KR101318689B1 - 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 길항제로서 황 함유 피라졸-헤테로사이클 유도체 - Google Patents

칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 길항제로서 황 함유 피라졸-헤테로사이클 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 신규한 황 함유 헤테로아릴-피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 칸나비노이드 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제로서 효과적이고, 비만 및 비만-관련 대사 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 비만 및 비만-관련 대사 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

칸나비노이드 ＣＢ1 수용체 길항제로서 황 함유 피라졸-헤테로사이클 유도체{SULFUR CONTAINING PYRAZOLE-HETEROCYCLE DERIVATIVES AS CANNABINOID CB1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 칸나비노이드 CB1 수용체 역작용제 또는 수용체 길항제로서 효과적인 신규한 황 함유 피라졸-헤테로사이클 유도체에 관한 것이다.
세계보건기구(WHO)는 최근 비만이 전세계적으로 급증하고 있으며, 비만은 이와 관련된 건강상의 위험을 증가시키기 때문에 대중의 건강에 심각한 위협이 되고 있다고 보고하였다(문헌[Report of a WHO Consultation on Obesity : Obesity -Preventing and Managing a Global Epidemic; World Health Organization: Geneva, 1997] 참조). 비만은 체지방, 특히 내장지방이 과도하게 축적되는 것을 특징으로 하며, 궁극적으로 심각한 건강상의 문제를 초래하는 전-염증성 상태 (pro-inflammatory state)이다. 비만은 만성 질환으로 단기간의 식이요법이나 운동치료만으로는 치유할 수 없지만, 추가적인 약리학적 치료가 보다 높은 성공률을 야기한다는 증거가 증가하고 있다.
CB1 칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR) 유형에 속하며, 억제성 G-단백질(G(i/o))에 커플링되어 일부 아데닐일 사이클라제 동질 효소를 억제함으로써, cAMP의 생성과 Ca2 + 전도를 감소시키고, K+ 전도를 증가시키며, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 활성을 증가시킨다(문헌[Di Marzo et al., Nat . Rev . Drug Discovery 2004, 3, 771-784]; 문헌[Rhee, M. H. et al., J. Neurochem . 1998, 71, 1525-1534] 참조). (중추 신경계(CNS) 및 신경 조직에서) 칸나비노이드의 주요한 생리학적 효과는 뇌 전반의 축삭 종말부의 개별 유형상에 위치하는 시냅스전 CB1 수용체의 활성화를 통해 신경전달물질 방출을 조절하는 것이다(문헌[Howlett, A. C. et al., Neuropharmacology 2004, 47 (Suppl. 1), 345-358] 참조).
CB1 수용체는 변연계(편도선, 해마), 시상하부, 대뇌피질, 소뇌 및 기저핵을 포함하는 다양한 뇌 영역에서 주로 발현된다. 소뇌 및 기저핵에서, 칸나비노이드는 운동 활성을 조절한다. 변연계에서, 칸나비노이드는 학습력, 기억력, 감정 및 동기화에 영향을 주고, 변연계-시상하부 축에서의 CB1 수용체의 활성화를 통해, 칸나비노이드는 식욕의 조절에 중요한 역할을 한다. 또한, 더 낮은 농도의 CB1 수용체가 방광, 고환, 전립선, 위장관, 심장, 폐, 부신, 이하선, 골수, 자궁, 난소 및 지방 조직을 포함하는 말초 조직에서도 발견될 수 있다(문헌[Cota, D. et al., J. Clin. Invest . 2003, 112, 423-431]; 문헌[Ravinet Trillou, C. et al., Int . J. Obes. Relat . Metab . Disord . 2004, 28, 640-648]; 문헌[Galiegue, S. et al., Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54-61]; 문헌[Howlett, A. C. et al., Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202] 참조).
수많은 생체외 및 생체내 전임상 실험은, CB1 수용체 길항제가 중추 및 말초 메커니즘에 의해 에너지 항상성에 영향을 줄 수 있으며, 손상된 에너지 균형을 특징으로 하는 질환을 치료할 수 있는 유망한 표적이 될 수 있음을 보여 주었다. 이미, 설치류(문헌[Arnone, M. et al., Psychopharmacology (Berlin) 1997, 132, 104-106] 참조) 및 영장류(문헌[Simiand, J.; Keane, M.; Keane, P. E.; Soubrie, P. Behav . Pharmacol . 1998, 9, 179-181] 참조) 둘다에서 리모나반트(rimonabant: SR141716)를 사용하는 최초의 연구가 명백한 차이, 즉 단 음식 섭취에 대한 현저한 효과 대 규칙적인 음식 섭취 또는 물 흡수에 대한 사소한 효과를 나타냈다. 한편, 많은 다른 전임상 "개념 증명" 연구가 에너지 항상성에 대한 칸나비노이드계 조절제의 공헌의 정도 및 방식을 더욱 밝히기 위해 다양한 CB 작용제 및 길항제를 사용하여 수행되고 있다. 이러한 거의 모든 연구가 최근에 검토되었다(문헌[Smith, R. A. et al., IDrugs 2005, 8, 53-66] 참조).
대중의 건강에 대한 비만의 중요한 영향 및 이를 치료하기 위한 효과적이고 실용적인 임의의 약물이 부족함을 고려하면, CB1 길항제가 현재 집중적인 연구의 대상이고 여러 리뷰가 출판된 것은 놀라운 일이 아니다(문헌[Adam, J. et al., Expert Opin . Ther . Patents , 2002, 12(10), 1475-1489]; 문헌[Hertzog, D. L. Expert Opin.Ther.Patents, 2004, 14(10), 1435-1452]; 문헌[Lange, J. H. M. et al., Drug Discov. Today, 2005, 10, 693-702]; 문헌[Bishop, M. J. J Med. Chem., 2006, 49(14), 4008-4016] 참조).
