CN1264382A - 新的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(Ⅰ)化合物,其中R、R1、R2和R3的定义在说明书中已有叙述。式(Ⅰ)化合物可用于(预防)治疗自身免疫疾病、炎症、增殖性疾病和超增殖性疾病以及免疫学介导的疾病,包括器官或组织移植的排斥反应和获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。

Description

新的化合物
本发明涉及药学上有用的化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及涉及它们应用的治疗方法。
T-细胞在免疫反应中起重要的作用，但是在自身免疫疾病中对特定的组织T-细胞被激活，例如引起与类风湿性关节炎有关的炎症。白介素-2(IL-2)是T-细胞主要的自身内分泌生长因子，因此抑制IL-2转录有利于自身免疫疾病的调整。在IL-2启动子上蛋白质核因子激活的T-细胞-1(NFAT-1)转录复合体的形成对IL-2转录是必不可少的。因此Y.Baine等提出将NFAT-1转递的转录作为免疫调节合适的分子目标，Y.Baine等，J.Immunol.，1995，154，3667-3677。
W.F.Michne等在J.Med.Chem.(1995)38，2557-2569中叙述了许多喹唑啉-2，4-二酮类和吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮类化合物，它们可抑制受结合NFAT-1蛋白的DNA部位调节的转录。
我们现已发现了新的噻吩并[2，3-d]嘧啶二酮类化合物，它们具有药理学活性，尤其具有免疫抑制活性。
因此，第一方面，本发明提供了下式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，其中R为-C(O)Ar1、-C(R4)(R5)Ar1或Ar2；
Ar1为萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，它们中每1个均可以由1或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或三氟甲基的取代基任意地取代，或者Ar1为由1个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、三氟甲氧基、苯氧基、-CH2N(R6)2、-NHSO2CF3、C1-4烷基磺酰氨基、-NHC(O)R6a、CO2R7或-C(O)NR8R8a的取代基任意取代的苯基；
R4代表H或C1-4烷基；
R5代表H或OH；
每个R6独立地代表H或C1-4烷基，优选甲基或乙基；
R6a代表H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-4烷基，这里芳基或在芳烷基中的芳基部分为苯基或吡啶基，它们中每1个均可以由1个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基、卤素或三氟甲基的取代基任意地取代；
R7代表H或C1-4烷基，优选甲基或乙基；
R8和R8a各自独立地代表H、C1-4烷基(优选甲基或乙基)、苯基或吡啶基；
Ar2为苊基、2，3-二氢经茚基、亚氨基二氢苯并呋喃基或芴基，它们中每1个可以由1个或多个选自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素，或三氟甲基的取代基任意地取代；
R1和R2独立地为H、C1-6烷基、C3-6链烯基、CH2C3-5环烷基或C3-6环烷基；
R3代表H、X-R9或X-Ar3；
X代表S(O)n、C(O)NR10、C(O)O、NH(CO)NR10、NH(CO)O或SO2NR10；
n为零、1或2；
R9代表由1个或多个选自CN、CO2H、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、SO2NH2或C(O)NR11R12的取代基任意取代的甲基，或者R9代表C2-6烷基或C3-6链烯基，它们中每1个均可以由1个或多个选自以下的取代基任意地取代。OH、CN、CO2H、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、叠氮基、邻苯二甲酰亚氨基、SO2NH2、C(O)NR11R12、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16，这里R11、R12、R13和R14各自独立地代表H或C1-4烷基，R15代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基，或含有直到6个碳原子的烷氧基亚烷基，R16代表C1-4烷基或三氟甲基；或者另外地，在其中X代表C(O)NR10、NH(CO)NR10或SO2NR10的情况下，R9和R10与它们所连接的氮原子一起可以形成可由1个或多个OH基团任意取代的四～七元杂环；
R10代表H、C1-6烷基或如以上定义与R9相连；以及
Ar3为苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它们中每1个均可以由1个或多个选自OH、NO2、NH2、NHSO2CF3、C1-4烷氧基、双-C1-4烷磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基的取代基任意地取代。
在本说明书中，除非另有说明，否则烷基或链烯基或取代基中的烷基或链烯基部分可以为直链或支链的。如果在链烯基中的取代基为OH、邻苯二甲酰亚氨基、NR13R14或NHC(O)R15，那么该取代基不与未饱和的碳原子相连。在二(C1-4烷基)氨基中的烷基部分可以是相同或不同。
基团R为-C(O)Ar1、-C(R4)(R5)Ar1或Ar2。
基团R4代表H或C1-4烷基，优选甲基或乙基，基团R5代表H或OH。
Ar1优选萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，它们中每1个均可以由1～4个，尤其是1或2个选自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基任意地取代，或者Ar1为由1～4个，尤其是1～2个选自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、三氟甲氧基、苯氧基、-CH2N(R6)2、-NHSO2CF3、C1-4烷基磺酰氨基、-NHC(O)R6a、CO2R7或-C(O)NR8R8a的取代基任意取代的苯基。
最好Ar1为萘基、喹啉基或苯并呋喃基，或者为由1或2个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、苯氧基或-NHC(O)R6a的取代基取代的苯基。
基团Ar2优选为苊基、2，3-二氢化茚基、亚氨基二苯并呋喃基或芴基，它们中每1个可以由1～4个，尤其是1～2个选自OH、C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基任意地取代。尤其好的是2，3-二氢化茚基、亚氨基二氢苯并呋喃基和羟基取代的2，3-二氢化茚基。
R6a优选H、C1-6(尤其是C1-4)烷基、芳基或芳基C1-4烷基，这里芳基或芳基烷基中的芳基部分为苯基或吡啶基，它们中每1个均可以由1～4个，尤其是1～2个选自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷基羰基氨基(如甲基-或乙基羰基氨基)、卤素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基任意地取代。
最好R6a代表在芳香环上由1或2个选自甲氧基和甲基羰基氨基的取代基取代的苯基或苯基C1-4烷基。
优选R1和R2独立地为H、C1-4烷基、C3-4链烯基或C3-6环烷基。
优选R1为C3-4烷基或C4链烯基，尤其是1-甲基乙基、2-甲基丙基或2-甲基丙烯基。
优选R2为H，或尤其为甲基。
R3代表H、X-R9或X-Ar3。
X代表S(O)n(这里n为零、1或2)、C(O)NR10、C(O)O、NH(CO)NR10、NH(CO)O或SO2NR10。
优选R9代表由CN、CO2H、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、SO2NH2或C(O)NR11R12任意取代的甲基，或者优选R9代表C2-6烷基或C3-6链烯基，它们中每1个均可以由1～4个，尤其是1～2个选自以下的取代基任意地取代：OH、CN、CO2H、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、叠氮基、邻苯二甲酰亚氨基、SO2NH2、C(O)NR11R12、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16，这里R11、R12、R13和R14各自独立地代表H或C1-4烷基，尤其是甲基或乙基，R15代表C1-4烷基(尤其是甲基或乙基)、C1-4烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)、二(C1-4烷基)氨基(尤其是二甲氨基或二乙氨基)、或含有2～4个碳原子的烷氧基亚烷基，并且R16代表C1-4烷基(尤其是甲基或乙基)或三氟甲基；或者，另外地，在其中X代表C(O)NR10、NH(CO)NR10或SO2NR10的情况下，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成由1或2个OH基团任意取代的五-或六-元杂环。
更好是R9代表由CO2H或C(O)NR11R12任意取代的甲基，或者R9代表由1或2个选自以下的取代基任意取代的C2-4烷基(如乙基、丙基或丁基)：OH、CO2H、C1-5烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、叠氮基、邻苯二甲酰亚氨基、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成由OH基团任意取代的五-或六-元杂环。
优选R10代表H、C1-2烷基(尤其是甲基)，或者如以上所述与R9相连。
最好R11、R12、R13和R14各自均代表氢。
最好R15代表甲基、甲氧基、二甲氨基或甲氧基亚甲基。
最好R16代表甲基或三氟甲基。
优选Ar3为苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它们中每1个均可以由1～4个，尤其是1～2个选自OH、NO2、NH2、NHSO2CF3、C1-4烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)、双-C1-4烷磺酰基氨基(尤其是双-C1-2烷磺酰基氨基)、C1-4烷基羰基氨基(尤其是C1-2烷基羰基氨基)或C1-4烷氧基羰基氨基(尤其是C1-2烷氧基羰基氨基)的取代基任意地取代。
基团Ar3最好为苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它们中每1个均可以由1或2个选自OH、NO2、NH2、甲氧基、双-甲磺酰基氨基、甲基羰基氨基或甲氧基羰基氨基的取代基任意地取代。
本发明特别优选的化合物包括：
6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
5-[(3-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)亚磺酰基]丁酸甲酯，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸甲酯，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸，
6-苄基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)5-[(2-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，
(3R)-1-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡咯烷-3-醇，
1-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-醇，
(3R)-1-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}哌啶-3-醇，
1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3，N-二甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，
2-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酸，
3-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}丙酸，
2-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酰胺，
1-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡咯烷，
1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-磺酰胺，
5-[(3-甲氧基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，5-[(3-羟基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-羟基苯基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-羟基苯基)磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(3-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-{[3-{(双-甲磺酰基)氨基}苯基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-甲氧基羰基氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-乙酰氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(4-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(5-硝基吡啶-2-基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
