KR20050083761A - Ｃｏｘ－ｉ저해제로서 유용한 피라졸 유도체 - Google Patents

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KR20050083761A
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후미유키 시라이
히데노리 아자미
나츠코 가야키리
가주오 오쿠무라
가츠야 나카무라
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후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

약제로서 유용한 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 염:
상기식 에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬 등이고;
R3은 저급 알콕시 등이고;
R4는 하이드록시 등이고;
X는 O, S 등이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
m은 0 또는 1이다.

Description

ＣＯＸ－Ｉ저해제로서 유용한 피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS COX-I INHIBITORS}
본 발명은 약물학적 활성을 갖는 피라졸 화합물 피라졸 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
두개의 사이클로옥시게나제 이소엔자임, 사이클로옥시게나제-I(COX-I)및 사이클로옥시게나제-II (COX-II)의 존재는 공지되어 있다(Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88,2692-2696 (1991)).
통상의 비스테로이드성 항-염증 화합물 (NSAIDs)은 COX-I 및 COX-II 둘 모두를 저해하는 활성을 갖는다 (J. Biol. Chem. , 268,6610-6614 (1993), etc). 그의 치료적 사용은 위장관에 대한 바람직하지 못한 효능, 예로서, 출혈, 진무름, 위궤양 및 소장궤양 등을 포함한다.
COX-II의 선택적 저해는 통상의 NSAIDs과 상응하는 항-염증성 및 진통작용을 갖지만 위장관에서의 몇몇 바람직하지 못한 작용의 발병율은 더욱 낮다고 보고되었다(Pro. Nat. Acad. Sci. USA, 91,3228-3232 (1994)). 따라서, 다양한 선택적 COX-II 저해제가 제조되었다. 그러나 "선택적 COX-II 저해제"는 신장에 대하여 일부 부작용을 나타내고/거나 급성 통증에 대하여 충분치 못한 효능을 나타내는 것으로 보고되었다.
추가로, SC-560, 모페졸락과 같은 화합물은 COX-I에 대하여 특정의 선택적 저해 활성을 갖는다. W098/57910에는 상기 활성을 갖는 일부 화합물이 제시되어 있다. 그러나 COX-I를 저해하는 그의 선택성은 그의 위장관 질환에 기인하여 그를 임상적으로 허용가능하고 만족스러운 진통제로서 사용하기 충분한 것으로 보여지지 않는다.
W002/055502에는 사이클로옥시게나제 저해 활성, 특히 사이클로옥시게나제-I 저해 활성을 갖는 일부 피리딘 유도체가 개시되어 있다. 추가로, W003/040110에는 사이클로옥시게나제 저해 활성, 특히 사이클로옥시게나제-I 저해 활성을 갖는 일부 트리아졸 유도체가 개시되어 있다. W099/51580에는 사이토카인 생산의 저해 활성을 갖는 일부 트리아졸 유도체가 개시되어 있다.
발명의 개시
본 발명은 사이클로옥시게나제 (이하 COX로 기재)저해 활성과 같은 약물학적 활성을 갖는 피라졸 화합물, 그의 제조 방법, 상기를 포함하는 약제학적 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 COX 저해 활성을 갖는 피라졸 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 피라졸 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 활성 성분으로서 피라졸 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다
본 발명의 추가의 목적은 다양한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 피라졸 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 피라졸 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물,또는 그의 염으로 나타낼 수 있다:
상기식 에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시이미노 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알케닐; 사이클로알킬;시아노; 저급 알카노일; 사이클로알킬카보닐; N, N-디(저급)알킬카바모일; 카바모일; N-저급 알콕시-N-저급 알킬카바모일; 아미노; 디(저급)알킬아미노; 저급 알콕시카보닐아미노; N, N-디(저급)알킬카바모일아미노; N-(N, N-디(저급)알킬카바모일)-N-저급 알킬아미노; 할로겐; 하이드록시; 카복시; 저급 알콕시카보닐; 아로일; 헤테로사이클릭카보닐; 헤테로사이클릭 그룹; 저급 알킬설포닐; 저급 알콕시, N, N-디(저급)알킬카바모일 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알콕시; 사이클로알킬옥시; 저급 알킬티오; 또는 저급 알킬설피닐이고;
R3은 아미노, 카바모일아미노 또는 저급 알킬설포닐아미노로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로겐;시아노; 하이드록시; 저급 알카노일옥시; 저급 알킬렌디옥시; 아릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬설포닐아미노 또는 카바모일아미노로 임의로 치환된 저급 알콕시이고; 니트로; 아미노; 헤테로사이클릭 그룹; 저급 알킬티오; 저급 알킬설피닐; 또는 저급 알킬설포닐이고;
R4는 수소;시아노; 프탈로일 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 아미노; 아릴; 헤테로사이클릭 그룹; 저급 알콕시; 하이드록시; 저급 알킬설포닐옥시; 저급 알카노일옥시; 트리틸아미노 및 저급 알콕시카보닐, 아미노 및 저급 알콕시카보닐, 아미노 및 카복시, 아미노 및 카바모일, 또는 아미노 및 하이드록시로 임의로 치환된 저급 알킬; N-저급 알콕시카보닐-N-저급 알킬아미노; 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알카노일; 카복시; 저급 알킬설포닐; 설포; 저급 알킬실릴옥시; 저급 알콕시카보닐; 저급 알킬로 임의로 치환된 설파모일; 저급 알킬로 임의로 치환된 카바모일; 저급 알킬티오; 저급 알킬설피닐; 카바모일옥시; 티오우레이도; 또는 식 R5-G-J-(여기에서, G는 -CO- 또는 -S02-이고; J는 -N(R6)-이고(여기에서, R6는 수소 또는 저급 알킬이다)그룹이고;
R5는 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 아미노; 하이드록시, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알카노일옥시, 아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시; 수소; 헤테로사이클릭 그룹; 또는 아릴이다);
X는 0, S, SO 또는 SO2이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
m은 0 또는 1이고;
단, R4가 수소일 때; R3은 아미노, 카바모일아미노 또는 저급 알킬설포닐아미노로 치환된 저급 알킬이거나; 아릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬설포닐아미노 또는 카바모일아미노로 치환된 저급 알콕시이다.
본 발명의 목적 화합물(I)는 하기 공정에 의해 제조될 수 있다:
공정 (1)
공정 (2)
상기 공정에서, R1, R2, R3, R4, X,Y, Z 및 m은 각각 상기 정의된 바와 같고,
Xa는 0 또는 S이고
Q는 하이드록시 또는 산 잔기이다.
화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 본 발명은 양 혼합물 및 각 이성체를 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 또한 토토머 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 양 혼합물 및 각 토토머를 포함한다.
화학식(I)의 화합물 및 그의 염은 용해화물 형태로 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범주내 포함된다. 용매화물은 바람직하게 하이드레이트 및 에탄올레이트를 포함한다.
또한 생물학적 연구에 적절한 화학식(I)의 화합물의 방사능표지된 유도체도 본 발명의 범주내 포함된다.
본 명세서의 상기 및 이후의 기술에서, 본 발명이 그 범위 내에 포함하고자 하는 다양한 정의의 적절한 예 및 실례가 하기 및 같이 상세히 설명된다.
용어 "저급" 은 달리 언급하지 않는 한, 6개이하, 바람직하게는 4 개이하의 탄소 원자를 의미한다.
따라서, "저급 알킬" 및 용어 "저급 알킬티오", "저급 알킬설피닐", "저급 알킬설포닐" 미 "저급 알킬설포닐아미노"에서 저급 알킬 부위는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소로서 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등이고, 바람직하게는 (C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게 (C1-C2)알킬이고 가장 바람직하게는 메틸이다.
"할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함할 수 있고, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
"할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 상기 저급 알킬이하나 이상의 (더욱 바람직하게 1 내지 5개 가장 바람직하게 1 내지 3개)상기 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 1가 그룹, 예로서, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로-메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 2,2, 2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸,플루오로헥실, 등이고, 바람직하게 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알킬, 더욱 바람직하게 불소로 치환된 (C1-C2)알킬, 더욱 바람직하게 불소로 치환된 메틸, 가장 바람직하게 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
"하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 상기 저급 알킬이 OH 그룹으로 치환된 1가 그룹을 의미하고, 예로서 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 1-하이드록시이소프로필, 2-하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시이소부틸, 하이드록시-t-부틸, 하이드록시헥실 등이고 바람직하게 하이드록시로 치환된 (C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게 하이드록시로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
"저급 알케닐"은 2개의 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미하고, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 등이고, 바람직하게 (C2-C4)알케닐, 더욱 바람직하게 (C2-C3)알케닐이다.
"저급 알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 옥시 그룹을 의미하고 예로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 등이고, 바람직하게 (C1-C4)알콕시, 더욱 바람직하게 (C1-C2)알콕시, 가장 바람직하게 메톡시이다.
"사이클로알킬" 및 용어 "사이클로알킬카보닐" 및 "사이클로알킬옥시"에서 사이클로알킬 부위는C3-C10 사이클로알킬 그룹을 의미하고, 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보닐, 아다만틸, 등이고, 바람직하게 C3-C6 사이클로알킬, 더욱 바람직하게 C3-C5 사이클로알킬, 가장 바람직하게 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다.
"디(저급)알킬아미노"는 동일하거나 상이한 상기 (저급)알킬 그룹에 의해 치환된 아미노그룹을 의미하고, 예로서, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 부틸메틸아미노, 에틸프로필아미노, 부틸에틸아미노, 등이고 바람직하게 [디(C1-C4)알킬]아미노, 더욱 바람직하게 [디(C1-C4)알킬]아미노, 가장 바람직하게 디메틸아미노이다.
"저급 알콕시카보닐" 및 용어 "저급 알콕시카보닐아미노"에서 저급 알콕시카보닐 부위는 -CO2-[(저급)알킬]그룹을 의미하고, 예로서, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐,펜톡시카보닐, 헥속시카보닐, 등이고 바람직하게 [(C1-C4)알콕시]카보닐, 더욱 바람직하게 에톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐이다.
"저급 알카노일"은 수소 또는 상기 (저급)알킬 그룹에 의해 치환된 카보닐 그룹을 의미하고, 예로서, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 등이고, 바람직하게 (C1-C5)알카노일, 더욱 바람직하게 (C2-C3)알카노일, 가장 바람직하게 아세틸이다.
"사이클로알킬카보닐"은 상기 언급된 사이클로알킬 그룹으로 치환된 카보닐 그룹을 의미하고, 예로서, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헵틸카보닐, 노르보닐카보닐, 아다만틸카보닐, 등이고 바람직하게 [(C3-C6)사이클로알킬]카보닐, 더욱 바람직하게 [(C3-C5)사이클로알킬]카보닐, 가장 바람직하게 사이클로프로필카보닐이다.
"N, N-디(저급)알킬카바모일" 및 용어 "N, N-디(저급)알킬카바모일아미노"에서 N, N-디(저급)알킬카바모일 부위는 동일하거나 상이한 상기 언급된 저급 알킬 그룹으로 치환된 카바모일 그룹을 의미하고, 예로서, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일, 디프로필카바모일, 디이소프로필카바모일, 디부틸카바모일, 디이소부틸카바모일, 디펜틸카바모일, 디헥실카바모일, 에틸메틸카바모일, 메틸프로필카바모일, 부틸메틸카바모일, 에틸프로필카바모일, 부틸에틸카바모일, 등이고 바람직하게 [디(C1-C4)알킬]카바모일, 더욱 바람직하게 [디(C1-C2)알킬]카바모일, 가장 바람직하게 디메틸카바모일 또는 에틸메틸카바모일이다.
"할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 상기 저급 알콕시가 하나 이상의 (더욱 바람직하게 1 내지 5개 가장 바람직하게 1 내지 3개)상기 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 1가 그룹을 의미하고, 예로서, 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로에톡시, 2,2, 2-트리플루오로에톡시, 2,2, 2-트리클로로에톡시, 2,2, 3,3, 3-펜타플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 플루오로부톡시, 플루오로헥실옥시 등이고, 바람직하게 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알콕시, 더욱 바람직하게 할로겐으로 치환된 (C1-C2)알콕시, 더욱 바람직하게 불소로 치환된 치환된 (C1-C2)알콕시, 더욱 바람직하게 불소로 치환된 에톡시, 가장 바람직하게 2,2-디플루오로에톡시이다.
"아미노로 치환된 저급 알킬"은 상기 저급 알킬이 아미노 그룹으로 치환된 1가 그룹이고, 예로서, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 아미노프로필, 1-아미노이소프로필, 2-아미노이소프로필, 아미노부틸, 아미노이소부틸, 아미노-t-부틸, 아미노헥실 등을 의미하고, 바람직하게 아미노로 치환된 (C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게아미노로 치환된 (C1-C2)알킬이다.
"카바모일아미노로 치환된 저급 알킬"은 상기 저급 알킬이 카바모일아미노 그룹(우레아 그룹)으로 치환된 1가 그룹이고, 예로서, 예로서, 카바모일아미노메틸, 2-(카바모일아미노)에틸, 카바모일아미노프로필,1-(카바모일아미노)이소프로필,2-(카바모일아미노)이소프로필, 카바모일아미노부틸, 카바모일아미노이소부틸, 카바모일아미노-t-부틸, 카바모일아미노헥실 등을 의미하고, 바람직하게 카바모일아미노로 치환된 (C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게 카바모일아미노로 치환된 (C1-C2)알킬이다.
"아릴" 및 용어 "아로일"에서 아르 부위는 방향족 탄화수소 그룹을 의미하고, 예로서, 페닐, 나프틸, 인데닐 등을 의미하고, 바람직하게 (C6-C10)아릴, 더욱 바람직하게 페닐이다.
"아로일"은 상기 언급된 아릴 그룹으로 치환된 카보닐 그룹을 의미하고, 예로서, 벤조일, 나트포일 등을 의미하고, 바람직하게 벤조일이다.
"저급 알카노일옥시"는 산소 원자가 상기 언급한 저급 알카노일 그룹으로 치환된 1가 그룹을 의미하고, 예로서, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 등을 의미하고, 바람직하게 [(C1-C4)알카노일]옥시, 더욱 바람직하게 [(C1-C2)알카노일]옥시, 가장 바람직하게 아세톡시이다.
"저급 알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 2가 그룹을 의미하고, 예로서, 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌,2-메틸에틸렌, 프로필렌, 메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등이고, 바람직하게 (C1-C4)알킬렌, 더욱 바람직하게 (C1-C2)알킬렌이다.
"저급 알킬렌디옥시"는 -O-[(저급)알킬렌]-O-그룹을 의미한다. 즉, 이 경우 R3은 2가 그룹이고, 또한 다음 탄소 원자에서 치환된다. 이 그룹은 예로서, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 메틸에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 등일 수 있고 바람직하게 [(C1-C4)알킬렌]디옥시, 더욱 바람직하게 [(C1-C2)알킬렌]디옥시, 가장 바람직하게 메틸렌디옥시이다.
"아릴로 치환된 저급 알콕시"는 상기 저급 알콕시가 상기 언급한 아릴로 치환된 1가 그룹을 의미한다.
"하이드록시로 치환된 저급 알콕시"는 상기 저급 알콕시가 하이드록시로 치환된 1가 그룹을 의미한다.
"시아노로 치환된 저급 알콕시"는 상기 (저급)알콕시가 시아노 그룹으로 치환된 1가 그룹을 의미하고, 예로서, 시아노메톡시, 시아노에톡시, 시아노프로폭시, 시아노부톡시 등이고, 바람직하게 시아노로 치환된 (C1-C4)알콕시, 더욱 바람직하게 시아노로 치환된 (C1-C2)알콕시, 가장 바람직하게 시아노메톡시이다.
"아미노로 치환된 저급 알콕시"는 상기 저급 알콕시가 아미노로 치환된 1가 그룹을 의미한다.
"저급 알콕시카보닐아미노로 치환된 저급 알콕시"는 상기 언급한 저급 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 상기 언급한 아미노 그룹에 의해 치환된 저급 알콕시를 의미한다.
"저급 알킬설포닐아미노로 치환된 저급 알콕시"는 상기 저급 알콕시가 상기 언급한 저급 알킬설포닐아미노 그룹으로 치환된 1가 그룹을 의미한다.
"저급 알킬설포닐아미노로 치환된 저급 알콕시"는 상기 저급 알콕시가 (카바모일)아미노 (우레아)그룹로 치환된 1가 그룹을 의미하고, 예로서, [(카바모일)아미노]메톡시, [(카바모일)아미노]에톡시, [(카바모일)아미노]프로폭시,[(카바모일)아미노]시아노부톡시 등이고 바람직하게 [(카바모일)아미노]로 치환된 (C1-C4)알콕시, 더욱 바람직하게 [(카바모일)아미노]로 치환된 (C1-C2)알콕시, 가장 바람직하게 카바모일아미노메톡시이다.
"저급 알콕시카보닐아미노"는 상기 언급한 저급 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
"저급 알킬설포닐아미노"는 상기 언급한 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
적절한 "헤테로사이클릭" 부위는 산소, 황 및 질소중으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹일 수 있으며, 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 N-포함 헤테로사이클릭 그룹일 수 있고, 예로서, 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹이고, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예: 4H-1, 2,4-트리아졸릴, 1H-1, 2,3-트리아졸릴, 2H-1, 2, 3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등;
1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 7-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 등];
1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐(예: 테트라졸로 [1, 5-b]피리다지닐 등), 퀴옥살리닐 등;
산소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 피라닐, 푸릴, 등;
산소 원자를 포함하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 1H-테트라하이드로피라닐, 테트르하이드로푸라닐 등;
1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 티에닐 등;
1 또는 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 3-내지 6-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴등), 옥사졸리닐 [예: 2-옥사졸리닐, 등], 등;
1 또는 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 포화 3-내지 6-원의 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 모르폴리닐 등];
1 또는 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예로서 벤조푸라자닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴 등;
1 또는 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 3 내지 6-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서 티아졸리닐, 티아디아졸리닐(예: 1,2,4-티아디아졸리닐, 1,3,4-티아디아졸리닐, 1,2,5-티아디아졸리닐) 등;
1 또는 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 포화 3 내지 6-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서, 티아졸리디닐 등;
1 또는 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예로서 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸리닐 등;
1 또는 2개의 산소 원자(들)를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹[예: 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐 등] 등이다.
언급한 "헤테로사이클릭 그룹"은 상기 예시된 저급 알킬 또는 옥소로 치환될 수 있고, 바람직한 것은 피페리딜, 피롤릴, 3-메틸-1, 2,4-옥사디아졸-5-일, 이소인돌-1, 3-디온-2-일 또는 1-메틸-1H-이미다졸릴이다.
용어 "헤테로사이클릭카보닐"에서 헤테로사이클릭 부위는 상기 언급한 헤테로사이클릭 그룹을 의미하고, 바람직하게는 피페리딜이다.
"저급 알킬설포닐옥시"는 상기 언급한 저급 알킬 그룹으로 치환된 설포닐옥시 그룹을 의미한다.
"할로겐으로 치환된 저급 알카노일"은 상기 언급한 할로겐으로 치환된 저급 알카노일 그룹을 의미하고, 예로서, 트리플루오로아세틸 등이다.
"저급 알킬실릴옥시"는 동일하거나 상이한 상기 (저급) 알킬 그룹으로 치환된 실릴옥시 그룹을 의미하고, 예로서, 트리메틸실릴옥시, 트리에틸실릴옥시, t-부틸디메틸실릴옥시 등을 의미하고, 바람직하게 t-부틸디메틸실릴옥시이다.
적절한 "산 잔기"는 할로겐(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 아렌설포닐옥시(예: 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 등), 알칸설포닐옥시 (예: 메실옥시, 에탄설포닐옥시, 등) 등을 포함할 수 있다.
바람직한 화합물(I)는 R1이 수소; R2가 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬; 사이클로알킬; 할로겐; 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알콕시; R3이 저급 알콕시; R4가 R5-G-J-(여기에서, G는 -CO-또는 -SO2-, J가 -NH-, R5가 아미노 또는 저급 알킬이다); X가 0; Y가 CH 또는 N; Z가 저급 알킬렌; 및 m이 0 또는 1인 것이다.
화합물(I)의 적절한 염은 약제학적으로 허용가능한 통상의 비-독성 염이고, 금속염, 예로서, 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 및 알칼리 토금속염(예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기염기염(예컨대, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염 등), 유기산염(예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염(예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등), 또는 아미노산(예컨대, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과 같은 염기와의 염등을 포함한다.
목적 화합물(I)의 제조 방법을 하기에 상세히 설명한다.
공정(1)
목적 화합물(Ia) 또는 그의 염은 산성 조건하, 예를 들면, 아세트산을 사용하여 화합물(II) 또는 그의 염을 화합물(III) 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ia) 및 (III)의 적절한 염은 화합물(I)에 대하여 예시된 것와 동일한 것일 수 있다.
화합물(II)의 적절한 염은 화합물(I)에 대하여 예시된 산 부가염일 수 있다.
반응은 통상의 용매, 예로서, 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등), 테트라하이드로푸란, 디옥산 등, 또는 이들의 혼합물에서 수행된다.
반응 온도는중대한 것은 아니지만, 상기 반응은 통상 냉각 내지 가열하에서 수행된다.
출발 물질에 따라 헤테로사이클릭 환은 피라졸 환을 형성하지 않도록 하기 위하여 형성된다. 이 경우 탈수 공정은 피라졸 환을 형성화기 위하여 요구된다.
수화 공정은 고온하에서 수행된다.
공정(2)
목적 화합물 (Ib) 또는 그의 염은 화합물(IV) 또는 그의 염을 화합물(V) 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(Ia), (IV) 및 (V)의 적절한 염은 화합물(I)에 대하여 예시된 것와 동일한 것일 수 있다.
Q가 할로겐인 화합물(V)가 본 반응에 사용될 때, 본 반응은 바람직하게 염기 예로서, 알칼리 금속 (예: 나트륨, 칼륨 등), 알칼리토금속(예: 마그네슘, 칼슘 등), 그의 하이드라이드 또는 하이드록시드 또는 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 수행된다.
Q가 하이드록시인 화합물(V)가 본 반응에 사용될 때, 본 반응은 바람직하게 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 수행된다.
본 반응은 반응에 불리한 영향을 주지 않는 통상의 용매, 예로서, 물, 디옥산, 알코올 (예: 메탄올, 에탄올, 등), 아세토니트릴, 테트르하이드로푸란, 아세트산, N, N-디메틸포름아미드, 또는 그의 혼합물에서 수행된다.
반응 온도는중대한 것은 아니지만, 상기 반응은 통상 냉각 내지 가열하에서 수행된다.
목적 화합물(I)의 유용성을 설명하기 위하여 화합물(I)의 약물학적 시험 데이타를 하기에 나타낸다.
[A]진통제 작용:
래트에서 보조관절염에 대한 효능:
(i)시험 방법:
관절염을 갖는 래트에서 단일 용량의 약제에 대한 진통제 작용을 연구하였다. 50㎕의 액상 파라핀중 0.5mg의 마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis)(Difco Laboratories, Detroit, Mich.)을 7주령된 Lewis 래트의 우측 뒷다리의 발바닥으로 주사하여 관절염을 유도하였다. 관절염을 갖는 래트를 임의추출하고, 22일째 체중 및 좌측 뒷다리의 통증 역치(pain threshold)에 기초하여 약물 처리군에 대하여 그룹화(n=10)하였다.
약물 (시험 화합물)을 투여하고 약물 투여 2시간 후 통증 역치를 측정하였다. 통각과민의 강도를 Randall-Selitto 방법으로 평가하였다. 좌측 뒷다리(주사하지 않는 다리)의 기계적 통증 역치는 발목 관절을 균형 압력기(balance pressure apparatus)(Ugo Basile Co. Ltd. , Varese, Italy)로 압착시켜 측정하였다. 찍찍소리를 내거나 발버등치는 래트의 역치 압력을 그램으로 나타내었다. 약물로 처리받은 래트의 역치 압력을 처리받지 않은 래트의 것과 비교하였다. 1.5의 비를 나타내는 용량이 유효량인 것으로 사료되었다.
(ii) 시험 결과
시험 화합물(실시예 번호) 용량(mg/kg) 진통작용율
23 3.2 >1.5
28 3.2 >1.5
61 3.2 >1.5
181 3.2 >=1.5
240 3.2 >=1.5
248 3.2 >=1.5
250 3.2 >=1.5
254 3.2 >=1.5
267 3.2 >=1.5
[B] COX-I 및 COX-II에 대한 저해 활성(전체 혈액 분석):
(i)시험 방법:
COX-I에 대한 전체 혈액 분석
동의서를 받은 지원자로부터 항응고제를 사용하지 않고 주사기에 의해 신선한 혈액을 채취하였다. 외관상 대상은 염증 증상을 나타내지 않았고 채혈하기 적어도 7일간은 어느 약물도 복용하지 않았다.
500㎕ 분취량의 인간 혈액을 2㎕의 디메틸 설폭시드 비히클 또는 시험 화합물과 함께 최종 농도로 37℃에서 1시간동안 즉시 인큐베이션시켜 혈액을 응고시켰다. 고유 처리군(인큐베이션하지 않음)을 블랭크로서 사용하였다. 인큐베이션 종결시 5㎕의 250mM 인도메타신을 가하여 반응을 종결시켰다. 혈액을 6000 x g에서 5분간 4℃에서 원심분리하여 혈청을 수득하였다. 100㎕ 분취량의 혈청을 400㎕의 메탄올과 혼합하여 단백질을 침전시켰다. 상등액은 6000 x g에서 5분간 4℃에서 원심분리하여 수득하고, 제조자의 방법에 따라 효소 면역 키트를 사용하여 TXB2에 대하여 분석하였다. 시험 화합물에 대한 결과는 디메틸 설폭시드 비히클을 포함한 대조군 인큐베이션에 대한 트롬보산 B2(TXB2)의 저해율로서 나타내었다.
지정 농도의 시험 화합물을 로그 값으로 변환시켜 데이타를 분석하고 1차 선형 회귀선에 적용시켰다. IC50값은 최소제곱법으로 산출하였다.
COX-II에 대한 전체 혈액 분석
동의서를 받은 지원자로부터 주사기에 의해 헤파린화된 튜브에 신선한 혈액을 수거하였다. 외관상 대상은 염증 증상을 나타내지 않았고 채혈하기 적어도 7일간은 어느 약물도 복용하지 않았다.
500㎕ 분취량의 인간 혈액을 2㎕의 디메틸 설폭시드 비히클 또는 시험 화합물과 함께 최종 농도로 37℃에서 15분동안 인큐베이션시켰다. 이어서 COX-II를 유도하기 유도하기 위하여 37℃에서 24시간동안 10㎕의 5mg/ml 리포폴리사카라이드와 함께 혈액을 인큐베이션시켰다. 고유 PBS 처리군(LPS 처리하지 않음)을 블랭크로서 사용하였다. 인큐베이션 종결시 혈액을 6000 x g에서 5분간 4℃에서 원심분리하여 혈청을 수득하였다. 100㎕ 분취량의 혈청을 400㎕의 메탄올과 혼합하여 단백질을 침전시켰다. 상등액은 6000 x g에서 5분간 4℃에서 원심분리하여 수득하고, 제조자의 방법에 따라 PGE2를 그의 메틸 옥시메이트 유도체로 전환시킨 후 방사선면역측정법 키트를 사용하여 프로스타글란딘 E2(PGE2)에 대하여 분석하였다.
시험 화합물에 대한 결과는 디메틸 설폭시드 비히클을 포함한 대조군 인큐베이션에 대한 PGE2 생산의 저해율로서 나타내었다. 지정 농도의 시험 화합물을 로그 값으로 변환시켜 데이타를 분석하고 1차 선형 회귀선에 적용시켰다. IC50값은 최소제곱법으로 산출하였다.
(ii) 시험 결과:
시험 화합물(실시예 번호) COX-IIC50(μM) COX-IIIC50(μM)
23 <0.01 >0.1
28 <0.01 >0.1
61 <0.01 >0.1
181 <0.01 >0.1
240 <0.01 >0.1
248 <0.01 >0.1
250 <0.01 >0.1
254 <0.01 >0.1
267 <0.01 >0.1
상기 언급한 시험 결과로부터 본 발명의 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 COX에 대한 저해 활성, 특히 COX-I에 대한 선택적 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다.
[C] 혈소판 응집에 대한 저해 활성
(i)방법
혈소판이 풍부한 혈장의 제조
건강한 인간 지원자로부터의 혈액을 32.8%의 시트르산나트륨(1/10 분량)을 포함하는 플라스틱 베쓸내로 수거하였다. 채혈하기 적어도 7일간은 어느 약물도 복용하지 않았다. 10분동안 1200rpm에서 원심분리한 후 혈액의 상등액 분획으로부터 혈소판이 풍부한 혈장을 수득하였다. 10분동안 3000rpm에서 남은 혈액을 원심분리하여 혈소판이 부족한 혈장을 수득하였다.
혈소판 응집 측정
응집측정기(Hema Tracer)를 사용하여 혼탁도측정법에 따라 혈소판 응집을측정하였다. 화합물 또는 비히클을 가한 후 큐베트에서 혈소판이 풍부한 혈장을 2분간 37℃에서 사전 인큐베이션시켰다. 각 화합물의 저해 활성을 측량하기 위하여 작용제를 가한 후 7분간 응집 곡선으로부터 빛 투과에서의 최대 증가량을 측정하였다. 본 연구에서 본 발명자는 혈소파 응집의 작용제로서 콜라겐을 사용하였다. 콜라겐의 최종 농또는0.5μg/mL이었다. 각 화합물의 효능은 비히클 처리군과 비교되는 작용제-유도성 혈소판 응집의 저해율로서 나타내었다. 데이타는 6개의 실험군에 대한 평균± S. E. M. 으로 나타내었다. IC50 값은 선형 회귀에 의해 수득하고, 이는 비히클 처리군과 비교되는 작용제-유도성 혈소판 응집을 50% 저해하기 위하여 요구되는 화합물의 농도로서 나타낸다.
상기 실험 결과로부터 본 발명의 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 혈소판 응집에 대하여 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 예로서 혈전증과 같이 혈소판 응집에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한 추가로 본 발명의 화합물(I)은 비선택적 NSAIDS의 바람직하지 못한 부작용, 예로서, 위장관 질환, 출혈, 신 독성(renal toxicity), 심혈관 질환 등은 없음이 확인되었다.
상기 나타낸 바와 같이 본 발명의 목적 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 COX 저해 활성을 갖고 강력한 항-염증, 해열, 진통, 항혈전, 항암작용 등을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 전신 또는 국소 투여로 사용되어 인간 또는동물에서 COX 매개 질환, 염증성 이상, 다양한 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역 질환, 혈전증, 암 및 신경퇴행성 질환을 치료 및/또는 예방함에 유용하다.
더욱 특히, 본 발명의 목적 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 관절 및 근육에서 급성 만성 통증 및 염증[예: 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 소아 관절염, 견갑상완골 관절주위염, 자궁경부 증후군 등]; 요통; 염증성 피부 질환 [예: 일광화상, 화상, 습진, 피부 염등]; 염증성 안과 질환 [예: 결막염 등]; 염증이 관여하는 폐 질환[예: 천식, 기관지염, 비둘기사육자병, 농부폐 등]; 염증과 관련되는 위장관 질환[예: 아프타궤양, 크론병, 아토피 위염, 마마모양 위염, 궤양결장염, 복강 질환, 국한회장염, 과민대장증후군 등]; 치은염;월경통; 수술 또는 손상 후 염증, 통증 및 팽창[발치 후 통증 등]; 발열, 염증과 관련된 통증 및 다른 이상, , 특히 리폭시게나제 및 사이클로옥시게나제 산물이 요소인 것, 전신홍반루푸스, 피부경화증, 다발근육염, 힘줄염, 윤활낭염, 결절동맥주위염, 류마티스열, 쇼그렌증후군, 베체트 증후군,갑상샘염, I형 당뇨병, 콩팥증후군, 무형성빈혈, 중증근육무력증, 포도막염 접촉피부염, 건선, 가와사키 병, 사르코이드증, 호지킨 질환, 알츠하이머 질환 등을 치료 및/또는 예방함에 유용하다.
추가로, 목적 화합물(I) 또는 그의 염은 고혈당증 또는 고지방혈증에 의해 유발된 심혈관 또는 뇌혈관 질환용 치료제 및/또는 예방제로서 유용할 것으로 기대된다.
목적 화합물(I) 또는 그의 염은 동맥 혈전증, 동맥 경화증, 허혈심장질환[예: 협심증(예: 안정협심증, 임박 경색증을 포함하는 불안정협심증 등), 심근경색(예: 급성심근경색 등), 관상동맥혈전증 등], 허혈성 뇌질환[예: 뇌경색증(예: 급성 뇌 혈전 등), 뇌 혈전(예: 뇌 색전증 등), 일과성 뇌허혈(예: 일관성 허혈발작 등), 뇌출혈후 뇌혈관 연축(예: 거미막밑출혈후 뇌혈관 연축) 등], 폐혈관 질환(예: 페혈전증, 폐색전증), 말초 순환계 질환[예: 폐쇄동맥경화증, 폐쇄혈전혈관염(즉, 버거 병), 레이노병, 당뇨 합병증(예: 당뇨 혈관병증, 당뇨 신경병증 등), 문맥혈전증(예; 심부정맥혈전증 등) 등], 종양 합병증(예: 압박혈전증), 유산 [예: 태반 혈전증 등], 재협착 및 재폐색 [예: 결피 경관 관상동맥성형술(PTCA)후 재협착 및/또는 재폐색, 혈전용해제(예: 조직플라스미노겐 활성인자 (TPA) 등) 투여후의 재협착 및/또는 재폐색], 혈관 수술, 판막치환술, 체외 순환[예: 수술 (예: 심장절개술, 인공심폐장치 등) 혈액투석 등] 또는 이식의 경우 혈전 형성, 파종혈관내응고(DIC), 혈전저혈소판증, 본태혈소판증가증, 염증 (예: 신장염 등), 면역 질환, 위축 혈전증,이행 혈전증, 정맥확장혈전증, 도약성 혈전증, 심장벽혈전 등의 예방 및 치료법에 사용될 수 있다.
목적 화합물 (I) 및 그의 염은 혈전제(예: TPA 등) 또는 항응고제(예: 헤파린 등)과 함께 애주번트 요법에 사용될 수 있다.
또한, 화합물(I)는 체외순환, 예로서 투석시 혈전증 저해를 위해 유용하다.
특히, 하기 질환이 예시된다: 류마티스 관절염, 골관절염, 허리류마티스, 류마티스 척추염, 통풍 관절염, 소아 관절염, 등; 요통; 경상완통증 증후군; 견갑상완골 관절주위염에 의해 유발되거나 그와 관련된 통증; 수술 또는 손상 후의 통증 및 팽창 등.
상기 언급한 조성물을 포함하는 상업용 패키지상에 상기 언급한 효능을 언급하는 물질이 기재될 수 있다.
