CN101039912A - 吡啶衍生物和它们的制备方法及其治疗应用 - Google Patents

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F·巴思
C·康吉
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Abstract

本发明的主题是符合下式(I)的化合物：其中－Z代表N(R1)XR2、N(R1)COOR′2或OCON(R1)R′2基团；－X代表－CO－、－SO2－、－CON(R10)－或－CSN(R10)－基团；－R1代表氢原子或(C1－C4)烷基基团；－R2代表(C3－C10)烷基、(C3－C12)非芳族碳环基、杂环基、未取代的或取代的苯基和被一个或两个相同或不同的取代基取代的(C1－C2)亚烷基，R′2代表未被取代的或被取代的苯基，R3代表氢原子或(C1－C4)烷基、氰基、(C1－C4)烷氧基甲基或羟基甲基。还涉及制备方法及在治疗上的应用。

Description

吡啶衍生物和它们的制备方法及其治疗应用
本发明涉及吡啶衍生物、它们的制备方法及其治疗应用。
国际专利申请WO 03/082191描述了下式的吡啶衍生物：
Figure A20058003543700091
其中取代基r1至r7具有不同的值。
专利申请WO 2002/055502描述了下式的化合物：
Figure A20058003543700092
本发明的主题是符合下式的化合物：
Figure A20058003543700093
其中：
-Z代表N(R1)XR2、N(R1)COOR′2或OCON(R1)R′2基团；
-X代表-CO-、-SO2-、-CON(R10)-或-CSN(R10)-基团；
-R1代表氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R2代表：
·未被取代的或被CF3基团取代的(C3-C10)烷基基团；
·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的非芳族(C3-C12)碳环基，所述的取代基选自(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基或氰基基团；
·饱和或不饱和的有4-8个包括氧、硫或氮的原子的杂环基，它未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素原子和(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、氰基或硝基基团；
·未被取代的或被卤素原子或被(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、氰基或硝基基团取代的吲哚基；
·四氢-1-或-2-萘基；1-或2-萘基；
·苯并噻吩基或苯并呋喃基；
·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基或苯基基团和S(O)nAlk或NR13R14基团；
·苯并二氧基；
·苯氧基甲基、1-苯氧基乙基或1-甲基-1-苯氧基乙基，所述苯基未被取代或被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述的取代基选自卤素原子和(C1-C4)烷基或三氟甲基基团；
·苯基环丙基，该苯基基团未被取代或被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述的取代基选自卤素原子和(C1-C4)烷基或三氟甲基基团；
·被一个或两个相同或不同的取代基取代的(C1-C2)亚烷基，所述的取代基选自：
(i)(C1-C4)烷基基团；
(ii)未被取代的或被(C1-C4)烷基基团一次或多次取代的非芳族C3-C12碳环基；
(iii)未被取代的或被一个或多个相同或不同取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷酰基、氰基、硝基或苯基和S(O)nAlk或NR13R14基团；
(iv)有4-8个包括氧、硫或氮的原子的饱和或不饱和的杂环基，它未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素原子和(C1-C4)烷基或三氟甲基基团；
·另外，X代表-CON(R10)-或-CSN(R10)-基团时，R2可以代表(C1-C6)烷酰基或苯甲酰基或苄基羰基基团，所述基团的苯基基团未被取代或被相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素原子和(C1-C4)烷基或三氟甲基基团；
-R′2代表未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基选自卤素原子和(C1-C4)烷基、三氟甲基、氰基、硝基或(C1-C4)烷氧基基团；
-R3代表氢原子或(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基甲基或羟基甲基基团；
-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基基团或S(O)nAlk基团；
-R10代表氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-或R2和R10与它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基，它可能含有选自氧、硫和氮的第二个杂原子，它未被取代或被下述基团一次或多次取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰基、NR11R12或CONR11R12基团、未被取代或被卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基一次或多次取代的苯基基团；
-R11和R12彼此独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12与它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基；
-n代表0、1或2；
-R13和R14彼此独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，或R13和R14与它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的饱和或不饱和的杂环基；
-Alk代表(C1-C4)烷基基团；
其条件是当R4和R7同时代表4-甲氧基基团时，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一个不是氢；所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
更具体地，本发明涉及下式的化合物：
Figure A20058003543700121
其中：
-X代表-CO-、-SO2-或-CON(R10)-基团；
-R1代表氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R2代表：
·(C3-C10)烷基基团；
·未被取代的或被(C1-C4)烷基一次或多次取代的非芳族(C3-C12)碳环基；
·未取代的或在氮原子上被(C1-C4)烷基取代的吲哚基；
·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基选自卤素原子和(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C1-C4)烷酰基或苯基基团；
·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苄基，所述的取代基选自卤素原子和(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基或苯基基团；
-R3代表氢原子或(C1-C4)烷基、氰基或(C1-C4)烷氧基亚甲基基团；