본 발명의 주요 목적은 칸나비노이드 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제로서 효과적이고, 비만 및 비만-관련 대사 질환의 예방 또는 치료에 유용한, 하기 화학식 I의 신규한 황 함유 피라졸-헤테로사이클 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는, 비만 및 비만-관련 대사 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 양상에 따라서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112011030423682-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
R2는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소, NR5R6, 카보사이클, 치환된 카보사이클, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)m-C3-6 카보사이클, 또는 (CH2)m-R7이고, m은 1 또는 2이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 치환된 C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 치환된 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 하나 이상의 C1 -3 알킬, 벤질, 페닐, C1 -3 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R7은 페닐, 푸란일, 벤조푸란일, 티엔일, 벤조티엔일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리디진일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 1,4-벤조다이옥산일 또는 벤조[1,3]다이옥솔릴이고, 각각 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-2 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 각각 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖고;
X는 황 원자, 설폭사이드(S=O) 또는 설폰(SO2) 잔기이고;
Y는 메틸 또는 에틸이고;
Z는 O 또는 S이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알킬"은 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알킬, C2-3 알켄일, C2-3 알킨일, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 Cl-2 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캡토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아미드, 우레이도, 나이트로, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알켄일"은 하나 이상의 카본-카본 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알켄일"의 예는 비제한적으로 에텐일 및 프로펜일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알켄일"은 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알킬, 아미노, 아릴, 사이아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적인 치환기를 갖는, 하나 이상의 카본-카본 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킨일"은 하나 이상의 카본-카본 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알킨일"의 예는 비제한적으로 아세틸렌일 및 1-프로핀일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알킨일"은 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알킬, 아미노, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는, 하나 이상의 카본-카본 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클"은 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비-방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 5- 내지 7-원 고리는 고리 구조내에 이중 결합을 함유할 수 있다. 예시적인 "카보사이클" 기는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 카보사이클"은 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알킬, C2-3 알켄일, C2-3 알킨일, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-2 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캡토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아미드, 나이트로, 우레이도, 사이아노 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비-방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 선택적으로 치환된 벤젠 고리를 지칭하거나, 또는 하나 이상의 선택적인 치환기를 융합시킴으로써 형성될 수 있는 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 선택적인 치환기는 치환된 Cl-3 알킬, 치환된 C2-3 알켄일, 치환된 C2-3 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아미드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캡토, 아미노, 나이트로, 사이아노, 할로겐 또는 우레이도를 포함한다. 이러한 고리 또는 고리 시스템은 선택적으로 하나 이상의 치환기를 갖는 아릴 고리(예컨대, 벤젠 고리), 카보사이클 고리 또는 헤테로사이클릭 고리에 선택적으로 융합될 수 있다. "아릴" 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 인단일, 안트라실 또는 페난트릴, 및 이들의 치환된 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 S, SO, SO2, O, N 및 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 치환을 함유하는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 5- 또는 6-원 방향족 고리를 지칭하거나, 또는 각각 선택적인 치환기를 갖는, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 또는 카보사이클 고리(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리 시스템)와 같은 하나 이상의 고리에 융합된 방향족 고리를 지칭한다.
선택적인 치환기의 예는 치환된 Cl-3 알킬, 치환된 C2-3 알켄일, 치환된 C2-3 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아미드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캡토, 아미노, 나이트로, 사이아노, 할로겐 및 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 "헤테로아릴" 기의 예는 비제한적으로 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라진일, 벤조트라이아졸릴, 벤조[1,4]다이옥산일, 벤조푸란일, 9H-a-카볼린일, 신놀린일, 푸란일, 푸로[2,3-b]피리딘일, 이미다졸릴, 이미다졸리딘일, 이미다조피리딘일, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 나프티리딘일, 옥사졸릴, 옥소티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 프탈라진일, 피리딜, 피롤릴, 푸린일, 프테리딘일, 페나진일, 피라졸릴, 피리딜, 피라졸로피리미딘일, 피롤리진일, 피리다질, 피라진일, 피리미딜, 4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 퀴놀리진일, 티오페닐, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라아졸로피리미딘일, 트라이아졸로피리미딘일, 테트라아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리딘일 및 이들의 치환된 변형체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릭"은 치환된 Cl-3 알킬, 치환된 C2-3 알켄일, 치환된 C2 -3 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 선택적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1 -3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아미드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캡토, 아미노, 나이트로, 사이아노, 할로겐 및 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, S, SO, SO2, O, N 및 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 잔기를 함유하는 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 이러한 고리는 포화되거나, 또는 하나 이상의 불포화도를 가질 수 있다. 이러한 고리는, 각각 선택적인 치환기를 갖는, 하나 이상의 "헤테로사이클릭" 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 카보사이클 고리에 선택적으로 융합될 수 있다.