2-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]硫基}吡啶N-氧化物，
5-[(3-叠氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}乙酰胺，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-N′，N′-二甲基脲，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[ 2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-甲氧基乙酰胺，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d ]嘧啶-5-基)硫基]丙基}氨基甲酸甲酯，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}甲磺酰胺，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}三氟甲磺酰胺，
5-{[3-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
N-(2-羟乙基)-N′-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)]脲，
[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基甲酸2-羟乙酯，
N-(2-羟乙基)-N-甲基-N′-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)]脲，
6-[(1-羟基-1-(3-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
6-[(3-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(2-溴苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(2-甲基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(3-氰基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(3-苯氧基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(1-萘基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(6-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(4-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)6-[1-(苯并[b]呋喃-2-基)-1-羟甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基))噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(2-氯-6-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-苯基)乙基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(4-三氟甲基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)6-(2，3-二氢-1-羟基-1H-茚基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(2-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(1-羟基-1-[3-喹啉基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(2-溴苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(2-甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-氰基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-三氟甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-苯氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(6-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(2-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，三氟乙酸盐，
6-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(2-氯-6-氟苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(1-苯基乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(4-三氟甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-亚氨基-1，3-二氢-苯并[c]呋喃-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
2-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯甲酰胺，
(±)6-(1-羟基-1-[1-萘基]甲基)-5-([3-羟丙基]硫基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)-5-[(3-羟丁基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-氟苯基)甲基-5-[(3-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
5-[(5-氨基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯，
1，2，3，4-四氢-3，N，N-三甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，
6-[1-羟基-(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(4-硝基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-{4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基}-丁酰胺，和
3-乙酰氨基-N-(4-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基)苯甲酰胺。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)制备其中X为SO2的式(I)化合物：在合适的氧化剂(如3-氯过苯甲酸)和合适的溶剂(如二氯甲烷)存在下，于例如0℃～环境温度(20℃)下，使其中X为S(O)n(n为零或1)的式(I)化合物氧化；或
(b)制备其中X为SO的式(I)化合物：在合适量适当的氧化剂(如过硫酸氢钾，商业上以商品名OXONE出售)存在下，于合适的溶剂(如含水甲醇)中，于例如环境温度下使其中X为S的式(I)化合物氧化；或
(c)制备其中X为S的式(I)化合物：在二异丙基氨基化锂存在下，于-78℃～50℃使通式(II)化合物与通式(III)R17-S-S-R17化合物反应，或与通式(IV)L-S-R17反应，
Figure A9880737800271
式(II)中R、R1和R2定义同上，式(III)中2个R17均代表以上定义的R9或Ar3，式(IV)中L代表离去基团如芳基亚磺酸酯，R17定义同上；或
(d)制备其中R3代表H的式(I)化合物：在合适的溶剂(如乙醇)中，于例如升高的温度和压力下使通式(V)化合物与通式(VI)R2NH2化合物反应，式(V)中R18和R19各自独立地代表烷基(如乙基)或芳基，R和R1定义同上，式(VI)中R2定义同上；或
(e)制备其中X为C(O)NR10的式(I)化合物：在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑水合物的存在下，使通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应，
Figure A9880737800281
式(VII)中R、R1和R2定义同上，式(VIII)中R9和R10定义同上；
(f)制备其中X为NH(CO)NR10的式(I)化合物：在合适的溶剂(如甲苯)存在下，使通式(IX)化合物与以上定义的式(VIII)化合物反应，
Figure A9880737800282
其中R、R1和R2定义同上；或
(g)制备其中X为NH(CO)O的式(I)化合物：在溶剂(如甲苯)存在下，使以上定义的式(IX)化合物与通式(X)R9OH化合物反应，其中R9定义同上；或
(h)制备其中X为SO2NR10的式(I)化合物：在溶剂(如二氯甲烷)存在下，使通式(XI)化合物与以上定义的式(VIII)化合物反应，
Figure A9880737800291
其中L′代表离去基团如卤原子(如氯)，
R、R1和R2定义同上；或
(i)制备其中X为C(O)O的式(I)化合物：在合适的溶剂(如乙醇)存在下，于例如升高的温度和压力下，使通式(Va)化合物与以上定义的式(VI)化合物反应，
Figure A9880737800292
其中R3′代表CO2R9或CO2Ar3，
R、R1、R18和R19定义同上；
并且任意地在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)之后可将得到的式(I)化合物转变成另一式(I)化合物和/或形成它们的药学上适用的盐或溶剂化物。
其中R为-C(＝O)Ar1的式(II)化合物可以方便地制得：在三氯化铝和溶剂(如1，2-二氯乙烷)存在下，于回流条件，使通式(XII)化合物与通式(XIII)Ar1COCl化合物反应，
Figure A9880737800301
其中R1和R2定义同上，或者另一方法是：在高锰酸钾和1，4，17，10，13，16-六氧杂环十八碳烷(商业上以“18-冠-6”商品名出售)存在下，于溶剂(如二氯甲烷)中，在环境温度下，使通式(XIV)化合物氧化，
Figure A9880737800302
其中R4代表H，
R5代表OH，
R1和R2定义同上。
其中R5为OH、R1、R2、R4、R5和Ar1定义同上的式(XIV)化合物可以按下法制得：在二异丙基氨基化锂存在下，于温度-78℃～50℃，使以上定义的式(XII)化合物与通式(XV)化合物反应，
Figure A9880737800303
其中R4的定义同上。
其中R5为H、R1、R2、R4和Ar1定义同上的式(XIV)化合物可以容易地制得：在三乙基硅烷和三氟乙酸存在下，于环境温度，使其中R5为OH的相应式(XIV)化合物还原。
其中R为Ar2的式(II)化合物可以按下法制得：在二异丙基氨基化锂和任选的三氯化铈(III)存在下，于-78℃～50℃，使以上定义的式(XII)化合物与2，3-二氢-1-茚酮、2，3-二氢-2-茚酮、9-芴酮或1-苊酮反应，然后再在例如三乙基硅烷和三氟乙酸存在下进行还原。
式(V)化合物可以方便地制得：在合适的碱(如三乙胺)和溶剂(如二氯甲烷)存在下，使通式(XVI)化合物与通式(XVII)化合物反应，其中R、R1和R18定义同上，
Figure A9880737800312
其中R19定义同上，
Hal为卤原子(如氯)。
其中R1为H的式(XVI)化合物可以按下法制得：在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺)中，使通式(XVIII)R-CH2CHO化合物(其中R定义同上)与通式(XIX)化合物和元素硫反应，其中R18定义同上。
其中R1为CH2C1-5烷基、CH2C2-5链烯基或CH2C3-5环烷基的式(XVI)化合物可以按下法制得：在没有溶剂的情况下，使其中R1为H的相应式(XVI)化合物与通式(XX)R2CO2H和还原剂如硼氢化钠反应，式(XX)中，R20代表C1-5烷基、C2-5链烯基或C3-5环烷基。
其中R1为C1-6烷基或C3-6环烷基的式(XVI)化合物可以方便地制得：在溶剂(如甲苯)和催化剂(甲苯磺酸)存在下，于回流条件，使其中R1为H的相应式(XVI)化合物与通式(XXI)化合物反应，接着与还原剂(如硼氢化钠)反应，
Figure A9880737800321
其中基团R21均为甲基或乙基，
R22和R23各自独立地代表氢原子或烷基，或者一起形成烃基环，R22和R23中的碳原子总数合计不超过5。
式(Va)化合物可以按式(V)化合物同样的方法制得，但是用通式(XXII)化合物代替式(XVI)化合物，其中R、R1、R3′和R18定义同上。
其中R1为H的式(XXII)化合物可以按下法制得：在合适的溶剂中，使通式(XXIII)RCH2C(O)R3′化合物(其中R和R3′定义同上)与以上定义的式(XIX)化合物和元素硫反应。
其中R1不是氢的式(XXII)化合物可以按上述制备其中R1不是氢的式(XVI)化合物类似的方法制得。
式(VII)化合物可以按下法制得：在二异丙基氨基化锂存在下，在例如四氢呋喃中，于-78℃～50℃，在加压下使上述式(II)化合物与二氧化碳反应。
式(IX)化合物可以容易地制得：在溶剂如三乙胺和甲苯混合物存在下，使上述式(VII)化合物与磷酰叠氮二苯酯(C6H5O)2P(O)N3反应。
其中L′代表卤原子(如氯)的式(XI)化合物可以按下法制得：在溶剂如二氯甲烷存在下，使上述式(II)化合物与二异丙基氨基化锂和二氧化硫反应，生成的中间体再与N-氯琥珀酰亚胺和含水盐酸反应。
应用一般的方法，可以将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物。例如，其中Ar3为硝基苯基的式(I)化合物可以转化成其中Ar3为氨基苯基的式(I)化合物，其方法是应用铁粉和氯化铵于乙醇中在回流条件下进行还原；或者，其中Ar3为吡啶基的式(I)化合物可以转化成其中Ar3为吡啶N-氧化物的式(I)化合物，其方法是在溶剂如二氯甲烷中使其与3-氯过苯甲酸反应。
式(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)和(XXIII)或者是市场上可以买到的，在文献上是已知的，或者可以用已知方法容易地制得。