-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基基团或S(O)nAlk基团；
-R10代表氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-或R2和R10与它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基，它可能含有选自氧、硫和氮的第二个杂原子，它未被取代或被下述基团一次或多次取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰基、NRnR12或CONRnR12基团、未被取代的或被卤素原子或(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基一次或多次取代的苯基基团；
-R11和R12彼此独立地代表氢原子、(C1-C4)烷基基团，或R11和R12与它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基基团；
其条件是当R4和R7同时代表4-甲氧基基团时，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一个不是氢。
式(I)化合物可以含有一个或多个非对称的碳原子。因此，它们可能以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以碱或酸加成盐的形式存在。这种加成盐构成本发明的一部分。
可以使用在药物上可接受的酸制备这些盐，但例如纯化或分离式(I)化合物所使用的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
式(I)化合物还可以水合物或溶剂化物形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式存在。这种水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在本发明范围内，适用下列定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基或(C3-C10)烷基分别为：直链或支链饱和脂族(C1-C4)、(C1-C6)或(C3-C10)基团。可以列举的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、1-乙基丙基、1-丙基丁基等；
-(C1-C4)烷氧基基团：O-烷基，其中烷基如前面所定义。
非芳族C3-C12碳环基包括稠合或桥联的单或多环基。单环基包括环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；环己基和环戊基是优选的。稠合、桥联或螺旋二或三环基例如包括降冰片基、冰片基、异冰片基、降金钢烷基、金钢烷基、螺[5.5]十一烷基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[3.1.1]庚基。
有4-8个原子的杂环基包括吖丁基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、全氢吖庚因基和全氢吖辛因基；还含有选自氧、硫和氮原子的第二个杂原子的基团，还包括咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，应区分：
·式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)的化合物，其中Z代表N(R1)XR2基团以及
-或者X代表-CO-基团，取代基R1-R9如前面对式(I)化合物所定义：式(IA)化合物；
-或者X代表-SO2-基团，取代基R1-R9如前面对式(I)化合物所定义：式(IB)化合物；
-或者X代表-CONR10-基团，取代基R1-R10如前面对式(I)化合物所定义：式(IC)化合物；
-或者X代表-CSNR10-基团，取代基R1-R10如前面对式(I)化合物所定义：式(ID)化合物；
·式(IE)化合物，其中Z代表N(R1)COOR′2基团，取代基R1-R9如前面对式(I)化合物所定义；
对式(IF)化合物，其中Z代表OCO(R1)R′2基团，取代基R1-R9如前面对式(I)化合物所定义。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，一组化合物由下列化合物组成，其中：
-Z代表N(R1)XR2基团，X具有对(I)定义的其中一个值；
-R1代表氢原子；
-和/或R2代表1-丙基丁基或2-吲哚基，其未被取代或被(C1-C4)烷基取代，或R2代表未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基选自卤素原子和(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基或苯基；
-和/或R3代表甲基或甲氧基甲基基团；
-和/或R4代表氯或溴原子或甲氧基基团；
-和/或R7和R8每个都代表氯原子；
-和/或R5、R6和R9代表氢；
所述化合物呈碱或加成盐形式以及呈水合物或溶剂化物形式。
更具体地，该区分的式(IA)化合物如下，其中：
-Z代表NHCOR2基团；
-R2代表1-丙基丁基，未被取代的或被(C1-C4)烷基取代的吲哚基，未被取代的或被卤素原子或三氟甲基取代的苯基基团；
-R3代表甲基或甲氧基甲基基团；
-R4代表氯或溴原子或甲氧基基团；
-R7和R8每个代表氯原子；
-R5、R6和R9代表氢；
所述化合物呈碱或加成盐形式以及呈水合物或溶剂化物形式。
也被区分的式(IB)化合物如下，其中：
-Z代表NHSO2R2基团；
-R2代表未被取代的或被卤素原子或被三氟甲基基团取代的苯基基团；
-R3代表甲基或甲氧基甲基基团；
-R4代表氯或溴原子或甲氧基基团；
-R7和R8每个代表氯原子；
-R5、R6和R9代表氢；
所述化合物呈碱或加成盐形式以及呈水合物或溶剂化物形式。
在本发明描述的化合物中，特别可以列举下述化合物：
N-{[-6-(4-氟苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(carboxamide)。
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲。
N-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-丙基戊酰胺。
N-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。
N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-丙基戊酰胺。
所述化合物呈碱或加成盐形式以及呈水合物或溶剂化物形式。
在下文中，术语“保护基团Pg”表示在合成过程中首先能保护反应官能团如羟基或胺，其次，在合成结束时能使该未动过的反应官能团再生的基团。《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)，1991年给出了保护基团的实例以及保护和去保护的方法。
在下文中，术语“离去基团”表示通过异裂键断裂而易从分子中分裂出去，同时有电子对离开的基团。因此，这种基团可能在例如取代反应中容易被其它基团取代。这种离去基团例如是卤素或活化羟基基团，如甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯(或三氟甲烷磺酸酯)、乙酸酯等。《有机化学进展》(Advances in OrganicChemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985年，第310-16页给出了离去基团的实例以及它们的制备方法参考文献。
根据本发明，根据其特征在于使用如下物质处理下式(II)化合物的方法，可以制备通式(I)的化合物，其中Z代表N(R1)XR2或N(R1)COOR′2基团：
Figure A20058003543700161
其中取代基R1和R3-R9如对(I)所定义的：
-或者当要制备其中X代表-CO-基团的式(IA)化合物时，使用式R2CO2H(III)的酸，其中R2如对(I)所定义，或使用所述酸的活化衍生物；