"헤테로사이클릭" 잔기의 예는 비제한적으로 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥산일, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온일, 피페리딘일, 이미다졸리딘-2,4-다이온피페리딘일, 피페라진일, 피페라진-2,5-다이온일, 모폴린일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로신놀린일, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 테트라하이드로피란일, 2,3-다이하이드로푸란일, 2,3-다이하이드로벤조푸란일, 다이하이드로이속사졸릴, 테트라하이드로벤조다이아제핀일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로나프티리딘일, 테트라하이드로푸린일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로퀴녹살린일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로카볼린일, 4H-벤조[1,3]다이옥신일, 벤조[1,3]다이옥손일, 2,2-다이플루오로벤조[1,3]다이옥손일, 2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-다이온일 및 이소인돌-1,3-다이온일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 Ra가 상기 정의된 알킬인 기 -ORa를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 알콕시 기는 비제한적으로 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아르알콕시"는 Ra가 상기 정의된 알킬이고 Rb가 상기 정의된 아릴인 기 -ORaRb를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"은 Rb가 상기 정의된 아릴인 기 -ORb를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "머캡토"는 기 -SH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "설파닐"은 Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -SRc를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "설피닐"은 Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -S-(O)Rc를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "설포닐"은 Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -S(O)2Rc를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 아미노 기는 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "사이아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노설포닐"은 기 -S(O)2NH2를 지칭한다. 아미노설포닐 기는 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "설포닐아미노"는 Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -NHS(O)2Rc를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카복시아미드"는 Rc가 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭인 기 -NHC(O)Rc를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 -C(O)OH를 지칭한다. 카복시 기는 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아미노카보닐"은 기 -C(O)NH2를 지칭한다. 아미노카보닐 기는 상기 정의된 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "우레이도"는 Rc가 상기 정의된 수소, 알킬, 카보사이클 또는 아릴인 기 -NHC(O)NHRc를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 Rc가 상기 정의된 알킬, 카보사이클 또는 헤테로사이클릭인 기 -C(O)Rc를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아로일"은 Rb가 상기 정의된 아릴인 기 -C(O)Rb를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아로일"은 Rd가 상기 정의된 헤테로아릴인 기 -C(O)Rd를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 Rc가 상기 정의된 알킬, 카보사이클 또는 헤테로사이클릭인 기 -OC(O)Rc를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아로일옥시"는 Rb가 상기 정의된 아릴인 기 -OC(O)Rb를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아로일옥시"는 Rd가 상기 정의된 헤테로아릴인 기 -OC(O)Rd를 지칭한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 또는 트라이플루오로아세테이트 부가 염 및 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112011030423682-pct00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
[화학식 Ib]
Figure 112011030423682-pct00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
[화학식 Ic]
Figure 112011030423682-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 유용한 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸; 및
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸.
화학식 I의 화합물의 일반적인 합성
하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 단지 예시하는 것이고, 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
하기 화학식 Ia의 화합물은 (i) 하기 화학식 7의 화합물을 용매중에서 커플링제의 존재하에 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및 (ii) 화학식 9의 화합물을 탈수제 또는 황화제로 환화시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 7]
Figure 112011030423682-pct00005
[화학식 8]
Figure 112011030423682-pct00006
[화학식 9]
Figure 112011030423682-pct00007
화학식 Ia
Figure 112011030423682-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법은 하기 반응식 1에 도시된다.
[반응식 1]
Figure 112011030423682-pct00009
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 7의 하이드라자이드 화합물을 용매, 예를 들어 CH2Cl2 또는 N,N-다이메틸폼아미드(DMF)중에서 커플링제, 예를 들어 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI)와 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 화학식 8의 산 화합물과 반응시키는 단계, 및 (ii) 마이크로파 조사에 의해 수행될 수 있는 단계로서, 탈수제로서 버제스(Burgess) 시약을 사용하여 화학식 9의 화합물을 환화시키는 단계에 의해 화학식 Ia-1의 화합물을 제조할 수 있다(레버(Leber, J. D.) 등의 국제특허공개 제WO 2005/032550호 참고).
마이크로파 조사에 의해 수행될 수 있는 단계로서, 황화제로서 로손(Lawesson) 시약을 사용하여 화학식 9의 화합물을 환화시키는 단계에 의해 화학식 Ia-2의 화합물의 제조할 수 있다(문헌[Kiryanov, A. A., Sampson, P., Seed, A. J., J. Org . Chem . 2001, 665, 7925-7929] 참고).
화학식 Ia-1 또는 Ia-2의 화합물을 제조하는데 출발 물질로서 사용된 화학식 7의 하이드라자이드 화합물을 하기 반응식 2에 도시된 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 1의 브로모아세토페논 유도체를 THF와 같은 적합한 용매중에서 NaS-Y와 반응시켜 상응하는 화학식 2의 (알킬설파닐)에탄온 유도체를 제조할 수 있다. 이러한 화학식 2의 (알킬설파닐)에탄온 유도체를 메틸 t-부틸 에터(MTBE)와 같은 적절한 불활성 용매중에서 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LiHMDS)와 같은 염기의 존재하에 화학식 3의 옥살산 에스터 유도체와 반응시켜 화학식 4의 에틸 3-(알킬티오)-2,4-다이옥소-4-아릴부타노에이트를 제조할 수 있다(문헌[Mosher, H. S. et al J. Org. Chem. 1981, 46, 211-213]; 문헌[Barth, F. et al 2002, US 6,432,984] 참고). 다르게는, 화학식 2의 설파닐 화합물을 나트륨 및 에틸 알콜의 존재하에 다이에틸 옥살레이트로 처리하여 화학식 4의 화합물을 합성할 수 있다. 이와 같이 수득된 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 아릴하이드라진 화합물과 반응시켜 화학식 6의 에스터 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 6의 에스터 화합물을 하이드라진으로 처리하여 상응하는 화학식 7의 하이드라자이드 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112011030423682-pct00010
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물을 용매, 예컨대 CH2Cl2중에서 1 내지 1.5당량의 메타-클로로퍼벤조산(m-CPBA)으로 산화시켜 화학식 Ib의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112011030423682-pct00011
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물을 용매, 예컨대 CH2Cl2중에서 2당량 이상, 바람직하게는 2 내지 2.5당량의 메타-클로로퍼벤조산(m-CPBA)과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112011030423682-pct00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 황 함유 피라졸-헤테로사이클 화합물은 칸나비노이드 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제로서 효과적이고, 이에 따라, 비만 및 비만-관련 대사 질환을 예방 또는 치료한다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비만 및 비만-관련 대사 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 비만 및 비만-관련 대사 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 칸나비노이드 CB1 수용체를 억제하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "비만-관련 대사 질환"은 비만과 관련된 과도한 건강상의 위험을 감소시키기 위해 치료가 요구되는 만성 질병을 지칭하고, 예시적인 질환은 유형 2 당뇨병, 심혈관 질환 및 고혈압, 고지혈증, 혈전용해 장애를 포함한다.