熟悉本技术领域的专业人员明白，在以上所述方法中中间体化合物的官能团(如羟基、氨基或羧基)需要用保护基保护。本发明化合物制备的最后步骤包括脱去1个或多个保护基。官能团的保护和脱保护在“Protective Groups in Organic Chemistry”(由J.W.F.McOmie出版，Plenum Press(1973))和“Protective Groups in Organic Synthesis”(第二版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991))中有充分的叙述。
上述式(I)化合物可以转化成药学适用的盐或其水合物，优选酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或碱金属盐如钠或钾盐。
某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应该懂得，本发明包括式(I)化合物所有的几何异构体和光学异构体以及它们的混合物(包括外消旋物)。互变异构和它们的混合物也是本发明的一个方面。
异构体可以用一般的方法(例如层析或分级结晶法)进行拆解或分离。对映异构体可以用一般的方法(如手性HPLC)，通过柝分外消旋体或所述化合物的其它混合物的方法进行分离。另外，所需的光学异构体可以在不引起外消旋作用的条件下，通过合适的具有旋光活性的起始原料的反应制得，或通过衍生化例如与同手性酸反应，然后用一般方法(如HPLC、在二氧化硅上进行层析)分离非对映衍生物，或者用非手性起始原料与手性试剂进行制备。所有的立体异构体均包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以用一般方法从它们的反应混合物中分离。
由于本发明化合物具有药理学活性，因此它们可用于人或非人动物。它们适合作为药物用于自身免疫疾病、痰症、增殖性疾病和超增殖性疾病以及免疫学介导的疾病(包括移植器官或组织的排斥反应和获得性免疫缺陷综合症(AIDS))的(预防)治疗。
上述疾病的例子包括：
(1)(呼吸道)可逆性阻塞气道疾病，包括哮喘，如支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和尘埃性哮喘，尤其是慢性或慢性顽固性哮喘(如晚期哮喘和气道过度反应)；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎；农民肺和有关的疾病，纤维化肺和自发的间质性肺炎；
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊柱关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合症和全身硬化病；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、着色性干皮病、脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、斑秃和春季结膜炎；
(4)(肠胃道)腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、与食物有关的变应性(食物离开肠之后其影响仍久远)，例如偏头痛、鼻炎和湿疹；
(5)(其他组织和全身性疾病)多发性硬化病、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、红斑狼疮、全身狼疮、红斑、淋巴瘤性甲状腺肿、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合症、嗜曙红性筋膜炎、高免疫球蛋白综合症、结节性麻风、赛塞利综合症(红皮病)和特发性血小板减少性紫癜；
(6)(移植变异性排异反应)急性和慢性移植变异性排异反应，如肾、心脏、肝、肺、骨、髓、皮肤和角膜移植的排异反应；对抗宿主的慢性移植疾病。
本发明化合物还适用于作为抗菌剂，因此可用于治疗由致病微生物引起的疾病。
因此，本发明提供了如以上所述可用于治疗的式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明还提供了应用以上所述式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物制备用于治疗的药物。
本发明还提供了影响免疫抑制作用的方法，该方法包括给患者施用有效量的以上所述式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。
本发明也提供了治疗可逆性阻塞气道疾病或降低其危险的方法，或抢救处在该疾病危险之中的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。
对于以上所述治疗用途，当然，施用的剂量应随应用的化合物、给药方式、希望的治疗情况以及所患的疾病而改变。
可以应用式(I)化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物自身，但是通常施用其药物组合物，组合物中将式(I)化合物/盐/溶剂化物(有效成分)与药学上适用的辅助剂、稀释剂或载体一起配伍。根据施用的方式，以总的组合物重量为基础，药物组合物优选含有0.05～99％重量，更好含有低于80％重量(如0.10～70％重量)，最好含有低于50％重量的有效成分，所有的百分比为重量百分比。
因此，本发明也提供了含有上述式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物以及药学上适用的辅助剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将上述式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物与药学上适用的辅助剂、稀释剂或载体一起进行混合。
本发明的药物组合物可以溶液剂、混悬液剂、七氟烷烃气溶胶剂和干粉制剂局部应用(如对肺和/或气道或皮肤)；或系统给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂形式口服给药，或以溶液剂或混悬液剂形式经胃肠道给药，或皮下给药，或以栓剂形式经直肠给药，或经皮肤给药。
以下实施例详细叙述本发明，实施例中应用了以下缩写形式：m.p.＝熔点，NMR＝核磁共振谱，MS＝质谱以及h＝小时。实施例1
6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)3-(4-甲氧基苯基)丙醛
向搅拌的氯铬酸吡啶鎓(29g)在二氯甲烷(250ml)的混悬液中加入3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(15.02g)的二氯甲烷(100ml)溶液。将混合物搅拌2小时然后经硅藻土垫过滤。残余物用乙醚(3×500ml)洗涤，合并的液体在减压下蒸发。残留的油状物经真空蒸馏纯化得到小标题化合物(6.81g)，为油状物。MS(EI)164(M+)，121(BP)1H NMR(CDCl3)δ2.75(2H，t)；2.91(2H，t)；3.79(3H，s)；6.84(2H，d)；7.12(2H，d)；9.81(1H，s).b)2-氨基-5-(4-甲氧基苯基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯
在20分钟内向搅拌的氰基乙酸乙酯(3.4g)，硫(0.975g)和三乙胺(3.00ml)在二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中分次加入3-(4-甲氧基苯基)丙醛(5.17g)。3小时后，混合物用水(400ml)稀释并用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)洗脱，得到小标题化合物(7.08g)。MS(EI)291(M+)1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t)；3.79(3H，s)；3.85(2H，s)；4.24(2H，q)；5.79(2H，s，br)；6.68(1H，s)；6.84(2H，d)；7.13(2H，d).c)N-[3-乙氧基羰基-5-(4-甲氧基苯基甲基)-2-噻吩基]-O-乙基氨基甲酸酯
在0～5℃向搅拌的2-氨基-5-(4-甲氧基苯基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯(3.00g)和吡啶(4.00ml)在二氯甲烷(30ml)的溶液中加入氯甲酸乙酯(1.00ml)。45分钟后，混合物用盐酸(10％，50ml)洗涤。水相再用二氯甲烷(30ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醇∶二氯甲烷梯度洗脱液(1∶19～1∶3)洗脱，得到小标题化合物(5.61g)。1H NMR(CDCl3)δ1.29-1.37(6H，m)；3.79(3H，s)；3 95(2H，s)；4.22-4.32(4H，m)；6.82-6.85(3H，m)；7.15(2H，d)；10.13(1H，s，br).d)6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将甲胺(8ml)通入冷的N-[3-乙氧基羰基-5-(4-甲氧基苯基甲基)-2-噻吩基]-O-乙基氨基甲酸酯(0.93g)的乙醇(15ml)溶液中。所得的溶液在密封的耐压容器中于120℃加热16小时。在减压下蒸除溶剂，残余物与乙醚一起研磨得到标题化合物(0.31g)，为固体。MS(EI)291(M+)1H NMR(DMSO-D6)δ3.17(3H，s)；3.73(3H，s)；4.01(2H，s)；6.87-6.91(3H，m)；7.19(2H，d)；12.10(1H，s，br).实施例2
6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向搅拌的碳酸钾(0.203g)和6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.15g)在丙酮(5ml)的混悬液中加入1-溴-2-甲基-2-丙烯(0.055ml)。于室温16小时后，混合物用饱和的氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶3，3∶7，7∶13梯度)洗脱，得到标题化合物(0.11g)。m.p.111℃。MS(EI)356(M+)1H NMR(CDCl3)δ1.75(3H，s)；3.43(3H，s)；3.81(3H，s)；4.00(2H，s)；4.48(2H，s)；4.83(1H，s)；4.98(1H，s)；6.86(2H，d)；7.02(1H，s)；7.14(2H，d).实施例3
1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800382
a)3-(1-萘基)丙酸
向3-(1-萘基)丙烯酸(50.0g)的四氢呋喃(500ml)混悬液中加入10％钯-炭(1.00g)。混合物于6个大气压下氢化18小时，然后经硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(3×100ml)洗涤。滤液在减压下蒸发得到小标题化合物(50.0g)，为固体。1H NMR(DMSO-D6)δ2.65(2H，t)；3.30(2H，t)；7.37-7.46(2H，m)；7.49-7.60(2H，m)；7.79(1H，d)；7.93(1H，d)；8.07(1H，d)；12.10(1H，s，br).b)2-氨基-5-(1-萘基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯
向搅拌的3-(1-萘基)丙酸(8.50g)在无水二氯甲烷(100ml)和二甲基甲酰胺(0.1ml)的混悬液中滴加草酰氯(7.40ml)的无水二氯甲烷(50ml)溶液。2小时后，所得溶液在减压下蒸发，残余的油状物于50℃真空干燥4小时。
油状物再溶于无水四氢呋喃(45ml)中，并加到10％钯-炭(0.50g)和无水2，6-二甲基吡啶(5.82ml)在无水四氢呋喃(30ml)的混合液中。混合物在2个大气压下氢化4天，然后经硅藻土垫过滤。滤液在减压下蒸发，残余的油状物经真空干燥得到固体。
该固体再溶于无水二甲基甲酰胺(20ml)中。加入氰基乙酸乙酯(4.53ml)和硫(1.36ml)，混合物于50℃在氮气下搅拌2小时。依次加入水(300ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)，混合物用乙醚(3×300ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚∶己烷(2∶3)洗脱得到小标题化合物(11.00g)。MS(APCI)312.1((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ1.20(3H，t)；4.12(2H，q)；4.35(2H，s)；6.56(1H，s)；7.08(2H，s，br)；7.41-7.56(4H，m)；7.84(1H，d)；7.90-7.96(1H，m)；8.09-8.13(1H，m).c)2-(2-甲基丙基)氨基-5-(1-萘基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯
于0℃和搅拌下，在5小时内向2-氨基-5-(1-萘基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯(5.50g)的2-甲基丙酸(40ml)溶液中分10份将硼氢化钠(1.3g)加入。混合物于室温搅拌16小时，然后在8小时内再分10份加入硼氢化钠(1.8g)，并再次连续搅拌16小时。将溶液倒入水(1000ml)中，用碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚∶己烷(1∶3)洗脱得到小标题化合物(6.20g)。m.p.57-59℃MS(APCI)368.1((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ0.86(6H，d)；1.22(3H，t)；1.66-1.92(1H，m)；2.91(2H，dd)；4.14(2H，q)；4.40(2H，s)；6.70(1H，s)；7.43-7.57(4H，m)；7.84(1H，dd)；7.92-7.95(1H，m)；8.11-8.14(1H，m).d)N′-乙酰基-N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(1-萘基甲基)-2-噻吩基]脲