-或者当要制备其中X代表-SO2-基团的式(IB)化合物时，使用式R2SO2Hal(IV)的磺酰卤，其中R2如对(I)所定义的，Hal代表卤素原子，优选氯；
-或者当要制备其中Z代表N(R1)COOR′2基团的式(IE)化合物时，使用式HalCOOR′2的芳氧基羰基卤，其中R′2如对式(I)化合物所定义的；
-或者制备其中X代表-CONH-基团的式(IC)化合物时，使用式R2-N＝C＝O(VII)的异氰酸酯，其中R2如对(I)所定义的；
-或者制备其中X代表-CSNR2-基团的式(ID)化合物时，使用式R2-N＝C＝S(VIIa)的异硫氰酸酯，其中R2如前面对(I)所定义的。
或者，可以使用式HalCOOR′2的芳氧基羰基卤处理如前面定义的式(II)化合物，其中R′2如对式(I)所定义的，生成下其中间化合物：
Figure A20058003543700171
其中取代基R′2和R1-R9如对(I)所定义，然后，当要制备其中X代表基团-CON(R10)-的式(IC)化合物时，使用式R2R10NH(VI)的胺进行处理，其中R2和R10如对(I)所定义；
任选地，将如此得到的式(I)化合物：(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)转化成其酸加成盐。
制备其中X代表-CO-基团的式(IA)化合物期间，可以使用式(III)的酸活化衍生物，即使用N，N-二环己基碳化二亚胺或用六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并(PyBOP)或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(TBTU)活化酸。
制备其中X代表-SO2-基团的式(IB)化合物期间，在例如三乙胺或二异丙基乙胺之类碱的存在下，在例如二氯甲烷或四氢呋喃之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行反应。
式(IV)化合物可从市场上获得或记载于文献中，或可以根据如下述文献描述的方法制备：《J.Org.Chem.USSR》，1970，6，2454-2458；《J.Am.Chem.Soc》，1952，74，2008；《J.Med.Chem.》，1977，20(10)，1235-1239；EP 0 469 984；WO 95/18105。
例如，通过卤化式(IV)化合物的相应磺酸或它们的盐，例如它们的钠或钾盐，可以制备这些化合物。这个反应是在例如磷酰氯、硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷之类的卤化剂存在下，无溶剂或在例如卤代烃或N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在-10℃至200℃的温度下进行的。
在制备式(V)化合物时使用的芳氧基羰基卤是已知的或是根据已知方法制备的。
专利申请WO 2002/055502描述了式(II)化合物，其中取代基R1、R3、R6、R8和R9代表氢，R4和R7代表4-甲氧基基团。
下式化合物是新的：
Figure A20058003543700181
其中：
-R1代表氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R3代表氢原子或(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基亚甲基或羟基甲基基团；
-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基基团或S(O)nAlk基团；其条件是当R4和R7同时代表4-甲氧基基团时，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一个不是氢。
根据下面反应流程可以制备式(II)化合物：
                        流程I
Figure A20058003543700191
R1、R3和R4-R9如对(I)所定义。
在步骤a1)中，在例如硼氢化钠或氢化锂铝之类的还原剂存在下，在例如四氢呋喃之类的溶剂中，在-20℃至室温的温度下进行这个反应。当还原其中A＝OH的式(VIII)化合物时，在三乙胺存在下，通过与氯甲酸乙酯的反应可以预先活化这种酸。
在步骤b1)中，制备式(X)化合物，其中Y代表如前面定义的离去基团，优选为卤素原子或活化的羟基基团，例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯基团。
因此，为了制备式(X)化合物，其中Y代表卤素原子，在例如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至室温的温度下，使用卤化剂，例如PCl5、PBr3、HBr或BBr3，处理式(IX)化合物。
为了制备式(X)化合物，其中Y代表甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，让式(IX)化合物与式Z-SO2-Cl的磺酰氯进行反应，其中Z代表甲基、苯基、对甲苯基或三氟甲基。在例如三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺之类碱的存在下，在例如二氯甲烷或甲苯之类的溶剂中，在-20℃至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
在步骤c1)中，在例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或2-丙醇之类的溶剂中，在有或没有碱的情况下进行这个反应。使用碱时，它选自有机碱，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。在0℃至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
根据一个变化实施方案，通过式(X)化合物，其中Y＝Cl，与1，3，5，7-四氮杂三环[3.3.13，7]癸烷(或六亚甲基四胺)的反应，接着使用例如盐酸之类的强酸进行水解，也可以制备式(II)化合物，其中R1＝H。
根据例如在WO 03/082191和WO 2005/00817中描述的已知方法制备式(VIII)化合物。
如果必要，可以通过使其中Z代表NHXR2或NHCOOR′2基团的式(I)化合物烷基化，制备式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2或N(R1)COOR′2基团，其中R1不是氢。
根据本发明，根据其特征在于用式R′2-N＝C＝O化合物处理下式化合物的方法可以制备式(IF)化合物，其中Z代表O-CO-NH-R′2基团：
Figure A20058003543700201
任选地，将如此得到的式(IF)化合物转化成其酸加成盐。
采用本领域技术人员已知的方法，其中R3代表甲基基团的式(VIII)化合物能够制备式(VIII)化合物，其中R3代表氢原子、(C2-C4)烷基、氰基或(C1-C4)烷氧基甲基基团。
按照下述反应流程也可以制备式(II)化合物，其中R3代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基甲基基团：
                            流程2
R3＝(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基甲基
Figure A20058003543700212
Figure A20058003543700221
在步骤(a2)中，在六亚甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)存在下，在例如THF之类的溶剂中，使用式(XII)的苯甲酸酯衍生物处理式(XI)的苯基乙酸衍生物，然后酸化得到式(XIII)化合物；在步骤(b2)中，这种化合物用四甲基甲烷二胺和乙酸酐进行处理，生成式(XIV)化合物。