약학 조성물은 경구적으로, 근육내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 경구 투여용 제형은 시럽, 정제, 캡슐, 크림 및 로젠지와 같은 다양한 형태를 취할 수 있다. 시럽 제형은 일반적으로 에탄올, 땅콩 오일, 올리브유, 글리세린 또는 물과 같은 액체 담체중 상기 화합물 또는 이의 염과, 선택적인 감미제 또는 착색제의 현탁액 또는 용액을 포함한다. 조성물이 정제 형태인 경우, 고형 제형의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예는 마그네슘 스테아레이트, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 수크로스를 포함한다. 조성물이 캡슐 형태인 경우, 임의의 일반적인 캡슐화 공정이 사용될 수 있으며, 예를 들어 경질의 젤라틴 캡슐 껍질에 상기 담체를 포함할 수 있다. 조성물이 연질의 젤라틴 캡슐 껍질의 형태로 제형화되는 경우에는 분산액 또는 현탁액의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있으며, 이러한 담체는 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일이다. 근육내 또는 피하내 투여를 위한 제형은 물, 생리 식염수 및 링거 용액과 같은 수성 용매; 및 지방유, 참기름, 옥수수유 및 합성 지방산 에스터와 같은 친유성 용매를 포함하는 용액, 현탁액 및 에멀젼과 같은 액체 형태로 제조될 수 있다.
상기 조성물은 특정 환자에게 특이적인 형태로 제형화되는 것이 바람직하다.
경구 투여용 제형의 각 단위용량은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg으로 함유하는 것이 바람직하다.
경구 투여에 있어서, 적절한 일일 용량은 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자의 상태에 따라 하루에 0.01 내지 40 mg/kg의 양으로 하루에 1 내지 6회 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 제공된 실시예에서 추가로 기술되고 설명되지만, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예
본 발명의 공정, 반응 및 실시예를 기술하는데 사용된 기호 및 규정은 최근의 과학 문헌, 예컨대 문헌[Journal of the American Chemical Society] 또는 문헌[Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다. 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발물질들은 시판중인 것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Hz (헤르츠) TLC (박층 크로마토그래피)
Tr (체류 시간) RP (역상)
MeOH (메탄올) i-PrOH (이소프로판올)
TFA (트라이플루오로아세트산) TEA (트라이에틸아민)
EtOH (에탄올) THF (테트라하이드로푸란)
DMSO (다이메틸설폭사이드) EtOAc (에틸 아세테이트)
DCM (다이클로로메탄) HOAc (아세트산)
DMF (N,N-다이메틸폼아미드) Ac (아세틸)
CDI (1,1-카보닐다이이미다졸) Bn (벤질)
HOSu (N-하이드록시석신이미드)
HOBT (1-하이드록시벤조트라이아졸)
Boc (tert-부틸옥시카보닐)
m-CPBA (메타-클로로퍼벤조산)
FMOC (9-플루오렌일메톡시카보닐)
DCC (다이사이클로헥실카보다이이미드)
Cbz (벤질옥시카보닐)
NMM (N-메틸 모폴린)
HOAt (1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸)
TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)
THP (테트라하이드로-2H-피란-2-일)
DMAP (4-다이메틸아미노피리딘)
HPLC (고압 액체 크로마토그래피)
BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드)
EDCI (1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 하이드로클로라이드)
HBTU (O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트)
MTBE (메틸 t-부틸 에터)
에터에 대한 모든 언급은 다이에틸 에터에 대한 것을 포함하고, 염수는 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 표시된다. 모든 반응은, 달리 지시되지 않는 한, 실온에서 불활성 대기하에 수행되고, 모든 용매는 달리 지시되지 않는 한 이용가능한 가장 고순도이다.
마이크로파 반응은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator, 상표) 마이크로파 합성기를 이용하여 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 제올(Jeol) ECX-400, 또는 JNM-LA300 분광계를 이용하여 기록하였다. 화학적 이동은 "ppm(δ 단위)"으로 표시하였다. 결합 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분리 패턴은 겉보기 다중도를 나타내고, s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), br(넒음)로서 표시된다.
질량 스펙트럼은 하기 기기중 하나를 이용하여 수득하였다: 마이크로매스(Micromass), 콰트로 LC 트리플 콰드러플 탄뎀 매스 스펙트로미터(Quattro LC Triple Quadruple Tandem Mass Spectometer), ESI 또는 아질런트(Agilent), 1100LC/MSD, ESI.