치료용으로, 본 발명의 목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구, 비경구, 외부 투여에 적절한 유기 또는 무기 고체 또는 액상 부형제와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 상기 화합물들중 하나를 활성 성분으로서 포함하는 약제의 형태로 사용될 수 있다. 약제는 캡슐제, 정제, 당의정, 과립제, 흡입제, 좌제, 액제, 로션, 현탁제, 유제, 연고, 젤, 크림제, 등일 수 있다. 원하는 경우, 이들 제제재 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충액 및 통상 사용되는 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
치료용으로 본 발명의 진통제는 경구, 비경구, 외부 투여에 적절한 형태로 사용될 수 있다. 약제는 캡슐제, 정제, 당의정, 과립제, 흡입제, 좌제, 액제, 로션, 현탁제, 유제, 연고, 젤 등일 수 있다.
특히, 본 발명의 진통제는 전신 또는 국소 투여되어 인간 또는 동물에서 급성 또는 만성 염증과 관련된 급성 또는 만선 통증을 치료 또는 예방함에 유용하다.
화합물(I)의 치료학적 유효량은 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있지만, 정맥내 투여하는 경우, 화합물(I)의 약 0.01mg, 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg and 1000 mg이 상기 언급한 질환 치료에 유효할 수 있다. 일반적으로 0.01 mg/체중/일 내지 약 1,000 mg/체중/일의 양이 투여될 수 있다.
본 명세서중 상기 및 하기 설명에서 하기 약어 및 두문자어는 하기 표에 나타낸 의미를 갖는다.
약어 및 두문자어 전체 명칭
AcOEt 또는 EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
BuOH,t-BuOH, 등 부탄올, t-부틸 알코올 등
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메티포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
IPE 디이소프로필 에테르
MeOH 메탄올
PrOH,i-PrOH 또는 IPA 등 프로판올, 이소프로필 알코올 등
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
EDCI 또는 WSCO 1-에틸-3-[3'-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드
HOBA 또는 HOBT 1-하이드록시벤즈트리아졸
Pd/Cc 탄소상의 팔라듐
MCBA 또는 mCPBA 또는 mcpba 3-클로로퍼옥시벤조산
deg ℃=섭씨
min 분
hr 또는 h 시간
conc. 진한
aq 수성(예: NaHCO3 수용액)
하기 실시예 및 제조예는 단지 본 발명을 설명하기 위해서 더욱 상세히 주어진다.
실시예 1-1
(1E)-1-[4-(메톡시메톡시)페닐]-4-메틸-1-펜텐-3-온
1M 수산화나트륨 수용액(5.4ml)을 에탄올 (27ml)중 4-메톡시메톡시벤즈알데히드 (4.52g)및 3-메틸-2-부타논 (4.69g)용액에 가하고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다.
혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고
진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% 에틸 아세테이트/n-헥산로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물(4.03g, 63.2%)울 수득하였다.
실시예 1-2
(1S, 2R)-및 (1R, 2S)-1, 2-에폭시-1-[4-(메톡시메톡시)페닐]-4-메틸-3-펜타논
30% H202 (1. 7ml)및 3M 수산화나트륨 수용액(1.7ml)을 에탄올:아세톤=3:1(34ml)중 실시예 1-1 (2. 00g)에 의해 수득된 (1E)-1-[4-(메톡시메톡시)페닐]-4-메틸-1-펜텐-3-온 용액에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 물 염화나트륨 포화수용액, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일로서 표적 화합물을 수득하였다(2.03g,95%).
실시예 1-3
4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페놀
에탄올: 아세트산=20:1(20ml)중 실시예 1-2에 의해 수득한 (1S,2R)-및 (1R, 2S)-1, 2-에폭시-1-[4-(메톡시메톡시)페닐]-4-메틸-3-펜타논(2.10g)및 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (1.76g)혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하였다.
혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 1M 염산을 가하였다. 전체 혼합물을 활성탄으로 처리하고,
셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 분배하였다. 유기층을 1M 염산, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류 고체를 수거하고 에틸 아세테이트로 세척하고 백색 분말로서 표적 화합물(322.2mg, 12.5%)을 수득하였다.
실시예 2
t-부틸 2-{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일}-페녹시}에틸카바메이트
디에틸아조디카복실레이트(259mg)을 테트라하이드로푸란(3ml)중 실시예 1-3에서 수득한 4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀(305mg), 2-t-부톡시카보닐아미노에탄올(479mg)의 혼합물에 가하였다.
1시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 30% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표적 화합물(396mg, 88.5%)를 정제하였다.
실시예 3
2-{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페녹시]-에탄아민 하이드로클로라이드
4M 염산/디옥산(2ml)을 디클로로메탄(3ml)중 실시예 2에서 수득한 t-부틸 2-14-[3-이소프로필-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸카바메이트(382mg)용액에 0℃에서 가하였다.
실온에서 1시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하여 분말로서 표적 화합물(311mg, 94. 7%)을 수득하였다.
실시예 4
N-(2-{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-에틸)메탄설폰아미드
메탄설포닐 클로라이드 (32.2mg)를 디클로로메탄(2ml)중 실시예 3에서 수득된 2-{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드(90.9mg)및 트리에틸아민 (71.1mg)용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다.
혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M 염산 및 염수 혼합물에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 이소프로필에테르 혼합물로부터 결정화하여 백색 분말로서 표적 화합물(78.0mg, 77.5%)을 수득하였다.
실시예 5
N-(2-{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
트리메틸실릴이소시아네이트 (41.4mg)를 디클로로메탄(3ml)중 실시예 3에서 수득한 2-{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드(93.0mg)및 트리에틸아민(72.8mg)용액에 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 트리메틸실릴이소시아네이트 (8.3mg)및 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시켰다. 트리메틸실릴이소시아네이트 (13.8 mg)및 트리에틸아민 (12.1mg)을 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시켰다.
혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 및 1M 염산 및 염수의 혼합물 사이에 분배하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% 메탄올/클로로포름에 의해 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% 메탄올/클로로포름으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트 및 이소프로필에테르 혼합물로부터 추출하여 백색 분말로서 표적 화합물 표적 화합물(85.7mg, 90.6%)을 수득하였다.
실시예 6
t-부틸 2-{4-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
테트르하이드로푸란(10ml)중 t-부틸 2-14-[3-에톡시카보닐-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트 (1.37g)을 수조에서 냉각시키면서 240-27℃에서 테트르하이드로푸란(16ml)중 0.93M의 메틸 마그네슘 브로마이드 용액에 적가하였다.
실온에서 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 및 얼음 혼합물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을was washed with 염화나트륨 포화수용액, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 70% 에틸 아세테이트/n-헥산로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무정형 분말로서 표적 화합물(1.17g,88%)을 수득하였다.
실시예 7
t-부틸 2-14-[3-이소프로페닐-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
메탄설포닐 클로라이드 (367mg)및 트리에틸아민 (649mg)을 디클로로메탄(10ml)중 실시예 6에서 수득한 t-부틸 2-{4-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트(1. Og)및 N, N-디메틸포름아미드 (91.5mg)용액에 연속하여 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 동일한 온도에서 교반시키면서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 추가의 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 가하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1M 염산 사이에 분배하고 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 30% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무정형 분말로서 표적 화합물(900mg, 93.6%)을 수득하였다.
실시예 8 t-부틸 2-{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
테트르하이드로푸란(2ml)및 메탄올(4ml)중 10% Pd-C 50% 습식(65mg)및 실시예 7에서 수득한 t-부틸 2-{4-[3-이소프로페닐-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트(645mg)혼합물을 실온에서 3시간동안 H2 1atm하에 수소화하였다.
여과하여 촉매를 제거하였다. 여액 및 혼합된 세척액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 이소프로필 에테르 혼합물로부터 결정화하여 백색 분말로서 표적 화합물(370mg, 57.1%)을 수득하였다.
실시예 9
t-부틸 2-{4-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸-카바메이트
표적 화합물 (624.4mg, 42.9%)을 실시예 6의 것과 유사한 방식으로 t-부틸 2-{4-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트로부터 무정형 분말로서 제조하였다.
실시예 10
t-부틸2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (495mg, 85.7%)을 실시예 7의 것과 유사한 방식으로 실시예 9에서 수득한 t-부틸2-{4-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-에틸카바메이트로부터 오일로서 제조하였다.
실시예 11
t-부틸 2-{4-[3-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (220mg, 측량)을 실시예 8의 것과 유사한 방식으로 실시예 10에서 수득한 t-부틸2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-에틸카바메이트로부터 무정형 분말로서 제조하였다.
실시예 12
2-{4-[3-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 디하이드로클로라이드
표적 화합물 (257mg,측량)을 실시예 3의 것과 유사한 방식으로 실시예 11에서 수득한 t-부틸 2-{4-[3-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸-카바메이트로부터 무정형 분말로서 제조하였다.
실시예 13
N-(2-{4-[3-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
표적 화합물(49. 9mg, 51.6%)을 실시예 5의 것과 유사한 방식으로 실시예 12에서 수득한 2-14-[3-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민으로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 14-1
5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-4, 5-디하이드로-1H-피라졸-3-아민
나트륨(3.19g)을 에탄올 (160ml)에 소량씩 가하였다. 모든 나트륨이 용해된 후, 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (14.5g)을 상기 용액에 1회분 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시켰다. 이 혼합물에 3-(4-벤질옥시페닐)아크릴로니트릴(16.3g)을 1회분 가하고, 혼합물을 3일간 환류시켰다.
불용성 물질을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 침전물을 수거하고 물, 에틸 아세테이트로 연속하여 세척하고 대기 건조시켜 표적 화합물(12.57g, 48.6%)을 분말로서 수득하였다.
실시예 14-2
5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-아민
MnO2 (3.5g)를 N, N-디메틸포름아미드(65ml)중 실시예 14-1에서 수득한 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-4, 5-디하이드로-1H-피라졸-3-아민 (12.54g)용액에 가하고 혼합물을 2시간동안 60℃에서 교반하였다. MnO2 (5.3g)을 가하고 혼합물을 1시간동안 60℃에서 교반하였다.
혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 N, N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여액에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 침전물을 수거하고 물로 세척하고 대기 건조시켰다. 수득한 분말을 교반시키면서 냉각된 뜨거운 이소프로필에테르에 현탁시키고, 수거하고 이소프로필에테르로 세척하고 분말로서 표적 화합물(11.70g, 93.8%)을 수득하였다.
실시예 15
5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-N, N-디메틸-1H-피라졸-3-아민
37% 포름아미드 수용액 (6ml)및 소듐시아노보로하이드라이드 (1.39g)를 30ml의 메탄올중 실시예 14-2에서 수득한 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-아민(2.75g)에 연속하여 가하였다. 모든 출발 물질을 소모시키기 위해 적절한 양으로 37% 포름아미드 수용액 및 소듐시아노보로하이드라이드를 가하면서 반응 혼합물을 실온에서 3일동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/클로로포름으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 화합물(0.88g, 29.8%)을 오일로서 수득하였다.
실시예 16
4-[3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
아세트산 (8ml)중 실시예 15에서 수득한 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시-페닐)-N, N-디메틸-1H-피라졸-3-아민(0.83g)및 10% Pd-C 50% 습식(160mg)혼합물을 10시간동안 실온에서 H2 1atm 하에서 수소화하였다.
여과하여 촉매를 제거하였다. 여액 및 혼합된 세척액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/클로로포름으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 이소프로필에테르 및 에틸 아세테이트로부터 추출하여 백색 분말로서 표적 화합물(455mg, 70.8%)을 수득하였다.
실시예 17
t-부틸 2-{4-[3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (477. 1mg, 99.7%)을 실시예 2의 것과 유사한 방식으로 실시예 16에서 수득한 4-[3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀로부터 오일로서 제조하였다.
실시예 18
5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-N, N-디메틸-1H-피라졸-3-아민 하이드로클로라이드
표적 화합물 (454mg,측량)을 실시예 3의 것과 유사한 방식으로 실시예 17에서 수득한 t-부틸2-14-[3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)페녹시}에틸카바메이트로부터 무정형으로서 제조하였다.
실시예 19
N-(2-{4-[3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
표적 화합물 (116mg, 55.7%)을 이하 기술하는 실시예 75의 것과 유사한 방식으로 실시예 18에서 수득한 5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-N, N-디메틸-1H-피라졸-3-아민 하이드로클로라이드로부터 무정형으로서 제조하였다.
실시예 20-1
5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-4, 5-디하이드로-1H-피라졸-3-아민
표적 화합물 (4. 0g, 57.8%)을 실시예 14-1의 것과 유사한 방식으로 3-(4-메톡시메톡시페닐)아크릴로니트릴로부터 분말로서 제조하였다.
실시예 20-2
5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H 피라졸-3-아민
표적 화합물 (4.80g,측량)을 실시예 14-2의 것과 유사한 방식으로 실시예 20-1에서 수득한 5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(4-메톡시-페닐)-4, 5-디하이드로-1H-피라졸-3-아민로부터 오일로서 수득하였다.
실시예 21
3-클로로-5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸
아세토니트릴(60ml)중 실시예 20-2에서 수득한 5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-아민(3.79g), 염화리튬 (2.47g), 및 염화구리(II)(3.13g)혼합물을 실온에서 10분동안 교반시켰다. 이 혼합물에 이소아밀 니트라이트(2.73g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다.
혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화 수용액사이에 분배하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 30% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트 혼합물로부터 추출하여 백색 분말로서 표적 화합물(2.38g, 59.3%)을 수득하였다.
실시예 22
4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
테트르하이드로푸란 (10ml)및 메탄올 (10ml)중 실시예 21에서 수득한 3-클로로-5-[4-(메톡시메톡시)-페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸(2.35g)용액에 36% 염산 (0.34ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 50℃에서 1.5시간동안 60℃에서 1.5시간동안 교반하였다.
혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류 고체를 수거하고 이소프로필에테르 및 n-헥산 혼합물로 세척하여 백색 분말로서 표적 화합물(1.99g, 97.1%)을 수득하였다.
실시예 23
2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
광유 (31.1mg)중 수소화나트륨 60% 현탁액을 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 N, N-디메틸포름아미드 (2ml)중 실시예 22에서 수득한 4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 N, N-디메틸포름아미드 (2ml)중 2-브로모에틸 t-부틸 (디메틸)실릴 에테르(258mg)용액을 가하였다.
밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 얼음에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (3.6ml)에 용해시켰다. 이 용액에 36% 수성 염산 (0.3ml)을 가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 70% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% 메탄올/클로로포름으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하여 백색 분말로서 표적 화합물(136.4mg, 66.1%)을 수득하였다.
실시예 24
t-부틸 2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (329. 5mg, 22. 3%)을 이하 기술하는 실시예 73의 것과 유사한 방식으로 실시예 22에서 수득한 4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀로부터 무정형으로서 제조하였다.
실시예 25
t-부틸 2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (1.31g, 97.8%)을 실시예 22의 것과 유사한 방식으로 실시예 22에서 수득한 4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀로부터 제조하였다.
MS (ESI+): m/z 444 (M+H).
실시예 26
2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드
표적 화합물 (605.2mg, 85.4%)을 실시예 3의 것과 유사한 방식으로 실시예 25에서 수득한 t-부틸 2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 27
N-(2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
표적 화합물 (137.8mg, 82.8%)을 실시예 4의 것과 유사한 방식으로 실시예 26에서 수득한 2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 28
N-(2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)우레아
표적 화합물 (174.6mg, 85. 8%)을 이하 기술하는 실시예 75의 것과 유사한 방식으로 실시예 26에서 수득한 2-14-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예29-1
5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-아민
표적 화합물 (1.63g, 41.2%)을 실시예 14-1의 것과 유사한 방식으로 3-(4-메톡시메톡시페닐)아크릴로니트릴 및 2-메톡시-5-피리디닐히드라진 디하이드로클로라이드로부터 분말로서 제조하였다.
실시예 29-2
5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민
표적 화합물 (1.77g,측량)을 실시예 14-2의 것과 유사한 방식으로 실시예 29-1에서 수득한 5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-4, 5-디하이드로-1H-피라졸-3-아민으로부터 오일로서 제조하였다.
실시예 30
5-{3-클로로-5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1H-피라졸-1-일}-2-메톡시피리딘
표적 화합물 (981.7mg, 57.9%)을 실시예 21의 것과 유사한 방식으로 실시예 29-2에서 수득한 5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민을 분말로서 제조하였다.
실시예 31
4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-페놀
표적 화합물 (2.15g, 80.5%)을 실시예 22의 것과 유사한 방식으로 실시예 30에서 수득한 5-{3-클로로-5-[4-(메톡시메톡시)-페닐]-1H-피라졸-1-일}-2-메톡시피리딘을 분말로서 제조하였다.
실시예 32
2-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
표적 화합물 (140.9mg, 86%)을 실시예 23의 것과 유사한 방식으로 실시예 31에서 수득한 4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀로부터 백색 분말로부터 제조하였다.
실시예 33
t-부틸 2-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (964mg, 93.4%)을 실시예 2의 것과 유사한 방식으로 실시예 31에서 수득한 4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀로부터 백색 고체로서 제조하였다.
실시예 34
2-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-에탄아민 디하이드로클로라이드
표적 화합물 (842mg, 98.6%)을 실시예 3의 것과 유사한 방식으로 실시예 33에서 수득한 t-부틸2-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트로부터 무정형으로서 제조하였다.
실시예 35
N-(2-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
표적 화합물 (119.5mg, 62.4%)을 이하 기술하는 실시예 75의 것과 유사한 방식으로 실시예 34에서 수득한 2-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 디하이드로클로라이드로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 36
5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-이소프로폭시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸
N, N-디메틸포름아미드(10ml)중 5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (2. 4g), 2-요오도프로판 (5.4 8g), 및 탄산칼륨(2.67g) 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 얼음에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 백색 분말로서 표적 화합물(2.14g, 80. 1%)을 수득하였다.
실시예 37
4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페놀
물(2ml)중 암모늄 포르메이트(954mg)용액에 에탄올(10ml), 테트르하이드로푸란 (10ml)중 실시예 36에서 수득한 5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 용액, 및 50% 습식 탄소상의 10% 팔라듐(200mg)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시켰다.
촉매를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 혼합된 세척액을 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가하였다. 침전물을 수거하고 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 분말로서 1차 수확물의 표적 화합물(419mg)을 수득하였다. 여액을 분배하고 유기층을 염화나트륨 포화수용액이고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류성 결정을 수거하고 이소프로필에테르로 세척하여 백색 분말로서 2차 수확물의 표적 화합물(1.19g, 72.5%)을 수득하였다.
실시예 38
2-{4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
표적 화합물 (147.3mg, 88.2%)을 실시예 23의 것과 유사한 방식으로 실시예 37에 의해 수득한 4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀로부터 오일로서 제조하였다.
실시예 39
t-부틸 2-{4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (520mg, 72.2%)을 실시예 2의 것과 유사한 방식으로 실시예 37에 의해 수득한 4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 40
2-{4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드
표적 화합물 (557mg,측량)을 실시예 3의 것과 유사한 방식으로 실시예 39에 의해 수득한 t-부틸2-14-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트로부터 무정형으로서 제조하였다.
실시예 41
N-(2-{4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
표적 화합물 (125mg, 79. 8%)을 실시예 4의 것과 유사한 방식으로 실시예 40에 의해 수득한 2-14-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 42
N-(2-{4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
표적 화합물 (76.3mg, 50.1%)을 하기 기술하는 실시예 75의 것과 유사한 방식으로 실시예 40에서 수득한 2-{4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 43
5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-3-올
N-메틸피롤리돈 (10ml)중 3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산(1g)및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(643mg)용액에 WSCD·HCl (912mg)을 가하고 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시켰다. 또다른 플라스크에서 디이소프로필에틸아민 (2.31g)을 N-메틸피롤리돈(4ml)중 5-하이드라지노-2-메톡시피리딘 디하이드로클로라이드 (1.26g)현탁액에 가하고 모든 5-하이드라지노-2-메톡시피리딘 디하이드로클로라이드가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 그렇게 수득한 히드라진 용액을 반응 플라스크에 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시켰다.
혼합물을 에틸 아세테이트 및 0.1M 염산 사이에 분배하고 수층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로에탄(15ml)에 용해시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(45.8mg)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 분말로서 표적 화합물(739mg, 49. 9%)을 수득하였다.
실시예 44
5-5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-일}-2-메톡시피리딘
표적 화합물 (1.33g,측량)을 실시예 36의 것과 유사한 방식으로 실시예 43에서 수득한 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-3-올 로부터 분말로서 제조하였다.
실시예 45
4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
표적 화합물 (442.5mg, 54. 9%)을 실시예 37의 것과 유사한 방식으로 실시예 44에서 수득한 5-{5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-일}-2-메톡시피리딘으로부터 분말로서 제조하였다.
실시예 46
2-{4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
표적 화합물 (94.6mg, 52.2%)을 실시예 23의 것과 유사한 방식으로 실시예 45에서 수득한 4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 47
t-부틸 2-{4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (515.3mg, 87.6%)을 실시예 2의 것과 유사한 방식으로 실시예 45에서 수득한 4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 48
2-{4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 디하이드로클로라이드
표적 화합물 (531mg,측량)을 실시예 3의 것과 유사한 방식으로 실시예 47에서 수득한 t-부틸 2-{4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸-카바메이트로부터 무정형으로서 제조하였다.
실시예 49
N-(2-{4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
표적 화합물 (81.4mg, 60. 2%)을 이하 기술하는 실시예 75의 것과 유사한 방식으로 실시예 48에서 수득한 2-14-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 디하이드로클로라이드로부터 백색 분말로서 제조하였다.
실시예 50
N-(2-{4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
표적 화합물 (94.4mg, 58.4%)을 실시예 4의 것와 유사한 방식으로 실시예 48에서 수득한 2-{4-[3-이소프로폭시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 디하이드로클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 51
2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(30ml)중 2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄올 (2.72 g)및 트리에틸아민 (1.55ml)에탄올에 메탄설포닐 클로라이드 (0.86ml)를 빙냉하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물로 퀸칭하였다. 유기층을 분리하고 1N 염산 및 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 표적 화합물(3.25g, 98.5%)을 수득하였다.
실시예 52
2-(2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)-1H-이소인돌-1, 3 (2H)-디온
실시예 51에서 수득한 2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 메탄설포네이트(3.2g)및 포타슘 프탈이미드(1.6g)혼합물을 80℃에서 5시간동안 교반하였다.
냉각 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(2회)및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 분말로서 표적 화합물(1.55g, 43.5%)을 수득하였다.
실시예 53
2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄아민
아세토니트릴(30ml)중 실시예 52에서 수득한 2-(2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)-1H-이소인돌-1, 3 (2H)-디온(1.5g)및 히드라진 (2.93ml)을 60℃에서 5시간동안 교반하였다.
냉각 후, 혼합물을 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 오일로서 표적 화합물(1.1g,측량)을 수득하였다.
실시예 54
N-(2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)메탄설폰아미드
디클로로메탄(20ml)중 실시예 53에서 수득한 2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄아민(400mg)및 트리에틸아민 (0.46ml)용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.25ml)를 실온에서 적가하였다.
1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 퀸칭하였다. 수층을 분리하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 1N 염산, 탄산수소나트륨 용액, 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(클로로포름/메탄올=4: 1)표적 화합물(166mg, 34.2%)을 오일로서 수득하였다.
실시예 55
N-(2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)우레아
디클로로메탄 (10ml)중 실시예 53에 의해 수득한 2-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄아민 및 트리에틸아민 (0.57ml)용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.555ml)를 실온에서 적가하였다.
밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 퀸칭하였다. 수층을 분리하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 1N 염산, 탄산수소나트륨 용액, 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(클로로포름/메탄올=4: 1)표적 화합물(205mg, 61.1%)을 무정형으로서 수득하였다.
실시예 56
4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴
아세트산 (10ml)중 4-(4, 4,4-트리플루오로-3-옥소부타노일)-벤조니트릴(1.0g), 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (760mg), 및 나트륨아세테이트(357mg)혼합물을 80℃에서 4시간동안 교반하였다.
냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 용액(2회), 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 산물을 수득하였다. 조 산물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(50ml, n-헥산: 에틸 아세테이트=5: 1-4: 1)페트롤륨 에테르로 연마하여 표적 화합물(553mg, 38.8%)을 수득하였다.
실시예 57
4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질-아민 하이드로클로라이드
메탄올 (43ml)중 실시예 56에 의해 수득한 4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴(430mg), Pd/C (lOOmg)및 1N 염산(1. 3ml) 혼합물을 5시간동안 수소 대기하에 교반하였다.
반응 혼합물을 종이 필터로 여과하고 여액을 증발시켰다. 에탄올에 용해시킨 후, 용액을 막 필터로 여과하였다. 여액을 증발시켜 결정으로서 표적 화합물(450mg, 93. 6%)을 수득하였다.
실시예 58
N-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
클로로포름 (10ml)중 실시예 57에 의해 수득한 4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민 (0.073ml)용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.04ml)를 실온에서 적가하였다.
1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 클로로포름 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 오일로서 표적 화합물(90mg, 81.2%)을 수득하였다.
실시예 59
4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴
표적 화합물 (4.5g, 20.6%)을 실시예 56의 것과 유사한 방식으로4-(4, 4-디플루오로-3-옥소부타노일)벤조니트릴로부터 제조하였다.
실시예 60
1-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 메탄아민 하이드로클로라이드
표적 화합물 (510mg, 45.4%)을 실시예 57의 것과 유사한 방식으로 실시예 59에서 수득한 4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴로부터 제조하였다.
실시예 61
N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
표적 화합물 (146mg, 65.5%)을 실시예 58의 것과 유사한 방식으로 실시예 60에서 수득한 1-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 메탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 62
N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
디클로로메탄 (1ml)중 실시예 60에 의해 수득한 1-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 메탄아민 하이드로클로라이드 용액에 트리에틸아민 (0.163ml)및 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.11ml)를 실온에서 적가하였다.
혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 탄산수소나트륨 포화 용액(0.5ml)을 가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 Chemelute로 여과하였다. 용리제를 증발시키고 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여(0.5mm,10% 메탄올/클로로포름)고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 n-헥산에 가하고 침전물을 여과하여 수거하여 표적 화합물(160mg,62.9%)을 수득하였다.
실시예 63
4-[1-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴
표적 화합물 (942mg, 86.8%)을 실시예 56의 것과 유사한 방식으로 4-(4, 4,4-트리플루오로-3-옥소부타노일)벤조니트릴로부터 제조하였다.
실시예 64
1-{4-[1-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 메탄아민 하이드로클로라이드
표적 화합물 (414mg, 92.1%)을 실시예 57의 것과 유사한 방식으로 실시예 63에서 수득한 4-[1-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴로부터 수득하였다.
실시예 65
N-{4-[1-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
표적 화합물(81mg, 31.8%)을 실시예 62의 것과 유사한 방식으로 실시예 64에서 수득한 1-{4-[1-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 메탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 66
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴
표적 화합물 (1.05g, 73. 8%)을 이하 기술하는 실시예 69의 것과 유사하게 4-메틸-1-(4, 4,4-트리플루오로-3-옥소부타노일)벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 67
1-{4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐} 메탄아민 하이드로클로라이드
표적 화합물 (830mg, 92. 3%)을 이하 기술하는 실시예 70의 것과 유사하게 실시예 66에서 수득한 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴로부터 수득하였다.
실시예 68
N-{4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤질} 우레아
표적 화합물 (65mg, 31.9%)을 이하 기술하는 실시예 72의 것과 유사하게 실시예 67에서 수득한 1-{4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐} 메탄아민 하이드로클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 69
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴
아세트산(5ml)중 4-메톡시-1-(4, 4,4-트리플루오로-3-옥소부타노일)벤젠(1.Og), 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (758mg)및 나트륨아세테이트(367mg)혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다.
이후 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 (2회)및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 산물을 수득하였다. 조 산물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(50ml, n-헥산: 에틸 아세테이트=10: 1-5: 1)표적 화합물(930mg, 66.7%)을 수득하였다.
실시예 70
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤질아민 하이드로클로라이드
에탄올(10ml)및 1N 염산 (1.2ml)중 실시예 69에서 수득된 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-1-일]벤조니트릴 및 50% 습식 pd/C (400mg)혼합물을 8시간동안 수소 대기하에서 교반되었다.
혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 세척하여 표적 화합물(400mg, 89.4%)을 분말로서 수득하였다.
실시예 71
N-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤질} 메탄설폰아미드
디클로로메탄(10ml)중 실시예 70에 의해 수득된 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤질아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민(0.1ml)용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.06ml)를 빙냉하에 적가하였다.
1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 퀸칭하고 클로로포름 및 물사이에 분배하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 1N 염산, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 고성능 박층 크로마토그래피에 의해 크로마토그래피하여 표적 화합물(67mg, 40.3%)을 수득하였다.
실시예 72
N-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤질} 우레아
물 (8ml)및 에탄올 (4ml)중 실시예 70에서 수득된 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤질아민 하이드로클로라이드(150mg)용액에 나트륨시아네이트(lOOmg)를 빙냉하에 가하였다.
3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 클로로포름 및 물사이에 분배하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 고성능 박층 크로마토그래피에 의해 크로마토그래피하여 표적 화합물(105mg,69%)을 수득하였다.
실시예 73
t-부틸 2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
N, N-디메틸-포름아미드 (1.5L)중 4-[1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로-메틸-1H-피라졸-5-일]페놀 (500g)용액에 수소화나트륨(광유중 현탁액, 77.8g)을 25분에 걸쳐 빙냉하에 가하였다.
혼합물을 10분게 걸쳐 실온으로 가온시킨 후 실온에서 30 분동안 교반시켰다. N, N-디메틸포름아미드 (300ml)중 2-t-부톡시카보닐아미노에틸 브로마이드 (469 g)(디-t-부틸 디카보네이느를 2-브로모에틸아민 하이드로브로마이드와 함께 반응시켜 제조)반응물 용액을 혼합물에 10분에 걸쳐 25-28℃에서 가하고 전체 혼합물을 60℃에서 6시간동안 교반하였다.
밤새도록 방치시킨 후, 혼합물을 물 (4.5L)및 톨루엔(3L)혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 수층을 톨루엔(1.5L)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 (1.5LX3)및 염수 (1.5L)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 오일로서 수득하였다(1.02kg). 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여[5L, n-헥산(10L),50% 에틸 아세테이트/n-헥산 (30L)]옅은 황색 오일로서 표적 화합물(680g,95%)을 수득하였다.
실시예 74
2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트 (4N, 1. OL)중 염화수소 용액에 실시예 73에서 수득된 분말형 t-부틸 2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-페녹시}에틸카바메이트를 20분에 걸쳐 5℃에서 수득하였다.
30분동안 동일한 온도에서, 1시간동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 오일로서(543.12g)수득하였다. 오일을 톨루엔 (1.5L)에 용해시켰다. 이어서, n-헥산(200ml)및 표적 화합물 (결정형을 위한 근원)을 용액에 가하였다.
혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 톨루엔(500mlx2)및 이소프로필에테르 (650ml)으로 세척하고 건조시켜 백색 분말로서 표적 화합물(420.5g,97%)을 수득하였다.
실시예 75
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
실시예 74에서 수득된 2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드(400g)및 아세트산나트륨(159g)을 N, N-디메틸포름아미드 (1.4L)및 물 (0.52L)혼합물에 50℃에서 용해시켰다. 물 (520ml)중 포타슘 시아네이트 (157g)용액을 15분에 걸쳐 38-40℃에서 상기 용액에 가하였다. 전체 용액을 50℃에서 2시간동안 교반하였다.
용액을 여과하고 동일한 온도에서 N, N-디메틸포름아미드 (0.68L)로 세척하였다. 여액을 실온으로 냉각시킨 후 물 (0.4L)및 표적 화합물 (A04형 결정)을 결정화를 위한 근원으로서 여액에 가하고 30분동안 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 물 (2.76L)을 30분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (0.8LX3)로 세척하고, 감압하에 밤새도록 45℃에서 건조시켜 표적 화합물(A04 형 결정, 442.01g)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 76
2-하이드록시-N-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아세트아미드
디클로로메탄(1. 5ml)중 실시예 57에서 수득된 4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질아민 하이드로클로라이드(46.5mg)용액에 디이소프로필에틸아민(135AL)및 아세톡시아세틸클로라이드 (41.6㎕)를 0℃에서 가하였다.
3시간동안 실온에서 교반한 후 혼합물을 물로 퀸칭하였다. 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 오일(67mg)을 수득하였다. 오일을 메탄올 (1.5ml)에 용해시켰다.
탄산칼륨 (55mg)을 용액에 가하였다. 3시간동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고 증발시켜 오일을 수득하고 분취용 박층 크로마토그래피하여(0.5mmX2, 10% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 무색 오일(42.5mg)을 수득하였다. 실온에서 교반하면서 오일을 에틸 아세테이트, 디이소프로필에테르, 및 n-헥산 혼합물로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 표적 화합물(33.9mg, 64.8%)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 77
2-하이드록시-N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)에탄설폰아미드
클로로포름중 2-[4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민 용액에 메탄설포닐 클로라이드를 실온에서 가하였다.
1시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 물 및 클로로포름에 부었다. 수층을 분리하고 클로로포름으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고 결정화하여 결정화하여 표적 화합물(27.7mg, 23. 5%)을 수득하였다.
실시예 78-1
t-부틸2-(4-아세틸페녹시)에틸카바메이트
N, N-디메틸포름아미드 (50 ml)중 4-하이드록시아세토페논 (10g)및 2-t-부톡시카보닐아미노에틸브로마이드 (24.7g)용액에 요오드화칼륨 (12.2g)및 탄산칼륨 (15.2g)을 가하였다.
밤새도록 50℃에서 교반한 후, 혼합물을 물로 퀸칭하고 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 (2 회)및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여[500ml,20% 에틸아세테이트/n-헥산(1000ml),30% 에틸 아세테이트/n-헥산(1000ml)]표적 화합물(19.89g, 96.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 78-2
t-부틸2-[4-(4, 4,4-트리플루오로-3-옥소부타노일)-페녹시]에틸카바메이트
에탄올 (45ml)중 실시예 78-1에서 수득한 t-부틸2-(4-아세틸페녹시)에틸-카바메이트 (15g), 트리플루오로아세트산 (8.95ml), 및 소듐에톡시(8.77g)혼합물을 70℃에서 2.5시간동안 교반하였다.
혼합물을 염화수소 수용액(1N)및 에틸 아세테이트 혼합물에 부었다. 전체 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 회)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일(25g)을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[500ml,30% 에틸 아세테이트/n-헥산(1000ml)]로 정제하여 오일을 수득하였다. 수조에 의해 가열하면서 오일을 에틸 아세테이트 (5ml)에 용해시켰다. n-헥산(100ml)을 용액에 가하고 용액을 교반하면서 30분간 실온으로 냉각시켰다.
n-헥산(100ml)을 혼합물에 가하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 표적 화합물(15.956g, 79.2%)을 오렌지색 분말로서 수득하였다.