另外，在步骤(c2)中，通过乙酸铵对式(XV)的3-氧代丁酸酯衍生物的作用制备式(XVI)化合物。在步骤(d2)中，然后在对甲苯磺酸(PTSA)存在下，通过化合物(XIV)对化合物(XVI)的作用制备式(XVII)的烟酸酯。
在步骤(e2)中，在碱性介质中水解这种酯，并随后在步骤(f2)中，例如使用硼烷/THF络合物还原这个酸官能团。
或者为了实施步骤(f2)，可以制备酸酐作为中间体，然后例如通过金属硼氢化物的作用还原。还可以使用还原剂直接将式(XVII)的酯还原成式(XIX)的醇。
在步骤(g2)中，在邻苯二甲酰亚胺存在下，在Mitsunobu反应中使用带有羟基甲基基团的式(XIX)的化合物，得到式(XX)的化合物，当用肼水合物处理时其在最后步骤(h2)中得到目标化合物(II)。
例如在Lewis酸如BBr3存在下，通过去甲基化反应，由其中R3＝CH2Ome的式(I)化合物可以制备其中R3＝CH2OH的式(I)化合物。
下述实施例描述了本发明某些化合物的制备方法。这些实施例不是限制性的，只是举例说明本发明。这些示例化合物的号码是指下面表I、II和III中给出的那些。
在这些制备与实施例中，采用了下述缩写：
醚：乙醚
异醚：二异丙醚
DMSO：二甲基亚砜
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
AcOEt：乙酸乙酯
PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并)
TBTU：四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)氧三(吡咯烷并)
NaHMDS：六亚甲基二硅氮烷钠
PTSA：对甲苯磺酸
2N盐酸醚：2N盐酸乙醚溶液
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
pH2缓冲溶液：16.66g KHSO4和32.32g K2SO4在1升水中的溶液
F：熔点
TA：室温
核磁共振谱是在200MHz在DMSO-d6中记录的。为了解释谱，采用了下述缩写：s：单峰，d：双重峰，t：三重峰，m：块状，mt：多重峰，se：展宽单峰。
本发明的化合物采用LC/UV/MS(液相色谱/紫外检测/质谱)联用分析。测量分子峰(MH)+和以分表示的保留时间。
条件A：
使用Waters销售的Xterra WatersMS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，室温，流量1mL/min。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液。
-溶剂B：0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度：溶剂B百分数在2分钟内从0％改变到100％，并且在100％B稳定平台1分钟。
在210nm-400nm进行紫外检测，在大气压力下以化学电离方式进行质量检测。
条件：MS2
使用XTerra MS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，30℃，流量0.8ml/min。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液；
-溶剂B：0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度：
  时间(min)   ％A   ％B
  0   100   0
  2   0   100
  2,7   0   100
  2,75   100   0
采用二极管阵列检测器在210-400nm进行紫外检测，并以正ESI化学电离方式进行质量检测。
条件MS5
使用XTerra MS Cl8柱，2.1×30mm，3.5μm，流量1ml/min。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：0.025％TFA水溶液；
-溶剂B：0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度：
  时间(min)   ％A   ％B
  0   100   0
  2   0   100
  2,7   0   100
  2,75   100   0
采用二极管阵列检测器在210-400nm进行紫外检测，并以正ESI方式进行质量检测。
制备例1
1-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺。
A)1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮.
在RT下，使10g 1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙酮、17mlN，N，N，N-四甲基甲烷二胺和17ml乙酸酐混合；在90℃下加热混合物3小时，然后冷却回RT。把该混合物倒入碎冰中，再过滤。这种固体进行真空干燥。得到10g目标化合物，m.p.＝89℃。
B)5-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯。
在60ml正丁醇中制备含有7g来自前面步骤的化合物、2.62g 3-氨基丁-2-烯酸乙酯和140mg对甲苯磺酸的混合物，然后在溶剂的回流温度加热24小时。蒸去3/4溶剂，再在0℃添加80ml戊烷。过滤已生成的沉淀，浓缩滤液。该残留物进行硅胶色谱法纯化，用环己烷/EtOAc混合物(90/10；v/v)洗脱。得到7g目标化合物，m.p.＝114℃.
C)(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲醇。
把8.4g在前面步骤得到的化合物加到200ml THF中，在RT下，缓慢添加0.75g LiAlH4，并在RT下搅拌混合物1小时。添加100ml醚、1ml水、1ml 4N氢氧化钠和3ml水。过滤已生成的盐，再让该产物在最少量DCM中进行结晶，过滤。得到7g目标化合物。
D)3-氯甲基-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶。
把7g在前面步骤得到的化合物在氮气下加到150ml DCM中，再在0℃缓慢添加4g PCl5。在RT下搅拌混合物1小时，然后用水洗涤，用DCM提取。干燥、过滤与蒸发提取物，得到7.2g目标化合物。
E)1-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐。
在氮气下，把7.2g在前面步骤得到的化合物、3.05g六亚甲基四胺和2.7g NaI加到200ml乙醇中，并在RT下搅拌混合物16小时。添加20ml浓HCl，然后使混合物回流1小时。过滤已生成的沉淀。滤液蒸发至干，再溶于100ml水中。用EtOAc提取这些杂质。含水相用8％NaOH溶液进行碱化，再用EtOAc提取产物。有机相用MgSO4干燥，蒸发至干，溶于Et2O，并用HCl/Et2O处理。得到的白色沉淀进行过滤，再真空干燥。得到5g目标化合物。
MH+＝377；t＝6.85mn。
NMR：2.65ppm：s：3H；4.20ppm：q：2H；7.10-8.00ppm：m：8H；8.40ppm：bs：3H。
制备例2
1-(6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐。
根据制备例1的程序制备这种化合物。
MH+＝421；t＝6.05mn。
制备例3
1-(6-(4-甲氧基苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐。
MH+＝373.0；t＝6.37。
制备例4
1-(5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲胺。
A)2-(2，4-二氯苯基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮。
在氮气下在-78℃加入150ml NaHMDS，它已用150ml THF稀释，再滴加25g 2，4-二氯苯基乙酸在150ml THF中的溶液。在-78℃，在搅拌2小时后，添加20.26g 4-甲氧基苯甲酸甲酯在150ml THF中的溶液。让混合物升温到0℃，在这个温度下继续搅拌2小时。在0℃，滴加10％盐酸，其量足以使反应介质水解，再在RT下搅拌混合物2小时。用醚提取所得混合物，有机相然后用Na2SO4干燥。生成的固体用250ml戊烷溶解，再进行搅拌、过滤和在烘箱中干燥。得到23.43g目标化合物。