분취용 HPLC 분석은 선파이어(SunFire: 상표) Prep C18 OBD 5㎛ 19×100mm 컬럼상에서 약 100mg의 생성물을 1㎖의 DMSO중에 주입한 후, H2O중 CH3CN 농도를 10%에서 90%까지 10분간 구배 용리함으로써 수행하였다(길슨 인코포레이티드(Gilson, Inc.)로부터의 정제 시스템). 플래쉬 크로마토그래피를 머크(Merck)의 실리카 겔 60(230-400메쉬)을 사용하여 수행하였다. 바이오티지 SPI(상표) 플래쉬(FLASH) 정제 시스템 및 바이오티지 이솔레라(Isolera: 상표) 정제 시스템을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 정상 상 크로마토그래피에 사용하였다. 대부분의 반응을 이. 머크(E. Merck)의 0.25mm 실리카 겔 플레이트(60F-254)를 이용하고, 5% 에탄올성 포스포몰리브덴산 또는 p-아니스알데하이드 용액을 사용하여 자외선(UV) 광을 검출하는 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다.
하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하는 것이고, 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실레이트( 화학식 6)의 제조
단계 1: 1-(4-클로로페닐)-2-(메틸티오)에탄온(2)
테트라하이드로푸란(250㎖)중 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온(1, 20g, 86mmol)의 현탁액에 -40℃에서 테트라하이드로푸란(250㎖)중 나트륨 메탄티올레이트(7.2g, 103mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 희석하고, 여과 제거하고, 여액을 염수로 세척하였다. 용매를 감압하게 증발 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(바이오티지)로 정제하여 15g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.88 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
단계 2: 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소아세테이트(3)
테트라하이드로푸란(250㎖)중 이미다졸(12.2g, 175mmol)의 현탁액에 0℃에서 테트라하이드로푸란(250㎖)중 에틸 클로로옥소아세테이트(10㎖, 90mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과 제거하고, 차가운 테트라하이드로푸란(100㎖)으로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 14.4g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-(메틸티오)-2,4-다이옥소부타노에이트(4)
70㎖의 MTBE중 15g의 1-(4-클로로페닐)-2-(메틸티오)에탄온(2)의 용액에 86㎖의 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LiHMDS)의 용액을, 온도를 -40℃로 유지하면서, 질소 기체하에 첨가하였다. 이러한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 50㎖ MTBE중 14.4g의 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소아세테이트(3)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과 제거하고, 여액을 80㎖의 MTBE에 현탁하였다. 50㎖의 6N HCl을 상기 현탁액에 첨가하였다. 침전시켜 상을 분리한 후, 에터 상을 물로 4회 세척하고, 이어서 감압하에 농축시켜 22g(73mmol)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실레이트(6)
Figure 112011030423682-pct00013
80㎖의 에탄올중 15.6g의 2,4-다이클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드(5)의 용액에 120㎖의 에탄올중 22g의 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-(메틸티오)-2,4-다이옥소부타노에이트(4)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 여과 제거하고, 여액을 감압하게 증발 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/EtOAc 혼합물(80/20; v/v))로 정제하여 연한 주황색 고체로서 25g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 4.49 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 1.45 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
MH+ 441.
1,3,4-옥사다이아졸(화학식 Ia-1)의 제조
실시예 1
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(Ia-1)
단계 1: 5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,4- 다이클로로페닐 )-4-( 메틸티오 )-1H- 피라졸 -3-카 보하이드라자이 드(7)
EtOH(5㎖)중 에틸 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실레이트(6)(300mg, 0.68mmol)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 백색 고체로서 200mg(70%)의 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
MH+ 427.
단계 2: 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-N'-피발로일-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드(9)
CH2Cl2(30㎖)에 용해된 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드(7)(200mg, 0.47mmol), 피발산(8)(57mg, 0.56mmol) 및 EDCI(134mg, 0.70mmol)의 용액에 DMAP(114mg, 0.93mmol)를 실온에서 하나의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 1N-HCl 용액으로 처리하였다. 유기 층을 수집하고, 진공하에 증발시켰다. 조질 혼합물을 분취용 HPLC로 더욱 정제하여 백색 고체로서 150mg(63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MH+ 511.
단계 3: 2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(Ia-1)
Figure 112011030423682-pct00014
THF(5㎖)중 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-N'-피발로일-1H-피라졸-3-카보하이드라자이드(9)(80mg, 0.156mmol) 및 버제스 시약(111mg, 0.468mmol)의 용액을 마이크로파 반응기(바이오티지 이니시에이터: 상표)에서 50분 동안 155℃에서 조사하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(바이오티지 SP1: 상표)로 정제하여 백색 고체로서 38mg(50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
MH+ 493.
상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 1의 과정을 반복함으로써, 하기 실시예 2 내지 20의 화합물을 수득하였다.
실시예 2
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00015
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.22-7.21 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.70-1.62 (m, 4H).
MH+ 545.
실시예 3
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00016
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H).
MH+ 559.
실시예 4
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00017
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.42 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 5H), 7.20-7.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H).
MH+ 587.
실시예 5
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00018
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.46 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 459.
실시예 6
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00019
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.45 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 4H).
MH+ 511.
실시예 7
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00020
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.46 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.24-2.14 (q, J = 8 Hz, 2H).
MH+ 525.
실시예 8
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00021
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.36 (m, 6H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.22-7.20 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H).
MH+ 553.
실시예 9
2-(5-(4- 브로모페닐 )-1-(2,4- 다이클로로페닐 )-4-( 메틸티오 )-1H- 피라졸 -3-일)-5-tert-부틸-1,3,4- 옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00022
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 537.
실시예 10
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 4H).
MH+ 589.
실시예 11
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00024
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H).
MH+ 603.
실시예 12
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00025
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.13-7.11 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H).
MH+ 631.
실시예 13
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00026
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.45 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 503.
