bromoaniline dans 200 ml d'une solution d'HCl à 24 % et 400 ml d'eau, ajoute goutte à goutte une solution de 10 g de nitrite de sodium dans 60 ml d'eau. On ajoute cette solution de sel de diazonium ainsi obtenu à un mélange de 24 g de 2-chloro-3-oxobutanoate d'éthyle et 11,9 g d'acétate de sodium dans 750 ml d'EtOH préalablement refroidit à 5°C puis laisse 2 heures 30 minutes sous agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 34,7 g du composé attendu, F = 106° C.
2. Préparations des composés de formule (XIV)
Préparation 2.1
5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1 dans WO 2005/000 820. Préparation 2.2
4-Cyano- 1 -(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)- 1 H-pyrazole-3 - carboxylate d'éthyle.
(XIV) : R3 = - <f T-OMe 5 R4 ; Z = Et On ajoute par petites fractions et à température ambiante 1,71 g de sodium dans
350 ml d'EtOΗ. On ajoute ensuite goutte à goutte et à température ambiante une solution de 11,85 g de 3-(4-méthoxyphényl)-3-oxopropanenitrile dans 500 ml d'EtOΗ et laisse 30 minutes sous agitation à température ambiante. On ajoute enfin, par petites portions, 20 g du composé de la Préparation 1.1 et laisse 48 heures sous agitation à température ambiante. On filtre un insoluble et concentre le filtrat sous vide. On extrait le résidu à l' AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSOφ et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/ AcOEt (80/20;v/v). On obtient 7 g du composé attendu.
En suivant les modes opératoires décrits aux Préparations 2, on prépare les composés de formule (XIV) rassemblés dans le Tableau I ci-après :
TABLEAU I
3. Préparations des composés de formule (XIII) Préparation 3.1
5-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-3-(hydroxyméthyl)-lH-pyrazole-4- carbonitrile.
A une solution de 7,6 g du composé de la Préparation 2.1 dans 100 ml de THF on ajoute 1,17 g de borohydrure de potassium et 1 g de chlorure de lithium puis chauffe à reflux pendant une nuit. On filtre un insoluble et évapore le filtrat sous vide. On extrait le résidu à I1AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/ AcOEt de (90/10 ; v/v) à (70/30 ; v/v). On obtient 5,0 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther.
En suivant le mode opératoire décrit à la Préparation 3.1, on prépare les composés de formule (XIII) rassemblés dans le Tableau II ci-après :
TABLEAU II
4. Préparations des composés de formule (X) Préparation 4.1
3-(Chlorométhyl)-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazole-4- carbonitrile.
On refroidit à 0° C une solution de 6 g du composé de la Préparation 3.1 dans 40 ml de DCM puis ajoute par petites fractions, 4,3 g de PCI5 et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau, décante, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, et évapore le solvant sous vide. On obtient 6,4 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange éther/éther iso.
En suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 4.1, on prépare les composés de formule (X) rassemblés dans le Tableau III ci-après :
TABLEAU III
5. Préparations des composés de formule (XII) Préparation 5.1
5-(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-3-[( 1 ,3-dioxo- 1 ,3-dihydro-2H- isoindol-2-yl)méthyl]-lH-pyrazole-4-carbonitrile.
A une solution de 6,3 g du composé de la Préparation 4.1 dans 50 ml de DMF on ajoute 3,5 g de phtalimide de potassium et 2,85 g de NaI puis chauffe à 65 °C pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à I1AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, et évapore le solvant sous vide. On obtient 7,8 g du composé attendu.
En suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 5.1, on prépare les composés de formule (XII) rassemblés dans le Tableau IV ci-après :
TABLEAU IV
6. Préparations des composés de formule (II) Préparation 6.1
3-(Aminométhyl)-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazole-4- carbonitrile.
A une solution de 7,8 g du composé de la Préparation 5.1 dans 100 ml d'EtOΗ on ajoute 1,61 g d'hydrate d'hydrazine et chauffe à reflux pendant 1 heure. On filtre un insoluble et évapore le filtrat sous vide. On extrait le résidu à I1AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, et évapore le solvant sous vide. On obtient 5,7 g du composé attendu.
En suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation 6.1, on prépare les composés de formule (II) rassemblés dans le Tableau V ci-après :
TABLEAU V
EXEMPLE 1 : Composé N° 16
N-[[5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3- yl] méthyl] -4-(trifluorométhoxy)benzamide .
