ES2379076T3 - Derivados de pirazol útiles como inhibidores de COX-I - Google Patents

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Hidenori Azami
Natsuko Kayakiri
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): en la que R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6)-imino o alcoxi (C1-C6); alquenilo (C2-C6); cicloalquilo; ciano; alcanoílo (C1-C6); cicloalquilcarbonilo; N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoílo; carbamoílo; N-alcoxi (C1-C6)-N-alquil (C1-C6)-carbamoílo; amino; dialquil (C1-C6)-amino; alcoxi (C1-C6)- carbonilamino; N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoilamino; N-(N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoil)-N-alquil (C1-C6)-amino; halógeno; hidroxi; carboxi; alcoxi (C1-C6)-carbonilo; aroílo; heterocicliccarbonilo; grupo heterocíclico; alquil (C1-C6)-sulfonilo; alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6), N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoílo o halógeno; cicloalquiloxi; alquiltio (C1-C6); o alquil (C1-C6)-sulfinilo; R3 es alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C1-C6)-sulfonilamino o carbamoilamino; o alquiltio (C1-C6); R4 es un grupo de la fórmula: -R5-G-Jen la que G es -CO- o -SO2-; J es -N(R6)- (en la que R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6)); y R5 es amino opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6)-carbonilo o alquilo (C1-C6); alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alcanoiloxi (C1-C6), amino o halógeno; alcoxi (C1-C6); hidrógeno; grupo heterocíclico; o arilo; X es O; Y es CH o N; Z es alquileno (C1-C6) o alquenileno (C2-C6); y m es 0 ó 1; o sales del mismo.

Description

Derivados de pirazol útiles como inhibidores de COX-I.
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a compuestos de pirazol que poseen actividad farmacológica, a un proceso para su producción y a una composición farmacéutica que los contiene.
Técnica anterior
[0002] Se conoce la existencia de dos isoenzimas ciclooxigenasas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88, 2692-2696 (1991)).
[0003] Los compuestos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tradicionales poseen actividades inhibidoras tanto de COX-I como de COX-II (J. Biol. Chem., 268, 6610-6614 (1993), etc.). El uso terapéutico de los mismos conlleva a efectos no deseados en el tracto gastrointestinal, tales como úlceras sangrantes, erosivas, gástricas e intestinales, etc.
[0004] Se describió que la inhibición selectiva de COX-II presentaba actividades antiinflamatorias y analgésicas comparables con los AINE convencionales pero con una menor frecuencia de algunos efectos no deseados (Pro. Nat. Acad. Sci USA, 91, 3228-3232(1994)). Por consiguiente, se han preparado diversos inhibidores selectivos de COX-II. Sin embargo, se describió que estos “inhibidores selectivos de COX-II” presentaban algunos efectos secundarios en el riñón y/o una eficacia insuficiente en dolores agudos.
[0005] Adicionalmente, algunos compuestos, tales como SC-560, mofezolac, etc, poseen determinada actividad inhibidora selectiva contra COX-I. El documento WO 98/5791 muestra algunos compuestos que poseen dicha actividad. Sin embargo, su selectividad inhibidora contra COX-I no parece ser suficiente para usarlos como un agente analgésico clínicamente aceptable y satisfactorio debido a sus trastornos gastrointestinales.
[0006] El documento WO 02/05550 muestra algunos derivados de piridina que poseen actividad inhibidora ciclooxigenasa, particularmente actividad inhibidora ciclooxigenasa-I. Adicionalmente, el documento WO 03/04011 presenta algunos derivados de triazol que poseen actividad inhibiendo ciclooxigenasas, particularmente, actividad inhibiendo a la cliclooxigenasa-1. Además el documento WO 99/51580 muestra algunos derivados de triazol que poseen actividad inhibidora de producción de citocinas.
Descripción de la invención
[0007] La presente invención se refiere a compuestos de pirazol que poseen actividad farmacológica, tal como actividad inhibidora ciclooxigenasa (en lo sucesivo en el presente documento descrita como COX), a un proceso para su producción, a una composición farmacéutica que los contiene y al uso de los mismos.
[0008] Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar los compuestos pirazol que poseen una actividad inhibidora COX.
[0009] Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la producción de compuestos pirazol.
[0010] Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga, como ingredientes activos, los compuestos pirazol.
[0011] Otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar un uso de los compuestos pirazol para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades.
[0012] Los nuevos compuestos de pirazol de la presente invención pueden representarse por la siguiente fórmula general (I):
en la que R1, R2, R3, R4, X, Y, Z y m se definen como en la reivindicación 1, o sales de los mismos.
5 [0014] En los procedimientos anteriores, cada uno de R1, R2, R3, R4, X, Y, Z y m es como se ha definido anteriormente, Xa es O, y Q es hidroxi o un residuo ácido.
10 [0015] Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto pueden existir [0016] Los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en formas tauroméricas y la invención incluye mezclas y tautómeros individuales separados.
[0017] Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invención. Los solvatos incluyen preferentemente un hidrato y un etanolato.
[0018] También se incluyen en el alcance de la invención derivados radiomarcados de compuestos de fórmula (I) que son adecuados para estudios biológicos.
[0019] En la descripción anterior y posterior de la presente memoria, se exponen en detalle ejemplos adecuados de las diversas definiciones que se incluyen dentro del alcance de la invención a continuación.
[0020] El término "C1-C6" pretende indicar un grupo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, salvo que se disponga lo contrario.
[0021] De modo que, el "alquilo C1-C6" y el resto alquilo C1-C6 en las expresiones "alquiltio C1-C6", "alquil C1-C6sulfinilo", "alquil C1-C6-sulfonilo" y "alquil C1-C6-sulfonilamino" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares, y es preferentemente alquilo (C1-C4), más preferentemente alquilo (C1-C2), y de manera más preferida metilo.
[0022] El "halógeno" pueden incluir un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, y es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de cloro.
[0023] El "alquilo C1-C6 sustituido con halógeno" se refiere a un grupo monovalente en el que el alquilo C1-C6 está sustituido con uno o más (más preferentemente de 1 a 5 y de manera más preferida de 1 a 3) átomos de halógeno anteriores, tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, fluorohexilo o similares, y es preferentemente alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, más preferentemente alquilo (C1-C2) sustituido con halógeno, más preferentemente alquilo (C1-C2) sustituido con flúor, más preferentemente metilo sustituido con flúor y de manera más preferida difluorometilo o trifluorometilo.
[0024] El "alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi" se refiere a un grupo monovalente en el que el alquilo C1-C6 anterior está sustituido con un grupo OH, tal como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 1-hidroxiisopropilo, 2hidroxiisopropilo, hidroxibutilo, hidroxiisobutilo, hidroxi-terc-butilo, hidroxihexilo o similares, y es preferentemente alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, más preferentemente alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi.
[0025] El "alquenilo C1-C6" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene más de un doble enlace entre dos átomos de carbono, tal como etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo y similares, y es preferentemente alquenilo (C2-C4), más preferentemente alquenilo (C2-C3).
[0026] El "alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo oxi de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxi o similares, y es preferentemente alcoxi (C1-C4), más preferentemente alcoxi (C1-C2) y de manera más preferida metoxi.
[0027] El "cicloalquilo" y el resto cicloalquilo en los términos "cicloalquilcarbonilo" y "cicloalquiloxi" se refiere a grupo cicloalquilo C3-C10, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo y similares, y es preferentemente cicloalquilo C3-C6, más preferentemente cicloalquilo C3-C5, y de manera más preferida ciclopropilo o ciclopentilo.
[0028] El "dialquil (C1-C6)-amino" se refiere a un grupo amino sustituido por los grupos alquilo (C1-C6) anteriores iguales o diferentes, tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, dipentilamino, dihexilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, butilmetilamino, etilpropilamino, butiletilamino o similares, y es preferentemente [dialquil (C1-C4)]amino, más preferentemente. [dialquil (C1-C4)]amino, y de manera más preferida dimetilamino.
[0029]El "alcoxi C1-C6-carbonilo" y el resto alcoxi C1-C6-carbonilo en el término "alcoxi C1-C6-carbonilamino" se refiere a un grupo -CO2-[alquilo (C1-C6)], tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo y similares, y es preferentemente [alcoxi (C1-C9)]carbonilo, más preferentemente etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo.
[0030] El "alcanoílo C1-C6" se refiere a un grupo carbonilo que está sustituido con hidrógeno o los grupos alquilo (C1-C6) anteriores, tal como formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 2,2dimetilpropanoílo, hexanoílo o similares, y es preferentemente alcanoílo (C1-C5), más preferentemente alcanoílo (C2
C3), y de manera más preferida acetilo.
[0031] El "cicloalquilcarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con grupo cicloalquilo mencionado anteriormente, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, norbornilcarbonilo, adamantilcarbonilo y similares, y es preferentemente [cicloalquil (C3C6)]carbonilo, más preferentemente [cicloalquil (C3-C5)]carbonilo, y de manera más preferida ciclopropilcarbonilo.
[0032] El "N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoílo" y el resto N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoílo en el término "N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoilamino" se refieren a un grupo carbamoílo sustituido grupos alquilo C1-C6 iguales o diferentes mencionados anteriormente, tal como dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo, diisopropilcarbamoílo, dibutilcarbamoílo, diisobutilcarbamoílo, dipentilcarbamoílo, dihexilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo, metilpropilcarbamoílo, butilmetilcarbamoílo, etilpropilcarbamoílo, butiletilcarbamoílo y similares, y es preferentemente [dialquil (C1-C4)]carbamoílo, más preferentemente [dialquil (C1-C2)]carbamoílo, y de manera más preferida dimetilcarbamoílo o etilmetilcarbamoilo.
[0033] El "alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno" se refiere a un grupo monovalente en el que el alcoxi C1-C6 anterior está sustituido con uno o más (más preferentemente de 1 a 5, y de manera más preferida de 1 a 3) átomo o átomos de halógeno anteriores, tal como fluorometoxi, clorometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, dibromometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2tricloroetoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoroetoxi, fluoropropoxi, fluorobutoxi, fluorohexiloxi o similares, y es preferentemente alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, más preferentemente alcoxi (C1-C2) sustituido con halógeno, más preferentemente alcoxi (C1-C2) sustituido con flúor, más preferentemente etoxi sustituido con flúor, y de manera más preferida 2,2-difluoroetoxi.
[0034] El "alquilo C1-C6 sustituido con amino" se refiere a un grupo monovalente en el que el alquilo C1-C6 anterior está sustituido con un grupo amino, tal como aminometilo, 2-aminoetilo, aminopropilo, 1-aminoisopropilo, 2aminoisopropilo, aminobutilo, aminoisobutilo, amino-terc-butilo, aminohexilo o similar, y es preferentemente alquilo (C1-C4) sustituido con amino, más preferentemente alquilo (C1-C2) sustituido con amino.
[0035] El "alquilo C1-C6 sustituido con carbamoilamino" se refiere a un grupo monovalente en el que el alquilo (C1-C6) anterior está sustituido con un grupo carbamoilamino (grupo urea), tal como carbamoilaminometilo, 2(carbamoilamino)etilo, carbamoilaminopropilo, 1-(carbamoilamino)isopropilo, 2-(carbamoilamino)isopropilo, carbamoilaminobutilo, carbamoilaminoisobutilo, carbamoilamino-terc-butilo, carbamoilaminohexilo, o similar, y es preferentemente alquilo (C1-C9) sustituido con carbamoilamino, más preferentemente alquilo (C1-C2) sustituido con carbamoilamino.
[0036] El "arilo" y el resto ar en el término "aroílo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, tal como fenilo, naftilo, indenilo o similar, y es preferentemente arilo (C6-C10), más preferentemente fenilo.
[0037] El "aroílo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo mencionado anteriormente, tal como benzoílo, naftoílo o similar, y es preferentemente benzoílo.
[0038] El "alcanoiloxi C1-C6" se refiere a un grupo monovalente en el que átomo de oxígeno está sustituido con un grupo alcanoílo C1-C6 mencionado anteriormente, tal como formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo o similar, y es preferentemente [alcanoil (C1-C4)]oxi, más preferentemente [alcanoil (C1-C2)]oxi y de manera más preferida acetoxi.
[0039] El "alquileno C1-C6 " se refiere a un grupo hidrocarburo alifático divalente de cadena lineal o ramificada, tal como metileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, propileno, metilpropileno, butileno, pentileno, hexileno y similar, y es preferentemente alquileno (C1-C4), más preferentemente alquileno (C1-C2).
[0040] El "alcoxi C1-C6 sustituido con arilo" se refiere a un grupo monovalente en el que el alcoxi C1-C6 anterior está sustituido con un grupo arilo mencionado anteriormente.
[0041] El "alcoxi C1-C6 sustituido con hidroxi" se refiere a un grupo monovalente en el que el alcoxi C1-C6 anterior está sustituido con hidroxi.
[0042] El "alcoxi C1-C6 sustituido con ciano" se refiere a un grupo monovalente en el que el alcoxi (C1-C6) anterior está sustituido con un grupo ciano, tal como cianometoxi, cianoetoxi, cianopropoxi, cianobutoxi y similares, y es preferentemente alcoxi (C1-C4) sustituido con ciano, más preferentemente alcoxi (C1-C2) sustituido con ciano, y de manera más preferida cianometoxi.
[0043] El "alcoxi C1-C6 sustituido con amino" se refiere a un grupo monovalente en el que el alcoxi C1-C6 anterior está sustituido con amino.
[0044] El "alcoxi C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6-carbonilamino" se refiere a un alcoxi C1-C6 sustituido con un
grupo amino mencionado anteriormente sustituido con un grupo alcoxi C1-C6-carbonilo mencionado anteriormente.
[0045] El "alcoxi C1-C6 sustituido con alquil C1-C6-sulfonilamino" se refiere a un grupo monovalente en el que el alcoxi C1-C6 anterior está sustituido con un grupo alquil C1-C6-sulfonilamino mencionado anteriormente.
[0046] El "alcoxi C1-C6 sustituido con carbamoilamino" se refiere a un grupo monovalente en el que el alcoxi C1-C6 anterior está sustituido con un grupo (carbamoil)amino (urea), tal como [(carbamoil)amino]metoxi, [(carbamoil)amino]etoxi, [(carbamoil)amino]propoxi, [(carbamoil)amino]cianobutoxi y similar, y es preferentemente alcoxi (C1-C4) sustituido con [(carbamoil)amino], más preferentemente alcoxi (C1-C2) sustituido con [(carbamoil)amino] y de manera más preferida carbamoilaminometoxi.
[0047] El "alcoxi C1-C6-carbonilamino " se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alcoxi C1-C6-carbonilo mencionado anteriormente.
[0048] El "alquil C1-C6-sulfonilamino" se refiere a un grupo sulfonilamino sustituido con un grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente.
[0049] Un "grupo heterocíclico" adecuado pude ser uno que contenga al menos un heteroátomo seleccionado entre átomo de nitrógeno, azufre y oxígeno, y pueden incluir un grupo heterocíclico, saturado o insaturado, monocíclico o policíclico, y un grupo heterocíclico preferido puede ser uno que contenga N, tal como un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [por ejemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, etc.]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.], quioxalinilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, 1H-tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoílo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 que contiene 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,9-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.], oxazolinilo [por ejemplo 2-oxazolinilo, etc.], etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo, etc.]; un grupo heteocíclico insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzofurazanilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5- tiadiazolilo, etc.], etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contienen 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo tiazolidinilo, etc.]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno [por ejemplo benzofuranilo, benzodioxolilo, cromanilo, etc.] y similares.
[0050] Dicho "grupo heterocíclico" puede estar sustituido con alquilo C1-C6 como se ha ilustrado anteriormente u oxo, en el uno preferido es piperidilo, pirrolilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, isoindolo-1,3-diona-2-ilo o 1-metil-1Himidazolilo.
[0051]El resto heterocíclico en la expresión "carbonilo heterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico mencionado anteriormente y, este es preferentemente piperidilo.
[0052] El "alquil C1-C6-sulfoniloxi" se refiere a un grupo sulfoniloxi sustituido con grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente.
[0053] El "alcanoílo C1-C6 sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alcanoílo C1-C6 mencionado anteriormente sustituido con halógeno mencionado anteriormente, tal como trifluoroacetilo y similares.
[0054] El "residuo ácido" se refiere a halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), arenosulfoniloxi (por ejemplo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, etc.), alcanosulfoniloxi (por ejemplo, mesiloxi, etanosulfoniloxi, etc.), y similares. [0055] El compuesto (I) preferido se define en la reivindicación 2.
[0056] Son sales adecuadas de los compuestos (I), sales no tóxicas convencionales farmacéuticamente aceptables e incluyen una sal metálica, tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal sódica, sal potásica, etc.)
y una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, etc.), una sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formiato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.), una sal con un aminoácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.) o similares.
[0057] Los procedimientos para preparar los compuestos objeto se explican en detalle a continuación.
Procedimiento (1)
[0058] El compuesto objeto (Ia) o su sal puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto (II) o su sal con un compuesto (III) o su sal, en condición ácida, por ejemplo, usando ácido acético.
[0059] Las sales adecuadas de los compuestos (Ia) y (III) pueden ser iguales a las que se han ilustrado para el compuesto (I).
[0060] Una sal adecuada del compuesto (II) una sal de adición de ácidos ilustrada para el compuesto (I).
[0061] La reacción se realiza en un disolvente convencional, tal como agua, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, etc. o una mezcla de los mismos.
[0062] La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se realiza normalmente en refrigeración o calentamiento.
[0063] De acuerdo con el material de partida, el anillo heterocíclico se forma, pero no forma anillo pirazol. En esta caso, se necesita un procedimiento de deshidratación para formar el anillo pirazol.
[0064] El procedimiento de hidratación se realiza a la temperatura más alta.
Procedimiento (2)
[0065] El compuesto objeto (Ib) o su sal, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto (IV) o su sal, con un compuesto (V) o su sal.
[0066] Las sales adecuadas de los compuestos (la), (IV) y (V) pueden ser las mismas que se han ilustrado para el compuesto (I).
[0067]Cuando el compuesto (V) que tiene halógeno por Q se usa en esta reacción, la reacción se realiza preferentemente en presencia de una base, tal como metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), el hidruro, hidróxido, carbonato o bicarbonato del mismo.
[0068] Cuando el compuesto (V) que tiene hidroxi por Q se usa en esta reacción, la reacción se realiza preferentemente en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina.
[0069] La reacción se realiza normalmente en presencia de un disolvente convencional que no afecte de forma adversa a la reacción, tal como agua, dioxano, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), acetonitrilo, tetrahidrofurano, ácido acético, N,N-dimetilformamida o una mezcla de los mismos.
[0070] La temperatura de reacción no es crítica y la reacción puede realizarse en refrigeración o calentamiento.
[0071] Para ilustrar la utilidad de los compuestos objetos (I), los datos de ensayo farmacológico de los compuestos (I) se muestran a continuación.
[A] ACTIVIDAD ANALGÉSICA: Efecto de adyuvantes en ratas artríticas:
(i) Método de ensayo:
[0072] Se estudió la actividad analgésica de una sola dosis de agentes en ratas artríticas.
[0073] La artritis se indujo por inyección de 0,5 mg de Mycobacterium tuberculosis (Difco Laboratories, Detroit, Mich.) en 50 !l de parafina liquida en la almohadilla trasera derecha de ratas Lewis de 7 semanas de vida. Las ratas artríticas se asignaron al azar y se agruparon (n =10) para el tratamiento farmacológico basándose en el umbral del dolor de las patas traseras izquierdas y en el peso corporal el día 22.
[0074] Los fármacos (compuestos de ensayo) se administraron y se midió el umbral del dolor 2 horas después de la administración del fármaco. La intensidad de la hiperalgesia se evaluó mediante el método de Randall y Selitto. El umbral del dolor mecánico de la pata trasera izquierda (pata trasera no inyectada) se determinó comprimiendo la
5 articulación del tobillo con un aparato de presión equilibrado (Ugo Basile Co.Ltd., Varese, Italia). La presión umbral de los chillidos de las ratas o de las ratas que avanzaban con gran esfuerzo, se expresó en gramos. La presión umbral de las ratas tratadas con los fármacos se comparó con la de las ratas no tratadas. Se consideró que una dosis eficaz era la que mostraba la proporción de 1,5.
10 (ii) Resultados del ensayo:
[0075]
Compuesto de ensayo (Ejemplo Nº)
Dosis (mg/kg) Coeficiente de analgésico
28
3,2 >1,5
61
3,2 >1,5
181
3,2 >=1,5
240
3,2 >=1,5
248
3,2 >=1,5
250
3,2 >=1,5
254
3,2 >=1,5
[B] Actividad inhibidora contra COX-I y COX-II (Ensayo de sangre completa): 15
(i) Método de ensayo
Ensayo de sangre completa para COX-I
20 [0076] Mediante una jeringa se extrajo sangre limpia sin anticoagulantes de voluntarios que habían dado su consentimiento. Aparentemente, los sujetos no presentaban afecciones inflamatorias ni habían tomado ninguna medicación durante al menos siete días antes de la extracción de la sangre.
[0077] Para permitir la coagulación de la sangre, se incubaron inmediatamente alícuotas de 500 !l de sangre
25 humana completa con 2 !l de vehículo dimetilsulfóxido o de un compuesto de ensayo a concentraciones finales durante 1 hora a 37 ºC. Como blancos se usaron tratamientos apropiados (sin incubación). Al final de la incubación, para detener la reacción, se añadieron 5 !l de indometacina 250 Mm. La sangre se centrifugó a 6000 x g durante 5min a 4 °C para obtener suero. Se mezclo una alícuota de suero de 100 !l con 400 !l de metanol para la precipitación de las proteínas. El sobrenadante se obtuvo centrifugando a 6000 x g durante 5 minutos a 4 ºC y se
30 ensayó para TXB2 usando un kit de inmunoensayo enzimático de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Para un compuesto de ensayo, los resultados se expresaron como porcentaje de inhibición de la producción de tromboxano B2 (TXB2) con respecto a las incubaciones control que contenían vehículo dimetilsulfoxido.
[0078] Los datos se analizaron por lo que a las concentraciones indicadas un compuesto de ensayo cambió el 35 valor logarítmico y se aplicó regresión lineal simple. El valor de CI50 se calculó por el método de mínimos cuadrados.
Ensayo de sangre completa para COX-II
[0079] Mediante una jeringa se extrajo sangre limpia sin anticoagulantes de voluntarios que habían dado su
40 consentimiento. Aparentemente, los sujetos no presentaban afecciones inflamatorias ni habían tomado ninguna medicación durante al menos 7 días antes de la extracción de la sangre.
[0080] Se incubaron alícuotas de 500 !l sangre humana completa con 2 !l de vehículo dimetilsulfóxido o 2 !l de un compuesto de ensayo a concentraciones finales durante 15 minutos a 37 ºC. Después se incubó la sangre con 10 !l 45 de lipopolisacárido 5 mg/ml durante 24 horas a 37 ºC para la inducción de COX-II. Como blancos se usaron tratamientos apropiados con PBS (no LPS). Al final de la incubación, la sangre se centrífugo a 6000 Xg durante 5 minutos a 4 ºC para obtener plasma. Se mezcló una alícuota de 100 !l de plasma con 400 !l de metanol para la precipitación de las proteínas. El sobrenadante se obtuvo por centrifugación a 6000Xg durante 5 minutos a 4 ºC y se ensayo para prostaglandina E2 (PGE2) usando un kit de radioinmunoensayo después de la conversión de PGE2 en
50 su derivado oximato de metilo de acuerdo con el procedimiento del fabricante.
[0081] Para un compuesto de ensayo, los resultados se expresaron como porcentaje de inhibición de la producción de PGE2 con respecto al control con respecto a incubaciones de control que contenían el vehículo dimetilsulfóxido. Los datos se analizaron por lo que a las concentraciones indicadas un compuesto de ensayo cambió el valor logarítmico y se aplicó regresión lineal simple. El valor de CI50 se calculó por el método de mínimos cuadrados.
(ii) Resultados del ensayo: 5 [0082]
Compuesto de ensayo (Ejemplo número)
COX-I CI50 (!M) COX-II CI50 (!M)
28
< 0,01 > 0,1
61
< 0,01 > 0,1
181
< 0,01 > 0,1
240
< 0,01 > 0,1
248
< 0,01 > 0,1
250
< 0,01 > 0,1
254
< 0,01 > 0,1
[0083] A partir de los resultados de los ensayos mencionados anteriormente, parece que el compuesto (I) o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables de la presente invención poseen una actividad inhibidora contra
10 COX, particularmente una actividad selectiva de inhibidora contra COX-I.
[C] Actividad inhibidora sobre la agregación de plaquetas
(i) Métodos
15 Preparación de plasma rico en plaquetas.
[0084] En frascos de plástico, que contenían citrato de sodio al 3,8% (volumen 1/10), se extrajo sangre de voluntarios humanos sanos. Los sujetos no habían tomado ningún compuesto durante al menos 7 días antes de la
20 extracción de la sangre. De la fracción sobrenadante de la sangre se obtuvo plasma rico en plaquetas después de centrifugación a 12000 rpm durante 10 minutos. El plasma pobre en plaquetas se obtuvo por centrifugación de la sangre restante a 3000 rpm durante 10 minutos.
Medición de la agregación plaquetaria
25 [0085] La agregación plaquetaria se midió con un agregómetro (Hema Tracer) de acuerdo con el método turbidimétrico. En el tubo, se pre-incubó plasma rico en plaquetas durante 2 minutos a 37 ºC después de la adición de compuestos o vehículos. Para cuantificar los efectos inhibidores de cada compuesto, se determinó el aumento máximo de transmisión de luz a partir de la curva de agregación durante 7 minutos después de la adición de
30 agonista. En este estudio como agonista de la agregación plaquetaria se usó colágeno. La concentración final del colágeno fue de 0,5 !g/ml. El efecto de cada compuesto se expresó como un porcentaje de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por agonista en comparación con el tratamiento con vehículo. Los datos se presentaron como media ± E.T.M. para seis experimentos. El valor CI50 se obtuvo mediante regresión lineal y se expreso como la concentración del compuesto necesaria para producir una inhibición del 50 % de la agregación
35 plaquetaria inducida por agonista en comparación con el tratamiento con vehículo.
[0086] Pareció, a partir de los resultados del ensayo mencionado anteriormente, que el compuesto (I), de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, poseían una actividad inhibidora contra la agregación plaquetaria. Por lo tanto, el compuesto (I) o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables son útiles
40 para prevenir o tratar trastornos inducidos por la agregación plaquetaria, tales como trombosis.
[0087] Adicionalmente, también se confirmó que los compuestos (I) de la presente invención carecían de los efectos secundarios no deseados de los AINE no selectivos, tales como trastornos gastrointestinales, sangrado, toxicidad renal, afección cardiovascular, etc.
45 [0088] Como se ha observado anteriormente, el compuesto objeto (I) de la presente invención o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, posee actividad inhibidora COX y posee fuerte actividad antiinflamatoria, antipirética, analgésica, antitrombótica, anticancerosa y etcétera.
50 [0089] El compuesto objeto (I) y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, son por tanto útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por COX, afecciones inflamatorias, diversos dolores, enfermedades por colágeno, enfermedades autoinmunes, diversas enfermedades inmunológicas, trombosis, cáncer y enfermedades neurodegenerativas en seres humanos o animales usándolos administrados por vía sistémica o tópica.
55 [0090] Mas particularmente, el compuesto objeto (I) y sales del mismo farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y/o la prevención de inflamación y dolor agudo o crónico en articulaciones y músculos [por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, periartritis escápulohumeral, síndrome cervical, etc.]; lumbago; afecciones cutáneas inflamatorias (por ejemplo quemaduras solares, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.); afecciones oculares inflamatorias [por ejemplo conjuntivitis, etc.]; trastornos pulmonares en los que está implicada la inflamación [por ejemplo asma, bronquitis, alveolitis alérgica de los avicultores, neumopatía de los granjeros, etc.]; afecciones del tracto gastrointestinal asociadas con inflamación [por ejemplo úlcera aftosa, enfermedad de Chrohn, gastritis atópica, gastritis varioloide, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, etc.]; gingivitis; menorragia; inflamación; dolor y tumescencia después de cirugía o lesión [dolor después de odontectomía, etc.]; pirexia, dolor y otras afecciones asociadas con inflamación, en particular aquellas en las que los productos lipooxigenasa y ciclooxigenasa son un factor, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis, tendiditis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia grave, uveitis, dermatitis por contacto, soriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer o similares.
[0091] Adicionalmente, se espera que el compuesto objeto (I) o una sal del mismo sean útiles como agentes terapéuticos y/o preventivos para enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, enfermedades causadas por hiperglucemia e hiperlipidemia.
[0092] El compuesto objeto (I) y una sal del mismo pueden usarse para el tratamiento profiláctico y terapéutico de trombosis arterial, esclerosis arterial, cardiopatías isquémicas [por ejemplo angina de pecho (por ejemplo angina de pecho estable, angina de pecho inestable incluyendo infarto inminente, etc.), infarto de miocardio (por ejemplo infarto de miocardio agudo; etc.), trombosis coronaria, etc.], enfermedades cerebrales isquémicas [por ejemplo infarto cerebral (por ejemplo trombosis cerebral aguda, etc.) trombosis cerebral (por ejemplo embolismo cerebral, etc.) isquemia cerebral transitoria (por ejemplo ataque isquémico transitorio, etc.), espasmo cerebrovascular después de hemorragia cerebral (por ejemplo espasmo cerebrovascular después de hemorragia subaracnoidea, etc.), etc.], enfermedades vasculares pulmonares (por ejemplo trombosis pulmonar, embolismo pulmonar, etc.), trastornos circulatorios periféricos (por ejemplo arteriosclerosis obliterante, tromboangitis obliterante (es decir, enfermedad de Buerger), enfermedad de Raynaud, complicaciones de la diabetes melitus (por ejemplo angiopatía diabética, neuropatía diabética, etc.), flebotrombosis (por ejemplo trombosis de vena profunda, etc.) etc.], complicaciones tumorales (por ejemplo trombosis por compresión) aborto [por ejemplo, trombosis placentaria, etc.), restenosis y reoclusion [por ejemplo restenosis y/o reclusión después de angioplastia coronaria trasluminal percutánea (ACTP), restenosis y reclusión después de la administración de fármacos trombolíticos (por ejemplo activador de plasminógeno tisular (APT), etc.)], formación de trombos en caso de cirugía vascular, sustitución de válvulas, circulación extracorpórea [por ejemplo cirugía (por ejemplo cirugía a corazón abierto, oxigenador de bomba, etc.), hemodiálisis,etc.] o trasplante, coagulación intravascular diseminada (CID) trombocitopenia trombótica, trombocitosis esencial, inflamación (por ejemplo nefritis, etc.), enfermedades inmunes, trombosis atrófica, trombosis reptante, trombosis por dilatación, trombosis saltarina, trombosis mural, etc.
[0093] El compuesto objeto (I) y una sal del mismo pueden usarse para la terapia adyuvante con fármacos tromboliticos (por ejemplo APT, etc.) o anticoagulantes (por ejemplo, heparina, etc.).
[0094] Además, el compuesto (I) también es útil para inhibir la trombosis durante la circulación extracorpórea tal como diálisis.
[0095] Particularmente, se ilustran las siguientes enfermedades: dolores ocasionados por o asociados con artritis reumatoide, osteoartritis, reumatismo lumbar, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis juvenil, etc; lumbago; síndrome cérvico- braquial; periartritis escápulo-humeral; dolor y tumescencia después de cirugía o lesión; etc.
[0096] Adicionalmente en el envase comercial, que comprende la composición farmacéutica mencionada anteriormente, la materia que especifica los efectos mencionados anteriormente puede indicarse por escrito.
[0097] Con fines terapéuticos, el compuesto (I) de la presente invención y una sal del mismo farmacéuticamente aceptable pueden usarse en una forma de preparación farmacéutica que contiene dichos compuestos como un ingrediente activo, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un excipiente, orgánico o inorgánico, sólido o liquido adecuado para la administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser capsulas, comprimidos, grageas, gránulos, inhalantes, supositorios, soluciones, lociones, suspensiones, emulsiones, pomadas, geles, cremas o similares. Si se desea, en estas preparaciones puede incluirse sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, tampones y otros aditivos normalmente usados.
[0098] Con fines terapéuticos, el agente analgésico de la presente invención puede usarse en una forma de preparación farmacéutica adecuada para la administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, comprimidos, grageas, gránulos, inhalantes, supositorios, soluciones, lociones, suspensiones, emulsiones, pomadas, geles o similares.
[0099] Particularmente, el agente analgésico de la presente invención es útil para tratar o prevenir dolores agudos
o crónicos asociados con inflamaciones agudas o crónicas en seres humanos o en animales usándolo administrado por vía tópica o sistémica.
[0100] Aunque la dosificación de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) variará dependiendo de la edad y afección de cada paciente individual, para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente puede ser eficaz una sola dosis promedio de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto (I). En general, pueden administrarse cantidades diarias de entre 0,01 mg /
10 por peso corporal y aproximadamente 1000 mg / por peso corporal.