LC/MS(条件A)。MH+＝295.0；t＝10.34。
B)2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
制备含有23g在前面步骤得到的化合物和40.21g四甲基甲烷二胺的混合物，往其中滴加24g乙酸酐，然后在90℃搅拌2小时。在冷却回到RT后，添加500ml水。生成的沉淀过滤，然后用水漂洗多次。得到的固体进行真空干燥。得到22.93g产物，它可原样用于后续步骤。
LC/MS(条件A)。MH+＝307.0；t＝10.47。
C)3-氨基-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯。
在氮气下加入含有30g预先升华的乙酸铵、165ml环己烷、15ml 4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯和4分子筛的混合物。在90℃搅拌混合物4小时，然后蒸发至干。洗涤残留物并用DCM提取，有机相再进行过滤与蒸发。得到的产物无需进一步纯化而用于后续步骤。
D)5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)烟酸酯。
制备含有10.63g在步骤C得到的化合物、22.5g在步骤B得到的化合物、0.50g PTSA和54ml丁醇的混合物。在150℃搅拌3小时。蒸去丁醇，然后将残留物溶于400ml DCM中。有机相用400ml水洗涤，再用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。得到25.14g粗制的目标化合物。
E)5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)烟酸。
把25.1g在前面步骤得到的化合物加到232ml乙醇中，在32.5g氢氧化钾存在下使混合物回流3小时。冷却到RT后，蒸去溶剂，然后将残留物用300ml水进行处理。水相用浓HCl酸化，再用300ml醚提取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。得到的产物在醚/戊烷混合物中重结晶，得到15.11g目标化合物。
F)(5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇。
在氮气下，制备含有80ml 1M BH3在THF中的混合物，在0℃滴加13.4g在前面步骤得到的化合物在200ml THF中的溶液。在RT下搅拌混合物过夜，然后滴加125ml甲醇，再在0℃滴加250ml盐酸醚，并搅拌混合物3小时。对醚相进行干燥，然后用250ml醚溶解，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用水洗涤。有机相再用Na2SO4干燥，过滤与蒸发至干。得到的粗制产物采用硅胶色谱法进行纯化，使用含0-5％MeOH的CH2Cl2洗脱。得到1.40g目标化合物。
LC/MS(条件A)。MH+＝404.0；t＝9.06。
G)2-((5-2-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)二酮。
制备含有1.4g在前面步骤得到的化合物、0.9g三苯基膦、0.51g邻苯二甲酰亚胺和0.6ml醚的混合物，在-10℃往其中滴加0.62g DEAD。在RT下过夜后，用100ml醚稀释该反应介质并然后用100ml pH2缓冲液、100ml饱和NaHCO3溶液和100ml饱和NaCl溶液洗涤，然后有机相用Na2SO4干燥。得到的粗制产物采用硅胶色谱法纯化，使用DCM/MeOH混合物(97/3；v/v)洗脱。得到1.8g目标化合物。
LC/MS(条件A)。MH+＝533.0；t＝9.79。
H)1-(5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲胺。
在氮气下加入含有1.79g在前面得到的化合物和0.31ml肼水合物在45ml甲醇中的混合物并回流3小时。添加100ml水和100ml DCM，然后有机相用100ml 10％NaOH溶液、100ml饱和NaHCO3溶液和100ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干。得到0.944g目标化合物。
LC/MS(条件A)。MH+＝403.0；t＝6.58。
制备例5
1-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲胺。
根据制备例4描述的方法制备这种化合物。
LC/MS(条件A)。MH+＝407.0，t＝7.15。
实施例1：化合物3
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
把0.5g制备例1的化合物、0.19g2-吲哚甲酸、0.75g PyBOP和0.34ml三乙胺加到10ml DCM中，在RT下搅拌2小时。该反应介质用3％HCl、水、8％氢氧化钠水溶液和水洗涤。用DCM提取所得混合物，干燥、过滤和蒸发。采用硅胶色谱法纯化，使用DCM/MeOH混合物以梯度100/0-95/5洗脱，得到130mg目标化合物。
NMR：2.65ppm：s：3H；4.60ppm：d：2H；6.90-7.70ppm：unres.comp.：13H；9.05ppm：t：1H；11.62ppm：bs：1H。
实施例2：化合物52
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
把0.5g制备例1的化合物、0.29g 4-三氟甲基苯磺酰氯和0.34ml三乙胺加到10ml DCM中，在RT下搅拌2小时。该反应介质用3％HCl、水、8％氢氧化钠水溶液和水洗涤。用DCM提取混合物，干燥、过滤与蒸发。采用硅胶色谱法纯化，使用DCM/MeOH混合物以梯度100/0-95/5洗脱，得到400mg目标化合物。
RMN：2.51ppm：s：3H；4.20ppm：s：2H；7.10-7.70ppm：unres.comp.：8H；7.80-8.10ppm：2d：4H；8.50ppm：s：1H。
实施例3：化合物81
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲。
把0.5g制备例1的化合物和0.22g 1-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯加到10ml DCM中，在RT下搅拌2小时。该反应介质用3％HCl、水、8％氢氧化钠水溶液和水洗涤。用DCM提取混合物，干燥、过滤与蒸发。采用硅胶色谱法纯化，使用DCM/MeOH混合物以梯度100/0-95/5洗脱，得到400mg目标化合物。
RMN：2.60ppm：s：3H；4.40ppm：d：2H；6.87ppm：t：1H；7.20-7.65ppm：unres.comp.：12H；9.03ppm：s：1H。
实施例4：化合物121
[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基苯基氨基甲酸酯。
把0.5g制备例1步骤C的化合物和0.28ml苯异氰酸酯加到18mlDCM中，在搅拌下回流1小时。冷却到RT后，该反应介质用200ml水和150ml DCM处理。通过沉降分离各相。有机相用200ml水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。采用硅胶柱色谱法纯化，使用DCM/MeOH混合物(100/0-97/3；v/v)洗脱。得到334.8mg目标化合物。
实施例5
根据下面描述的方法，通过组合化学制备式(IA)的化合物15-50和式(IB)的化合物60-88，其中Z代表N(R1)XR2和-X-＝-CO-或SO2：