A une solution de 0,24 g d'acide 4-(trifluorométhoxy)benzoïque dans 25 ml de DCM, on ajoute successivement 1,1 g de PyBOP, 0,32 ml de triéthylamine et 0,4 g du composé de la Préparation 6.1 puis laisse 2 heures sous agitation à température ambiante. On ajoute ensuite 15 ml d'eau, laisse 10 minutes sous agitation, décante, lave la phase organique par une solution tampon pΗ = 2, par une solution saturée de NaΗCOβ, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (90/10 ; v/v) à (80/20 ; v/v). On obtient 0,414 g après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso, F = 180°C. EXEMPLE 2 : Composé N° 19
N-[[5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3- yl]méthyl]-4-(lH-pyrrol-l-yl)benzamide.
A une solution de 0,22 g d'acide 4-(lH-pyrrol-l-yl)benzoïque dans 21 ml de DCM, on ajoute successivement 1,1 g de PyBOP, 0,32 ml de triéthylamine et 0,4 g du composé de la Préparation 6.1 puis laisse une nuit sous agitation à température ambiante. On ajoute ensuite 10 ml d'eau, laisse 10 minutes sous agitation, décante, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaHCθ3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSC>4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 0,19 g du composé attendu, F = 121°C. EXEMPLE 3 : Composé N° 27 l-[[5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3- yl]méthyl]-3-(3-méthoxyphényl)thiourée.
A une solution de 0,4 g du composé de la Préparation 6.1 dans 20 ml de DCM on ajoute 0,16 ml de triéthylamine et 0,2 g de 3-méthoxyphénylisothiocyanate puis laisse une nuit sous agitation à température ambiante. On ajoute ensuite 10 ml d'eau, laisse 10 minutes sous agitation, décante, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, et évapore le solvant sous vide. On extrait le résidu à l' AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pΗ = 2, par une solution saturée de NaΗCOβ, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 0,41 g du composé attendu, F = 162°C. EXEMPLE 4 : Composé N° 82
N-[[l-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-4- cyanobenzamide.
A une suspension de 0,19 g d'acide 4-cyanobenzoïque dans 23 ml de DCM, on ajoute 1,33 g de PyBOP, puis 0,4 g du composé de la Préparation 6.3 et 0,36 ml de triéthylamine et laisse une nuit sous agitation à température ambiante. On ajoute ensuite 10 ml d'eau, laisse 10 minutes sous agitation, décante et concentre la phase organique sous vide. On extrait le résidu à l' AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaΗC03, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (98/2 ; v/v) à (90/10 ; v/v/). On obtient 0,29 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 118°C. EXEMPLE 5 : Composé N° 60
N- [ [ 1 -(2-Chlorophényl)- 5 -(4-chlorophényl)-4-cyano- 1 H-pyrazol-3 -yl] méthyl] - 1 - [(4-chlorophényl)sulfonyl] cyclopentanecarboxamide .
A une suspension de 0,37 g d'acide l-[(4-chlorophényl)sulfonyl]cyclopentane carboxylique dans 24 ml de DCM, on ajoute 1,23 g de PyBOP, puis 0,36 ml de triéthylamine et 0,45 g du composé de la Préparation 6.3 et laisse une nuit sous agitation à température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau, laisse 10 minutes sous agitation, décante, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSC<4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (90/10 ; v/v) à (80/20 ; v/v). On obtient 0,56 g du composé attendu, F = 1090C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.
Dans ce tableau :
- Me, Et, Pr, n-Bu et t-Bu représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle, propyle, n-butyle et tert-butyle.
TABLEAU VI
: d : 2H ; 4,54 : t : IH ; 7,10-7,18 : m : 2H ; 7,20-7,30 : m : 8H ; 7,33 : d : 2H ; 7,57 : d : 2H ; 7,65 : dd : IH ; 7,74 : d : IH ; 7,84 : d : IH ; 8,62 : t : IH.