[0101] En la descripción anterior y posterior de la presente memoria, las siguientes abreviaturas y acrónimos significas unas como las que se muestran en la siguiente tabla.
Abreviaturas y Acrónimos
Nombre Completo
AcOEt o EtOAc
acetato de etilo
AcOH
ácido acético
BuOH, t-BuOH, etc.
butanol, t-butil alcohol, etc.
DME
1,2-dimetoxietano
DME
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
Et3N
trietilamina
EtOH
etanol
IPE
éter diisopropílico
MeOH
metanol
PrOH, i-PrOH o IPA, etc.
propanol, isopropil alcohol, etc.
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
EDCI o WSCD
1-etil-3-[3'-(dimetilamino)propil]carbodiimida
HOBt o HOBT
1-hidroxibenzotriazol
Pd/C
paladio sobre carbono
MCBA o mCPBA o mcpba
ácido 3-cloroperoxibenzoico
grad.
ºC = grado centígrado
min
minuto o minutos
h
hora y horas
conc.
concentrado
ac.
acuoso (por ejemplo solución acuosa de NaHCO3)
15 [0102] Los siguiente Ejemplos y Preparaciones se dan únicamente con el propósito de ilustrar la presente invención con mayor detalle.
Ejemplo 1-1 (no incluido) 20 (1E)-1-[4-(Metoximetoxi)fenil]-4-metil-1-penten-3-ona
[0103] Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (5,4 ml) a una solución de 4mehoximatoxibenzaldehído (4,52 g) y 3-metil-2-butanona (4,69 g) en etanol (27 ml), y la mezcla se agitó a 25 temperatura ambiente durante una noche.
[0104] La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10%/n-hexano para dar el compuesto del título
30 (4,03 g, 63,2%) en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3): 8 1,18 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,92 (1H, m), 3,48 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 16, 0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 16,0 Hz). EM (IEN+): m/z 257 (M+Na).
Ejemplo 1-2 (no incluido)
(1S,2R)- y (1R,2S)-1,2-epoxi-1-[4-(metoximetoxi)-fenil]-4-metil-3-pentanona
[0105] Se añadieron H2O2 al 30% (1,7 ml) y una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (1,7 ml) a una solución de (1E)-1-[4-(metoximetoxi)fenil]-4-metil-1-penten-3-ona obtenido mediante el Ejemplo 1-1 (2,00 g) en etanol:acetona = 3:1 (34 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
[0106] La mezcla se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar el compuesto diana (2,03 g, 95%) en forma de un aceite. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,05 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,85 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,00 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,20 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz). EM (IEN): m/z 273 (M+Na).
Ejemplo 1-3 (no incluido)
4-[3-Isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenol
[0107] Una mezcla de (1S,2R)-y (1R,2S)-1,2-epoxi-1-[4-(metoximath-oxi)fenil]-4-metil-3-pentanona obtenida mediante el Ejemplo 1-2 (2,10 g) y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (1,76 g) en etanol:ácido acético = 20:1 (20 ml) se agitó a 60 ºC durante 3h.
[0108] La mezcla se concentró al vacío. Al residuo se le añadió acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M. La totalidad de la mezcla se trató con carbono activado y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se repartió. La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El sólido residual se recogió y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto diana (322,2 mg, 12,5%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3): 8 1,33 (6H, d, J = 7,0 Hz), 3,07 (1H, m), 3, 80 (3H, s), 5,18 (1H, s), 6,26 (1H, s), 6, 72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN+): m/z 309 (M+H).
Ejemplo 2
2-{4-[3-Isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0109] Se añadió azodicarboxilato de dietilo (259 mg) a una mezcla de 9-[3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol5-il]fenol obtenida mediante el Ejemplo 1-3 (305 mg), 2-t-butoxicarbonilaminoetanol (479 mg) y trifenilfosfina (390 mg) en tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 h, se añadieron azodicarboxilato de dietilo (17 mg) y trifenilfosfina (26 mg) a la mezcla de reacción.
[0110] Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30%/n-hexano para dar el compuesto diana (396 mg, 88,5%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCl3): 8 1,34 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 3,07 (1H, m), 3,48-3,57 (2H, m), 3, 80 (3H, s), 3,97-4,03 (2H, m), 4,97 (1H, s a), 6,26 (1H, s), 6,76-6,87 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo 3 (no incluido)
Clorhidrato de 2-{4-[3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etanamina
[0111] Se añadió ácido clorhídrico 4 M/dioxano (2 ml) a una solución de 2-{4-[3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1Hpirazol-5-il]-fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo obtenida mediante el Ejemplo 2 (382 mg) en diclorometano (3 ml) a 0 ºC.
[0112] Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en una mezcla de isopropanol y acetato de etilo para dar el compuesto diana (311 mg, 94,7%) en forma de un polvo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,27 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,95 (1H, m), 3,14-3,22 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,14-4,20 (2H, m), 6,41 (1H, s), 6,93 (4H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (4H, d, J = 8,9 Hz), 8,22 (2H, s a). EM (IEN+): m/z 352 (M+H).
Ejemplo 4
N-(2-{4-[3-Isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-etil)metanosulfonamida
[0113] Se añadió cloruro de metanosulfonilo (32,2 mg) a una solución de clorhidrato de 2-14-[3-isopropil-1-(4metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenida mediante el Ejemplo 3 (90,9 mg) y trietilamina (71,1 mg) en
diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
[0114] La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una mezcla de ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y éter isopropílico para dar el compuesto diana (78,0 mg, 77,5%) en forma de un polvo de color blanco. PF: 162-163 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,94 (3H, s), 2,94 (1H, m), 3,25-3,39 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,98-4,04 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,27 (1H s). IR (KBr): 3122, 2966, 2897, 2871, 1614, 1514 cm-1..
Ejemplo 5
N-(2-{4-[3-Isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea
[0115] Se añadió isocianato de trimetilsililo (41,4 mg) a una solución de clorhidrato de 2-{4-[3-isopropil-1-(4metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenida mediante el Ejemplo 3 (93,0 mg) y trietilamina (72,8 mg) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió isocianato de trimetilsililo (8,3 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadieron isocianato de trimetilsililo (13,8 mg) y trietilamina (12,1 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h.
[0116] La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre cloroformo y una mezcla de ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La fase acuosa se extrajo con cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante metanol al 10%/cloroformo. El gel de sílice separado se extrajo con metanol al 10%/cloroformo y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y éter isopropílico para dar el compuesto diana (85,7 mg, 90,6%) en forma de un polvo de color blanco. PF: 100-104 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,94 (1H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,89-3,96 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,14 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,39 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz). IR (KBr): 3371, 3190, 2964, 2873, 1738, 1684, 1639, 1614, 1543, 1512 cm-1.. EM (IEN+): m/z 395 (M+H).
Ejemplo 6
2-{4-[3-(1-Hidroxi-1-metiletil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi)etilcarbamato de terc-butilo
[0117] Se añadió gota a gota 2-{4-[3-etoxicarbonil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi)etilcarbamato de tercbutilo (1,37 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a una solución 0,93 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (16 ml) a 24-27 ºC, con refrigeración en un baño de agua.
[0118] Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se vertió en una mezcla de solución de cloruro de amonio acuoso saturado y hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 70%/n-hexano para dar el compuesto diana (1,17 g, 88%) en forma de un polvo amorfo. EM (IEN+): m/z 468 (M+H) RMN 1H (CDCl3): 8 1,45 (9H, s), 1,65 (6H, s), 2,78 (1H, s), 3,48-3,57 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,97-4,03 (2H, m), 4,97 (1H, a), 6,36 (1H, s), 6,78-6,89 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo 7
2-{4-[3-isopropenil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0119] Se añadieron sucesivamente cloruro de metanosulfonilo (367 mg) y trietilamina (649 mg) a una solución de 2-{4-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo obtenida mediante el Ejemplo 6 (1,0 g) y N,N-dimetilformamida (91,5 mg) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió más cantidad de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina hasta que se consumió el material de partida con agitación a la misma temperatura.
[0120] La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30%/n-hexano para dar el compuesto diana (900 mg, 93,6%) en forma de un
Ejemplo 8
2-{4-[3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0121] Una mezcla de Pd al 10%-C al 50% de humedad (65 mg) y 2-{4-[3-isopropenil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol5-il]fenoxi}etilcarbamato terc-butilo obtenida mediante el Ejemplo 7 (645 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (4 ml) se hidrogenó en 1 atm. de H2, a temperatura ambiente durante 3 h.
[0122] El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y éter isopropílico para dar el compuesto diana (370 mg, 57,1%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3): 8 1,34 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 3,07 (1H, m), 3,48-3,57 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,97-9,03 (2H, m), 4,97 (1H, s a), 6,26 (1H, s), 6,76-6,87 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN+): m/z 452 (M+H).
Ejemplo 9
2-{4-[3-(1-Hidroxi-1-metiletil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0123] El compuesto del título (624,4 mg, 42,9%) se preparó en forma de un polvo amorfo a partir de 2-{4-[3-(1hidroxi- 1-metiletil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo de una manera similar a la del Ejemplo 6. RMN 1H (CDCl3): 8 1,45 (9H, s), 1,65 (6H, s), 3,49-3,57 (3H, m), 3,93 (3H, s), 3,98-4,04 (2H, m), 4,98 (1H, a), 6,39 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN+): 469 (M+H).
Ejemplo 10
2-{4-[3-Isopropenil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0124] El compuesto del título (495 mg, 85,7%) se preparó en forma de un aceite a partir de 2-{4-[3-(1-hidroxi-1metiletil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-etilcarbamato de terc-butilo obtenida mediante el Ejemplo 9 de una manera similar a la del Ejemplo 7. RMN 1H (CDCl3): 8 1,45 (9H, s), 2,20 (3H, s), 3,49-3,57 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,98-4,04 (2H, m), 4,99 (1H, s a), 5,15 (1H, s a), 5,60 (1H, s a), 6,58 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,6 Hz). EM (IEN+): m/z 451 (M+H).
Ejemplo 11
2-{4-[3-isopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0125] El compuesto del título (220 mg, cuant.) se preparó en forma de un polvo amorfo a partir de 2-{4-[3isopropenil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-etilcarbamato de terc-butilo obtenida mediante el Ejemplo 10 de una manera similar a la del Ejemplo 8. RMN 1H (CDCl3): 8 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 3,07 (1H, m), 3,48-3,57 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,98-4,04 (2H, m), 4,98 (1H, a), 6,28 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6, 82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,6 Hz). EM (IEN+): m/z 453 (M+H).
Ejemplo 12 (no incluido)
Diclorhidrato de 2-{4-[3-Isopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina
[0126] El compuesto del título (257 mg, cuant.) se preparó en forma de un polvo amorfo a partir de 2-{4-[3isopropil- 1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo obtenido mediante el Ejemplo 11 de una manera similar a la del Ejemplo 3. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,27 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,96 (1H, m), 3,15-3,23 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,15-4,21 (2H, m), 6,47 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,19 (2H, s). EM (IEN+): m/z 353 (M+H).
N-(2-{4-[3-Isopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea
[0127] El compuesto del título (49,9 mg, 51,6%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de 2-{4[3-isopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenida mediante el Ejemplo 12 de una manera similar a la del Ejemplo 5. PF: 106-107 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,27 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,96 (1H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,52 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,45 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,6 Hz). IR (KBr): 3400, 3390, 3379, 3352, 2960, 1657, 1608, 154 7, 1512, 1500 cm-1. EM (IEN+): m/z 396 (M+H).
Ejemplo 14-1 (no incluido)
5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina
[0128] Se añadió en porciones sodio (3,19 g) a etanol (160 ml). Después de disolver todo el sodio, se añadió en una porción clorhidrato de 4-metoxifenil-hidrazina (19,5 g) a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta mezcla se le añadió en una porción 3-(4-benciloxifenil)acrilonitrilo (16,3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días.
[0129] El material insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h: Los precipitados se recogieron y se lavaron sucesivamente con agua, acetato de etilo, y se secaron al aire para dar el compuesto diana (12,57 g, 48,6%) en forma de un polvo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,49 (1H, dd, J = 8,3, 16,1 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 10,2, 16,1 Hz), 3,60 (3H, s), 4,69 (1H, dd, J = 8,3, 10,2 Hz), 5,06 (2H, s), 5,62 (2H, s), 6,65 (4H, s), 6,97 (2H, d, J = 8:6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31-7,48 (5H, m). EM: (IEN+): m/z 374 (M+H).
Ejemplo 14-2 (no incluido)
5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-(4-metoxifenil-1H-pirazol-3-amina
[0130] Se añadió MnO2 (3,5 g) a una solución de 5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3amina obtenida mediante el Ejemplo 14-1 (12,59 g) en N,N-dimetilformamida (65 ml) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 2 h. Se añadió MnO2 (5,3 g) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 h.
[0131] La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite el lecho se lavó con N,N-dimetilformamida. Al filtrado se le añadieron acetato de etilo y agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron al aire. El polvo obtenido se suspendió en éter isopropílico caliente refrigerado con agitación, se recogió y se lavó con éter isopropílico para dar el compuesto diana (11,70 g, 93,8%) en forma de un polvo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,79 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03-7,13 (4H, m), 7,34-7,47 (5H, m). EM (IEN+): m/z 372 (M+H).
Ejemplo 15 (no incluido)
5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-1H-pirazol-3-amina
[0132] Se añadieron sucesivamente solución acuosa al 37% de formamida (6 ml) y cianoborohidruro sódico (1,39 g) a una solución de 5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina obtenida mediante el Ejemplo 14-2 (2,75 g) en metanol 30 ml. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, añadiendo ocasionalmente una cantidad adecuada de solución acuosa al 37% de formamida y cianoborohidruro sódico para consumir todo el material de partida.
[0133] La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%/cloroformo para dar el compuesto diana (0,88 g, 29,8%) en forma de un aceite. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,81 (6H, s), 3,75 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,03 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6, 97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06-7,16 (4H, m), 7,32-7,46 (5H, m). EM (IEN+): m/z 400 (M+H).
4-[3-(Dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol
[0134] Una mezcla de 5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-1H-pirazol-3-amina obtenida mediante el Ejemplo 15 (0,83 g) y Pd al 10%-C al 50% de humedad (160 mg) en ácido acético (8 ml) se hidrogenó en 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 10 h.
[0135] El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%/cloroformo y se cristalizó en una mezcla de éter isopropílico y acetato de etilo para dar el compuesto diana (455 mg, 70, 8%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,80 (6H, s), 3,74 (3H, s), 5,96 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,64 (1H, s). EM (IEN+): m/z 310 (M+H).
Ejemplo 17
2-(4-[3-(Dimetilamino)-1-(9-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi)etilcarbamato de terc-butilo
[0136] El compuesto del título (477,1 mg, 99,7%) se preparó en forma de un aceite a partir de 4-[3-(dimetilamino)1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol obtenida mediante el Ejemplo 16 de una manera similar a la del Ejemplo 2. RMN 1H (CDCl3): 8 1,45 (9H, s), 2,93 (6H, s), 3,48-3,54 (2 H, m), 3,79 (3H, s), 3,97-4,03 (2H, m), 4,97 (1H, a), 5,85 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,1 0-7,27 (4H, m).
Ejemplo 18 (no incluido)
Clorhidrato de 5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-1H-pirazol-3-amina
[0137] El compuesto del título (454 mg, cuant.) se preparó en forma de un amorfo 2-{4-[3-(dimetilamino)-1-(4metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo obtenido mediante el Ejemplo 17 de una manera similar a la del Ejemplo 3. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,83 (6H, s), 3,16-3,25 (2H, m), 3,7 5 (3H, s), 4,13-4,18 (2H, m), 6,06 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17(2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (2H, s a). EM (IEN+): m/z 353 (M+H).
Ejemplo 19
N-(2-{4-[3-(Dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea
[0138] El compuesto del título (116 mg, 55,7%) se preparó en forma de un amorfo a partir de clorhidrato de 5-[4(2-aminoetoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-1H-pirazol-3-amina obtenido mediante el Ejemplo 18 de una manera similar a la del Ejemplo 75 que se describe más adelante. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,81 (6H, s), 3,29-3,39 (2H, m), 3,7 4 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,53 (2H, s), 6,03 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,88-6,92 (4H, m), 7,04-7,14 (4H, m). IR (puro): 3344, 3330, 3321, 1658, 1651, 1643, 1612, 1579, 1564, 1554, 1529, 1514 cm-1. EM (IEN+): m/z 396 (M+H).
Ejemplo 20-1 (no incluido)
5-[4-(Metoximatoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina
[0139] El compuesto del título (4,0 g, 57,8%) se preparó en forma de un polvo a partir de 3-(4metoximatoxifenil)acrilonitrilo de una manera similar a la del Ejemplo 14-1. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,49 (1H, dd, J = 8,3, 16,1 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 10,3, 16,1 Hz), 3,36 (3H, s), 3,59 (3H, s), 4,70 (1H, dd, J = 8,3, 10,3 Hz) 5,16 (2H, s), 5,62 (2H, s), 6,65 (4H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz). EM (IEN+): m/z 328 (M+H).
Ejemplo 20-2 (no incluido)
5-[4-(Metoximetoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina
[0140] El compuesto del título (4,80 g, cuant.) se preparó en forma de un aceite a partir de 5-[4(metoximetoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina obtenida mediante el Ejemplo 20-1 de una manera similar a la del Ejemplo 14-2. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,36 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,85 (2H, s), 5,18 (2H, s), 5,74 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz),
3-Cloro-5-[4-(metoximetoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
[0141] Una mezcla de 5-[4-(metoximetoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina obtenida mediante el Ejemplo 20-2 (3,79 g), cloruro litio (2,47 g), y cloruro de cobre (II) (3,13 g) en acetonitrilo (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta mezcla se le añadió nitrito de isoamilo (2,73 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
[0142] La mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30%/n-hexano. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en una mezcla de éter isopropílico y acetato de etilo para dar el compuesto diana (2,38 g, 59,3%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3): 8 3,48 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,36 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN+): m/z 345 (M+H).
Ejemplo 22
4-[3-Cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol
[0143] A una solución de 3-cloro-5-[9-(metoximetoxi)-fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol obtenida mediante el Ejemplo 21 (2,35 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico al 36% (0,34 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a 50 ºC durante 1,5 h y a 60 ºC durante 1,5 h.
[0144] La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo sólido se recogió y se lavó con una mezcla de éter isopropílico y n-hexano para dar el compuesto diana (1,99 g, 97,1%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,78 (3H, s), 6,62 (1H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,80 (1H, s). RMN 1H a 200 MHz (CDCl3): 8 3,82 (3H, s), 5,24 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN+): m/z 301 (M+H).
Ejemplo 23 (no incluido)
2-{4-[3-Cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etanol
[0145] Se añadió una dispersión de al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (31,1 mg) a una solución de 4-[3cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol obtenida mediante el Ejemplo 22 (180 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) con refrigeración en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2-bromoetil terc-butil(dimetil)silil éter (258 mg) en N,Ndimetilformamida (2 ml).
[0146] Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol (3,6 ml). A esta solución se le añadió ácido clorhídrico acuoso al 36% (0,3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante acetato de etilo al 70%/n-hexano. El gel de sílice separado se extrajo con metanol al 10%/cloroformo y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en una mezcla de éter isopropílico y acetato de etilo para dar el compuesto diana (136,4 mg, 66,1%) en forma de un polvo de color blanco. PF: 114,7 - 115,5 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,64-3,73 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,86 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,68 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,9 Hz). IR (KBr): 3521, 1610, 1518 cm-1. EM (IEN+): m/z 345 (M+H).
2-{4-[3-Cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0147] El compuesto del título (329,5 mg, 22,3%) se preparó en forma de un amorfo a partir de 4-[3-cloro-1-(4metoxifenil)- 1H-pirazol-5-il]fenol obtenida mediante el Ejemplo 22 de una manera similar a la del Ejemplo 73 que se describe más adelante. RMN 1H (CDCl3): 8 1,45 (9H, s), 3,48-3,57 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,96 (1H, a), 6,35 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz). EM (IEN+): m/z 444 (M+H).
Ejemplo 25
2-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0148] El compuesto del título (1,31 g, 97,8%) se preparó a partir de 4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5il]fenol obtenida mediante el Ejemplo 22 de una manera similar a la del Ejemplo 2. EM (IEN+): m/z 444 (M+H).
Ejemplo 26 (no incluido)
Clorhidrato de 2-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etanamina
[0149] El compuesto del título (605,2 mg, 85,4%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de 2-{4[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo obtenido mediante el Ejemplo 25 de una manera similar a la del Ejemplo 3. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,14-3,23 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,14-9,20 (2H, m), 6,70 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,19 (2H, s a). EM (IEN+): m/z 344 (M+H).
Ejemplo 27
N-(2-(4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi)etil)metanosulfonamida
[0150] El compuesto del título (137,8 mg, 82,8%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de clorhidrato de 2-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenida mediante el Ejemplo 26 de una manera similar a la del Ejemplo 4. PF: 117-119 ºC . RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,94 (3H, s), 3,27-3,34 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,69 (1H, s), 6,90-7,01 (4H, m), 7,19-7,25 (4H, m), 7,28 (1H, t, J = 5,7 Hz). IR (KBr): 1612, 1516 cm-1. EM (IEN+): m/z 422 (M+H).
Ejemplo 28
N-(2-{4-[3-Cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etil)urea
[0151] El compuesto del título (174,6 mg, 85,8%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de clorhidrato de 2-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenido mediante el Ejemplo 26 de una manera similar a la del Ejemplo 75 que se describe más adelante. PF: 144,8-145 4 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,27-3,34 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,52 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,68 (1H, s), 6,92 (2H d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz). IR (ATR): 3423, 3402, 3203, 3143, 3010, 2976, 2943, 2885, 1651, 1610, 1583, 1516 cm-1. EM (IEN+): m/z 387 (M+H).
Ejemplo 29-1 (no incluido)
5-[4-(Metoximatoxi)fenil]-1-(6-metoxi-3-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina
[0152] El compuesto del título (1,63 g, 41,2%) se preparó en forma de un polvo a partir de 3-(4metoximatoxifenil)acrilonitrilo y diclorhidrato de 2-metoxi-5-piridinilhidrazina de una manera similar a la del Ejemplo 14-1. RMN H (DMSO-d6): 8 2,48-2,60 (1H, dd, solapamiento), 3,23-3,34 (1H, dd, solapamiento), 3,36 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,75 (1H, dd, J = 8,6, 10,0 Hz), 5,16 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN+): m/z 329 (M+H).
5-[4-(Metoximatoxi)fenil]-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-3-amina
[0153] El compuesto del título (1,77 g, cuant.) se preparó en forma de un aceite a partir de 5-[4(metoximatoxi)fenil]-1-(6-metoxi-3-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina obtenida mediante el Ejemplo 29-1 de una manera similar a la del Ejemplo 14-2. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,37 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,78 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN+): m/z 327 (M+H).
Ejemplo 30 (no incluido)
5-{3-Cloro-5-[4-(metoximatoxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}-2-metoxipiridina
[0154] El compuesto del título (981,7 mg, 57,9%) se preparó en forma de un polvo a partir de 5-[4(metoximatoxi)fenil]-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-3-amina obtenida mediante el Ejemplo 29-2 de una manera similar a la del Ejemplo 21. RMN 1H (CDCl3): 8 3,48 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN+): m/z 346 (M+H).
Ejemplo 31 (no incluido)
4-[3-Cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-fenol
[0155] El compuesto del título (2,15 g, 80,5%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de 5-{3cloro-5-[4-(metoximetoxi)-fenil]-1H-pirazol-1-il}-2-metoxipiridina obtenida mediante el Ejemplo 30 de una manera similar a la del Ejemplo 22. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,87 (3H, s), 6,68 (1H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,7, 8,.8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,86 (1H, s a). EM (IEN+): m/z 302 (M+H).
Ejemplo 33
2-{4-[3-Cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0156] El compuesto del título (964 mg, 93,4%) se preparó en forma de un sólido de color blanco a partir de 4-[3cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenol obtenido mediante el Ejemplo 31 de una manera similar a la del Ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,37 (9H, s), 3,22-3,33 (2H, m), 3,8 7 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,74 (1H, s), 6,86-7,04 (4 H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN+): m/z 445 (M+H).
Ejemplo 34 (no incluido)
Diclorhidrato de 2-{4-[3-cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-etanamina
[0157] El compuesto del título (842 mg, 98,6%) se preparó en forma de un amorfo a partir de 2-{4-[3-cloro-1-(6metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo obtenido mediante el Ejemplo 33 de una manera similar a la del Ejemplo 3. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,15-3,24 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,1 9 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,76 (1H, s), 6,90 (1H, d; J=8,8 Hz), 6, 99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (2H, s a). EM (IEN+): m/z 345 (M+H).
Ejemplo 35
N-(2-{4-[3-Cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea
[0158] El compuesto del título (119,5 mg, 62,4%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de diclorhidrato de 2-{4-[3-cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenido mediante el Ejemplo 34 de una manera similar a la del Ejemplo 75 que se describe más adelante. PF: 155,6 - 157,9 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,27-3,34 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,9 4 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,53 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6, 75 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz). IR (KBr): 3425, 3415, 3319, 1657, 1610, 1591, 1581, 1574, 1500 cm-1.
5-[4-(Benciloxi)fenil]-3-isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
[0159] Una mezcla de 5-[4-(benciloxi)fenil]-3-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (2,4 g), 2-yodopropano (5,48 g) y carbonato potásico (2,67 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 100 ºC durante 3 h.
[0160] La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%/n-hexano y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y n-hexano para dar el compuesto diana (2,14 g, 80,1%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,76 (3H, s), 4,75 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,00 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,10-7,16 (4H, m), 7,34-7,43 (5H, m). EM (IEN+): m/z 415 (M+H).
Ejemplo 37 (no incluido)
4-[3-Isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenol
[0161] A una solución de formiato amónico (954 mg) en agua (2 ml) se le añadieron sucesivamente etanol (10 ml), una solución de 5-[4-(benciloxi)fenil]-3-isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol obtenida mediante el Ejemplo 36 (2,09 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y paladio al 10% sobre carbono al 50% de humedad (200 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h.
[0162] El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. Los precipitados se recogieron y se lavaron con agua y acetato de etilo para dar el primer cultivo del compuesto diana (419 mg) en forma de un polvo de color blanco. El filtrado se repartió y la fase orgánica fue una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Los cristales de residuo se recogieron y se lavaron con éter isopropílico para dar el segundo cultivo del compuesto diana (1,19 g, 72,5%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,31 (6H, d, J = 6,2 Hz), 3,75 (3H, s), 4,75 (1H, m), 5,93 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,70 (1H, s). EM (IEN+): m/z 325 (M+H).
Ejemplo 39
2-{4-[3-Isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0163] El compuesto del título (520 mg, 72,2%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de 4-[3isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol obtenido mediante el Ejemplo 37 de una manera similar a la del Ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,31 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,37 (9H, s), 3,22-3,31 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,90-3,97 (2H, m), 4,76 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,86-6,96 (4H, m), 7,01 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,09-7,15 (4H, m). EM (IEN+): m/z 467 (M+H).
Ejemplo 40 (no incluido)
Clorhidrato de 2-{4-[3-Isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina
[0164] El compuesto del título (557 mg, cuant.) se preparó en forma de un amorfo a partir de 2-{4-[3-isopropoxi-1(9-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo obtenido mediante el Ejemplo 39 de una manera similar a la del Ejemplo 3. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,12-3,28 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,00-4,18 (2H, m), 4,76 (1H, m), 6,01 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10-7, 19 (4H, m), 8,06 (2H, s a). EM (IEN+): m/z 368 (M+H).
Ejemplo 41
N-(2-{4-[3-Isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida
[0165] El compuesto del título (125 mg, 79,8%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de clorhidrato de 2-{4-[3-isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenido mediante el Ejemplo 40 de una manera similar a la del Ejemplo 4. PF: 167,9-168, 0 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,94 (3H, s), 3,27-3,36 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 4,76 (1H, m), 6,0 0 (1H, s), 6,88-6,94 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, t, J = 5,8 Hz). IR (KBr): 3132, 2979, 2939, 1612, 1556, 1518 cm-1.
Ejemplo 42
N-(2-{4-[3-Isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi}etil)urea
[0166] El compuesto del título (76,3 mg, 50,1%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de clorhidrato de 2-{4-[3-isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenido mediante el Ejemplo 40 de una manera similar a la del Ejemplo 75 que se describe más adelante. PF: 139-140 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,27-3,35 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,89-3,96 (2H, m), 4,76 (1H, m), 5,53 (2H, s), 6,00 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8, 9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08-7,15 (4H, m). IR (KBr): 3388, 3350, 3332, 1658, 1612, 1579, 1562, 1554, 1518 cm-1. EM (IEN+): m/z 411 (M+H).
Ejemplo 43 (no incluido)
5-[4-(Benciloxi)fenil]-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-3-ol
[0167] A una solución de ácido 3-(4-benciloxifenil)propiólico (1 g) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (643 mg) en Nmetilpirrolidona (10 ml) se le añadió WSCD·HCl (912 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. En otro matraz, se añadió diisopropiletilamina (2,31 g) a una suspensión de diclorhidrato de 5-hidrazin-2metoxipiridina (1,26 g) en N-metilpirrolidona (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió todo el clorhidrato de 5-hidrazin-2-metoxipiridina. La solución de hidrazina obtenida de esta manera se añadió al matraz de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h.
[0168] La mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 M y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en dicloroetano (15 ml) y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (45,8 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y después se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto diana (739 mg, 49,9%) en forma de un polvo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,84 (3H, s), 5,10 (2H, s), 5,87 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29-7,48 (5H, m), 7,54 (1H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,13 (1H, s). EM (IEN+): m/z (M+H).
Ejemplo 44 (no incluido)
5-{5-[4-(Benciloxi)fenil]-3-isopropoxi-1H-pirazol-1-il}-2-metoxipiridina
[0169] El compuesto del título (1,33 g, cuant.) se preparó en forma de un polvo a partir de 5-[4-(benciloxi)fenil]-1(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-3-ol obtenido mediante el Ejemplo 43 de una manera similar a la del Ejemplo 36. RMN 1H (CDCl3): 8 1,40 (6H, d, J = 6,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4, 86 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,87 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,8H z), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-7,4 3 (5H, m), 7,51 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,7H z). EM (IEN+): m/z 416 (M+H).
Ejemplo 45 (no incluido)
4-[3-Isopropoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenol
[0170] El compuesto del título (442,5 mg, 54,9%) se preparó en forma de un polvo a partir de 5-{5-[4(benciloxi)fenil]-3-isopropoxi-1H-pirazol-1-il}-2-metoxipiridina obtenido mediante el Ejemplo 44 de una manera similar a la del Ejemplo 37. RMN 1H (CDCl3): 8 1,40 (6H, d, J = 6,2 Hz), 3,91 (3H, s), 4, 84 (1H, m), 5,80 (1H, s), 5,87 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8H z), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN+): m/z 326 (M+H).
Ejemplo 46 (no incluido)
2-{4-[3-Isopropoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanol
[0171] El compuesto del título (94,6 mg, 52,2%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de 4-[3isopropoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenol obtenido mediante el Ejemplo 45 de una manera similar a la del Ejemplo 23. PF: 74-75 ºC. RMN 1H (CDCl3): 8 1,40 (6H, d, J = 6,1 Hz) , 1,99 (1H, t, J = 6, 1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,94-4,00 (2H, m), 4,05-4,11 (2H,
Ejemplo 47
2-{4-[3-isopropoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0172] El compuesto del título (515,3 mg, 87,6%) se preparó en forma de un polvo a partir de 4-[3-isopropoxi-1-(6metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenol obtenido mediante el Ejemplo 45 de una manera similar a la del Ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,32 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,37 (9H, s), 3,22-3,34 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,7 7 (1H, m), 6,06 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 58 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 48 (no incluido)
Diclorhidrato de 2-{4-[3-isopropoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina
[0173] El compuesto del título (531 mg, cuant.) se preparó en forma de un amorfo a partir de 2-{4-[3-isopropoxi-1(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo obtenido mediante el Ejemplo 47 de una manera similar a la del Ejemplo 3. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,32 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,15-3,24 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,77 (1H, m), 6,0 7 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,22 (2H, s a). EM (IEN+): m/z 369 (M+H).
Ejemplo 49
N-(2-{4-[3-Isopropoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea
[0174] El compuesto del título (81,4 mg, 60,2%) se preparó en forma de un polvo de color blanco a partir de diclorhidrato de 2-{4-[3-isopropoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenido mediante el Ejemplo 48 de una manera similar a la del Ejemplo 75 que se describe más adelante. PF: 120 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,32 (6H, d, J = 6,2 Hz), 3,27-3,36 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,77 (1H, m), 5,5 2 (2H, s), 6,06 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 58 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,7 Hz). IR (KBr): 3400, 3330, 1658, 1612, 1514, 1500 cm-1. EM (IEN+): m/z 412 (M+H).