실시예 14
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00027
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.43 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.67-1.65 (m, 4H).
MH+ 555.
실시예 15
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.46 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H).
MH+ 569.
실시예 16
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.31 (m, 10H), 7.15-7.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H).
MH+ 597.
실시예 17
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 2H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MH+ 507.
실시예 18
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.65 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MH+ 559.
실시예 19
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00032
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.43 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 6H), 2.23-2.14 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 573.
실시예 20
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.41 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 6H), 7.20-7.18 (m, 2H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 601.
1,3,4- 티아다이아졸(화학식 Ia-2)의 제조
실시예 21
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸(Ia-2)
Figure 112011030423682-pct00034
THF(5㎖)중 하이드라자이드(9)(70mg, 0.136mmol) 및 로손 시약(137mg, 0.339mmol)의 용액을 마이크로파 반응기(바이오티지 이니시에이터: 상표)에서 155℃에서 50분 동안 조사하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/EtOAc=4/1)로 정제하여 고체로서 54mg(78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
MH+ 509.
상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 21의 과정을 반복함으로써, 하기 실시예 22 내지 40의 화합물을 수득하였다.
실시예 22
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00035
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H).
MH+ 561.
실시예 23
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H).
MH+ 575.
실시예 24
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.40 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 6H), 7.21-7.19 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H).
MH+ 603.
실시예 25
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00038
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.30 (m, 6H), 7.27-7.24 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
MH+ 475.
실시예 26
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H).
MH+ 527.
실시예 27
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.40 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.14 (q, J = 8 Hz, 2H).
MH+ 541.
실시예 28
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 5H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H).
MH+ 569.
실시예 29
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00042
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
MH+ 553.
실시예 30
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H).
MH+ 605.
실시예 31
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00044
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H).
MH+ 619.
실시예 32
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00045
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.40 (m, 5H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.14-7.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.52-1.51 (m, 2H).
MH+ 647.
실시예 33
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00046
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.32 (m, 6H), 7.19-7.17 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
MH+ 519.
실시예 34
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00047
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.35 (m, 6H), 7.19-7.17 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.64-1.63 (m, 2H).
MH+ 571.
실시예 35
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00048
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.33 (m, 6H), 7.20-7.17 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H).
MH+ 585.
실시예 36
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00049
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.46 (m, 4H), 7.43-7.29 (m, 6H), 7.19-7.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H).
MH+ 613.
실시예 37
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00050
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.43 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 2H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MH+ 523.
실시예 38
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00051
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.44 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 2H), 2.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (bs, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MH+ 575.
실시예 39
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00052
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 6H), 2.18 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 589.
실시예 40
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00053
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.40 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 617.
설폭사이드 화합물(화학식 Ib -1 및 Ib -2)의 제조
실시예 41
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(Ib-1)
Figure 112011030423682-pct00054
CH2Cl2(5㎖)중 2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(Ia-1)(150mg, 0.30mmol)의 용액에 m-CPBA(77% 최대, 74mg, 0.33mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/EtOAc=1/2)로 정제하여 백색 고체로서 100mg(65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (bs, 1H), 7.34-7.29 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 509.
상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 41의 과정을 반복함으로써, 하기 실시예 42 내지 59의 화합물을 수득하였다.
실시예 42
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00055
1H NMR (400 MHz, CDCl3) .7.46 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.66 (m, 4H).
MH+ 561.
실시예 43
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.21-2.16 (m, 2H).
MH+ 575.
실시예 44
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
MH+ 603.
실시예 45
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00058
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.33 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 475.
실시예 46
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00059
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.34 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 1.67-1.63 (m, 4H).
MH+ 527.
실시예 47
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00060
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.34 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.89-2.76 (m, 4H), 2.24-2.14 (q, J = 8 Hz, 2H).
MH+ 541.
실시예 48
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00061
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.40 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H).
MH+ 569.
실시예 49
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00062
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.45 (m, 3H), 7.34 (bs, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 553.
실시예 50
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00063
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.46 (m, 3H), 7.35 (bs, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.66 (bs, 4H).
MH+ 605.
실시예 51
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.45 (m, 3H), 7.35 (bs, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86-2.77 (m, 4H), 2.23-2.14 (m, 2H).
MH+ 619.
실시예 52
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.41 (m, 5H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
MH+ 647.
실시예 53
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00066
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.34 (m, 6H), 7.23-7.21 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 519.
실시예 54
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.34 (m, 6H), 7.23-7.20 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.67-1.65 (m, 4H).
MH+ 571.
실시예 55
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00068
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.34 (m, 6H), 7.23-7.21 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.89-2.76 (m, 4H), 2.25-2.14 (m, 2H).
MH+ 585.
실시예 56
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00069
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (bs, 1H), 7.32-7.27 (m, 6H), 3.42-3.34 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 3H).
MH+ 523.
실시예 57
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00070
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (bs, 1H), 7.33-7.27 (m, 6H), 3.44-3.27 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 3H).
MH+ 575.
실시예 58
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 3H), 3.47-3.29 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.18 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 589.
실시예 59
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00072
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 8H), 3.37-3.23 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 617.
실시예 60
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸(Ib-2)
Figure 112011030423682-pct00073
CH2Cl2(10㎖)중 2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸(Ia-2)(190mg, 0.37mmol)의 용액에 m-CPBA(77% 최대, 91mg, 0.41mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가한 후, 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/EtOAc=1/2)로 정제하여 백색 고체로서 148mg(76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
MH+ 525.
상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 60의 과정을 반복함으로써, 하기 실시예 61 내지 79의 화합물을 수득하였다.