把式(III)的羧酸或式(IV)的磺酰卤分别溶于在3当量DIPEA存在下的DMF中，其浓度为0.25M。在每个2ml孔中，加入120μl这种溶液和120μl TBTU在DMF中的溶液，其浓度是0.25M。在每个孔中添加300μl含有相应式(II)化合物在DMF中的溶液，其浓度是0.1M，和3当量DIPEA。这些板在RT下振荡16小时，然后蒸发。在每个孔中所生成的产物用500μl EtOAc溶解，添加400μl 0.1M Na2CO3，并振荡这些板。在通过沉降分离各相后，分离出430μl水相，然后加入300μl5％NaCl，并振荡这些板。然后分离350μl水相，这些残留物采用LC/UV/MS分析。
实施例6
根据下面描述的方法，通过组合化学制备式(IC)的化合物87-116和式(ID)的化合物117-119，其中Z代表N(R1)XR2和-X-＝-CON(R10)或-CSN(R10)：
在3当量DIPEA存在下，分别将式(VII)的异氰酸酯或式(VIIa)的硫代异氰酸酯溶于THF中，其浓度是0.25M。在每个2ml孔中，加入120μl这种溶液和120μl TBTU在DMF中的溶液，其浓度是0.25M。在每个孔中添加300μl含有相应式(II)化合物在DMF中的溶液，其浓度是0.1M，和3当量DIPEA。这些板在RT下振荡16小时，然后蒸发。在每个孔中所生成的产物用500μl EtOAc溶解，添加400μl 0.1MNa2CO3，并振荡这些板。在通过沉降分离各相后，分离出430μl水相，然后加入300μl 5％NaCl，并振荡这些板。然后分离350μl水相，残留物采用LC/UV/MS分析。
下面的表举例说明本发明某些化合物的化学结构和物理性质。
在这些表中，Me、Et、Pr、nBu、tBu分别代表甲基、乙基、丙基、正丁基和叔丁基。
化合物的LC/MS分析所采用的条件用A、MS5或MS2表示。
                    表1
Figure A20058003543700301
Figure A20058003543700311
Figure A20058003543700321
Figure A20058003543700331
Figure A20058003543700341
Figure A20058003543700351
                            表2
Figure A20058003543700352
Figure A20058003543700381
                            表3
Figure A20058003543700382
Figure A20058003543700401
Figure A20058003543700411
Figure A20058003543700421
                            表4
Figure A20058003543700431
                            表5
Figure A20058003543700432
本发明的这些化合物进行药理学试验以确定它们对CB1大麻素受体的亲和力及其拮抗能力。
在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBS Letters》，1994，350，240-244)描述的实验条件下，式(I)的化合物对于CB1大麻素受体具有良好的离体亲和力(IC50≤5×10-7M)。
由如M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，272，22330-22339描述的腺苷酸环化酶抑制模型所得到的结果，证明了式(I)化合物的拮抗性质。
式(I)化合物的毒性与其作为药物使用是相容的。
因此，根据其它方面，本发明的主题是人用药物或兽医药品，它们含有式(I)化合物或其与在药物上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的溶剂化物或水合物。
本发明的这些化合物可以用于治疗或预防人或动物的涉及CB1大麻素受体的疾病。
例如，非限制性地，式(I)化合物用作精神治疗药物，特别用于治疗精神病学紊乱，包括焦虑、抑郁、情绪障碍、失眠、狂妄症、强迫症、一般精神病、精神分裂症、多动儿童(MBD)的注意力和活动过度障碍(AHD)，以及用于治疗与使用精神治疗药物相关的病症，特别在滥用药物和/或依赖药物，包括酒依赖性和烟碱依赖性的情况下。
本发明的式(I)化合物可以用作治疗偏头痛、应激、心身源疾病、惊恐、癫痫发作、运动障碍，特别是运动障碍或帕金森病、发抖和肌张力障碍的药物。
本发明的式(I)化合物也可以用作治疗记忆障碍、认知障碍的药物，特别是用作治疗老年性痴呆和阿尔茨海默疾病的药物，以及用作治疗注意力或惊醒症障碍的药物。此外，式(I)化合物可以用作治疗缺血、颅创伤，治疗神经变性疾病：包括舞蹈症、亨廷顿舞蹈症和图雷特综合症的神经保护剂。
本发明的式(I)化合物可以用作治疗疼痛、神经性疼痛、外周急性疼痛、发炎性慢性疼痛的药物。
本发明的式(I)化合物可以用作治疗食欲障碍、(对糖、碳水化合物、药、酒或任何刺激欲念的物质)的欲望障碍和/或饮食行为障碍的药物，特别用作治疗肥胖症或善饥的药物，以及用作治疗II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病和用作治疗脂肪代谢障碍和代谢综合症的药物。因此，本发明的式(I)化合物用于治疗肥胖症和与肥胖症相关的风险，特别是心血管风险。此外，本发明的式(I)化合物可以用作治疗胃肠障碍、腹泻症、溃疡、呕吐、膀胱和尿障碍、内分泌腺源障碍、心血管疾病、高血压、出血性休克、脓毒性休克、慢性肝硬化、肝皮脂腺病、脂肪肝、患慢性肝病人的脑病、哮喘、雷诺综合症、青光眼、生育力障碍、炎症现象、免疫系统疾病，特别是自身免疫疾病和神经炎症的免疫系统疾病，例如风湿性关节炎、反应性关节炎、引起脱髓鞘作用的疾病、板状硬化症、传染性的和病毒性的疾病，例如脑炎、脑血管意外的药物以及用作抗癌化治、治疗格-巴综合症和治疗骨质疏松症的药物。
根据本发明，式(I)化合物最特别地用于治疗精神病障碍，特别是精神分裂症、多动儿童(MBD)的注意力与活动过度障碍(AHD)；用于治疗食欲和肥胖症障碍；治疗记忆和认知缺陷；用于治疗酒依赖性和烟碱依赖性，即戒酒和戒烟；以及用于治疗脂肪代谢障碍和代谢综合症。
更特别地，本发明的式(I)化合物用于治疗和预防食欲障碍、代谢障碍、胃肠道障碍、炎症现象、免疫系统疾病、精神病障碍、酒依赖性和烟碱依赖性。
根据其中一个方面，本发明涉及式化合物(I)、该化合物在药物上可接受的盐以及它们的溶剂化物或水合物在治疗前面指出的障碍和疾病中的用途。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性主体的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或该化合物在药物上可接受的盐以及所述化合物的溶剂化物或水合物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
所述赋形剂根据药物剂型和期望的给药方式选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上式(I)的活性主体或其可能的盐、溶剂化物或水合物可以作为与标准药物赋形剂的混合物，以单位给药剂型对人和动物给药，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
适当的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬浮液，舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药剂型，通过吸入给药剂型，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型，直肠给药剂型和植入物。对于外用，可以在乳剂、凝胶、软膏或洗剂中使用本发明的化合物。
作为实例，本发明化合物呈片剂的单位给药剂型可含有下述组分：
作为实例，片剂的本发明化合物单位给药剂型可以含有下述组分：
本发明化合物            50.0mg
甘露糖醇                223.75mg
交联羧甲纤维素钠        6.0mg
玉米淀粉                15.0mg
羟丙基甲基纤维素        2.25mg