Ejemplo 50
N-(2-{4-[3-Isopropoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida
[0175] El compuesto del título (94,4 mg, 58,4%) se preparó a partir de diclorhidrato de 2-{4-[3-isopropoxi-1-(6metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenido mediante el Ejemplo 48 de una manera similar a la del Ejemplo 4. PF: 121,0 - 121,6 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 1,32 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,94 (3H, s), 3,29-3,34 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 4,77 (1H, m), 6,06 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, s a), 7,58 (1H, dd, J=2,7, 8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,7 Hz). IR (KBr): 3242, 1612, 1514, 1502 cm-1. EM (IEN+): m/z 447 (M+H).
Ejemplo 56 (no incluido)
4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzonitrilo
[0176] Una mezcla de 4-(4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoil)-benzonitrilo (1,0 g), clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (760 mg) y acetato sódico (357 mg) en ácido acético (10 ml) se agitó a 80 ºC durante 4 h.
[0177] Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se vertió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato ácido sódico (dos veces), agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 ml, n-hexano:acetato de etilo = 5:1-4:1) y se trituró con éter de petróleo para dar el compuesto diana (553 mg, 38,8%). RMN 1H (CDCl3): 8 3,84 (3H, s), 6,82 (1H, s), 6,9 (2H, d, J = 9 Hz), 7,2 (2H, d, J = 9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz). IR (Película): 2229, 1610, 1512, 1468, 1240, 1161, 1132, 839 cm-1. EM (IEN+): m/z 366 (M+Na).
Clorhidrato de 4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil-amina
[0178] Una mezcla de 4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzonitrilo obtenida mediante el Ejemplo 56 (430 mg), Pd/C (100 mg) y ácido clorhídrico 1 N (1,3 ml) en metanol (43 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 5 h.
[0179] La mezcla de reacción se filtró con papel de filtró y el filtrado se evaporó. Después de disolver en metanol, la solución se filtró con filtro de membrana. El filtrado se evaporó para dar el compuesto diana (450 mg, 93,6%) en forma de cristales. RMN 1H (CDCl3): 8 3,79 (3H, s), 4,09 (2H, s a), 6,69 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,9 Hz) , 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9 Hz). IR (Película): 2964, 1512, 1468, 1238, 1161, 1130, 976, 837 cm-1. EM (IEN+): m/z 331 (M-Cl-NH3).
Ejemplo 58
N-{4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida
[0180] A una solución de clorhidrato de 4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencilamina obtenido mediante el Ejemplo 57 (100 mg) y trietilamina (0,073 ml) en cloroformo (10 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,04 ml) a temperatura ambiente.
[0181] Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, solución de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto diana (90 mg, 81,2%) en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3): 8 2,93 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,71 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,73 (1H, s), 6,86 (2H, d, J=9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz). IR (Película): 3282, 1514, 1321, 1240, 1151, 974, 837 cm-1. MASAS (IEN+): m/z 426 (M+1).
Ejemplo 59 (no incluido)
4-[3-(Difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]benzonitrilo
[0182] El compuesto del título (4,5 g, 20,6%) se preparó a partir de 4-(4,4-difluoro-3-oxobutanoil)benzonitrilo de una manera similar a la del Ejemplo 56. RMN 1H (CDCl3): 8 3,84 (3H, s), 6,77 (1H, t, J = 54,9 Hz), 6, 8 (1H, s), 6,9 (2H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz). EM (IEN+): m/z 348 (M+Na).
Ejemplo 60 (no incluido)
Clorhidrato de 1-{4-[3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenil}metanamina
[0183] El compuesto del título (510mag, 45,4%) se preparó a partir de 4-[3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1Hpirazol-5-il]benzonitrilo obtenido mediante el Ejemplo 59 de una manera similar a la del Ejemplo 57. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,35 (3H, s), 3,79 (2H, s), 7,1 (1H, t, J = 54,5 Hz), 6,95 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,3 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz). EM (IEN-): m/z 365 (M-HCl).
Ejemplo 61
N-{4-[3-(Difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida
[0184] El compuesto del título (146 mg, 65,5%) se preparó a partir de clorhidrato de 1-{4-[3-(difluorometil)-1-(4metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenil}metanamina obtenido mediante el Ejemplo 60 de una manera similar a la del Ejemplo 58. RMN 1H (CDCl3): 8 2,90 (3H, s), 3,82 (3H, s), 9,31 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,73 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,72 (1H, s), 6,77 (1H, t, J = 55 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,22(2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz). IR (película): 3143, 1518, 1508, 1452, 1325, 1244, 1151, 10 74, 1022, 972, 843, 793 cm-1. EM (IEN-): m/z 406 (M-1).
N-{4-[3-(Difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea
[0185] A una solución de clorhidrato de 1-{4-[3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenil}metanamina obtenido mediante el Ejemplo 60 (100 mg) en diclorometano (1 ml) se le añadió gota a gota trietilamina (0,163 ml) e isocianato de trimetilsililo (0,11 ml) a temperatura ambiente.
[0186] La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se inactivó mediante la adición de solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (0,5 ml). La mezcla se filtró mediante Chemelute. La elusión se evaporó y se purificó cromatografía preparativa de capa fina (0,5 mm, metanol al 10%/cloroformo) para dar un sólido. Al sólido se le añadió acetato de etilo y n- hexano, y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto diana (160 mg, 62,9%). RMN 1H (CDCl3): 8 3,82 (3H, s), 4,335 (2H, d, J = 6 Hz), 4,46 (2H, s a), 4,99 (1H, t, J = 6 Hz), 6,69 (1H, s), 6,76 (1H, t, J = 55,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9 Hz), 7,14-7,21 (6H, m). EM (IEN+): m/z 395 (M+Na). IR (película): 1657, 1608, 1593, 1550, 15120, 1510, 1467, 1338, 1252, 1171, 1088, 1030, 837, 796 cm-1.
Ejemplo 63 (no incluido)
4-[1-(4-Metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzonitrilo
[0187] El compuesto del título (942 mg, 86,8%) se preparó a partir de 4-(4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoil)benzonitrilo de una manera similar a la del Ejemplo 56. RMN 1H (CDCl3): 8 2,39 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7, 62 (2H, d, J = 8,3 Hz). EM (IEN+): m/z 328 (M+1).
Ejemplo 64 (no incluido)
Clorhidrato de 1-{4-[1-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}metanamina
[0188] El compuesto del título (414 mg, 92,1%) se preparó a partir de 4-[1-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-5-il]benzonitrilo obtenido mediante el Ejemplo 63 de una manera similar a la del Ejemplo 57. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,35 (3H, d, J = 9,2 Hz), 3,35 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,17-7,29 (4H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,5 1 (2H, d, J = 8,2 Hz). EM (IEN+): m/z 332 (M+1).
Ejemplo 65
N-{4-[1-(4-Metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea
[0189] El compuesto del título (81 mg, 31,8%) se preparó a partir de clorhidrato de 1-{4-[1-(4-metilfenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}metanamina obtenido mediante el Ejemplo 64 de una manera similar a la del Ejemplo 62. RMN 1H (CDCl3): 8 2, 36 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4, 50 (2H, s a), 5,02 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,71 (1H, s), 7,16 (4H, s), 7,20 (4H, d, J = 5,7 Hz). IR (película): 3344, 1658, 1600, 1552, 1518, 1236, 1159, 11 34 cm-1. EM (IEN+): m/z 397 (M+Na).
Ejemplo 73
2-{4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo
[0190] A una solución de 4-[1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il]fenol (500 g) en N,N-dimetilformamida (1,5 l) se le añadió hidruro sódico (dispersión en aceite mineral, 77,8 g) durante 25 min en refrigeración con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 10 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una solución de reacción de bromuro de 2-terc-butoxi-cabonilaminoetilo (469 g) (preparada haciendo reaccionar dicarbonato de di-ter-butilo con bromhidrato de 2-bromoetilamina) en N,N-dimetilformamida (300 ml) se añadió a la mezcla durante 10 min a 25-28 ºC, y la totalidad de la mezcla se agitó a 60 ºC durante 6 h.
[0191] Después de dejar reposar durante una noche, la mezcla se vertió en una mezcla de agua (4,5 l) y tolueno (3 l). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tolueno (1,5 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1,5 l x 3) y salmuera (1,5 l), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para el aceite (1,02 kg). El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [5 l, n-hexano (10 l), acetato de etilo al 50%/n-hexano (30 l)] para dar el compuesto diana (680 g, 95%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. PF: 104,7 - 105,1 ºC. RMN 1H (CDCl3): 8 .1,45 (3H, s), 3,53 (2H, dt, J = 4 Hz), 3,82 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 4 Hz), 6,67 (1H, s), 6,83 (2H, d,
Ejemplo 74 (no incluido)
Clorhidrato de 2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina
[0192] A una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N, 1,0 l) se le añadió 2-{4-[1-(4-meth oxifenil)3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etilcarbamato de terc-butilo en polvo obtenido mediante el Ejemplo 73 (500 g) a 5 ºC durante 20 min.
[0193] Después de agitar a la misma temperatura durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se evaporó para dar un aceite (543,12 g). El aceite se disolvió en tolueno (1,5 l). Y después, n-hexano (200 ml) y el compuesto diana (en forma de semillas para cristalización) se añadieron a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Y el precipitado se filtró, se lavó con tolueno (500 ml x 2) y éter isopropílico (650 ml) y se secó para dar el compuesto diana (420,5 g, 97%) en forma de un polvo de color blanco. PF: 166,8 - 168,0 ºC. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,185 (2H, t, J = 5 Hz), 3,8 (3H, s), 4, 215 (2H, t, J = 5 Hz), 6,96-7,05 (4H, m), 7,1 (1H, s), 7,22-7, 33 (4H, m).
Ejemplo 75
N-(2-{4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea
[0194] Se disolvieron clorhidrato de 2-{4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina obtenido mediante el Ejemplo 74 (400 g) y acetato sódico (159 g) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (1,4 l) y agua (0,52 l) a 50 ºC. Se añadió gota a gota una solución de cianato potásico (157 g) en agua (520 ml) a la solución durante 15 min a 38-40 ºC. La totalidad de la solución se agitó a 50 ºC durante 2 h.
[0195] La solución se filtró y se lavó con N,N-dimetilformamida (0,68 l) a la misma temperatura. El filtrado se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron agua (0,4 l) y el compuesto diana (cristal tipo A04) en forma de semillas para cristalización al filtrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió gota a gota agua (2,76 l) a la mezcla durante 30 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (0,8 l x 3) y se secó a presión reducida a 45 ºC durante una noche para dar el compuesto diana (cristales tipo A04, 442,01 g) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3): 8 3,555 (2H, dt, J = 5, 6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,995 (2H, t, J = 5 Hz), 4,67 (2H, s), 5,37 (1H , t, J = 6 Hz), 6,66 (1H, s a), 6,79 (2H, d, J = 8 Hz), 6,845 (2H, d, J = 6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz). RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,28-3,36 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,945 (2H, t, J = 5 Hz), 5,54 (2H, s a), 6,165 (1H, t, J = 5 Hz), 6,927,08 (5H, m), 7,2 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 76
2-Hidroxi-N-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil}acetamida
[0196] A una solución de clorhidrato de 4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencilamina obtenido mediante el Ejemplo 57 (46,5 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió diisopropiletilamina (135 !l) y tricloruro de acetoxiacetilo (41,6 !l) a 0 ºC.
[0197] Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h. la mezcla se inactivó con agua. La totalidad de la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un aceite (67 mg). El aceite se disolvió en metanol (1,5 ml). Se añadió carbonato potásico (55 mg) a la solución. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se filtró y se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (0,5 mm x 2, metanol al 10%/cloroformo) para dar un aceite incoloro (42,5 mg). El aceite se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo, éter diisopropílico y n-hexano con agitación a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto diana (33,9 mg, 64,8%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3): 8 2,32 (1H, t, J = 5,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,2 0 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,51 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,72 (1H, s), 6, 87 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16-7,29 (6H, m). EM (IEN+): 428,2 (M+Na).
2-Hidroxi-N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)etanosulfonamida
[0198] A una solución de clorhidrato de 2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanamina y trietilamina en cloroformo se le añadió cloruro de metanosulfonilo a temperatura ambiente.
[0199] Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y cloroformo. La fase acuosa se separó y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y se cristalizó para dar el compuesto diana (27,7 mg, 23,5%). RMN 1H (CDCl3): 8 2, 78-2, 91 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,32-3,43 (2H, m), 3, 82 (3H, s), 3, 96 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,65 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,72 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12-7,27 (6H, m). EM (CL, IEN+), 470,21 (MH+), 511,17 (MHMeCN).
Ejemplo 78-1 (no incluido)
2-(4-Aacetilfenoxi)etilcarbamato de terc-butilo
[0200] A una solución de 4-hidroxiacetofenona (10 g) y bromuro de 2-terc-butoxicarbonilaminoetilo (24,7 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadió yoduro potásico (12,2 g) y carbonato potásico (15,2 g).
[0201] Después de agitar a 50 ºC durante una noche, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (2 veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [500 ml, acetato de etilo al 20%/n-hexano (1000 ml), acetato de etilo al 30%/n-hexano (1000 ml)] para dar el compuesto diana (19,89 g, 96,9%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3): 8 1,46 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,52-3,60 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,9 Hz). EM (IEN+): 280,09 (MH+).
Ejemplo 78-2 (no incluido)
2-[4-(4,4,4-Trifluoro-3-oxobutanoil)-fenoxi]etilcarbamato de terc-butilo
[0202] Una mezcla de 2-(4-acetilfenoxi)etilcarbamato de terc-butilo obtenida mediante el Ejemplo 78-1 (15 g), ácido trifluoroacético (8, 95 ml) y etóxido sódico (8,77 g) en etanol (45 ml) se agitó a 70 ºC durante 2,5 h.
[0203] La mezcla se vertió en una mezcla de solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N) y acetato de etilo. La totalidad de la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 veces). La fase orgánica se separó, se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite (25 g). El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [500 ml, acetato de etilo al 30%/nhexano (1000 ml)] para dar un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo (5 ml) con calentamiento mediante un baño de agua. Se añadió n-hexano (100 ml) a la solución y la solución se enfrió a temperatura ambiente durante 30 min con agitación. Y se añadió n-hexano (100 ml) a la mezcla. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto diana (15,956 g, 79,2%) en forma de un polvo de color naranja. RMN 1H (CDCl3): 8 3,40-3,70 (2H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 5,00 (1H, s a), 6,50 (1H, s), 6, 98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 78-3
2-{4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi)etilcarbamato de terc-butilo
[0204] A una suspensión de 4-metoxianilina (100 mg) en una mezcla de ácido acético (2 ml) y hidrógeno cloruro concentrado (0,4 ml) se le añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (61,6 mg) en agua (0,1 ml) durante 5 min a 3 ºC, y la mezcla se agitó a 3 ºC durante 1 h. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de estaño (641 mg) en cloruro de hidrógeno concentrado (0,3 ml) a 0 ºC durante 10 min, y después la mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadió gota a gota ácido acético (5 ml) a la mezcla a entre -20 y -10 ºC durante 2 min, y después la mezcla se inactivó con una solución de hidróxido sódico (336 mg) en agua (2,24 ml) a -10 ºC durante 2 min y se calentó a temperatura ambiente para dar una solución que contenía clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina.
[0205] Una solución de terc-butil 2-[4-(4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoil)-fenoxi]etilcarbamato obtenida mediante el Ejemplo 78-2 (305 mg) se añadió a la solución anterior a -10 ºC, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en una mezcla de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (150 ml) y acetato de etilo (100 ml), y se ajustó el pH a básico con polvo de hidrogenocarbonato sódico.
[0206] La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite (450 mg). El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [35 ml, acetato de etilo al 15%/n-hexano (800 ml)] para dar un aceite. (343,2 mg, 88,5%). El aceite se disolvió en éter isopropílico (2 ml) y después se añadió n-hexano (6 ml) a la solución. La totalidad de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Y después el precipitado se filtró, se lavó con nhexano (10 ml) y se secó a presión reducida durante 2 h para dar el compuesto diana (280,6 mg, 72,4%) en forma de un polvo de color blanco. Los datos de RMN 1H (CDCl3) fueron idénticos a la muestra auténtica. RMN 1H (CDCl3): 8 1,45 (3H, s), 3,53 (2H, dt, J = 4,4 Hz), 3,82 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 4 Hz), 6,67 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 79-1 (no incluido)
Clorhidrato de 1-[4-(benciloxi)fenil]hidrazina
[0207] A la suspensión de 4-benciloxianilina (10 g) en cloruro de hidrógeno concentrado (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (3,2 g) en agua (10 ml) durante 10 min a entre -15 y -10 ºC, y después la mezcla se agitó a 3 ºC durante 1 h. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de estaño (33,5 g) en cloruro de hidrógeno concentrado (80 ml) a entre -20 y -10 ºC durante 30 min, y después la mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h.
[0208] Después de enfriar a -20 ºC, el precipitado se filtró, se lavó con agua (25 ml), etanol (25 ml) y éter (50 ml), y se secó para dar el compuesto diana (10,637 g, 100%)en forma de un polvo de color pardo pálido. RMN (DMSO-d6): 8 5,05 (2H, s), 6,93-7,03 (4H, m), 7,46-7,28 (4H, m).
Ejemplo 79-2 (no incluido)
Clorhidrato de 2-{4-[1-(4-benciloxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxil}etanamina
[0209] El compuesto del título (12,9 g, 87,5%) se preparó a partir de clorhidrato de 1-[4-(benciloxi)fenil]hidrazina obtenido mediante el Ejemplo 79-1 y 2-[4-(4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoil)fenoxi]etilcarbamato de terc-butilo obtenido mediante el Ejemplo 78-2 de una manera similar a la del Ejemplo 78-3. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,10-3,30 (2H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,14 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,49-7,22 (9H, m).
Ejemplo 80
N-(2-{4-[1-[4-(Benciloxi)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea
[0210] El compuesto del título (10,57 g, 84,3%) se preparó a partir de clorhidrato de 2-{4-[1-(4-benciloxifenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il}fenoxil}-etanamina obtenido mediante el Ejemplo 79-2 de una manera similar a la del Ejemplo 75. RMN 1H (CDCl3): 8 3,57 (2H, td, J = 5,7, 5,0 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,57 (1H, s a), 5,06 (2H, s), 5,20 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,66 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,35-7,42 (5H, m). EM (IEN+): 407,10 (MH+).
Ejemplo 86
2-({4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil}amino)-2-oxoetil-carbamato de terc-butilo
[0211] Una mezcla de clorhidrato de 4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencilamina obtenido mediante el Ejemplo 57, N-terc-butoxicarbonil-glicina, WSCD e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en trietilamina y diclorometano se agitó a temperatura ambiente.
[0212] Después de agitar durante 15 h la mezcla de reacción se vertió en agua y cloroformo. La fase acuosa se separó y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sorbe sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y se cristalizó para dar el compuesto diana (93,5 mg, 88,9%). RMN 1H (CDCl3): 8 1,43 (9H, s), 3,82 (3H, s), 3,82-3,85 (2H, m), 4,475 (2H, d, J = 6 Hz), 6,71 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,26 (6H, m). EM (IEN+): 505 (MH+).
Clorhidrato de 2-amino-N-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil}acetamida
[0213] El compuesto del título (62,3 mg, 82,9%) se preparó a partir de 2-({4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-5-il]bencil}amino)-2-oxoetil-carbamato de terc-butilo obtenido mediante el Ejemplo 86 de una manera similar a la del Ejemplo 74. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,61 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,345 (2H, d, J = 6 Hz), 7,005 (2H, d, J = 10 Hz), 7,15 (1H, s), 7,22-7,32 (6H, m), 8,09 (2H, s a), 8,93 (1H, t a, J = 6 Hz). EM (IEN+): 405,33 (libre, MH+).
Ejemplo 88
N-{4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil}acetamida
[0214] A una solución de clorhidrato de 4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencilamina obtenido mediante el Ejemplo 57 y trietilamina en diclorometano, se le añadió gota a gota cloruro de acetilo a 0 ºC.
[0215] Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 50%/n-hexano) para dar un aceite. El aceite se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y n-hexano a 50 ºC para dar el compuesto diana (52,2 mg, 69,3%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCl3): 8 2,04 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,435 (2H, d, J = 6 Hz), 6,71 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,26 (6H, m). IR (KBr): 1647 cm-1. EM (IEN+): 412,1(M+Na).
Ejemplo 89
N-(2-{4-[1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-fenil}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
[0216] El compuesto del título (72 mg, 70,8%) se preparó a partir de clorhidrato de 2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanamina de una manera similar a la del Ejemplo 77. RMN 1H (CDCl3): 8 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 3,26 (2H, dt, J = 6H z), 3,75 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,005 (1H, t, J = 6 Hz), 6,7(1 H, s), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 7,13 (4H, s), 7,22 (2H, d, J = 8H z), 7,45-7,47 (2H, m). EM (IEN+): 528,1 (MNa+).
Ejemplo 90
N-((1R)-2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-1-metiletil)urea
[0217] A una solución de clorhidrato de (1R)-2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-1-metiletanamina en diclorometano se le añadió trietilamina e isocianato de trimetilsililo a 0 ºC.
[0218] Después de agitar durante 5 h, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite, que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (1 mm, acetato de etilo) para dar un aceite. El aceite se cristalizó en una mezcla de éter isopropílico, acetato de etilo y n-hexano para dar el compuesto diana en forma de un sólido de color blanco (22,8 mg, 88,1%). RMN 1H (CDCl3): 8 1,29 (3H, d, J = 8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,87-3,94 (2H, m), 4,07-4,19 (1H, m), 4,51 (2H, s), 4,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,67 (1H, s), 6,8-6,89 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8 Hz), 7,215 (2H, d, J = 10 Hz). EM (IEN+): 435,3 (MH+), 476,3(MH+MeCN).
Ejemplo 91
N-(2-{4-[1-(6-Metoxi-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida
[0219] El compuesto del título (130 mg, 71,8%) se preparó a partir de diclorhidrato de 2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina de una manera similar a la del Ejemplo 77. RMN 1H (CDCl3): 8 3,03 (3H, s), 3,555 (2H, dt, J = 5, 5 Hz), 3,94 (3H, s), 4,115 (2H, t, J = 5 Hz), 4,785 (1H, t a, J = 5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz), 7, 16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,555 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,085 (1H, d, J = 2 Hz). EM (IEN+): 479,1 (M+Na)+.
N-(2-{4-[3-(Difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)-2-hidroxietanosulfonamida
5 [0220] A una solución de 2-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-difluorometil-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)-1H-isoindolo-1,3(2H)diona en acetonitrilo se le añadió monohidrato de hidrazina.
[0221] Después de agitar a 60 ºC durante una noche, la mezcla se filtró. Y el filtrado se evaporó para dar 2-(4-[1(4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanamina en forma de un aceite de color naranja.
10 [0222] A una solución del aceite y trietilamina en cloroformo se le añadió cloruro de 2-hidroxietanosulfonilo a temperatura ambiente.
[0223] Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y cloroformo. La fase acuosa se
15 separó y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y se cristalizó para dar el compuesto diana (220 mg, 76,1%). RMN 1H (CDCl3): 8 2,875 (2H, t, J = 7 Hz), 2,91-3,19 (2H, m), 3,395 (2H, dt, J = 6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,985 (2H, t, J = 5 Hz), 4,44 (1H, t a, J = 6 Hz), 6,7 (1H, s), 6,765 (1H, t, J = 55 Hz), 6,875 (2H, d, J = 10 Hz), 7,12 (6H, s). EM (IEN+):
20 452,19(MH+).
Preparación 1
[0224]
[0225] A una suspensión de AICI3 (45, 9 g) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (13,4 ml) (Aproximadamente 5 ºC) y después I (25,7 g) mencionado anteriormente en refrigeración con hielo (5-10 ºC). Después de agitar durante 8 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua (dos veces) y 30 HCl 1 N, NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto se destiló a presión reducida para dar 105,8 g (84%) del siguiente compuesto (P0001)
Comprobación por TLC: Ninhidrin/UV
p.e. 1> 91-117 ºC/0,7 mmHg. E111271-1 12,6 g 2> 117 ºC/0,7mmHg. E111271-2 105,8 g
35 Preparación 2
[0226]
Preparación 3
[0228]
10 [0229] Se añadieron en porciones (en tres porciones) 427 mg de hidruro sódico al 60% a una solución del compuesto P0001 (2 g) y 2,6 ml de trifluoroacetato de etilo en 10 ml de DMF con refrigeración en baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. El baño de hielo se reemplazó por un baño de agua. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 24,5 ºC, después cayó lentamente a 22 ºC durante
15 1 hora. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora, después se vertió en una mezcla de 12 ml de HCl 1 M y 40 ml de hielo. La totalidad de la mezcla se extrajo con 20 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó con 30 ml de H2O, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con tolueno. Los cristales obtenidos se lavaron con 10 ml n-hexano enfriado y 5 ml de éter de petróleo por decantación para dar un compuesto P0003 en forma de
20 cristales de color blanco. pf. 87-88 ºC Masa (API-EN negativa): 301 (M-H)+. RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,00 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,99 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,3 Hz)
25 Preparación 4
[0230]
[0231] P0004 se preparó de una manera similar a la de P0003 como se muestra en la Preparación 3.
Masa (API-EN negativa): 315 (M-H)+
RMN JA24,112
RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 1,92-2,06 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,74-2,82 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,55 (1H, 35 s), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz)
[0232]
5 [0233] P0005 se preparó de una manera similar a la de P0003 como se muestra en la Preparación 3. cristales de color amarillo Masa (API-EN positiva): 259 (M+Na)+ RMN 1H a 400 MHz (CDCI3, d):
10 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Preparación 6
[0234]
[0235] P0006 se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de P0003. (PREPARACIÓN 3) Preparación 7
[0236]
[0237] Se añadieron en tres porciones 233 mg de hidruro sódico al 60% a una solución de 1 g de P0001 y 0,93 ml 25 de pentafluoropropionato de etilo con refrigeración en baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a 24-27 ºC con refrigeración en un baño de agua durante varias horas, después se vertió en una mezcla de hielo y 50 ml de HCl 1
M. La totalidad de la mezcla se extrajo dos veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 1,94 g de P0007 en forma de un aceite.
30 Masa (API-EN negativa): 309 (M-H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 2,90-3,05 (2H, m), 3,85-4,00 (2H, m), 6,62 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Preparación 8
[0238]
5 [0239] Se añadieron gota a gota 18 ml de una solución al 20% de etóxido sódico en EtOH a una solución de P0001 (4,00 g) y 5,95 g de oxalato de dietilo en 12 ml de DMF a 4-6 ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 100 ml de hielo-agua y 5 ml de HCl conc., y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 M, H2O y una solución acuosa saturada de
10 cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se trató con carbono activado, después se filtró a través de un lecho de SiO2 (20 ml). El lecho se lavó con AcOEt. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío para dar P0008 (6,05 g) en forma de un aceite. Masa (API-EN positiva): 287 (M+Na)+, (API-EN negativa) 263(M-H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,40 (2H, c,
15 J = 7,1 Hz), 7,06 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Preparación 9
[0240]
[0241] A una solución de 4-hidroxibenzofenona (160 g), trifluoroacetato de metilo (182 ml) y etanol (11 ml) en N,Ndimetilformamida (670 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (suspensión en aceite mineral, 103 g) durante 15 minutos a 0 ~ 35 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después a 35 ~ 40 ºC durante 3 25 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y cloruro de hidrógeno concentrado (320 ml) (total de fase acuosa 4 l) y éter diisopropílico (2 l). La fase acuosa se separó y se extrajo con éter diisopropílico (500 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml x 4) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar 415 g de un sólido. El sólido se disolvió en éter diisopropílico (200 ml) a 65 ºC. A la solución se le añadió gota a gota hexano (1,5 l) en agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
30 durante 1 hora, la suspensión se filtró y se secó a presión reducida para dar un sólido (primer cultivo, 109,53 g, 40%). Las aguas madre se evaporaron y se trataron de forma similar con éter diisopropílico (20 ml) y hexano (250 ml) para dar un segundo cultivo (71,11 g, 26%). P0009 (total del primer y segundo cultivos, 66,2%). RMN (CDCl3); 5,65 (1H, s a), 6,50 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz). EM (IEN+), 255,1 (M+Na)+.
35 Preparación 10
[0242]
[0243] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de P0009 (S0203744) en forma de un polvo (56,195 g, 102%). RMN (CDCl3); 6,01 (1H, t, J = 54 Hz), 6,49 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J =
Preparación 11
[0244]
[0245] Una mezcla de P0009 (100 g), clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (82,4 g) y acetato sódico (42,6 g) en
10 ácido acético (550 ml) se agitó a 70 ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (4 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua (250 ml x 3) y Hex (500 ml x 2), y se secó a temperatura ambiente durante una noche para dar un polvo (157,86 g). El polvo se purificó por recristalización en acetato de etilo y hexano para dar 121,34 G de P0011 en forma de un polvo (77%).
15 RMN (CDCl3); 3,82 (3H, s), 5,08 (1H, s a), 6,67 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN+); 357,1 (M+Na)+.
Preparación 12 20
[0246]
[0247] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de P0011 en forma de un sólido (3,2028
25 g, 72%). RMN (DMSO-d6); 3,88 (3H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, t, J = 55 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN+); 316,1 (M-H)+, 633,3 (2M-H).
Preparación 13 30
[0248]
[0249] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de P0011.
Preparación 14
[0250]
5 [0251] A una solución de clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (3,43 g) en agua (7,7 ml) se le añadió una solución de P0009 en ácido acético (50 ml). Después, la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua (100 ml), y se secó a temperatura ambiente para dar P0014 en forma de un sólido de color pardo
10 (3,26 g, 90%). RMN (DMSO-d6); 3,88 (3H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,06-7,15 (3H, m), 7,73 (1H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,86 (1H, s, OH). EM (IEN-); 334,1 (M-H)+, 669,2 (2M-1)+.
Preparación 15 15
[0252]
[0253] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de P0014 en forma de un polvo de color
20 pardo pálido (13,58 g, 91,7%). RMN (DMSO-d6); 3,94 (3H, s), 6,67 (1H, s), 6,75 (1H, t, J = 55 Hz), 6,73-6,80 (3H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz). EM (IEN-); 316,1 (M-H), 633,3 (2M-H).
25 Preparación 16
[0254]
30 [0255] Se añadió 1 ml de NaOH 1 M a una solución de 1,31 g de P0016-1 (referida en el documento WO9427973) y en 5 ml de EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre AcOEt y H2O. La fase orgánica se lavó con H2O, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano para dar P0016 (900 mg) en forma de un aceite.
35 Masa (IEN+): 331 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): -0,05 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,94 (4H, d, J = 6,0 Hz), 2,38-2,52 (1H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,65 (1H, d, J = 16,2 Hz) Preparación 17
5 [0256]
[0257] Se prepararon 6,41 g de P0017 de una manera similar a la de P0016. Masa (API-EN positiva): 255 (M+Na)+
10 RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 0,90-1,01 (2H, m), 1,11-1-20 (2H, m), 2,22 (1H, m), 3,49 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7, 52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 16,0 Hz)
Preparación 18
15 [0258]
Se añadieron 0,64 ml de H2O2 al 30% y 0,64 ml de NaOH 3 M a una solución 0,25 M de 1,03 g de P0016 en EtOH:acetona = 3:1. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y se repartió entre AcOEt y H2O. La fase orgánica se lavó con H2O, una solución acuosa saturada de cloruro
20 sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar P0018 (792 mg) en forma de un aceite. Masa (IEN+): 347 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): -0,05 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,92-1,04 (4H, m), 2,24 (1H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,86 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,19 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 4 Hz)
25 Preparación 19
[0259]
[0260] Se prepararon 1,082 g de P0019 a partir de 1,0 g de P0017 de una manera similar a la de P0018. Masa (API-EN positiva): 271(M+Na)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 0,90-1,04 (4H, m), 2,24 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,17 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,20 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz). RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 0,90
35 1,07 (2H, m), 1,12-1,26 (2H, m), 2,18 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,05 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,18 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz)
Preparación 20
[0261]
5 [0262] Se disolvió 17,00 g de P0005 en 68 ml de EtOH caliente 170 ml de AcOH a 70 ºC. A esta solución se le añadió P0005, suspendido en 20 ml de H2O, en una porción. La mezcla se agitó a 70 ºC durante 1,5 horas y después se vertió en una mezcla de 500 ml de hielo y 10 ml de HCl conc. Se añadieron 100 ml de éter diisopropílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los precipitados se recogieron y se lavaron
10 sucesivamente con HCl 1 M, H2O y éter diisopropílico. Éstos se secaron al aire durante una noche para dar 21,28 g de P0020 en forma de un polvo de color amarillo pálido. Masa (IEN+): 339 (M+H)+ RMN 1H a 400 MHz (CDCl3, d): 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,82 (3H, s), 4,44 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0 Hz)
15 Preparación 21
[0263]
[0264] P0021 se preparó a partir de P0005 de una manera similar a la de P0020.
polvo de color blanco
Masa (IEN+): 340 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,88 (3H, s), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,6 25 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,8,2,7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,7
Hz), 9,82 (1H, s)
Preparación 22
30 [0265]
[0266] Una solución de 831 mg de trifenilfosfina en 5 ml de THF se añadió gota a gota a una solución de 521,8 mg de E0118 y 1,15 g de tetrabromuro de carbono en 5 ml de THF a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron en una porción 573 mg de tetrabromuro de carbono y 415 mg de trifenilfosfina y se agitó durante 1 hora más. El material insoluble se eliminó por filtración y se lavó con THF. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 5%, después 25% para dar 647,2 mg de P0022 en
5 forma de una cera de color amarillo pálido. pf. 60-70 ºC Masa (API-EN positiva): 425,427 (M+H)+, 447,449 (M+Na)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 3,12-3,19 (2H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,72 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,16-7,30 (6H, m)
Preparación 23
[0267]
15 [0268] P0023 se preparó de una manera similar a la de P0022, aceite incoloro Masa (API-EN positiva): 448,450 (M+Na)+ RMN 1H a 400 MHz (DMSO-d6, d): 3,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 6, 92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,7,8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7
20 Hz),
Preparación 24
[0269]
[0270] A una solución de P0001 (20,0 g) y P0024-0 (53,4 g) en DMF (200 ml) se le añadió en porciones NaH (4,27 g) en refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y la temperatura se mantuvo por debajo de 40 ºC. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en dilHCl enfriado con hielo
30 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (500 ml, Hex:EtOAc) para dar 12,12 g de P0024 en forma de un cristal. pf: 52,6 - 53,6 ºC
[0271]
5 [0272] A la solución de 5-[4-(metoximatoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol (0,93 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y alcohol isopropílico (5 ml) se le añadió una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (20%, 8 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 horas, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 0,82 g de 4-[1-(4-metoxifenil)-3
10 (metilsulfonil)-1H-pirazol-5-il-fenol (P0025). Masa; 345 (M+1) RMN (DMSO-d6, 8); 3,32 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,05 (1H, s), 7,08 (2H, d J=8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,84 (1H, s).