向搅拌的氰酸银(2.37g)在无水甲苯(50ml)的混悬液中加入乙酰氯(1.08ml)。1小时后，加入2-(2-甲基丙基)氨基-5-(1-萘基甲基)-3-噻吩羧酸乙酯(4.646g)，并继续搅拌16小时。将混合物过滤，固体残余物用乙醚(50ml)洗涤。合并的液体在减压下蒸发，残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脱得到小标题化合物(5.05g)，为油状物。MS(APCI)453.1((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.87(6H，d)；1.29(3H，t)；1.78-1.92(1H，m)；2.44(3H，s)；3.06-3.80(2H，br)；4.24(2H，q)；4.53(2H，s)；7.09(1H，s)；7.30(1H，s，br)；7.41-7.58(4H，m)；7.84(1H，d)；7.90(1H，dd)；7.99(1H，dd).e)1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向N′-乙酰基-N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(1-萘基甲基)-2-噻吩基]脲(0.20g)的乙醇(4ml)溶液中加入乙醇钠(0.036g)。混合物搅拌3小时，然后再加入乙醇钠(0.036g)。又一3小时后，将混合物倒入盐酸(2M，20ml)中，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物(0.105g)。m.p.189-190℃MS(APCI)365.1((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ0.84(6H，d)；2.02-2.18(1H，m)；3.57(2H，d)；4.60(2H，s)；7.01(1H，s)；7.48-7.59(4H，m)；7.87(1H，dd)；7.95(1H，dd)；8.16(1H，dd)；11.34(1H，s，br).实施例4
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向搅拌的N′-乙酰基-N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(1-萘基甲基)-2-噻吩基]脲(实施例3，步骤c)，0.30g)在乙醇(6ml)的溶液中加入乙醇钠(0.18g)。6小时后，加入碘甲烷(0.165ml)。又一16小时后，加入碘甲烷(0.165ml)。另一24小时后，将反应混合物倒入盐酸(2M，30ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脱，然后与乙醚一起研磨得到标题化合物(0.24g)。m.p.137-138℃MS(APCI)379.1((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.93(6H，d)；2.18-2.32(1H，m)；3.38(3H，s)；3.68(2H，d)；4.52(2H，s)；7.04(1H，t)；7.40-7.52(4H，m)；7.82(1H，d)；7.86-7.90(1H，m)；7.95-8.02(1H，m).实施例5
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800421
于0℃在氮气下，向二异丙基胺(0.093ml)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中滴加正丁基锂(2.0M己烷溶液，0.32ml)。将溶液搅拌5分钟，然后冷却至-78℃，并加入3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.20g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。15分钟后，加入2，2′-二吡啶基二硫化物(0.145g)的无水四氢呋喃(2ml)溶液。混合物于-78℃再搅拌1小时，然后温至室温。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中，然后用乙醚(2×30ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用丙酮∶己烷(1∶2)洗脱，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(0.172g)。m.p.148-149℃MS(APCI)488.1((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.89(6H，d)；2.10-2.25(1H，m)；3.31(3H，s)；3.63(2H，d)；4.73(2H，s)；7.05(1H，dd)；7.17(1H，d)；7.36(1H，td)；7.40-7.58(4H，m)；7.81(1H，dd)；7.85(1H，d)；7.98(1H，d)；8.42-8.45(1H，m).实施例6
5-[(3-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800422
从正丁基锂(2.0M己烷溶液，0.32ml)和二异丙基胺(0.093ml)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.20g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液和4-甲基苯基硫代磺酸3-{[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}丙基酯(0.19g，J.Med.Chem.1995，38，2557)的无水四氢呋喃(2ml)溶液，按照实施例5所述方法制备。粗制加成物溶于四氢呋喃(6ml)中，并用氟化四丁基铵水合物(0.20g)处理。16小时后，该溶液用水(30ml)稀释，并用乙醚(2×30ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚洗脱，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物(0.098g)。m.p.130-131℃MS(APCI)469((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)；1.90(2H，quin)；2.10-2.24(1H，m)；2.84(1H，t)；3.17(2H，t)；3.42(3H，s)；3.63(2H，d)；3.89(2H，q)；4.78(2H，s)；7.35(1H，d)；7.44(1H，t)；7.45-7.56(2H，m)；7.82(1H，d)；7.84-7.92(1H，m)；8.01-8.07(1H，m).实施例7
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯a)4，4，4-三甲氧基丁基对甲苯硫代磺酸酯
将对甲苯硫代磺酸钾盐(8.77g)，4-溴原丁酸三甲酯(8.00g)和18-冠醚-6(10.24g)在无水四氢呋喃(60ml)中的混悬液超声处理5分钟，然后于室温搅拌3天。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中，用乙醚(2×200ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发，得到小标题化合物(10.52g)，为油状物。1H NMR(C6D6)δ1.57-1.62(2H，m)；1.64-1.75(2H，m)；1.86(3H，s)；2.88(2H，t)；3.06(9H，s)；6.73(2H，d)；7.84(2H，d).b)4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯
从正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.77ml)和二异丙基胺(0.277ml)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.20g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液和对甲苯硫代磺酸4，4，4-三甲氧基丁基酯(0.799g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，按照实施例5所述方法制备。反应用盐酸(0.5M，20ml)中止，用乙醚(20ml)稀释并搅拌10分钟。分离两相，水相再用乙醚(20ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脱得到标题化合物(0.365g)，为固体。m.p.111-112℃MS(APCI)511.0((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.87(6H，d)；1.98(2H，quin)；2.10-2.20(1H，m)；2.52(2H，t)；3.10(2H，t)；3.42(3H，s)；3.62(2H，d)；3.67(3H，s)；4.76(2H，s)；7.35(1H，d)；7.45(1H，t)；7.48-7.55(2H，m)；7.81(1H，d)；7.86-7.92(1H，m)；7.99-8.04(1H，m).实施例8
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸
向4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯(0.382g)在甲醇(8ml)和四氢呋喃(4ml)的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，4ml)。混合物于室温搅拌4小时，用水(50ml)稀释，用盐酸酸化(2M)，并用乙醚/乙酸乙酯混合液(5∶3，80ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(0.19g)。m.p.172-173℃MS(APCI)497((M+H+))，1H NMR(DMSO-D6)δ0.80(6H，d)；1.78(2H，quin)；1.97-2.15(1H，m)；2.37(2H，t)；3.04(2H，t)；3.24(3H，s)；3.58(2H，d)；4.76(2H，s)；7.42(1H，d)；7.49(1H，t)；7.53-7.59(2H，m)；7.88(1H，d)；7.96(1H，dd)；8.06(1H，d)；12.12(1H，s，br).实施例9
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)亚磺酰基]丁酸甲酯
Figure A9880737800452
向搅拌的4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯(0.246g)在甲醇(3ml)、四氢呋喃(3ml)和水(3ml)的混悬液中加入过氧一硫酸钾(0.163g)。1小时后，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，随后与乙酸乙酯/己烷一起研磨得到标题化合物(0.80g)。m.p.160-161℃MS(APCI)527.1((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ0.77(3H，d)；0.79(3H，d)；1.95-2.09(2H，m)；2.10-2.25(1H，m)；2.56(2H，t)；3.19(3H，s)；3.20-3.33(2H，m)；3.46(1H，dd)；3.58-3.64(4H，m)；4.74(1H，d)；5.58(1H，d)；7.50-7.59(4H，m)；7.90(1H，d)；7.97(1H，d)；8.21(1H，d).实施例10
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸甲酯
Figure A9880737800461
向4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯(0.36g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(57-86％，0.366g)。1小时后，溶液用乙酸乙酯(40ml)稀释，然后用饱和的焦亚硫酸钠水溶液(20ml)洗涤，随后用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物(0.182g)。m.p.122-124℃MS(APCI)543.0((M+H)+)，1H NMR(CDCl3)δ0.81(6H，d)；1.98-2.15(1H，m)；2.30(2H，quin)；2.61(2H，t)；3.40(3H，s)；3.54(2H，d)；3.71(3H，s)；3.94(2H，t)；5.10(2H，s)；7.43-7.58(4H，m)；7.86-7.94(3H，m).实施例11
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸
Figure A9880737800471
向搅拌的4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸甲酯(0.10g)在甲醇(3ml)和四氢呋喃(3ml)的混悬液中加入氢氧化钠溶液(1M，1ml)。4小时后，反应混合物用水(20ml)稀释，用盐酸(2M)酸化，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有机萃取液在减压下蒸发。残余物在乙醚(30ml)和氢氧化钠水溶液(0.1M，30ml)之间进行分配。水相用盐酸(2M)酸化，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残余物与乙酸乙酯/己烷一起研磨得到标题化合物(0.028g)。m.p.174-175℃MS(APCI)529.0((M+H)+)，1H NMR(DMSO-D6)δ0.77(6H，d)；1.92-2.05(3H，m)；2.43(2H，t)；3.24(3H，s)；3.55(2H，d)3.85(2H，t)；5.10(2H，s)；7.46-7.61(4H，m)；7.95(1H，d)；7.97-8.04(2H，m)；12.22(1H，s，br).实施例12
6-苄基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800481
a)2-氨基-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯
向3-苯基丙醛(10.0g)，氰基乙酸乙酯(7.95ml)和硫(2.40g)在二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中加入三乙胺(10.40ml)。混合物在氮气下于50℃加热3小时，然后用水(350ml)稀释，并用乙醚萃取4次。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经柱层析纯化，用乙醚∶异己烷(1∶3)洗脱得到小标题化合物(14.2g)。MS(APCI)262((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t)；3.91(2H，s)；4.25(2H，q)；5.78(2H，bs)；6.70(1H，s)；7.20-7.33(5H，m)b)2-(2-甲基丙基氨基)-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯
在氮气下于3小时内向搅拌的2-氨基-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯的2-甲基丙酸溶液中分6份加入硼氢化钠(3.0g)。混合物于室温搅拌20小时，然后用水稀释，用碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取4次。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经柱层析纯化，用乙醚∶异己烷(1∶19)洗脱得到小标题化合物(2.80g)。MS(APCI)318((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d)；1.32(3H，t)；1.93(1H，m)；2.97(2H，dd)；3.92(2H，s)；4.23(2H，q)；6.75(1H，s)；7.20-7.34(5H，m)；7.46(1H，m)c)N′-乙酰基-N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(苯基甲基)-2-噻吩基]脲
在氮气下向搅拌的氰酸银(1.51g)在无水甲苯(30ml)的混悬液中加入乙酰氯(0.69ml)。1小时后，加入2-(2-甲基丙基氨基)-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(2.55g)，并继续搅拌20小时。将混合物过滤，固体残余物用乙醚洗涤。合并的液体在减压下蒸发，残余物经柱层析纯化，用乙醚∶异己烷(1∶1)洗脱得到小标题化合物(3.08g)。MS(APCI)403((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)；1.31(3H，t)；1.92(1H，m)；2.46(3H，s)；2.80-3.90(2x1H，2vbs)；4.08(2H，s)；4.27(2H，q)；7.08(1H，s)；7.25-7.39(5H，m)；7.46(1H，m)d)3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在氮气下向N′-乙酰基-N-(2-甲基丙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(苯基甲基)-2-噻吩基]脲(2.90g)的乙醇(40ml)溶液中加入乙醇钠(1.96g)。将混合物搅拌20小时，然后加入碘甲烷(1.80ml)。混合物加热回流3小时，然后冷至室温，并在减压下蒸发。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取2次。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经柱层析纯化，用乙醚∶异己烷(1∶1)洗脱得到油状物，该油状物用乙醚/异己烷重结晶得到标题化合物(1.70g)。m.p.72-73℃MS(APCI)329((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d)；2.28(1H，m)；3.41(3H，s)；3.72(2H，d)；4.07(2H，s)；7.05(1H，s)；7.23-7.37(5H，m)实施例13
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)2-(l-甲基乙基氨基)-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸，乙酯
向2-氨基-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸，乙酯(2.61g)和4-甲基苯磺酸(30mg)的无水甲苯(50ml)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷。将溶液加热回流5小时，然后使其冷至室温。向该溶液中加入硼氢化钠(800mg)的乙醇(100ml)溶液。混合物在氮气下于室温搅拌24小时。混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发，得到油状物。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚∶异己烷(1∶19)洗脱得到小标题化合物(550mg)。MS(APCI)304((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ1.25(6H，d)；1.31(3H，t)；3.41(1H，m)；3.93(2H，s)；4.22(2H，q)；6.74(1H，s)；7.20-7.33(5H，m)b)N′-乙酰基-N-(1-甲基乙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(苯基甲基)-2-噻吩基]脲
用2-(1-甲基乙基氨基)-5-(苯基甲基)噻吩-3-羧酸，乙酯(500mg)、氰酸银(340mg)和乙酰氯(0.155ml)，按实施例12，步骤c)的方法制备得到小标题化合物。MS(APCI)389((M+H)+)c)3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
用N′-乙酰基-N-(1-甲基乙基)-N-[3-乙氧基羰基-5-(苯基甲基)-2-噻吩基]脲(700mg)、乙醇钠(400mg)和碘甲烷(0.45ml)，按实施例12，步骤d)的方法制备得到标题化合物。m.p.91-93℃MS(APCI)315((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ1.55(6H，d)；3.38(3H，s)；4.07(2H，s)；4.60(1H，bs)；7.07(1H，s)；7.23-7.37(5H，m)实施例14
6-[(1-羟基-1-苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在氮气下将3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(实施例12，0.150g)和N-溴琥珀酰亚胺(0.090g)的无水氯仿(5ml)溶液加热回流2小时。混合物在减压下蒸发，残余物经柱层析纯化，用乙醚∶异己烷(1∶1)洗脱得到标题化合物(0.085g)。m.p.140-142℃MS(APCI)345((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.97(6H，d)；2.31(1H，m)；2.57(1H，d)；3.39(3H，s)；3.77(2H，ddd)；5.97(1H，d)；7.03(1H，s)；7.33-7.46(5H，m)实施例15
(±)5-[(2-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800521
a)(±)和内消旋双2-羟丙基二硫化物
1-巯基丙-2-醇(2ml)溶于二氯甲烷(10ml)中。加入碳酸氢钠(2.67g)和水(10ml)。混悬液剧烈地搅拌并在冰浴中冷却。向混悬液中滴加溴(0.59ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。加完后混合物搅拌10分钟，然后分离两相。水相用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷相合并，然后干燥、过滤和蒸发得到小标题化合物(2.56g)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d)，2.33(2H，br)，2.67-2.75(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，4.05-4.12(2H，m).b)(±)和内消旋双2-[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷氧基]丙基二硫化物
(±)和内消旋双2-羟丙基二硫化物(2.56g)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中。加入咪唑(1.60g)和二甲基(1，1-二甲基乙基)氯硅烷(3.46g)，得到的溶液搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100ml)中，并用乙醚萃取3次。合并乙醚萃取液，用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。层析，用异己烷∶乙醚(99∶1)洗脱，得到小标题化合物(3.90g)。1H NMR(CDCl3)δ0.08(6H，s)，0.09(6H，s)，0.89(18H，s)，1.24(6H，d)，2.63-2.70(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，4.00-4.07(2H，m).c)(±)5-[(2-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(实施例2)(220mg)溶于四氢呋喃(1ml)中并冷却至-78℃。滴加LDA(1M四氢呋喃/己烷溶液)直至呈现持续的红色。溶液搅拌1小时，然后加入(±)和内消旋双2-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]丙基二硫化物(298mg)的四氢呋喃(3ml)溶液，并将溶液温至0℃。65分钟后加入碳酸氢钠(水溶液)，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯相，用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。层析，用异己烷∶乙酸乙酯(9∶1～4∶1)洗脱得到标题化合物的甲硅烷基醚(MS(+ve APCI)583(M+H)+)。甲硅烷基醚溶于乙腈(3ml)中，加入氢氟酸(40％水溶液，0.6ml)，溶液搅拌40分钟。加入碳酸氢钠(水溶液)，反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯相，用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。层析，用异己烷∶乙酸乙酯(3∶1)，继之用乙酸乙酯洗脱，随后HPLC分析(异己烷∶乙酸乙酯50∶50～0∶100)，得到标题化合物(28mg)。m.p.126-128℃MS(+ve APCI)469((M+H)+)1H NMR(DMSO d-6)δ0.81(6H，d)，1.17(3H，d)，1.98-2.11(1H，m)，2.89-2.95(1H，m)，3.00-3.06(1H，m)，3.25(3H，s)，3.59(2H，d)，3.70-3.81(1H，m)，4.79(2H，s)，4.84(1H，d)，7.41(1H，d)，7.49(1H，t)，7.52-7.58(2H，m)，7.88(1H，d)，7.93-7.98(1H，m)和8.08-8.11(1H，m).实施例16
1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺
Figure A9880737800531
a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸
在氮气下于0℃向二异丙基胺(0.069ml)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中滴加正丁基锂(2.0M己烷溶液，1.90ml)。溶液搅拌5分钟，然后冷却至-78℃，滴加3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.50g)的四氢呋喃(15ml)溶液。15分钟后，烧瓶转到含有固态二氧化碳粉末(2g)的密封耐压容器中，加热至50℃保持18小时。反应混合物冷至室温，然后加到氢氧化钠水溶液(0.25M，75ml)中。并用乙醚(2×75ml)洗涤。水层用浓盐酸酸化，并用乙醚(2×75ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用异己烷：含1％乙酸的乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到小标题化合物(0.337g)，为固体。MS(+ve APCI)423((M+H)+)MS.1H NMR(DMSO d6)δ0.79(6H，d)，1.96-2.10(1H，m)，3.25(3H，s)，3.58(2H，d)，4.75(2H，d)，7.49-7.55(4H，m)，7.88-7.91(1H，m)，7.95-7.98(1H，m)，8.09-8.12(1H，m).b)1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺
向1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(50mg)和2-氨基乙醇(14μl)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(48mg)，随后再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(45mg)。反应混合物于室温搅拌18小时，然后加入盐酸(1M，20ml)，混合物用乙醚(30ml)萃取。有机萃取液用水洗涤，然后用1M氢氧化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物用乙酸乙酯∶异己烷重结晶，得到标题化合物(28mg)。m.p.193-194℃MS(+ve APCI)466((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H，d)，2.05-2.20(1H，m)，3.41(3H，s)，3.57-3.70(5H，m)，3.91(2H，q)，4.92(2H，s)，7.42-7.52(4H，m)，7.82-7.90(2H，m)，8.04-8.08(1H，m)，8.38(1H，t，br).