실시예 78-3
t-부틸 2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
아세트산 (2ml)및 진한 염화수소 (0.4ml)혼합물중 4-메톡시아닐린 (100mg)용액에 물 (O.1ml)중 아질산나트륨 (61.6mg)용액을 5분에 걸쳐 3℃에서 가하고 혼합물을 3℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 진한 염화수소 (0.3ml)중 염화주석(641mg)용액을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가한 후 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 아세트산(5ml)을 2분에 걸쳐 -20℃ 내지 -10℃에서 혼합물에 적가한 후 혼합물을 2분에 걸쳐 -10℃에서 물 (2.24ml)중 수산화나트륨(336mg)용액에 퀸칭하고 실온으로 가온시켜 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 용액을 포함하는 용액을 수득하였다.
실시예 78-3에서 수득한 t-부틸2-[4-(4, 4,4-트리플루오로-3-옥소부타노일)-페녹시]에틸카바메이트(305mg)를 -10℃에서 이전 용액에 가한 후 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(150ml)및 에틸 아세테이트(100ml)혼합물에 붓고, 탄산수소나트륨 분말에 의해 pH를 염기성으로 조정하였다.
유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (50mlX2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 오일(450 mg)을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [35 ml,15% 에틸 아세테이트/n-헥산 (800 ml)]에 의해 정제하여오일을 수득하였다(343. 2mg,88. 5%). 오일을 이소프로필에테르(2ml)에 용해시키고, n-헥산 (6ml)을 용액에 가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, n-헥산(10ml)으로 세척하고, 감압하에 2시간동안 건조시켜 백색 분말로서 표적 화합물(280.6 mg, 72.4%)을 수득하였다.
1HNMR (CDCl3)데이타는 실제 샘플과 일치하였다.
실시예 79-1
1-[4-(벤질옥시)페닐]히드라진 하이드로클로라이드
진한 염화수소(100ml)중 4-벤질옥시아닐린 (1Og)용액에 -15℃ 내지 -10℃에서 10분에 걸쳐 물(10ml)중 아질산나트륨 (3.2g)용액을 적가한 후 혼합물을 3℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 -20℃ 내지 -10℃에서 30분에 걸쳐 진한 염화수소(80ml)중 염화주석(33. 5g)용액을 적가한 후 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반하였다.
-20℃으로 냉각시킨 후 침전물을 여과하고, 물 (25ml), 에탄올(25ml)및 에테르(50ml)로 세척한 후 건조시켜 옅은 갈색 분말로서 표적 화합물(10.637g,100%)을 수득하였다.
실시예 79-2
2-{4-[1-(4-벤질옥시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹실} 에탄아민 하이드로클로라이드
표적 화합물 (12.9g, 87.5%)은 실시예 78-3의 것과 유사한 방식으로 실시예 79-1에서 수득한 1-[4-(벤질옥시)페닐]히드라진 하이드로클로라이드 및 실시예 78-2에서 수득한 t-부틸2-[4-(4, 4,4-트리플루오로-3-옥소부타노일)페녹시]에틸카바메이트로부터 제조하였다.
실시예 80
N-(2-{4-[1-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
표적 화합물 (10.57g, 84.3%)은 실시예 75의 것과 유사한 방식으로 실시예 79-2에서 수득한 2-{4-[1-(4-벤질옥시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹실}-에탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 81
N-(2-{4-[1-(4-하이드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)우레아
메탄올(100ml)중 실시예 80에서 수득한 N-(2-{4-[1-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아(10.33g)용액에 탄소상의 팔라듐(10% 습식, 2g)을 가하고, 혼합물을 3시간동안 수소 대기 대기하에 실온에서 활발하게 교반하였다. 전체 혼합물을 여과하고 증발시켜 오일(8.23g)을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[250ml,3% 메탄올/클로로포름(500ml),5% 메탄올/클로로포름 (500ml), 및 10% 메탄올/클로로포름(500ml)]으로 정제하여 오일로서 표적 화합물(8.07g, 95.4%)을 수득하였다.
실시예 82
4-[S-(4-f2-[(아미노카보닐)아미노l에톡실페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐 아세테이트
디클로로메탄 (1.5 ml)중 실시예 81에서 수득한 N-(2-{4-[1-(4-하이드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아(148.5mg)혼합물에 피리딘 (163㎕)및 무수 아세트산(45㎕)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 3시간동안 환류하에 교반하였다.
증발시킨 후, 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피 (1.Omm, 10% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 오일을 수득하였다. 실온에서 오일을 디클로로메탄 및 이소프로필에테르 혼합물로부터 결정화하여 백색 분말로서 표적 화합물(138.6mg, 84.6%)을 수득하였다.
실시예 83-1
1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)히드라진 하이드로클로라이드
표적 화합물 (1.811g,측량)은 실시에 79-1의 것과 유사한 방식으로 3, 4-(메틸렌디옥시)아닐린으로부터 제조하였다.
실시예 83-2
t-부틸2-{4-[1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (371.3mg, 56.7%)은 실시예 78-3의 것과 유사한 방식으로 실시예 78-2에서 수득한 t-부틸2-[4-(4, 4,4-트리플루오로-3-옥소부타노일)페녹시]에틸카바메이트 및 실시예 83-1에서 수득한 1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)히드라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 84
2-{4-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민
표적 화합물 (181.2mg, 61.5%)은 실시예 74의 것과 유사한 방식으로 실시예 83-2에서 수득한 t-부틸2-{4-[1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리-플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸카바메이트로부터 제조하였다.
실시예 85
N-(2-14-[1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
표적 화합물 (181.2mg, 90.1%)은 실시예 75의 것과 유사한 방식으로 실시예 84에서 수득한 2-{4-[1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민으로부터 제조하였다.
실시예 86
t-부틸2-(f4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아미노)-2-옥소에틸-카바메이트
트리에틸아민 및 디클로로메탄중 실시예 57에서 수득한 4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질아민 하이드로클로라이드, N-t-부톡시카보닐-글리신, WSCD 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 혼합물을 실온에서 교반하였다.
15시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 클로로포름에 부었다. 수층을 분리하고 클로로포름으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고 결정화하여 표적 화합물(93.5mg, 88.9%)을 수득하였다.
실시예 87
2-아미노-N-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아세트아미드 하이드로클로라이드
표적 화합물 (62.3mg, 82. 9%)은 실시예 74의 것과 유사한 방시긍로 실ㅇ시예 86에서 수득한 t-부틸 2-({4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아미노)-2-옥소에틸-카바메이트로부터 제조하였다.
실시예 88
N-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아세트아미드
디클로로메탄중 실시예 57에서 수득한 4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민 용액에 아세틸 클로라이드를 0℃에서 적가하였다.
1시간동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 퀸칭하고 에틸 아세테이트 (3 회)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 1N 염산, 물, 및 염수으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/n-헥산로 용출)하여 오일을 수득하였다. 오일을 50℃에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 혼합물로부터 추출하여 고체로서 표적 화합물(52.2mg, 69.3%)을 수득하였다.
실시예 89
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-페닐} 에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
표적 화합물 (72mg, 70.8%)은 실시예 77의 것과 유사한 방식으로 2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 90
N-( (1R)-2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-1-메틸에틸)우레아
디클로로메탄중 (1R)-2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-1-메틸-에탄아민 하이드로클로라이드 용액에 트리에틸아민 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 0℃에서 가하였다.
5시간동안 교반한 후, 혼합물을 물로 퀸칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고 분취용 박층 크로마토그래피(1mm, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다. 오일을 이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 및n-헥산 표적 화합물 혼합물로부터 결정화하여 백색 고체로서 (22.8mg, 88.1%)수득하였다.
실시예 91
N-(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
표적 화합물 (130mg, 71.8%)은 실시예 77의 것과 유사한 방식으로 2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 92
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페놀
아세트산(30ml)중 4-메톡시-1-(4, 4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노일)벤젠(5.0g)및 p-하이드록시페닐 히드라진 하이드로클로라이드 (3.59g)혼합물을 실온에서 교반하였다.
15시간동안 교반한 후 톨루엔 및 물을 가하였다. 수층을 분리하고 톨루엔으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 (2회)및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표적 화합물(4.88g, 71.9%)을 결정으로서 수득하였다.
실시예 93
2-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페녹시} 에탄올
실시예 92에서 수득한 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리-플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페놀(500mg), 탄산칼륨 (1.24g), 요오드화칼륨 (1.49g), 및 2-클로로-1-에탄올 (0.60m1)현탁액을 80℃에서 5시간동안 교반하였다.
냉각 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표적 화합물(545mg, 96.4%)을 수득하였다.
실시예 94
{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페녹시} 아세토니트릴
실시예 92에서 수득한 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리-플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페놀(2.0g), 탄산칼륨 (992mg), 요오드화칼륨 (993mg), 및 클로로아세토니트릴 (0.57ml)현탁액을 80℃에서 4시간동안 교반하였다.
냉각 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표적 화합물(1.75g, 78.3%)을 오일로서 수득하였다.
실시예 95
t-부틸2-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-1-일]페녹시}에틸카바메이트
표적 화합물 (420mg, 21%)은 실시예 73의 것과 유사한 방식으로 실시예 92에서 수득한 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페놀로부터 제조하였다.
실시예 96
2-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드
표적 화합물 (0.35g, 96.2%)은 실시예 74의 것과 유사한 방식으로 실시예 95에서 수득한 t-부틸2-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-1-일]페녹시}에틸카바메이트로부터 제조하였다.
실시예 97
N-(2-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
디클로로메탄 (5ml)중 실시예 96엥서 수득한 2-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드(1OOmg)및 트리에틸아민 (O.1ml)용액에 메탄설포닐 클로라이드 (38㎕)을 실온에서 적가하였다.
2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 클로로포름 및 물사이에 분배하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 고성능 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 결정으로서 표적 화합물(35mg, 31.8%)을 수득하였다.
실시예 98
N-(2-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-페녹시} 에틸)우레아
물(10ml)및 에탄올 (5ml)중 실시예 96에서 수득한 2-{4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리-플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페녹시} 에탄아민 하이드로클로라이드 용액에 나트륨시아네이트(314m g)를 실온에서 가하였다.
15시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 고성능 박층 크로마토그래피에 의해 칼럼 크로마토그래피하여(클로로포름: 메탄올=8: 1)표적 화합물(0.148g, 72.8%)을 수득하였다.
실시예 99
N-(2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)-2-하이드록시에탄설폰아미드
아세토니트릴중 2-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)-1H-이소인돌-1, 3 (2H)-디온 용액에 히드라진 모노하이드레이트를 가하였다.
밤새도록 60℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시켜 2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄아민을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
클로로포름중 상기 오일 및 트리에틸아민 용액에 2-하이드록시에탄설포닐 클로라이드를 실온에서 가하였다.
1시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 물 및 클로로포름에 부었다. 수층을 분리하고 클로로포름으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고 결정화하여 표적 화합물(220mg, 76. 1%)을 수득하였다.
제조예1
AlCl3 (45.9g)현탁액에 아세틸 클로라이드 (13.4ml)(약 5℃), 이어서 빙냉(5-10℃하에 상기 언급한 I (25.7g)를 적가하였다. 8시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 유기층을 분리하고 물(2회)및 포화 1N HCl, 포화 NaHC03 및 염수로 세척하고 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 조 산물을 수득하였다. 산물을 감압하에 증류시켜 105.8g(84%)의 하기 화합물(P0001)을 수득하였다.
TLC 체크: Ninhydrin/UV
b. p. 1 >91-117℃/0.7mmHg. E111271-1 12.6g
2 > 117 ℃/0. 7mmHg. E111271-2 105.8g
제조예 2
상기 화합물 P0002를 P0001의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
제조예 3
60% 수소화나트륨 427mg를 소량씩 DMF 1Oml(3회분)중 화합물 P0001 (2g)및 에틸 트리플루오로아세테이트 2.6ml 용액을 빙냉 수조하에서 가하였다. 반응 혼합물을 45분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 얼음 수조를 수조로 교체하였다. 반응 혼합물의 온도를 24.5℃으로 승온시킨 후 1시간에 걸쳐 22℃으로 서서히 하강시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 1M HCl 12ml 및 얼음 40ml 혼합물에 부었다. 전체 혼합물을 AcOEt 20ml로 추출하였다. 유기층을 H20 30ml, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득한 결정은 냉 n-헥산 10ml 및 페트롤륨 에테르 5ml으로 세척하고 경사분리( decantation)하여 화합물 P0003을 백색 결정으로서 수득하였다.
제조예4
P0004는 제조예 3에 나타낸 바와 같이 P0003과 같은 유사한 방식으로 제조하였다.
제조예5
P0005를 제조예 3에 나타낸 바와 같이 P0003과 같은 유사한 방식으로 제조하였다.
제조예6
(P0006)P0006을 P0003의 것과 유사한 방식(제조예 3)에 따라 수득하였다
제조예7
60% 수소화나트륨 233mg를 3회 분량으로 얼음 배쓰 냉각하에 P0001 Ig 및 에틸 펜타플루오로프로피오네이트 0. 93ml 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 수시간동안 수조에서 냉각시키면서 24-27℃에서 교반한 후 얼음 및 1M HCl 50ml 혼합물에 부었다. 전체 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜오일로서 P0007 1.94g을 수득하였다.
제조예 8
EtOH 18ml중 20%의 소듐에톡시드 용액을 4-6℃에서 DMF 12ml중 디에틸 옥살레이트 5.95g 및 P0001 (4. 00g)용액에 적가하였다. 1시간동안 동일한 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 1OOml 및 진한 HC l5ml 혼합물에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 연속하여 1M 황산마그네슘, H20, 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 활성탄으로 처리하고, Si02(20ml)패드를 통해 여과하였다. 패드를 AcOEt로 세척하였다. 여액 및 혼합된 세척액을 진공에서 농축시켜 오일로서 P0008 (6.05g)을 수득하였다.
제조예9
N,N-디메틸포름아미드 (670ml)중 4-하이드록시벤조페논 (160 g), 에틸 트리플루오로아세테이트 (182 ml), 및 에탄올 (11 ml)용액에 수소화나트륨 (광유중 현탁액, 103 g)을 0~35℃에서 15분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 35-40℃에서 3시간동안 교반하였다.
혼합물을 얼음 및 진한 염화수소 (320 ml)(수층 전체 4L)및 디이소프로필 에테르 (2 L)혼합물에 부었다. 수층을 분리하고 디이소프로필 에테르 (500 ml x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(500 ml x 4)및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 415 g의 고체를 수득하였다. 고체를 디이소프로필 에테르 (200 ml)를 65℃에서 용해시켰다. 용액에 실온에서 교반시키면서 핵산(1. 5 L)을 적가하였다.
실온에서 1시간동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고 감압하에 건조시켜 고체(1차 수획물, 109.53 g,40%)을 수득하였다. 모체 액체 증발시키고 유사하게 디이소프로필 에테르 (20 ml)및 헥산 (250 ml)으로 처리하여 2차 수획물(71.11 g, 26%)을 수득하였다. P0009 (1차 수획물 및 2차 수획물 전체, 66.2%).
제조예10
이 화합물은 P0009(S0203744)의 것과 유사한 방식에 따라 분말로서 (56.195 g, 102%)수득되었다.
제조예11
아세트산(550 ml)중 P0009 (100 g), 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (82.4 g)및 아세트산나트륨(42.6g)아세트산(550 ml)혼합물을 70℃에서 3시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (4 L)에 붓고 1시간동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물(250 ml x 3)및 Hex (500 ml x2)로 세척하고, 실온에서 밤새도록 건조시켜 분말(157.86 g)을 수득하였다. 분말을 메틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 정제하여 POO11를 분말로서 121.34G(77%)수득하였다.
제조예12
이 화합물은 P0011의 것과 유사한 방식으로 고체로서(3.2028 g,72%)수득되었다.
제조예13
(P0013)이 화합물은 P0011의 것과 유사한 방식으로 수득되었다.
제조예14
물 (7.7 ml)중 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (3.43 g)용액에 아세트산 (50 ml)중 P0009 용액을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 방치시켰다. 혼합물을 물 (500 ml)에 붓고 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 (100 ml), 실온에서 건조시켜 P0014를 갈색 고체로서(3.26 g,90%)수득하였다.
제조예15
(P0015)이 화합물은 P0014의 것과 유사한 방식에 따라 옅은 갈색 분말(13.58 g, 91.7%)로서 수득되었다.
제조예16
1M NaOH 1ml을 P0016-1 (W09427973에 보고됨)1.31g 용액 및 EtOH 5ml에 가하고 혼합물을 밤새도록 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 H20사이에 분배하였다. 유기층을 H20, 염화나트륨 포화수용액, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 P0016(900mg)을 수득하였다.
제조예17
P0017 6. 41g을 P0016의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 18
(P0018)
30% H202 0.64ml 및 3M NaOH O.64ml를 EtOH: 아세톤=3: 1중 O.25M P0016 1. 03g 용액에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, AcOEt 및 H20사이에 분배하였다. 유기층을 H20, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일로서 P0018 (792mg)를 수득하였다.
제조예19
P0019 1.082g을 P0018의 것과 유사한 방식으로 P0017 1.0g으로부터 수득하였다.
제조예20
P0005 17.OOg을 70℃에서 따뜻한 EtOH 68ml 및 AcOH 170ml에 용해시켰다. 이 용액에 P0005를 가하고, H20 20ml에 1분량 현탁시켰다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간동안 교반하고 얼음 500ml 및 진한 HCl 10ml 혼합물에 부었다. 디이소프로필 에테르 100ml을 가하고 혼합물을 20분동안 주변온도에서 교반하였다. 침전물을 수거하고 1M HCl, H20, 및 디이소프로필에테르로 연속하여 세척하였다. 밤새도록 대기건조시켜 옅은 황색 분말로서 P0020 21.28g을 수득하였다.
제조예21
(P0021)P0021은 P0020의 것과 유사한 방식으로 P0005로부터 수득하였다.
백색 분말
제조예 22
주변온도에서 THF 5ml중 트리페닐포스핀 831mg 용액을 THF 5ml중 카본 테트라브로마이드 1.15g 및 E0118 521.8mg 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 카본 테트라브로마이드 573mg 및 트리페닐포스핀415mg을 1분량 가하고 추가로 1시간동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, THF로 세척하였다. 여액 및 혼합된 세척액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =5%, 이어서 25%로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 왁스로서 P0022 647.2mg를 수득하였다.
제조예23
(P0023)P0023은 P0022의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
무색 오일
제조예24
빙냉하에 DMF (200ml)중 P0001 (20.0g)및 P0024-0 (53.4g)용액에 NaH (4.27g)를 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 온도를 40℃ 미만으로 유지시켰다. 5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉의 묽은 HCl에 붓고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(2회)및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(500ml, Hex: EtOAc)결정으로서 12.12g의 P0024를 수득하였다.
mp: 52.6-53.6℃
실시예 100
(EO100)
N, N-디메틸아세토아미드(15ml)중 4-하이드록시벤조페논 (4.16g)및 클로로메틸 메틸 에테르 (2.46g)용액에 0℃에서 15분에 걸쳐 수소화나트륨 (광유(60%)중 현탁액, 1.22g)를 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 주변온도에서 교반하였다.반응 혼합물에 25℃에서 15분에 걸쳐 2-프로파놀 (0.5ml), 이황화탄소 (2.56g)및 소량의 수소화나트륨 (광유(60%)중 현탁액, 2.50g)을 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 주변온도에서 교반하고, 톨루엔(20ml)로 희석하고 얼음 및 진한 염화수소 (8 ml)(수층 총 68ml)혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트(30ml)및 물(20ml)중 생성된 잔류물 및 탄산수소나트륨(13g)혼합물에 물중 요오드(3.88g)및 요오드화나트륨(8. 0g)용액을 소량씩 가하였다. 질소하에 0℃에서 혼합물에 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (3. 80g)을 소량씩 가하였다. 혼합물을 3시동안 주변온도에서 교반하고 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트(30ml)중 잔류물의 용액에 메틸 요오다이드(4.Oml)및 트리에틸아민(10ml)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 30분동안 주변온도에서 교반하고, 물 및 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 톨루엔 (1: 20)혼합물로 용출되는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(80g)7. 56g의 5-[4-(메톡시메톡시)-페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸을 수득하였다. 디클로로메탄 (30 ml)중 메틸 설파이드(7.56g)용액에 디클로로메탄 (15 ml)중 m-클로로퍼벤조산(80%, 4.4g)용액을 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(80g), 5.43g의 5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설피닐)-1H-피라졸 (EO100)을 수득하였다.
실시예 101
(EO101)
디클로로메탄 (20 ml)중 5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설피닐)-1H-피라졸 (7.56g)용액에 m-클로로퍼벤조산(60%, 3.76g)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 재결정화하여 정제하여 5.07g의 5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸 (EO101)을 수득하였다.
제조예25
테트르하이드로푸란 (10ml)및 이소프로필 알코올 (5ml)혼합물중 5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸 (0.93g)용액에 염화수소 수용액(20%, 8ml)을 주변온도에서 가하였다. 용액을 3시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 0.82g의 4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸-5-일]페놀 (P0025)을 수득하였다.
제조예26
DMF(40ml)중 P0026-0 (5. 0g)및 이미다졸 (3.3g)용액에 TBDMSCl (6.69g)을 실온에서 소량씩 가하였다. 밤새도록 교반한 후, 물 및 헥산을 가하였다. 수층을 분리하고 헥산으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(2회)및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 9.49g (98.3%)의 P0026을 수득하였다.
제조예27
DMF중 P0027-0 (10g)및 디메틸카보네이트 5.97g 용액에 소듐메톡시드 4.77g를 가하였다. 혼합물을 2시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 8 ml의 진한 HCl에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체를 수득하였다. MeOH로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 P0027을 수득하였다.
제조예28
얼음 배쓰에서 냉각시키면서 1,2-디클로로에탄 3ml중 트리페닐포스핀 옥사이드 294mg 용액에 무수 트리플루오로메탄설폰산 198mg를 적가하였다. 침전물이 나타났을 때 혼합물을 15분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 1,2-디클로로에탄 2ml중 P0027 (300mg)를 적가한 후 Et3N 214mg를 가하였다. 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 H20, NaCl 포화 수용액으로 세처갛고 MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =5%, 및 10%로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 IPE로부터 결정화하여 백색 분말로서 P0028 (166mg)를 수득하였다.
제조예29
50℃에서 고체 KOH 124mg를 EtOH 5ml에 용해시켰다. 이 용액에 P0028 (196mg)를 가하였다. 2시간동안 동일한 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주변온도로 냉각시키였다. 혼합물을 1M HCl 및 CHCl3 사이에 분배하였다. 수층을 CHCl3로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물 결정을 수거하고 IPE로 세척하여 1차 수확물 P0029 (87mg)을 백색 분말로서 수득하였다. 모체 액체를 진공에서 농축시키고 잔류 결정을 수거하고 n-헥산으로 세척하여 2차 수확물 P0029 (39mg)을 약간 붉은색의 분말을 수득하였다.
제조예30
얼음 배쓰에서 냉각시키면서 DMF 20ml중 P0030-0 (2g)및 트리에틸포스포노아세테이트 2.32g 용액에 60% NaH 490mg를 2회분 가하였다. 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하고 NH4Cl을 포함하는 얼음에 부었다. 혼합물을 잠시동안 교반하고 백색 침전물을 수거하고 물 및 10% 수성 IPA로 세척하여 P0030을 수득하였다.
제조예31
얼음 배쓰에서 냉각시키면서 CH2Cl2 28ml중 P0030 (2.79g)용액에 브롬 1.66g을 적가하였다. 혼합물을 30분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% Na2S203 수용액에 붓고, 분배하였다. 유기층을 NaHC03 포화 수용액, NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 결정을 수거하고 n-헥산으로 세척하여 옅은 황색 분말로서 P0031 (3.07g)을 수득하였다.
제조예32
85% 고체 KOH 1.73g을 50℃에서 95% 수성 EtOH 20ml에 용해시켰다. P0031 (3.05g)을 1분량 가하고 9시간동안 혼합물을 환류시켰다. 이 혼합물에 95% 수성 EtOH 10ml에 용해된 85% KOH 0.32g 용액을 가하고 5시간동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 침전물을 수거하고 EtOH로 세척하였다. 결정을 AcOEt 및 H20에 현탁시키고, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 3M HCl 및 1M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 분배하고 유기층을 H20로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 고체를 수거하고 IPE-n-헥산으로 세척하여 P0032 (0.67g)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 102
N-메틸피롤리돈 1ml중 P0032 (99.9mg)및 HOBT 64.2mg 용액에 WSCD·HCl 91. 1mg을 가하고 혼합물을 20분동안 주변온도에서 교반하였다. 또다른 플라스크에 디이소프로필에틸아민 76.8mg을 N-메틸피롤리돈 1ml중 E0102-0 (83.0mg)현탁액에 가하고 모든 E0102-0이 용해될 때까지 주변온도에서 교반하였다. E0102-0 용액을 반응 플라스크에 가하고 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하고, NaHC03 포화 수용액, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgS04상에 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 3ml에 용해시키고 24시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류 결정을 뜨거운 AcOEt에 현탁시키고, 교반하면서 냉각시키고, 수거하고 AcOEt로 세척하여 백색 분말로서 E0102 (90.9mg)를 수득하였다.
실시예 103
(E0103)
DMSO 0.5ml중 E0102 (20.9mg)및 K2C03 23.3mg 현탁액에 디메틸설페이트 10.6mg를 가하고 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하고 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgS04상에 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =25%로 전개되는 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 결정을 IPE로부터 결정화하여 백색 결정으로부터 E0103(12. Omg)을 수득하였다.
실시예 104
DMF 6ml중 E0102 (818mg)및 K2C03 911mg 현탁액에 디메틸카보네이트 0.56ml을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간동안 교반하였다. 추가의 디메틸카보네이트 1ml를 가하고 120℃에서 8시간동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하고, 수층을 AcOEt로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =30%로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 AcOEt 2.5ml 및 n-헥산 5ml로부터 결정화하여 E0104 (583mg)을 백색 결정으로서 수득하였다.
제조예33
AcOEt 2ml 및 MeOH 2ml중 10% Pd-C 50% 습식 50mg 및 E0104 (261mg)혼합물을 1일동안 주변온도에서 H2 1atm하에 수소화하였다. 추가의 10% Pd-C 50% 습식 50mg을 가하고 혼합물을 3시간동안 주변온도에서 H2 3.5atm하에 수소화하였다. 촉매를 여과하고 여액 및 혼합된 세척액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt-n-헥산 으로부터 결정화하여 P0033 (146mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
제조예34
H20 1ml중 암모늄 포르메이트 455mg 현탁액에 EtOH 6ml, E0104 (558mg), THF 1ml, 및 10% Pd-C50% 습식 60mg을 연속하여 가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액 및 혼합된 세척액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하고 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 결정을 AcOEt 3ml 및 n-헥산 3ml으로 재결정화하여 P0034 (335mg)을 백색 결정으로서 수득하였다.
매스(ESI+): 297 (M+H)+
실시예 105
(E0105)
아세트산(30ml)중 P0003 (2.9g)및 4-메톡시페닐히드라진 (1.68g)혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 물을 가한 후, 혼합물을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(2회), NaHC03 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(Hex/EtOAc = 8: 1-4: 1)2.2g(57%)의 E0105을 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 1737.6, 1511.9, 1240.0, 1159.0, 1130.1 cm-1.
실시예 106
(E0106)E0106을 P0004로부터 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 107
(E0107)E0107 (175.7mg)을 P0007 (590mg)및 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (332mg)로부터 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 108
(E0108)
E0108은 P0007로부터 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 109
(EO109)
E0109은 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 110
E0110은 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 111
E0111은 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 112
E0112는 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 113
(EO113)E0113은 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 114
(E0114)E0114는 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 115
(E0115)E0115는 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 116
(E0116)E0116은 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 117
(E0117)E0117은 E0105의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 118
THF (40ml)중 E0105 (2.0g)및 1N NaOH (15ml)혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 혼합물을 1N HCl (15ml)로 중화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 1N HCl, 포화 NaHC03, 및 염수로 세척하고, NA2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(H/EA = 2: 1-1: 1)1.14g(64%)의 E0118을 결정으로서 수득하였다.
mp:103-104℃ IR (필름): 3396.0, 1513.9, 1467.6, 1238.1, 1160.9, 1132.0 cm-1.
실시예 119
(EO119)E0119를 E0217로부터 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 120
(E0120)E0120을 E0002로부터 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 121
(E0121)E0121을 E0268로부터 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 122
(E0122)E0122를 E0353으로부터 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 123
(E0123)E0123을 E0358으로부터 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 124
(E0124)E0124를 E0107으로부터 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 125
E0125를 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 126
E0126을 E0111로부터 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 127
(E0127)
E0127을 E0108로부터 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 128
(E0128)
E0128 104.4mg을 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 129
(E0129)E0129를 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 130
E0130을 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 131
(E0131)E0131을 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 132
(E0132)E0132를 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
IR (필름): 3392.2, 1494.6, 1236.2, 1160.9, 1133.9, 1095.4, 975.8, 833.1 cm-1.
실시예 133
(E0133)E0133을 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
IR (필름): 3374.8, 1511.9, 1471.4, 1274.7, 1232.3, 1160.9, 1133.9, 977.7, 842.7, 811.9cm-1. mp: 82-83℃
실시예 134
E0134를 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
IR (필름): 3386.4, 1511.9, 1471.4, 1236.2, 1159.0, 1132.0, 1047.2, 975.8, 817.7 cm-1.
실시예 135
(E0135)E0135을 E0118의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
IR (필름): 3399.9, 1610.3, 1513.9, 1459.9, 1251.6, 1172.5, 1083.8, 1033.7, 836.9, 802.2 cm-1. (FS7081)
실시예 136
EtOH : AcOH=20:1 6ml중 P0018 (277mg)및 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (209mg)를 2시간동안 환류시켰다. 혼합물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 1M HCl, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 = 30%,40%,50%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산으로부터 결정화하여 백색 분말로서 E0136 (95.6mg)을 수득하였다.
실시예 137
(E0137)E0137을 P0018 498.5mg로부터 E0136의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
제조예34
(P0034)P0034를 E0137의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 138
(E0138)
CH2Cl2(20ml)중 E0118(1.0g)및 Et3N (0.6ml)용액에 메탄설포닐클로라이드 (0.26ml)을 빙냉하에 적가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 1.2g(99%)의 조 E0138을 회백색 고체로서 수득하였다.
IR (필름): 1513.9, 1469.5, 1351.9, 1240.0, 1166.7, 1130.1, 971.9, 835.0, 804.2cm-1.
실시예 139
(E0139)E0139를 E00138의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 140
(E0140)E0140을 E00138의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 141
(E0141)
E0141을 E00138의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 142
(E0142)
E0142를 E00138의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 143
E0143을 E00138의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 144
(E0144)이 화합물은 E00138의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 145
(E0145)이 화합물은 E00138의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 146
(E0146)이 화합물은 E00138의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 147
(E0147)이 화합물은 E00138의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 148
(E0148)
DMF(18ml)중 E0138(900mg)및 포타슘 프탈이미드 (454mg)혼합물을 3시간동안 60℃에서 교반하였다. 물을 가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물(2회)염수로 세척하였다. 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(50ml)930mg(93%)의 E0148을 분말로서 수득하였다.
IR (필름): 1772.3, 1712.5, 1240.0, 1160.9, 1130. 1cm-1.
실시예 149
(E0149)E0149를 E0139로부터 E0148의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
무정형 분말
실시예 150
(E0150)E0150을 E0140로부터 E0148의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
무정형 분말
실시예 151
E0151을 E0038로부터 E0148의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예152
(E0152)이 화합물은 E0148의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 153
(E0153)이 화합물은 E0148의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 154
(E0154)이 화합물은 E0148의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 155
(E0155)이 화합물은 E0148의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 156
(E0156)이 화합물은 E0148의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 157
(E0157)이 화합물은 E0148의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 158
CH3CN(10ml)중 E0148 (800mg)용액에 히드라진 하이드록시드 (87㎕)을 실온에서 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 디클로로메탄을 가한 후, 혼합물을 1시간동안 교반하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 4N HCl/EtOAc로 처리하여 518mg(80%)의 E0158을 수득하였다.
IR (필름); 3403.74, 1610.27, 1511.92, 1467.56, 1238.08,1160. 94,1130. 08,1027. 87,975. 80,836. 96,806.10cm-1.
실시예 159
(E0159)이 화합물은 E0158의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 160
(E0160)이 화합물은 E0158의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 161
(E0161)이 화합물은 E0158의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3428.8, 1511.9, 1467.6, 1238.1, 1160.9, 1132.Ocm-1.
실시예 162
(E0162)이 화합물은 E0158의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3371.0, 1511.9, 1471.4, 1272.8, 1230.4, 1160.9, 1133.9, 975.8, 842.7, 810.0cm-1.
실시예 163
(E0163)이 화합물은 E0158의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
mp: 163.1-165.1 C IR (필름): 2973.7, 1511.9, 1471.4, 1236.2, 1159.0, 1133.9cm-1.
실시예 164
(E0164)이 화합물은 E0158의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3369.0, 1604.5, 1513.9, 1459.9, 1251.6, 1172.5, 1083.8, 1029.8, 837.0, 800.3cm-1.
실시예 165
아세토니트릴 (15 ml)중 E0395 (1.08 g)in 아세토니트릴 (15 ml)용액에 히드라진 모노하이드레이트 (0.53ml)을 가하였다. 밤새도록 60℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시켜 오렌지색 오일로서 E0165 (814 mg, 102%)을 수득하였다.
실시예 166
(E0166)E0166을 E0046으로부터 E0165의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 167
(E0167)E0167을 E0150으로부터 E0165의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 168
(E0168)E0168을 E0048으로부터 E0165의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 169
(E0169)
테트르하이드로푸란 (2 ml)중 E0165 (180 mg)용액에 트리에틸아민 (0.242ml)및 무수 t-부톡시카보닐(325 mg)을 실온에서 가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 유기층을 염화수소 수용액(1N), 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고, 칼럼 크로마토그래핑레 의해 정제하여(Si02 25 ml,20% 에틸 아세테이트/헥산)오일로서 E0169(224 mg, 97.5%)를 수득하였다.
실시예 170
(E0170)이 화합물은 E0169의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 171
THF(20ml)중 E0158 (650mg), Boc20 (428mg)및 1N NaOH (3.3ml)혼합물을 실온에서 15시간동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 가하고, 수층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 NaHC03, 물 및 염수로 세척하고, NA2S04,여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 (Hex/EtOAc)오일로서 700mg(93%)의 E0171을 수득하였다.
실시예 172
(E0172)이 화합물은 E0171의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 173
이 화합물은 E0171의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 174
(E0174)이 화합물은 E0171의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 1702.8, 1513.9, 1241.9,1164. 8,1132.0cm-1.
실시예 175
THF(20ml)중 E0171 (200mg)및 MeI (0.14ml)용액에 NaH (35mg)를 실온에서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 70℃에서 가열하였다. 거의 반응이 없었다. MeI (0.3ml)및 NaH (40mg)를 가하고, DMF를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간동안 교반한 후 냉각시키고, 물로 퀸칭하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 오일로서 151mg(73%)의 E0175를 수득하였다.