15 Preparación 26
[0273]
20 [0274] A una solución de P0026-0 (5,0 g) e imidazol (3,3 g) en DMF (40 ml) se le añadió en porciones TBDMSCl (6,69 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, se añadieron agua y hexano. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con hexano. La fase orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 9,49 g (98,3%) de P0026. IR (película): 2952,5, 2935,1, 1467,6, 1255,4, 1124,3, 1097,3, 838,9, 777,2 cm-1.
25 Preparación 27
[0275]
[0276] A una solución de P0027-0 (10 g) y 5,97 g de carbonato de dimetilo en DMF se le añadieron 4,77 g de metóxido sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua con 8 ml de HCl conc. y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar un sólido de color naranja. Que se
35 recristalizó en MeOH para dar P0027 en forma de cristales de color blanco. RMN (200 MHz, CDCl3) 3,75 (3H, s), 3,96 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,34-7,45 (5H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,9 Hz) IEN de Masas 285 (M+H)+ (plataforma de archivo 7366-1)
Preparación 28
[0277]
5 [0278] A una solución de 294 mg de óxido de trifenilfosfina en 3 ml de 1,2-dicloroetano se le añadieron gota a gota 198 mg anhídrido trifluorometanosulfónico con refrigeración en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos, momento en el que surgieron precipitados de color blanco. A esta mezcla se le añadió gota a gota P0027 (300 mg) en 1,2-dicloroetano 2 ml, seguido de la adición de Et3N 214 mg. La mezcla se
10 calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó con H2O, NaCl ac. sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 5% y 10%. El residuo se cristalizó en IPE para dar P0028 (166 mg) en forma de un polvo de color blanco. Masa (IEN+): 289 (M+Na)+
15 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,76 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,48 (5H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Preparación 29
20 [0279]
[0280] Se disolvieron 124 mg de KOH sólido en 5 ml de EtOH a 50 ºC. A esta solución se le añadió P0028 (196 mg). Después de agitar a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
25 ambiente. La mezcla se repartió entre HCl 1 M y CHCl3. La fase acuosa se extrajo de nuevo con CHCl3 . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron al vacío. Los cristales residuales se recogieron y se lavaron con IPE para dar un 1er cultivo de P0029 (87 mg) en forma de un polvo de color blanco. El licor madre se concentró al vacío y los cristales residuales se recogieron y se lavaron con n-hexano para dar un 2º cultivo de P0029 (39 mg) en forma de un polvo de color ligeramente rojizo.
30 Masa (ESI-): 251 (M-H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 5,10 (3H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,34-7,43 (5H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Preparación 30
35 [0281]
[0282] A una solución de P0030-0 (2 g) y 2,32 g de fosfonoacetato de trietilo en 20 ml de DMF se le añadieron en dos porciones 490 mg de NaH al 60% con refrigeración en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma
40 temperatura durante 1 hora y después se vertió en agua enfriada con hielo que contenía NH4Cl. La mezcla se agitó durante un rato, se recogieron precipitados de color blanco y se lavaron con agua e IPA acuoso al 10% para dar P0030. RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 16,0
Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32-7,50 (7H, m), 7,64 (1H, J = 16,0 Hz) Preparación 31
5 [0283]
[0284] A una solución de P0030 (2,79 g) en 28 ml de CH2CI2 se le añadieron gota a gota 1,66 g de bromo con refrigeración en baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de
10 reacción se vertió en una solución acuosa al 5% de Na2S2O3 y se repartió. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat., NaCl ac. sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Los cristales residuales se recogieron y se lavaron con n-hexano para dar P0031 (3,07 g) en forma de un polvo amarillo pálido. RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,35 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,81 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,07 (2H, s), 5,35 (1H, d, J = 11,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32-7,45 (5H, m)
15 Preparación 32
[0285]
20 [0286] Se disolvieron 1,73 g de KOH sólido al 1,73% en 20 ml de EtOH acuoso al 95% a 50 ºC. Se añadió P0031 (3,05 g) en una porción y la mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. A esta mezcla se le añadió una solución de 0,32 g de KOH al 85% disuelto en 10 ml de EtOH acuoso al 95% y se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se recogieron precipitados y se lavaron con EtOH. Los cristales se suspendieron en
25 AcOEt y H2O, se enfriaron en un baño de hielo, se acidificaron con HCl 3 M y HCl 1 M. La mezcla se repartió y la fase orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El sólido residual se recogió y se lavó con IPE-n-hexano para dar P0032 (0, 67 g) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 5,10 (3H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,34-7,43 (5H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,9 Hz)
30 (Ejemplo 102 (no incluido)
[0287]
35 [0288] A una solución de P0032 (99,9 mg) y 64,2 mg de HOBT en 1 ml de N-metilpirrolidona se le añadieron 91,1 mg de WSCD·HCl y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. En otro matraz, se añadieron 76,8 mg de diisopropiletilamina a una suspensión de E0102-0 (83,0 mg) en 1 ml de N-metilpirrolidona y se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió todo el E0102-0. La solución de E0102-0 se añadió al matraz de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre AcOEt y H2O, se
40 lavó con NaHCO3 ac. sat., NaCl ac. sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 3 ml de CH2Cl2, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío. Los cristales residuales se suspendieron en AcOEt caliente, se enfriaron con agitación, se recogieron y se lavaron con AcOEt para dar E0102 (90,9 mg) en forma de un polvo de color blanco.
5 Ejemplo 103 (no incluido)
[0289]
10 [0290] A una suspensión de E0102 (20,9 mg) and 23,3 mg de K2CO3 en 0,5 ml de DMSO se le añadieron 10, 6 mg de sulfato de dimetilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre AcOEt y H2O, y la fase orgánica se lavó con NaCl ac. sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina desarrollada con AcOEt/n-hexano = 25%. Los cristales obtenidos se cristalizaron en IPE para dar E0103 (12,0 mg) en forma de cristales de color blanco. Masa (IEN+): 387
15 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,76 (3H, s), 3, 83 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,04 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,17 (9H, m), 7,30-7,50 (5H, m) RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 3,80 (3H, s), 3, 97 (3H, s), 5,04 (2H, s), 5,88 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,11-7,21 (9H, m), 7,34-7,43 (5H, m)
20 Ejemplo 104 (no incluido)
[0291]
25 [0292] A una suspensión de E0102 (818 mg) y 911 mg de K2CO3 en 6 ml de DMF se le añadieron 0,56 ml de carbonato de dimetilo. La mezcla se agitó a 120 ºC durante 2 horas. Se añadió 1 ml más de carbonato de dimetilo y se agitó a 120 ºC durante 8 horas. La mezcla se repartió entre AcOEt y H2O, y la fase ac. se extrajo de nuevo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al
30 vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 30%. El residuo se cristalizó en 2,5 ml de AcOEt y 5 ml de n-hexano para dar E0104 (583 mg) en forma de cristales de color blanco. RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,09 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,17 (4H, m), 7,30-7,50 (5H, m)
35 RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 3, 80 (3H, s), 3, 97 (3H, s), 5,04 (2H, s), 5,88 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,11-7,21 (4H, m), 7,34-7,43 (5H, m).
[0293]
5 [0294] Una mezcla de 50 mg de Pd al 10%-C al 50% de humedad y E0104 (261 mg) en 2 ml de AcOEt and 2 ml de MeOH se hidrogenó en 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadieron 50 mg más de Pd al 10%-C al 50% de humedad y la mezcla se hidrogenó en 3,5 atm de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se
10 disolvió en AcOEt, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en AcOEt-n-hexano para dar P0033 (146 mg) en forma de un polvo de color blanco. Masa (IEN+): 297 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,75 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,98 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,69 (1H, s)
15 Preparación 34
[0295]
20 [0296] A una solución de 455 mg formiato de amonio en 1 ml de H2O se le añadieron sucesivamente 6 ml de EtOH, E0104 (558 mg), 1 ml de THF y 60 mg de Pd al 10%-C al 50% de humedad. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y H2O, y la fase orgánica se lavó con NaCl ac. sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Los cristales residuales se recristalizaron en 3 ml de AcOEt y 3 ml n-hexano para dar P0034 (335
25 mg) en forma de cristales de color blanco. Masa (IEN+): 297 (M+H)+
Ejemplo 105 (no incluido en la invención)
30 [0297]
[0298] Una mezcla de P0003 (2,9 g) y 4-metoxifenilhidrazina (1,68 g) en ácido acético (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo dos veces con tolueno. La fase orgánica combinada se lavó con agua (dos veces), NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice
5 (Hex/EtOAc = 8:1-4:1) para dar 2,2 g (57%) de E0105 en forma de un aceite. IR (película): 1737,6, 1511,9, 1240,0, 1159,0, 1130,1 cm-1.
Ejemplo 109 (no incluido en la invención)
10 [0299]
[0300] E0109 se preparó de una manera similar a la de E0105. Masa (IEN+) 409 (M+H)+, 431 (M+Na)+ 15 RMN: SE20,059, RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,96 3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, s), 7,16-7,28 (6H, m)
(Ejemplo 118 (no incluido)
20 [0301]
[0302] Una mezcla de E0105 (2,0 g) y NaOH 1 N (15 ml) en THF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla se neutralizó con HCl 1 N (15 ml), se extrajo dos
25 veces con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre NA2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (H/EA = 2:1-1:1) para dar 1,14 g (64%) de E0118 en forma de un cristal. pf: 103-104 ºC
30 [0303] IR (película): 3396,0, 1513,9, 1467,6, 1238,1, 1160,9, 1132,0 cm-1.
[0304]
[0305] E0119 se preparó a partir de E0217 de una manera similar a la de E0118.
IR (puro): 3359, 3332, 3325, 1658, 1651, 1624, 1614, 1545, 1533, 1500 cm-1.
Masa (IEN+): 421 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,71-2,79 (2H, m), 3,28-3,39 (2H, m), 3,76 (2H, s a), 3,88 (3H, s), 5,47 (1H, a), 10 6,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,29 (4H, s), 7,79 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 7,80 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,19 (1H, d,
J = 2,7 Hz)
Ejemplo 138 (no incluido)
15 [0306]
[0307] A una solución de E0118 (1,0 g) y Et3N (0,6 ml) en CH2Cl2 (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,26 ml) en refrigeración con hielo. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se
20 inactivó con agua y se extrajo con CHCl3. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar ~1,2 g (99%) de E0138 en bruto en forma de un sólido de color blanquecino. IR (película): 1513,9, 1969,5, 1351,9, 1240,0, 1166,7, 1130,1, 971,9, 835,0, 804,2 cm-1. RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d) 1,09-1,23 (3H, m), 2,98, 3,29 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3, 09 (3H, s); 3,433,77 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,42 (2H, t, J = 6, 6 Hz), 6,88-6,92 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3
25 Hz), 7,65-7,733 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo 140 (no incluido)
[0308]
[0309] E0140 se preparó de una manera similar a la de E0138. Masa (APCI+): 458 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,05-1,25 (3H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 2,98,3,29 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,40-3,85 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,42 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,86,6,88 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18-7,32 (6H, m)
Ejemplo 148 (no incluido)
[0310]
5 [0311] Una mezcla de E0138 (900 mg) y ftalimida potásica (454 mg) en DMF (18 ml) se agitó a 60 ºC durante 3,0 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó dos veces con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 ml) para dar 930 mg (93%) de E0148 en forma de un
10 polvo. IR (película): 1772,3, 1712,5, 1240,0, 1160,9, 1130,1 cm-1.
Ejemplo 150 (no incluido)
15 [0312]
[0313] E0150 se preparó a partir de E0140 de una manera similar a la de E0148. polvo amorfo
20 Masa (IEN+): 509 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,12, 1,18 (3H, t, J = 7,0, 7,1 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,97, 3,28 (3H, s), 3,47, 3,71 (2H, c, J = 7,1, 7,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,82,6,84 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,20 (6H, m), 7,79-7,89 (4H, m)
25 Ejemplo 158 (no incluido)
[0314]
30 [0315] A una solución de E0148 (800 mg) en CH3CN (10 ml) le se añadió hidróxido de hidrazina (87 ul) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó. Después de la adición de diclorometano, la mezcla se agitó durante una hora, se filtró y se evaporó. El residuo se trató con HCl 4 N/EtOAc para dar 518 mg (80%) de E0158. IR (película); 3403,74, 1610,27, 1511,92, 1467,56, 1238,08, 1160,94, 1130,08, 1027,87, 975,80, 836,96, 806,10 cm
. 5 Ejemplo 165 (no incluido)
[0316]
10 [0317] A una solución de E0395 (1,08 g) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (0,53 ml). Después de agitar a 60 ºC durante una noche, la mezcla se filtró. Y el filtrado se evaporó para dar E0165 en forma de un aceite de color naranja (814 mg, 102%). RMN (CDCl3), 2,76 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,94 (3H, s), 6,73 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,22-7,12 (4H, m), 7,57 1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,7
15 Hz). EM (IEN+); 363, 3 (MH+).
Ejemplo 166 (no incluido)
[0318]
[0319] E0166 se preparó a partir de E0046 de una manera similar a la de E0165. Masa (IEN+): 380 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d):
25 1,91-1,23 3H, m), 2,59-2,79 (4H, m), 2,98,3,28 (3H, s), 3,48, 3,71 (2H, c, J = 7,2,7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,16-7,26 (4H, m), 7,64-7,73 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,5 Hz)
Ejemplo 167 (no incluido)
[0320]
5 [0321] E0167 se preparó a partir de E0150 de una manera similar a la de E0165. Masa (IEN+): 379 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d):
10 1,08-1,22 (3H, m), 2,57-2,78 (4H, m), 2,97, 3,29 (3H, s). 3,48, 3,72 (2H, c, J = 7,2, 7,0 Hz), 3,78 (3H, s), 6,83, 6,85 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,06-7,26 (6H, m)
Ejemplo 169
15 [0322]
[0323] A una solución de E0165 (180 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió trietilamina (0,242 ml) y anhídrido de t-butoxicarbonilo (325 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante una
20 noche, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). La fase orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna (25 ml de SiO2, acetato de etilo al 20%/hexano) para dar E0169 en forma de un aceite (224 mg, 97,5%). RMN (CDCl3); 1,35 (9H, s), 2,69 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,09-3,19 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17
25 (1H, s), 7,18-7,27 (4H, m), 7,75 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz).EM (IEN+); 485,2 (M+Na).
Ejemplo 170
[0324]
[0325] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0169. RMN (CDCl3), 1,45 (9H, s), 3,49-3,57 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,67 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,7
Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN+), 500,2 (M+Na). Ejemplo 171
5 [0326]
[0327] Una mezcla de E0158 (650 mg), Boc20 (428 mg) and NaOH 1 N (3,3 ml) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron agua y EtOAc, y la fase acuosa se separó y se extrajo con
10 EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó sobre NA2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex/EtOAc) para dar 700 mg (93%) de E0171 en forma de un aceite.
Ejemplo 172 15
[0328]
[0329] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0171.
Ejemplo 173
[0330]
[0331] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0171.
[0332]
[0333] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0171. IR (película): 1702,8, 1513,9, 1241,9, 1164,8, 1132,0 cm-1.
Ejemplo 175
[0334]
[0335] A una solución de E0171 (200 mg) y MeI (0,14 ml) en THF (20 ml) se le añadió en porciones NaH (35 mg) 15 a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 1 hora. Casi ninguna reacción.
[0336] Se añadió MeI (0,3 ml) y NaH (40 mg), y se añadió DMF se añadió.
[0337] La mezcla se agitó a 70 ºC durante 12 horas, y después se enfrió y se inactivó con agua. La fase acuosa
20 se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 151 mg (73%) de E0175 en forma de un aceite.
Ejemplo 176 25
[0338]
[0339] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0175.
[0340]
5 [0341] Se añadió 36,2 mg de isocianato de metilo a una solución de E0165 (199,3 mg) y 48,6 mg de trietilamina en 2 ml de CH2Cl2 con refrigeración en baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
10 sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó de nuevo en AcOEt-n-hexano. El polvo obtenido se disolvió en CHCl3 y se purificó adicionalmente por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante MeOH/CHCl3 = 10%. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío. El sólido residual se recogió y se lavó con éter diisopropílico para dar E0178 (101,3 mg) en forma de un polvo de color blanco.
15 pf. 149 ºC IR (KBr): 3348, 2947, 2885, 1626, 1583, 1529, 1500 cm-1. Masa (IEN+): 420 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,49-2,53 (3H, solapamiento), 2,64-2,72 (2H, m), 3,15-3,26 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,72 (1H, c, J = 4,5 Hz), 5,89 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,24 (4H, s), 7,76 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz)
20 Ejemplo 179
[0342]
25 [0343] Se prepararon 80,7 mg de E0179 a partir de E0166 de una manera similar a la de E0178. polvo amorfo IR (puro): 3350, 2950, 2930, 1707, 1691, 1674, 1645, 1641, 1622, 1614, 1566, 1599, 1533, 1510 cm-1. Masa (IEN+): 437 (M+H)+
30 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,09-1,23 (3H, m), 2,49-2,54 (3H, solapamiento), 2,67 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98,3,28 (3H, s), 3, 15-3,28 (2H, m), 3,48,3,71 (2H, c, J = 6,8,6,9 Hz), 3, 88 (3H, s), 5,73 (1H, c, J = 4,6 Hz), 5,90 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,22 (4H, s), 7,64-7,73 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,6 Hz)
[0344]
5 [0345] E0180 se preparó a partir de E0294 de una manera similar a la de E0178. polvo de color blanco pf. 155-157 ºC IR (KBr): 3336, 2968, 1707, 1693, 1674, 1621, 1576, 1533 cm-1.Masa (IEN+): (M+H)+
10 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 0,96 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,64-2,72 (2H, m), 2,91-3,05 (2H, m), 3,15-3,26 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,76-5,84 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,24 (4H, s), 7,76 (1H, dd, J = 8,8,2,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 181 15
[0346]
20
[0347] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0178.
[0348]
IR (película): 3343,9, 1658,5, 1608,3, 1513,9, 1457,9, 1249,6, 1029,8, 836,9 cm-1 .
Ejemplo 184 25 [0349]
[0350] Se añadieron 23,3 mg de AcCI a E0158 (107,4 mg) y 68,3 mg de trietilamina en 2 ml de CH2CI2 con refrigeración en un baño de hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción 30 se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El sólido residual se recogió y se lavó con éter diisopropílico para dar E0184 (84 mg) en forma de un polvo de color blanco. pf. 79-80 ºC
5 IR (KBr): 3307, 3221, 3093, 2969, 1689, 1639, 1554, 1514 cm-1. Masa (IEN+): 404 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,76 (3H, s), 2,65-2,73 (2H, m), 3,18-3,31 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (1H, s), 7,20 (4H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,92 (1H, t, J = 5,4 Hz)
Ejemplo 185 10
[0351]
[0352] E0185 (143,4 mg) se preparó a partir de E0232 (155,3 mg), 35,8 mg de cloroformiato de metilo y 105 mg
15 de trietilamina de una manera similar a la de E0184. polvo amorfo IR (puro): 3319, 2954, 1718, 1711, 1668, 1660, 1612, 1545, 1533, 1500 cm-1.Masa (IEN+) 178 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,67-2,75 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, solapamiento), 3,53 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,24 (4H, s), 7,28 (1H, t, J = 6 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,7,8,8 Hz),
20 7,94 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 186
[0353]
[0354] E0186 (59,3 mg) se preparó a partir de E0158 (96,2 mg), 25,1 mg de cloroformiato de metilo y 61,2 mg de trietilamina de una manera similar a la de E0184. pf. 78-80 ºC
30 IR (KBr): 3352, 1739, 1695, 1658, 1647, 1549, 1514 cm-1. Masa (IEN+): 420 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,66-2,74 (2H, m), 3,14-3,25 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (1H, s), 7,12-7,32 (1H, m), 7,20 (4H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz)
[0355]
5 [0356] E0187 (63,4 mg) se preparó a partir de E0165 (113,6 mg), 29,5 mg de cloruro de acetilo y 41,2 mg de trietilamina de una manera similar a la de E0184. polvo de color blanco pf. 97-98 ºC
10 IR (KBr): 3311, 2956, 1674, 1641, 1543, 1500 cm-1. Masa (IEN+): 405 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,76 (3H, s), 2,66-2,74 (2H, m), 3,19-3,30 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,24 (4H, s), 7,75 (1H, dd, J = 8,8,2,6 Hz), 7,92 (1H, t, J = 5,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo 188 15
[0357]
[0358] E0188 se preparó a partir de E0165 de una manera similar a la de E0184.
20 IR (puro): 3338, 3020, 2951, 1716, 1610, 1527, 1500 cm-1. Masa (IEN+): 421 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,67-2,75 (2H, m), 3,14-3,25 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,15-7,35 (5H, m), 7,18 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J = 2,7,8,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 189 25
[0359]
[0360] E0189 se preparó a partir de E0294 de una manera similar a la de E0184. 30 IR (puro): 3352, 2939, 1691, 1639, 1533, 1500 cm-1. Masa (IEN+): 434 (M+H)+
Ejemplo 190
[0361]
[0362] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0189.
10 RMN (CDCl3); 2,78 (3H, d, J = 5,0 Hz), 3,56-3,64 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,2-4,4 (1H, m, NH), 4,6-4,9 (1H, m, NH), 6,67 (1H s), 6,80-6,91 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz).EM (IEN+).457,1 (M+Na). IR (NBr), 1627,6 cm-1.
Ejemplo 192 15
[0363]
[0364] E0158 (250 mg) se suspendió en 5 ml de AcOEt y se repartió entre AcOEt y solución acuosa saturada de
20 bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de dimetoxietano, se añadieron 181 mg de sulfamida y se sometió a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MEON/CHCl3 = 1%, 2%, después 3%. El polvo amorfo obtenido se cristalizó en EtOH-éter diisopropílico para dar 153 mg de E0192 en forma de un polvo de color
25 blanco pf. 127-128 ºC IR (KBr): 3357, 1707, 1693, 1647, 1564, 1549, 1529, 1514 cm-1. Masa (IEN+): 441 (M+H) + RMN 1H a 400 MHz (DMSO-d6, d): 2,76-2,80 (2H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,53 (2H, s), 6,53-6,61 (1H, ancho), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,9
30 Hz)
[0365]
[0366] E0193 se preparó a partir de E0294 de una manera similar a la de E0192.
polvo de color blanco
pf. 114-115 ºC
IR (KBr): 3489, 3469, 3458, 3435, 3425, 3398, 3363, 3280, 1697, 1500 cm-1. Masa (IEN+): 442 (M+H)+ 10 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,75-2,83 (2H, m), 3,00-3,20 (2R, m), 3,88 (3H, s), 6,45-6,67 (3H, m), 6,92 (1H,
d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, s), 7,21-7,31 (4H, m), 7,76 (1H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo 194
15 [0367]
[0368] E0194 se preparó a partir de E0322 de una manera similar a la de E0192. polvo de color blanco
20 pf. 142-143 ºC IR (KBr): 3415, 3323, 3111, 3093, 3010, 2962, 1614, 1516 cm-1. Masa (IEN+): 429 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 0,68-0,76 (2H, m), 0,85-0,95 (2H, m), 1,92 (1H, m), 3,15-3,31 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4, 00-4, 07 (2H, m), 6,25 (1H, 1), 6,60 (2H, s a), 6,72 (1H, s a), 6,86-6,96 (4H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz)
25 Ejemplo 195
[0369]
[0370] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0192. RMN (CDCl3), 3,50-3,59 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,68 (1H, s), 6,80-6,90 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz).
5 [0371]
[0372] A una solución de E0158 (100 mg) y Et3N (53 ul) en CHCl3 (10 ml) se le añadió MsCl (29 ul) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua y CHCl3. La fase acuosa se
10 separó y se extrajo con CHCl3. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 ml) y se cristalizó para dar 75 mg (68%) de E0196 en forma de un polvo. IR (película): 3289,2, 1513,9, 1319,1, 1240,0, 1151,3, 973,9 cm-1.
15 Ejemplo 197
[0373]
20 [0374] E0197 se preparó a partir de E0166 de una manera similar a la de E0196. pf. 137-138 ºC IR (KBr): 3222, 1691, 1684, 1658, 1645, 1610, 1566, 1547, 1531 cm-1. Masa (IEN+): 458 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d) 1,09-1,22 (3H, m), 2,73-2,81 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,98,3,28 (3H, s), 3,09-3,30 (2H, m), 3,48,3,71 (2H, c, J = 7,0,6,8 Hz), 3,87 (3H, s), 6,88-6,93 (2H, m), 7,10 (1H, s a), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5
25 Hz), 7,64-7,73 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,5 Hz)
[0375]
5 [0376] E0198 se preparó a partir de E0167 de una manera similar a la de E0196. pf. 162-163 ºC IR (KBr): 3229, 1610, 1597, 1512 cm-1. Masa (IEN+): 457 (M+H)+
10 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d):
1,08-1,22 (3H, m), 2,76 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 (3H, s), 2,98,3,29 3H, s), 3,12-3,23 (2H, m), 3,48,3,73 (2H, c, J = 7,2,6,9 Hz), 3,78 (3H, s), 6,84,6,87 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,16-7,26 (6H, m)
15 Ejemplo 199
[0377]
20 [0378] E0199 se preparó a partir de E0234 de una manera similar a la de E0196.
polvo de color blanco, pf. 155 ºC.
IR (KBr): 3265, 2974, 2937, 1682, 1612, 1512 cm-1.
Masa (IEN+): 458 (M+H) +
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,94 (3H, s), 3,27-3,36 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,79 (3H, 25 s), 4,03 (2H, t, J = 5, 5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17-7,30 (1H, solapamiento)
Ejemplo 200
30 [0379]
[0380] E0200 se preparó a partir de E0235 de una manera similar a la de E0196. polvo de color blanco pf. 199-153 ºC IR (KBr): 3321, 1693, 1658, 1647, 1610, 1547, 1510 cm-1. Masa (IEN+): 413 (M+H)+
5 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2, 93 (3H, s), 3,27-3,35 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8 . 7 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, s), 7,15-7,31 (1H, solapamiento)
Ejemplo 201
[0381]
[0382] E0201 se preparó a partir de E0294 de una manera similar a la de E0196.
15 IR (puro): 3298, 2952, 2885, 1612, 1566, 1547, 1529 cm-1. Masa (IEN+): 470 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,56 (6H, s), 2, 71-2, 79 (2H, m), 3,07-3,17 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, s), 7,19-7,30 (5H, m), 7,77 (1H, dd, J = 8,7,2,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo 202 20
[0383]
[0384] E0202 se preparó a partir de E0322 de una manera similar a la de E0196.
25 polvo de color blanco pf. 166-168 ºC IR (KBr): 3093, 2964, 2873, 2854, 1614, 1516 cm-1. Masa (IEN+): 428 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 0,68-0,76 (2H, m), 0,85-0,95 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,27-3,36 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,98-4,04 (2H, m), 6,25 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 (2H, d, J =
30 8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,27 (1H, t, J = 5,8 Hz)
[0385]
[0386] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E00196.
EM (IEN+); 454,1(MH+).
IR (KBr); 1612,2, 1515,8 cm-1.
RMN (CDCl3), 3,03 (3H, s), 3,51-3,59 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,68 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,7 10 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo 204
[0387]
[0388] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0196. RMN (DMSO-d6); 2,80 (3H, s), 2,73-2,84 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,08-7,13 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,22-7,33 (4H, m), 7,76 (1H, dd, J = 9,0, 2,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,6 Hz).
20 EM (IEN+), 463,1 (M+Na). IR (KBr), 3136, 1614, 1554, 1144 cm-1.
Ejemplo 205
25 [0389]
[0390] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0196.
[0391]
5 [0392] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0196. pf: 134,2 - 134,5 ºC IR (película): 3284,2, 1610,3, 1513,9, 1457,9, 1321, 0, 1251,6, 1151,3, 1083,8, 1031,7, 838,9, 802,2, 757,9 cm-1.
10 Ejemplo 207
[0393]
15 [0394] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E00196. IR (película): 3286,11, 1606,41, 1513,85, 1457,92, 1319,07, 1251,58, 1153,22, 1081,87, 1029,80, 836,955 cm-1. Ejemplo 208 20 [0395]
[0396] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0196. IR(película): 3284,2, 1513,9, 1317,1, 1240,0, 1153,2 cm-1.
[0397]
5 [0398] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0196. IR (película): 3289,9, 1612,2, 1513,9, 1322,9, 1251,6, 1155,1, 1085,7, 1029,8, 975,8, 836,9, 796,4 cm-1.
Ejemplo 214 10
[0399]
[0400] Una mezcla de E0158 (180 mg), ácido fórmico (38 ul) y WSCD (155 mg) en Et3N (0,3 ml) y THF (5 ml) se
15 agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de agua y EtOAc, la fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex/EtOAc = 2: 1) para dar 136 mg (70%) de E0214 en forma de un polvo. IR (película): 1670,1, 1513,9, 1238,1, 1160,9, 1130,1 cm-1.
20 Ejemplo 215
[0401]
[0402] Una mezcla de E0158 (250 mg), BocGly (132 mg), WSCD (127 mg) y HOBt (110 mg) en Et3N (114 ul) y CH2Cl2 (30 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y CHC13 La fase acuosa se separó y se extrajo con CHC13. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a 30 cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 ml)) y se cristalizó para dar 325 mg (99%) de E0215 en forma de
un aceite. Ejemplo 217 5 [0403]
[0404] E0217 se preparó a partir de E0294 y ácido acetoxiacético de una manera similar a la de E0215. aceite
10 Masa (IEN+): 463(M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,07 (3H, s), 2,69-2,77 (2H, m), 3,24-3,33 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4, 40 (2H, s), 6, 92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, s), 7,24 (4H, s), 7,75 (1H, dd, J = 2,7,8,7 Hz), 8,10 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz)
15 Ejemplo 218
[0405]
20 [0406] E0218 se preparó a partir de E0294 y N-terc-butoxicarbonil glicina de una manera similar a la de E0215 usando 55,8 mg de N-metilmorfolina en lugar de trietilamina. polvo amorfo IR (puro): 3315, 1707, 1693, 1684, 1676, 1658, 1649, 1624, 1614, 1564, 1547, 1533, 1510, 1500 cm-1. Masa (IEN+): 520 (M+H)+
25 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 2,67-2,75 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,47 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,88 (3H, s), 6,80-7,00 (1H, solapamiento), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,24 (9H, s), 7,75 (1H, dd, J = 8,8,2,7 Hz), 7,86 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 225 30
(E0225)
[0407] E0225 se preparó de una manera similar a la de E0215. polvo de color blanco Masa (IEN+): 995(M+H)+
5 RMN 1H a 400 MHz (DMSO-d6, d):
1, 12, 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 2,97, 3,29 (3H, s), 3,29-3,28 (2H, m), 3,48,3,45 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,78, 6,81 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6, 98 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,00 (1H, solapamiento), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8, 9 Hz)
Ejemplo 226
[0408]
[0409] E0226 se preparó de una manera similar a la de E0215.
polvo de color blanco
Masa (IEN+): 497 (M+H)+
RMN 1H a 400 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 3,25-3,29 (2H, m), 3,37 (3H, s a), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,95 20 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,88 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,97-7,00 (1H, a), 7,17 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 227
25 [0410]
[0411] E0227 se preparó de una manera similar a la de E0215. polvo de color blanco
30 Masa (IEN+): 498 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d):
1,37 (9H, s), 3,22-3,33 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,93-3,99 (2H, m), 6,88-7,05 (5H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz)
[0412]
5 [0413] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0215 en forma de un aceite (371,9 mg, 96%). RMN (CDCl3); 1,43 (9H, s), 3,65-3,73 (2H, m), 3,79-3,82 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,2 Hz), 6,67 (1H, s), 6,79-6,89 (4H, m), 7, 14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN+); 557,2 (M+Na).