Composé N° 19 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 4,92 : d : 2H ; 6,52 : t : 2H ; 7,57 : d : 2H ; 7,71 : t : 2H ; 7,77 : d : 2H ; 7,81-7,88 : dd : IH ; 7,93 : d : 2H ; 8,01 : d : IH ; 8,06 : d : IH ; 8,22 : d : 2H ; 9,48 : t : IH. Composé N° 27 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 3,65 : s : 3H ; 4,95 : s : 2H ; 6,66 : mt : IH ; 6,92 : mt : IH ; 7,09-7,26 : m : 2H ; 7,33 : d : 2H ; 7,53 : d : 2H ; 7,60 : mt : IH ; 7,72-7,86 : m : 2H ; 8,23 : se : IH ; 9,82 : se : IH.
Composé N° 45 : RMN1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 2,49 : mt : 2H ; 2,96 : t : 2H ; 4,53 : d : 2H ; 7,34 : d : 2H ; 7,44 : d : 2H ; 7,78-7,66 : m : 7H ; 7,74 : d :
IH ; 8,64 : t : IH.
Composé N° 46 : RMN1H : DMSOd6 (400 MHz) : δ (ppm) : 2,99 : d : 2H ; 4,40 : d : 2H ; 4,54 : t : IH ; 7,14 : mt : 2H ; 7,18-7,29 : m : 8H ; 7,32 : d : 2H ; 7,49- 7,65 : m : 5H ; 7,69 : d : IH ; 8,65 : t : IH.
Composé N° 47 : RMN1H : DMSOd6 (400 MHz) : δ (ppm) : 1,48 : s : 6H ; 4,57 : d : 2H ; 6,95-7,06 : m : 2H ; 7,14 : mt : IH ; 7,35 : d : 2H ; 7,44 : mt : IH ; 7,50- 7,66 : m : 5H ; 7,72 : mt : IH ; 8,87 : t : IH.
Composé N° 50 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,39 : s : 6H ; 2,15 : s : 3H ; 4,40 : d : 2H ; 6,82 : m : 3H ; 7,11 : mt : IH ; 7,29 : d : 2H ; 7,44-7,61 : m : 5H ; 7,65 : mt : IH ; 8,72 : t : IH .
Composé N° 60: RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,42-4,82 : m : 4H ; 2,02-2,40 : m : 4H ; 4,40 : d : 2H ; 7,29 : d : 2H ; 7,44-7,63 : m : 7H ; 7,68 : mt : IH ; 7,76 : d : 2H ; 8,72 : t : IH. Composé N° 74 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 4,71 : d : 2H ; 6,96-
7,80 : m : 1OH ; 8,0 : d : 2H ; 9,33 : t : IH.
Composé N° 82 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 4,73 : d : 2H ; 7,33 : d : 2H ; 7,46-7,67 : m : 5H ; 7,73 : mt : IH ; 8,03 : dd : 4H ; 9,52 : t : IH.
Composé N° 99 : RMN1H : DMSOd6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,41 : s : 6H ; 3,70 : s : 3H ; 4,45 : d : 2H ; 6,81-7,06 : m : 5H ; 7,09-7,24 : m : 3H ; 7,42-7,67 : m :
4H ; 8,80 : t : IH.
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 < 1.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBl humain ou de rongeur, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994. 350. 240-244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi- Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
L'interaction in vivo d'un composé de formule (I) avec les récepteurs CBl présents dans le cerveau est déterminée chez la souris avec le test de binding ex vivo du [3HJ-CP55940 après une injection intraveineuse ou une administration orale comme décrit dans Rinaldi-Carmona M. et al., FEBS Letters 1994, 350, 240-244, Rinaldi-Carmona M. et al., Life Sciences 1995, 56, 1941-1947 et Rinaldi-Carmona M. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 3H), 905-914. L'interaction in vivo d'un composé de formule (I) avec les récepteurs CBl présents à la périphérie est déterminée chez la souris avec le test de réversion de l'effet inhibiteur du CP55940 sur transit gastrointestinal après une administration orale comme décrit dans Rinaldi-Carmona M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB] .