실시예 176
(E0176)
이 화합물은 E0175의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 177
Et3N (53㎕)및 CH3CN(5ml)중 E0158 (150mg)및 HCHO(46㎕)혼합물에 NaBH (OAc)2(240mg)을 실온에서 소량씩 가하였다. 15시간동안 교반한 후 혼합물을 물로 퀸칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고(CHCl3/MeOH)4N HCl/디옥산으로 처리하여 108mg(70%)의 E0177을 수득하였다.
실시예 178
메틸이소시아네이트 36.2mg을 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 CH2Cl2 2ml중 E0165 (199.3mg)및 트리에틸아민 48.6mg 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 1M HCl사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt-n-헥산으로부터 재결정하였다. 수득한 분말을 CHCl3에 용해시키고 추가로 MeOH/CHCl3=10%로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3로 추출하고 용맬르 진공에서 증발시켰다. 잔류 고체를 수거하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 E0178 (101.3mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 179
E0179 80.7mg을 E0166으로부터 E0178의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
무정형 분말
실시예 180
(E0180)E0180을 E0294으로부터 E0178의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백식 분말
실시예 181
(E0181)이 화합물은 E0178의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3343.9, 1658.5, 1608.3, 1513.9, 1457.9, 1249.6, 1029.8, 836.9cm-1.
실시예 182
(E0182)이 화합물은 E0178의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 1659.0, 1608.8, 1554.8, 1485.4, 1470.0, 1240.4, 1165.1, 1134.3, 1097.6, 835.3cm-1.
실시예 183
이 화합물은 E0178의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3249.8, 1658.5, 1608.3, 1554.3, 1469.5, 1240.0, 1164.8, 1133.9, 1097.3, 975.8, 835.0cm-1.
실시예 184
(E0184)
얼음 배쓰에서 냉각시키면서 AcCl 23.3mg을 CH2Cl2 2ml중 E0158 (107.4mg)및 트리에틸아민 68.3mg에 가하였다. 동일한 온도에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류 고체를 수거하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 E0184 (84mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 185
E0184의 것과 유사한 방식으로 E0185 (143.4mg)를 E0232 (155.3mg), 메틸 클로로포르메이트 35.8mg, 및 트리에틸아민 105mg으로부터 제조하였다.
무정형 분말
실시예 186
E0184의 것과 유사한 방식으로 E0186 (59.3mg)을 E0158 (96.2mg), 메틸 클로로포름에이트 25.1mg 및 트리에틸아민 61.2mg으로부터 제조하였다.
실시예 187
E0184의 것과 유사한 방식으로 E0187 (63.4mg)을 E0165 (113.6mg), 아세틸 클로라이드 29.5mg 및 트리에틸아민 41.2mg으로부터 제조하였다.
백색 분말
실시예 188
(E0188)E0188을 E0184의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 189
(E0189)E0189을 E0294로부터 E0184의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 190
(E0190)이 화합물은 E0189의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 191
(EO191)이 화합물은 E0189의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3299.6, 1658.5, 1550.5, 1515.8, 1467.6, 1240.0, 1164.8, 1132.0, 975.8, 829.2, 755.9 cm-1.
실시예 192
(E0192)E0158 (250mg)을 AcOEt 5ml에 현탁시키고 AcOEt 및 중탄산나트륨 포화수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디메톡시에탄 5ml에 용해시키고, 설프아미드 181mg를 가하고 2일동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH/CHCl3= 1%, 2%, 이어서 3%로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득한 무정형 분말을 EtOH-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 E0192 153mg을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 193
E0193을 E0294로부터 E0192의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 194
(E0194)E0194를 E0322로부터 E0192의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 195
(E0195)이 화합물은 NMRE0192의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 196
CHCl3(10ml)중 E0158 (lOOmg)및 Et3N (53㎕)용액에 MsCl(29㎕)을 실온에서 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 CHCl3에 부었다. 수층을 분리하고 CHCl3로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고 (50ml)결정화시켜 75mg (68%)의 E0196을 분말로서 수득하였다.
IR (필름): 3284.2, 1513.9, 1319.1, 1240.0, 1151.3, 973.9cm-1.
실시예 197
(E0197)E0197을 E0166로부터 E0196의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 198
E0198을 E0196의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 199
E0199를 E0234로부터 E0196의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 200
(E0200)E0200을 E0235로부터 E0196의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 201
(E0201)E0201을 E0294로부터 E0196의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 202
(E0202)E0202를 E0322로부터 E0196의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 203
(E0203)E0203을 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 204
(E0204)이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 205
(E0205)이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 206
(E0206)이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 207
(E0207)이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 208
(E0208)이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3284.2, 1513.9, 1317.1, 1240.0, 1153.2cm-1.
실시예 209
(E0209)이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3286.1, 1511.9, 1321.0, 1230.4, 1155.2, 975.8, 842.7, 756.Ocm-1.
실시예 210
(E0210)이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3284.2, 1511.9, 1469.5, 1321.0, 1236.2, 1153.2, 975.8, 821.5, 756.Ocm-1.
실시예 211
(E0211)이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3289.9, 1612.2, 1513.9, 1322.9, 1251.6, 1155.1, 1085.7, 1029.8, 975.8, 836.9, 796. 4cm-1.
실시예 212
이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3266.8, 1612.2, 1469.5, 1321.0, 1240.0, 1153.2, 1097.3, 975.8, 835.0 cm-1.
실시예 213
(E0213)이 화합물은 E00196의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3288.0, 1612.2, 1322.9, 1240.0, 1153.2, 975.8, 946.9 cm-1.
실시예 214
Et3N (0.3ml)및 THF(5ml)중 E0158 (180mg), 포름산 (38㎕), 및 WSCD (155mg)혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 가한 후, 수층을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 1N HCl, 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(Hex/EtOAc=2: 1)분말로서 136mg(70%)의 E0214를 수득하였다.
IR (필름): 1670.1, 1513.9, 1238.1, 1160.9, 1130. 1cm-1.
실시예 215
Et3N (114㎕)및 CH2Cl2 (30ml)중 E0158 (250mg), BocGly (132mg), WSCD (127mg)및 HOBt (110mg)혼합물을 실온에서 15분동안 교반하고, 반응 혼합물을 물 및 CHCl3에 부었다. 수층을 분리하고 CHCl3으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(50ml)상에서 칼럼 크로마토그래피하고 결정화하여 오일로서 325mg(99%)의 E0215를 수득하였다.
실시예 216
(E0216)E0216를 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 217
(E0217)E0217을 E0294 및 아세톡시아세트산으로부터 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 218
E0218은 트릴에틸아민 대신 55.8mg의 N-메틸모르폴린을 사용하여 E0215의 것과 유사한 방식으로 E0294 및 N-t-부톡시카보닐 글리세린으로부터 제조하였다.
무정형 분말
실시예 219
(E0219)E0219를 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 220
(E0220)E0220을 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 221
(E0221)E0221을 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 222
(E0222)E0222를 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 223
(E0223)E0223을 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말.
실시예 224
(E0224)E0224를 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말.
실시예 225
(E0225)E0225를 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말.
실시예 226
(E0226)E0226을 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말.
실시예 227
(E0227)E0227을 E0215의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말.
실시예 228
(E0228)이 화합물을 E0215의 것과 유사한 방식으로 오일로서 제조수득하였다.
실시예 229
(E0229)이 화합물은 E0289의 것과 유사한 방식에 따라 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 230
(E0230)이 화합물은 E0215의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3320.82, 1706.69, 1668.12, 1515.77, 1249.65, 1168.65, 1031.73 cm-1.
실시예 231
디옥산 (5.8ml)중 E0215 (300mg)및 4N HCl 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 이후, 혼합물을 감압하에 증발시켜 무정형의 260mg(99%)E0231을 수득하였다.
IR (필름): 3226.3, 1679.7, 1513.9, 1251.6, 1083.8, 1029.8, 837.Ocm-1.
실시예 232
(E0232)E0232를 E0231의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 233
E0233을 E0231의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 234
(E0234)E0234를 E0231의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 235
(E0235)E0235를 E0231의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 236
(E0236)E0236을 E0231의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 237
(E0237)E0237을 E0231의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 238
(E0238)E0238을 E0231의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 239
(E0239)이 화합물은 E0231의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3220.5, 1679.7, 1513.9, 1461.8, 1251.6, 1081.9, 1029.8, 837.0, 800.3cm-1.
실시예 240
디클로로메탄 (1 ml)중 E0267 (75.2 mg)용액에 트리에틸아민 (30.4 ml)및 트리메틸실릴 이소시아네이트 (36.9 ml)를 0℃에서 가하였다. 5시간동안 교반한 후 , 혼합물을 물로 퀸칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고 분취용 TLC(1 mm, 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 수득하였다. 오일을 이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 및 헥산 혼합물로부터 결정화하여 E0240을 백색 고체 (39.1 mg, 51.2%)로서 수득하였다.
실시예 241
(E0241)E0241을 E0194으로부터 E0240의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 242
E0242를 E0240의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 243
(E0243)E0243을 E0240의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 244
(E0244)E0244를 E0235로부터 E0240의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 245
E0245를 E0240의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 246
(E0246)E0246을 E0240의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 247
E0247을 E0240의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 248
(E0248)E0248을 E0240의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 249
(E0249)이 화합물은 E0240의 것과 유사한 방식에 따라 무정형으로서 수득하였다.
실시예 250
(E0250)이 화합물은 E0240의 것과 유사한 방식에 따라 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 251
(E0251)이 화합물은 E0240의 것과 유사한 방식에 따라 분말로서 수득하였다.
실시예 252
에탄올 (75ml)및 염화수소 수용액(1N, 220 ml)중 E0267 (15.3g)용액에 물 (300 ml)중 나트륨시아네이트(14.4 g)용액을 45℃에서 5분에 걸쳐 가하였다. 4시간동안 45℃에서 교반한 후 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 분말을 수득하였다. 분말을 실온 내지 70℃에서 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하여 분말로서 E0252(12.628g, 81.2%)를 수득하여다.
이 화합물의 물리적 데이타는 앞서 수득한 실제 샘플과 일치하였다.
실시예 253
메탄올 (1 ml)중 E0267 (200 mg)용액에 나트륨메톡시드 메탄올 용액(5.2M, 0.1 ml)을 실온에서 가하였다. 20분동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 테트르하이드로푸란을 가하고, 혼합물을 여과하고 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 포르메이트 (2 ml)에 용해시키고 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 분취용 TLC (1mm, 50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 오일을 수득하고, 이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 및 헥산으로부터 결정화하여 백색 분말로서 E0253(162.8 mg,83%)을 수득하였다.
실시예 254
디클로로메탄 (9 ml)중 E0267 (800 mg)및 트리에틸아민 (0.7 ml)용액에 아세틸 클로라이드 (0.18 ml)를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후 , 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 혼합된 유기층을 염화수소 수용액(1N), 물, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고 칼럼 크로마토그래피(Si02 100 ml, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 정제하여 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물로무터 50℃에서 정제하여 고체로서 E0254를 수득하였다(768.6 mg, 94.8%).
실시예 255
(E0255)이 화합물은 E0254의 것과 유사한 방식에 따라 오일로서 수득하였다.
실시예256
(E0256)이 화합물은 E0254의 것과 유사한 방식에 따라 오일로서 수득하였다. (82 mg,78%).
실시예 257
디클로로메탄 (1 ml)중 E0275 (97.5 mg)및 피리딘 (0.14 ml)용액에 무수 루오로아세트산(60.6 ml)을 0℃에서 적가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (0. 5ml)으로 퀸칭하고, chemelute1OOl (Varian)으로 여과하고 분취용 TLC (1 mm,50%에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 고체로서 E0257을 수득하였다(92.5 mg,76%).
실시예 258
THF (5ml)중 E0327 (400mg)용액에 1N NaOH (2.5ml)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반한 후 1N HCl 및 CHCl3으로 퀸칭하였다. 유기층을 분리하고 수층을 CHCl3으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 IPE로 세척하여 273mg (70.7%)의 E0258을 수득하였다.
IR (필름): 2971.8, 1683.6, 1629.6, 1515.8, 1315.2, 1230.4, 1159.0, 1132.0, 977.7, 835.Ocm-1.
실시예 259
(E0259)E0259를 E0258의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 260
E0260를 E0258의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 261
(E0261)E0261을 E0258의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 262
(E0262)E0262를 E0258의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 263
(E0263)E0263을 E0258의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 264
(E0264)E0264를 E0258의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 265
(E0265)4M HCl/AcOEt 0.4ml를 AcOEt 1ml중 E0378 (73mg)용액에 가하였다. 혼합물을 농축시키고 진공에서 건조시켜 무정형 분말로서 E0265 68.4mg를 수득하였다.
실시예 266
(E0266)E0266을 E0265의 것과 유사한 방식으로 오일로서 제조하였다.
실시예267
(E0267)
에틸 아세테이트(1. 9 ml)중 E0275 (765 mg)용액에 에틸 아세테이트 (4N, 0.56 ml)중 염화수소 용액을 가하였다. 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고, 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트로부터 65℃에서 결정화하여 고체로서 E0267(766.8mg, 91.4%)를 수득하였다.
실시예 268
아세톤(150m)중 P0011(30g), 클로로아세토니트릴(8.52ml), 요오드화칼륨(4.47g), 및 탄산칼륨(14.9g)의 혼합물을 환류하에 80℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 퀸칭하고 (600 ml)에틸 아세테이트로 추출하였다(300 ml x 2,150 ml). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 (300ml), 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 고체 (36.34 g)를 수득하였다. 고체를 디이소프로필에테르 (60ml)및 헥산 (200 ml)으로부터 실온에서 결정화하여 E0268를 분말(31.5 g, 94%)로서 수득하였다.
실시예 269
(E0269)E0269를 E0268의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
백색 분말
실시예 270
(E0270)이 화합물은 분말로서 E0268의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 271
(E0271)이 화합물은 E0268의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 272
(E0272)이 화합물은 E0268의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 1612.2, 1482.9, 1234.2, 1162.8, 1132.0, 1095.3, 973.8, 835.0 cm-1.
실시예 273
(E0273)이 화합물은 E0268의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 274
(E0274)이 화합물은 E0268의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 275
(E0275)
에테르 (14 ml)중 수소화리튬알루미늄(250 mg)현탁액에 에테르 (5ml)및 테트르하이드로푸란 (1 ml)중 E0268 (1.38 g)을 얼음 배쓰하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 수소화리튬알루미늄 (50 mg)을 얼음 배쓰하에 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 물 (0.3ml), 수산화나트륨 수용액 (15%, 0.3 ml), 및 물 (0.9 ml)로 퀸칭하고 실온에서 30분분동안 교반시켰다. 황산마그네슘 및 셀라이트를 혼합물에 가하고, 현탁액을 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 증발시켜 1.307 g의 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(Si02, 100 ml, 20% 메탄올/클로로포름 (500 ml)로 용출)로 정제하여 오일로서 E0275(1.156 g, 82.9%)를 수득하였다.
실시예 276
(E0276)
실온에서 테트르하이드로푸란 (270 ml)중 E0268 (27.43 g)용액에 보란메틸설파이드 컴플렉스(10M, 15 ml)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 이후 보란 메틸설파이드 컴플렉스 (7.5 ml)를 혼합물에 가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 메탄올 (100 ml)로 퀸칭하고 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 테트르하이드로푸란(150ml)및 염산(6N, 100 ml)혼합물에 용해시킨 후 40~50℃내지 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 수산화나트륨 수용액(30%, 80 ml), 탄산수소나트륨, 및 염화나트륨을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(x4). 유기층을 증발시켜 오일(31.86 g)을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(Si02, 1L, 20% 메탄올/디클로로메탄 및 진한 암모니아/메탄올/클로로포름 (0.025 : 1: 4)로 용출)로 정제하여 오일을 수득하였다.
에틸 아세테이트 (4N, 22 ml)중 염화수소 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml)중 오일 용액에 가하고, 혼합물을 증발시켜 무정형으로서 E0276 (22.87 g, 69.4%)을 수득하였다.
실시예 277
(E0277)E0277을 E0276의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 278
(E0278)이 화합물은 염화수소 염을 형성하지 않고 E0276의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.(오일)
실시예 279
(E0279)이 화합물은 E0276의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 280
(E0280)이 화합물은 E0276의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
IR (필름): 3423.0, 1612.2, 1469.5, 1240.0, 1164.8, 1132.0, 1095.4, 975.8, 836.9 cm-1.
실시예 281
(E0281)
이 화합물은 E0276의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 282
디에틸아조디카복실레이트 82.3mg을 THF 2ml중 P0015(lOOmg), P0015-1 (152mg), 및 트리페닐포스핀 124mg 용액에 가하였다. 주변 온도에서 5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/CHCl3 =5%로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일로서 E0282를 수득하였다.
실시예 283
(E0283)E0283을 P0020로부터 E0282의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 284
(E0284)E0284를 E0282의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 285
(E0285)이 화합물은 오일로서 E0282의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 286
(E0286)이 화합물은 분말로서 E0282의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 287
(E0287)이 화합물은 오일로서 E0282의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 288
(E0288)이 화합물은 오일로서 E0282의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 289
(E0289)4M HCl/AcOEt 1ml를 AcOEt 1ml중 E0282 (129mg)용액에 가하고 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반하였다. 상등액을 경사분리하여 제거하였다. 잔류 오일성 고체를 AcOEt 1ml로 경사분리하여 세척하였다. 잔류물에 아세톤 2ml를 가하고 교반시 오일성 잔류 고체는 백색 분말이 되었다. 이를 20분동안 주변온도에서 교반하였다. 침전물을 수거하고 아세톤으로 세척하여 백색 분말로서 E0289 (91.4mg)를 수득하였다.
실시예 290
(E0290)이 화합물은 백색 분말로서 E0289의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 291
(E0291)이 화합물은 백색 분말로서 E0289의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 292
(E0292)이 화합물은 백색 무정형으로서 E0289의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 293
(E0293)이 화합물은 백색 무정형으로서 E0289의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 294
(E0294)이 화합물은 백색 분말로서 E0289의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 295
(E0295)N, N-디메틸포름아미드 (6 ml)중 P0012 (0.5 g), 클로로아세토니트릴 (0.2 ml), 요오드화칼륨 (525 mg), 및 탄산칼륨 (437 mg)혼합물을 75℃에서 6시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 혼합된 유기층을 물(x3)및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 E0295를 고체로서 수득하였다(631.6 mg,112%).
실시예 296
(E0296)이 화합물은 오일로서 E0295의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 297
(E0297)이 화합물은 이 화합물은 오일로서 E0295의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 298
(E0298)이 화합물은 백색 고체로서 E0295의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 299
(E0299)이 화합물은 백색 고체로서 E0295의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 300
(E0300)이 화합물은 백색 분말로서 E0295의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 301
(E0301)E0295의 것과 유사한 방식으로 수득한 이 화합물을 알킬화하여 오일로서 염이 없는 화합물을 수득하였다. 염화수소 염의 형성은 연속하여 E0172의 것과 유사한 방식으로 수행하여 백색 분말로서 E0301을 수득하였다(498.7 mg, 49.6%).
실시예 302
(E0302)이 화합물은 백색 고체로서 E0295의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 303
(E0303)이 화합물은 오일로서 E0295의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 304
(E0304)이 화합물은 백색 분말로서 E0295의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 305
(E0305)이 화합물은 E0298의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 306
(E0306)이 화합물은 E0295의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Mass; 384 (M+1)
실시예 307
(E0307)에테르 (5 ml)중 수소화리튬알루미늄 (250 mg)현탁액에 테트르하이드로푸란 (1 ml)중 E0295 (630 mg)을 얼음 배쓰하에 가하였다. 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(0. 125 ml), 수산화나트륨 수용액 (15%, 0. 125 ml), 및 물 (0.375 ml)로 퀸칭하고 실온에서 30분동안 교반시켰다. 황산마그네슘 및 셀라이트를 혼합물에 가한 후 현탁액을 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 증발시켜 0.5 g의 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(Si02, 50 ml, 메탄올/디클로로메탄/진한 암모니아 물)(1/10/0.05)로 용출)로 정제하여 오일(300 mg)을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트 (4N, 1.6 ml)중 염화수소 용액에 가하였다. 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고 메탄올 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 분말로서 E0307을 수득하였다(300 mg, 42.7%).
실시예 308
(E0308)이 화합물은 E0307의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3401.8, 1610.3, 1511.9, 1469.5, 1240.0, 1162.9, 1130. 1, 975.8, 827.3 cm-1.
실시예 309
1-메틸-2-피롤리디논 (2 ml)중 P0011 (200mg), 클로로메틸설폰산 나트륨 염(274 mg), 요오드화칼륨 (298 mg), 및 탄산칼륨 (248 mg)혼합물을 밤새도록 150℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 염화수소 수용액(1 N), 염수, 및 에틸 아세테이트 혼합물에 부었다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x3). 혼합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피(Si02 100 ml, 15% 메탄올/디클로로메탄로 용출)로 정제하여 E0309를 갈색 무정형으로서 수득하였다(154.3 mg, 60%)
실시예 310
물 냉각하에 DMF(10ml)중 P0011(1.Og)용액에 NaH (오일중 60%, 144mg)을 소량씩 가하고 1시간동안 교반하였다. 이후 III (787mg)를 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 퀸칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 3회 염수로 1회 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(50ml)오일로서 803mg(55%)의 E0310을 수득하였다.
실시예 311
(E0311)이 화합물은 E0310의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 312
EtOH (10ml)중 E0310 (800mg)및 HCl (1OO㎕)혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 수성 중탄산나트륨을 가한 후, 혼합물을 증발시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물(710mg)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(50ml)570mg (93%)의 E0312를 수득하였다.
IR (필름): 3409.5, 1612.2, 1513.9, 1467.6, 1243.9, 1162.9, 1130.1, 835.0, 835.0 cm-1.
실시예 313
(E0313)이 화합물은 E0312의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
mp: 122.3-122.5℃
IR (필름): 3399.9, 1612.2, 1513.9, 1456.0, 1251.6, 1174.4, 1083.8, 1033.7, 836.9, 800.3 cm-1.
실시예 314
(E0314)60% 수소화나트륨 39.7을 DMF 1.5ml중 P0011 (255mg)용액에 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 153mg를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반한 후 염화암모늄 포화 용액을 가한 퀸칭하고, 전체 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H20, 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =30%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 E0314 (217mg)를 수득하였다.
실시예 315
(E0315)톨루엔 0.5ml중 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 -50℃에서 THF 3ml중 E0314 (98mg)용액에 적가하였다. -50℃에서 1시간동안 혼합물을 교반한 후, 1시간동안 5℃에서 교반하였다. 톨루엔 0.5ml중 추가의 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 적가하였다. 1시간 이상동안 5℃에서 교반한 후, 10% 수성 칼륨 나트륨 타르타르산 염을 가하여 반응 퀸칭하고, 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과하였다. 여액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=60%에 의해 전개되는 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3로 추출하고, 용매를 진공에서 증발시켜 오일로서 E0315 (54.5mg)를 수득하고, 방치시 고체가 되었다.
실시예 316
60% 수소화나트륨 52mg를 얼음 배쓰에서의 냉각하에 DMF 2ml중 P0020 (200mg)용액에 가하였다. 혼합물을 30분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 브로모아세트산 90.3mg을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 주변온도에서 교반한 후, 1M HCl 3ml를 가하여 퀸칭시켰다. H20 3ml 및 디이소프로필 에테르 2ml를 가하고 혼합물을 30분동안 얼음 배쓰에서 교반하였다. 침전물을 수거하고 H20 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 백색 분말로서 E0316 (231.2mg)를 수득하였다.
실시예 317
(E0317)E0317을 E0316의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 318
(E0318)E0318을 E0316의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 319
THF 2ml중 나트륨보로하이드라이드 19.1mg 현탁액에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트 89.5mg를 얼음 배쓰 냉각하에 2.5eq를 적가하였다. 혼합물을 30분동안 동일한 온도에서 교반하였다. E0316 (1OOmg)을 1회분 가하고 혼합물을 주변온도에서 5시간동안 교반하였다. 1M HCl 5ml를 가하고 혼합물을 30분동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르으로부터 결정화하여 백색 분말로서 E0319 (68.9mg)을 수득하였다.
실시예 320
(E0320)E0320을 E0319의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 321
(E0321)E0321을 E0319의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예322
(E0322)E0322를 E0319의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 323
(E0323)H20 1ml중 나트륨설파이트 84.2mg 용액을 EtOH 3ml중 P0022 (258.1mg)용액에 가하고 2시간동안 70℃에서 교반하였다. 이 때, 백색 침전물이 출현하고 H20 1ml를 가하여 침전물을 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 80℃에서 28시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 0.7ml에 의해 산성화하고 농축시키고 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 모든 불용성 물질은 여과하고 진공에서 농축시켜 E0323 (245mg)을 무정형 분말로서 수득하였다.
실시예 324
(E0324)E0324를 P0023으로부터 E0323의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
무정형 분말
실시예 325
DMF 41mg을 티오닐 클로라이드 0.6ml중 E0319 (239mg)용액에 가하고 혼합물을 50℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔 3ml을 가하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 10ml에 용해시키고 THF 4ml중 28% 수산화암모늄 수용액 0.5ml 및 테트라부틸 황산수소암모늄 19mg 용액에 얼음 배쓰하에 냉각시키면서 적가하였다. 30분동안 주변온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt 및 염화나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 잔류물을 MeOH/CHCl3=2%, 5%로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 진공에서 농축시켰다. 잔류 고체를 EtOH-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 백색 분말로서 E0325 (72.6mg)를 수득하였다.
실시예 326
(E0326)E0326을 E0325의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 328
톨루엔 (5ml)중 E0258 (180mg)현탁액에 티오닐클로라이드 (0.17ml)를 실온에서 가하였다. 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 5시간동안 100℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 혼합물을 감압하에 증발시켰다(고체가 된다). THF를 가하고 이후 수성 NH3 (37%)을 가하였다. 혼합물을 1시간도안 교반하고 물로 퀸칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 170mg(95%)의 E0328을 분말로서 수득하였다.
IR (KBr): 3347.8, 1671.9, 1606.4, 1513.9, 1467.6, 1388.5, 1236.2, 1164.8, 1132.0, 979.7, 837.0cm-1.
실시예 329
티오닐클로라이드 (0.19ml)를 실온에서 톨루엔 (4ml)중 E0258 (200mg)현탁액에 가하였다. 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 반응 혼합물을 10℃에서 5시간동안 교반하였다. 이 후, 혼합물을 감압하에 증발시켰다(고체가 되었다). THF를 가하고 Me2NH (116mg)를 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 물로 퀸칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 45mg(21%)의 E0329를 분말로서 수득하였다.
여액(58mg).
mp:118-120℃
IR (필름): 1650.8, 1608.3, 1511.9, 1469.5, 1240.0, 1159.0, 1133.9cm-1.
실시예 330
EtOH(10m)중 E0328 (125mg)및 Pd/C (lOOmg)혼합물을 3시간동안 H2하에 교반하였다. 여과한 후 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에서 용해하고 주사기 작동 필터로 여과하고 증발시켜 85mg의 E0330를 수득하였다.
IR (KBr): 3342.0, 1670.0, 1511.9, 1240.0, 1160.9, 1130.1cm-1.
실시예 331
DMF (6ml)중 E0138 (300mg)및 MeSNa (72mg)혼합물을 70℃에서 5시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(2회)및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고,여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 270mg (양적)의 E0331을 수득하였다.
실시예 332
(E0332)E0332를 E0141로부터 E0331의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 333
(E0333)이 화합물은 E0331의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 334
(E0334)이 화합물은 E0331의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 335
(E0335)이 화합물은 E0331의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 336
(E0336)이 화합물은 E0331의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 337
CH2Cl2중 E0331 (250mg)및 mcpba (165mg)혼합물을 얼음 냉각하에 1시간동안 교반한 후 mcpba (55mg)를 가하였다. 얼음 냉각하에 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CHCl3 및 포화 NaHC03 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(Hex/EtOAc)141mg(52%)의 E0337를 수득하였다.
실시예 338
(E0338)이 화합물은 E0337의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 1511.9, 1469.5, 1311.4, 1282.4, 1236.2, 1126.2, 973.9, 823.5, 759.8 cm-1.
실시예 339
(E0339)이 화합물은 E0337의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 1511.9, 1469.5, 1311.4, 1282.4, 1236.2, 1128.2, 973.9, 823.5, 759.8cm-1.
실시예 340
(E0340)이 화합물은 E0337의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
실시예 341
디클로로메탄 (45ml)중 E0336 (450mg)용액에 MCPBA (306mg)를 실온에서 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHC03 (2회)및 물로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(50ml)오일로서 470mg의 E0341을 수득하였다.
실시예 342
(E0342)E0342를 E0341의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말.
실시예 343
디클로로메탄(45ml)중 E0336 (450mg)용액에 MCPBA (306mg)을 실온에서 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHC03 (2회)및 물로 세척하고,Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고 (50ml)EtOH로부터 재결정화하여 168mg (44%)의 E0343를 수득하였다.
실시예 344
(E0344)3-클로로퍼옥시벤조산 (407mg)을 얼음 배쓰하에 CH2Cl2 6ml중 E0342 (666.3mg)용액을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 1M NaOH, 5% 나트륨티오설페이트 수용액, 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt-n-헥산을부터 재결정화하여 백색 분말로서 E0344 (565.2mg)를 수득하였다.
실시예 345
(E0345)옥살릴클로라이드 286mg를 얼음 배쓰 냉각하에 CH2Cl2 3ml중 E0363 (0.43g)현탁액에 가하였다. DMF 1방울을 가하고 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔을 가하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 5ml에 용해시키고 얼음 배쓰 냉각하에 수산화암모늄 수용액 5ml 에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하고 AcOEt로 희석하고, 1M HCl, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=60%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 진공에서 농축시키고 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 백색 분말로서 E0345 (287.8mg)를 수득하였다.
실시예 346
(E0346)포름아미드 5ml중 E0109 (449.1mg)및 나트륨메톡시드 238mg 혼합물을 70℃에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3, 이어서 MeOH/CHCl3=2%, 5%로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 E0346 (235.7mg)를 수득하였다.
실시예 347
(E0347)E0347을 E0346의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 348
(E0348)E0348을 E0346의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 349
(E0349)E0349를 E0346의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 350
(E0350)E0350을 E0346의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 351
(E0351)E0351을 E0346의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 352
톨루엔 5ml중 E0346 (433.5mg)및 N, N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 856mg 혼합물을 100℃에서 40분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔을 가하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 5ml에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 893mg 및 AcOH 3ml을 가하고 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, AcOEt 및 H20 사이에 분배하고, 유기층을 H20, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =40%,60%,80%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산으로부터 결정화하여 백색 분말로서 E0352 (203mg)를 수득하였다.
실시예 353
(E0353)E0353을 E0352의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 354
(E0354)무수 아세트산 124mg를 CH2Cl2 1ml중 E0346 (102.6mg)및 피리딘 241mg 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 무수 아세트산 62mg 및 피리딘 1ml를 가하고 주변온도에서 밤새도록 교반하였다. 무수 아세트산 62mg를 가하고 주변온도에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류 고체를 수거하고 디이소프로필 에테르 로 세척하여 백색 분말로서 E0354 (76.3mg)를 수득하였다.
실시예 355
(E0355)E0355를 E0354의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 356
(E0356)포스포러스 옥시클로라이드 40.4mg를 얼음 배쓰 냉각하에 DMF 0.5ml에 가하였다. 동일한 온도에서 5분간 교반한 후, E0354 (50mg)를 1회분 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하고, 중탄산나트륨 수용액을 가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H20, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 E0356 (45. Omg)을 오일로서 수득하였다.
실시예 357
(E0357)E0357을 E0356의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 358
(E0358)E0358을 E0356의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 359
(E0359)E0359을 E0356의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
무정형 분말
실시예 360
(E0360)E0360을 E0356의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 361
(E0361)E0361을 E0356의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 362
(E0362)아세틸 클로라이드 0. 28ml 용액을 얼음 배쓰 냉각하에 CH2Cl2 4ml 및 피리딘 2ml중 E0261 (441.6mg)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 아세틸클로라이드 0. 14ml을 가하고 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 반응을 중탄산나트륨 수용액을 가하여 퀸칭하고 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 6M HCl에 의해 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H20 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 백색 분말로서 E0362 (405.3mg)를 수득하였다.
실시예 363
(E0363)E0363을 E0362의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 364
옥살릴 클로라이드 264mg를 얼음 배쓰 냉각하에 CH2Cl2 5ml중 E0362(395mg)현탁액에 가하였다. DMF 1방울을 가하고 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반하였다.
혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔을 가하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 30ml에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, N, O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 203mg 및 트리에틸아민 525mg를 가하고 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 1M HCl, 중탄산나트륨 수용액, 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3, 이어서 AcOEt/CHCl3=10%,20%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 E0364 (418.4mg)를 수득하였다.
실시예 365
(E0365)E0365는 E0363 및 N, 0-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 E0364의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 366
(E0366)THF 3.4ml중 1.OM 페닐마그네슘 브로마이드 용액에 얼음 배쓰 냉각하에 THF 2ml중 E0364 (106.5mg)용액을 가하였다. 1시간동안 동일한 온도에서 교반한 후, 혼합물을 NH4Cl 포화수용액에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/ n-헥산 = 30%, 40%, 50%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 E0366 (107mg)을 수득하였다.
실시예 367
(E0367)E0367을 E0366의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 368
(E0368)E0368을 E0366의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
백색 분말
실시예 369
(E0369)E0369를 E0366의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 370
(E0370)E0370을 E0368의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 371
(E0371)E0371을 E0368의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 372
(E0372)E0372를 E0368의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 373
E0373을 E0368의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 374
E0374를 E0368의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 375
E0375를 E0368의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 376
디에틸 에테르 2.8ml중 1.OM 메틸마그네슘 브로마이드 용액에 얼음 배쓰 냉각하에 THF 4ml중 E0364 (237.6mg)용액을 적가하였다. 30분동안 동일한 온도에서 교반한 후 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 및 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 1M HCl 및 염화나트륨 포화수용액 혼합물, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 1ml에 용해시키고, 1M NaOH 0.4ml를 가하고 혼합물을 여러 시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 1M HCl 0.4ml로 중화시키고, AcOEt 및 염화나트륨 포화수용액사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =50%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 E0376 (139.1mg)를 수득하였다.
실시예 377
(E0377)E0377을 E0376의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
오일
실시예 378
(E0378)E0378을 E0376의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 379
(E0379)E0379을 E0376의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 380
EtOH 3ml중 E0376(127mg), O-메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 47.3mg 및 피리딘 혼합물을 1시간동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =40%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 E0380 (103.2mg)를 수득하였다.
실시예 381
(E0381)E0381을 E0380의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예382
메탄올 (21 ml)중 E0314 (100 mg)용액에 메탄올 (40%, 92 ml)중 메틸 아민 용액을 가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고 분취용 TLC(1 mm, 60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오일로서 E0382(97 mg,100%)를 수득하였다.
실시예 383
(E0383)트리클로로아세틸 이소시아네이트 62.4mg를 얼음 배쓰 냉각하에 CH2Cl2 2ml중 E0118 100mg 용액에 가하였다. 주변온도에서 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 1ml, MeOH 1ml, 및 H20 1ml에 용새시켰다. 탄산칼륨 153mg를 혼합물에 가하고 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류 고체를 AcOEt-n-헥산으로부터 재결정하여 백색 분말로서 E0383 84.1mg을 수득하엿다.