硬脂酸镁                3.0mg
口服时，每天给药的活性主体剂量可以为0.01-100mg/kg，分一次或多次给药，优选0.02-50mg/kg。
可能有剂量或高或低都合适的特别情况；这种剂量不超出本发明范围。根据惯例，每个病人的合适剂量应由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，它包括让病人服用有效剂量的本发明化合物或其在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明，式(I)化合物可以与选自下述治疗种类之一的其它活性主体并用：
-血管紧张素IIAT1受体拮抗药，单独或与利尿剂并用；
-转化酶抑制剂，单独或与利尿剂或与钙拮抗药并用；
-钙拮抗药；
-单独或与利尿剂或与钙拮抗药并用的β-阻断剂；
-抗高血脂药或抗高胆固醇药；
-抗糖尿病剂；
-其它抗肥胖症剂。
因此，本发明的主题也是药物组合物，它们含有并用的式(I)化合物和选自下述治疗种类之一的其它活性主体：
-血管紧张素nAT1受体拮抗药，单独或与利尿剂或与钙拮抗药并用；
-转化酶抑制剂，单独或与利尿剂并用；
-钙拮抗药；
-单独或与利尿剂或与钙拮抗药并用的β-阻断剂；
-抗高血脂药或抗高胆固醇药；
-抗糖尿病剂；
-其它抗肥胖症剂。
术语“血管紧张素IIAT1受体拮抗药”特别表示一种化合物，例如坎地沙坦、cilexitil、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、olmésartanmédoxomil、替米沙坦或缬沙坦，这些化合物中的每种化合物本身都可以与利尿剂如氢氯噻嗪并用。
术语“转化酶抑制剂”特别表示一种化合物，例如阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利或佐芬普利，这些化合物中的每种化合物本身都可以与利尿剂并用，所述利尿剂例如是氢氯噻嗪或吲达帕胺，或与钙拮抗药并用，所述钙拮抗药例如是氨氯地平、地尔硫、非洛地平或维拉帕米。
术语“钙拮抗药“特别表示一种化合物，例如氨氯地平、阿雷地平、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、地尔硫、依福地平盐酸盐乙醇、法舒地尔、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平盐酸盐、马尼地平、米贝拉地尔盐酸盐、尼卡地平、硝苯地平、尼阀地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、特罗地林或维拉帕米。
术语“β-阻断剂“特别表示一种化合物，例如醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、丁非洛尔、咔拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、氯拉洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、兰地洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普奈洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻马洛尔、扎莫特罗或希苯洛尔。
术语“抗高血脂药或抗高胆固醇药“特别表示一种选自如下的化合物：贝特类，例如安妥明铝、苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、依托贝特或非诺贝特；他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)，例如阿托伐他汀、氟伐他汀钠、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或辛伐他汀，或化合物，例如阿昔莫司、烟酸铝、阿扎胆醇、消胆胺、右旋甲状腺素、美格鲁托、戊四烟酯、尼可氯酯、烟酸、β-谷甾醇或羟硫癸烷。更特别地，本发明的主题是含有式(I)化合物和阿托伐他汀或普伐他汀并用，或优选式(I)化合物与辛伐他汀并用的药物组合物。
术语“抗糖尿病剂“特别表示一种属于下述种类之一的化合物：磺酰脲类、biguanidines、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、métiglinides，例如阿卡波糖、醋磺己脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列丁唑、格列嘧啶、美他己脲、二甲双胍、米格列醇、纳格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮或伏格列波糖。
术语“其它的抗肥胖症剂“特别表示一种化合物，例如安非拉酮、苯氟雷司、苄非他明、茚丙胺、吗吲哚(mazindole)、美芬雷司、甲苯丙胺、D-去甲伪麻黄碱或另一种CB1大麻素受体拮抗药。
非常特别地，本发明的主题是含有式(I)化合物和血管紧张素II AT1受体拮抗药，特别是厄贝沙坦、氯沙坦或缬沙坦并用的药物组合物。
根据本发明的另一个方面，式(I)化合物和其它并用活性主体可以同时、分开或随时间顺序给药。
术语″分开使用″表示同时给药本发明组合物的两种化合物，但每种包含在不同药物剂型中。
术语″随时间顺序使用″表示相继给药包含在一种药物剂型中的本发明组合物的第一种化合物，然后给药包含在不同药物剂型中的本发明组合物的第二种化合物。

Claims (17)

1.符合下式(I)的化合物：
Figure A2005800354370002C1
其中：
-Z代表N(R1)XR2、N(R1)COOR′2或OCON(R1)R′2基团；
-X代表-CO-、-SO2-、-CON(R10)-或-CSN(R10)-基团；
-R1代表氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R2代表：
·未被取代的或被CF3基团取代的(C3-C10)烷基基团；
·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的非芳族(C3-C12)碳环基，所述的取代基选自(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基或氰基基团；
·饱和或不饱和的有4-8个包括氧、硫或氮的原子的杂环基，它未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、氰基或硝基基团；
·未被取代的或被卤素原子或被(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、氰基或硝基取代的吲哚基；
·四氢-1-或-2-萘基；1-或2-萘基；
·苯并噻吩基或苯并呋喃基；
·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基基团或S(O)nAlk或NR13R14基团；
·苯并二氧基；
·苯氧基甲基、1-苯氧基乙基或1-甲基-l-苯氧基乙基，所述苯基未被取代或被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述的取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基基团；
·苯基环丙基，该苯基基团未被取代或被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述的取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基基团；
·被一个或两个相同或不同的取代基取代的(C1-C2)亚烷基，所述的取代基选自：
(i)(C1-C4)烷基基团；
(ii)未被取代的或被(C1-C4)烷基一次或多次取代的非芳族C3-C12碳环基；
(iii)未被取代的或被一个或多个相同或不同取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷酰基、氰基、硝基、苯基或S(O)nAlk或NR13R14基团；