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs induites par un traitement anticancéreux.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement et la prévention de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement et la prévention des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des maladies du foie telles que la cirrhose chronique, la fibrose, la stéatose hépatique, la stéatohépatite ; ainsi que des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, de l'athérosclérose, du choc hémorragique, du choc septique, de l'asthme, de la bronchite chronique, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse, de l'accouchement prématuré, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des désordres psychiatriques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de la vigilance, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et des troubles cognitifs ; pour le traitement de la dépendance et du sevrage à une substance, en particulier la dépendance alcoolique, la dépendance nicotinique, le sevrage alcoolique et le sevrage tabagique ; des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, les troubles de l'appétence, des troubles du métabolisme, l'obésité, le diabète de type II, le syndrome métabolique, la dyslipidémie, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), ou d'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou de ses solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un autre antagoniste ou modulateurs allosteriques des récepteurs CB^ aux cannabinoïdes ; - un modulateur des récepteurs CB2 aux cannabinoïdes ;
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;
- un antagoniste calcique ; - un diurétique ;
- un béta-bloquant ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ; - un autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
- un antidépresseur, un antispychotique, un anxiolytique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ; ainsi que :
- un agent améliorant la mémoire ;
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ; - un anti-infectieux ;
- un analgésique ;
- un antiasthmatique.
Par antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, on entend un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil. Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propranolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafïbrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofîbrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterol, tiadénol.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline.
Par autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine, sibutramine, un topiramate, un inhibiteur de lipase (orlistat cetilistat), un agoniste PPAR (de l'anglais Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist), un agoniste de la dopamine, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du reuptake de la sérotonine, un béta- 3 agoniste, un CCK-A agoniste, un inhibiteur de NPY,un agoniste des récepteurs MC4, un antagoniste des récepteurs MCH (de l'anglais Melanin Concentrating
Hormone), un antagoniste de l'orexine, un inhibiteur de phosphodiesterase, un inhibiteur de l lβHSD (11-β-hydroxy steroid deshydrogenase), un inhibiteur de DPP- IV (dipeptidyl peptidase IV), un antagoniste (ou agoniste inverse de l'histamine H3, un dérivé CNTF (de l'anglais Ciliary Neurotrophic Factor), un agoniste des récepteurs GHS (de l'anglais Growth Hormone Secretagogue, un modulateur de la ghréline, un inhibiteur de diacyglycerol acyltransferase (DGAT), un inhibiteur de phosphodiesterase (PDE), un agoniste d'hormone thyroïdienne, un antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes, un inhibiteur de stearoyl-CoA- desaturase (SCD), un modulateur des transporteurs de phosphate, de glucose, d'acide gras, de dicarboxylate, un antagoniste 5HT2, un antagoniste 5HTg, un agoniste de la bombesine.
Par antagoniste des opioïdes on entend un composé tel que naltrexone, naloxone ou nalméfène.
Par agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ainsi que des symptômes de sevrage on entend l'acamprosate, les benzodiazepines, les béta-bloquants, la clonidine, la carbamazépine. Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates tels que étidronate, clodronate, tiludronate, risédronate.
Selon la présente invention, on peut également associer d'autres composés ayant des propriétés antihyperlipemiantes, antihypercholesterolemiantes, antidiabétiques ou anti-obésité. Plus particulièrement on peut associer des composés appartenant à l'une des classes suivantes : inhibiteurs de PTP 1 B (de l'anglais Protein Tyrosine Phosphase -IB), les agonistes des récepteurs VPAC 2, les modulateurs de GLK, les modulateurs retinoides, les inhibiteurs de glycogen phosporylase (HGLPa), les antagonistes du glucagon, les inhibiteurs de glucose-6 phosphate, les activateurs de pyruvate dehydrogenase kinase (PKD), les modulateurs de RXR, FXR, LXR, les inhibiteurs de SGLT (de l'anglais
Sodium Dépendant Glucose Transporter), les inhibiteurs de CETP (de l'anglais Cholesterylester Transfer Protein), les inhibiteurs de squalene synthetase, les inhibiteurs de squalene epoxidase, les inhibiteurs de synthèse des triglycérides, les inducteurs de récepteurs LDL (de l'anglais Low Density Lipoprotein), les inhibiteurs de IBAT, les inhibiteurs de FBPase (fructose- 1,6-biphosphatase), les modulateurs de
CART (de l'anglais Cocaïne-Amphétamine-Regulated Transcript),les modulateurs MC 4 (mélanocortin 4), les antagonistes des récepteurs de l'oréxine.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I), ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou un de ses solvats ou hydrates et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par « utilisation simultanée » l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique.