실시예 384
트리메틸실릴 이소시아네이트 42.7mg을 얼음 배쓰 냉각하에 CH2Cl2 1ml중 E0158 98.2mg 및 트리에틸아민 30mg 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CHCl3=10%으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 백색 분말라소 E0384 (59.7mg)를 수득하였다.
실시예 385
(E0385)이 화합물은 E0384의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3343.9, 1656.6, 1604.5, 1550.5, 1515.8, 1457.9, 1342.2, 1251.6, 1029.8 cm-1.
실시예 386
(E0386)이 화합물은 E0384의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3345.9, 1654.6, 1604.5, 1556.3, 1513.9, 1465.6, 1240.0, 1160.9, 1132.Ocm-1.
실시예 387
(E0387)이 화합물은 E0384의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3345.9, 1658.5, 1602.6, 1552.4, 1236.2, 1159.0, 1133.9cm-1.
실시예 388
(E0388)이 화합물은 E0384의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3345.9, 1658.5, 1602. 6, 1552.4, 1517.7, 1236.2, 1159.0, 1133.9cm-1.
실시예 389
E0175 (150mg)및 6ml의 4N HCl/디옥산 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 128mg(측량)의 E0389를 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 3403.7, 1513.9, 1467.6, 1241.9, 1162.9, 1130.lcm-1.
실시예 390
(E0390)이 화합물은 E0389의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3428.8, 1662.34, 1612.2, 1500.4, 1461.8, 1390.4, 1292.1, 1166.7, 1087.7, 1029.8cm-1.
실시예 391
(E0391)이 화합물은 E0389의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3403.74, 2965.98, 1610.27, 1513.85, 1461.78, 1251.58, 1170.58, 1085.73, 1029.80, 836.955, 800.314 cm-1.
실시예 392
(E0392)이 화합물은 E0389의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
IR (필름): 3432.7, 1511.9, 1467.6, 1240.0, 1160.9, 1130.lcm-1.
실시예 393
EtOH(10m)중 E0258 (lOOmg)및 Pd/C (1OOmg)혼합물을 3시간동안 H2 대기하에 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에 용해시키고 주사기 작동 필터로 여과하고 증발시켜 93mg(93%)의 E0393을 수득하였다.
IR (필름): 3019.9, 1704.8, 1513.9, 1303.6, 1238.1, 1133.9cm-1.
실시예 394
톨루엔(4ml)중 E0258 (200mg)현탁액에 티오닐클로라이드 (0.19ml)를 실온에서 가하였다. 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에 증발시켰다(고체가 되었다). THF를 가하고 수성 MeNH2(37%)를 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 물로 퀸칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 63mg(31%)의 E0394를 분말로서 수득하였다.
mp:155-157℃
IR (필름)3297. 7,1662. 3,1617. 9,1513. 9,1236. 2, 1162.9, 1133.9cm-1
실시예 395
N, N-디메틸포름아미드 (6.6 ml)중 E0399 (1.8g)및 포타슘 프탈리이미도(1.13 g)현탁액을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물에 물 (700 ml)을 가하고 에틸 아세테이트 및 헥산 (2: 1)혼합물로 추출하였다(x4). 혼합된 유기층을 수성 수산화나트륨(1N)(x2)및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고 칼럼 크로마토그래피(Si02 100 ml, 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)하여 오일(1.83g, 91.1%)을 수득하였다. 에탄올(15ml)을 오일에 가하고 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 에탄올 (3 ml)으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 E0395(1.16 g,58%)를 수득하였다.
실시예 396
(E0396)6M HCl 0.045ml를 AcOEt 1ml 및 EtOH 1ml중 E0168 (101.5mg)용액에 가하였다. 혼합물을 농축시키고 진공에서 건조시켜 E0396 (94.8mg)를 무정형 분말로서 수득하였다.
실시예 397
DMF(30ml)중 P0002 (5. 0g)및 CF3COOEt (3.5ml)혼합물에 NaH (1.1g)을 얼음 냉각하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간동안 40℃하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 아세트산 (20ml)중 잔류물, 아세트산나트륨(2.23g)및 4-메톡시페닐히드라진 (3.96g)을 실온에서 15시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 세척하고 (2회), 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(Hex/EtOAc = 8: 1-4: 1)오일로서 2.58g(36%)의 E0397을 수득하였다.
실시예 398
에틸 아세테이트(3 ml)중 E0312 (326.7 mg)용액에 메탄설포닐 클로라이드 (86.9 ml)및 트리에틸아민 (0.181 ml)를 0℃에서 가하였다. 0℃에서 40분동안 교반한 후, 혼합물을 물로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 E0398을 오일로서 수득하였다(351.3 mg,89%).
실시예 399
(E0399)이 화합물은 옅은 황색 오일로서 E0398의 것과 유사한 방식에 따라 수득하였다(1.82 g, 98.6%).
실시예 400
N, N-디메틸포름아미드 (3ml)중 E0398 (351.3 mg)및 나트륨티오메톡시드 (162mg)현탁액을 60℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피 (Si02 50 ml, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출됨)로 정제하여 오일로서 E0400 을 수득하였다(236.7 mg, 75.3%).
실시예 401
디클로로메탄 (1 ml)중 E0400 (103.5 mg)용액에 m-클로로퍼벤조산(134 mg)을 실온에서 가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 황산수소나트륨포화 수용액 (0.5 ml)및 나트륨티오설페이트 펜타하이드레이트 (100 mg)를 가하고 30분동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 Chemelut 1001 (Varian)에 의해 여과하고 증발시켜 오일을 수득하고 분취용 TLC (1 mm, 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 무정형으로서 E0401을 수득하였다(105.9 mg, 94.9%).
실시예 402
디클로로메탄 (1 ml)중 E0400 (104.8 mg)용액에 m-클로로퍼벤조산(44.7 mg)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. m-클로로퍼벤조산(35 mg)을 혼합물에 가하였다. 0℃에서 30분동안 교반한 후 혼합물을 황산수소나트륨포화 수용액 (0.5 ml)및 나트륨티오설페이트 펜타하이드레이트 (100 mg)으로 퀸칭하고 30분동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 Chemelut 1001 (Varian)에 의해 여과하고 증발시켜 오일을 수득하고 분취용 TLC (1 mm, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 분말로서 E0401 2개의 분획(TLC 상층)(40.7mg, 37.4%)및 분말로서 EL402(60mg, 55%)를 수득하였다.
실시예 403
디클로로메탄 (1. 5 ml)중 E0286 (500 mg)용액에 아니솔(0. 5ml)및 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고 칼럼 크로마토그래피(Si02 50 ml, 에틸 아세테이트로 용출)하여 오일로서 E0403을 수득하였다(302.5 mg, 94.2%).
실시예 404
메탄올 (3 ml)및 수산화나트륨 수용액 (1N, 2 ml)중 E0403 (104.6 mg)용액을 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 메탄올을 잔류물에 가하고 증발시켜 백색 분말을 수득하고, 분취용 TLC(1 mm, 20%메탄올/클로로포름)으로 정제하여 분말로서 E0404를 수득하였다(29.9 mg, 29.5%).
실시예 405
메탄올 (2 ml)중 E0403 (106.6 mg)용액에 진한 암모니아 용액(1 ml)을 가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 고체를 수득하고, 분취용 TLC (1 mm, 20%메탄올/클로로포름)으로 정제하여 고체로서 E0405를 수득하였다(58.2 mg,56. 5%).
실시예 406
테트르하이드로푸란(1ml)중 E0403 (87.5 mg)용액에 수소화리튬알루미늄 (30.5 mg)을 실온에서 가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 물로 퀸칭하고 (30 ml), 수산화나트륨 수용액 (15%, 30 ml), 및 물 (90 ml)로 세척하고 실온에서 30분동안 교반시켰다. 황산마그네슘 및 셀라이트를 혼합물에 가하고, 현탁액을 여과하고 테트르하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 증발시켜 오일을 수득하고, 분취용 TLC (0.5 mm,20% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트중 오일 현탁액에 에틸 아세테이트 (4N, 0.5 ml)중 염화수소 용액을 가한 후혼합물을 증발시켜 E0406을 오일로서 수득하였다(43.5 mg,49%).
실시예 407
테트라하이드로푸란(2 ml)중 수소화나트륨 (34.8mg)현탁액에 테트라하이드로푸란(1 ml)중 E0347 (208 mg)용액을 O℃에서 가하고 혼합물을 실온에서 20분동안 교반시켰다. 요오도메탄 (54.2 ml)을 혼합물에 가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 혼합된 유기층을 물(x3)및 염수로 세척하고 , 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고 분취용 TLC (1 mm, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오일로서 E0407를 수득하였다(160 mg, 74.7%).
실시예 408
AcCl 0.31ml을 얼음 배쓰 냉각하에 CH2Cl2 10ml중 E0347 (1.29g)및 Et3N 0. 66ml 현탁액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 주변온도에서 교반하였다. AcCl 0.31ml 및 Et3N 0.66ml을 가하고 3시간동안 주변온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 H20를 가하고 잠깐동안 주변온도에서 교반하였다. 백색 침전물이 출현하였고, 이를 수거하고 H20 및 디이소프로필 에테르로 추출하여 백색 분말로서 E0408 (879.3mg)를 수득하였다.
실시예 409
CH2Cl2 2ml중 E0374 (61.4mg)현탁액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 85.6mg를 0℃에서 가한 후 트리에틸아민 39mg를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, AcOEt 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 28% NH3 aq : MeOH : CHCl3 =1 : 10 :100으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 28% NH3aq : MeOH : CHCl3=1 : 10 :100로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시키고, EtOH 3ml로 추출하였다. 이 용액에 1M HCl 0.0892ml를 가하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시켜 E0409 (37mg)를 무정형 분말로서 수득하였다.
실시예 410
메틸렌 클로라이드(5ml)중 2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄아민 (133mg, 0.342mol)용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (118mg, 1.03mmol)및 트리에틸아민(1. 39mg, 1.37mmol)를 주변온도에서 가하고 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 =20/1)로 정제한 후 에틸아세테이트로 재결정화하여 102 mg(69%)의 E0410을 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 411
DMF 1ml중 P0034 64mg 용액에 60% NaH 11.4mg을 40℃에서 가하고 혼합물을 30분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물에 브로모아세트산 33mg을 가하고 혼합물을 2시간동안 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 2ml을 가하여 퀸칭하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H20, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 결정으로서 E0411 (73mg)을 수득하였다.
실시예 412
(E0412)보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트 137mg을 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 THF 3ml중 나트륨보론하이드라이드 29.3mg 현탁액에 가하고, 혼합물을 30분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 THF 3ml중 E0411 (137mg)을 1분량 가하고 혼합물을 4시간동안 주변온도에서 교반하였다. 1M HCl 1ml을 포함하는 빙수를 가하여 반응을 퀸칭하고 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하고, 혼합된 유기층을 NaHC03 포화 수용액, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =50%으로 전개되는 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 IPE으로부터 결정화하여 백색 분말로서 E0412 (79.2mg)를 수득하였다.
실시예 413
DMF 2ml중 P0034 (237mg)용액에 60% NaH 41.6mg을 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 가하고 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물에 DMF 1ml중 E0413-0 (287mg)를 가하고 혼합물을 13시간동안 주변온도, 3시간동안 60℃에서 교반하였다. NH4Cl 수용액을 가하여 반응을 퀸칭하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H20, NaCl 수용액으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH 4ml에 용해시키고 진한 HCl 40㎕을 가하였다. 주변온도에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 NaHC03로 세척하고 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =40%, 60%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 AcOEt 1ml 및 IPE 2ml로부터 결정화하였다. 수득한 결정을 AcOEt 0.7ml 및 IPE 1.5ml로부터 재결정화하여 E0413을 백색 결정으로서 수득하였다(196.9 mg).
실시예 414
DMF 1ml중 P0034(100mg)용액에 60% NaH 17.5mg을 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 가하였다. 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 0℃으로 냉각시켰다. 혼합물에 2-브로모에틸 아세테이트 113mg을 가하고 혼합물을 24시간동안 주변온도에서 교반하였다. 반응은 NH4Cl 포화 수용액을 가하여 퀸칭하고 혼합물을 AcoEt로 추출하였다. 유기층을 H2O, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 0.9ml 및 MeOH 0.9ml에 용해시켰다. 이 용액에 1M NaOH 0.4ml을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하고 수층을 AcOEt로 재추출하였다. 혼합된 유기층은 NaCl 포화 수용액로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 0.3m1-IPE 0.9ml로부터 결정화하여 E0414 (82.4mg)을 백색 결정으로서 수득하였다.
매스(ESI+): 341 (M+H)+
제조예 35
EtOH (10ml)및 THF (10ml)중 N'-[5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아 (1.19g)용액에 H20 (2ml)및 10% Pd-C50% 습식 (150mg)중 암모니아 포르메이트 (509mg)용액을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 패드를 EtOH로 세척하였다. 여액 및 혼합된 세액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 AcOEt 및 H2O를 가하였다. 백색 침전물이 출현하고 이를 수거하고 H2O 및 IPE로 연속하여 세척하여 N'-[5-[4-(하이드록시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아(555mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
하기 화합물(들)을 제조예 35와 유사한 방식으로 수득하였다.
제조예 36
N-[5-[4-(하이드록시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N',N'-트리메틸우레아
백색 분말
제조예37
4-[3-에톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
분말
제조예38
4-[3-이소부톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예39
4-[3-(2-메톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예 40
4-[3-(2-에톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예 41
2-{[5-(4-하이드록시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드
백색 분말
제조예 42
4-[3-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예 43
4-[3-에톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예44
4-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페놀
제조예45
4-[3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예46
4-[3-(사이클로펜틸옥시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예47
4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예48
4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예49
4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예50
4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예51
4-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]페놀
백색 분말
제조예52
4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-1H-피라졸-5yl]페놀
백색 분말
제조예53
THF (120ml)중 4'-벤질옥시프로피오페논 (6.0g)용액에 -60℃에서 38ml의 IN 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)용액을 가하고 혼합물을 -60℃에서 45분동안 교반하였다. 1-(트리플루오로아세틸)이미다졸 (3.4ml)을 가하고 혼합물을 -60℃에서 1시간동안 0℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl로 퀸칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, EtOAc층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 농축시켜 1-[4-(벤질옥시)페닐]-4,4, 4-트리플루오로-2-메틸-1,3-부탄디온을 수득하였다.
제조예54
4-(메틸티오)아닐린 (6.3g)및 진한 HCl(45ml)혼합물에 얼음 냉각하에 물(18ml)중 NaN02 (3.6g)을 적가하였다. 30분동안 교반한 후, 진한 HCl(24ml)중 SnC1H20 (28.6g)를 1시간에 걸쳐 얼음 냉각하에 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 여과하고, 진한 HCl 및 물로 세척하고 건조시켜 고체로서 14.1g의 [4-(메틸티오)페닐]히드라진하이드로클로라이드를 수득하였다.
MASS (ESI+): m/z = 139.3 (M-NH2+1).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 2.42 (3H, s), 3.75 (2H, b. s), 6.97 (2H, d,J = 8.7Hz), 7.24 (2H, d,J = 8.7Hz), 10.24 (1H, b. s).
제조예55
EtOH(80ml)and H20 (1ml)중 4-하이드록시프로피오페논 (20g), 벤질 클로라이드 (16.1ml), K2C03 (12.9g)및 KI (2.21g)혼합물을 4시간동안 환류 조건하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 출현한 결정을 EtOAc 및 물로 용해시켰다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 30.Og(94%)의 1-[4-(벤질옥시)페닐]-1-프로파논을 결정으로서 수득하였다.
MASS (ESI+): m/z = 263.2 (M+Na).
1HNMR(400MHz, CDCl3): 1.21 (3H, t,J =7. 3Hz), 2.95 (2H, q,J = 7.3Hz),5. 13 (2H, s), 7 (2H, d,J = 8. 9Hz), 7.34 -7. 45(5H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.9Hz).
제조예56
1M NaOH (4.8ml)을 EtOH(24ml)중 4-벤질옥시벤즈알데히드 (5g)및 사이클로프로필 메틸 케톤 (3.96g)용액에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H20 및 EtOH로 희석하였다. 혼합물을 20분동안 주변온도에서 교반하였다. 옅은 황색 결정을 수거하고 H20 및 50% 수성 EtOH로 세척하여 (2E)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-사이클로프로필-2-프로펜-1-온(6.29g)을 수득하였다.
옅은 황색 결정
MS (ESI+): m/z 301 (M+Na)1HNMR(200MHz, CDCl3): 0.9-1. 00 (2H, m), 1. 11-1. 19(2H, m), 2.16-2. 29 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.77(1H, d, J=16. 1Hz), 6.99 (2H, d,J = 8. 8Hz), 7.32-7. 46(4H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.58 (2H, d,J = 16. 1Hz)
제조예57
(2E)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-사이클로프로필-2-프로펜-1-온 (6.25g)을 EtOH (67. 5ml), 아세톤 (22.5ml)에 가하였다. 이 혼합물에 과산화수소 30% 수용액 (4.5ml),및 3M NaOH (4.5ml)를 가하고, 혼합물을 1일동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 H20로 희석하였다. 백색 침전물을 수거하고 H20로 세척하고 대기건조시켜 {(2R,3S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-옥시라닐} (사이클로프로필)메타논(6.27g)을 수득하였다.
분말
MS (ESI+): m/z 317 (M+Na)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 0.96-1. 07 (2H, m), 1.12-1. 19 (2H, m), 2.11-2. 22(1H, m), 3.59(1H, d,J = 1. 8Hz), 4.04 (1H, d,J = 1. 8Hz), 5.08 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.23(2H, d,J = 8.8Hz), 7.35-7. 43 (5H, m)
제조예58
CH2Cl2(5ml)중 4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀 (501mg)용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(300㎕)및 디이소프로필에틸아민 (324㎕)을 얼음 배쓰 냉각하에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 추가의 무수 트리플루오로메탄설폰산(57㎕)및 디이소프로필에틸아민 (147㎕)을 가하고 동일한 온도에서 계속하여 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =20%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (712.3mg)를 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 429 (M+H)
1HNMR(200MHz, CDCl3): 3.81 (3H, s), 3.98 (3H, s),5. 97 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9. OHz), 7.11-7. 32 (6H, m)
하기 화합물(들)을 제조예58의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
제조예59
4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐 트리플루오로메탄설포네이트
오일
MS ESI+): m/z 457 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.40 (6H, d,J = 6. 1Hz), 3.81 (3H, s), 4.89 (1H, m),5.94 (1H, s), 6. 84 (2H, d,J = 9.0Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.OHz), 7.20-7. 32 (4H, m)
제조예60
4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐 트리플루오로메탄설포네이트
오일
MS (ESI+): m/z 433 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 3.82 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.86 (2H, d,J = 9. OHz), 7.17 (2H, d,J = 9.0Hz), 7.23-7. 32 (4H, m)
제조예61
DMF(4ml)중 4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (679mg), 시안화아연 (279mg), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(183mg)혼합물을 85℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 AcOEt 및 H20를 가하였다. 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 분배하고, 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/ n-헥산 =20%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 진공에서 농축시켜 4-[3-메톡시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴 (326mg)을 분말로서 수득하였다.
mp.112-113℃
MS(ESI+): m/z306 (M+H), 328 (M+Na)IR(KBr): 2929,2227, 1568,1552, 1541,1518cm-1 1HNMR(200MHz,CDCl3): 3.81 (3H,s), 3.98 (3H, s), 6.01 (1H, s), 6.85 (2H, d,J = 8. 9Hz), 7.15 (2H, d,J = 8. 9Hz), 7.30 (2H, d, J = 8. 5Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5Hz)
하기 화합물(들)을 제조예61의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
제조예62
4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-벤조니트릴
mp.96-97℃
MS (ESI+): m/z 334 (M+H), 356 (M+Na)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.40 (6H, d, J = 6.1Hz), 3.81 (3H, s), 4.89 (1H, m), 5. 98(1H, s), 6. 84 (2H, d,J = 9.0Hz), 7.14 (2H, d,J = 9. OHz), 7.30 (2H, d,J = 8.6Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6Hz)
제조예63
4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴
오일
MS (ESI+): m/z 375 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 3. 94 (3H, s), 4.62(1H, d, J = 8.4Hz), 4.71 (1H, d,J = 8. 4Hz), 6.12 (1H, s), 6.76 (1H, d, J= 8. 7Hz), 7.33 (2H, d, J -8.4Hz), 7.5 (1H, dd, J = 2.7, 8.7Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7Hz)
제조예64
4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴 분말
MS (ESI+): m/z 310 (M+H), 332 (M+Na)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 3.83 (3H, s), 6.50 (1H, s), 6.87 (2H, d,J = 9.0Hz), 7.16 (2H, d, J = 9. 0Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5Hz)
제조예65
4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-벤조니트릴
분말
MS (ESI+): m/z 311 (M+H), 333 (M+Na)1HNMR(200MHz, CDCl3): 3.94 (3H, s), 6. 53 (1H, s), 6.78(1H, d,J = 8.9Hz), 7.33 (2H, d,J = 8.4Hz), 7.54(1H, dd,J = 2. 7,8. 9Hz), 7.64 (2H, d,J = 8.4Hz), 7.99(1H, d, J= 2. 7Hz)
제조예66
CH2Cl2 (1ml)중 무수 트리플루오로메탄설폰산(207㎕)용액을 CH2Cl2 (3ml)중 4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페놀 (300mg)및 피리딘(199㎕)용액에 얼음 배쓰 냉각하에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응을 염화암모늄 포화 수용액 (5ml)을 가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 AcOEt 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 및 진공에서 농축시켜4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (439mg)를 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 498 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 3.94 (3H, s), 4.62 (1H, d,J = 8.4Hz), 4.71(1H, d,J = 8. 4Hz), 6.08 (1H, s), 6.74(1H, d, J= 8. 7Hz), 7.22-7. 38 (4H, m), 7.47(1H, dd,J = 2.7, 8.7Hz), 8.01(1H, d, J = 2.7Hz)
하기 화합물(들)을 의 것과 유사한 방식으로 제조예66.
제조예67
4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-페닐 트리플루오로메탄설포네이트
오일
MS (ESI+): m/z 434 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 3.94 (3H, s),6. 49(1H, s), 6.76 (1H, d,J = 8.9Hz), 7.23-7. 34 (4H,m), 7.52(1H, dd, J = 2.8, 8.9Hz), 8.02(1H, d, J = 2.8Hz)
제조예68
트리플루오로아세트산(25ml)중 4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐 벤질 에테르 (2.79g)및 티오아니솔 (3.56g)용액을 주변온도에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt (15ml)및 n-헥산(12ml)으로부터 재결정하여 1차 수획물 FR282117 (1.48g)을 수득하였다. 모 액체를 H20, 염화나트륨 포화수용액로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =30%로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 진공에서 농축시켰다. 잔류 결정을수거하고 IPE로 세척하여 2차 수획물 4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀 (457.2mg)를 수득하였다.
백색 분말
Mass (ESI+): m/z 301 (M+H)200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d): 3.78 (3H, s), 6.62(1H, s), 6.71 (2H, d, J=8. 7 Hz), 6.96 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.03 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.19 (2H, d, J=9.0 Hz), 9.80(1H, s)
하기 화합물(들)을 제조예68의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
제조예69
4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-일]-페놀
분말
MS (ESI+): m/z 313 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6):2. 50 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.70 (2H, d, J=8. 6Hz), 6.94 (2H, d,J= 9. OHz), 7.02 (2H, d,J = 8.6Hz), 7.16 (2H, d,J = 9. OHz), 9.71(1H, brs)
하기 화합물(들)을 ㅌ실시예 596의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
제조예70
4-[1-[4-(메틸티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페놀
MASS (ESI+): m/z = 373.1 (M+Na).
1HNMR(400MHz, CDCl3): 2.49 (3H, s), 5.13(1H, b. s), 6.67 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.1 (2H, d,J = 8. 7Hz), 7.2 (2H, d, J = 9. 1Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.1Hz).
제조예71
4-{3-(디플루오로메틸)-1-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피라졸-5-일} 페놀
MASS (ESI+)m/z = 355.1 (M+Na)
1HNMR(400MHz,CDCl3): 2.49 (3H, s),5. 17(1H, b. s), 6.65 (1H, s), 6. 76 (1H, t, J = 55Hz), 6.78 (2H,d, J = 8.7Hz), 7.1 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.2 (4H, s).
제조예72
4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴
MASS (ESI+): m/z = 345.1, 367.1 (m+H, m+Na).
1HNMR(400MHz, CDCl3): 3.96 (3H, s), 6.8(1H, d, J = 8.8Hz), 6. 85(1H, s), 7.36(2H, d, J = 8.4Hz), 7.57(1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 7.66 (2H, d,J = 8.4Hz), 8.04(1H, d, J = 2.7Hz).
제조예73
4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴
MASS (ESI+): m/z = 327.1(m+1).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 3.95 (3H, s), 6.77(1H, t,J = 54.8Hz), 6.79 (1H, d, J= 8. 8Hz), 6.82(1H, s), 7.36 (2H,d, J = 8.4Hz), 7.54(1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 7. 65 (2H, d, J= 8. 4Hz), 8.04(1H, d, J = 2.8Hz).
실시예 415
디옥산 (3ml)중 4M HCl를 CH2Cl2 (3ml)중 t-부틸 (2-{4-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)-카바메이트 (236mg)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 주변온도에서 교반하였다. 2-프로판올(2ml)을 가하여 불용성 오일을 용해시키고 4시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (3ml)에 현탁시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (127mg)를 가하고 Et3N를 가하여 반응 혼합물의 pH를 중성으로 조정하였다. 1시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 50% AcOEt/n-헥산으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드 (118mg)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)5 2.20 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.51-3. 60 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.07-4. 13 (2H, m), 4.77(1H, t, J=6.0 Hz), 5.15(1H, brs), 5.60(1H, brs), 6.59 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 6. 83 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.55 (1H, dd,J=2. 6,8. 8 Hz), 8.09(1H, d, J=2.6 Hz)
실시예 416
THF(1ml)and MeOH(1ml)중 10% Pd-C50% 습식 (20mg)및 N-(2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드 (118mg)혼합물을 주변온도에서 1일동안 H2 1atm에서 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액 및 혼합된 세척액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=70%에 의해 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt-IPE로 재결정화하여 N-(2-{4-[3-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드 (68.6mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
백색 분말: mp.96-97 ℃ IR(KBr): 3269,2970, 1612,1512cm-1 MS (ESI+): m/z 431 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6)6 1. 27 (6H, d, J=6. 9 Hz), 2.88-2. 99 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.92-3. 35 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.99-4. 06 (2H, m), 6.46(1H, s), 6.88(1H, d, J=8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(1H, s), 7.60(1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz), 8.02(1H, d, J=2.7 Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 416의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 417
t-부틸 {4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
오일
MS (ESI+): m/z 422 (M+H)1HNMR(200MHz,): 1.34 (6H, d, J = 7. OHz), 1.46 (9H, s), 3.08 (1H, m), 3. 80 (3H, s), 4. 30 (2H, d,J = 5. 9Hz), 4.81(1H, brs), 6.31(1H, s), 6. 83(2H, d, J= 9. 0Hz), 7.15-7. 26 (6H,m)
실시예 418
t-부틸 {4-[3-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
오일
실시예 419
디옥산(2ml)중 4M 용액을 CH2Cl2 (2ml)중 t-부틸 (2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸)카바메이트(269.7mg)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 (2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸)아민 디하이드로클로라이드(259mg)을 무정형 분말로서 수득하였다.
하기 화합물(들)을 실시예 419와 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 420
(2-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
백색 분말
매스(ESI+): 340 (M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 3.16-3. 23 (2H, m), 3.76 (3H, s),3.84 (3H, s), 4.14-4. 20 (2H, m), 6.06(1H, s), 6.93 (2H, d, J=8.9Hz), 6.94 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (2H, brs)
실시예 421
(2-{4-[3-에톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
백색 분말
매스(ESI+): 354 (M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.14-3. 23 (2H, m), 3. 76 (3H, s), 4.12-4. 23 (4H, m), 6.04 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.24 (2H, brs)
실시예 422
(2-{4-[3-이소부톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸)아민 하이드로클로라이드
무정형
실시예 423
(2-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸)아민 하이드로클로라이드
무정형
실시예 424
(2-{4-[3-(2-에톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
무정형
실시예 425
(2-{4-[3-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
무정형
실시예 426
(2-{4-[3-에톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
무정형
실시예 427
(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
MASS (ESI+): m/z = 392.2 (M+H).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 2.09 (3H, s), 3.1-3. 3 (2H, m), 3.36 (2H, b. s), 3.57 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 5Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.2 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.21 (2H, d,J = 8.8Hz), 8.29 (2H, br. s).
실시예 428
(2-{4-[1-[4-(메틸티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
MASS (ESI+): m/z = 394.1 (M (Free)+1,HCl salt).
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 2.5 (3H, s), 3.15-3. 25(2H, m), 4.22 (2H, t, J = 5Hz), 7 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.1 (1H, s), 7.26 (2H, d,J = 8.7Hz), 7.27 (2H, d,J= 9. 8Hz), 7.33 (2H, d,J = 9.8Hz), 8.35 (2H, b. s).
실시예 429
[2-(4-{3-(디플루오로메틸)-1-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피라졸-5-일} 페녹시)에틸]아민 하이드로클로라이드
MASS (ESI-): m/z = 410.0 (M-1).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 2.49 (3H, s), 3.2 (2H, t,J = 5Hz), 4. 19 (2H, t, J =5Hz), 6.87 (1H, s), 6.99(1H, d,J 8.7Hz), 7.09 (1H, t,J = 53.5Hz), 7.24 (4H, d,J = 9.6Hz), 7.3 (2H, d,J = 8. 7Hz), 8.17 (2H, b. s).
실시예 430
(2-{4-[3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 디하이드로클로라이드
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 351 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 0.70-0. 78 (2H, m), 0.86-1. 02 (2H, m), 1.88-1. 99 (1H, m), 3.10-3. 20 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.15-4. 21 (2H, m), 6.31 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.9Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.17 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.60 (1H, dd,J = 2.7, 8.9Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.24 (2H, brs)
실시예 431
(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 421 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.43-1. 72 (6H, m), 3.14-3. 24 (2H, m), 3.52-3. 70 (2H, m), 3.77-3. 95 (2H,m), 3.78 (3H, s), 4.15-4. 20 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.96(2H, d, J = 8.8Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.14 (2H, brs)
실시예 432
(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(1-피페리디닐-카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 디하이드로클로라이드
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 422 (M+H)1HNMR(200MHz, CDCl3): 1.42-1. 75 (6H, m), 3.14-3. 24 (2H,m), 3.52-3. 70 (2H, m), 3.73-3. 94 (2H, m), 3.87 (3H,s),4.16-4. 22 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.9Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.69 (1H, dd,J = 2.7, 8.9Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.21 (2H, brs)
실시예 433
5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-N-에틸-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드
무정형 분말
Mass (ESI+): m/z 396 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.09-1. 23 (3H, m), 2.98, 3.29 (3H, s), 3.13-3. 25 (2H, m), 3.43-3. 78 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.16-4. 22 (2H, m), 6.84, 6.86(1H, s), 6.91(1H, d,J = 8.7Hz), 7.00(2H, d,J = 8. 7Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.61-7. 74(1H, m), 8.13-8. 20 (3H, m)
실시예 434
(2-{4-[3-(사이클로펜틸옥시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 디하이드로클로라이드
무정형 분말
MS(ESI+): m/z 395 (M+H)1HNMR(400MHz, DMSOd6): 1.57-1. 91 (8H, m), 3. 16-3. 21 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.17-4. 21 (2H, m), 4.95-5(1H, m), 6.08 (1H, s), 6.85(1H, d, J = 8.8Hz), 6.98(2H, d, J = 8.8Hz), 7.2 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.59 (1H, dd,J = 2. 8, 8.8Hz), 7.98 (1H, d,J = 2. 8Hz), 8.24 (2H, brs)
실시예 435
(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
오일
MS (ESI+): m/z 408 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3.13-3. 24 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.15-4. 21 (2H, m), 4.82 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.91(1H, d,J = 9.OHz), 6.23(1H, s), 6.92-6. 99 (4H, m), 7.13-7. 21 (4H, m), 8.20 (2H, brs)
실시예 436
(2-{4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 390 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3.13-3. 23 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.14-4. 20 (2H, m), 4.44 (2H, dt,J = 3.5, 14.9Hz), 6.16(1H, s), 6.41(1H, tt,J = 3. 5,54. 6Hz), 6.94 (2H, d, J= 8. 9Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.17 (2H, brs)
실시예 437
(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 디하이드로클로라이드
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 409 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3. 16-3.21 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4. 22 (2H, m), 4. 83 (1H, d, J = 9. OHz), 4.92 (1H, d, J = 9.0Hz), 6. 29(1H, s), 6. 88 (1H, d,J= 8. 8Hz), 6.99 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.63 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.03 (1H, d,J = 2.7Hz), 8.19 (2H, brs)
실시예 438
(2-{4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 디하이드로클로라이드
분말
MS (ESI+): m/z 391 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3.15-3. 24 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4. 22 (2H, m), 4.46 (2H, dt,J = 3.5, 14.9Hz), 6.22(1H, s), 6.42(1H, tt,J = 3. 5,54. 5Hz), 6.87(1H, d, J= 8. 9Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.22 (2H, d, J= 8. 7Hz), 7.62 (1H, dd,J = 2.7, 8.9Hz), 8.02 (1H, d, J= 2. 7Hz), 8.20 (2H, brs)
실시예 439
{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카보닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아민 하이드로클로라이드
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 391 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.43-1. 74 (6H, m), 3. 51-3. 72 (2H, m),3-77 3. 93 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.97-4. 06 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6. 99 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.26 (2H, d,J = 8. 9Hz), 7.30 (2H, d,J = 8.2Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.38 (2H, brs)
실시예 440
5-[4-(아미노메틸)페닐]-N-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
분말
MS (ESI+): m/z 365 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.09-1. 22 (3H, m), 2.98, 3.29 (3H, s), 3.35-3. 80 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.97-4. 08 (2H, m), 6.91, 6.93(1H, s), 6.99 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.26 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.30 (2H, d,J = 8.3Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.37 (2H, brs)
실시예 441
{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아민 하이드로클로라이드
오일
MS (ESI+): m/z 322 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.27 (6H, d,J = 6.8Hz), 2.96(1H, m), 3.77 (3H, s), 3.95-4. 03 (2H, m), 6.51 (1H, s), 6.94 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.17 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.25 (2H, d,J = 8.2Hz), 7.45 (2H, d,J = 8.2Hz), 8.45 (2H, brs)
실시예 442
1-[5-[4-(아미노메틸)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸-1-프로파논 하이드로클로라이드
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 350 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.16 (6H, d,J = 6.9Hz), 3.68 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.01 (2H, s), 7.01 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.10 (1H, s), 7.26-7. 34 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.33 (2H, brs)
실시예 443
{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(1-피페리디닐-카보닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아민 디하이드로클로라이드
오일
MS (ESI+): m/z 392 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSO-d6): 1.45-1. 73 (6H, m), 3.53-3. 70 (2H, m), 3.70-3. 98 (2H, m), 3.98-4. 08 (2H, m), 6.92 (1H, d,J = 8.8Hz), 6.93 (1H, s), 7.32-7. 55 (4H, m), 7.74 (1H, dd,J = 2. 7, 8.8Hz), 8.15 (1H, d,J = 2. 7Hz), 8.38 (2H, brs)
실시예 444
5-[4-(아미노메틸)페닐]-N-에틸-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드
오일
MS (ESI+): m/z 366 (M+H)1HNMR (200MHz, DMSOd6): 1.09-1. 23 (3H, m), 2.98, 3.29 (3H, s), 3.43-3. 77 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.97-4. 06 (2H, m), 6.89-6. 96 (2H, m), 7.32-7. 80 (5H, m), 8.14-8. 16(1H, m), 8.52 (2H, brs)
실시예 445
{4-[3-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아민 디하이드로클로라이드
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 323 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.28 (6H, d,J = 6.9Hz), 2.86-3. 05 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.96-4. 06 (2H, m), 6.57 (1H, s), 6.88 (1H, d,J = 8.8Hz), 7.26-7. 53 (4H, m), 7.66 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.48 (2H, brs)
실시예 446
1-[5-[4-(아미노메틸)페닐]-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸-1-프로파논 디하이드로클로라이드
오일
MS (ESI+): m/z 351 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.17 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.68 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.98-4. 06 (2H, m), 6.95 (1H, d,J = 8. 8Hz), 7.13 (1H, s), 7.36 (2H, d,J = 8.2Hz), 7.51 (2H, d,J = 8. 2Hz), 7.80 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.19 (1H, d, J= 2. 7Hz), 8.43 (2H, brs)
실시예 447
(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
분말
MS (ESI+): m/z 324 (M+H)200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 2.02 (3H, s), 3.17-3. 26 (2H,m), 3.74 (3H, s), 4.13-4. 19 (2H, m), 6.89 (2H, d, J=9.OHz), 6.98 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.10 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7.13 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.57(1H, s), 8.05 (2H, brs)
실시예 448
(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 디하이드로클로라이드
오일
MS (ESI+): m/z 325 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6):2. 03 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.18-4. 24 (2H, m), 6.84(1H, d, J=8. 7Hz), 7.01 (2H, d, J= 8. 8Hz), 7.17 (2H, d, J= 8. 8Hz), 7.56 (1H, dd,J = 2.7, 8.7Hz), 7.64(1H, s), 7.98(1H, d, J= 2. 7Hz),8. 28 (2H, brs)
실시예 449
(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 356 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 2.52 (3H, s), 3.14-3. 23 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.15-4. 21 (2H, m), 6.57 (1H,s), 6.95 (4H, d,J = 8. 9Hz), 7.17 (4H, d,J = 8. 9Hz), 8.22(2H, brs)
하기 화합물(들)을 실시예 428의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 450
5-[4-(아미노메틸)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
MASS (ESI+): m/z = 304.2 (M+1).