10 Ejemplo 229
[0414]
15 [0415] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0289 en forma de un polvo de color blanco. RMN (DMSO-d6), 3,49-3,63 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 4,8 Hz), 6,92-7,08 (5H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz). EM (IEN-), 433,2(M-H).
20 IR (KBr); 1683 cm-1.
Ejemplo 230
[0416]
[0417] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0215. IR (película): 3320,82, 1706,69, 1668,12, 1515,77, 1299,65, 1168,65, 1031,73 cm-1.
[0418]
5 [0419] Una mezcla de E0215 (300 mg) y HCl 4 N en dioxano (5,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 hora. Después de ese momento, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar 260 mg (99%) de E0231 como un amorfo. IR (película): 3226,3, 1679,7, 1513,9, 1251, 6, 1083,8, 1029,8, 837,0 cm-1.
10 Ejemplo 232
[0420]
[0421] E0232 se preparó de una manera similar a la de E0231. polvo de color blanco IR (KBr): 3458, 3435, 3404, 3244, 3078, 3026, 1671, 1614, 1579, 1566, 1554, 1500 cm-1. Masa (IEN+): 420 (M+H)+
20 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,71-2,79 (2H, m), 3,30-3,41 (2H, m), 3,44-3,54 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1H, s), 7,22-7,33 (4H, m), 7,77 (1H, dd, J = 2,7,8,7 Hz), 8,10 (2H, a), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,55 (1H, t, J = 5,9 Hz)
Ejemplo 233 (no incluido) 25
[0422]
[0423] E0233 se preparó de una manera similar a la de E0231. 30 polvo de color blanco
pf. 207-209 ºC 5 Ejemplo 234 (no incluido)
[0424]
10 [0425] E0234 se preparó de una manera similar a la de E0231. Polvo de color blanco
pf. 129-142 ºC
IR (KBr): 3471, 3437, 2968, 2933, 1679, 1639, 1631, 1612, 1545, 1512 cm-1.
Masa (IEN+): 380 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,16-3,22 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,15-4,20 15 (2H, m), 6,94-7,05 (5H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 (1H, s a)
Ejemplo 235 (no incluido)
[0426]
[0427] E0235 se preparó y de una manera similar a la de E0231. polvo de color blanco pf. 186-189 ºC IR (KBr): 3209, 3136, 2968; 2873, 1697, 1610, 1597, 1512 cm-1. Masa (IEN+): 335 (M+H)+
25 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,19 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,96-7,05 (4H, m), 7, 21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, s), 8,16 (2H, s a)
Ejemplo 237
[0428] E0237 se preparó de una manera similar a la de E0231.
polvo amorfo IR (KBr): 3433, 3425, 3404, 3043, 3028, 3022, 2962, 1658, 1612 cm-1. Masa (IEN+): 336 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,15-3,24 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,16-4,22 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,75(1H; dd, J = 2,6,8,8 Hz), 8,10-8,30 (2H, a), 8,20 (1H, d,
5 J = 2,6 Hz)
Ejemplo 238 (no incluido)
[0429]
[0430] E0238 se preparó de una manera similar a la de E0231. polvo de color blanco pf. 156-161 ºC IR (KBr): 2970, 1676, 1647, 1612, 1550, 1500 cm-1. Masa (IEN+): 381 (M+H)+
15 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,15-3,24 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,16-4,22 (2H, m), 6,91-7,06 (4H, m), 7,26 (2H, d, J = 8, Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,22 (2H, s a)
Ejemplo 239 20
[0431]
[0432] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0231. 25 IR (película): 3220,5, 1679,7, 1513,9, 1461,8, 1251,6, 1081,9, 1029,8, 837,0, 800,3 cm-1.
[0433]
5 [0434] A una solución de E0267 (75,2 mg) en diclorometano (1 ml) se le añadieron trietilamina (30,4 ml) e isocianato de trimetilsililo (36,9 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite, que se purificó por TLC preparativa (1 mm, acetato
10 de etilo) para dar un aceite. El aceite se cristalizó en una mezcla de éter isopropílico, acetato de etilo y hexano para dar E0240 en forma de un sólido de color blanco (39,1 mg, 51,2%).
[0435] RMN (DMSO-d6); 3,27-3,32 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,9 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,52 (2H, s a, NH2), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz, NH), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, d, J
15 = 8,9 Hz). EM (IEN+); 443,2 (M+Na). IR (KBr), 1685,5, 1656,6 cm-1.
Ejemplo 241 20
[0436]
[0437] E0241 se preparó a partir de E0194 de una manera similar a la de E0240.
25 polvo de color blanco pf. 139-140 ºC IR (KBr): 3458, 3342, 1691, 1647, 1604, 1572, 1529 cm-1. Masa (IEN+): 404 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,28-3, 36 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92-3,98 (2H, m), 5,52 (2H, s a), 6,15 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,88-6,98 (4H, m), 7,10 (1H, t, J = 54,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,14
30 (1H, d, J = 2,7 Hz)
[0438]
5 [0439] E0242 se preparó de una manera similar a la de E0240. polvo de color blanco pf. 108-113 ºC IR (KBr): 3492, 3435, 3425, 3359, 3298, 1647, 1614, 1564, 1549, 1512 cm-1. Masa (IEN+): 438 (M+H)+
10 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,08-1,22 (3H, m), 2, 97, 3,29 (3H, s), 3,20-3,85 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,53 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,79, 6,81 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 243 15
[0440]
20 [0441] E0243 se preparó a partir de E0234 de una manera similar a la de E0240.
polvo de color blanco
pf. 144-145 ºC
IR (KBr): 3435, 3369, 3176, 2970, 1674, 1612, 1547, 1514 cm-1. Masa (IEN+): 423 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,27-3,36 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,90-3,97 25 (2H, m), 5,53 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18
(2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz)
[0442]
5 [0443] E0244 se preparó a partir de E0235 de una manera similar a la de E0240. polvo de color blanco pf. 187-190 ºC. IR (KBr): 3379, 3201, 1649, 1614, 1579, 1527, 1506 cm-1. Masa (IEN+): 378 (M+H)+
10 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,27-3,34 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,52 (2H, s a), 6,14 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,31 (3H, m)
Ejemplo 245
15 [0444]
[0445] E0245 se preparó de una manera similar a la de E0240. polvo de color blanco
20 pf. 136-137 ºC IR (KBr): 3933, 3342, 3221, 1658, 1612, 1581, 1549, 1512 cm-1. Masa (IEN+): 421 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,04 (4H, d, J = 6,2 Hz), 3,03 (1H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,90-3,97 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,14 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7, 01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7, 19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,9 Hz)
25 Ejemplo 246
[0446]
30 [0447] E0246 se preparó de una manera similar a la de E0240.
polvo de color blanco
pf. 173-176 ºC
IR (KBr): 3473, 3334, 1630, 1624, 1601, 1583 cm-1. Masa (IEN+): 379 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,27-3,36 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3, 92-3, 98 (2H, m), 5, 52 (2H, s), 6,14 (1H, t, J =
5 5,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,73 (1H, dd, J = 2,7,
8,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 247
10 [0448]
[0449] E0247 se preparó de una manera similar a la de E0240. polvo de color blanco
15 pf. 145-147 ºC IR (KBr): 3367, 3174, 2972, 1689, 1674, 1610, 1566, 1502 cm-1. Masa (IEN+): 424 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,28-3,37 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,92-3,98 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,7,8,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz)]
20 Ejemplo 248
[0450]
[0451] E0248 se preparó de una manera similar a la de E0240.
polvo de color blanco
pf. 150,8 - 151,0 ºC
IR (KBr): 3496, 3361, 3294, 1705, 1674, 1647, 1603, 1581, 1568, 1554, 1516 cm-1. Masa (IEN+): 393 (M+H)+ 30 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 0,71-0,77 (2H, m), 0,85-0,92 (2H, m), 1,92(1H m), 3,27-3,37 (2H, m), 3,76 (3H,
s), 3,92 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,51 (2H, s), 6,14 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,24 (1H, s), 6,86-6,96 (4H, m), 7,07-7,15 (4H, m)
[0452]
5 [0453] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0240 como un amorfo. RMN (CDCI3), 3,56-3,64 (2H, m), 3,94 (3H, s), 9,09 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,50 (2H, s a, NH2), 6,69 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,8 Hz).EM (IEN+), 444,1 (M+Na)+. IR (KBr); 1650,8, 1608,3 cm-1. CLEM (IEN+), 422,27(MH+).
10 Ejemplo 250
[0454]
15 [0455] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0240 en forma de un polvo de color blanco. RMN (CDCl3), 3,55-3,63 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,55 (2H, s a, NH2), 5,23 (1H, t a, J = 5,4 Hz, NH), 6,67 (1H, s), 6,75 (1H, t, J = 55 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4, 2,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,9 Hz).
20 CLEM (IEN+), 404,39(MH+). IR (KBr) 1649 cm-1. PF, 141,5 - 142,1 ºC.
Ejemplo 251 25
[0456]
[0457] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0240 en forma de un polvo.
30 RMN (CDCl3), 3,56-3,54 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,42 (2H, s a), 6,65 (1H, s), 6,76 (1H, t, J = 55 Hz), 6,79-6,89 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz).
EM (IEN+), 425 (M+Na)+. Ejemplo 252
5 [0458]
[0459] A una solución de E0267 (15,3 g) en etanol (75 ml) y solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1N, 220 ml) se le añadió gota a gota una solución de cianato sódico (14,4 g) en agua (300 ml) a 45 ºC durante 5 minutos.
10 Después de agitar a 45 ºC durante 4 horas, la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un polvo. El polvo se cristalizó en acetato de etilo y hexano a temperatura ambiente, ~70 ºC, para dar E0252 en forma de un polvo (12,628 g, 81,2%). Los datos físicos de este compuesto fueron idénticos al ejemplo auténtico obtenido anteriormente.
15 Ejemplo 253
[0460]
20 [0461] A una solución de E0267 (200 mg) en metanol (1 ml) se le añadió una solución de metóxido sódico en metanol (5,2 M, 0,1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se evaporó para dar un residuo. Al residuo se le añadió tetrahidrofurano, y la mezcla se filtró y se evaporó para dar un aceite. El aceite se disolvió en formiato de etilo (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se
25 evaporó y se purificó con TLC preparativa (1 mm, acetato de etilo al 50%/hexano) para dar un aceite, que se cristalizó en éter isopropílico, acetato de etilo y hexano para dar E0253 en forma de un polvo de color blanco (162,8 mg, 83%). RMN (CDCl3), 3,68-3,76 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,68 (1H, s), 6, 80-6, 89 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (1H, s).
30 EM (IEN+), 428,2(M+Na). IR (KBr), 1660,4, 1614,1 cm-1.
[0462]
5 [0463] A una solución de E0267 (800 mg) y trietilamina (0,7 ml) en diclorometano (9 ml) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,18 ml) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N), agua y salmuera, se secaron
10 sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2 100 ml, eluyendo con acetato de etilo al 50%/hexano) para dar un aceite. El aceite se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y hexano a 50 ºC para dar E0254 en forma de un sólido (768,6 mg, 94,8%). RMN (CDCl3). 2,01 (3H, s), 3,62-3,70 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,671 (1H, s), 6,80-6,91 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz). MP; 109,8 - 110,2 ºC
15 IR (KBr), 1649 cm-1. EM (IEN+). 442,1(M+Na).
Ejemplo 255
20 [0464]
[0465] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0254 en forma de un aceite. RMN (CDCl3), 3,69 (3H, s), 3,65-3,73 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,67
25 (1H, s), 6,80-6,89 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,9 Hz). EM (IEN+). 515,2 (M+Na). IR (KBr, 20727-10), 1722,1, 1710,6, 1673,9 cm-1.
[0466]
5 [0467] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0254 en forma de un aceite (82 mg, 78%). EM (IEN+). 458,2 (M+Na). IR (Puro), 1699 cm-1.
10 RMN (CDCl3); 3,54-3,62 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,02 (2H, t), 6,67 (1H, s), 6,80-6,89 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo 257
15 [0468]
[0469] A una solución de E0275 (97,5 mg) y piridina (0,14 ml) en diclorometano (1 ml) se le añadió anhídrido
20 trifluoroacético (60,6 ml) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (0,5 ml), se filtró con Chem-elute1001 (Varian) y se purificó por TLC preparativa (1 mm, acetato de etilo al 50%/hexano) para dar E0257 en forma de un sólido (92,5 mg, 76%). EM (IEN+), 496,1 (M+Na).
25 IR (KBr), 1705 cm-1. RMN (CDCl3), 3,75-3,87 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,10(4,8H, t), 6,68 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo 258 (no incluido)
[0470]
5 [0471] A una solución de E0327 (400 mg) en THF (5 ml) se le añadió gota a gota NaOH 1 N (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche y después se inactivó con HCl 1 N y CHCI3 La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con CHCl3. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con IPE para dar 273 mg (70,7%) de
10 E0258. IR (película): 2971,8, 1683,6, 1629,6, 1515,8, 1315,2, 1230,4, 1159,0, 1132,0, 977,7, 835,0 cm-1.
Ejemplo 261 (no incluido)
15 [0472]
[0473] E0261 se preparó a partir de E0109 de una manera similar a la de E0258. polvo de color blanco
20 Masa (IEN+): 339(M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2, 70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,64 (1H, s a), 6,96-7,03 (3H, m), 7,12-7,28 (6H, m), 12,90 (1H, a)
Ejemplo 262 25
[0474]
[0475] E0262 se preparó de una manera similar a la de E0258. 30 polvo de color blanco
Masa (IEN+): 454 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,91-3,98 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = Ejemplo 263
[0476]
[0477] E0263 se preparó de una manera similar a la de E0258.
10 polvo amorfo Masa (IEN+): 455 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,93-3,98 (2H, m), 6,89-7,05 (5H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz), 12,98 (1H, a)
15 Ejemplo 264 (no incluido)
[0478]
20 [0479] E0264 se preparó a partir de E0006 de una manera similar a la de E0258. polvo de color blanco Masa (IEN+): 340 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,71 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,56-3,64 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,64 (1H, a), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,16-7,28 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 12,94 (1H, a)
[0480]
5 [0481] A una solución de E0275 (765 mg) en acetato de etilo (1,9 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N, 0, 56 ml). La mezcla se evaporó para dar un aceite, que se cristalizó en éter diisopropílico y acetato de etilo a 65 ºC para dar E0267 en forma de un sólido (766,8 mg, 91,4%). RMN (CDCl3), 3,30 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,79 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,62 (1H, s), 6,83-6,88 (4H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz),
10 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz). RMN (DMSO-d6), 3,19 (2H, s a), 3,79 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,96-7,01 (4H, m), 7,08 (1H, s), 7,23-7,29 (4H, m). EM (IEN+), 378,3 (MH+, libre): IR (KBr, 20727-2), 1612,2, 1513,9 cm-1.
15 Ejemplo 268 (no incluido)
[0482]
[0483] Una mezcla de P0011 (30 g), cloroacetonitrilo (8,52 ml), yoduro potásico (4,47 g) y carbonato potásico (14,9 g) en acetona (150 ml) se agitó a reflujo a 80 ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con agua (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2, 150 ml). Las fases
25 orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un sólido (36,34 g). El sólido se cristalizó de nuevo en éter diisopropílico (60 ml) y hexano (200 ml) a temperatura ambiente para dar E0268 en forma de un polvo (31,5 g, 94%). RMN (CDCl3), 3,83 (3H, s), 4,78 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,86-6,97 (4H, m), 7,18-7,24 (4H, m). IR (KBr), 2051,9 cm-1.
[0484]
5 [0485] A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (250 mg) en éter (14 ml) se le añadió E0268 (1,38 g) en éter (5 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hidruro de litio y aluminio (50 mg) a la mezcla en un baño de hielo. Y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó con agua (0,3 ml), solución acuosa de hidróxido sódico
10 (15%, 0,3 ml) y agua (0,9 ml), y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió sulfato de magnesio y se añadió Celite a la mezcla, después la suspensión se filtró y se lavó con éter. El filtrado se evaporó para dar 1,307 g de aceite. El aceite se purificó con cromatografía en columna (SiO2, 100 ml, eluyendo con metanol al 20%/cloroformo (500 ml)) para dar E0275 en forma de un aceite (1,156 g, 82,9%). RMN (CDCl3), 3,09 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,82 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,67 (1H, s), 6,82-6,89 (4H, m), 7,14
15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN+), 378(MH+).
Ejemplo 282
20 [0486]
[0487] Se añadieron 82,3 mg de azodicarboxilato de dietilo a una solución de P0015 (100 mg), P0015-1 (152 mg) y 124 mg de trifenilfosfina en THF 2 ml. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de
25 reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un aceite viscoso de AcOEt/CHCl3 = 5% para dar E0282. Masa (IEN+): 461 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 3,22-3,33 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,93-3,99 (2H, m), 6,88-7,04 (5H, m), 7,10 (1H, t, J = 54,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz)
[0488]
[0489] E0283 se preparó a partir de P0020 de una manera similar a la de E0282.
polco de color blanco'
Masa (IEN+): 482 (M+H) +
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37 (9H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 3, 79 (3H, s), 3,91-3,98 10 (2H, m), 4, 32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95-7,06 (1H, solapamiento), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,01 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 284
15 [0490]
[0491] E0284 se preparó de una manera similar a la de E0282. polvo de color blanco
20 Masa (IEN+): 483 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37 (9H, s), 3,22-3,33 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,33 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,89-7,05 (1H, solapamiento), 6,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 2,7,8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,7 Hz)
25 Ejemplo 285
[0492]
30 [0493] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0282 en forma de un aceite. RMN (CDCl3), 1,45 (9H, s), 3,50-3,58 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,70 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 2,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,9 Hz). EM (IEN+), 501,2 (M+Na).
Ejemplo 287
[0494]
[0495] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0282 en forma de un aceite. RMN (CDCl3), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9H, s), 3,82 (3H, s), 3,92 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,90-4,14 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz).
10 EM (IEN+), 514,2 (M+Na).
Ejemplo 288
[0496]
[0497] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0282 en forma de un aceite. RMN (CDCl3), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9H, s), 3,82 (3H, s), 3,92 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,90-4,14 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz).
20 EM (IEN+), 514,2(M+Na).
Ejemplo 289 (no incluido)
[0498]
25 [0499] Se añadió 1 ml de HCl 4 M/AcOEt a una solución de E0282 (129 mg) en 1 ml de AcOEt, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sobrenadante se eliminó por decantación. El sólido oleoso residual
se lavó con 1 ml de AcOEt por decantación. Al residuo se le añadieron 2 ml de acetona, y el sólido oleoso residualse volvió un polvo de color blanco según se agitaba. Éste se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los precipitados se recogieron y se lavaron con acetona para dar E0289 (91,4 mg) en forma de un polvo de color blanco. IR (puro): 2964, 1705, 1668, 1660, 1614, 1581, 1566, 1531, 1512 cm-1.
5 Masa (IEN+): 361 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,11-3,23 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,12-4,28 (2H, m), 6, 90-7,02 (4H, m), 7,11 (1H, t, J = 54,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,7,8,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,24 (2H, s a)
Ejemplo 293 (no incluido)
[0500]
[0501] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0289 como un amorfo de color
15 blanco. RMN (DEMSO-d6), 1,04 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,5-3,7 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,98 (1H, dd, J = 10,1, 6,9 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 10,1, 6,5 Hz), 6,96-7,04 (4H, m), 7,09 (1H, s), 7,22-7,31 (4H, m). EM (IEN+), 392, 2 (MH+). IR (Puro) 1612, 2 cm-1.
Ejemplo 294 (no incluido) 20
[0502]
[0503] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0289 en forma de un polvo de color
25 blanco. RMN (DMSO-d6); 2,84-3,20 (4H, m), 3,88 (3H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,30-7,36 (4H, m), 7,86 (1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz). EM (IEN+); 363,3(MH+). IR (KBr); 1612,2, 1500,3 cm-1.
[0504]
5 [0505] A una solución de P0011 (1,0 g) en DMF (10 ml) en refrigeración con agua se le añadió en porciones NaH (al 60% en aceite, 144 mg) y se agitó durante 1 hora. Después de ese momento, se añadió III (787 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 5 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a
10 presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 ml) para dar 803 mg (55%) de E0310 en forma de un aceite.
Ejemplo 312 (no incluido)
15 [0506]
[0507] La mezcla de E0310 (800 mg) y cHCl (100 ul) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la adición de bicarbonato sódico acuoso, la mezcla se evaporó y se extrajo dos veces con
20 EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo (710 mg) se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 ml) para dar 570 mg (93%) de E0312.
Ejemplo 316 (no incluido) 25
[0508]
[0509] Se añadieron 52 mg de hidruro sódico al 60% a una solución de P0020 (200 mg) en 2 ml de DMF con refrigeración en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A ésta se le añadieron 90,3 mg de ácido bromoacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se inactivó añadiendo 3 ml de HCl s1 M. Se añadieron 3 ml de H2O y 2 ml de éter diisopropílico y la
5 mezcla se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Los precipitados se recogieron y se lavaron con H2O y éter diisopropílico para dar E0316 (231,2 mg) en forma de un polvo de color blanco Masa (IEN+): 397 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,79 (3H, s), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,68 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 13,05 (1H,
10 s a)
Ejemplo 319 (no incluido)
[0510]
[0511] A una suspensión de borohidruro sódico 19,1 mg en THF 2 ml se le añadió gota a gota 89,5 mg de dietileterato trifluoruro de boro en un baño de refrigeración con hielo, 2,5 equiv. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. E0316 (100 mg) se añadió en una porción y la mezcla se agitó a temperatura
20 ambiente durante 5 horas. Se añadieron 5 ml de HCl 1 M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico; se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en éter diisopropílico para dar E0319 (68,9 mg) en forma de un polvo de color blanco.
25 Masa (IEN+): 383 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,65-3,73 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,94-4,00 (2H, m), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz) , 4,87 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz),7,25 (2H, d, J = 8,9 Hz)
30 Ejemplo 322 (no incluido)
[0512]
35 [0513] E0322 se preparó de una manera similar a la de E0319.
polvo de color blanco
pf. 228-231 ºC
IR (KBr): 3082, 2958, 2885, 2802, 2733, 2480, 1606, 1572, 1512 cm-1. Masa (IEN+): 350 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 0,69-0,77 (2H, m), 0,83-0,96 (2H, m), 1,93 (1H, m), 3,14-3,22 (2H, m), 3,76 (3H,
s), 4,14-4,20 (2H, m), 6,27 (1H, s), 6,93 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (2H, s a) Ejemplo 327 (no incluido)
5 [0514]
[0515] Una mezcla de E0327-0 (800 mg) y E0327-1, metil(trifenilfosforanilideno)acetato (850 mg) en tolueno (10 ml) se agitó en condiciones de reflujo durante 5 h. La mezcla se evaporó a presión reducida y se sometió a 10 cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 ml, Hex:EtOAc = 5:1) para dar 795 mg (85,5%) de E0327. IR (película): 1718,3, 1637,3, 1513,9, 1241,9, 1166,7, 1132,0, 977,7, 837,0 cm-1.
Ejemplo 346 (no incluido)
15 [0516]
[0517] Una mezcla de E0109 (449,1 mg) y 238 mg de metóxido sódico en 5 ml de formamida se calentó a 70 ºC durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y H2O. La
20 fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3, después MeOH/CHCl3 = 2%, 5% para dar E0346 (235,7 mg) en forma de un polvo de color blanco. Masa (IEN+): 338 (M+H)+ RMN 1H a 400 MHz (DMSO-d6, d): 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,56-3,62 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,65 (1H, t, J = 5,1 Hz),
25 6,92 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,27 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,33 (1H, s), 7,64 (1H, s)
[0518]
[0519] E0347 se preparó de una manera similar a la de E0346.
polvo de color blanco
Masa (IEN+): 454 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3, 65-3,73 (2H, m), 3, 78 (3H, s), 3,94-4,00 (2H, m), 4,86 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,88 10 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (1H,
s), 7,63 (1H, s)
Ejemplo 349
15 [0520]
[0521] E0349 se preparó de una manera similar a la de E0346. polvo de color blanco
20 Masa (IEN+): 453 (M+H)+ RMN 1H a 400 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 3,24-3,29 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,88 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97-7,00 (1H, a), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7,25 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 7,32 (1H, s a), 7,62 (1H, s a)
[0522]
[0523] E0350 se preparó de una manera similar a la de E0346.
polvo de color blanco
Masa (IEN+): 454 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 3,22-3,33 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,93-3,99 (2H, m), 6,88-7,10 (4H, 10 m), 6,91 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s a), 7,68 (1H, s a), 7,71 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,16 (1H, d, J =
2,7 Hz)
Ejemplo 354 (no incluido)
15 [0524]
[0525] Se añadieron 124 mg de anhídrido acético a una solución de E0346 (102,6 mg) y 241 mg de piridina en 1 ml de CH2CI2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 62 mg de 20 anhídrido acético y 1 ml de piridina, y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron 62 mg de anhídrido acético se añadió y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El sólido residual se recogió y se lavó con éter diisopropílico para dar E0354 (76,3
25 mg) en forma de un polvo de color blanco. Masa (IEN+): 380 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,96 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz) , 6,94 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15-7,30 (6H, m), 7,33 (1H, s), 7,64 (1H, s)
[0526]
[0527] Se añadieron 40,4 mg de oxicloruro de fósforo a 0,5 ml de DMF con refrigeración en baño de hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 5 minutos, se añadió en una porción E0354 (50 mg). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y se inactivó añadiendo una solución acuosa de
10 bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H2O, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar E0356 (45,0 mg) en forma de un aceite. Masa (IEN+): 403 (M+CH3CN+H)+ Masa (API-EN positiva): 362 (M+H)+ , 384 (M+Na)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,96 (3H, s), 2,88 (2H, t, J =
15 6,8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15-7,31 (6H, m), 7,36 (1H, s)
Ejemplo 359
[0528]
[0529] E0359 se preparó de una manera similar a la de E0356. polvo amorfo Masa (IEN+): 435 (M+H)+
25 RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d) 1,37 (9H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,92-3,98 (2H, m), 6,90-7,08 (1H, a, solapamiento), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 7,30 (1H, s)
[0530]
[0531] E0360 se preparó de una manera similar a la de E0356.
polvo de color blanco
Masa (IEN+): 436 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,93-3,99 (2H, m), 6,90-7,01 (1H, 10 solapamiento), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,73 (1H, d, J
= 2,7,8,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 362 (no incluido)
15 [0532]
[0533] Una solución de 0,28 ml de cloroacetilo se añadió a una solución de E0261 (441,6mug) en 4 ml de CH2Cl2 y 2 ml de piridina con refrigeración en baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 1 hora. Se añadieron 0,14 m de cloruro de acetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió añadiendo una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se acidificó a pH 2 mediante HCl 6 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H2O y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en éter diisopropílico para dar E0362 (405,3 mg) en forma de un polvo de
25 color blanco. Masa (IEN+): 381 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,96 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,967,02 (3H, m), 7,15-7,27 (6H, m), 12,91 (1H, a)
[0534]
[0535] Se añadieron 264 mg de cloruro de oxalilo a una suspensión de E0362 (395 mg) en 5 ml de CH2CI2 con refrigeración en baño de hielo. Se añadió 1 gota de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
10 La mezcla se concentró al vacío. Al residuo se le añadió tolueno y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 30 ml de CH2Cl2, se enfrió en un baño de hielo, se añadieron 203 mg de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y 525 mg de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con HCl 1 M, solución acuosa de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
15 en columna sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3, después AcOEt/CHCl3 = 10%, 20% para dar E0364 (418,4 mg) en forma de un aceite. Masa (IEN+): 424 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,97 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,38 (3H, s), 3, 77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,94-7,03 (3H, m), 7,16-7,27 (6H, m)
20 Ejemplo 366 (no incluido)
[0536]
[0537] A una solución de bromuro de fenilmagnesio 1,0 M en 3,4 ml de THF, se le añadió una solución de E0364 (106,5 mg) en 2 ml de THF con refrigeración en baño de hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla se vertió en NH4Cl ac. sat. y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó
30 por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 30%, 40%, 50% para dar E0366 (107 mg) en forma de un aceite. IR (puro): 3469, 3435, 3425, 3406, 3398, 3369, 2937, 1647, 1606, 1512 cm-1. Masa (IEN+): 399 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,72 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,56-3,66 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,65 (1H, t, J = 5,1 Hz),
35 7,02 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,22 (4H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,52-7,68 (3H, m), 8,25 (2H, d, J = 8,5 Hz)
[0538]
5 [0539] E0368 se preparó de una manera similar a la de E0366. polvo de color blanco pf. 132-133 ºC IR (KBr): 3390, 3334, 3288, 1707, 1670, 1612, 1564, 1549, 1512 cm-1.
10 Masa (IEN+): 379 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,04 (4H, d, J = 6,2 Hz) , 3,03 (1H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 4,87 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,9 Hz)
15 Ejemplo 371
[0540]
20 [0541] E0371 se preparó de una manera similar a la de E0366. polvo de color blanco Masa (IEN+): 480 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,37 (9H, s), 3,25-3,33 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,91-3,98 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,90-7,05 (1H, solapamiento), 6,97 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz),
25 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz)
[0542]
[0543] E0372 se preparó de una manera similar a la de E0368.
polvo de color blanco
Masa (IEN+): 477 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,04 (4H, d, J = 6,2 Hz), 1,37 (9H, s), 3,04 (1H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,80 (3H, 10 s), 3,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,88-7,03 (1H, solapamiento), 6, 91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,97 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,9
Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 373
15 [0544]
[0545] E0373 se preparó de una manera similar a la de E0366. polvo de color blanco
20 Masa (IEN+): 481 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,37 (9H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,93-3, 99 (2H, m), 6,90-7,02 (5H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,7,8,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz)
[0546]
[0547] E0374 se preparó de una manera similar a la de E0368.
polvo de color blanco
Masa (IEN+): 479 (M+H)+
RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1, 05 (4H, d, J = 6,2 Hz), 1, 37 (9H, s), 3,04 (1H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3, 89 10 (3H, s), 3,93-3,99 (2H, m), 6,89-7,08 (5H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,21 (1H, d, J =
2,7 Hz)
Ejemplo 384
15 [0548]
[0549] Se añadieron 42,7 mg de isocianato de trimetilsililo a una solución de 98,2 mg de E0158 y 30 mg de trietilamina en 1 ml de CH2Cl2 con refrigeración en baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma
20 temperatura durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante MeOH/CHCl3 = 10%. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-éter diisopropílico para dar E0384 (59,7 mg) en forma de un polvo de color blanco. pf. 157-158 ºC
25 IR (KBr): 3406, 3357, 3330, 3209, 1704, 1662, 1614, 1529, 1520 cm-1. Masa (IEN+): 405 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d) N006,067: 2,62-2,70 (2H, m), 3,13-3,24 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,42 (2H, s), 5,93 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s), 7,21 (4H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz)
[0550]
5 [0551] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0384. IR (película): 3343,9, 1656,6, 1604,5, 1550, 5, 1515, 8, 1457,9, 1342,2, 1251,6, 1029,8 cm-1.
Ejemplo 386 10
[0552]
[0553] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0384. 15 IR (película): 3345, 9, 1654,6, 1604,5, 1556,3, 1513,9, 1465,6, 1240,0, 1160,9, 1132,0 cm-1.
[0554]
5 [0555] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0389. IR (película): 3428,8, 1662,34, 1612,2, 1500,4, 1461,8, 1390,4.
Ejemplo 395 (no incluido) 10
[0556]
[0557] Una suspensión de E0399 (1,8 g) y ftalimida potásica (1, 13 g) en N,N-dimetilformamida (6, 6 ml) se agitó a
15 80 ºC durante 3 horas. A la mezcla se le añadió agua (700 ml) y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (2:1) (x 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico acuoso (1 N) (x 2) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna (100 ml de SiO2, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexano) para dar un aceite (1,83 g, 91,1%). Se añadió etanol (15 ml) al aceite y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El
20 precipitado se filtró, se lavó con etanol (3 ml) y se secó a presión reducida para dar E0395 en forma de un sólido de color blanco (1,16 g, 58%). RMN (CDCl3), 3,00 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,93 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,94 (3H, s), 6,73 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,13-7,26 (4H, m), 7,49 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 7,70-7,86 (4H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,5 Hz). EM (IEN+), 515 (M+Na).