(iv)有4-8个包括氧、硫或氮原子的饱和或不饱和的杂环基，它未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素原子或(C1-C4)烷基或三氟甲基基团；
·另外，X代表-CON(R10)-或-CSN(R10)-基团时，R2可以代表(C1-C6)烷酰基或苯甲酰基或苄基羰基基团时，所述基团的苯基基团未被取代或被相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基基团；
-R′2代表未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基选自卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基、氰基、硝基或(C1-C4)烷氧基基团；
-R3代表氢原子或(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基甲基或羟基甲基基团；
-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基基团或S(O)nAlk基团；
-R10代表氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-或R2和R10与它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基，它可能含有或不含有选自氧、硫和氮的第二个杂原子，它未被取代或被下述基团一次或多次取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰基、NR11R12或CONR11R12基团、未被取代或被卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基一次或多次取代的苯基基团；
-R11和R12彼此独立地代表氢原子、(C1-C4)烷基，或R11和R12与它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基；
-n代表0、1或2；
-R13和R14彼此独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，或R13和R14与它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的饱和或不饱和的杂环基；
-Alk代表(C1-C4)烷基基团；
其条件是当R4和R7同时代表4-甲氧基基团时，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一个不是氢；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2基团，X代表-CO-基团，取代基R1-R9是如权利要求1所限定的；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2基团，X代表-SO2-基团，取代基R1-R9是如权利要求1所限定的；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2基团，X代表-CON(R10)-基团，取代基R1-R10是如权利要求1所限定的；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2基团，X代表-CSNR10基团，取代基R1-R10是如权利要求1所限定的；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)COOR′2基团，取代基R1-R9是如权利要求1所限定的；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表OCO(R1)R′2基团，取代基R1-R9是如权利要求1所限定的；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
-Z代表基团N(R1)XR2，X具有对(I)所定义的其中一个值；
-R1代表氢原子；
-和/或R2代表1-丙基丁基或2-吲哚基，其是未被取代的或被基团(C1-C4)烷基取代的，或R2代表未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基或苯基基团；
-和/或R3代表甲基或甲氧基甲基基团；
-和/或R4代表氯或溴原子或甲氧基；
-和/或R7和R8每个都代表氯原子；
-和/或R5、R6和R9代表氢；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
-Z代表NHCOR2基团；
-R2代表1-丙基丁基基团，未被取代的或被基团(C1-C4)烷基取代的吲哚基基团，未被取代的或被卤素原子或甲氧基取代的苯基基团；
-R3代表甲基或甲氧基甲基基团；
-R4代表氯或溴原子或甲氧基基团；
-R7和R8每个都代表氯原子；
-R5、R6和R9代表氢；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
-Z代表NHSO2R2基团；
-R2代表未被取代的或被卤素原子或三氟甲基基团取代的苯基基团；
-R3代表甲基或甲氧基甲基基团；
-R4代表氯或溴原子或甲氧基基团；
-R7和R8每个都代表氯原子；
-R5、R6和R9代表氢；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
11.根据权利要求1所述的化合物，它选自：
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-丙基戊酰胺；
N-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-丙基戊酰胺；
所述化合物呈碱或加成盐以及水合物或溶剂化物形式。
12.制备根据权利要求1-6和8-11中任一项所述的式(I)化合物的方法，其特征在于：
-或者当要制备其中X代表-CO-基团的式(IA)化合物时，使用式R2CO2H(III)的酸，其中R2是如权利要求1所限定的，或使用所述酸的活化衍生物；
-或者当要制备其中X代表-SO2-基团的式(IB)化合物时，使用式R2SO2Hal(IV)的磺酰卤，其中R2是如权利要求1所限定的，Hal代表卤素原子，
处理下式的化合物：
Figure A2005800354370006C1
其中取代基R1和R3-R9是如权利要求1所限定的。
13.制备根据权利要求1和7所述的式(I)化合物的方法，其中Z代表O-CO-NH-R′2基团，其特征在于使用式R′2-N＝C＝O的化合物处理下式的化合物：
14.下式的化合物：
Figure A2005800354370007C2
其中：
-R1代表氢原子或(C1-C4)烷基基团；
-R3代表氢原子或(C1-C4)烷基、氰基、羟基甲基或(C1-C4)烷氧基亚甲基；
-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地代表氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基或S(O)nAlk基团；
其条件是当R4和R7同时代表4-甲氧基基团时，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一个不是氢。
15.药品，其特征在于它含有根据权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物，或该化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
16.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物，或该化合物在药物上可接受的盐，该化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，所述药品用于治疗和预防食欲障碍、代谢障碍、胃肠道障碍、发炎现象、免疫系统疾病、精神病障碍、酒依赖性和烟碱依赖性。
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