실시예 451
CH2Cl2 (2ml)중 (2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 디하이드로클로라이드 (126. 4mg)및 Et3N (125㎕)용액에 메탄설포닐 클로라이드 (34.7㎕)을 얼음 배쓰 냉각하에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 추가의 메탄설포닐 클로라이드 (6.9㎕)및 Et3N (41.6㎕)을 가하고 반응 혼합물을 30분동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 및 1M HCl사이에 분배하였다. 수층을 AcOEt로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=70%로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt-IPE로부터 결정화하여 N-(2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드 (48. Omg)를 백색 분말로서 수득하였다.
mp.96-99 C IR (KBr): 3205,3140, 1612,1502cm-1 MS (ESI+): m/z 429 (M+H)1H NMR(CDCl3)5 2.20 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.51-3. 60 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.07-4. 13 (2H, m), 4.75(1H, t, J=5.8 Hz), 5.15 (1H, brs), 5.60 (1H, brs), 6.59 (1H, s), 6.73(1H, d, J=8.9 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.09(1H, d, J=2.6 Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 451의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 452
N-(2-{4-[3-{[(디메틸아미노)카보닐]아미노}-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
분말: mp.166-167℃
실시예 453
N-(2-{4-[3-[[디메틸아미노)카보닐](메틸)아미노]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
무정형
실시예 454
N-(2-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
백색 분말: mp.112-114℃
IR(KBr): 3280,1612cm-1
매스(ESI+): 423 (M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 2.94 (3H, s), 3.29-3. 34 (2H, m),3. 87 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=5.4 Hz), 6.75(1H, s), 6.89 (1H, d, J=8. 8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.20 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.29(1H, brs), 7.67(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.11(1H, d, J=2.7 Hz)
실시예 455
N-(2-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
실시예 456
N-(2-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)에탄설폰아미드
실시예 457
N-(2-{4-[3-에톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
백색 분말: mp.146-147 ℃
IR(KBr): 3130,1612,1518cm-1 매스(ESI+): 432 (M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.33 (3H, t, J=7. 0 Hz), 2.94 (3H, s), 3.27-3. 36 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.98-4. 05 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7. 0 Hz), 6.03(1H, s), 6.91 (2H, d, J=8. 8 Hz), 6.92 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.12 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.29(1H, t, J=5.8 Hz)
실시예 458
N-(2-{4-[3-이소부톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
실시예 459
N-(2-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
백색 분말:
mp. 94.5-94.7 ℃
IR(KBr): 3319,2933, 2891,1612,1520cm-1
매스(ESI+): 462 (M+H)
+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 2.94 (3H, s), 3.29-3. 35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.62-3. 67 (2H, m), 3. 75 (3H, s), 3.98-4. 05 (2H, m), 4.22-4. 27 (2H, m), 6.05(1H, s), 6.89-6. 95 (4H, m), 7.10-7. 17 (4H, m), 7.28(1H, s)
실시예 460
N-(2-{4-[3-(2-에톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
백색 분말:
mp. 116.3-116.4 ℃
IR(KBr): 3141,2873, 1612,1518cm-1
매스(ESI+): 476 (M+H)
+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.94 (3H, s), 3.28-3. 40 (2H, m), 3.49 (2H, q, J=7. 0 Hz), 3.66-3. 71 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.98-4. 05 (2H, m), 4.21-4. 26 (2H, m), 6.06(1H, s), 6.89-6. 95 (4H, m), 7.09-7. 17 (4H, m), 7.29(1H, brs)
실시예 461
N-(2-{4-[3-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
실시예 462
N-(2-{4-[3-에톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
실시예 463
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
실시예 464
N-[2-(4-{3-(디플루오로페닐)-1-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
실시예 465
N-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
결정. mp:125-126 ℃
MASS (ESI+): 449.0 (M+Na).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 2.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.34 (2H, d,J = 6.2Hz), 4.74 (1H, t,J = 6.2Hz), 6.74 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2H, d,J = 8. 3Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.58 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J= 2. 7Hz).
실시예 466
N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
mp: 125.7-126.1 ℃
MASS (ESI+): m/z = 431.0 (M+Na).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 2.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.33 (2H, d,J = 6. 1Hz), 4.73 (1H, b. s), 6.74 (1H, s), 6.77 (1H, t, J = 55Hz), 7.24 (2H, d, J= 8. 8Hz), 7.25 (1H, d, J= 7. 9Hz), 7.34 (2H, d, J= 7. 9Hz), 7.55 (1H, dd,J = 2. 3, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.3Hz).
실시예 467
N-(2-{4-[3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
mp.95-97℃
MS (ESI+): m/z 429 (M+H)1HNMR(200MHz,): 0.70-0. 78 (2H,m), 0.87-0. 98 (2H, m), 1.87-1. 99 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.20-3. 52 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3. 99-4. 05 (2H, m), 6.30 (1H, s), 6.85 (1H, d,J = 8.8Hz), 6.93 (2H, d,J = 8.7Hz), 7.15 (2H, d,J=8. 7Hz), 7.27 (1H, brs), 7.59(1H, dd,J=2. 7, 8.8Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 468
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
mp. 149.1-150.3 ℃
매스(ESI+): 499 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.43-1. 74 (6H, m), 2.94 (3H, s), 3.25-3. 39 (2H, m), 3.52-3. 70 (2H, m), 3.77-3. 92 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.99-4. 06 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.93 (2H, d,J = 8.9Hz), 6.98 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.18 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.23 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.27 (1H, brs)
실시예 469
N-(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(1-피페리디닐-카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
mp. 158.8-159.1 ℃
MASS (ESI+): m/z 500 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.43-1. 74 (6H, m), 2.94 (3H, s), 3.22-3. 40 (2H, m), 3.52-3. 69 (2H, m), 3.75-3. 91 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.00-4. 07 (2H, m), 6.82 (1H, s), 6.90 (1H, d,J = 8.8Hz), 6.96 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.28 (1H, brs), 7.68 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예470
N-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-5-(4-{2-[(메틸-설포닐)아미노]에톡시} 페닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
mp. 106.0-106.3 ℃
MASS (ESI+): m/z 473 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.08-1. 22 (3H, m), 2.94 (3H, s), 2.97, 3.29 (3H, s), 3.28-3. 35 (2H, m), 3.42-3. 53, 3.67-3.79 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.99-4. 06 (2H, m), 6.79, 6. 81 (1H, s), 6.93 (2H, d,J = 8.9Hz), 6.98 (2H, d, J =9Hz), 7.15-7. 26 (4H, m), 7.28 (1H, brs)
실시예 471
N-에틸-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-5-(4-{2-[(메틸설포닐)아미노]에톡시} 페닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
mp.110-111 ℃ MASS (ESI+): m/z 474 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.09-1. 23 (3H, m), 2.94 (3H, s), 2.98, 3.28 (3H, s), 3.28-3. 36 (2H, m), 3.42-3. 55, 3.66-3. 78 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.01-4. 07 (2H, m), 6.83, 6.85 (1H, s), 6.90 (1H, d,J = 9.OHz), 6.96 (2H, d,J = 8. 7Hz), 7.22 (2H, d,J = 8. 7Hz), 7.28 (1H, brs), 7.61-7. 75 (1H, m), 8.14-8. 16 (1H, m)
실시예 472
N-(2-{4-[3-이소부티릴-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
mp. 155.6-155.8℃
MS (ESI+): m/z 459 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.16 (6H, d,J = 6.9Hz), 2.94 (3H, s), 3.25-3. 40 (2H, m), 3.68(1H, m), 3.88 (3H, s), 4.01-4. 07 (2H,m), 6.93 (1H, d,J = 8.7Hz), 6. 96 (2H, d,J= 8. 7Hz), 7.02(1H, s), 7.23 (2H, d, J= 8. 7Hz), 7.28 (1H, brs), 7.74 (1H, dd,J = 2. 7, 8.7Hz), 8.18 (1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 473
N-(2-{4-[3-(사이클로펜틸옥시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
오일
MS (ESI+): m/z 473 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.51-2. 00 (8H, m), 2.94 (3H, s), 3.24-3. 39 (2H, m), 3. 84(3H, s), 4-4.06 (2H, m), 4.98 (1H, m), 6.07 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.18 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.28 (1H, brs), 7.58 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 474
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
mp. 131.3-131.4℃
MS (ESI+): m/z 486 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 2.94 (3H, s), 3.25-3. 39 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.99-4. 05 (2H, m), 4.81 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.90 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.22 (1H, s), 6.90-6. 98 (4H, m), 7.11-7. 18 (4H, m), 7.28 (1H, brs)
실시예 475
N-(2-{4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
실시예 476
N-(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
오일
실시예 477
N-(2-{4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
고체
실시예 478
N-(2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)-2-하이드록시에탄설폰아미드
mp. 139.1-139.4℃
MS (ESI+): m/z 452(M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3.18-3. 35 (4H, m), 3.69-3. 77 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.97-4. 04 (2H, m), 4.90 (1H, t,J = 5.6Hz), 6.69 (1H, s), 6.90-7. 01 (4H, m), 7.14 -7. 26(5H, m)
실시예 479
N-(2-14-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
오일
Mass (ESI+): m/z 439 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 3.03 (3H, s), 3.51-3. 60 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.08-4. 14 (2H, m), 4.75 (1H, t, J= 5. 6Hz), 6.68 (1H, s), 6.75(1H, d,J = 8.9Hz), 6. 76 (1H, t, J = 55Hz), 6.85 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.17(2H, d, J = 8.8Hz), 7.53(1H, dd,J = 2.7, 8.9Hz), 8.08(1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 480
N-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카보닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
mp. 179.3-179.6℃
MS (ESI+): m/z 469 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.42-1. 72 (6H, m), 2.85 (3H, s), 3.52-3. 69 (2H, m), 3.75-3. 92 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6. 98 (2H, d,J = 9Hz), 7.21-7. 35 (6H, m), 7.58 (1H, brs)
실시예 481
N-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-5-(4-{[(메틸-설포닐)아미노]메틸} 페닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
mp. 149.8-150.8℃
MS (ESI+): m/z 443 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.09-1. 21 (3H, m), 2.86 (3H, s), 2. 98, 3.29 (3H, s), 3.40-3. 78 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.13-4. 17 (2H, m), 6.86, 6.88 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 9Hz), 7.21-7. 35 (6H, m), 7.58 (1H, brs)
실시예 482
N-{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
mp. 130.9-131.0℃ MS (ESI+):
m/z 400 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.27 (6H, d,J = 6.9Hz), 2.84 (3H, s), 2.96 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.47(1H, s), 6.93 (2H, d, J= 8. 9Hz), 7.11-7. 21 (4H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.56 (1H, brs)
실시예 483
N-{4-[3-이소부티릴-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5yl]벤질} 메탄설폰아미드
mp. 155.8-155.9℃
MS (ESI+): m/z 428 (M+H)
1HNMR(200MHz,): 1.16 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.86(3H, s), 3.68 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7. 00(2H, d,J = 8.9Hz), 7.06 (1H, s), 7.22-7. 35 (6H, m), 7.58(1H, s)
실시예 484
N-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(1-피페리디닐-카보닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
실시예 485
N-에틸-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-5-(4-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}페닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
백색 분말
실시예 486
N-{4-[3-이소프로필]-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
오일
실시예 487
N-{4-[3-이소부티릴-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
mp. 160.8-161.2℃
MS (ESI+): m/z 429 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.16 (6H, d,J = 6.8Hz), 2.86 (3H, s), 3.68 (1H,m), 3.88 (3H, s), 4.16 (2H, d, J= 5. 5Hz), 6.93 (1H, d,J = 8. 8Hz), 7. 09(1H, s), 7.29 (2H, d,J = 8.3Hz), 7. 36 (2H, d,J = 8.3Hz), 7.59 (1H, t,J = 5. 5Hz), 7.76 (1H, dd,J = 2.8, 8.8Hz), 8.18 (1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 488
N-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
mp. 94.0-94.3℃
MS (ESI+): m/z 388 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 2.85 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.92 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.14 (2H, d,J = 8. 9Hz), 7.20 (2H, d,J = 8. 2Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.57 (1H, s)
실시예 489
N-{4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5yl]벤질} 메탄설폰아미드
무정형 MS (ESI+): m/z 416 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.32 (6H, d, J = 6.1Hz), 2.85 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.77 (1H, m), 6.07 (1H, s), 6.91 (2H, d,J = 8. 9Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.9Hz), 7.19 (2H, d,J = 8.2Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.57 (1H, brs)
실시예 490
N-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸-5-일]벤질}메탄설폰아미드
mp.130-131 ℃
매스(ESI+): 457 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 2.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.54-4. 71 (1H, m), 4.62 (1H, d,J = 8. 4Hz), 4.70 (1H, d,J = 8. 4Hz), 6.04 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d,J = 8. 3Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.52 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 7.95 (1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 491
N-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
mp. 68.3-69.3 C
매스(ESI+): 392 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 2.85 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.96 (2H, d,J = 8. 9Hz), 7.17-7. 24 (4H, m), 7.32 (2H, d,J = 8.2Hz), 7.58(1H, s)
실시예 492
N-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 메탄설폰아미드
오일
매스(ESI+): 393 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 2. 86 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (2H, d,J = 8. 3Hz), 7.35 (2H, d,J = 8.3Hz), 7.59 (1H, brs), 7. 69 (1H, dd,J = 2. 7, 8.8Hz), 8.1 (1H, d, J= 2.7Hz)
실시예 493
N-(2-14-[I-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드
mp. 165.0-166.0℃
MS (ESI+): m/z 434 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 2.51 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.27-3. 36 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4. 05 (2H, m), 6.56 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=8. 8Hz), 6.95 (2H, d, J = 8. 9Hz), 7.15 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.27 (1H, t, J = 5.8Hz)
실시예 494
N-(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)벤젠설폰아미드
무정형
분말매스(ESI+): 503 (M+H)+200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d): 2.64-2. 72 (2H, m), 2.91-3. 02 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.91(1H, d, J=9.0 Hz), 7.03-7. 21(5H, m), 7.56-7. 80 (7H, m), 8.18(1H, d, J=2.6 Hz)
실시예 495
N-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-5-(4-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸} 페닐)-1R-피라졸-3-카복스아미드
오일
Mass (ESI+): m/z 459 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 2.84-2. 91 (2H, m), 2.87 (3H,s), 3.35-3. 46 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.26 (1H, t,J= 6. 2Hz), 6.86 (2H, d, J= 9. 0Hz), 6.97 (1H, s), 7.12-7. 29 (6H, m)
실시예 496
N-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-5-(4-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸} 페닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
오일
Mass (ESI+): m/z 460 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 2.80-2. 93 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.36-3. 47 (2H, m), 3. 50 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.28 (1H,t, J = 6. 2Hz), 6.75 (1H, d,J = 8. 8Hz), 6.98 (1H, s), 7.20 (4H, s), 7.56(1H, dd,J = 2. 7, 8.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 497
트리메틸실릴 이소시아네이트 (73.8㎕)을 (2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 디하이드로클로라이드 (115.4mg)및 Et3N (114㎕)용액에 가하고 혼합물을 1.5시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 AcOEt 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 수층을 AcOEt로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% MeOH/CHCl3으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt-IPE으로 결정화하여 N-(2-{4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아 (40.1mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 498
N-(2-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
실시예 499
N-(2-{4-[3-에톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
실시예 500
이미다졸 (680mg)및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (903mg)를 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 DMF(15ml)중 에틸 5-[4-{2-(하이드록시)에톡시} 페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.91g)를 연속하여 가하였다. 주변온도에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 H20, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 MgS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 결정을 수거하고 n-헥산으로 세척하여 에틸 5-[4-(2-{[t-부틸 (디메틸)실릴]옥시} 에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(2. 34g)를 수득하였다.
분말
mp.86-87℃ MS (ESI+): m/z 497(M+H)1HNMR (CDCl3)50. 09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 3.94-3. 97 (2H,m), 4.01-4. 04 (2H, m), 4.44(2H,'q, J=7.1 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz)
실시예 501
THF (3ml)중 에틸 5-[4-(2-{[t-부틸 (디메틸)실릴]옥시} 에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3카복실레이트 (0.3g)용액을 주변온도에서 1M의 메틸마그네슘 브로마이드 (3ml)용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반하고, 분쇄된 얼음 및 염화암모늄 포화 수용액 혼합물에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 2-[5-[4-(2-{[t-부틸 (디메틸)실릴]옥시}-에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-2-프로판올(0.27g)을 오일로서 수득하였다.
오일
MS (ESI+): m/z 483 (M+H)1H NMR(CDCl3)5 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.65 (6H, s), 3.81 (3H, s), 3.94-3. 97 (2H, m), 4.01-4. 04 (2H, m), 6. 35 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.9 Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 501의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 502
N-(2-{4-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
백색 분말:
mp.147-152 ℃ IR(KBr): 3333,3271, 2976,1676, 1664,1658, 1612,1547, 1537,1516,1502cm-1 MS (ESI+): m/z 411 (M+H)1H NMR (DMSO-d6)6 1. 48 (6H, s), 3.22-3. 40 (2H, m), 3. 76 (3H, s), 3.90-3. 96 (2H, m), 4.98(1H, s), 5.52 (2H, s), 6.14 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.49 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.15 (2H, d, J=8. 8 Hz)
실시예 503
t-부틸{4-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
분말
MS (ESI+): m/z 438 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.39 (9H, s), 1.49 (6H, s), 3.76 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 6.1Hz), 5.01 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.94 (2H, d,J= 8. 9Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.17 (4H, brs), 7.4 (1H, t, J = 6. 1Hz)
실시예 504
t-부틸{4-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질}카바메이트
분말
MS (ESI+): m/z 439 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.39 (9H, s), 1.49(6H, s), 3.85 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 6.1Hz), 5.05 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.20 (4H, s), 7.40 (1H, t,J = 6. 1Hz), 7.62 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.00 (1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 505
DMF (2ml)중 2-[5-[4-(2-{[t-부틸 (디메틸)실릴]옥시} 에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-2-프로판올 (180mg)용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 DMF(1ml)중 광유(17mg)중 수소화나트륨 60% 분산액 현탁액에 가하였다. 10분후, 요오도메탄 (63.5mg)을 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하고 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 추가의 요오도메탄은 출발 물질 모두 소비될 때까지 가하였다. 포화된 염화암모늄을 가하여 반응을 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H20 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 극성인 20%으로부터 80%로 서서히 변화하는 AcOEt/n-헥산으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[4-(2-{[t-부틸 (디메틸)실릴]옥시} 에톡시)페닐]-3-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (32.2mg)을 오일로서 수득하였다.
매스(ESI+): 497 (M+H)1H NMR (CDCl3)5 0.09 (6H, s),0. 90 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.93-4. 04 (4H, m), 6.42(1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz)
실시예 506
THF (0.24ml)중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액을 얼음 배쓰 냉각하에 THF (2ml)중 5-[4-(2-{[t-부틸-(디메틸)실릴]옥시} 에톡시)페닐]-3-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (98mg)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H20사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 50% AcOEt/n-헥산으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켜 2-{4-[3-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올 (66mg)을 오일로서 수득하였다.
IR (neat): 3423,3398, 3371,2976, 2935,1647, 1612,1566,
1549,1512cm-1 MS (ESI+): m/z 383 (M+H)1HNMR (CDCl3)5 1. 60 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.03(1H, t, J=6.1 Hz), 3.22 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.91-4. 00 (2H, m),4. 05-4. 10 (2H, m), 6.43(1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.9Hz), 6.84 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7.15 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7.21 (2H, d, J=8. 9 Hz)
실시예 507
디옥산 (2ml)중 4M HCl 용액을 얼음 배쓰 냉각하에 CH2Cl2 (3ml)중 에틸5-(4-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]에톡시}페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (300mg)용액에 가하였다. 주변온도에서 1시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (3ml)에 용해시키고 Et3N (189mg)및 트리메틸실릴 이소시아네이트 (108mg)를 가하고 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 추가로 트리메틸실릴 이소시아네이트 및 Et3N를 가하면서 추가로 4시간동안 계속하여 교반하여 출발 물질 모두를 소비시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류 결정을 뜨거운 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 교반하면서 냉각시키고 수거하고 에틸 아세테이트로 세척하여 에틸 5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]에톡시} 페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (217mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 425 (M+H)1H NMR (DMSO-d6)5 1. 31(3H, t, J=7.1 Hz), 3.27-3. 36 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.90-3. 96 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 5.52 (2H, s), 6.14(1H, t,J=5. 7 Hz), 6.92 (2H, d, J=8. 8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.01 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz)
실시예 508
1M NaOH (5ml)를 THF(15ml)및 MeOH(10ml)중 에틸5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]에톡시} 페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.75g)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주변온도에서 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H20에 용해시키고 1M HCl로 산성화시켰다. 백색 침전물을 수거하고 H20 및 IPE 로 세척하여 5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]-에톡시} 페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(1.58g)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 397 (M+H)1H NMR (DMSO-d6)5 3.15-3. 55 (2H, m), 3.90-3. 97 (2H, m), 5.52 (2H, s), 6.14 (1H, t, J=5. 7Hz), 6.89-7. 03 (5H, m), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 508의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 509
5-(4-{[(t-부톡시카보닐)아미노]메틸} 페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
백색 분말
MS (ESI+): m/z 424 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.38 (9H, s), 3. 79(3H, s), 4.11 (2H, d,J = 6.1Hz), 6.99 (2H, d,J = 8.9Hz), 7. 01 (1H, s), 7.20 (4H, brs), 7.25 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.41 (1H, t, J = 6. 1Hz), 12.92(1H, brs)
실시예 510
5-(4-{[(t-부톡시카보닐)아미노]메틸} 페닐)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-3-카복실산
분말
MS (ESI+): m/z 425 (M+H)1HNMR(200MHz, CDCl3): 1.46 (9H, s), 3.95 (3H, s), 4.33(2H, d, J=5. 9Hz), 4.9 (1H, brs), 6. 76(1H, d, J=8. 8Hz), 7.07 (1H, s), 7.19 (2H, d,J = 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.58 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 511
t-부탄올(5ml)중 5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]에톡시}페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 (1.56g), 디페닐포스포릴 아지드(1.62g), 및 Et3N (597mg)혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 H20사이에 분배하였다. 혼합된 유기층을 1M HCl로 2회, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸[5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]-에톡시} 페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카바메이트 (519mg)를 무정형 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 468 (M+H)1H NMR (DMSO-d6)6 1. 46 (9H, s), 3.27-3. 36 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.90-3. 96 (2H, m), 5.52 (2H, s), 6.15(1H, t, J=5.6 Hz), 6.55(1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.13 (4H, d, J=8.9 Hz), 9.74(1H, s)
실시예 512
디옥산 (3ml)중 4M HCl 용액을 CH2Cl2(3ml)중 t-부틸[5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]에톡시}-페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카바메이트 (478mg)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 주변온도에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 및 중탄산나트륨 포화수용액 사이에 분배하였다. 수층을 CHCl3으로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 : MeOH :28% 수성 NH40H=10: 1: 0.1으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-{4-[3-아미노-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5yl]페녹시} 에틸)우레아(244. 6mg)를 무정형 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 368 (M+H)IR (neat): 3400,3388, 3342,3330, 1658,1651, 1643,1612, 1579,1562, 1554,1520cm-1 1H NMR (DMSO-d6)5 3.27-3. 37 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.89-3. 95 (2H, m), 4.83 (2H, s), 5.52 (2H, s), 5.73(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.5 Hz), 6.85-6. 92 (4H, m), 7.03-7. 12 (4H, m)
실시예 513
37% 의 포름아미드 용액(0.23ml)및 소듐시아노보론하이드라이드 (53mg)를 MeOH (2ml)중 N-(2-{4-[3-아미노-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아(103. mg)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 주변온도에서 교반하였다. 37% 의 포름아미드 용액(0.23ml)및 소듐시아노보론하이드라이드 (53mg)를 를 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 4일동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 : MeOH : 28% 수성 NH40H= 100: 10: 1으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 동일한 용매로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켜 N-(2-{4-[3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아 (59.9mg)를 무정형 분말로서 수득하였다.
MS(ESI+). : m/z 396 (M+H)1H NMR (DMSO-d6)6 2. 81 (6H, s), 3.27-3. 36 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.89-3. 96 (2H, m), 5.52 (2H, s), 5.78(1H, s), 6.15 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.87-6. 92 (4H, m), 7.05-7. 15 (4H, m)
실시예 514
DMF(2ml)중 4-[3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀 (98.7mg)용액에 광유 (15.3mg)중 수소화나트륨 60% 현탁액을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF(1ml)중 (2-브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란(153mg)을 적가하고 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, AcOE로 추출하고, H20 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 수층을 AcOEt로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(2ml)에 용해시켰다. 이 용액에 진한 염산(100㎕)을 가하고 혼합물을 3시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 AcOEt 및 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배하고, 염화나트륨 포화수용액로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =60%으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류 결정을 수거하고 IPE로 세척하여 백색 분말로서 2-{4-[3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올 (97mg)을 수득하였다.
mp.120-122 ℃ IR(KBr): 3292,2924, 1612,1577, 1562,1531,1514cm-1
매스(ESI+): 354 (M+H)+200MHz 1HNMR (DMSO-d6,d): 2.81 (6H, s), 3.66-3. 72 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.94-4. 00 (2H, m), 4.86(1H, br), 6.02(1H, s), 6.86-6. 94 (4H, m), 7.10 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7 Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 514의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 515
N-[5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N', N'-트리메틸우레아
오일 IR (neat): 3410,2931, 1658,1649, 1641,1631, 1612,1518,1502cm-1
매스(ESI+): 411 (M+H)+
200MHz 1H NMR(CDCl3,d): 2.08(1H, t, J=5.9 Hz), 2.89 (6H, s), 3.33 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.92-4. 00 (2H, m), 4.05-4. 10 (2H, m), 6.15(1H, s), 6.84 (4H, d, J=9.1 Hz), 7.14 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=9.1 Hz)
실시예 516
2-{4-[3-에톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
실시예 517
2-{4-[3-이소부톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
오일
실시예 518
2-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
오일
실시예 519
2-{4-[3-(2-에톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
오일
IR (neat): 2972,2933, 2873,1612, 1554,1518, 1510cm-1
매스(ESI+): 399 (M+H)+
200MHz1H NMR (CDCl3, d): 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.04(1H, t, J=6.1 Hz), 3.61 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.78-3. 83 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.93-4. 00 (2H, m), 4.04-4. 07 (2H, m), 4.38-4. 44 (2H, m), 5.92(1H, s), 6.82 (4H, d, J=8. 8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz)
실시예 520
2-1 [5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]옥시}-N, N-디메틸아세트아미드
백색 분말: mp. 106.6-107.1℃
IR (KBr): 3321,2939, 1658,1643, 1608,1518cm-1
MS (ESI+): m/z 412 (M+H)+
200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 2.84 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.65-3. 73 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.94-4. 00 (2H, m), 4.87 (1H, t, J=5.1 Hz), 4.87 (2H, s), 6.07(1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.11 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz)
실시예 521
2-{4-[3-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
백색 분말: mp. 92.2-92.5 ℃
IR (KBr): 3325,1614, 1525,1504cm-1
MS (ESI+): m/z 342 (M+H)+ 200MHz 1H NMR (CDCl3, d): 2.01(1H, t, J=6.1Hz), 3.92-4. 10 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.97 (3H, s),5. 91(1H, s), 6.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7. 15 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.5, 8.5 Hz), 8.04(1H, d, J=2. 5 Hz)
실시예 522
2-{4-[3-에톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
백색 분말: mp.81-82 ℃
IR(KBr): 3303,3298, 1612,1516cm-1
Mass (sample IDcox022145)(ESI+): 356 (M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.65-3. 74 (2H, m),3.. 84 (3H, s), 3.95-4. 01 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.87(1H, t,J=5. 4 Hz), 6.09(1H, s), 6.85 (1H, d, J=8. 8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.58(1H, d, J=2.6, 8.8 Hz), 7.99(1H, d, J=2.6 Hz)
실시예 523
DMF(100ml)중 5-(하이드록실)페닐-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (5. 0g)및 2-브로모에톡시-t-부틸디메틸실란(6.87g)용액에 NaH(919mg, 오일중 50%)를 실온에서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 규기층은 물로 2회, 염수로 세척하였다. 건조시키고, 여과하고 감압하에 여과하여 5.29g(73%)의 5-[4-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}-에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸을 수득하였다.
실시예 524
2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
실시예 525
2-{4-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
오일
실시예 526
2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
실시예 527
2-{4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
오일
매스(ESI+): 392 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 3.92 (3H, s), 3.93-4. 00 (2H, m), 4.06-4. 11 (2H, m), 4.46 (2H, dt,J = 4.2, 13.2Hz), 5.94 (1H, s), 6.17 (1H, tt,J = 4. 2,55. 5Hz), 6.71 (1H, d, J= 9. 0Hz), 6. 86 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.7, 9.OHz), 8.02 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 528
카보닐디이미다졸 (1.26g)을 1-메틸-2-피롤리디논 (22ml)중 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-아미노-1H-피라졸 (2.4g)용액에 가하였다. 주변온도에서 2시간동안 교반한 후, THF (7.4ml)중 2M의 디메틸아민 용액을 가하고 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=80%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N'-[5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아 (2.35g)를 무정형 분말로서 수득하였다.
매스(ESI+): 443 (M+H)+200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d): 2.91 (6H, s), 3.76 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.63(1H, s), 6.93 (2H, d, J=9. 0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.34-7. 44 (5H, m), 9.02(1H, s)
실시예 529
DMF(1.5ml)중 N'-[5-[4-(하이드록시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아 (121.9mg), 2-(t-부틸-디메틸실릴옥시)에틸 브로마이드 (166mg), 및 K2C03 (95.6mg)혼합물을 75℃에서 7시간동안 교반하였다. 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸 브로마이드 (83mg)및 KI (57.4mg)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 밤새도록 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 H20 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 5% MeOH/CHCl3으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3 로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켜 N'-[5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아 (115mg)를 무정형 분말로서 수득하였다. 84.3mg의 무정형 분말을 AcOEt-IPE로부터 결정화하여 N'-[5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아 (79.5mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 530
디에틸아조디카복실레이트 308mg를 THF 5ml중 N'-[5-[4-(하이드록시)-페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아 415mg, t-부틸N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 380mg, 및 트리페닐포스핀 463mg 용액에 가하였다. 주변온도에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2 5ml중 잔류물 용액에 디옥산 5ml중 4M의 HCl 용액을 가하였다. 주변온도에서 1.5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 수층을 AcOE로 재추출하고 진공에서 농축시켰다. 남은 H20를 톨루엔과 함께 공비증류시켜 N'-[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아 하이드로클로라이드 580mg를 무정형 분말로서 수득하였다.