[0558]
5 [0559] A una solución de E0312 (326,7 mg) en acetato de etilo (3 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (86,9 ml) y trietilamina (0,181 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante 40 minutos a 0 ºC, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida para dar E0398 en forma de un aceite (351,3 mg, 89%).
10 RMN (CDCl3); 3,09 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,22-4,26 (2H, m), 4,5,2-4,59 (2H, m), 6,68 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo 399 (no incluido)
15 [0560]
[0561] Este compuesto se obtuvo de acuerdo con una manera similar a la de E0398 en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,82 g, 98,6%). RMN (CDCl3), 2,91 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,94 (3H, s), 4,43 (2H, t, J
20 = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,17-7,26 (4H, m), 7, 58 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN+), 442,1 (MH+), 464,0 (M+Na).
[0562]
5 [0563] A una suspensión de hidruro sódico (34,8 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió una solución de E0347 (208 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) a 0 ºC y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añadió yodometano (54,2 ml) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se
10 lavaron con agua (x 3) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite, que se purificó por TLC preparativa (1 mm, acetato de etilo al 30%/hexano) para dar E0407 en forma de un aceite (160 mg, 74,7%). RMN (CDCl3), 1,45 (9H, s), 2,97 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,82 (3H, s), 4,0-4,15 (2H, m), 6,67 (1H, s), 6,806,91 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz). EM (IEN+) . 514,2 (M+Na).
15 Ejemplo 410
[0564]
20 A una solución de 2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etanamina (133 mg, 0,342 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió isocianato de trimetilsililo (118 mg, 1,03 mmol) y trietilamina (1,39 mg, 1,37 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante dos días. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20/1) seguido de recristalización en acetato de etilo dio 102 mg (69%) de E0410 en
25 forma de cristales de color blanco. pf. 165 = 167 ºC Masa; 431 (M+1) IR (KBr); 1650, 1310 cm-1 RMN (DMSO-d6, 8) ; 3,32 (2H, c, J = 5,5 Hz), 3,33 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3-94 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,52 (2H, s), 6,14
30 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Preparación 35
[0565] A una solución de N'-[5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetilurea (1,19 g) en EtOH (10 ml) y THF (10 ml) se le añadieron una solución de formiato amónico (509 mg) en H2O (2 ml) y Pd al 10%-C al 50% de humedad (150 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con EtOH. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. Al residuo se le añadieron AcOEt y H2O. Aparecieron precipitados de color blanco y se recogieron y se lavaron sucesivamente con H2O e IPE para dar N'-[5-(4-hidroxifenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetilurea (555 mg) en forma de un polvo de color blanco. Masa (IEN+): 353 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,91 (6H, s), 3,76 (3H, s), 6,57 (1H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,99 (1H, s), 9,68 (1H, s)
[0566] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 35.
Preparación 36
[0567] N-[5-(4-hidroxifenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-N,N',N'-trimetilurea polvo de color blanco Masa (IEN+): 367 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d):
2,78 (6H, s), 3,11 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,19 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,72 (1H, s)
Preparación 37
[0568] 4-[3-etoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo Masa (IEN+): 311(M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,75 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,96 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,74 (1H, s a)
Preparación 38
[0569] 4-[3-isobutoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenol polvo de color blanco Masa (IEN+): 339 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,98 (6,6H, d, J = 2 Hz), 5,38 (1H, s), 5,87 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Preparación 39
[0570] 4-[3-(2-metoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco Masa (IEN+): 341 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,30 (3H, s), 3,62-3,67 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,21-4,26 (2H, m), 5,98 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,69 (1H, s)
Preparación 40
[0571] 4-[3-(2-etoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco Masa (IEN+): 355 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,49 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,65-3,71 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,20-4,25 (2H, m), 5,99 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,72 (1H, s)
Preparación 41
[0572] 2-{[5-(4-hidroxifenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida polvo de color blanco Masa (IEN+): 368 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,84 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,87 (2H, s), 6,01 (1H, s), 6,70 (2H, d, J =
8,6 Hz), 6, 92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,10 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,71 (1H, s)
Preparación 42
[0573] 4-[3-metoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 298 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,84 (6H, s), 6,05 (1H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,77 (1H, s)
Preparación 43
[0574] 4-[3-etoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 312 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,18 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,03 (1H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,6,8,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,76 (1H, s)
Preparación 44
[0575] 4-[1-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol MASA (IEN+): m/z = 371,2 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,15 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,8 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Preparación 45
[0576] 4-[3-ciclopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 308 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 0,76 - 0,85 (2H, m), 0,93 - 1,06 (2H, m), 1,97 - 2,08 (1H, m), 3,91 (3H, s), 6,08 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6, 68 - 6,76 (3H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,7 , 6,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Preparación 46
[0577] 4-[3-(ciclopentiloxi)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 352 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 2,41 ( 8H, m), 3,84 (3H, s), 4,92 - 5 (1H, m), 6,01 (1H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,7 8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,76 (1H, s a)
Preparación 47
[0578] 4-[1-(4-metoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 365 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,76 (3H, s), 4,8 (1H, d, J = 9 Hz), 4,89 (1H, d, J = 9 Hz), 6,15 (1H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,74 (1H, s a)
Preparación 48
[0579] 4-[3-(2,2-difluoroetoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 347 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,76 (3H, s), 4,43 (2H, dt, J = 3,5, 14,9 Hz), 6,08 (1H, s), 6,40 (1H, tt, J = 3,5, 54,6 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Preparación 49
[0580] 4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 366 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 3,92 (3H, s), 4,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,39 (1H, s a), 5,97 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 7,51 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 8,01 (1H,
Preparación 50
[0581] 4-[3-(2,2-difluoroetoxi)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 348 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 3,92 (3H, s), 4,46 (2H, dt, J = 4,2 ,13,5 Hz), 5,42 (1H, s a), 5,93 (1H, s), 6,16 (1H, tt, J = 4,2, 55,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,7 , 8,7 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Preparación 51
[0582] 4-[1-(4-metoxifenil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 281 (M+H) RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,00 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,53 (1H, s), 9,66 (1H, s)
Preparación 52
[0583] 4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenol polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 282 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,01 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,75 - 6,85 (3H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,7 , 8,8 Hz) , 7,6 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,7 Hz) , 9,73 (1H, s a)
Preparación 53
[0584] A una solución de 4'-benciloxipropiofenona (6,0 g) en THF (120 ml) a -60 ºC se le añadieron 38 ml de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N (LiHMDS) y la mezcla se agitó a -60 ºC durante 45 min. Se añadió 1-(trifluoroacetil)imidazol (3,4 ml) y la mezcla se agitó a -60 ºC durante 1 hora y a 0 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 0,5 N, la mezcla se vertió en EtOAc y agua, y la fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró para dar 1-[4-(benciloxi)fenil]-4,4,4-trifluoro-2-metil-1,3-butanodiona. MASA (IEN+): m/z = 359,2 (m+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,36 (1H, d, J = 7,2 Hz), 1,52 (2H, d, J = 7 Hz), 5,16 (2H, s), 7,02-7,08 (2H, m), 7,37 7,44 ( 5H, m), 7,92 - 7,98 (2H, m).
Preparación 54
[0585] A una mezcla de 4-(metiltio)anilina (6,3 g) y HCl conc. (45 ml) se le añadió gota a gota NaNO2 (3,6 g) en agua (18 ml) en refrigeración con hielo. Después de agitar durante 30 min, se añadió SnClH2O (28,6 g) en HCl conc. (24 ml) en refrigeración con hielo durante 1 hora. Después de agitar durante 1 hora, se filtró, se lavó con HCl conc. y agua, y se secó para dar 14,1 g de clorhidrato de [4-(metiltio)fenil]hidrazina de en forma de un sólido. MASA (IEN+): m/z = 139,3 (M-NH2+1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,42 (3H, s), 3,75 (2H, s a), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 10,24 (1H, s a).
Preparación 55
[0586] Una mezcla de 4-hidroxipropiofenona (20 g), cloruro de bencilo (16,1 ml), K2CO3 (12,9 g) y KI (2,21 g) en EtOH (80 ml) y H2O (1 ml) se agitó en condiciones de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El cristal que apareció se disolvió con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 30,0 g (94%) de 1-[9(benciloxi)fenil]-1-propanona en forma de un cristal. MASA (IEN+): m/z = 263,2 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,95 (2H, c, J = 7,3 Hz), 5,13 (2H, s), 7 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,34
-
7,45 ( 5H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Preparación 56
[0587] Se añadió NaOH 1 M (4,8 ml) a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (5 g) y ciclopropil metil cetona (3,96 g) en EtOH (24 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y EtOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se recogieron cristales de color amarillo pálido y se lavaron con H2O y EtOH acuoso al 50%para dar (2E)-3-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclopropil-2propen-1-ona (6,29 g).
Cristales de color amarillo pálido EM (IEN+): m/z 301 (M+Na) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 0,9 - 1,00 (2H, m), 1,11 - 1,19 (2H, m), 2,16 - 2,29 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 - 7,46 (4H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 16,1 Hz)
Preparación 57
[0588] Se suspendió (2E)-3-[4-(benciloxi)fenil]-1-ciclopropil-2-propen-1-ona (6,25 g) en EtOH (67,5 ml) y acetona (22,5 ml). A esta mezcla se le añadió una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (4,5 ml) y NaOH 3 M (4,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se diluyó con H2O. Se recogieron precipitados de color blanco, se lavaron con H2O y se secaron al aire para dar {(2R,3S)-3-[4-(benciloxi)fenil]-2oxiranil}(ciclopropil)metanona (6,27 g). polvo EM (IEN+): m/z 317 (M+Na) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,96 - 1,07 (2H, m), 1,12 - 1,19 (2H, m), 2,11 - 2,22 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,08 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 35 - 7,43 ( 5H, m)
Preparación 58
[0589] A una solución de 4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol (501 mg) inCH2Cl2 (5 ml) se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (300 !l) y diisopropiletilamina (324 !l) en refrigeración en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió más cantidad de anhídrido trifluorometanosulfónico (57 !l) y diisopropiletilamina (147 !l) y se continuó agitando a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 20% para dar trifluorometanosulfonato de 4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenilo (712,3 mg) en forma de un aceite. EM (IEN+): m/z 429 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,81 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,97 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,32 (6H, m)
[0590] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 58.
Preparación 59
[0591] Trifluorometanosulfonato de 4-[3-isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenilo aceite EM ESI+): m/z 457 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,40 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,89 (1H, m), 5,94 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 - 7,32 (4H, m)
Preparación 60
[0592] Trifluorometanosulfonato de 4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenilo aceite EM (IEN+): m/z 433 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,82 (3H, s), 6,46 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,32 (4H, m)
Preparación61
[0593] Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenilo (679 mg),cianuro de cinc (279 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (183 mg) en DMF (4 ml) se agitó a 85 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron AcOEt y H2O. El material insoluble se eliminó por filtración a través de una capa de Celite. El filtrado se repartió y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 20%. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron al vacío para dar 4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]benzonitrilo (326 mg) en forma de un polvo. pf. 112-113 ºC EM (IEN+): m/z 306 (M+H), 328 (M+Na) IR (KBr): 2929, 2227, 1568, 1552, 1541, 1518 cm-1. RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,81 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,01 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz)
[0594] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 62
[0595] 4-[3-isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo pf. 96-97 ºC EM (IEN+): m/z 334 (M+H), 356 (M+Na) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,40 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,89 (1H, m), 5,98 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Preparación 63
[0596] 4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]benzonitrilo aceite EM (IEN+): m/z 375 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,94 (3H, s), 4,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4-71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Preparación 64
[0597] 4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo polvo EM (IEN+): m/z 310 (M+H), 332 (M+Na) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,83 (3H, s), 6,50 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,16 ( 2H; d, J = 9,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Preparación 65
[0598] 4-[3-cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo polvo de color blanco. EM (IEN+): m/z 311 (M+H), 333 (M+Na) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Preparación 66
[0599] Una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (207 !l) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió a una solución de 4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenol (300 mg) y piridina (199 !l) en CH2Cl2 (3 ml) en refrigeración en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La reacción se interrumpió añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml). La mezcla se repartió entre AcOEt y HCl 1 M. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar trifluorometanosulfonato de 4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenilo (439 mg) en forma de un aceite. EM (IEN+): m/z 498 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,94 (3H, s), 4,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 - 7,38 (4H, m), 7,47 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,7 Hz)
[0600] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la de Preparación 66.
Preparación 67
[0601] Trifluorometanosulfonato de 4-[3-cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-fenilo aceite EM (IEN+): m/z 434 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,94 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,23-7,34 (4H, m), 7,52 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Preparación 68
[0602] Una solución de éter bencílico de 4-(3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenilo (2,79 g) y tioanisol (3,56 g) en ácido trifluoroacético (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en AcOEt (15 ml) y n-hexano (12 ml) para dar un 1er cultivo de FR282117 (1,48 g). El licor madre se lavó con H2O, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/nhexano = 30%. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron al vacío. Los cristales residuales se recogieron y se lavaron con IPE para dar un 2º cultivo de 4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol (457,2 mg) polvo de color blanco Masa (IEN+): m/z 301 (M+H) RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,78 (3H, s), 6,62 (1H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,80 (1H, s)
[0603] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 68.
Preparación 69
[0604] 4-[1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-il]-fenol polvo EM (IEN+): m/z 313 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,50 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,71 (1H, s a)
[0605] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 596.
Preparación 70
[0606] 4-[1-[4-(metiltio)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenol MASA (IEN+): m/z = 373,1 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,49 (3H, s), 5,13 (1H, s a), 6,67 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,2 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz).
Preparación 71
[0607] 4-{3-(difluorometil)-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il)fenol MASA (IEN+) m/z = 355,1 (M+Na) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,49 (3H, s), 5,17 (1H, s a), 6,65 (1H, s), 6,76 (1H, t, J = 55 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,2 (4H, s).
Preparación 72
[0608] 4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzonitrilo MASA (IEN+): m/z = 345,1, 367,1 (m+H, m+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,96 (3H, s), 6,8 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7, 66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Preparación 73
[0609] 4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]benzonitrilo MASA (IEN+): m/z = 327,1 (m+1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,95 (3H, s), 6,77 (1H, t, J = 54,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7, 65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Ejemplo 415
[0610] Se añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml) a una solución de (2-{4-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-(6-metoxi-3piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)-carbamato de terc-butilo (236 mg) en CH2Cl2 (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió 2-propanol (2 ml) se añadió para disolver el aceite insoluble y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (3 ml). Se añadió cloruro metanosulfonilo (127 mg) y después se añadió Et3N para ajustar el pH de la mezcla de reacción a neutro. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt al 50%/n-hexano para dar N-(2-{4-[3-isopropenil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1Hpirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida (118 mg) en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3) 8 2,20 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,51-3,60 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,07-4,13 (2H, m), 4,77 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,15 (1H, s a), 5,60 (1H, s a), 6,59 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6, 83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2, 6 Hz)
Ejemplo 416
[0611] Una mezcla de Pd al 10%-C al 50% de humedad (20 mg) y N-(2-{4-[3-isopropenil-1-(6-metoxi-3-piridinil)1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida (118 mg) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se hidrogenó en 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 1 día. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante AcOEt/n-hexano= 70%. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó en AcOEt-IPE para dar N-(2-[4-[3-isopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5il]fenoxi)etil)metanosulfonamida (68,6 mg) en forma de un polvo de color blanco. polvo de color blanco: pf. 96-97 ºC IR (KBr): 3269, 2970, 1612, 1512 cm-1. EM (IEN+): m/z 431 (M+H) RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,27 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,88-2,99 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,92-3,35 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,994,06 (2H, m), 6,46 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 2,7,8,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz)
[0612] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 416.
Ejemplo 417
[0613] {4-[3-Isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 422 (M+H) RMN 1H (200 MHz): 1,34 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 3,08 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,81 (1H, s a), 6,31 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 - 7,26 (6H, m)
Ejemplo 418
[0614] {4-[3-isopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil)carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 423 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,34 (6H, d, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 3,07 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,30 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,84 (1H, s a), 6,33 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,26 (4H, m), 7,56 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 419 (no incluido)
[0615] Una solución 4 M de HCl en dioxano (2 ml) se le añadió a una solución de (2-{4-[3-isopropenil-1-(6-metoxi3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo (269, 7 mg) en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después, se concentró al vacío para dar diclorhidrato (2-{4-[3isopropenil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi}etil)amina (259 mg) en forma de un polvo amorfo. EM (IEN+): m/z 351 (M+H) RMN 1H (DMSO-d6) 8 2,10 (3H, s), 3,15-3,23 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,16-4,24 (2H, m), 5,15 (1H, s a), 5,63 (1H, s a), 6,85 (1H, s), 6,86-7,00 (3H, m), 7,18-7,25 (2H, m), 7,66 (1H dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,24 (2H, s a)
[0616] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 419.
Ejemplo 420
[0617] Clorhidrato de (2-{4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi)etil)amina polvo de color blanco Masa (IEN+): 340 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,16-3,23 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,14-4,20 (2H, m), 6,06 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,16 (2H, s a)
[0618] Clorhidrato de (2-{4-[3-etoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi)etil)amina polvo de color blanco Masa (IEN+): 354 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,14-3,23 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,12-4,23 (4H, m), 6,04 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (2H, s a)
Ejemplo 422 (no incluido)
[0619] clorhidrato de (2-{4-[3-isobutoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina amorfo Masa (IEN+): 382 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 0,97 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,03 (1H, m), 3,14-3,23 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,90 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,14-4,20 (2H, m), 6, 06 (1H, s), 6, 92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08-7,19 (4H, m), 8,23 (2H, s a)
Ejemplo 423 (no incluido)
[0620] clorhidrato de (2-{4-[3-(2-metoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina amorfo Masa (IEN+): 384 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,15-3,23 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,62-3,67 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,14-4,27 (4H, m), 6,06 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, s a)
Ejemplo 424 (no incluido)
[0621] clorhidrato de (2-{4-[3-(2-etoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina amorfo Masa (IEN+): 398 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,15-3,24 (2H, m), 3,50 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,66-3,71 (2H, m), 3,076 (3H, s), 4,13-4,27 (4H, m), 6,07 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6, 95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7, 13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8, 13 (2H, s a)
Ejemplo 425 (no incluido)
[0622] Diclorhidrato de (2-{4-[3-metoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi)etil)amina amorfo EM (IEN+): m/z 341 (M+H)+ 200 MHz, RMN 1H (DMSO-d6, d): 3,16-3,23 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,16-4,21 (2H, m) , 6,12 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,5,8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2, 5 Hz), 8,24 (2H, s a)
Ejemplo 426 (no incluido)
[0623] Diclorhidrato de (2-(4-[3-etoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina amorfo EM (IEN+): m/z 355 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,15-3,24 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,13-4,24 (2H, m), 4,19 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,10 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,19 (2H, s a)
Ejemplo 427 (no incluido)
[0624] Clorhidrato de (2-{4-[1-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi]etil)amina MASA (IEN+): m/z = 392,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,09 (3H, s), 3,1 - 3,3 (2H, m), 3,36 (2H, s a), 3,57 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (2H, s a).
[0625] Clorhidrato de (2-{4-[1-[-4-(metiltio)fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina MASA (IEN+): m/z = 394,1 (M(Libre)+1, sal de HCl). RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,5 (3H, s), 3,15 - 3,25 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 5 Hz), 7 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,1 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,8 Hz), 8,35 (2H, s a).
Ejemplo 429 (no incluido)
[0626] Clorhidrato de [2-(4-(3-(difluorometil)-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil]amina MASA (ESI-): m/z = 410,0 (M-1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,49 (3H, s), 3,2 (2H, t, J = 5 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5 Hz), 6,87 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, t, J = 53,5 Hz), 7,24 (4H, d, J = 9,6 Hz), 7,3 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 (2H, s a).
Ejemplo 430 (no incluido)
[0627] Diclorhidrato (2-14-[3-ciclopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina polvo amorfo EM (IEN+): m/z 351 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,70- 0,78 (2H, m), 0,86 - 1,02 (2H, m), 1,88 - 1,99 (1H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,15 - 4,21 (2H, m), 6,31 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,24 (2H, s a)
Ejemplo 431 (no incluido)
[0628] clorhidrato de (2-{4-(1-(4-metoxifenil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina polvo amorfo EM (IEN+): m/z 421 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,43 - 1,72 (6H, m), 3,14 - 3,24 (2H, m), 3,52 - 3,70 (2H, m), 3,77 - 3,95 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,15 - 4,20 (2H, m), 6,79 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (2H, s a)
Ejemplo 432 (no incluido)
[0629] Diclorhidrato de (2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina polvo amorfo EM (IEN+): m/z 422 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,42 - 1,75 (6H, m), 3,14 - 3,24 (2H, m), 3,52 - 3,70 (2H, m), 3,73 - 3,94 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,16 - 4,22 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6, 99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 2 5 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 69 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,21 (2H, s a)
Ejemplo 433 (no incluido)
[0630] diclorhidrato de 5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-N-etil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, polvo amorfo Masa (IEN+): m/z 396 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 1,23 (3H, m), 2,98, 3,29 (3H, s), 3,13 - 3,25 (2H, m), 3,43 - 3,78 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,16- 4,22 (2H, m), 6,84, 6,86 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz) 7,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 - 7,74 (1H, m), 8,13 - 8,20 (3H, m)
Ejemplo 434 (no incluido)
[0631] diclorhidrato de (2-(4-[3-(ciclopentiloxi)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina polvo amorfo EM (IEN+): m/z 395 (M+H) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,57 - 1,91 ( 8H, m), 3,16 - 3,21 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,17-4,21 (2H, m), 4,95 - 5 (1H, m), 6,08 ( 1H; s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,24 ( 2H, s a)
Ejemplo 435 (no incluido)
[0632] clorhidrato de (2-(4-[1-(4-metoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina aceite EM (IEN+): m/z 408 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,13 - 3,24 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,15 - 4,21 (2H, m), 4,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,23 (1H, s), 6,92 - 6,99 (4H, m), 7,13 - 7,21 (4H, m), 8,20 (2H, s a)
[0633] clorhidrato de (2-{4-[3-(2,2-difluoroetoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina polvo amorfo EM (IEN+): m/z 390 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,13 - 3,23 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,14 - 4,20 (2H, m), 4,44 (2H, dt, J = 3,5, 14,9 Hz), 6,16 (1H, s), 6,41 (1H, tt, J = 3,5, 54,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,17 (2H, s a)
Ejemplo 437 (no incluido)
[0634] clorhidrato de (2-(4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina polvo amorfo EM (IEN+): m/z 409 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,16 - 3,21 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,16 - 4,22 (2H, m), 4,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,29 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,19 (2H, s a)
Ejemplo 438 (no incluido)
[0635] diclorhidrato de (2-{4-[3-(2,2-difluoroetoxi)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina polvo EM (IEN+): m/z 391 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,15 - 3,24 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,16 - 4,22 (2H, m), 4,46 (2H, dt, J = 3,5 , 14,9 Hz), 6,22 (1H, s), 6,42 (1H, tt, J = 3,5, 54,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7, 62 (1H, dd, J = 2,7 ,8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (2H, s a)
Ejemplo 439 (no incluido)
[0636] clorhidrato de {4-[1-(4-metoxifenil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]bencil}amina polvo amorfo EM (IEN+): m/z 391 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1, 43 - 1,74 (6H, m), 3,51 - 3,72 (2H, m), 3,77 - 3,93 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,97 - 4,06 (2H, m), 6,90 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,38 (2H, s a)
Ejemplo 440 (no incluido)
[0637] clorhidrato de 5-[4-(aminometil)fenil]-N-etil-1-(1-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida polvo EM (IEN+): m/z 365 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO6): 1,09 - 1,22 (3H, m), 2,98, 3,29 (3H, s), 3,35 - 3,80 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,97 - 4,08 (2H, m), 6,91, 6,93 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,37 (2H, s a)
Ejemplo 441 (no incluido)
[0638] clorhidrato de {4-[3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-bencil}amina aceite EM (IEN+): m/z 322 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,96 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3, 95 - 4,03 (2H, m), 6,51 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,45 (2H, s a)
Ejemplo 442 (no incluido)
[0639] clorhidrato de 1-[5-[4-(aminometil)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-metil-1-propanona polvo amorfo EM (IEN+): m/z 350 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,68 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,01 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, s), 7,26 - 7,34 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,33 (2H, s a)
[0640] diclorhidrato de {4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]bencil}amina aceite EM (IEN+): m/z 392 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,45 - 1,73 (6H, m), 3,53 - 3,70 (2H, m), 3,70 - 3,98 (2H, m), 3,98 - 4,08 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,32 - 7,55 (4H, m), 7,74 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8, 15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,38 (2H, s a)
Ejemplo 444 (no incluido)
[0641] diclorhidrato de 5-[4-(aminometil)fenil]-N-etil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida aceite EM (IEN+): m/z 366 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 1,23 (3H, m), 2,98, 3,29 (3H, s), 3,43 - 3,77 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,97 - 4,06 (2H, m), 6, 89 - 6,96 (2H, m), 7,32 - 7,80 ( 5H, m), 8,14 - 8,16 (1H, m), 8,52 (2H, s a)
Ejemplo 445 (no incluido)
[0642] diclorhidrato {4-[3-isopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}amina polvo amorfo EM (IEN+): m/z 323 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1, 28 (6H, d, J = 6, 9 Hz), 2,86 - 3,05 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3, 96 - 4,06 (2H, m), 6,57 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 - 7,53 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,48 (2H, s a)
Ejemplo 446 (no incluido)
[0643] diclorhidrato de 1-[5-[4-(aminometil)fenil]-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-metil-1-propanona aceite EM (IEN+): m/z 351 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,17 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,68 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3, 98 - 4,06 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,43 (2H, s a)
Ejemplo 447 (no incluido)
[0644] clorhidrato de (2-{4-[1-(4-metoxifenil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etil)amina polvo EM (IEN+): m/z 324 (M+H) RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,02 (3H, s), 3, 17-3, 26 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,13-4,19 (2H, m), 6,89 (2H,d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, s), 8,05 (2H, s a)
Ejemplo 448 (no incluido)
[0645] diclorhidrato (2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina aceite EM (IEN+): m/z 325 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,03 (3H, s), 3,16 - 3,24 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,18 - 4,24 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,7 ,8,7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,28 (2H, s a)
Ejemplo 449 (no incluido)
[0646] clorhidrato de (2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina amorfo polvo EM (IEN+): m/z 356 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,52 (3H, s), 3,14 - 3,23 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,15-4,21 (2H, m), 6,57 (1H, s), 6,95 (4H, d, J = 8, 9 Hz), 7,17 (4H, d, J = 8,9 Hz), 8, 22 (2H, s a)
[0647] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 428.
[0648] clorhidrato de 5-[4-(aminometil)fenil]-1-(1-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo MASA (IEN+): m/z = 304,2 (M+1).
Ejemplo 451
[0649] A una solución de diclorhidrato de (2-{4-[3-isopropenil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}etil)amina (126,4 mg) y Et3N (125 !l) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (34,7 !l) con refrigeración en baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más cantidad de cloruro de metanosulfonilo (6,9 !l) y Et3N (41,6 !l) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre AcOEt y HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante AcOEt/n-hexano= 70%. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en AcOEt-IPE para dar N-(2-{4-[3-isopropenil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5il]fenoxi)etil)metanosulfonamida (48,0 mg) en forma de un polvo de color blanco. pf. 96-99 ºC IR (KBr): 3205, 3140, 1612, 1502 cm-1. EM (IEN+): m/z 429 (M+H) RMN 1H (CDCl3) 8 2,20 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,51-3,60 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,07-4,13 (2H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,15 (1H, s a), 5,60 (1H, s a), 6,59 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,6,8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,6 Hz)
[0650] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 451.
Ejemplo 452
[0651] N-(2-{4-[3-{[(dimetilamino)carbonil]amino}-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida polvo: pf. 166-167 ºC IR (KBr): 3309, 3188, 3182, 3174, 1657, 1651, 1643, 1568, 1514 cm-1. Masa (IEN+): 474 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 3,02 (3H, s), 3,04 (6H, s), 3,49-3,57 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,84 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7, 15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 453
[0652] N-(2-{4-[3-[[(dimetilamino)carbonil](metil)amino]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida amorfa IR (puro): 1658, 1649, 1641, 1631, 1620, 1612, 1518, 1502 cm-1. Masa (IEN+): 488 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,79 (6H, s), 2,94 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,30-3,34 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,26 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, s)
Ejemplo 454
[0653] N-(2-{4-[3-cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida polvo de color blanco: pf. 112-114 ºC IR (KBr): 3280, 1612 cm-1. Masa (IEN+): 423 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,94 (3H, s), 3,29-3,34 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,75 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, s a), 7,67 (1H, dd, J = 2,7,8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 455
[0654] N-(2-{4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida pf. 103-104 ºC IR (KBr): 3271, 1612, 1579, 1560, 1520, 1514 cm-1.
Masa (IEN+): 418 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2, 94 (3H, s), 3,28-3,33 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 6,05 (1H, s), 6,88-6,96 (4H, m), 7,09-7,17 (4H, m), 7,27(1 H, s)
Ejemplo 456
[0655] N-(2-{4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)etanosulfonamida polvo de color blanco: pf. 117,8 - 118,0 ºC IR (KBr): 3269, 1612, 1552, 1520 cm-1. Masa (IEN+): 432 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,26-3,34 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,96-4,03 (2H, m), 6,05 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6, 92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,09-7,17 (4H, m), 7,32 (1H, s a)
Ejemplo 457
[0656] N-(2-{4-[3-etoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etil)metanosulfonamida polvo de color blanco: pf. 146-147 ºC IR (KBr): 3130, 1612, 1518 cm-1. Masa (IEN+): 432 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,94 (3H, s), 3,27-3,36 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,03 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7, 14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 5,8 Hz)
Ejemplo 458
[0657] N-(2-{4-[3-isobutoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida polvo de color blanco: pf. 164,3 - 165,2 ºC IR (KBr): 3140, 2952, 2933, 2870, 1614, 1518 cm-1. Masa (IEN+): 460 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 0,97 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,03 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,27-3,36 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,90 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,99-4,05 (2H, m), 6,05 (1H, s), 6, 88-6, 96 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 5,8 Hz)
Ejemplo 459
[0658] N-(2-{4-[3-(2-metoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida polvo de color blanco: pf. 94,5 - 94,7 ºC IR (KBr): 3319, 2933, 2891, 1612, 1520 cm-1. Masa (IEN+): 462 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,94 (3H, s), 3,29-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,62-3,67 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 4,22-4,27 (2H, m), 6,05 (1H, s), 6,89-6,95 (4H, m), 7,10-7,17 (4H, m), 7,28 (1H, s)
Ejemplo 460
[0659] N-(2-{4-[3-(2-etoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida polvo de color blanco: pf. 116,3 - 116,4 ºC IR (KBr): 3141, 2873, 1612, 1518 cm-1. Masa (IEN+): 476 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2, 94 (3H, s), 3,28-3,40 (2H, m), 3,49 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,66-3,71 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 4,21-4,26 (2H, m), 6,06 (1H, s), 6,89-6,95 (4H, m), 7,09-7,17 (4H, m), 7,29 (1H, s a)
Ejemplo 461
[0660] N-(2-{4-[3-metoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida pf. 116-117,5 ºC IR (KBr): 3126, 1614, 1520, 1500 cm-1. EM (IEN+): m/z 419 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,94 (3H, s), 3,28-3,36 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 6,11 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 2,6,8,9 Hz),
Ejemplo 462
[0661] N-(2-{4-[3-etoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxiletil)metanosulfonamida polvo de color blanco: pf. 122,0 - 122,6 ºC IR (KBr): 3242, 1614, 1518, 1502 cm-1. EM (IEN+): m/z 433 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,94 (3H, s), 3,29-3,35 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 4,19 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,10 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, s a), 7,59 (1H, dd, J = 2,7,8,8 Hz), 7,99(1H d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 463
[0662] N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi)etil)metanosulfonamida MASA (IEN+): m/z = 492,1 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,15 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,53 - 3,57 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, t, J = 5,0 Hz)), 4,78 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo 464
[0663] N-[2-(4-{3-(difluorometil)-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}fenoxi)etil]metanosulfonamida pf: 122,7 - 122,8 ºC. MASA (IEN+): m/z = 476,1 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,4 g (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,55 (2H, dt, J = 4,g ,6 Hz), 4,1 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,8 (1H, t, J = 6 Hz), 6,66 (1H, s), 6,76 (1H, t, J = 55 Hz), 6, 83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (4H, s).