On entend par « utilisation séparée » l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par « utilisation étalée dans le temps » l'administration successive, du premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra- veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou ses hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I):
5
dans laquelle :
15 - X représente un groupe -C ?- , un groupe - fC-NH- , un groupe -SO2N(R5)- ;
- R\ représente :
. un (C2-Cj2)alkyle non substitué ou un (Cj-C^alkyle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi : ; ; c) un (C3-C7)cycloalkyle ; d) un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ;
25 e) un phénoxy, un phénylthio, un phénylsulfonyle dans lesquels le phényle est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; f) un pyridyloxy dans lequel le pyridyle est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; g) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un pyrazolyle, un furyle, un thiényle, un oxazolyle, un pyridyle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe
35 OAIk ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk, un phényle ou un phénylsulfonyle dans lesquels le phényle est lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe
OAIk, un méthylènedioxy, un groupe -NHAIk, un groupe -N(Alk)2, un cyano, un nitro, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy-carbonyle ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; . un tétrahydronaphtalényle non substitué ou substitué par un (Ci-C4)alkyle ; . un 2,3-dihydrobenzofuranyle non substitué ou substitué par un (Ci-C4)alkyle ; . un 3,4-dihydro-2H-pyranyle non substitué ou substitué par un (Ci-C4)alkyle ; . un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un pyrazolyle, un furyle, un thiényle, un oxazolyle, un pyridyle, un indolyle, un 1,3-benzothiazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; - R_2 représente un atome d'hydrogène ou un (C i -C4)alkyle ;
- R3 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe
AIk, un groupe OAIk ;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (IA) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- et les substituants R^ à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) dans laquelle -X- représente un groupe -CSNH- et les substituants R^ à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composé selon la revendication 1 de formule (IC) dans laquelle -X- représente un groupe -Sθ2N(R.5)- les substituants K\ à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle :
- X représente un groupe -C-, un groupe -C-NH-
- Rj représente :
. un (C2-Cj2)alkyle non substitué, ou un (Ci-Ci2)alkyle mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi : b) un (Ci-C4)alcoxy ; c) un (C3-C7)cycloalkyle ; d) un phényle non substitué, mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; e) un phénoxy, un phénylthio, un phénylsulfonyle dans lesquels le phényle est non substitué, mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk ; f) un pyridyloxy dans lequel le pyridyle est substitué par un groupe AIk ; g) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle ;
. un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou monosubstitué par un substituant choisi parmi un groupe AIk, un groupe OAIk, un phényle ou un phénylsulfonyle dans lesquels le phényle est lui-même substitué par un atome d'halogène ;
. un bicyclo [2.2.1]heptyle ;
. un phényle non substitué, mono ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk, un méthylènedioxy, un groupe -N(Alk)2, un cyano, un (Cj-C4)alkylcarbonyle, un
(Ci-C4)alcoxycarbonyle ; ou parmi un radical phényle ou pyrrolyle ;
. un 2,3-dihydrobenzofuranyle ;
. un 3,4-dihydro-2H-pyranyle substitué par un (Cj-C4)alkyle ;
. un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrazolyle, un furyle, un thiényle, un indolyle, un 1,3-benzothiazolyle, ledit radical étant non substitué, mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe AIk ; - R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un phényle monosubstitué par un atome d'halogène ou un groupe OAIk ;
- R4 représente un phényle mono- ou disubstitué par un atome d'halogène ; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle :
\ \
- X représente un groupe -C- , un groupe -C-NH- ,
- Ri représente : . un n-butyle, un tert-butyle, un 1-éthylpropyle, un 1-propylbutyle, un méthoxy(phényl)méthyle, un cyclopentylméthyle, un cyclohexylméthyle, un cyclohexyl(phényl)méthyle, un (3,4-diméthoxyphényl)méthyle, un 2-(4- méthylphényl)éthyle, un 2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyle, un 2,2- diphényléthyle, un l-(2-chlorophénoxy)-l-méthyléthyle, un l-(3-chlorophénoxy)- 1-méthyléthyle, un l-(4-chlorophénoxy)-l-méthyléthyle, un l-(2- méthylphénoxy)-l-méthyléthyle, un l-(4-méthylphénoxy)- 1-méthyléthyle, un 1- méthyl- 1 -[3-(trifluorornéthyl)phénoxy]éthyle, 1 -(2-méthoxyphénoxy)- 1 - méthyléthyle, un 1 -(3 -méthoxyphénoxy)- 1-méthyléthyle, un l-[(4- chlorophényl)thio] - 1 -méthyléthyle, un 1 - [(4-chlorophény l)sulfonyl] - 1 - méthyléthyle, un l-méthyl-l-[[5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]oxy]éthyle, un 2,2- diméthyl- 1 -( 1 H-pyrrol- 1 -yl)propyle ;