매스(ESI+): 396 (M+H)
+200MHz 1HNMR (DMSO-d6,d): 2.91 (6H, s), 3.15-3. 24 (2H, m), 3. 76 (3H, s), 4.14-4. 21 (2H, m), 6.64(1H, s), 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.95 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.15 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (2H, brs), 9.04(1H, s)
하기 화합물(들)을 실시예 530의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 531
N-[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N', N'-트리메틸우레아 하이드로클로라이드
무정형
매스(ESI+): 410 (M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 2.79 (6H, s), 3.13 (3H, s), 3.14-3. 24(2H, m), 3.80(3H, s), 4.15-4. 20 (2H, m), 6.27 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (2H, brs)
실시예 532
2-{[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]옥시}-N, N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
무정형 MS (ESI+): m/z 411 (M+H)
+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 2.84 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.14-3. 24 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.14-4. 20 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.09(1H, s), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07-7. 29 (4H, m), 8.21 (2H, brs)
실시예 533
H20 (0.5ml)중 포타슘 시아네이트 (64.9mg)용액을 DMF (1.5ml)및 H20 (0.5ml)혼합물중 N'-[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아 하이드로클로라이드 (172.8mg)및 아세트산나트륨(65.6mg)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 H20로 희석하고, AcOEt 및 H20 사이에 분배하였다. 수층을 AcOEt로 재추출하였다. 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% MeOH/CHCl3에 의해 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt-IPE로부터 결정화하여 N'-[5-(4-{2-[(아미노카보닐)-아미노]에톡시} 페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N-디메틸우레아 (87. Omg)를 분말로서 수득하였다.
mp.193-196 ℃ IR(KBr): 3437,3421, 1660,1649, 1620,1612, 1581,1562, 1554,1529,1512cm-1 매스(ESI+): 439 (M+H)+ 200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 2.91 (6H, s), 3.27-3. 34 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=5.5 Hz), 5.53 (2H, s), 6.16 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.62(1H, s), 6. 91 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz), 9.02(1H, s)
하기 화합물(들)을 실시예 533의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 534
N-[5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노l에톡실페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N',N'-트리메틸우레아
실시예 535
N-[2-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페녹시}에틸)우레아
실시예 536
N-(2-{4-[3-(2-에톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
백색 분말: mp. 124.1-124.2 ℃
IR(KBr): 3388,3379, 3340,1657, 1643,1612, 1562,1554,1518cm-1
매스(ESI+): 441 (M+H)
+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.27-3. 36 (2H, m), 3.49 (2H, q, J=7.0Hz), 3.66-3. 71 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.89-3. 96 (2H, m), 4.21-4. 26 (2H, m), 5.53 (2H, s), 6.06(1H, s), 6.15(1H, t, J=5.7 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10-7. 15 (4H, m)
실시예 537
2-{[5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]에톡시} 페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]옥시}-N, N-디메틸아세트아미드
백색 분말: mp.223-227 ℃
IR(KBr): 3402,3332, 3201,3194, 2925,1664, 1612,1518,1502cm-1
MS (ESI+): m/z 454 (M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 2.84 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.27-3. 35 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.89-3. 96 (2H, m), 4.87 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.07(1H, s), 6.15(1H, t,J=5.5Hz), 6. 91 (2H, d, J=8. 9 Hz), 6.93 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.11 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz)
실시예 538
N-(2-{4-[3-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
백색 분말: mp. 192.6-192.7 ℃
IR(KBr): 3390,3352, 3311,3305, 1657,1610, 1583,1568, 1525,1502cm-1
MS (ESI+): m/z 384 (M+H)
+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 3.27-3. 36 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-3. 97 (2H, m), 5.53 (2H, s), 6.11(1H, s),6. 15(1H, t, J=5.7 Hz), 6.85(1H, d, J=8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59(1H, dd, J=2. 6, 8.7 Hz), 8.00(1H, d, J=2.6 Hz)
실시예 539
N-(2-{4-[3-에톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
백색 분말: mp.133-138 ℃
IR(KBr): 3350,1657, 1643,1612, 1579,1562, 1554,1518,1500cm-1;
MS (ESI+): m/z 398 (M+H)
+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.28-3. 35 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.91-3. 97(2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.53 (2H, s), 6.09(1H, s), 6.16(1H, t, J=5.6 Hz), 6.85(1H, d, J=8. 8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58(1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.00(1H, d, J=2.7 Hz)
실시예 540
N-(2-{4-[3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
mp.94-96℃
MS (ESI+): m/z 394 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 0.72-0. 78 (2H,m), 0.87-0. 95 (2H, m), 1.87-2. 01 (1H, m), 3.23-3. 42 (2H,m), 3.85 (3H, s), 3.90-3. 97 (2H, m), 5.52 (2H, s), 6. 12(1H, t,J = 5. 6Hz), 6.30 (1H, s), 6.85(1H, d,J = 8.8Hz), 6.92 (2H, d,J = 8.7Hz), 7.13 (2H, d,J = 8.7Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 8.01(1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 541
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
실시예 542
N-(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(1-피페리디닐카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
실시예 543
5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]에톡시} 페닐)-N-에틸-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드
mp. 146.3-146.7℃
MS (ESI+): m/z 439 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6):1.09-1. 23 (3H, m), 2.98, 3.28(3H, s), 3.28-3. 37 (2H, m), 3.40-3. 53,3. 63-3.77 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.92-3. 98 (2H, m), 5.52 (2H, s), 6.15 (1H, t, J= 5. 5Hz), 6.82, 6.85 (1H, s), 6.90(1H, d, J = 9. 0Hz), 6.95 (2H, d,J = 8. 7Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.60-7. 73(1H, m), 8.14-8. 16(1H, m)
실시예 544
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
mp.130-132℃
MS (ESI+): m/z 451 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3.27-3. 33 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.90-3. 96 (2H, m), 4.81(1H, d, J = 9. OHz), 4.90(1H, d,J= 9. 0Hz), 5.52 (2H, s), 6.14(1H, t,J = 5. 6Hz), 6.21(1H, s), 6.89-6. 98 (4H, m), 7.12-7. 18 (4H, m)
실시예 545
N-(2-{4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
mp. 138.6-139.1℃
MS (ESI+): m/z 432 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3.27-3. 36 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.90-3. 96 (2H, m), 4. 44(2H, dt,J = 3.5, 14. 9Hz), 5.52 (2H, s), 6. 11-6.17 (1H, m), 6.15 (1H, s), 6.41 (1H, tt,J = 3. 5,54. 6Hz), 6.91 (2H, d,J = 8. 9Hz), 6.93 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.14 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.9Hz)
실시예 546
N-(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
실시예 547
N-(2-{4-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
실시예548
5-(4-{[(아미노카보닐)아미노]메틸}페닐)-N-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드
실시예 549
N-{4-[3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 365 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.27 (6H, d, J = 7. OHz), 2.95(1H, m), 3.76 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 6. 0Hz), 5.53 (2H, s), 6.42(1H, t, J = 6. OHz), 6.44(1H, s), 6.93(2H, d, J = 8.9Hz), 7.11-7. 22 (6H, m)
실시예 550
N-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(1-피페리디닐-카보닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
mp. 178.9-178.9℃
MS (ESI+): m/z 435 (M+H)
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 1.47-1. 70 (6H, m), 3.55-3. 66 (2H, m), 3.78-3. 89 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.17(2H, d,J = 6. 0Hz), 5.55 (2H, s), 6.45(1H, t, J = 6.0Hz), 6.86(1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (4H, s), 7. 70(1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 551
5-(4-{[(아미노카보닐)아미노]메틸} 페닐)-N-에틸-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드
mp. 172.6-172.8℃
MS (ESI+): m/z 409 (M+H)
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 1.13, 1.19 (3H, t, J = 7. 0Hz), 2.98, 3.29(3H, s), 3.48, 3.72 (2H, q,J = 7.0Hz), 3.87(3H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.55 (2H, s), 4.45(1H, t,J = 6.0Hz), 6.87-6. 93 (2H, m), 7.24 (4H,s), 7.67-7. 73 (1H, m), 8.14-8. 16(1H, m)
실시예 552
N-{4-[3-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
mp.139-144℃
MS (ESI+): m/z 366 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.27 (6H, d, J = 7. OHz), 2.97 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.17 (2H, d,J = 6. 0Hz), 5.53 (2H, s),6. 43(1H, t, J = 6.0Hz), 6.50 (1H,s), 6.86 (1H, d,J = 8.8Hz), 7.15-7. 26 (4H, m), 7.62(1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 8.02(1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 553
N-{4-[3-이소부티릴-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
mp. 157.0-157.3℃
MS (ESI+): m/z 394 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.16 (6H, d, J = 6.8Hz),3. 68 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, d,J = 6. OHz), 5.54 (2H, s), 6.45 (1H, t, J= 6.OHz), 6.93 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.06 (1H, s), 7.25 (4H, s), 7.76 (1H, dd,J = 2. 7, 8.8Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 554
N-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
mp. 206.0-260.9℃
MS (ESI+): m/z 353 (M+H)
1HNMR (200MHz, DMSOd6): 3.76 (3H, s), 3. 84 (3H, s), 4. 15 (2H, d, J = 6. 0Hz), 5.53 (2H, s), 6.09 (1H, s), 6.42(1H, t,J = 6. OHz), 6.93 (2H, d, J =9Hz), 7.12-7. 23 (6H, m)
실시예 555
N-{4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5yl]벤질} 우레아
고체
MS (ESI+): m/z 381 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.31 (6H, d, J = 6. 1Hz), 3.76 (3H, s), 4.15 (2H, d,J = 6.0Hz), 4. 76 (1H, m), 5.53 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.43 (1H, t, J = 6.OHz), 6.92(2H, d, J = 8.9Hz), 7.10-7. 22 (6H, m)
실시예 556
N-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
mp. 125.5-126.2 C 매스(ESI+): 357 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d,J = 6.1Hz),5. 54 (2H, s), 6.43 (1H, t,J = 6. 1Hz), 6.73 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.14-7. 24 (6H, m)
실시예 557 N-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
mp.111-115 ℃
매스(ESI+): 358 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3.87 (3H, s), 4.17 (2H, d, J =
6. 0Hz), 5.54 (2H, s), 6.44(1H, t,J = 6. 0Hz), 6.79 (1H, s), 6.89 (1H, d,J =. 8Hz), 7.23 (4H, s), 7.69(1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 8.11 (1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 558
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)우레아
무정형 분말
실시예 559
N-(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)우레아
분말
실시예 560
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)우레아
실시예 561
N-(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-페닐}에틸)우레아
실시예 562
5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}페닐)-N-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드
오일
실시예 563
5-(4-{2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}페닐)-N-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드
오일
실시예 564
광유93.1mg중 수소화나트륨 60% 현탁액을 얼음 냉각하에 DMF 10ml중 N-[5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]-N', N'-디메틸우레아 1.43g 용액에 1회분 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 주변온도에서 교반하였다. MeI 688mg를 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt-n-헥산=75%,80%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]-N, N', N'-트리메틸우레아 1.45g을 오일로서 수득하였다.
매스(ESI+): 457 (M+H)+
200MHz1HNMR (DMSO-d6, d): 2.79 (6H, s), 3.12 (3H, s), 3.77 (3H, s),5. 09 (2H, s), 6.25(1H, s), 6. 91-7.00 (4H, m), 7.14-7. 19 (4H, m), 7.32-7. 46 (5H, m)
실시예 565
아세토니트릴 2ml중 N-(2-{4-[3-아미노-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아 111mg, 염화리튬 64mg, 및 염화구리(II)81.2mg 혼합물을 10분동안 주변온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 이소아밀 니트라이트62.3mg을 가하고 혼합물을 3시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액, H20, 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CHCl3 =10%에 의해 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/IPE로 추출하여 N-(2-14-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아 31.1mg을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 566
디에틸 아조디카복실레이트(0.17ml)을 THF(3ml)중 3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-5-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸(215.6mg), t-부틸-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(352mg), 및 트리페닐포스핀(286mg)현탁액에 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 7시간동안 교반하였다. 트리페닐포스핀(19.1mg)및 디에틸 아조디카복실레이트(11.5㎕)을 가하고 혼합물을 주변온도에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=30%로 용출되는 실라카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 t-부틸-(2-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트 (319mg)를 오일로서 수득하였다.
매스(ESI+): 440 (M+H)+
200MHz 1H NMR(CDCl3,d): 1.45 (9H, s), 3.47-3. 56 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.96-4. 03 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.96(1H, brs),5.87 (1H, s), 6.79 (2H, d, J=8. 8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7.09-7. 20 (4H, m)
하기 화합물(들)을 실시예 566의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 567
t-부틸(2-14-[3-이소부톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
백색 분말매스(ESI+): 482 (M+H)+
200MHz1H NMR (CDCl3, d): 1.03 (6H, d, J=6.7 Hz), 1.45 (9H, s), 2.11(1H, m), 3.48-3. 57 (2H, m), 3. 79 (3H, s), 3.97-4. 03 (2H, m), 4.97 (1H, br),5.88 (1H, s), 6.79 (2H, d, J=8.7Hz), 6.82 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.09-7. 19 (4H, m)
실시예 568
t-부틸 (2-{4-[3-(2-메톡시에톡시)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
고체
실시예 569
t-부틸 (2-{4-[3-(2-에톡시에톡시)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
오일
실시예 570
t-부틸 (2-{4-[3-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
분말
실시예 571
t-부틸 (2-{4-(3-에톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
백색 분말
실시예 572
t-부틸[2-(4-{3-(디플루오로메틸)-1-[4-(메틸-티오)페닐]-1H-피라졸-5-일} 페녹시)에틸]카바메이트
MASS (ESI+): m/z = 498.2 (M+Na).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 1.45 (9H,s), 2.49 (3H, s), 3.54 (2H, q, J = 5.1Hz), 4.02 (2H, t,J = 5. 1Hz), 4.98 (1H, b. s), 6.66 (1H,s), 6.76 (1H, t,J = 55. 1Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.2 (4H, s).
실시예 573
t-부틸(2-{4-[3-사이클로프로필-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
오일
MS ESI+): m/z 451 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 0.77-0. 86 (2H, m), 0.93-1. 04 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.96-2. 09 (1H, m), 3.48-3. 57 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.97-4. 03 (2H, m), 4.97(1H, brs), 6.10 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.81(2H, d,J = 8.8Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 574
t-부틸 (2-{4-[3-(사이클로펜틸옥시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
오일 MS (ESI+): m/z 494 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.45 (9H, s), 1.5-1. 99 (8H, m), 3.48-3. 57 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98-4. 04 (2H, m), 4.92-5. 05 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.69 (1H, d,J = 8. 9Hz), 6.82 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.14 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.52(1H, dd, J = 2.7, 8.9Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 575
t-부틸(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(2, 2,2-트리-플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
오일 MS (ESI+): m/z 508 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.45 (9H, s), 3.48-3. 57 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.97-4. 03 (2H, m), 4.62(1H, d, J= 8. 5Hz), 4. 70 (1H, d,J = 8.5Hz), 4.95 (1H, brs), 5.95(1H, s), 6.77-6. 86 (4H, m), 7.08-7. 18 (4H, m)
실시예 576
t-부틸 (2-{4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
오일 MS (ESI+): m/z 490 (M+H)
1HNMR(200MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 3.48-3. 57 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.97-4. 03 (2H, m), 4.46 (2H, dt, J= 4.3, 13.4Hz), 4.96 (1H, brs), 5.91 (1H, s), 6.17 (1H, tt, J = 4.3, 55.5Hz), 6.77-6. 88 (4H, m), 7.09-7. 18 (4H, m)
실시예577
t-부틸(2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)-카바메이트
오일 MS (ESI+): m/z 509 (M+H)1HNMR(200MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 3.48-3. 57 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.98-4. 04 (2H, m), 4.61 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.70 (1H, d, J= 8.4Hz), 4.96 (1H, brs), 5.97 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8. 8Hz), 6.83 (2H,d,J= 8. 8Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.48 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.02 (1H, d,J = 2.7Hz)
실시예 578
t-부틸(2-{4-[3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)-카바메이트
고체 MS (ESI+): m/z 513 (M+Na)1HNMR(200MHz, CDCl3): 1. 45 (9H, s), 3.48-3. 57 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.98-4. 04 (2H, m), 4.46 (2H, dt, J = 4.2, 13.4Hz), 4.96 (1H, brs), 5.94 (1H, s), 6.16 (1H, tt, J = 4.2, 55.5Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 579
t-부틸(2-14-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
오일 MS (ESI+): m/z 424 (M+H)
200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.37 (9H, s), 2.01 (3H, s), 3.23-3. 33 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.92-3. 98 (2H, m), 6.86-6. 95 (4H, m), 7.05-7. 12 (4H, m), 7.55(1H, s)
실시예 580
t-부틸 (2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
오일
실시예 581
t-부틸 (2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트
오일 Mass (ESI+): m/z 456 (M+H)
1HNMR(200MHz, CDCl3): 1. 45 (9H, s), 2. 58 (3H, s), 3.48-3. 57 (2H, m), 3.81 (3H,s), 3.97-4. 03 (2H, m), 4.96 (1H, m), 6.36(1H, s), 6.77-6. 86 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.2 (2H, d, J = 9. 0Hz)
실시예 582
CH2Cl2 (3ml)중 (2-14-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드 (150mg)및 트리에틸아민 (121mg)용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(113mg)을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 주변온도에서 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (92mg)을 가하고 계속하여 4시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 설페이트상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =50%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1, 1,1-트리플루오로-N-(2-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)메탄설폰아미드 (109mg)를 오이로서 수득하였다.
IR (neat): 2960,1612,1522cm-1 매스(ESI+): 472 (M+H)+
200MHz1H NMR (CDCl3, d): 3.60-3. 73 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.06-4. 12 (2H, m), 5.45(1H, brs),5. 89(1H, s), 6.70-6. 87 (4H, m), 7.15 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz)
실시예 583
DMSO 20ml중 5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 2. 0g 및 K2C03 2.23g 현탁액에 디에틸설페이트 1.24g를 가하였다. 주변온도에서 2시간동안 교반한 후 28% 수산환암모늄 수용액 및 얼음을 가하여 반응을 퀸칭시켰다. 혼합물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 H20 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 = 40%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류 고체를 IPE로부터 재결정화하여 5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-에톡시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸 1.44g을 분말로서 수득하였다.
매스(ESI+): 401 (M+H)+200MHz 1HNMR (DMSO-d6,d): 1.32 (3H, t, J=7. 0 Hz), 3.76 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7. 0 Hz), 5.08 (2H, s), 6.03(1H, s), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.09-7. 16 (4H, m), 7.32-7. 46 (5H, m)
하기 화합물(들)을 실시예 583의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 584
5-{5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-에톡시-1H-피라졸-1-일}-2-메톡시피리딘
오일; MS (ESI+): m/z 402 (M+H)+
200MHz1H NMR (CDCl3, d): 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.05 (2H, s), 5.90(1H, s), 6.70(1H, d, J=8. 7 Hz), 6.91 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.35-7.43' (5H, m), 7.51(1H, dd, J=2.6, 8. 7 Hz), 8.04(1H, d, J=2.6 Hz)
실시예 585
DMF (5ml)중 4-[3-에톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페놀 (515.5mg)용액에 광유(79. 7mg)중 수소화나트륨 60% 현탁액을 3℃에서 가하였다. 혼합물을 40분동안 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF (2ml)중 t-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트 (558mg)용액을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt로 결정화하고, 수거하고 IPE로 세척하여 1차 수획물로서 t-부틸 (2-{4-[3-에톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트 (344mg)를 백색 분말로 수득하였다. 모 액체를 진공에서 농축시키고 AcOEt/CHCl3 =10%로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2차 수획물로서 t-부틸 (2-{4-[3-에톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트 (218mg)를 분말로서 수득하였다.
매스(ESI+): 454 (M+H)+200MHz1H NMR (CDCl3, d): 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 3.48-3. 57 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.97-4. 03 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7. 1 Hz), 5.87(1H, s), 6.79 (2H, d, J=9. 0 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.00-7. 19 (4H, m)
실시예 586
DMF(10ml)중 5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (1.5g), 1-브로모-2-메틸프로판(2. 76g)및 무수 탄산칼륨 (1.67g)현탁액을 100℃에서 1시간 교반하면서 가하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H20, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/ n-헥산=30%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-이소부톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (1.64g)을 고체로서 수득하였다.
분말
하기 화합물(들)을 실시예 586의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 587
5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(2-메톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸
분말
실시예 588
5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(2-에톡시에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸
오일
실시예 589
2-{[5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드
분말
실시예 590
5-[5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(사이클로펜틸옥시)-1H-피라졸-1-일]-2-메톡시피리딘
고체
실시예 591
5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸
오일
실시예 592
5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸
오일
실시예 593
5-[5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-메톡시피리딘
오일
실시예 594
5-[5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(2, 2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-메톡시피리딘
오일
MS (ESI+): m/z 438 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 3.93 (3H, s), 4.46 (2H, dt,J = 4.2, 13.3Hz),5. 05 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.16 (1H, tt, J = 4.2, 55.4Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.91(2H, d,J = 8.8Hz), 7.14 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.35-7. 43(5H, m), 7.48 (1H, dd,J = 2. 8, 8. 8Hz), 8. 04 (1H, d,J = 2. 8Hz)
실시예 595
DMF(8ml)중 5-{5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-하이드록시-1H-피라졸-1-일}-2-메톡시피리딘 (800mg), 디메틸 카보네이트 (0.9ml)및 탄산칼륨 (888mg)현탁액을 120℃에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H20, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=30%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-{5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-메톡시-1H-피라졸-1-일}-2-메톡시-피리딘 (1.069g)을 고체로서 수득하였다.
분말
MS (ESI+): m/z 388 (M+H)+200MHz1H NMR (CDCl3, d): 3.92 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.90(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.14 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7.35-7. 43 (5H, m), 7.52(1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 8.05(1H, d, J=2.6 Hz)
실시예 596
AcOH (5ml)및 H20 (0.5ml)중 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(2-하이드록시-에틸)페닐]-1, 3-부탄디온 (670mg)및 (4-니트로페닐)히드라진 하이드로클로라이드 (439mg)용액을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 AcOEt 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 1M HCl로 2회, 중탄산나트륨 포화수용액을 3회, 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =10% 내지 15%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{4-[1-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}에틸 아세테이트(50mg)을 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 420 (M+H)+, 442 (M+Na)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.96 (3H, s), 2.91 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.22-7. 37 (5H, m), 7.61 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.30 (2H, d, J=9.0 Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 596의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 597
5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
MASS (ESI+): m/z = 439.1 (M+1), 461.2 (M+Na).
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.15 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 5. 06 (2H, s), 6.8 (2H, d, J = 8. 9Hz), 6. 95 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.07 (2H, d, J = 8. 7Hz), 7.14 (2H, d, J = 8. 9Hz), 7.342 -7. 44 (5H, m).
실시예 598
2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 아세테이트
MASS (ESI+): m/z = 346.1 (M-Ac+2), 388.1 (M+1).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 2.04 (3H, s), 2.94 (2H, t,J =7Hz), 3.94 (3H, s), 4.28 (2H, t,J = 7Hz), 6.72 (1H, s), 6.77(1H, t, J =55Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.17 (2H, d,J = 8.5Hz), 7.22 (2H, d,J = 8.5Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.9, 8.8Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.9Hz).
실시예 599
H20 0.5ml중 염화암모늄 58. 8mg 용액에 철 분말 368mg 및 EtOH 2ml를 가하였다. 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 가온시키고 EtOH 3ml중 2-{4-[1-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 아세테이트 460.7mg를 가하였다. 3시간동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE로부터 재추출하여2-{4-[1-(4-아미노페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 아세테이트 182.3mg을 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 390(M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.96 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.20 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.46 (2H, s), 6.54 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.07(1H, s), 7.18-7. 28 (4H, m)
실시예 600
AcOH 3ml중 2-{4-[1-(4-아미노페닐)-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 아세테이트 165. 6mg 및 2,5-디메톡시테트르하이드로푸란 112mg 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 2, 5-디메톡시테트르하이드로푸란 0.22ml를 가하고 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H20사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =20%에 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켜 2-{4-[1-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 아세테이트 136.1mg을 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 440 (M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6,d): 1.95 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.20 (2H, t, J=6.8 Hz), 6. 29 (2H, t, J=2. 0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.23-7. 32 (4H, m), 7.39-7. 47 (4H, m), 7.69 (2H, d, J=8.8 Hz)
실시예 601
1M NaOH (436㎕)을 얼음 배쓰 냉각하에 THF (1.5ml)및 MeOH (0.3ml)중 2-{4-[1-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 아세테이트 (128mg)용액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 주변온도에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(436㎕)으로 중화시키고 AcOEt 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =50%으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켜 2-{4-[1-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄올 (96.5mg)를 무정형 분말로서 수득하였다.
IR(KBr): 3404,2924, 2883,1612,1522cm-1 MS (ESI+): m/z 398 (M+H)+200MHz1HNMR (DMSO-d6, d): 2.67-2. 75 (2H, m), 3.55-3. 65 (2H, m), 4.64(1H, t, J=5.1 Hz), 6.30 (2H, t, J=2.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.19-7. 28 (4H, m), 7.40-7. 48 (4H, m), 7.70 (2H, d, J=8.9 Hz)
실시예 602
THF (10ml), MeOH(5ml), 및 1M HCl (2.9ml)중 10% Pd-C50% 습식 (lOOmg)및 에틸 5-(4-시아노페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1g)혼합물을 6.5시간동안 주변온도에서 H2 1atm하에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 패트를 통해 여과하고 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액 및 혼합된 세척액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에 용해시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt로부터 결정화하여 에틸 5-[4-(아미노메틸)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (984mg)를 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 352 (M+H)+ 1HNMR (DMSO-d6)51. 32 (3H, t, J=7. 1 Hz), 3.80 (3H, s),4. 01 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.14 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (2H, brs)
하기 화합물(들)을 실시예 602의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 603
에틸 5-[4-(아미노메틸)페닐]-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 디하이드로클로라이드
분말
MS (ESI+): m/z 353 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.32 (3H, t, J = 7. 1Hz), 3.88 (3H, s), 3.97-4. 06 (2H, m), 4. 34(2H, q, J = 7. 1Hz), 6.94(1H, d,J = 8. 7Hz), 7.17(1H, s), 7.35 (2H, d, J= 8.2Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.7, 8. 7Hz), 8.15(1H, d, J = 2. 7Hz), 8. 47(2H, brs)
실시예 604
{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아민 하이드로클로라이드
오일
MS (ESI+): m/z 310 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3. 76(3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4. 2 6 2H, m), 6.16(1H,s), 6.93 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.16 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.26 (2H, d,J = 8.2Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.41 (2H, brs)
실시예 605
{4-[3-이소프로폭시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아민 하이드로클로라이드
분말
MS (ESI+): m/z 338 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.32 (6H, d, J = 6.2Hz), 3.76 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.77 (1H, m), 6.11 (1H, s), 6.93 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.15 (2H, d,J = 8.9Hz), 7.25(2H, d,J = 8.2Hz), 7.44 (2H, d,J = 8.2Hz), 8.31 (2H, brs)
실시예 606
Et3N(326mg)및 CH2Cl2 (3ml)중 디-t-부틸디카보네이트 (594mg)용액을 CH2Cl2(9ml)중 에틸5-[4-(아미노메틸)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (960mg)용액에 연속하여 가하였다. 1시간동안 주변 온도에서 교반한 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산으로부터 재결정화하여 에틸5-(4-{[(t-부톡시-카보닐)아미노]메틸} 페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.045g)를 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 452 (M+H)+ 1HNMR (DMSO-d6)51. 31 (3H, t, J=7. 1Hz), 1.38 (9H, s), 3.79 (3H, s), 4.11 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.32(2H, q, J=7.1 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7. 20(4H, s), 7.26 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.40(1H, t, J=6.2 Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 606의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 607
에틸 5-(4-{[(t-부톡시카보닐)아미노]메틸} 페닐)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트
분말
Mass (ESI+): m/z 453 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.32 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.38(9H, s), 3.88 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 6. 1Hz), 4.33 (2H, q,J = 7.1Hz), 6. 92(1H, d, J = 8.9Hz), 7.10(1H,
s), 7.19-7. 28 (4H, m), 7.41 (1H, t,J = 6. 0Hz), 7.74(1H, dd, J = 2.7, 8.9Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 608
포름아미드 5ml중 에틸 5-(4-{[(t-부톡시카보닐)아미노]-메틸} 페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (500mg)및 나트륨메톡시드 (239mg)혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 AcOEt 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 t-부틸 {4-[3-(아미노카보닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트 (512mg)를 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 423 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6)5 1.38 (9H, s), 3.78 (3H, s), 4.11 (2H, d, J=6.1 Hz), 6.93 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7. 1-9-7. 43 (8H, m), 7.64(1H, brs)
실시예 609
포스포러스 옥시클로라이드 (0.22ml)를 얼음 배쓰 냉각하에 DMF(2ml)에 가하였다. 이 용액에 DMF (3ml)중 t-부틸 {4-[3-(아미노카보닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트 (499mg)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 1시간동안 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(0.15ml)를 가하고 반응 혼합물을 4℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응은 중탄산나트륨 포화수용액을 가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=40%으로 전개되는 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켜 t-부틸 {4-[3-시아노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질카바메이트 (136mg)을 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 427 (M+Na)+,(ESI-): m/z 403 (M-H)+200MHz1H NMR (CDCl3, d): 1.46 (9H, s), 3.83 (3H, s), 4.32 (2H, d, J=5. 9 Hz), 4.75 (1H, br), 6.83 (1H, s), 6.87 (2H, d,J=9. 0 Hz), 7.11-7. 26 (6H, m)
실시예 610
EtOH (200ml)중 5-[4-(2-{[t-부틸 (디메틸)실릴]옥시} 에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (5.2g)용액에 진한 HCl(20ml)을 실온에서 가하였다. 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(Hex/EtOAc=2: 1-1 : 1)상에서 크로마토그래피하여 2.05g(510)의2-4-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올을 결정으로서 수득하였다.
MASS (ESI+): e/z = 415.1 (M+Na).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 2.15 (3H, s), 1.99 (1H, t,J = 6.2Hz), 2.15 (3H, s), 3.95-4. 00 (2H, m), 4.08-4. 10 (2H, m), 6.80 (2H, d,J = 9Hz), 6.90 (2H, d,J = 8. 8Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.13 (2H, d, J =9Hz).
실시예 611
DMF(20ml)중 4-[1-[4-(메틸티오)페닐]-3-(트리-플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페놀 (5.0g)용액에 NaH(0.75g)를 25분에 걸쳐 얼음 냉각(5~20℃)(가스)하에 가하고 3℃에서 10분동안 교반하였다. DMF (5ml)중 t-부틸N-(2-브로모에틸)카바메이트 (4.48g)를 10분에 걸쳐 혼합물에 가하고 60℃ (배쓰 70℃)에서 6시간동안 교반하고 밤새도록 방치하였다. 혼합물을 물(50ml)및 EtOAc (30ml)에 붓고, 분리하고 EtOAc(1Oml)로 추출하였다. 유기층을 물(25 x 3)및 염수 (25ml)로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고(75ml, 15v/w, AcOEt/Hex (2: 1-1 : 1)증발시켜 7. Og의 t-부틸 (2-{4-[1-[4-(메틸-티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-페녹시} 에틸)카바메이트를 오일로서 수득하였다.
MASS (ESI+): m/z = 516.1 (M+Na).
1HNMR(400MHz, CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.49 (3H, s), 3.49 -3. 58 (2H, m), 4.02 (2H, t,J = 10. 2Hz), 4.97 (1H, b. s), 6.68 (1H, s), 6.84 (2H, d,J = 17.5Hz), 7.14 (2H, d, J = 17. 5Hz), 7.21 (4H, s).
하기 화합물(들)을 실시예611의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 612
t-부틸 (2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)-카바메이트
MASS (ESI+): m/z = 514.2(M+Na).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.15 (3H, s), 3.52-3.56 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5. 1Hz), 4.99 (1H, b. s),6.80 (2H, d,J = 9.0Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.13 (H, d,J = 9.OHz).
실시예 613
H20 (150ml)및 EtOH (75ml)중 (2-{4-[1-[4-(메틸티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드 (7.5g)현탁액에 NaOCN (2.27g)를 실온에서 가하였다. pH를 1N HCl를 사용하여 6.3로 조정하였다. 혼합물을 5시간동안 pH 6.0-7.0 조건하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 묽은 NaCl (2회)로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고 (CH2Cl2/MeOH)증발시켰다. 잔류물을 IPE/EtOH로부터 결정화하였다. EtOH/H20 (50ml-50ml 최종)으로 재결정화시키고 건조시켜 4.10g (54%)의 N-(2-{4-[1-[4-(메틸티오)페닐]-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아를 수득하였다.
MASS (ESI+): m/z = 459.1 (m+Na)1HNMR(400MHz, DMSOd6): 2.05 (3H, s), 3.33 (2H, q,J = 5.6Hz), 3.95 (2H, t,J = 5.6Hz), 5.54 (2H, b. s), 6.16 (1H, t,J = 5. 6Hz), 6. 96 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.09 (1H, s), 7.22 (2H, d,J = 8.6Hz), 7.27 (2H, d,J = 8.7Hz), 7.32(2H, d, J = 8.7Hz).
HORIBA FT-IR for Windows Ver. 4.08(cm-1): 3399.89, 3197.40, 1650.77, 1614.13, 1554.34, 1475.28, 1459.85, 1442.49, 1232.29, 1160.94, 1126.22, 1087.66, 1049.09, 970.019, 827.312.
하기 화합물(들)을 실시예 613의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 614
N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아
mp: 150.5-151.1 ℃
MASS (ESI+): m/z = 457.2 (m+Na).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 2.15 (3H, s), 3.6 (2H, dt,J =5, 5.4Hz), 3.78 (3H, s), 4.04 (2H,t, J = 5Hz), 4.5 (2H, b. s), 5.08 (1H, t, J = 5. 4Hz), 6.8 (2H,d, J = 9Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.07 (2H, d,J = 8. 8Hz.), 7.13 (2H,d, J =9Hz).
실시예 615
N-[2-(4-{3-(디플루오로메틸)-1-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피라졸-5-일} 페녹시)에틸]우레아
mp: 184.3-184.7 ℃
MASS (ESI+): m/z = 441.1 (M+Na).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 2.5 (3H, s), 3.33(2H, dt, J = 5.6, 6.3Hz), 3.95(2H, t, J= 5. 6Hz), 5.53 (2H, b.s), 6.15 (1H,t, J = 6. 3Hz), 6.85 (1H, s), 6.95 (2H,d, J=8. 7Hz), 7. 09' ( 1H, t, J=54. 1Hz), 7.2 (2H, d,J=8. 7Hz), 7.23(2H, d, J = 8. 7Hz), 7.3 (2H, d, J = 8.7Hz).
실시예 616
N-(2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)우레아
mp:194-196 ℃
MASS (ESI+): m/z = 410.2(M+Na).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 2.68 (2H,t, J = 7.3Hz), 3.19 (2H,dt,J = 5.6, 7.3Hz), 3.88 (3H, s), 5.42(2H, b. s), 5.95 (1H,t,J = 5. 6Hz), 6.91 (1H, d,J = 8.8Hz), 6.93 (1H, s), 7.11 (1H,t, J = 54. 4Hz), 7.23 (4H,s), 7.7 (1H,dd, J = 2.8, 8.8Hz), 8.15 (1H,d, J= 2. 8Hz).
실시예 617
N-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아
결정
mp:147-149 ℃
MASS (ESI+): m/z = 414.1 (M+Na).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 3.93 (3H, s), 4.37 (2H, d,J =6Hz), 4.52 (2H, b. s),5. 08 (1H, t,J = 6Hz), 6.73 (1H, s), 6.77 (1H, d,J = 8.8Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3Hz),7. 27(2H, d, J= 8. 3Hz), 7.59 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz),8.03 (1H, d, J= 2. 7Hz).
실시예 618
N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아 MASS (ESI+): m/z = 396.1 (m+Na).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 3.87 (3H, s), 4.17 (2H, d,J =6Hz), 5.55 (2H, b. s), 6.45 (1H, t,J = 6Hz), 6.91 (1H, d, J= 8. 8Hz), 6.94 (1H, s), 7.11 (1H, t,J = 53. 2Hz), 7.27 (4H,s), 7.71 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.14 (1H, d, J= 2. 7Hz).