Ejemplo 465
[0664] N-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida cristal. pf: 125-126 ºC MASA (IEN+): 449,0 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,34 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,74 (1H, t, J = 6,2 Hz), 60,74 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 466
[0665] N-{4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida pf: 125,7 - 126,1 ºC MASA (IEN+): m/z = 431,0 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4, 33 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,73 (1H, s a), 6, 74 (1H, s), 6,77 (1H, t, J = 55 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,3 , 8,8 Hz), 8, 03 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 467
[0666] N-(2-{4-[3-ciclopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida pf. 95-97 ºC EM (IEN+): m/z 429 (M+H) RMN 1H (200 MHz, ): 0,70 - 0,78 (2H, m), 0, 87 - 0,98 (2H, m), 1,87 - 1,99 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,20 - 3,52 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,99-4,05 (2H, m), 6,30 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6, 93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7, 15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, s a), 7,59 (1H, dd, J = 2,7,8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 468
[0667] N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida pf. 149,1 - 150,3 ºC Masa (IEN+): 499 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,43 - 1,74 (6H, m), 2,94 (3H, s), 3,25 - 3,39 (2H, m), 3,52 - 3,70 (2H, m), 3,77 - 3,92 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,99 - 4,06 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,27 (1H, s a)
[0668] N-(2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida pf. 158,8 - 159,1 ºC Masa (IEN+): m/z 500 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,43 - 1,74 (6H, m), 2,94 (3H, s), 3,22 - 3,40 (2H, m), 3,52 - 3,69 (2H, m), 3, 75 - 3,91 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,00 - 4,07 (2H, m), 6,82 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, s a), 7,68 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 470
[0669] N-etil-1-(4-metoxifenil)-N-metil-5-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etoxi}fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida pf. 106,0 – 106,3 ºC Masa (IEN+): m/z 47S (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,08 - 1,22 (3H, m), 2,94 (3H, s), 2,97, 3,29 (3H, s), 3,28 - 3,35 (2H, m), 3,42 - 3,53, 3,67 - 3,79 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,99 - 4,06 (2H, m), 6,79 -6,81 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 - 7,26 (4H, m), 7,28 (1H, s a)
Ejemplo 471
[0670] N-etil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-5-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etoxi}fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida pf. 110-111 ºC Masa (IEN+): m/z 474 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 1,23 (3H, m), 2,94 (3H, s), 2,98, 3,28 (3H, s), 3,28 - 3,36 (2H, m), 3,42 - 3,55, 3,66 - 3,78 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,01 - 4,07 (2H, m), 6,83, 6,85 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 7,28 (1H, s a), 7,61 - 7,75 (1H, m), 8,14 - 8,16 (1H, m)
Ejemplo 472
[0671] N-(2-{4-[S-isobutiril-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida pf. 155,6 - 155,8 ºC EM (IEN+): m/z 459 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,94 (3H, s), 3,25 - 3,40 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,88 ( 3H, s), 4,01 - 4,07 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 (1H, s a), 7,74 (1H, dd, J = 2,7 ,8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 473
[0672] N-(2-{4-[3-(ciclopentiloxi)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida aceite EM (IEN+): m/z 47S (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,51 - 2,00 (8H, m), 2,94 ( 3H, s), 3,24 - 3,39 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4 -4,06 (2H, m), 4,98 (1H, m), 6,07 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, s a), 7,58 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,7 Hz),
Ejemplo 474
[0673] N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenoxi)etil)metanosulfonamida pf. 131,3 - 131,4 ºC EM (IEN+): m/z 48G (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,94 (3H, s), 3,25 - 3,39 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,99 - 4,05 (2H, m), 4,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6, 22 (1H, s), 6, 90 - 6,98 (4H, m), 7,11 - 7,18 (4H, m), 7,28 (1H, s a)
Ejemplo 475
[0674] N-(2-{4-[3-(2,2-difluoroetoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida pf. 145,0 - 145,1 ºC EM (IEN+): m/z 468 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,93 (3H, s), 3, 28 - 3,34 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,99 - 4,05 (2H, m), 4,44 (2H, dt, J = 3,5,14,9 Hz), 6, 15 (1H, s), 6,41 (1H, tt, J = 3,5, 54,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 - 7,18 (4H, m), 7,27 (1H, s a)
Ejemplo 476
[0675] N-(2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida aceite
Ejemplo 477
[0676] N-(2-{4-[3-(2,2-difluoroetoxi)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida sólido EM (IEN+): m/z 469 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,03 (3H, s), 3,51 - 3,60 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,07 -4,13 (2H, m), 4,46 (2H, dt, J = 4,2 , 13,4 Hz), 4,76 (1H, t, J = 6 Hz), 5,95 (1H, s), 6,17 (1H, tt, J = 4,2, 55,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 H), 7,49 (1H, dd, J = 2,8 ,8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Ejemplo 478
[0677] N-(2-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etil)-2-hidroxietanosulfonamida pf. 139,1 - 139,4 ºC EM (IEN+): m/z 452 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,18 - 3,35 (4H, m), 3, 69 - 3,77 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,97 -4,04 (2H, m), 4,90 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,69 (1H, s), 6,90 - 7,01 (4H, m), 7,14 - 7,26 ( 5H, m)
Ejemplo 479
[0678] N-(2-{4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida aceite Masa (IEN+): m/z 439 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 3,03 (3H, s), 3, 51 - 3,60 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,08 - 4,14 (2H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,68 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1H, t, J = 55 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,7 ,8,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 480
[0679] N-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida pf. 179,3 - 179,6 ºC EM (IEN+): m/z 469 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,42 - 1,72 (6H, m), 2,85 (3H, s), 3,52 - 3,69 (2H, m), 3,75 - 3,92 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,85 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,21 - 7,35 (6H, m), 7,58 (1H, s a)
Ejemplo 481
[0680] N-etil-1-(4-metoxifenil)-N-metil-5-(4-{[(metilsulfonil)amino]metil}fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida pf. 149,8 - 150,8 ºC EM (IEN+): m/z 443 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 1,21 (3H, m), 2,86 (3H, s), 2,98, 3,29 (3H, s), 3,90 - 3,78 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,13 - 4, 17 (2H, m), 6,86, 6, 88 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,21 - 7,35 (6H, m), 7,58 (1H, s a)
Ejemplo 482
[0681] N-{4-[3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-bencil}metanosulfonamida pf. 130,9 - 131,0 ºC EM (IEN+): m/z 400 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,27 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,84 (3H, s), 2,96 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 - 7,21 (4H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (1H, s a)
Ejemplo 483
[0682] N-{4-[3-isobutiril-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida pf. 155,8 - 155,9 ºC EM (IEN+): m/z 428 (M+H) RMN 1H (200 MHz, ): 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,86 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,15 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,06 (1H, s), 7,22 - 7,35 ( 6H, m), 7,58 (1H, s)
Ejemplo 484
[0683] N-{9-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida
pf. 182,6 - 182,9 ºC EM (IEN+): m/z 470 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,42 - 1,72 (6H, m), 2,86 (3H, s), 3,53 - 3,69 (2H, m), 3,75 - 3,9 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,16 (2H, s), 6,89 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 485
[0684] N-etil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-5-(4-{[(metilsulfonil)amino]metil}fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 444 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 1,23 (3H, m), 2,86 (3H, s), 2,98, 3,29 (3H, s), 3,49, 3,72 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,87 (3H, s), 4,16 (2H, s), 6,88 - 6,93 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,3Hz ), 7,36 (2H, d, J = 8,3Hz ), 7,56 (1H, s a), 7,65 7,74 (1H, m), 8,13 - 8,14 (1H, m)
Ejemplo 486
[0685] N-{4-[3-isopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida aceite EM (IEN+): m/z 401 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,34 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,86 (3H, s), 3,03 (1H, m), 3, 90 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,19 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,34 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7, 21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 487
[0686] N-{4-[3-isobutiril-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida pf. 160,8 - 161,2 ºC EM (IEN+): m/z 429 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,86 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,3Hz ), 7,36 (2H, d, J = 8,3Hz ), 7,59 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 488
[0687] N-{4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida pf. 94,0 - 94,3 ºC EM (IEN+): m/z 388 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,85 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,12 (1H, s), 6:92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (1H, s)
Ejemplo 489
[0688] N-{4-[3-isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida amorfo EM (IEN+): m/z 416 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,32 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,85 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,77 (1H, m), 6,07 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (1H, s a)
Ejemplo 490
[0689] N-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida pf. 130-131 ºC Masa (IEN+): 457 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 2,92 (3H, s), 3, 93 (3H, s), 4, 33 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,54 - 4,71 (1H, m), 9,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4, 70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6, 04 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7, 52 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7, 95 (1H, d, J = 2,7 Hz)
[0690] N-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida pf. 68,3 - 69,3 ºC Masa (IEN+): 392 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,85 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 7,24 (4H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, s)
Ejemplo 492
[0691] N-{4-[3-cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida aceite Masa (IEN+): 393 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,86 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,16 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, s a), 7,69 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,1 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 493
[0692] N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida pf. 165,0 - 166,0 ºC EM (IEN+): m/z 434 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,51 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,27 - 3,36 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,99 - 4,05 (2H, m), 6,56 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,27 (1H, t, J = 5,8 Hz)
Ejemplo 494
[0693] N-(2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)bencenosulfonamida polvo amorfo Masa (IEN+): 503 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,64 - 2,72 (2H, m), 2,91 - 3,02 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03-7,21 (5H, m), 7,56-7,80 (7H, m), 8,18 (1H, d, J = 2, 6 Hz)
Ejemplo 495
[0694] N-metoxi-1-{4-metoxifenil)-N-metil-5-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida aceite Masa (IEN+): m/z 459 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 2,84 - 2,91 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3, 35 - 3,46 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,26 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6, 86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (1H, s), 7,12 - 7,29 (6H, m)
Ejemplo 496
[0695] N-metoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-5-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida aceite Masa (IEN+): m/z 460 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 2,80 - 2,93 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3, 36 - 3,47 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,28 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,20 (4H, s), 7,56 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 497
[0696] Se añadió isocianato de trimetilsililo (73,8 !l) a una solución de diclorhidrato de (2-{4-[3-isopropenil-1-(6metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina (115,4 mg) y Et3N (114 !l), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre AcOEt y HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante MeOH al 10%/CHCl3. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en AcOEt-IPE para dar N-(2-{4-[3-isopropenil-1-(6-metoxi-3piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea (40,1 mg) en forma de un polvo de color blanco. polvo de color blanco: pf. 94-98 ºC IR (KBr): 3435, 3388, 3344, 3333, 1657, 1631, 1610, 1577, 1572, 1562, 1552, 1502 cm-1. RMN 1H (DMSO-d6) 8 2,10 (3H, s), 3,28-3,27 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3, 91-3, 97 (2H, m), 5,15 (1H, s a), 5,53 (2H, s), 5,62 (1H, s a), 6,16 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,84 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,7,8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz) Ejemplo 498
[0698] N-(2-{4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf. 108-111 ºC IR (KBr): 3388, 3342, 1657, 1631, 1612, 1593, 1577, 1562, 1522 cm-1. Masa (IEN+): 383 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 3,54-3,62 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,98-4,04 (2H, m), 4,44 (2H, s), 5,03 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,88 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 499
[0699] N-(2-{4-[3-etoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea polvo de color blanco: pf. 154,2 - 154,4 ºC IR (KBr): 3398, 3332, 1658, 1631, 1612, 1566, 1518 cm-1. Masa (IEN+): 397 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,27-3,34 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,89-3,96 (2H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,53 (2H, s), 6,03 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,15 (4H, m)
Ejemplo 501 (no incluido)
[0700] Una solución de 5-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,3 g) en THF (3 ml) se añadió gota a gota a una solución 1 M de bromuro de metilmagnesio (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se vertió en una mezcla de hielo picado y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 2-[5-[4-(2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}etoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propanol (0,27 g) en forma de un aceite. aceite EM (IEN+): m/z 483 (M+H) RMN 1H (CDCl3) 8 0,09 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,65 (6H, s), 3,81 (3H, s), 3,94-3,97 (2H, m), 4,01-4,04 (2H, m), 6,35 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz)
[0701] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 501.
Ejemplo 502
[0702] N-(2-{4-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea polvo de color blanco: pf. 147-152 ºC IR (KBr): 3333, 3271, 2976, 1676, 1664, 1658, 1612, 1547, 1537, 1516, 1502 cm-1. EM (IEN+): m/z 411 (M+H) RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,48 (6H, s), 3,22-3,40 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,90-3,96 (2H, m), 4,98 (1H, s), 5,52 (2H, s), 6,14 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,49 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Ejemplo 503
[0703] {4-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo polvo EM (IEN+): m/z 438 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,39 (9H, s), 1,49 (6H, s), 3,76 (3H, s), 9,11 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,01 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (4H, s a) ; 7,4 (1H, t, J = 6,1 Hz)
Ejemplo 504
[0704] {4-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo polvo EM (IEN+): m/z 439 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,39 (9H, s), 1,49 (6H, s), 3,85 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,05 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (4H, s), 7,40 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7, 62 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,7 Hz)
[0705] Una solución de 2-[5-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-2-propanol (180 mg) en DMF (2 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral, (17 mg) en DMF (1 ml) con refrigeración en un baño de hielo. Después de 10 minutos, se añadió yodometano (63,5 mg) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más cantidad de yodometano hasta que se consumió todo el material de partida. La reacción se interrumpió añadiendo cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H2O y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con AcOEt/n-hexano, cuya polaridad se cambió gradualmente del 20% al 80%, para dar 5-[4-(2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}etoxi)fenil]-3-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (32,2 mg) en forma de un aceite. Masa (IEN+): 497 (M+H) RMN 1H (CDCl3) 8 0,09 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,93-4,04 (4H, m), 6,42 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Ejemplo 506 (no incluido)
[0706] Una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (0,24 ml)) se añadió a una solución de 5-[4-(2{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}etoxi)fenil]-3-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (98 mg) en THF (2 ml) con refrigeración en baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y H2O. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante AcOEt al 50%/n-hexano. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío para dar 2-{4-[3-(1-metoxi-1-metiletil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}etanol (66 mg) en forma de un aceite. IR (puro): 3423, 3398, 3371, 2976, 2935, 1647, 1612, 1566, 1549, 1512 cm-1. EM (IEN+): m/z 383 (M+H) RMN 1H (CDCl3) 8 1,60 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,03 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,22 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,91-4,00 (2H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 6,43 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 507
[0707] Una solución 4 M de HCl en dioxano (2 ml) se añadió a una solución de 5-(4-{2-[(tercbutoxicarbonil)amino]etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (300 mg) en CH2Cl2 (3 ml) con refrigeración en un baño de hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (3 ml), se añadieron Et3N (189 mg) e isocianato de trimetilsililo (108 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La agitación se continuó durante 4 horas más, añadiendo más cantidad de isocianato de trimetilsililo y Et3N para consumir todo el material de partida. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Los cristales residuales se suspendieron en acetato de etilo caliente, se enfriaron con agitación, se recogieron y se lavaron con acetato de etilo para dar 5-(4-{2[(aminocarbonil)amino]etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (217 mg) en forma de un polvo de color blanco. EM (IEN+): m/z 425 (M+H) RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,27-3,36 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,90-3,96 (2H, m), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5, 52 (2H, s), 6,14 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Ejemplo 508
[0708] Se añadió NaOH 1 M (5 ml) a una solución de 5-(4-{2-[(aminocarbonil)amino]etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,75 g) en THF (15 ml) y MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O y se acidificó con HCl 1 M. Se recogieron precipitados de color blanco y se lavaron sucesivamente con H2O e IPE para dar ácido 5-(4-{2[(aminocarbonil)amino]-etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (1,58 g) en forma de un polvo de color blanco. EM (IEN+): m/z 397 (M+H) RMN 1H (DMSO-d6) 8 3,15-3,55 (2H, m), 3,90-3,97 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,14 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,89-7,03 (5H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,9 Hz)
[0709] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 508.
[0710] ácido 5-(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil)fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 424(M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,38 (9H, s), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (1H, s), 7,20 (4H, s a), 7,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,41 (1H, t, J = 6,1 Hz), 12,92 (1H, s a)
Ejemplo 510
[0711] ácido 5-(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}fenil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxílico polco EM (IEN+): m/z 425 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,46 (9H, s), 3,95 (3H, s), 4,33 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,9 (1H, s a), 6, 76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 511
[0712] Una mezcla de ácido 5-(4-{2-[(aminocarbonil)amino]etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (1,56 g), difenilfosforil azida (1,62 g) y Et3N (597 mg) en t-butanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H2O. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con HCl 1 M, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar [5-(4-{2-[(aminocarbonil)amino]etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]carbamato de terc-butilo (519 mg) en forma de un polvo amorfo. EM (IEN+): m/z 468 (M+H) RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,46 (9H, s), 3,27-3,36 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,90-3,96 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,55 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (4H, d, J = 8,9 Hz), 9,74 (1H, s)
Ejemplo 512
[0713] Una solución 4 M de HCl en dioxano (3 ml) se añadió a una solución de [5-(4-{2[(aminocarbonil)amino]etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]carbamato de terc-butilo (478 mg) en CH2Cl2 (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre CHCl3 y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase ac. se extrajo de nuevo con CHCl3. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluyó con CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso al 28% = 10:1:0,1 para dar N-(2-{4-[3-amino-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea (244,6 mg) en forma de un polvo amorfo. EM (IEN+): m/z 368 (M+H) IR (puro): 3400, 3388, 3342, 3330, 1658, 1651, 1643, 1612, 1579, 1562, 1554, 1520 cm-1. RMN 1H (DMSO-d6) 8 3,27-3,37 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,89-3,95 (2H, m), 4,83 (2H, s), 5,52 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,85-6,92 (4H, m), 7,03-7,12 (4H, m)
Ejemplo 513
[0714] Se añadieron solución acuosa al 37% de formaldehído (0,23 ml) y cianoborohidruro sódico (53 mg) a una solución de N-(2-{4-[3-amino-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etil)urea (103,1 mg) en MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron una solución acuosa al 37% de formaldehído (0,23 ml) y cianoborohidruro sódico (53 mg) a la mezcla y la mezcla iónica reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H2O. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante CHCl3:MeOH:NH4OH acuoso al 28% = 100:10:1. El gel de sílice separado se extrajo con el mismo disolvente y el disolvente se evaporó al vacío para dar N-(2-{4-[3-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol5-il]fenoxi}etil)urea (59,9 mg) en forma de un polvo amorfo. EM (IEN+): m/z 396 (M+H) RMN 1H (DMSO-d6) 8 2,81 (6H, s), 3,27-3,36 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,89-3,96 (2H, m), 5,52 (2H, s), 5,78 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,87-6,92 (4H, m), 7,05-7,15 (4H, m) [0715] Se añadieron 308 mg de azodicarboxilato de dietilo a una solución de 415 mg de N'-[5-[4-(hidroxi)-fenil]-1(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetilurea, 380 mg de N-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo y 463 mg de trifenilfosfina en 5 ml de THF. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. A una solución del residuo en 5 ml de CH2Cl2, se le añadió una solución 4 M de HCl en 5 ml de dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt y se concentró al vacío. El H2O restante se evaporó azeotrópicamente con tolueno para dar 580 mg de clorhidrato de N'-[5-[4-(2aminoetoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetilurea en forma de un polvo amorfo. Masa (IEN+): 396 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,91 (6H, s), 3,15-3,24 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,14-4,21 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,20 (2H, s a), 9,04 (1H, s)
[0716] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 530.
Ejemplo 531 (no incluido)
[0717] clorhidrato de N-[5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-N,N',N'-trimetilurea amorfo Masa (IEN+): 410(M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,79 (6H, s), 3,13 (3H, s), 3,14-3,24 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,15-4,20 (2H, m), 6,27 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,24 (2H, s a)
Ejemplo 532 (no incluido)
[0718] clorhidrato de 2-{[5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida amorfo EM (IEN+): m/z 411 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,84 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,14-3,24 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,14-4,20 (2H, m), 4,88 (2H, s), 6,09 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07-7,29 (4H, m), 8,21 (2H, s a)
Ejemplo 533
[0719] Una solución de cianato potásico (64,9 mg) en H2O (0,5 ml) se añadió a una solución de clorhidrato de N'[5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetilurea (172,8 mg) y acetato sódico (65,6 mg) en una mezcla de DMF (1,5 ml) y H2O (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con H2O, se repartió entre AcOEt y H2O. La fase acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante MeOH al 10%/CHCl3, El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en AcOEt-IPE para dar N'-[5-(4-{2-[(aminocarbonil)-amino]etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-N,Ndimetilurea (87,0 mg) en forma de un polvo. pf. 193-196 ºC IR (KBr): 3437, 3421, 1660, 1649, 1620, 1612, 1581, 1562, 1554, 1529, 1512 cm-1. Masa (IEN+): 439 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,91 (6H, s), 3,27-3,34 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,53 (2H, s), 6,16 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,62 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7, 15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,02 (1H, s)
[0720] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 533.
Ejemplo 534
[0721] N-[5-(4-{2-[(aminocarbonil)amino]etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-N,N',N'-trimetilurea polvo: pf. 158,6 - 159,0 ºC IR (KBr): 3,433, 3369, 1687, 1658, 1643, 1612, 1514, 1500 cm-1. Masa (IEN+): 453 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,79 (6H, s), 3,12 (3H, s), 3,27-3,34 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,53 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,25 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 535
[0722] N-(2-{4-[3-(2-metoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea polvo de color blanco: pf. 131-132 ºC IR (KBr): 3435, 3429, 3388, 3350, 1658, 1612, 1562, 1554, 1518 cm-1. MASA (ID de muestra cox022116) (IEN+): 427 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,28-3,38 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,62-3,68 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,89-3,96 (2H, m), 4,21-4,27 (2H, m), 5,53 (2H, s), 6,05 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5, 7 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,15 (4H, m)
Ejemplo 536
[0723] N-(2-{4-[3-(2-etoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea polvo de color blanco: pf. 124,1 - 124,2 ºC IR (KBr): 3388, 3379, 3340, 1657, 1643, 1612, 1562, 1554, 1518 cm-1. Masa (IEN+): 441 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,27-3,36 (2H, m), 3,49 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,66-3,71 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,89-3,96 (2H, m), 4,21-4,26 (2H, m), 5,53 (2H, s), 6,06 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,15 (4H, m)
Ejemplo 537
[0724] 2-{[5-(4-{2-[(aminocarbonil)amino]etoxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-N,N-dimetilacetamida polo de color blanco: pf. 223-227 ºC IR (KBr): 3402, 3332, 3201, 3194, 2925, 1664, 1612, 1518, 1502 cm-1. EM (IEN+): m/z 454 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 2,84 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,27-3,35 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,89-3,96 (2H, m), 4,87 (2H, s) , 5,53 (2H, s), 6,07 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6, 91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 538
[0725] N-(2-{4-[3-metoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea polvo de color blanco: pf. 192,6 - 192,7 ºC IR (KBr): 3390, 3352, 3311, 3305, 1657, 1610, 1583, 1568, 1525, 1502 cm-1. EM (IEN+): m/z 384 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,27-3,36 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,91-3,97 (2H, m), 5,53 (2H, s), 6,11 (1H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 2,6,8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo 539
[0726] N-(2-{4-[3-etoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea polvo de color blanco: pf. 133-138 ºC IR (KBr): 3350, 1657, 1643, 1612, 1579, 1562, 1554, 1518, 1500 cm-1; EM (IEN+): m/z 398 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,28-3,35 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91-3,97 (2H, m), 4,19 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,53 (2H, s), 6,09 (1H, s), 6,16 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 540
[0727] N-(2-{4-[3-ciclopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf. 94-96 ºC EM (IEN+): m/z 394 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,72 - 0,78 (2H, m), 0, 87 - 0,95 (2H, m), 1,87 - 2,01 (1H, m), 3,23 - 3,42 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 - 3,97 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,12 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,30 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 541
[0728] N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf. 152,0 - 152,2 ºC Masa (IEN+): 464 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,42 - 1,73 (6H, m), 3, 27 - 3,36 (2H, m), 3,53 - 3,67 (2H, m), 3,73 - 3,96 (2H, m),
Ejemplo 542
[0729] N-(2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf. 164-167 ºC Masa (IEN+): 465 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,42 - 1,73 (6H, m), 3,22 - 3,40 (2H, m), 3,52 - 3,70 (2H, m), 3,75 - 3,95 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92 - 3,98 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,81 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,7 ,8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 543
[0730] 5-(4-{2-[(aminocarbonil)amino]etoxi}fenil)-N-etil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida pf. 196,3 - 146,7 ºC EM (IEN+): m/z 439 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 1,23 (3H, m), 2,98, 3,28 (3H, s), 3,28 - 3,37 (2H, m), 3,40 - 3,53, 3,63 - 3,77 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92 - 3,98 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,82, 6,85 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 - 7,73 (1H, m), 8,14 - 8,16 (1H, m)
Ejemplo 544
[0731] N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf. 130-132 ºC EM (IEN+): m/z 451 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,27 - 3,33 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,90 - 3,96 (2H, m), 4,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,52 (2H, s), 6,14 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,21 (1H, s), 6,89 - 6,98 (4H, m), 7,12 - 7,18 (4H, m)
Ejemplo 545
[0732] N-(2-{4-{S-(2,2-difluoroetoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf. 138,6 - 139,1 ºC EM (IEN+): m/z 4S2 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,27 - 3,36 (2H, m), 3,76 ( 3H, s), 3,90 - 3,96 (2H, m), 4,44 (2H, dt, J = 3,5, 14,9 Hz), 5,52 (2H, s), 6,11 - 6,17 (1H, m), 6,15 (1H, s), 6,41 (1H, tt, J = 3,5, 54,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 546
[0733] N-(2-{4-[1-(G-metoxi-S-piridinil)-S-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf. 134,8 - 134,9 ºC EM (IEN+): m/z 452 (M+H) RMN 1H (200 MHz, ): 3,24-3,39 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,91 - 3,98 (2H, m), 4,83 (1H, d, J = 9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9 Hz), 5, 52 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,27 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 547
[0734] N-(2-{4-[S-(2,2-difluoroetoxi)-1-(G-metoxi-S-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf. 146,9-147,3 ºC EM (IEN+): m/z 4S4 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,23 - 3,40 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,91 - 3,97 (2H, m), 4,45 (2H, dt, J = 3,5, 14,9 Hz), 5,52 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,21 (1H, s), 6,42 (1H, tt, J = 3,5, 54,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,8 ,8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Ejemplo 548
[0735] 5-(4-{[(aminocarbonil)amino]metil}fenil)-N-etil-1-(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-S-carboxamida pf. 184,7 - 185,1 ºC EM (IEN+): m/z 408 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 1,22 (3H, m), 2,98, 3,29 (3H, s), 3,41 - 3,78 (2H, m), 3,78 ( 3H, s), 4,16 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,54 (2H, s), 6,44 (1H, t, J = 6Hz ), 6,84, 6,86 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,2 - 7,27 ( 6H, m)
[0736] N-{4-[3-isopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea polvo amorfo EM (IEN+): m/z 365 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,95 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,53 (2H, s), 6,42 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,44 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 - 7,22 ( 6H, m)
Ejemplo 550
[0737] N-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea pf. 178,9 - 178,9 ºC EM (IEN+): m/z 4S5 (M+H) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,47 - 1,70 (6H, m), 3,55 - 3,66 (2H, m), 3,78 - 3,89 (2H, m), 3,87 ( 3H, s), 4,17 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,55 (2H, s), 6,45 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,86 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (4H, s), 7,70 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 551
[0738] 5-(4-{[(aminocarbonil)amino]metil}fenil)-N-etil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida pf. 172,6 - 172,8 ºC EM (IEN+): m/z 409 (M+H) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,13, 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,98, 3,29 (3H, s), 3,48, 3,72 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,55 (2H, s), 4,45 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,87 - 6,93 (2H, m), 7,24 (4H, s), 7,67 - 7,73 (1H, m), 8,14 - 8,16 (1H, m)
Ejemplo 552
[0739] N-{4-[3-isopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}-urea pf. 139-144 ºC EM (IEN+): m/z 366 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,97 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,17 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,53 (2H, s), 6,43 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,5 0 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,26 (9H, m), 7,62 (1H, dd, J = 2,8 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 553
[0740] N-{9-[3-isobutiril-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea pf. 157,0 - 157,3 ºC EM (IEN+): m/z 394 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,68 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,17 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,54 (2H, s), 6,45 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7, 06 (1H, s), 7, 25 (4H, s), 7, 76 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 554
[0741] N-{4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea pf. 206,0 - 260,9 ºC EM (IEN+): m/z 353 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,53 (2H, s), 6,09 (1H, s), 6,42 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,12 - 7,23 (6H, m)
Ejemplo 555
[0742] N-{4-[3-isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea sólido EM (IEN+) m/z 381 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,76 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,76 (1H, m), 5,53 (2H, s), 6,04 (1H, s), 6,43 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 - 7,22 (6H, m)
Ejemplo 556
[0743] N-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-bencil}urea pf. 125,5 - 126,2 ºC Masa (IEN+): 357 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO6): 3,78 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,54 (2H, s), 6,43 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,73 (1H,
Ejemplo 557
[0744] N-{4-[3-cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea pf. 111 - 115 ºC Masa (IEN+): 358 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,87 (3H, s), 4,17 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,54 (2H, s), 6,44 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,79 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = .8 Hz), 7,23 (4H, s), 7,69 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 558
[0745] N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etil)urea polvo amorfo EM (IEN+): m/z 367 (M+H) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,02 (3H, s), 3,32 - 3,36 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,92 - 3,96 (2H, m), 5,51 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,55 (1H, s)
Ejemplo 559
[0746] N-(2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea polvo EM (IEN+): m/z 368 (M+H) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,03 (3H, s), 3, 31 - 3,36 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,94 - 3,98 (2H, m), 5,51 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7, 62 (1H, s), 7, 98 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 560
[0747] N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf. 141,2 - 142,2 ºC EM (IEN+): m/z 399 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,50 (3H, s), 3, 27 - 3,36 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,90 - 3,96 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,14 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,56 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz)
Ejemplo 561
[0748] N-(2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)urea pf. 205 - 206 ºC EM (IEN+): m/z 406 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,64 -2,72 (2H, m), 3,13 - 3,24 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,42 (2H, s), 5,95 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,24 (4H, s), 7,75 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Ejemplo 562
[0749] 5-(4-{2-[(aminocarbonil)amino]etil}fenil)-N-metoxi-1-(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida aceite EM (IEN+): m/z 243 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 2,75 - 2,82 (2H, m), 3,34 - 3,45 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,46 (2H, s), 4,92 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (1H, s), 7,11 (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Ejemplo 563
[0750] 5-(4-{2-[(aminocarbonil)amino]etil}fenil)-N-metoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida aceite EM (IEN+): m/z 425 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 2,78 - 2,86 (2H, m), 3,39 - 3,49 (2H, m), 3,49 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,39 (2H, s) 4,70 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,80 (1H, s), 7,12-7,23 (4H, m), 7,56 (1H, dd, J = 2,7 , 8,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,7 Hz) [0751] Una mezcla de 111 mg de N-(2-{4-[3-amino-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea, 64 mg de cloruro de litio y 81,2 mg de cloruro de sobre (II) en 2 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla se le añadieron 62,3 mg nitrito de isoamilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, H2O y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante MeOH/CHCl3 = 10%. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en AcOEt/IPE para dar 31,1 mg de N-(2-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea en forma de un polvo de color blanco. pf. 140-142 ºC MASA (E5I+): 386 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 3,27-3, 34 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,52 (2H, s), 6,15 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,68 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Ejemplo 566
[0752] Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,17 ml) a una suspensión de 3-metoxi-1-(4-metoxifenil)5-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol (215,6 mg), N-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (352 mg) y trifenilfosfina (286 mg) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadieron trifenilfosfina (19,1 mg) y azodicarboxilato de dietilo (11,5 !l) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/nhexano = 30% para dar (2-{4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo (319 mg) en forma de un aceite. Masa (IEN+): 440 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 1,45 (9H, s), 3,47-3,56 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,96-4,03 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,96 (1H, s a), 5,87 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,09-7,20 (4H, m)
[0753] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 566.