. un 1-méthylcyclopropyle, un cyclopentyle, un l-(4-chlorophényl)cyclopentyle, un l-[(4-chlorophényl)sulfonyl]cyclopentyle, un cyclohexyle, un 1- méthylcyclohexyle, un 3-méthoxycyclohexyle, un 4-méthoxycyclohexyle, un cycloheptyle, un bicyclo[2.2.1]heptyle ;
. un phényle, un 2-chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 2,5-difluorophényle, un 3,5-diméthylphényle, un 4-tert-butylphényle, un 4-(trifluorométhyl)phényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 4-(trifluorométhoxy)phényle, un 3- phénoxyphényle, un 4-phénoxyphényle, un l,3-benzodioxol-5-yle, un 3-
(diméthylamino)phényle, un 4-cyanophényle, un 3-acétylphényle, un 4- acétylphényle, un 4-(méthoxycarbonyl)phényle, un 4-(lH-pyrrol-l-yl)phényle ; . un 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yle ;
. un 6-méthyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-yle ;
. un 3-tert-butyl-l-éthyl-l//-pyrazol-5-yle, un 2-furyle, un 5-bromo-2-furyle, un
5-chloro-2-thiényle, un 5-méthyl-2-thiényle, un lH-indol-2-yle, un 1-méthyl-lH- indol-2-yle, un l,3-benzothiazol-6-yle ;
R2 représente un atome d'hydrogène ;
R-3 représente un 4-chlorophényle ou un 4-méthoxyphényle ;
R4 représente un 2-bromophényle, un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
- N-[[5-(4-chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-l//-pyrazol-3- yl]méthyl]-3,3-diphénylpropanamide ;
- N-[[5-(4-chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-l//-pyrazol-3- yl]méthyl]-4-(lH-pyrrol-l-yl)benzamide ;
- l-[[5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3- yl] méthyl] -3 -(3 -méthoxyphényl)thio-urée ;
- N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-3- [4-(trifluorométhyl)phényl]propanamide ; - N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-
3,3-diphénylpropanamide ;
- 2-(2-Chlorophénoxy)-N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH- pyrazol-3 -yl]méthyl] -2-méthylpropanamide ;
- N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-2- méthyl-2-(2-méthylphénoxy)propanamide ;
- N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-l-
[(4-chlorophényl)sulfonyl]cyclopentanecarboxamide ;
- N-[[l -(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano- lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-4- (trifluorornéthoxy)benzamide ; - N-[[l-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-lH-pyrazol-3-yl]méthyl]-4- cyanobenzamide ; - 2-(3-Chlorophénoxy)-N-[[l-(2-chlorophényl)-4-cyano-5-(4-méthoxyphényl)- 1 H-pyrazol-3 -yl] méthyl] -2-méthylpropanamide ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : on traite un composé de formule :
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1 :
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-Ri (HI) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -
X- représente un groupe -CO- ;
- soit par un isothiocyanate de formule :
S = C = N-R1 (VII) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle
-X- représente un groupe -CSNH- ;
- soit par un chlorure de sulfamoyle de formule :
ClSO2N(R5)R1 (XVII) dans laquelle R1 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1 , lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle
-X- représente un groupe -SO2N(R5).
9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles les récepteurs CBl sont impliqués.
12. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que les maladies sont les désordres psychiatriques, la dépendance et le sevrage à une substance, les troubles cognitifs, les troubles de l'attention et de la vigilance, et les maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
13. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que les maladies sont les troubles du métabolisme, les troubles de l'appétence, les troubles de l'appétit, l'obésité, le diabète de type II, le syndrome métabolique, la dyslipidémie.
14. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que les maladies sont la douleur, la douleur neuropathique, la douleur induite par le traitement anticancéreux.
15. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que les maladies sont les troubles gastro-intestinaux, les vomissements, les troubles diarrhéiques, l'ulcère, les maladies du foie.
16. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que les maladies sont les maladies du système immunitaire, arthrite rhymatoïde, la démyélinisation, la sclérose en plaque, les maladies inflammatoires.
17. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que les maladies sont les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, la schizophrénie, les troubles cognitifs, le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique et le sevrage tabagique.
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