按照实施例16的方法，用1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(实施例15a)和合适的胺制备以下化合物。
Figure A9880737800561
实施例21
2-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酸
Figure A9880737800571
在室温下向1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(实施例15a，222mg)和二甲基甲酰胺(0.01ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中加入草酰氯(0.092ml)。2小时后，溶液减压蒸发得到1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-碳酰氯，为油状物。在搅拌下于室温将该油状物(58mg)的无水二氯甲烷(2ml)溶液加到甘氨酸甲酯盐酸盐(29mg)和三乙胺(0.037ml)在无水二氯甲烷(1ml)的混合物中。1小时后，加入乙酸乙酯(25ml)和2M盐酸。有机层用水，然后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物溶于四氢呋喃(4ml)、甲醇(2ml)和1M氢氧化钠溶液(1ml)的混合液中。2小时后，加入水(20ml)，溶液用乙醚(20ml)萃取。水层用盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物用乙酸乙酯∶异己烷重结晶，得到标题化合物(42mg)。m.p.218-219℃MS(+ve APCI)480((M+H)+)1H NMR(CDCl3/DMSO d6)δ0.83(6H，d)，2.06-2.15(1H，m)，3.41(3H，s)，3.59(2H，d)，4.23(2H，d)，5.00(2H，s)，7.43-7.54(4H，m)，7.80-7.90(2H，m)，8.01-8.06(1H，m)9.73(1H，t).
按照实施例21的方法，用1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-碳酰氯(由实施例19制备)和合适的胺(除去实施例23和24的水解步骤)制备以下实施例化合物。 实施例25
1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-磺酰胺
Figure A9880737800592
a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-亚磺酸锂
在氮气下于-78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.00g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加二异丙基氨基化锂(3.52mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。15分钟后，将二氧化硫气体鼓泡通入反应混合物，该混合物在30分钟内温至室温。然后将氮气鼓泡通入该溶液10分钟。过滤析出的固体，用乙醚洗涤并于50℃真空干燥，得到小标题化合物(1.20g)。MS(+ve APCI)425((M+H-HOLi)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.75(6H，d)，1.85-2.06(1H，m)，3.21(3H，s)，3.50(2H，d)，5.22(1H，s)，7.43-7.51(3H，m)，7.55(1H，d)，7.83(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.54(1H，dd).b)1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-磺酰胺
在快速搅拌下向1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧化噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-亚磺酸锂(200mg)在二氯甲烷(8ml)和0.22M盐酸(9ml)的混悬液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(52mg)。1小时后，再加入N-氯代琥珀酰亚胺(26mg)。1小时后，加入水(30ml)和二氯甲烷(30ml)，并分离两相。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取。合并的有机萃取液用乙醇胺(0.071ml)处理。30分钟后，溶液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚洗脱得到标题化合物(120mg)，为泡沫状物。MS(+ve APCI)502((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.82(6H，d)，2.01-2.16(1H，m)，3.32(2H，q)，3.41(3H，s)，3.79-3.85(2H，m)，5.05(2H，s)，7.41-7.56(4H，m)，7.59(1H，t)，7.83-7.98(3H，m).实施例26
5-[(3-甲氧基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800601
在氮气下于-78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.00g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中滴加二异丙基氨基化锂(3.09mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。15分钟后，加入双-(3-甲氧基苯基)二硫化物(J.Amer.Chem.Soc.；75；1953；5736)(0.88g)，并将混合物温至室温。该混合物加到饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)中，并用乙醚(2×100ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶乙醚(1∶1)洗脱得到标题化合物(1.00g)，为油状物。MS(+ve APCI)517((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，2.13-2.22(1H，m)，3.34(3H，s)，3.62(2H，d)，3.76(3H，s)，4.71(2H，s)，6.71(1H，dt)，6.79(1H，t)，6.81(1H，d)，7.20(1H，t)，7.37-7.52(4H，m)，7.81(1H，d)，7.86(1H，d)，7.89(1H，d).实施例27
5-[(3-羟苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800611
在氮气下于0℃向搅拌的5-[(3-甲氧基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(实施例26，0.97g)在无水二氯甲烷(50ml)的溶液中加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，5.63ml)。1小时后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(3∶2)洗脱，然后用乙酸乙酯∶异己烷重结晶得到标题化合物(0.468g)。m.p.200-201℃MS(+ve APCI)503((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.82(6H，d)，2.00-2.11(1H，m)，3.17(3H，s)，3.61(2H，d)，4.73(2H，s)，6.56(1H，t)，6.58(1H，dt)，6.64(1H，dt)，7.11(1H，t)，7.35(1H，td)，7.45-7.52(3H，m)，7.86-7.90(2H，m)，7.94(1H，d)，9.49(1H，s).实施例28
5-[(3-羟苯基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800621
向5-[(3-羟苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(实施例27，0.20g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.12g)。2小时后，加入乙酸乙酯(50ml)，溶液依次用饱和的亚硫酸氢钠溶液(25ml)，饱和的碳酸氢钠溶液(25ml)，盐水(25ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经制备正相HPLC纯化，用二氯甲烷∶乙醇进行梯度洗脱，然后用乙酸乙酯∶异己烷重结晶得到标题化合物(0.05g)。m.p.242-243℃MS(+ve APCI)519((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.74(3H，d)，0.75(3H，d)，1.88-2.02(1H，m)，3.25(3H，s)，3.49(2H，d)，4.58(1H，d)，5.37(1H，d)，6.95(1H，dt)，7.24-7.36(3H，m)，7.42(1H，t)，7.45-7.55(3H，m)，7.67(1H，d)，7.89(1H，d)，7.94(1H，d).实施例29
5-[(3-羟苯基)磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800631
向5-[(3-羟基苯基)亚硫酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(实施例28，80mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(50mg)。2小时后，加入乙酸乙酯(25ml)，溶液依次用饱和的亚硫酸氢钠溶液(10ml)，饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)，盐水(10ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物用乙酸乙酯∶异己烷重结晶，得到标题化合物(24mg)。m.p.209-210℃。MS(+ve APCI)535((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.76(6H，d)，1.89-2.01(1H，m)，3.11(3H，s)，332(2H，d)，5.25(2H，s)，7.05(1H，dt)，7.38-7.68(7H，m)，7.94(1H，dd)，7.99-8.07(2H，m).实施例30
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(3-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
在氮气下于-78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.00g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加二异丙基氨基化锂(3.63mmol)的无水四氢呋喃(5.5ml)溶液。15分钟后，加入双(3-硝基苯基)二硫化物(0.90g)，混合物在1小时内温至室温。加入饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)，混合物用乙醚(2×100ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)洗脱，得到不完全纯的物质(1.40g)。该物质的一部分(0.20g)经制备正相HPLC进一步纯化，用二氯甲烷∶乙醇进行梯度洗脱，然后用乙酸乙酯∶异己烷重结晶得到标题化合物(22mg)。m.p.144-145℃MS(+ve APCI)532((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d)，2.12-2.28(1H，m)，3.31(3H，s)，3.66(2H，d)，4.75(2H，s)，7.36-7.53(5H，m)，7.56(1H，dt)，7.82(1H，d)，7.88(1H，d)，7.92(1H，d)，7.95(1H，t)，8.00(1H，dt).实施例31
5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
不完全纯的3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(3-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(实施例30，1.20g)，铁粉(0.59g)和氯化铵(0.56g)在乙醇(5ml)和水(5ml)中的混悬液加热回流2小时，然后冷至室温。加入2M氢氧化钠溶液(50ml)，混合物搅拌30分钟。从不溶的固体中滗出生成的溶液。固体和溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚∶异己烷(2∶1)洗脱，随后用乙酸乙酯∶异己烷重结晶得到标题化合物(0.41g)。m.p.149-150℃MS(+ve APCI)502((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，2.10-2.23(1H，m)，3.35(3H，s)，3.62(2H，d)，3.63(2H，s)，4.71(2H，s)，6.48(1H，dt)，6.59(1H，t)，6.64(1H，dt)，7.06(1H，t)，7.37-7.50(4H，m)，7.80-7.92(3H，m).实施例32