실시예 61
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00074
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 6H), 3.17 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H).
MH+ 577.
실시예 62
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00075
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 5H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.23-2.15 (m, 2H).
MH+ 591.
실시예 63
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00076
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.42 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 6H), 3.16 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H).
MH+ 619.
실시예 64
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.43 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
MH+ 491.
실시예 65
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00078
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H).
MH+ 543.
실시예 66
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00079
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.37 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 4H), 2.24-2.15 (q, J = 8 Hz, 2H).
MH+ 557.
실시예 67
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00080
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H).
MH+ 585.
실시예 68
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00081
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.45 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
MH+ 569.
실시예 69
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00082
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.45 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H).
MH+ 621.
실시예 70
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00083
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.47 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.24-2.15 (m, 2H).
MH+ 635.
실시예 71
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00084
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.42 (m, 5H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H).
MH+ 663.
실시예 72
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00085
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.31 (m, 6H), 7.25-7.22 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
MH+ 535.
실시예 73
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00086
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.32 (m, 6H), 7.24-7.21 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.78 (bs, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H).
MH+ 587.
실시예 74
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00087
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.33 (m, 6H), 7.25-7.18 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.23-2.14 (m, 2H).
MH+ 601.
실시예 75
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00088
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.32 (m, 8H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H).
MH+ 629.
실시예 76
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00089
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 6H), 3.46-3.40 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.34-1.31 (m, 3H).
MH+ 539.
실시예 77
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00090
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 1.77 (bs, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H).
MH+ 591.
실시예 78
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00091
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.45 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 5H), 7.26-7.24 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.85 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 605.
실시예 79
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00092
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.42 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 6H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 633.
설폰 화합물(화학식 Ic -1 및 Ic -2)의 제조
실시예 80
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(Ic-1)
Figure 112011030423682-pct00093
CH2Cl2(10㎖)중 2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(Ia-1)(160mg, 0.32mmol)의 용액에 m-CPBA(77% 최대, 179mg, 0.80mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가한 후, 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/EtOAc=2/1)로 정제하여 백색 고체로서 68mg(41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.44 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 525.
상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 80의 과정을 반복함으로써, 하기 실시예 81 내지 99의 화합물을 수득하였다.
실시예 81
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00094
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H).
MH+ 577.
실시예 82
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00095
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.24-2.16 (m, 2H).
MH+ 591.
실시예 83
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00096
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.42 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H).
MH+ 619.
실시예 84
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00097
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.33 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 491.
실시예 85
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00098
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.33 (m, 4H), 7.31-7.21 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 1.69-1.67 (m, 2H).
MH+ 543.
실시예 86
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00099
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.23-2.15 (q, J = 8 Hz, 2H).
MH+557.
실시예 87
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00100
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.39 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
MH+585.
실시예 88
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00101
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 569.
실시예 89
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.45 (m, 3H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.72-7.64 (m, 4H).
MH+ 621.
실시예 90
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.24-2.16 (m, 2H).
MH+ 635.
실시예 91
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00104
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.41 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H).
MH+ 663.
실시예 92
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00105
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.31 (m, 6H), 7.21-7.18 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MH+ 535.
실시예 93
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.41 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.69-1.66 (m, 4H).
MH+ 587.
실시예 94
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.32 (m, 6H), 7.21-7.18 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.24-2.15 (m, 2H).
MH+ 601.
실시예 95
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00108
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.37 (m, 6H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
MH+ 629.
실시예 96
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00109
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (bs, 1H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 3H), 3.70-3.68 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.36-1.32 (m, 3H).
MH+ 539.
실시예 97
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00110
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.35-1.31 (m, 3H).
MH+ 591.
실시예 98
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00111
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.20 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 605.
실시예 99
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112011030423682-pct00112
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.23-7.22 (m, 2H), 3.53-3.52 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 633.
실시예 100
2- tert -부틸-5-(5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,4- 다이클로로페닐 )-4-( 메틸설포닐 )-1H-피라졸-3-일)-1,3,4- 티아다이아졸 (1c-2)
Figure 112011030423682-pct00113
CH2Cl2(10㎖)중 2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸(Ia-2)(200mg, 0.39mmol)의 용액에 m-CPBA(77% 최대, 218mg, 0.97mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가한 후, 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/EtOAc=2/1)로 정제하여 백색 고체로서 180mg(85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
MH+ 541.
상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 100의 과정을 반복함으로써, 하기 실시예 101 내지 119의 화합물을 수득하였다.
실시예 101
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00114
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 4H).
MH+ 593.
실시예 102
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00115
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 4H), 2.24-2.18 (m, 2H).
MH+ 607.
실시예 103
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00116
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H).
MH+ 635.
실시예 104
2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00117
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
MH+ 507.
실시예 105
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00118
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.37(m, 2H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 1.81-1.80 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H).
MH+ 559.
실시예 106
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00119
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.24-2.15 (q, J = 8 Hz, 2H).
MH+ 573.
실시예 107
2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00120
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 7H), 3.64 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H).
MH+ 601.
실시예 108
2-(5-(4- 브로모페닐 )-1-(2,4- 다이클로로페닐 )-4-( 메틸설포닐 )-1H- 피라졸 -3-일)-5- tert -부틸-1,3,4- 티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00121
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.45 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
MH+ 585.
실시예 109
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00122
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.46 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H).
MH+ 637.
실시예 110
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00123
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.44 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 2H).
MH+ 651.
실시예 111
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00124
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.42 (m, 5H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H).
MH+ 679.
실시예 112
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00125
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.37 (m, 4H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
MH+ 551.