실시예 619
CH2Cl2(1Oml)중 N-(2-{4-[1-[4-(메틸티오)페닐]-3-(트리-플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아 (250mg)및 mCPBA (326mg)혼합물을 18시간동안 교반하였다. 포화 NaHC03 및 CH2Cl2를 가하였다. 수층을 분리하고 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaHC03 (2회)로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 207mg (79. 9%)의 조 산물을 수득하였다. 조산물을 분취용 TLC에 의해 칼럼 크로마토그래피하여 207mg (80%)의 N-(2-{4-[1-[4-(메틸설피닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아를 무정형으로서 수득하였다.
MASS (ESI+): 475.1 (m+Na).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 2.79 (3H, s), 3.3-3. 34(2H, m), 3.95 (2H, t,J = 5.6Hz), 5.53 (2H, b.s), 6.15(1H, t, J = 5.6Hz), 6.97 (2H, d,J = 8. 8Hz), 7.16 (1H, s), 7.23 (2H, d,J = 8.8Hz), 7.55 (2H, d,J = 8.6Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.6Hz).
실시예 620
CH2Cl2 (10ml)중 N-(2-{4-[1-[4-(메틸티오)페닐]-3-(트리-플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아 (250mg)및 mCPBA (326mg)혼합물을 18 hrs동안 교반하였다. 포화 NaHC03 및 CH2Cl2를 가하였다. 수층을 분리하고 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaHC03 (2회)로 세척하고 건조시키고 증발시켜 207mg (79.9%)의 조 산물을 수득하였다. 조 산물을 분취용 TLC에 의해 칼럼 크로마토그래피하여 116mg(43%)의 N-(2-{4-[1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)우레아를 무정형으로서 수득하였다.
MASS (ESI+): m/z = 491.0 (m+Na).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 3.28 (3H, s), 3.28-3. 34 (2H, m), 3.96 (2H, t,J= 5.4Hz), 5.54 (2H, b. s), 6.16 (1H, t, J= 5. 4Hz), 6.99 (2H, d, J= 8. 4Hz), 7.18 (1H, s), 7.25 (2H, d,J = 8.4Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4Hz), 8. 01 (2H, d, J = 8.4Hz).
실시예 621
THF (120ml)및 MeOH (30ml)중 2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 아세테이트 (1Og)용액에 1N NaOH(60ml)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간동안 교반하고, 1N HCl (60ml)로 중화시키고, 증발시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 산물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고 IPE로부터 결정화시키고 여과하여 3.0g의 2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄올을 수득하였다. 여액을 증발시키고 여과하여 4.65g의 2차 수획물을 수득하였다.
MASS (ESI+): m/z = 368.2 (M+Na).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 1. 49 (1H, t,J= 5. 8Hz), 2.87(2H, t,J = 6.5Hz), 3.88 (2H, dt,J = 5.8, 6.5Hz), 6.71(1H, s), 6.76 (1H, t, J = 55Hz), 6.75 (1H, d,J = 8.8Hz), 7.17 (2H, d,J = 8.4Hz), 7.21 (2H, d,J = 8.4Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 8.08 (1H, d,J = 2.8Hz).
실시예 622
CH2Cl2(75ml)중 2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에탄올 (7.4g)및 Et3N (4.5ml)용액에 MsCl (2. 5ml)을 얼음 배쓰 냉각하에 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 분리하였다. 수층을 CH2Cl2으로 추출하고 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 10.5g (측량)의 2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 메탄설포네이트를 오일로서 수득하였다.
MASS (ESI+): m/z = 446.1 (M+Na).
1HNMR(400MHz,CDCl3): 2. 9 (3H, s), 3.06 (2H, t,J=6. 8Hz), 3.94 (3H, s), 4.42 (2H, t, J= 6. 8Hz), 6.73 (1H, s), 6.76 (1H, d,J = 8.8Hz), 6. 77 (1H, t,J = 55Hz), 7.19 (2H, d,J = 8.6Hz),7. 23 (2H, d,J = 8.6Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.6, 8.8Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6Hz).
실시예 623
DMF (50ml)중 2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 메탄설포네이트 (7.4g)및 Ph(CO)2NK (3.88 g)혼합물을 60℃에서 8시간동안 교반하였다. 물을 가하였다. 유기층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 수층을 물(2회)및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 IPE로 연마하고, 여과하고 건조시켜 7.65g의 2-(2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)-1H-이소인돌-1, 3 (2H)-디온을 고체로서 수득하였다.
MASS (ESI+): 475.2 (M+1), 497.2 (M+Na).
1HNMR(400MHz, CDCl3): 3 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.92 (2H, t,J = 7.6Hz), 3.95 (3H,s), 6.7 (1H, s), 6.73(1H, d, J = 8.8Hz), 6.76 (1H, t, J = 55Hz), 7.14 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 7.71-7. 73 (2H, m), 7.83-7. 85 (2H, m), 8.1 (1H, d, J = 2.7Hz).
실시예 624
CH3CN(50ml)중 2-(2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)-1H-이소인돌-1, 3 (2H)-디온(5.0g)및 NH2NH2 (2.8ml)혼합물을 60℃에서 8시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 4N HCl/디옥산 이어서 IPE를 가하였다. 산물을 연마하고, 여과하고 감압하에 건조시켜 3.94g(90%)의 (2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)아민 디하이드로클로라이드를 고체로서 수득하엿다.
MASS (ESI+):m/z = 345.2 (M (free)+1).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 2.9-2. 95(2H, m), 3.01-3. 06 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.95(1H, s), 7.13(1H, t,J= 56. 1Hz), 7. 27(2H, d, J= 8. 4Hz),7.3 (2H, d,J = 8. 4Hz), 7.72 (1H, dd,J = 2.8, 8. 8Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.8Hz).
하기 화합물(들)을 실시예 602 의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 625
{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아민 디하이드로클로라이드
MASS (ESI+): m/z = 332.2 (M-NH2), 349.1 (M+H).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 3.88 (3H,s), 6.94 (1H, d,J = 9.6Hz), 7.25 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8Hz), 7.53 (2H, d, J = 8Hz), 7.8 (1H, dd,J = 2. 9,9.6Hz), 8. 45(1H, d, J = 2.8Hz).
실시예 626
{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-벤질} 아민 하이드로클로라이드
MASS (ESI+): m/z = 314.2 (M-NH2), 331.1 (M+1).
1HNMR(400MHz, DMSOd6): 3.88 (3H, s), 6.93 (1H, d,J = 8.8Hz), 7.00 (1H, s), 7.14(1H, t,J = 54Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.53 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.7Hz).
실시예 627
EtOH (50ml)중 5-하이드라지노-2-메톡시피리딘 디하이드로클로라이드 (4.78g)및 Et3N (7.01g)용액에 {(2R, 3S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-옥시라닐}-(사이클로프로필)메타논(5.10g)을 가하고 9시간동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 AcOEt 및 1M HCl를 가하고 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 분배하고 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세처갛고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (50ml)에 용해시켰다. 이 용액에 Et3N (5.26g)및 메탄설포닐 클로라이드 (2.98g)를 얼음 배쓰 냉각하에 연속적으로 가하였다. 혼합물을 2시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 1M HCl, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=20%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-{5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일}-2-메톡시피리딘 (4.20g)을 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 398 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 0.69-0. 78 (2H, m), 0.87-0. 97 (2H, m), 1.89-1. 99 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.85 (1H, d,J = 8.8Hz), 6.99 (2H, d,J= 8.8Hz), 7.15 (2H, d,J= 8.8Hz), 7.34-7. 46 (5H, m), 7.60(1H, dd,J = 2. 7, 8.8Hz), 8.01 (1H, d,J = 2. 7Hz)
실시예 628
DMF 3ml중 t-부틸(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-카복시-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트 (313.9mg), 피페리딘 (88.4mg),및 1-하이드록시벤조트리아졸 (140mg)혼합물에 수용성 카보디이미드 하이드로클로라이드 (199mg)를 얼음 배쓰 냉각하에 가하였다. 혼합물을 주변온도에서 밤새도록 교반하고 AcOEt 및 H20에 분배하였다. 유기층을 분리하고 1M HCl, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=70%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 IPE로부터 결정화하여 t-부틸 2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐-카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)카바메이트 (332.5mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 521 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.45 (9H, s), 1.53-1. 79(6H, m), 3.48-3. 57 (2H,m), 3.67-3. 81 (2H, m), 3.823H, s), 3.88-4. 02 (2H,m), 3.98-4. 04 (2H, m), 4.96(1H, brs), 6.77 (1H, s), 6.81 (2H, d,J = 8.8Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.OHz)
하기 화합물(들)을 실시예 628의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 629
t-부틸 (2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(1-피페리디닐카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)-카바메이트
분말
MS (ESI+): m/z 522 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.45 (9H, s), 1.54-1. 78 (6H, m), 3.49-3. 57 (2H, m), 3.69-3. 82 (2H, m), 3.86-3. 99 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.99-4. 05 (2H, m), 4.96 (1H, s), 6.73 (1H,d, J = 8.8Hz), 6.79 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50(1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 630
t-부틸(2-{4-[3-{[에틸 (메틸)아미노]카보닐}-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-에틸)카바메이트
분말
Mass (ESI+): m/z 496 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.08-1. 22 (3H, m), 1.37 (9H, s), 2.98, 3.29 (3H, s), 3.23-3. 32 (2H, m), 3.42-3. 53, 3.63-3. 75 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.93-4. 00 (2H, m), 6.82, 6.84 (1H, s), 6.87-7. 00 (4H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.61-7. 72 (1H, m), 8.13-8. 15 (1H, m)
실시예 631
2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
mp. 121.9-123.8 ℃
MASS (ESI+): m/z 422 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.42-1. 74 (6H, m), 3. 53-3. 70 (2H, m), 3.65-3. 73 (2H, m), 3.70-3. 92 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.95-4. 00 (2H, m), 4.86 (1H, t,J = 5. 4Hz), 6.77 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (2H, d, J= 8. 9Hz), 7.16 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.9Hz)
실시예632
2-{4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(1-피페리디닐-카보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에탄올
mp. 123.4-124.0 ℃
MASS (ESI+): m/z 423 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.45-1. 74 (6H, m), 3.50-3. 69 (2H,m), 3.65-3. 74 (2H, m), 3.71-3. 90 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.96-4. 02 (2H, m), 4.86 (1H, t,J = 5.4Hz), 6.81 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.94 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.20 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 68 (1H, dd,J = 2.7, 8.7Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 633
t-부틸 {4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐-카보닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 491 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.55-1. 8 (6H, m), 3.68-3. 82 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.97-4. 00 (2H, m), 4.31 (2H, d,J = 6. OHz), 4.84 (1H, brs), 6.82 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9Hz), 7.15-7. 25 (6H, m)
실시예 634
t-부틸 {4-[3-{[에틸 (메틸)아미노]카보닐}-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
무정형 분말
MS (ESI+): m/z 465 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.20-1. 31 (3H, m), 1.46 (9H, s), 3.11, 3.40 (3H, s), 3.61, 3. 85 (2H, q,J = 7. 1Hz), 3. 82 (3H, s), 4. 31(2H, d,J = 5. 8Hz), 4.86 (1H, brs), 6.81-6. 90 (3H, m), 7.16-7. 25 (6H, m)
실시예 635
t-부틸{4-[3-{[메톡시 (메틸)아미노]카보닐}-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
고체
MS (ESI+): m/z 467 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.46 (9H,s), 3.51 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.87 (1H, brs), 6.86 (2H, d,J = 9.0Hz), 6.96(1H, s), 7.15 -7. 26 (6H,m)
실시예 636
t-부틸 {4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(1-피페리디닐-카보닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
오일
MS (ESI+): m/z 492 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.39 (9H, s), 1.46-1. 75 (6H, m), 3.52-3. 69 (2H, m), 3.75-3. 93 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 6. 1Hz), 6.86 (1H, s), 6.90 (1H, d,J=8. 9Hz), 7.19-7. 28 (4H, m), 7.41 (1H, t, J = 6.1Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.7, 8.9Hz), 8.13 (1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 637
t-부틸{4-[3-{[에틸 (메틸)아미노]카보닐}-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
오일
MS (ESI+): m/z 466 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.09-1. 22 (3H, m), 1.39 (9H, s), 2.98, 3.28 3H, s), 3.73-3. 77 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.87-6. 93 (2H, m), 7.18-7. 30 (4H, m), 7.41 (1H, t,J = 6. OHz), 7.65-7.74 (1H, m), 8.14(1H, d, J= 2. 6Hz)
실시예 638
t-부틸 {4-[3-{[메톡시 (메틸)아미노]카보닐}-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
분말
MS (ESI+): m/z 468 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.39 (9H, s), 3.37 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 6. 1Hz), 6.91 (1H, d, J= 8. 8Hz), 6.97 (1H, s), 7.25 (4H, s), 7.42 (1H, t,J = 6. 1Hz), 7.71 (1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.15(1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 639
5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-N-메톡시-1-(4-메톡시-페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드
오일
MS (ESI+): m/z 382 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.44(1H, t,J = 5.8Hz), 2.83-2.90 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.84-3. 89 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.OHz), 6.96 (1H, s), 7.13-7.26 (6H, m)
실시예 640
5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-N-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드
오일
Mass (ESI+): m/z 383 (M+H)
1HNMR(200MHz,CDCl3): 2.84-2. 91 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.81-3. 92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.97 (1H, s), 7.20 (4H, s), 7.55(1H, dd, J = 2.8, 8.6Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.8Hz)
실시예 641
t-부틸 {4-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질}-카바메이트(1.1g)및 Et3N (1.02g)용액에 메탄설포닐 클로라이드 (576mg)를 가하였다. 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 1MHCl 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =25%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 진공에서 농축시켜 t-부틸 {4-[3-이소프로페닐-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일3벤질} 카바메이트 (857mg)를 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 420 (M+H)1HNMR(200MHz,): 1.46 (9H, s), 2.21( 3H, s), 3.81 (3H, s), 4.30 (2H, d,J = 5.9Hz), 4.84 (1H, brs), 5.13 (1H, brs), 5.60(1H, brs), 6.60(1H, s), 6.84 (2H, d,J=8. 9Hz), 7.18-7. 26 (6H, m)
하기 화합물(들)을 실시예 641의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 642
t-부틸 {4-[3-이소프로페닐-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 카바메이트
오일
MS (ESI+): m/z 421 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 1.39 (9H, s), 2.10 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, d,J = 6.2Hz),5. 15 (1H, brs), 5.63 (1H, brs), 6.88 (1H, s), 6.88(1H, d,J = 8. 8Hz), 7.22(4H, s), 7. 40 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.67(1H, dd,J = 2.7, 8.8Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 643
THF (8.5ml)중 0.76M의 이소프로필마그네슘브로마이드 용액을 THF (10ml)중t-부틸 {4-[3-{(메톡시(메틸)아미노]카보닐}-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질}카바메이트(1g)용액에 적가하였다.혼합물을 주변온도에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 및 얼음에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산=20%, 25%, 이어서 10% MeOH/CHCl3으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 혼합된 순수한 분획을 진공에서 농축시켜 t-부틸 {4-[3-이소부티릴-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질}카바메이트(318mg)을 무정형 분말로서 수득하였다.
하기 화합물(들)을 실시예 643의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 644
t-부틸 {4-[3-이소부티릴-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]벤질}카바메이트
오일
실시예 645
THF(2ml)중 4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]벤조니트릴 (197mg)용액에 수소화리튬알루미늄 (30mg)을 얼음 냉각 배쓰하에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 동일한 온도 및 주변온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응은 5%의 타르타르산칼륨 나트륨 수용액(약 0.5ml)을 가하여 퀸칭시켰다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, MgS04상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 {4-[1-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-(2, 2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸-5-일]벤질} 아민 (200mg)을 오일로서 수득하였다.
MS ((ESI+): m/z 379 (M+H)1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3. 75 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.84 (1H, d,J = 9Hz), 4.93 (1H, d,J = 9Hz), 6.32 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.19 (2H, d,J = 8.2Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.64 (1H, dd,J = 2.7, 8.9Hz), 8.03 (1H, d, J= 2. 7Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 645의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 646
1-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]-페닐} 메탄아민
오일
MS : (ESI+): m/z 314 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 3.69 (2H, s), 3.78 (3H, s), 6.72 (1H, s), 6.96 (2H, d,J = 9Hz), 7.16 (2H, d,J = 8.2Hz), 7.22 (2H, d, J = 9Hz), 7.3 (2H, d, J = 8.2Hz)
실시예 647
1-{4-[3-클로로-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 메탄아민
분말
MS (ESI+): m/z 315 (M+H)1HNMR (200MHz, DMSOd6): 3. 70 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.78 (1H,s), 6.89 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.20 (2H, d,J = 8. 3Hz), 7.33 (2H, d,J = 8. 3Hz), 7.69 (1H, dd,J = 2.7, 8.7Hz), 8.10 (1H, d, J= 2. 7Hz)
실시예 648
아세토니트릴(50ml)중 5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-아미노-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (4.0g), 염화리튬 (2.28g), 및 염화구리(II)(2.90g)혼합물을 10분동안 주변온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 이소아밀 니트라이트(2.52g)를 가하고, 혼합물을 1.5시간동안 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화 수용액 혼합물을 가하였다. 혼합물을 잠시동안 주변온도에서 교반하고 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 염화암모늄 포화 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20% AcOEt /n-헥산으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 진공에서 농축시켜 5-[4-(벤질옥시)페닐]-3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (2.81g)를 고체로서 수득하였다.
실시예 649
N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(20ml)중 4-벤질옥시프로피오페논 (5g)용액을 24시간동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 진공에서 농축시켰다. 1번더 반복하였다. 잔류물을 EtOH에 용해시켰다. 이 용액에 4-메톡시페닐히드라진 하이드로클로라이드 (3.63g)를 가하고, 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 AcOEt 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =30%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸 (5.31g)을 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 371 (M+H)200MHz 1HNMR (CDCl3, d): 2.10 (3H, s), 3.79 (3H, s),5. 06 (2H,s), 6.80 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.31-7. 48 (5H, m), 7.55 (2H, s)
하기 화합물(들)을 실시예 649의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 650
5-{5-[4-(벤질옥시)페닐]-4-메틸-1H-피라졸-1-일1-2-메톡시피리딘
분말
MS (ESI+): m/z 372(M+H)
200MHz 1HNMR (CDCl3, d): 2.10 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.68(1H, d, J=8. 8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.36-7. 52 (6H, m), 7.59(1H, s), 8.02(1H, d, J=2.7 Hz)
실시예 651
CHCl3 (3ml)중 t-부틸 니트라이드(1.14ml)용액을 CHCl3 (10ml)중 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-아미노-1H-피라졸 (1.5g)및 디메틸디설파이드(1.15ml)용액에 적가하였다. t-부틸 니트라이드 용액을 가한 후, 반응 혼합물을 승온시켜 환류에 도달하게 하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =25%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 (635.2mg)을 오일로서 수득하였다.
Mass (ESI+): m/z 403 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 2.58 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5. 04 (2H, s), 6.36(1H, s), 6.81-6. 91 (4H, m), 7.13 (2H, d,J = 8.7Hz), 7.20(2H, d,J = 9Hz), 7.34-7. 43 (5H,m)
실시예 652
CH2Cl2 (5ml)중 3-시아노-1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-피라졸(90mg), 트리메틸실릴이소시아네이트 (152mg)및 Et3N (0.18ml)용액을 실온에서 교반하였다. 5시간동안 교반한 후(TLC로 체크), 물 및 CHCl3을 가하였다. 유기층을분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고. 혼합된 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 48mg(52%)의 N-{4-[3-시아노-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질} 우레아를 수득하였다.
MASS (ESI+): m/z = 370.1 (M+Na).
1HNMR(200MHz, CDCl3): 3. 83 (H, s), 4.38 (2H, d,J= 6Hz), 4.42 (2H, b. s), 4.902-1H, m), 6.82 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 9Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.19 (2H, d, J= 9Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3Hz).
실시예 653
CHCl3(2ml)및 중탄산나트륨 포화수용액(1ml)중 (2-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)아민 하이드로클로라이드 (150mg)혼합물에 티오포스젠(68.8mg)을 얼음 배쓰 냉각하에 가하였다. 혼합물을 5시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물에 28% 수성 수산화암모늄(1ml)을 가하고 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 혼합물에 28% 수성 수산화암모늄(1ml)및 MeOH (1ml)를 가하고 혼합물을 7시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 H20 사이에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 ACOEt-IPE로부터 결정화하였다. 수득한 분말을 AcOEt-n-헥산로부터 결정화하여 N-(2-{4-[3-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시} 에틸)티오우레아 (116mg)를 분말로서 수득하였다.
실시예 654
CH2Cl2 (2ml)중 메탄설포닐 클로라이드(328mg)용액을 얼음 배쓰 냉각하에 CH2Cl2 (2ml)중 5-[4-(2-하이드록시에틸)-페닐]-N-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드(840mg)및 Et3N (0.18ml)용액에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 CHCl3로 희석시키고 1M HCl, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 =80%,90%으로 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 진공에서 농축시켜 2-{4-[3-{[메톡시(메틸)아미노]카보닐}-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 -5-일]페닐}에틸 메탄설포네이트(1.01g)을 오일로서 수득하였다.
하기 화합물(들)을 실시예 654의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 655
2-{4-[3-{[메톡시 (메틸)아미노]카보닐}-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 메탄설포네이트
오일
Mass (ESI+): m/z 461 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 2.91 (3H, s), 3.06 (2H, t,J = 6.8Hz), 3.50 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.43 (2H, t,J = 6.8Hz), 6.74(1H, d,J = 8.8Hz), 6.99 (1H, s), 7.32 (4H, s), 7.55 (1H, dd,J = 2. 7,8. 8Hz), 8.09(1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 656
헥사메틸포스포 트리아미드(6ml)중 2-{4-[3-{[메톡시 (메틸)아미노]-카보닐}-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸 메탄설포네이트 (1.02g), 15-크라운-5 (489mg), 나트륨아지드 (722mg)혼합물을 55℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(6ml)로 용해시켰다. 이 용액에 MeOH (2ml)중 6M HCl (0.37ml)및 탄소상의 10% 팔라듐(50% 습식)(200mg)용액을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 주변온도에서 H2 1atm하에 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 5-[4-(2-아미노에틸)페닐]-N-메톡시-1-(4-메톡시-페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (0.93g)를 오일로서 수득하였다.
Mass (ESI+): m/z 381 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 2. 79-3. 16 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.95 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.OHz), 7.15-7. 36 (6H, m), 8.00 (2H, brs)
하기 화합물(들)을 실시예 656의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 657
5-[4-(2-아미노에틸)페닐]-N-메톡시-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
오일
Mass (ESI+): m/z 382 (M+H)
1HNMR(200MHz, DMSOd6): 2.80-3. 15 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.92 (1H, d,J = 8. 8Hz), 6.98 (1H, s), 7.22-7. 36 (4H, m), 7.72(1H, dd,J=2. 7, 8.8Hz), 8.02 (2H, brs), 8.17.(1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 658
THF (2. 0ml)중 0.76M의 이소프로필마그네슘 브로마이드 용액에 THF (2ml)중 5-(4-{2-[(아미노카보닐)-아미노]에틸} 페닐)-N-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드 (130mg)용액을 4℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하였다. 추가의 THF (2. 0ml)중 0.76M의 이소프로필마그네슘 브로마이드 용액을 가하고 혼합물을 50℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 염화암모늄 포화 수용액을 가하여 퀸칭시켰다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 1M HCl, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CHC3 10%으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고 용매를 진공에서 증발시켜 N-(2-{4-[3-이소부티릴-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)우레아 (30mg)를 무정형 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+): m/z 407 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.25 (6H, d,J = 6.8Hz), 2.77-2.85 (2H, m), 3.37-3. 48 (2H, m), 3.72-3. 87 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.57 (1H, t, J = 4.9Hz), 6.89 (2H, d, J= 8. 9Hz), 6.96 (1H, s), 7.14 (4H, s), 7.24 (2H, d, J= 8. 9Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 658의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 659
N-(2-{4-[3-이소부티릴-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)메탄설폰아미드
오일
MS (ESI+): m/z 442 1HNMR(200MHz, CDCl3): 1.26 (6H, d,J = 6.9Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.35-3. 46 (2H, m), 3.73-3. 87 (1H, m), 3. 84(3H, s), 4.21 (1H, t, J = 6.1Hz), 6.89 (2H, d,J = 9.0Hz), 6.99 (1H, s), 7.13-7.29 (6H, m)
실시예 660
N-(2-{4-[3-이소부티릴-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)우레아
오일
MS (ESI+): m/z 408 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.26 (6H, d,J = 6. 9Hz), 2.79-2 87 (2H, m), 3.39-3. 50 (2H, m), 3.77-(1H, m), 3.95(3H, s), 4.35 (2H, s), 4.57 (1H, t, J= 5. 4Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.9Hz), 6.98(1H, s), 7.17 (4H, s), 7.60 (1H, dd, J = 2.7, 8.9Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 661
N-(2-{4-[3-이소부티릴-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)메탄설폰아미드
오일
MS (ESI+): m/z 443 (M+H)1HNMR(200MHz,CDCl3): 1.26 (6H, d,J = 6.8Hz), 2.85-2.93 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.36-3. 47 (2H, m), 3.77 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.24 (1H, t, J = 6. 2Hz),6. 78 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.00 (1H, s), 7.19 (4H, s), 7.57(1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7Hz)
실시예 662
통상의 방법으로 THF(1ml)중 사이클로프로필 브로마이드 (257mg)및 마그네슘(57mg)로부터 제조된 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액에 THF(3ml)중 5-(4-{2-[(아미노카보닐)-아미노]에틸} 페닐)-N-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드(90mg)용액을 주변온도에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 염화암모늄 포화 수용액을 가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 1M HCl, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CHC3 10%으로 전개되는 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리된 실리카 겔을 10% MeOH/CHCl3으로 추출하고용매를 진공에서 증발시켜 N-(2-{4-[3-(사이클로프로필카보닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)우레아 (23mg)를 분말로서 수득하였다.
Mass (ESI+): m/z 405 (M+H)
1HNMR(200MHz, CDCl3): 0.99-1. 09 (2H, m), 1.22-1. 30 (2H, m), 2.77-2. 84 (2H, m), 3.13(1H, m), 3.37-3. 48 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.59 (1H, t,J =5.4Hz), 6.89 (2H, d,J = 8. 9Hz), 6.96(1H, s), 7.14 (4H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.9Hz)
하기 화합물(들)을 실시예 562의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 663
N-(2-{4-[3-(사이클로프로필카보닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)메탄설폰아미드
오일
실시예 664
N-(2-{4-[3-(사이클로프로필카보닐)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]페닐} 에틸)메탄설폰아미드
오일

Claims (12)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 염:
    상기식 에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시이미노 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알케닐; 사이클로알킬;시아노; 저급 알카노일; 사이클로알킬카보닐; N, N-디(저급)알킬카바모일; 카바모일; N-저급 알콕시-N-저급 알킬카바모일; 아미노; 디(저급)알킬아미노; 저급 알콕시카보닐아미노; N, N-디(저급)알킬카바모일아미노; N-(N, N-디(저급)알킬카바모일)-N-저급 알킬아미노; 할로겐; 하이드록시; 카복시; 저급 알콕시카보닐; 아로일; 헤테로사이클릭카보닐; 헤테로사이클릭 그룹; 저급 알킬설포닐; 저급 알콕시, N, N-디(저급)알킬카바모일 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알콕시; 사이클로알킬옥시; 저급 알킬티오; 또는 저급 알킬설피닐이고;
    R3은 아미노, 카바모일아미노 또는 저급 알킬설포닐아미노로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로겐;시아노; 하이드록시; 저급 알카노일옥시; 저급 알킬렌디옥시; 아릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬설포닐아미노 또는 카바모일아미노로 임의로 치환된 저급 알콕시; 니트로; 아미노; 헤테로사이클릭 그룹; 저급 알킬티오; 저급 알킬설피닐; 또는 저급 알킬설포닐이고;
    R4는 수소;시아노; 프탈로일 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 아미노; 아릴; 헤테로사이클릭 그룹; 저급 알콕시; 하이드록시; 저급 알킬설포닐옥시; 저급 알카노일옥시; 트리틸아미노 및 저급 알콕시카보닐, 아미노 및 저급 알콕시카보닐, 아미노 및 카복시, 아미노 및 카바모일, 또는 아미노 및 하이드록시로 임의로 치환된 저급 알킬; N-저급 알콕시카보닐-N-저급 알킬아미노; 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알카노일; 카복시; 저급 알킬설포닐; 설포; 저급 알킬실릴옥시; 저급 알콕시카보닐; 저급 알킬로 임의로 치환된 설파모일; 저급 알킬로 임의로 치환된 카바모일; 저급 알킬티오; 저급 알킬설피닐; 카바모일옥시; 티오우레이도; 또는 식 R5-G-J-의 그룹이고(여기에서, G는 -CO- 또는 -S02-이고; J는 -N(R6)(여기에서, R6는 수소 또는 저급 알킬이다);
    R5는 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 아미노; 하이드록시, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알카노일옥시, 아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시; 수소; 헤테로사이클릭 그룹; 또는 아릴이다);
    X는 0, S, SO 또는 SO2이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
    m은 0 또는 1이고;
    단, R4가 수소일 때; R3은 아미노, 카바모일아미노 또는 저급 알킬설포닐아미노로 치환된 저급 알킬이거나; 아릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬설포닐아미노 또는 카바모일아미노로 치환된 저급 알콕시이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시이미노 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 저급 알킬; 사이클로알킬; 할로겐; 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알콕시; 또는 저급 알킬티오이고;
    R3은 아릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬설포닐아미노 또는 카바모일아미노로 임의로 치환된 저급 알콕시이고;
    R4는 식 R5-G-J-(여기에서, R5, G, 및 J는 제 1항에 정의된 바와 같다)의 그룹이고;
    X는 0 또는 S이고;
    Z는 저급 알킬렌인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    R2는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬; 사이클로알킬; 할로겐; 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알콕시이고;
    R3은 저급 알콕시이고;
    R4는 식 R5-G-J-의 그룹이고(여기에서, G는 -CO-또는 -SO2-이고, J는 -NH-이고, R5는 아미노 또는 저급 알킬이다)이고;
    X는 0인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    N-(2-{4-[3-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시}에틸)우레아,
    N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]벤질}메탄설폰아미드,
    N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일] 벤질}우레아,
    N-(2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일] 페녹시}에틸)우레아,
    N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일] 페녹시}에틸)우레아,
    N-(2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일] 페녹시}에틸)우레아,
    N-(2-{4-[3-사이클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일] 페녹시}에틸)우레아,
    N-(2-{4-[3-(디플루오로메틸)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일] 페녹시}에틸)우레아,
    N-(2-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일] 페녹시}에틸) 아세트아미드, 또는
    N-(2-{4-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(6-메톡시-3-피리디닐)-1H-피라졸-5-일] 페녹시}에틸)우레아인 화합물.
  5. (1) 산성 조건하에서 화학식(II)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(Ia)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나;
    (2) 화학식(IV)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(V)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(Ib)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식 에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시이미노 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알케닐; 사이클로알킬;시아노; 저급 알카노일; 사이클로알킬카보닐; N, N-디(저급)알킬카바모일; 카바모일; N-저급 알콕시-N-저급 알킬카바모일; 아미노; 디(저급)알킬아미노; 저급 알콕시카보닐아미노; N, N-디(저급)알킬카바모일아미노; N-(N, N-디(저급)알킬카바모일)-N-저급 알킬아미노; 할로겐; 하이드록시; 카복시; 저급 알콕시카보닐; 아로일; 헤테로사이클릭카보닐; 헤테로사이클릭 그룹; 저급 알킬설포닐; 저급 알콕시, N, N-디(저급)알킬카바모일 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알콕시; 사이클로알킬옥시; 저급 알킬티오; 또는 저급 알킬설피닐이고;
    R3은 아미노, 카바모일아미노 또는 저급 알킬설포닐아미노로 임의로 치환된 저급 알킬; 할로겐;시아노; 하이드록시; 저급 알카노일옥시; 저급 알킬렌디옥시; 아릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬설포닐아미노 또는 카바모일아미노로 임의로 치환된 저급 알콕시; 니트로; 아미노; 헤테로사이클릭 그룹; 저급 알킬티오; 저급 알킬설피닐; 또는 저급 알킬설포닐이고;
    R4는 수소;시아노; 프탈로일 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 아미노; 아릴; 헤테로사이클릭 그룹; 저급 알콕시; 하이드록시; 저급 알킬설포닐옥시; 저급 알카노일옥시; 트리틸아미노 및 저급 알콕시카보닐, 아미노 및 저급 알콕시카보닐, 아미노 및 카복시, 아미노 및 카바모일, 또는 아미노 및 하이드록시로 임의로 치환된 저급 알킬; N-저급 알콕시카보닐-N-저급 알킬아미노; 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알카노일; 카복시; 저급 알킬설포닐; 설포; 저급 알킬실릴옥시; 저급 알콕시카보닐; 저급 알킬로 임의로 치환된 설파모일; 저급 알킬로 임의로 치환된 카바모일; 저급 알킬티오; 저급 알킬설피닐; 카바모일옥시; 티오우레이도; 또는 식 R5-G-J-의 그룹이고(여기에서, G는 -CO- 또는 -S02-이고; J는 -N(R6)(여기에서, R6는 수소 또는 저급 알킬이다);
    R5는 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 아미노; 하이드록시, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알카노일옥시, 아미노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시; 수소; 헤테로사이클릭 그룹; 또는 아릴이다);
    X는 0, S, SO 또는 SO2이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
    m은 0 또는 1이고;
    단, R4가 수소일 때; R3은 아미노, 카바모일아미노 또는 저급 알킬설포닐아미노로 치환된 저급 알킬이거나; 아릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬설포닐아미노 또는 카바모일아미노로 치환된 저급 알콕시이다.
  6. 약제학적으로 비독성인 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 제 1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 인간 또는 동물에게 유효량의 제 1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 이상, 다양한 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역 질환, 진통, 혈전증, 암 또는 신경퇴행성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  9. 인간 또는 동물에서 염증성 이상, 다양한 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역 질환, 진통, 혈전증, 암 또는 신경퇴행성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 제 1항의 화합물의 용도.
  10. 위장관 질환을 유발하지 않으면서 급성 또는 만성 염증에 의해 유발되거나 그와 관련된 통증을 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수 있는 제 1항의 화합물을 포함하는 진통제.
  11. 제 10항에 있어서, 위장관 질환을 유발하지 않으면서 류마티스 관절염, 골관절염, 허리류마티스, 류마티스 척추염, 통풍 관절염, 또는 소아 관절염; 요통; 경상완통증 증후군; 견갑상완골 관절주위염에 의해 유발되거나 그와 관련된 통증; 수술 또는 손상 후의 통증 및 팽창을 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수 있는 진통제.
  12. 제 1항의 화합물(I)을 포함하는 약제학적 조성물, 및 염증성 이상, 다양한 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역 질환, 진통, 혈전증, 암 또는 신경퇴행성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 화합물(I)을 사용할 수 있거나 사용하여야 한다고 언급하고 있는, 관련 사용 설명서를 포함하는 상업용 패키지.
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