5-{[3-{(双-甲磺酰基)氨基}苯基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800651
在室温下向5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(60mg)和三乙胺(0.067ml)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.028ml)。1小时后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)，混合物用乙醚(2×10ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经制备正相HPLC纯化，用异己烷∶乙酸乙酯进行梯度洗脱，然后用乙酸乙酯∶异己烷重结晶得到标题化合物(28mg)。m.p.216-217℃MS(+ve APCI)658((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，2.10-2.24(1H，m)，3.29(3H，s)，3.34(6H，s)，3.63(2H，d)，4.72(2H，s)，7.15-7.18(2H，m)，7.34-7.51(6H，m)，7.82(1H，d)，7.87(1H，d)，7.95(1H，d).实施例33
5-[(3-甲氧基羰基氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
在室温下向5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(60mg)和三乙胺(0.067ml)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.028ml)。4小时和24小时后再分别加入三乙胺(0.067ml)和氯甲酸甲酯(0.028ml)。加入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)，混合物用乙醚(2×10ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经制备正相HPLC纯化，用二氯甲烷∶乙醇进行梯度洗脱，然后用乙酸乙酯∶异己烷重结晶得到标题化合物(15mg)。m.p.167-168℃MS(+ve APCI)560((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.89(6H，d)，2.11-2.24(1H，m)，3.34(3H，s)，3.63(2H，d)，3.74(3H，s)，4.73(2H，s)，6.52(1H，s，br)，6.93(1H，d)，7.17-7.35(3H，m)，7.35-7.50(4H，m)，7.80-7.91(3H，m).实施例34
5-[(3-乙酰氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
在室温下向5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(60mg)和三乙胺(0.067ml)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中加入乙酸酐(0.034ml)。1小时后，按实施例32的方法处理和纯化，得到标题化合物(15mg)。m.p.173-174℃MS(+ve APCI)544((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，2.08-2.24(1H，m)，2.14(3H，s)，3.34(3H，s)，3.63(2H，d)，4.73(2H，s)，6.97(1H，d)，7.08(1H，s，br)，7.22(1H，t)，7.35-7.50(6H，m)，7.81(1H，d)，7.86(1H，d)，7.91(1H，d).实施例35
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800672
在氮气下于-78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.00g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加二异丙基氨基化锂(2.6mmol)的无水四氢呋喃(7.5ml)溶液。15分钟后，加入双(4-硝基苯基)二硫化物(0.90g)，混合物温至室温保持16小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)，混合物用乙醚(2×100ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，通过二氧化硅垫过滤和减压蒸发，得到粗制产品(1.4g)。取该粗品的一部分(0.14g)经制备正相HPLC纯化，用二氯甲烷∶乙醇进行梯度洗脱，然后用乙酸乙酯∶异己烷重结晶得到标题化合物(28mg)。m.p.184-185℃MS(+ve APCI)532((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d)，2.15-2.28(1H，m)，3.32(3H，s)，3.66(2H，d)，4.73(2H，s)，7.25(2H，d)，7.33-7.51(4H，m)，7.82-8.11(3H，m)，8.12(2H，d).实施例36
5-[(4-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800681
将粗品3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(实施例35，1.26g)、铁粉(0.59g)和氯化铵(0.56g)的乙醇(5ml)和水(5ml)的混悬液加热回流4小时，然后冷至室温。加入氢氧化钠溶液(10％，50ml)，混合物搅拌1小时。从不溶的固体中滗出生成的溶液。固体和溶液依次用二氯甲烷(3×50ml)，乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析不完全地纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)洗脱。取一些纯化物质用异己烷∶乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.065g)。剩余的物质经制备正相HPLC纯化，用二氯甲烷∶乙醇进行梯度洗脱得到标题化合物(0.163g)。m.p.177-178℃MS(+ve APCI)502((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.86(6H，d)，2.07-2.20(1H，m)，3.37(3H，s)，3.59(2H，d)，3.68(2H，s，br)，4.74(2H，s)，6.61(2H，d)，7.28(2H，d)，7.34-7.51(4H，m)，7.81(1H，d)，7.87(1H，d)，7.90(1H，d).实施例37
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(5-硝基吡啶-2-基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800691
在氮气下于-78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(2.00g)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中滴加二异丙基氨化锂(6.2mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。20分钟后，加入2，2′-二硫代双(5-硝基吡啶)(1.97g)，并将混合物温至室温保持1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(200ml)，混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取。过滤收集混悬在有机萃取液中的固体，用乙酸乙酯洗涤，并于40℃真空干燥得到标题化合物(2.14g)。m.p.200-201℃MS(+ve APCI)533((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d)，2.15-2.29(1H，m)，3.30(3H，s)，3.66(2H，d)，4.72(2H，s)，7.28(1H，d)，7.35-7.51(4H，m)，7.81(1H，d)，7.87(1H，d)，7.93(1H，d)，8.27(1H，dd)，9.20(1H，d).实施例38
2-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]硫基}吡啶N-氧化物
在氮气下于-78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.50g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中滴加二异丙基氨化锂(1.55mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。20分钟后，加入2，2′-二硫代双(吡啶N-氧化物)(0.40g)，并将混合物温至室温。2小时后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(19∶1)洗脱，再用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.18g)。m.p.228～229℃MS(+ve APCI)504((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.86(6H，d)，2.03-2.16(1H，m)，3.15(3H，s)，3.64(2H，d)，4.74(2H，s)，6.86(1H，dd)，7.17-7.27(2H，d)，7.34(1H，td)，7.42-7.53(3H，m)，7.86(1H，dd)，7.91(1H，d)，7.93(1H，d)，8.36(1H，dd).实施例39
5-[(3-叠氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)甲磺酸3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基酯
5-[(3-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(实施例4)(403mg)溶于二氯甲烷(6ml)中。加入三乙胺(300μl)，随后加入甲磺酰氯(150μl)，并将混合物搅拌过夜。加入碳酸氢钠(水溶液)，并分离两相。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到小标题化合物(0.57g)。MS(+ve APCI)547((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.89(6H，d)，2.09(2H，quint)，2.09-2.24(1H，m)，3.16(2H，t)，3.00(3H，s)，3.42(3H，s)，3.64(2H，d)，4.37(2H，t)，4.77(2H，s)，7.34(1H，d)，7.45(1H，t)，7.51-7.54(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)，7.99-8.02(1H，m).b)5-[(3-叠氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
甲磺酸3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基酯(0.57g)和叠氮化钠(501mg)混悬于二甲基甲酰胺(7ml)中。混悬液声波(清洁浴)处理3小时。加入水，混悬液用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用盐水、水和盐水洗涤，再干燥、过滤和蒸发。经层析(异己烷∶乙酸乙酯4∶1～3∶1)得到黄色油状物，该油状物与环己烷一起研磨得到标题化合物(118mg)。m.p.94-96℃MS(+ve APCI)494((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.79(2H，quin)，1.98-2.10(1H，m)，3.05(2H，t)，3.25(3H，s)，3.46(2H，t)，3.60(2H，d)，4.78(2H，s)，7.41(1H，d)，7.50(1H，t)，7.52-7.59(2H，m)，7.88(1H，d)，7.95-7.98(1H，m)，8.06-8.09(1H，m).实施例40
5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800721
5-[(3-叠氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(656mg)、1，3-丙二硫醇(100μl)和三乙胺(400μl)溶于二氯甲烷(3ml)和异丙醇(5ml)的混合液中。加入硼氢化钠(78mg)，混合物搅拌过夜。蒸发除去溶剂，然后滴加稀盐酸直至起泡停止。溶液用氢氧化钠水溶液碱化，再用二氯甲烷萃取(4次)。萃取液经干燥、过滤和蒸发。经HPLC纯化(乙醇∶二氯甲烷5～40∶95～60)，然后与乙醚-环己烷一起研磨得到标题化合物(280mg)。MS(+ve APCI)468((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.82(2H，quint)，2.11-2.22(1H，m)，2.88(2H，t)，3.12(2H，t)，3.42(3H，s)，3.63(2H，d)，4.78(2H，s)，7.35(1H，d)，7.45(1H，t)，7.49-7.52(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87-7.89(1H，m)和8.02-8.04(1H，m).