실시예 113
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00126
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38 (m, 4H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.80 (bs, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H).
MH+ 603.
실시예 114
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00127
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.37 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.24-2.15 (m, 2H).
MH+ 617.
실시예 115
2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00128
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H).
MH+ 645.
실시예 116
2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00129
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.44 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 3H), 3.92-3.89 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.38-1.34 (m, 3H).
MH+ 555.
실시예 117
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00130
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 3H).
MH+ 607.
실시예 118
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00131
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.20 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 621.
실시예 119
2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
Figure 112011030423682-pct00132
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 6H), 3.88-3.86 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MH+ 650.
약리학적 시험 : 생체외 활성 분석
본 발명의 화합물을 CB1 및 CB2에 대한 결합 특성 및 약리학적 활성에 대해서 문헌[Devane WA, Dysarz FA 3rd, Johnson MR, Melvin LS and Howlett AC, Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain, Mol Pharmacol., 34(5): 605-13(1998)]에 개시된 방법에 따라 분석하였다. 퍼킨엘머 라이프 사이언스 인코포레이티드(PerkinElmer Life Sciences, Inc.: 미국 메사추세츠주 보스톤 소재)에서 구입한, 선택적으로 방사성 표지된 5-(1,1-다이메틸헵틸)-2-[5-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-사이클로헥실]-페놀인 [3H]CP-55940을 사용하여, 하기와 같은 래트 CB-1 수용체 결합 프로토콜을 통해 상기 분석을 수행하였다.
SD 래트의 뇌로부터 수득한 조직을 4℃에서 TME(50mM 트리스, 3mM MgCl2 및 1mM EDTA, pH 7.4)중에서, 다운스(Dounce) 균질화액 시스템으로 균질화시키고, 균질화액을 4℃에서 30분 동안 48,000g로 원심분리하였다. 펠렛을 5㎕의 TME에 재현탁시키고, 현탁액을 분취액으로 나누고, 하기 분석에서의 사용 전까지 -70℃에서 보관하였다.
2㎕의 시험 화합물을 다이메틸설폭사이드에 희석한 후, 리간드 완충액(0.1% 소 혈청 알부민(BSA)+TME)에 희석된 50㎕의 [3H]CP-55940이 첨가된 폴리프로필렌 플레이트의 깊은(deep) 웰에 첨가하였다. 브래드포드(Bradford) 단백질 분석을 이용하여 조직 농도를 결정한 후, 요구되는 농도의 뇌 조직 148㎕를 상기 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 덮고 60분 동안 30℃의 항온배양기에 넣어둔 후, 셀 하비스터(cell harvester)를 사용하여 플레이트를 폴리에틸렌이민(PEI)에서 예비처리된 GF/B 필터 매트로 옮겼다. 각각의 필터를 5회 세척한 후, 60℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 이어서, 필터에 보유된 방사능 정도를 월락 마이크로베타(Wallac Microbeta: 상표)(미국 메사추세츠주 소재 퍼킨엘머 라이프 사이언스 인코포레이티드)로 측정하고, 이로부터 CB1 수용체를 억제하는 화합물의 활성을 결정하였다.
본 발명의 화합물을 래트 칸나비노이드-1 수용체(CB1R) 결합 친화도 분석으로 시험하고, 결과를 리모나반트(SR141716)와 비교하여 표 1에 제시하였다. 표 1에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 결합 친화도를 나타냈다.
Figure 112011030423682-pct00133
본 발명을 상기 구체적인 양태에 관하여 기술하였지만, 다양한 개질 및 변경이 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 수행될 수 있고, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위내 속하는 것이 인정되어야 한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112013037662293-pct00134

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R2는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, C3-7카보사이클, 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1-3알킬 또는 할로겐 치환기를 갖는 페닐로 치환된 C3-7카보사이클, 또는 C1-8 알킬이고;
    X는 황 원자, 설폭사이드(S=O) 또는 설폰(SO2) 잔기이고;
    Y는 메틸 또는 에틸이고;
    Z는 O 또는 S이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112011030423682-pct00135

    화학식 Ib
    Figure 112011030423682-pct00136

    화학식 Ic
    Figure 112011030423682-pct00137

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸티오)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
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    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설피닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
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    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-tert-부틸-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-tert-부틸-5-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로부틸)-1,3,4-티아다이아졸; 및
    2-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-다이클로로페닐)-4-(에틸설포닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-1,3,4-티아다이아졸
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. (i) 하기 화학식 7의 화합물을 용매중에서 커플링제의 존재하에 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (ii) 화학식 9의 화합물을 탈수제 또는 황화제로 환화시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법:
    화학식 7
    Figure 112011030423682-pct00138

    화학식 8
    Figure 112011030423682-pct00139

    화학식 9
    Figure 112011030423682-pct00140

    화학식 Ia
    Figure 112011030423682-pct00141

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  5. 하기 화학식 Ia의 화합물을 용매중에서 1 내지 1.5당량의 메타-클로로퍼벤조산(m-CPBA)으로 산화시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ia
    Figure 112011030423682-pct00142

    화학식 Ib
    Figure 112011030423682-pct00143

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  6. 하기 화학식 Ia의 화합물을 용매중에서 2당량 이상의 메타-클로로퍼벤조산(m-CPBA)과 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 Ic의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ia
    Figure 112011030423682-pct00144

    화학식 Ic
    Figure 112011030423682-pct00145

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  7. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비만 및 비만-관련 대사 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080039510A1 (en) 2005-02-21 2008-02-14 Sanofi-Aventis (1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)oxadiazole derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
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