Ejemplo 567
[0754] (2-{4-[3-isobutoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo polvo de color blanco Masa (IEN+): 482 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 1,03 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,45 (9H, s), 2,11 (1H, m), 3,48-3,57 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,97-4,03 (2H, m), 4,97 (1H, a), 5,88 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (2H; d, J = 8,9 Hz), 7,09-7,19 (4H, m)
Ejemplo 568
[0755] (2-{4-[3-(2-metoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo sólido Masa (IEN+): 484 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 3, 22-3, 32 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,62-3,67 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,91-3,97 (2H, m), 4,21-4,27 (2H, m), 6,09 (1H, s), 6,86-6,99 (5H, m), 7,10-7,15 (4H, m)
Ejemplo 569
[0756] (2-{4-[3-(2-etoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo aceite Masa (IEN+): 498 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,09-1,21 (3H, solapamiento), 1,37 (9H, s), 3,25-3,34 (2H, m), 3,66-3,71 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,90-4,15 (4H, m), 4,21-4,26 (2H, m), 6,06 (1H, s), 6,86-6,96 (4H, m), 7,01 (1H, m), 7,12 (4H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo 570
[0757] (2-{4-[3-metoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo polvo EM (IEN+): m/z 441 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCI3, d): 1,45 (9H, s), 3,48-3,57 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,98-4,03 (2H, m), 4,99 (1H, a), 5,90 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,5 Hz)
Ejemplo 571
[0758] (2-{4-[3-etoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo polvo de color blanco EM (IEN+): m/z 455 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1, 37 (9H, s) 3,22-3,33 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,92-3,98 (2H, m), 4,19 (2H, c), 6,08 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,7,8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 572
[0759] [2-(4-{3-(difluorometil)-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}fenoxi)etil]carbamato de terc-butilo MASA (IEN+): m/z = 498,2 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,45 (9H, s), 2,49 (3H, s), 3,54 (2H, c, J = 5,1 Hz) , 4,02 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,98 (1H, s a), 6,66 (1H, s) 6,76 (1H, t, J = 55, 1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 (4H, s).
Ejemplo 573
[0760] (2-{4-[3-ciclopropil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo aceite EM (ESI+): m/z 451 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 0, 77 - 0,86 (2H, m), 0,93 - 1,04 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,96 - 2,09 (1H, m), 3,48 - 3,57 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,97 - 4,03 (2H, m), 4,97 (1H, s a), 6,10 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,7, ,8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 574
[0761] (2-{4-[3-(ciclopentiloxi)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 494 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,45 (9H, s), 1,5 - 1, 99 ( 8H, m), 3,48 - 3,57 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 - 4,04 (2H, m), 4,92 -5,05 (2H, m), 5,88 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,7 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 575
[0762] (2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 508 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,45 (9H, s), 3,48 - 3,57 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,97 - 4,03 (2H, m), 4,62 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,95 (1H, s a), 5,95 (1H, s), 6,77 - 6,86 (4H, m), 7,08 - 7,18 (4H, m)
Ejemplo 576
[0763] (2-{4-[3-(2,2-difluoroetoxi)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 490 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,45 (9H, s), 3,48 - 3,57 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,97 - 4,03 (2H, m), 4,46 (2H, dt, J = 4,3, 13,4 Hz), 4,96 (1H, s a), 5,91 (1H, s), 6,17 (1H, tt, J = 4,3, 55,5 Hz), 6, 77 - 6,88 (4H, m), 7,09 - 7,18 (4H, m)
Ejemplo 577
[0764] (2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)-carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 509 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 1,45 (9H, s), 3,48 - 3,57 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3, 98 - 4,04 (2H, m), 4,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,96 (1H, s a), 5,97 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 578
[0765] (2-{4-[3-(2,2-difluoroetoxi)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)-carbamato de terc-butilo sólido EM (IEN+): m/z 513 (M+Na) RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 1,45 (9H, s), 3,48- 3,57 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,98 - 4,04 (2H, m), 4,46 (2H, dt, J = 4,2 Ejemplo 579
[0766] (2-{4-[1-(4-metoxifenil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 424 (M+H) RMN 1H a 200 MHz (DMSO-d6, d): 1,37 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,23-3,33 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,92-3,98 (2H, m), 6,86-6,95 (4H, m), 7,05-7,12 (4H, m), 7,55 (1H, s)
Ejemplo 580
[0767] (2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 425 (M+H) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,42 (9H, s), 2, 09 (3H, s), 3,52 - 3,57 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,01 - 4,04 (2H, m), 4,98 (1H, s a), 6,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,58 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 581
[0768] (2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo aceite Masa (IEN+): m/z 456 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,45 (9H, s), 2,58 (3H, s), 3,48 - 3,57 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,97 - 4,03 (2H, m), 4,96 (1H, m), 6,36 (1H, s), 6,77 - 6,86 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,2 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Ejemplo 582
[0769] A una solución de clorhidrato de (2-{4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)amina (150 mg) y trietilamina (121 mg) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (113 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más cantidad de trietilamina (92 mg) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 50% para dar 1,1,1-trifluoro-N-(2{4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)metanosulfonamida (109 mg) en forma de un aceite. IR (puro): 2960, 1612, 1522 cm-1. Masa (IEN+): 472 (M+H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 3,60-3,73 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4, 06-4,12 (2H, m), 5,45 (1H, s a), 5,89 (1H, s), 6,70-6,87 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Ejemplo 585
[0770] A una solución de 4-[3-etoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenol (515,5 mg) en DMF (5 ml) se añadió hidruro sódico dispersión al 60% en aceite mineral (79,7 mg) a 3 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (558 mg) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en AcOEt, se recogió y se lavó con IPE para dar un 1er cultivo de (2-{4-[3-etoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo (344 mg) en forma de un polvo de color blanco. El licor madre se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/CHCl3 = 10% para dar un 2º cultivo de (2-{4-[3-etoxi-1-(4metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo (218 mg) en forma de un polvo. Masa (IEN+): 454 (M+H) + RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 3,48-3,57 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,97-4,03 (2H, m), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,87 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,00-7,19 (4H, m)
Ejemplo 602 (no incluido)
[0771] Una mezcla de Pd al 10%-C al 50% de humedad (100 mg) y 5-(4-cianofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3carboxilato de etilo (1 g) en THF (10 ml), MeOH (5 ml) y HCl 1 M (2,9 ml) se hidrogenó en 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 6,5 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite, el lecho se lavó con MeOH. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOH y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en AcOEt para dar 5-[4-(aminometil)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3carboxilato de etilo clorhidrato (984 mg) en forma de un polvo.
[0772] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 602.
Ejemplo 603 (no incluido)
[0773] 5-[4-(aminometil)fenil]-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo diclorhidrato polvo EM (IEN+): m/z 353 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,88 (3H, s), 3,97 - 4,06 (2H, m), 4,34 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,47 (2H, s a)
Ejemplo 604 (no incluido)
[0774] clorhidrato de {4-[3-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-bencil}amina aceite EM (IEN+): m/z 310 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,76 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,91 - 4,26 (2H, m), 6,16 (1H, s) 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,41 (2H, s a)
Ejemplo 605 (no incluido)
[0775] clorhidrato de {4-[3-isopropoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}amina polvo EM (IEN+): m/z 338 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,32 (6H, d, J = 6,2 Hz), 3,76 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,77 (1H, m), 6,11 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 (2H, d; J = 8,2 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,31 (2H, s a)
Ejemplo 606
[0776] Se añadieron sucesivamente Et3N (326 mg) y después una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (594 mg) en CH2Cl2 (3 ml) a una suspensión de 5-[4-(aminometil)fenil]-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo clorhidrato (960 mg) en CH2Cl2 (9 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en AcOEt/n-hexano para dar 5-(4-{[(tercbutoxicarbonil) amino]metil}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,045 g) en forma de un polvo. EM (IEN+): m/z 452 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (9H, s), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6, 99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (1H, s), 7,20 (4H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, t, J = 6,2 Hz)
[0777] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 606.
Ejemplo 607
[0778] 5-(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}fenil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo polvo Masa (IEN+): m/z 453 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (9H, s), 3,88 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,33 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, s), 7,19 - 7,28 (4H, m), 7,91 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 608
[0779] Una mezcla de 5-(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]-metil}fenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (500 mg) y metóxido sódico (239 mg) en 5 ml de formamida se agitó a 70 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre AcOEt y salmuera. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar {4-[3(aminocarbonil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo (512 mg) en forma de un aceite. EM (IEN+): m/z 423 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,38 (9H, s), 3,78 (3H, s), 4,11 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,93 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19Ejemplo 609
[0780] Se añadió oxicloruro de fósforo (0,22 ml) a DMF (2 ml) con refrigeración en baño de hielo. A esta solución se le añadió gota a gota una solución de {4-[3-(aminocarbonil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo (499 mg) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 4 ºC durante 1 hora. Se añadió oxicloruro de fósforo (0,15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 4 ºC durante 1 hora. La reacción se interrumpió añadiendo una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante AcOEt/nhexano = 40%. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío para dar {4-[3-ciano-1-(4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il]bencilcarbamato de terc-butilo (136 mg) en forma de un aceite. EM (IEN+): m/z 427 (M+Na)+, (ESI-): m/z 403 (M-H)+ RMN 1H a 200 MHz (CDCl3, d): 1,46 (9H, s), 3,83 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,75 (1H, a), 6,83 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,26 (6H, m)
Ejemplo 611
[0781] A una solución de 4-[1-[4-(metiltio)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il]fenol (5,0 g) en DMF(20 ml) se le añadió NaH (0,75 g) durante 25 min en refrigeración con hielo (5~20 ºC) (gas), se agitó a 3 ºC durante 10 min. Se añadió N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (4,48 g) en DMF (5 ml) a la mezcla durante 10 min, se agitó a 60 ºC (baño a 70 ºC) durante 6 h y se dejó reposar durante una noche.
[0782] La mezcla se vertió en agua (50 ml) y EtOAc (30 ml), se separó y se extrajo con EtOAc (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (25 x 3) y salmuera (25 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (75 ml, 15 v/p, AcOEt/Hex (2:1 - 1:1) y se evaporó para dar 7,0 g de (2{4-[1-[4-(metiltio)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite. MASA (IEN+): m/z = 516,1 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,45 (9H, s), 2,49 (3H, s), 3,49 - 3,58 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 10,2 Hz), 4,97 (1H, s a), 6,68 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 17,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 17,5 Hz), 7,21 (4H, s).
[0783] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 611.
Ejemplo 612
[0784] (2-{4-[1-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)-carbamato de terc-butilo MASA (IEN+): m/z = 514,2 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 1,45 (9H, s), 2,15 (3H, s), 3,52-3,56 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,99 (1H, s a), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 ( H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo 613
[0785] A una suspensión de clorhidrato de (2-{4-[1-[4-(metiltio)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il]fenoxi}etil)amina (7,5 g) en H2O (150 ml) y EtOH (75 ml) se le añadió NaOCN (2,27 g) a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 6,3 con HCl 1 N. La mezcla se agitó durante 5 horas en condiciones de pH 6,0 - 7,0. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con NaCl dil. (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH) y se evaporó. El residuo se cristalizó en IPE/EtOH. Se recristalizó en EtOH/H2O (50 ml - 50 ml, Final) y se secó para dar 4,10 g (54%) de N-(2{4-[1-[4-(metiltio)fenil]- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea. MASA (IEN+): m/z = 459,1 (m+Na) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,05 (3H, s), 3,33 (2H, c, J = 5,6 Hz), 3,95 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,59 (2H, s a), 6,16 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz). HORIBA FT-IR para Windows Ver. 4,08 (cm-1): 3399,89, 3197,40, 1650,77, 1614,13, 1554,34, 1475,28, 1459,85, 1442,49, 1232,29, 1160,94, 1126,22, 1087,66, 1049,09, 970,019, 827,312.
[0786] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 613.
Ejemplo 614
[0787] N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea pf: 150,5 - 151,1 ºC
Ejemplo 615
[0788] N-[2-(4-{3-(difluorometil)-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}fenoxi)etil]urea pf: 184,3 - 184,7 ºC MASA (IEN+): m/z = 441,1 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,5 (3H, s), 3,33 (2H, dt, J = 5,6, 6,3 Hz), 3,95 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,53 (2H, s a), 6,15 (1H, t, J = 6,3 Hz), 6,85 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, t, J = 54,1 Hz), 7,2 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,3 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo 616
[0789] N-(2-{4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)urea pf: 194 - 196 ºC MASA (IEN+): m/z = 410,2 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,19 (2H, dt, J = 5,6, 7,3 Hz), 3,88 (3H, s), 5,42 (2H, s a), 5,95 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,11 (1H, t, J = 54,4 Hz), 7,23 (4H, s), 7,7 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 617
[0790] N-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea Cristal. pf: 147-149 ºC. MASA (IEN+): m/z = 414,1 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,93 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 6 Hz), 4,52 (2H, s a), 5,08 (1H, t, J = 6 Hz), 6,73 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 618
[0791] N-{4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea MASA (IEN+): m/z = 396,1 (m+Na). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 3,87 (3H, s), 4,17 (2H, d, J = 6 Hz), 5,55 (2H, s a), 6,45 (1H, t, J = 6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, s), 7,11 (1H, t, J = 53,2 Hz), 7,27 (4H, s), 7,71 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 621 (no incluido)
[0792] A una solución de 2-{4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenil}acetato de etilo (10 g) en THF (120 ml) y MeOH (30 ml) se le añadió NaOH 1 N (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h, y después se neutralizó con HCl 1 N (60 ml), se evaporó y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar un producto en bruto.
[0793] El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, se cristalizó en IPE y se filtró para dar 3,0 g de 2-[4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanol. El filtrado se evaporó y se filtró para dar 4,65 g de un segundo cristal. MASA (IEN+): m/z = 368,2 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,49 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,88 (2H, dt, J = 5,8, 6,5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, t, J = 55 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 625 (no incluido)
[0794] diclorhidrato de {4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencil}amina MASA (IEN+): m/z = 332,2 (M-NH2), 349,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 3,88 (3H, s), 6,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,25 (1H, s), 7, 37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 7,8 (1H, dd, J = 2,9 ,9,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 626 (no incluido)
[0795] clorhidrato de {4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-bencil}amina
Ejemplo 628
[0796] A una mezcla de (2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-carboxi-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo (313,9 mg), piperidina (88,4 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (140 mg) en DMF 3 ml se le añadió clorhidrato de carbodiimida soluble en agua (199 mg) en refrigeración en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se repartió entre AcOEt y H2O. La fase orgánica se separó, se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 70%. El residuo se cristalizó en IPE para dar 2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(1-piperidinil-carbonil)1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo (332,5 mg) en forma de un polvo de color blanco. EM (IEN+): m/z 521 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,45 (9H, s), 1,53 - 1,79 (6H, m), 3,48 - 3,57 (2H, m), 3,67 - 3,81 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,88 - 4,02 (2H, m), 3,98 - 4,04 (2H, m), 4,96 (1H, s a), 6,77 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9,0 Hz)
[0797] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 628.
Ejemplo 629
[0798] (2-{4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)-carbamato de terc-butilo polvo EM (IEN+): m/z 522 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,45 (9H, s), 1,54 - 1,78 (6H, m), 3,49 - 3,57 (2H, m), 3,69 - 3,82 (2H, m), 3,86 - 3,99
(2H, m), 3,94 (3H, s), 3,99 - 4,05 (2H, m), 4,96 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,7 ,8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 630
[0799] (2-{4-[3-{[etil(metil)amino]carbonil}-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)carbamato de terc-butilo polvo Masa (IEN+): m/z 496 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,08 - 1,22 (3H, m), 1,37 (9H, s), 2,98, 3,29 (3H, s), 3,23 - 3,32 (2H, m), 3,42 - 3,53, 3,63 - 3,75 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,93- 4,00 (2H, m), 6,82, 6,84 (1H, s), 6,87 - 7,00 (4H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 - 7,72 (1H, m), 8,13 - 8,15 (1H, m)
Ejemplo 633
[0800] {4-[1-(4-metoxifenil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo polvo amorfo EM (IEN+): m/z 491 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,46 (9H, s), 1,55 -1,8 (6H, m), 3,68 - 3,82 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,97 - 4,00 (2H, m), 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,84 (1H, s a), 6,82 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 - 7,25 (6H, m)
Ejemplo 634
[0801] {4-[3-{[etil(metil)amino]carbonil}-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo polvo amorfo EM (IEN+): m/z 465 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,20 - 1,31 (3H, m), 1,46 (9H, s), 3,11, 3,40 (3H, s), 3,61, 3,85 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,82 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,86 (1H, s a), 6,81 - 6,90 (3H, m), 7,16 - 7,25 (6H, m) [0802] {4-[3-{[metoxi(metil)amino]carbonil}-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo sólido EM (IEN+): m/z 467 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,46 (9H, s), 3,51 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (1H, s a), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,15
[0803] -7,26 (6H, m)
Ejemplo 636
[0804] {4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 492 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,39 (9H, s), 1,46 - 1,75 (6H, m), 3,52 - 3,69 (2H, m), 3,75 - 3,93 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,13 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,86 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 - 7,28 (4H, m), 7,41 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 637
[0805] {4-[3-{[etil(metil)amino]carbonil}-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 466 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 1,22 (3H, m), 1,39 (9H, s), 2,98,3,28 (3H, s), 3,73 - 3,77 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,13 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,87 - 6,93 (2H, m), 7,18 - 7,30 (4H, m), 7,41 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,65 - 7,74 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo 638
[0806] {4-[3-{[metoxi(metil)amino]carbonil}-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo polvo EM (IEN+): m/z 468 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,39 (9H, s), 3,37 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3, 87 (3H, s), 4,13 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6, 91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,25 (4H, s), 7,42 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 639 (no incluido)
[0807] 5-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N-metoxi-1-(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida aceite EM (IEN+): m/z 382 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,44 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,83 - 2,90 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,84
-
3,89 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,13 - 7,26 (6H, m)
Ejemplo 640 (no incluido)
[0808] 5-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N-metoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida aceite Masa (IEN+): m/z 383 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 2,84 - 2,91 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,81 - 3,92 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, s), 7,20 (4H, s), 7,55 (1H, dd, J = 2,8, 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Ejemplo 641
[0809] A una solución de {4-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de tercbutilo (1,1 g) y Et3N (1,02 g) se añadió cloruro de metanosulfonilo (576 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y HCl 1 M. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 25%. La fracción pura se recogió y se concentró al vacío para dar {4-[3-isopropenil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo (857 mg) en forma de un sólido. EM (IEN+): m/z 420 (M+H) RMN 1H (200 MHz, ): 1,46 (9H, s), 2,21 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,84 (1H, s a), 5,13 (1H, s a), 5,60 (1H, s a), 6,60 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 - 7,26 (6H, m) Ejemplo 642
[0811] {4-[3-isopropenil-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 421 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,39 (9H, s), 2,10 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,15 (1H, s a), 5,63 (1H, s a), 6,88 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (4H, s), 7,40 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 643
[0812] Una solución 0,76 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF (8,5 ml) se añadió gota a gota a una solución de {4-[3-{(metoxi(metil)amino]carbonil}-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo (1 g) en THF (10 ml) a 10-15 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de HCl 1 M y hielo. La mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 20%, 25%, después MeOH al 10%/CHCl3. La fracción pura combinada se concentró al vacío para dar {4-[3-isobutiril-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo (318 mg) en forma de un polvo amorfo. EM (IEN+): m/z 450 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (9H, s), 3,72 - 3,87 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,75 - 4,93 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (1H, s), 7,14 - 7,27 (6H, m)
[0813] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 643.
Ejemplo 644
[0814] {4-[3-isobutiril-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]bencil}carbamato de terc-butilo aceite EM (IEN+): m/z 451 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 3,68 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,13 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,19 - 7,29 (4H, m), 7,41 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7, 75 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 645 (no incluido)
[0815] A una solución de 4-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]benzonitrilo (197 mg) en THF (2 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (30 mg) en refrigeración en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió añadiendo una solución acuosa al 5% de ácido tartárico de sodio y potasio (aprox. 0,5 ml). La mezcla se diluyó con AcOEt, se secó sobre MgSO4 y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar {4[1-(6-metoxi-3-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]bencil}amina (200 mg) en forma de un aceite. EM (IEN+): m/z 379 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO6): 3,75 (2H, s), 3,85 (3H, s), 4,84 (1H, d, J = 9 Hz), 4,93 (1H, d, J = 9 Hz), 6,32 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,7 Hz)
[0816] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 645.
Ejemplo 646 (no incluido)
[0817] 1-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenil}metanamina aceite EM: (IEN+): m/z 314 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,69 (2H, s), 3,78 (3H, s), 6,72 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,3 (2H, d, J = 8,2 Hz) [0818] 1-{4-[3-cloro-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenil}metanamina polvo EM (IEN+): m/z 315 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 3,70 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,78 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 652
[0819] Una mezcla de 3-ciano-1-(4-metoxifenil)-5-[4-(aminometil)fenil]-1H-pirazol (90 mg), isocianato de trimetilsililo (152 mg) y Et3N (0,18 ml) en CH2Cl2 (5 ml) se agitó a temperatura ambiente.
[0820] Después de agitar durante 5 horas (comprobado por TLC), se añadió agua y CHCl3. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 48 mg (52%) de N-{4-[3-ciano-1-(4-metoxifenil)-1Hpirazol-5-il]bencil}urea. MASA (IEN+): m/z = 370,1 (M+Na). RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 3,83 ( H, s), 4,38 (2H, d, J = 6 Hz), 4,42 (2H, s a), 4,902 - (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 654
[0821] Una solución de cloruro de metanosulfonilo (328 mg) en CH2CI2 (2 ml) se añadió a una solución de 5-[4-(2hidroxietil)-fenil]-N-metoxi-1-(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (840 mg) y Et3N (334 mg) en CH2Cl2 (10 ml) con refrigeración en baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se diluyó con CHCl3 y se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/n-hexano = 80%, 90%. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron al vacío para dar metanosulfonato de 2-{4-[3-{[metoxi(metil)amino]carbonil}-1-(4metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etilo (1,01 g) en forma de un aceite. Masa (IEN+): m/z 460 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 2,89 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,51 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (1H, s), 7,18 - 7,26 (6H, m)
[0822] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 654.
Ejemplo 655 (no incluido)
[0823] metanosulfonato de 2-{4-[3-{[metoxi(metil)amino]carbonil}-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etilo aceite Masa (IEN+): m/z 461 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 2,91 (3H, s) 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,50 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,32 (4H, s), 7,55 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 656 (no incluido)
[0824] Una mezcla de metanosulfonato de 2-{4-[3-{[metoxi(metil)amino]-carbonil}-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5il]fenil}etil (1,02 g), 15-corona-5 (489 mg), azida sódica (722 mg) en triamida hexametilfosfórica (6 ml) se agitó a 55 ºC durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (6 ml). A esta solución se le añadió una solución de HCl 6 M (0,37 ml) en MeOH (2 ml) y paladio al 10% sobre carbono (50% húmedo) (200 mg). La mezcla se hidrogenó en 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar clorhidrato de 5-[4-(2-aminoetil)fenil]-N-metoxi-1-(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (0,93 g) en forma de un aceite. Masa (IEN+): m/z 381 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,79 - 3,16 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3, 79 (3H, s), 6,95 (1H, s), 6, 99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7, 15 - 7,36 (6H, m), 8,00 (2H, s a)
[0825] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 656.
[0826] clorhidrato de 5-[4-(2-aminoetil)fenil]-N-metoxi-1-(6-metoxi-3-piridinil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida aceite Masa (IEN+): m/z 382 (M+H) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,80 - 3,15 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6, 98 (1H, s), 7,22 - 7,36 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,02 (2H, s a), 8,17 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 658
[0827] A una solución 0,76 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF (2,0 ml) se le añadió gota a gota una solución de 5-(4-{2-[(aminocarbonil)-amino]etil}fenil)-N-metoxi-1-(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (130 mg) en THF (2 ml) a 4 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más cantidad de una solución 0,76 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF (2,0 ml) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante MeOH/CHC3 al 10%. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío para dar N-(2-{4-[3- isobutiril-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)urea (30 mg) en forma de un polvo amorfo. EM (IEN+): m/z 407 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,77 - 2,85 (2H, m), 3,37 - 3,48 (2H, m), 3 . 72 - 3,87 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,57 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,96 (1H, s), 7,14 (4H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,9 Hz)
[0828] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 658.
Ejemplo 659
[0829] N-(2-{4-[3-isobutiril-1-(4-metoxfenil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)metanosulfonamida aceite EM (IEN+): m/z 442 RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,84 - 2,91 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,35 - 3,46 (2H, m), 3,73 - 3,87 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,21 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, s), 7,13 - 7,29 (6H, m)
Ejemplo 660
[0830] N-(2-{4-[3-isobutiril-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)urea aceite EM (IEN+): m/z 408 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,79 - 2,87 (2H, m), 3,39 - 3,50 (2H, m), 3,77 - (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,35 (2H, s), 4,57 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (1H, s), 7,17 (4H, s), 7,60 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 661
[0831] N-(2-{4-[3-isobutiril-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)metanosulfonamida aceite EM (IEN+): m/z 443 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,85 - 2,93 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,36 - 3,47 (2H, m), 3,77 (3H, m), 3,95 (3H, s), 4,24 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,19 (4H, s), 7,57 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 662
[0832] A una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio que se preparó a partir de bromuro de ciclopropilo (257 mg) y magnesio (57 mg) en THF (1 ml) por el procedimiento habitual, se le añadió gota a gota una solución de 5-(4{2-[(aminocarbonil)-amino]etil}fenil)-N-metoxi-1-(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (90 mg) en THF (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice desarrollada mediante MeOH/CHC3 al 10%. El gel de sílice separado se extrajo con MeOH al 10%/CHCl3 y el disolvente se evaporó al vacío para dar N-(2-{4-[3
(ciclopropilcarbonil)-1-(4-metoxifenil)- 1H-pirazol-5-il]fenil}etil)urea (23 mg) en forma de un polvo. Masa (IEN+): m/z 405 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 0,99 - 1,09 (2H, m), 1,22 - 1,30 (2H, m), 2,77 - 2,84 (2H, m), 3,13 (1H, m), 3, 37 - 3,48 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,59 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,96 (1H, s), 7,14 (4H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,9 Hz)
[0833] El siguiente compuesto (siguientes compuestos) se obtuvo (se obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 662.
Ejemplo 633
[0834] N-(2-{4-[3-(ciclopropilcarbonil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)metanosulfonamida aceite EM (IEN+): m/z 440 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 0,99 - 1,09 (2H, m), 1,22 - 1,31 (2H, m), 2,80 - 2,91 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,14 (1H, m), 3,35 - 3,46 (2H, m), 3,84 (1H, s), 4,22 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, s), 7,12 (4H, s), 7,27 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Ejemplo 664
[0835] N-(2-{4-[3-(ciclopropilcarbonil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenil}etil)metanosulfonamida aceite Masa (IEN+): m/z 441 (M+H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 1,03 - 1,11 (2H, m), 1,24 - 1,32 (2H, m), 2,85 - 2,93 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,11 (1H, m), 3,36 - 3,47 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,22 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,00 (1H, s), 7,20 (4H, s), 7,60 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,7 Hz)

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I):
    5 en la que
    R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6)-imino o alcoxi (C1-C6);
    10 alquenilo (C2-C6); cicloalquilo; ciano; alcanoílo (C1-C6); cicloalquilcarbonilo; N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoílo; carbamoílo; N-alcoxi (C1-C6)-N-alquil (C1-C6)-carbamoílo; amino; dialquil (C1-C6)-amino; alcoxi (C1-C6)carbonilamino; N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoilamino; N-(N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoil)-N-alquil (C1-C6)-amino; halógeno; hidroxi; carboxi; alcoxi (C1-C6)-carbonilo; aroílo; heterocicliccarbonilo; grupo heterocíclico; alquil (C1-C6)-sulfonilo; alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6), N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoílo o
    15 halógeno; cicloalquiloxi; alquiltio (C1-C6); o alquil (C1-C6)-sulfinilo; R3 es alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C1-C6)-sulfonilamino o carbamoilamino; o alquiltio (C1-C6); R4 es un grupo de la fórmula:
    20 -R5-G-J
    en la que G es -CO- o -SO2-;
    J es -N(R6)-
    25 (en la que R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6)); y R5 es amino opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6)-carbonilo o alquilo (C1-C6); alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alcanoiloxi (C1-C6), amino o halógeno; alcoxi (C1-C6); hidrógeno; grupo heterocíclico; o arilo; X es O;
    30 Y es CH o N; Z es alquileno (C1-C6) o alquenileno (C2-C6); y m es 0 ó 1;
    o sales del mismo. 35
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    R1 es hidrógeno; R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxi (C1-C6)-imino o alcoxi (C1-C6);
    40 cicloalquilo; halógeno; alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno; o alquiltio (C1-C6); R3 es alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con arilo; hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C1-C6)-sulfonilamino o carbamoilamino; R4 es un grupo de la fórmula:
    45 R5-G-J
    en la que cada uno de R5, G y J es como se ha definido en la reivindicación 1; X es O; y Z es alquileno (C1-C6).
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno; cicloalquilo; halógeno; o alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno; R3 es alcoxi (C1-C6); R5-G-J
    5 en la que G es -CO- o -SO2-, J es -NH- y R5 es amino o alquilo (C1-C6); y X es O.
    10 4. El compuesto de la reivindicación 3, que es
    N-(2-{4-[3-cloro-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-fenoxi}etil)urea, N-(4-[3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}metanosulfonamida, N-{4-[3-(difiuorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]bencil}urea,
    15 N-(2-{4-[3-(difluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea, N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea, N-(2-{4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea, N-(2-{4-[3-ciclopropil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea, N-(2-{4-[3-(difluorometil)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea,
    20 N-(2-{4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)acetamida, o N-(2-{4-[3-(2,2-difluoroetoxi)-1-(6-metoxi-3-piridinil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)urea.
    5, Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula:
    25 en la que
    R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6)-imino o alcoxi (C1-C6); alquenilo (C2-C6); cicloalquilo; ciano; alcanoílo (C1-C6); cicloalquilcarbonilo; N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoílo;
    30 carbamoílo; N-alcoxi (C1-C6)-N-alquil (C1-C6)-carbamoílo; amino; dialquil (C1-C6)-amino; alcoxi (C1-C6)carbonilamino; N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoilamino; N-(N,N-dialquil (C1-C6)-carbamoil)-N-alquil (C1-C6)amino; halógeno; hidroxi; carboxi; alcoxi (C1-C6)-carbonilo; aroílo; heterocicliccarbonilo; grupo heterocíclico; alquil (C1-C6)-sulfonilo; alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6), N,N-dialquil ((C1-C6))carbamoílo o halógeno; cicloalquiloxi; alquiltio (C1-C6); o alquil (C1-C6)-sulfinilo;
    35 R3 es alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C1-C6)-sulfonilamino o carbamoilamino; o alquiltio (C1-C6); R4 es un grupo de la fórmula:
    R5-G-J
    40 en la que G es -CO- o -SO2-; J es -N(R6)-(en la que R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6)); y R5 es amino opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6)-carbonilo o alquilo (C1-C6); alquilo (C1-C6)
    45 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alcanoiloxi (C1-C6), amino o halógeno; alcoxi (C1-C6); hidrógeno; grupo heterocíclico; o arilo; X es O; Y es CH o N; Z es alquileno (C1-C6) o alquenileno (C2-C6); y
    50 m es 0 ó 1;
    o sales de los mismos, que comprende,
    1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
    o su sal con un compuesto de la fórmula:
    5 o su sal en la condición ácida para proporcionar un compuesto de la fórmula:
    o su sal, en las fórmulas anteriores, cada R1, R2, R3, R4, X, Y, Z y m es como se ha definido anteriormente, o 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
    o su sal con un compuesto (V) de la fórmula:
    R4-Z-Q (V) 15 o su sal para proporcionar un compuesto de la fórmula: o su sal, en las fórmulas anteriores:
    cada R1, R2, R3, R4, Y y Z se ha definido anteriormente, Xa es O, y Q es hidroxi o un residuo ácido.
  4. 6.
    Composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, como ingrediente activo, en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente no tóxico.
  5. 7.
    Compuesto de la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.
  6. 8.
    Uso del compuesto de reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención, en seres humanos o animales, de afecciones inflamatorias, diversos dolores, enfermedades por colágeno, enfermedades autoinmunes, diversas enfermedades inmunitarias, analgésico, trombosis, cáncer o enfermedades neurodegenerativas.
  7. 9.
    El agente analgésico que comprende el compuesto de la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la prevención de dolores ocasionados por o asociados con inflamaciones agudas o crónicas sin ocasionar trastornos gastrointestinales.
  8. 10.
    El agente analgésico de la reivindicación 9 para el tratamiento o la prevención de dolores ocasionados por o asociados con artritis reumatoide, osteoartritis, reumatismo lumbar, espondilitis reumatoide, artritis gotosa o artritis juvenil; lumbago; síndrome cérvico – braquial; periartritis escápulo-humeral; dolor y tumescencia después de cirugía
    o lesión sin ocasionar trastornos gastrointestinales.
  9. 11. Envase comercial que comprende la composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) identificado en la reivindicación 1 e instrucciones escritas asociadas con el mismo, en el que las instrucciones escritas indican que el compuesto (I) puede o debe usarse para la prevención o el tratamiento de afecciones inflamatorias, diversos dolores, enfermedades por colágeno, enfermedades autoinmunes, diversas enfermedades inmunitarias, analgésico, trombosis, cáncer o enfermedades neurodegenerativas.
    Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
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