5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(142mg)溶于二氯甲烷-乙醇中，加入1M HCl的乙醚(1ml)溶液。蒸发溶液，固体与乙酸乙酯一起研磨，得到标题化合物，为盐酸盐一水合物(62mg)。m.p.200-205℃元素分析：测定值：                  C 57.42％，H 6.02％，O 7.87％，S 11.90％
      理论值 C25H32ClN3O22；C 57.51％，H 6.18％，N 8.05％，S 12.28％MS(+ve APCI)468((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.82(6H，d)，1.83(2H，quint)，1.99-2.12(1H，m)，2.94(2H，t)，3.05(2H，t)，3.26(3H，s)，3.61(2H，d)，4.78(2H，s)，7.40(1H，d)，7.50(1H，t)，7.53-7.62(2H，m)，7.78(3H，br)，7.89(1H，d)，7.96-7.99(1H，m)和8.06(1H，d).实施例41
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}乙酰胺
Figure A9880737800731
5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(51mg)和三乙胺(100μl)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入乙酰氯(25μl)。反应液搅拌过夜，再加入水并分离两相。水相用二氯甲烷萃取，然后合并有机相，干燥，过滤并蒸发。经HPLC纯化(乙醇∶二氯甲烷1～10∶99～90)得到标题化合物(36mg)。m.p.114-117℃MS(+ve APCI)510((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.67(2H，quint)，1.78(3H，s)，1.99-2.11(1H，m)，2.99(2H，t)，3.14(2H，q)，3.25(3H，s)，3.59(2H，d)，4.77(2H，s)，7.41(1H，d)，7.49(1H，t)，7.52-7.58(2H，m)，7.84-7.89(2H，m)，7.95-7.98(1H，m)和8.06-8.09(1H，m).实施例42
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-N′，N′-二甲脲
Figure A9880737800741
用5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10mg)和二甲基氨基甲酰氯(24.8mg)，按照实施例41的方法制备，得到标题化合物(8mg)。MS(+ve APCI)539((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.89(2H，quint)，2.10-2.24(1H，m)，2.94(6H，s)，3.12-3.17(2H，m)，3.40(3H，s)，3.51(2H，q)，3.64(2H，d)，4.78(2H，s)，5.44(1H，t)，7.35(1H，d)，7.44(1H，t)，7.48-7.53(2H，m)，7.81(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)和8.02-8.05(1H，m).实施例43
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-甲氧基乙酰胺
Figure A9880737800742
用5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10mg)和甲氧基乙酰氯(53mg)，按照实施例41的方法制备，得到标题化合物(6mg)。MS(+ve APCI)540((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.90(2H，quint)，2.10-2.24(1H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.41(3H，s)，3.43(3H，s)，3.52(2H，q)，3.63(2H，d)，3.89(2H，s)，4.78(2H，s)，7.02(1H，t)，7.35(1H，d)，7.44(1H，t)，7.48-7.54(2H，m)，7.81(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)和8.00-8.04(1H，m).实施例44
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}氨基甲酸甲酯
Figure A9880737800751
用5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10mg)和氯甲酸甲酯(34mg)，按照实施例41的方法制备，得到标题化合物(4mg)。MS(+ve APCI)526((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.87(2H，quint)，2.10-2.24(1H，m)，3.08(2H，t)，3.39(2H，q)，3.43(3H，s)，3.63(2H，d)，3.66(3H，s)，4.77(2H，s)，5.51(1H，br)，7.34(1H，d)，7.44(1H，t)，7.48-7.53(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)和8.01-8.04(1H，m).实施例45
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}甲磺酰胺
Figure A9880737800761
5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50mg)和三乙胺(100μl)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后于冰上冷却。滴加甲磺酰氯(25μl)，并将溶液搅拌1小时。加入氨水(稀的)，并分离两相。水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并、干燥、过滤和蒸发。经HPLC纯化(乙酸乙酯∶异己烷20-100∶80-0)，然后与甲醇一起研磨得到标题化合物(43mg)。MS(+ve APCI)546((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.76(2H，quint)，2,00-2,11(1H，m)，2.87(3H，s)，3.00-3.09(4H，m)，3.25(3H，s)，3.59(2H，d)，4.77(2H，s)，7.03(1H，t)，7.41(1H，d)，7.50(1H，t)，7.52-7.60(2H，m)，7.88(1H，d)，7.95-7.98(1H，m)和8.07(1H，d).实施例46
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}三氟甲磺酰胺
Figure A9880737800762
5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(48mg)和三乙胺(100μl)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后冷至-78℃。向其中滴加三氟甲磺酸酐(50μl)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将溶液搅拌5分钟。加入氨的乙醇溶液(1M，0.5ml)，并使反应混合物温至室温。加入水，并分离两相。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，干燥，过滤和蒸发。经HPLC纯化(乙酸乙酯∶异己烷5-40∶95-60)得到标题化合物(23mg)。MS(+ve APCI)600((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.82(6H，d)，1.76(2H，quint)，2.00-2.11(1H，m)，3.03(2H，t)，3.25(3H，s)，3.27(2H，t)，3.60(2H，d)，4.76(2H，s)，7.39(1H，d)，7.49(1H，t)，7.54-7.57(2H，m)，7.88(1H，d)，7.96(1H，d)，8.04(1H，d)，9.36(1H，s).实施例47
5-{[3-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800771
5-[(3-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(实施例4，470mg)、三苯膦(290mg)和邻苯二甲酰亚胺(162mg)溶于四氢呋喃(7ml)中。滴加偶氮二羧酸二乙酯(170μl)的四氢呋喃(2ml)溶液，混合物搅拌过夜。加入水和乙醚，并分离两相。水相用二氯甲烷萃取2次。有机萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。经柱层析(2∶1乙醇∶异己烷)得到一固体，该固体与异己烷∶乙酸乙酯(4∶1)一起热研磨，然后用异己烷∶乙酸乙酯(2∶1)重结晶得到标题化合物(12mg)。MS(+ve APCI)598((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.87(2H，quint)，1.98-2.10(1H，m)，3.01(2H，t)，3.05(3H，s)，3.57(2H，d)，3.67(2H，t)，4.77(2H，s)，7.38(1H，d)，7.46(1H，t)，7.49-7.56(2H，m)，7.82(4H，s)，7.85(1H，d)，7.93-7.96(1H，m)和8.06-8.09(1H，m).实施例48
N-(2-羟乙基)-N′-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]脲
Figure A9880737800781
向1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(实施例16，步骤a)，400mg)和三乙胺(0.18ml)的无水甲苯(12ml)溶液中加入叠氮二苯磷酰(0.27ml)。混合物在氮气下于90℃加热3小时，然后冷至室温得到0.088M N-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]异氰酸酯溶液。该溶液的一部分(3ml)用乙醇胺(0.019ml)处理，1小时后加入1M盐酸(50ml)。加入甲醇(20ml)，该混合物用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。合并的有机萃取液用水(50ml)，再用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩至约30ml体积。16小时后，过滤收集析出的固体并真空干燥，得到标题化合物(0.058g)。m.p.227-228℃MS(+ve APCI)481((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.77(6H，d)，1.97-2.07(1H，m)，3.19(2H，q)，3.21(3H，s)，  3.46(2H，q)，3.51(2H，d)，4.43(2H，s)，4.72(1H，t)，7.01(1H，t)，7.45-7.54(4H，m)，7.86(1H，dd)，7.92-7.95(1H，m)，8.01-8.04(1H，m)，g.26(1H，s).实施例49
[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基甲酸2-羟乙基酯
Figure A9880737800791
向0.088M N-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]异氰酸酯的甲苯溶液(实施例48，3ml)中加入乙二醇(1ml)。混合物于90℃加热1小时，然后将其加到1M盐酸(50ml)中，并用乙醚(100ml)萃取。有机萃取液用水(50ml)，再用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚∶异己烷(3∶2)洗脱，再用乙酸乙酯∶异己烷重结晶得到标题化合物(0.023g)。m.p.201-202℃MS(+ve APCI)482((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H，d)，2.06-1.99(1H，m)，2.27(1H，t)，3.38(3H，s)，3.55(2H，d)，3.87-3.92(2H，m)，4.33-4.37(2H，m)，4.57(2H，s)，7.42-7.51(4H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，7.93-7.97(1H，m)，8.16(1H，s，br).实施例50
N-(2-羟乙基)-N-甲基-N′-[ 1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[ 2，3-d]嘧啶-5-基]脲
向0.088M N-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]异氰酸酯的甲苯溶液(实施例48，3ml)中加入2-(甲氨基)乙醇(0.026ml)。16小时后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用1M盐酸(50ml)，水(50ml)，再用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙醚洗脱，再用乙酸乙酯∶异己烷重结晶得到标题化合物(0.061g)。m.p.151-152℃MS(+ve APCI)495((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H，d)，2.08-2.21(1H，m)，3.18(3H，s)，3.23(1H，t)，3.37(3H，s)，3.55-3.60(4H，m)，3.87(2H，q)，4.54(2H，s)，7.43-7.49(4H，m)，7.79-7.82(1H，m)，7.85 7.88(1H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.37(1H，s).实施例51
6-[(1-羟基-1-(3-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800802
a)6-氯-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡啶-2，4(1H，3H)-二酮
在氮气下于90℃将6-氯-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(J.Amer.Chem.Soc.1980，102，5036)(27.85g)、1-碘-2-甲基丙烷(21.9ml)和碳酸钾(26.36g)在无水二甲基甲酰胺(110ml)中的混合物搅拌40小时。反应混合物冷至室温，并用水(800ml)稀释。加入盐水(100ml)，混合物用乙醚(2×500ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余的油状物与乙醚一起研磨，所得的结晶经过滤，用乙醚洗涤和真空干燥，得到小标题化合物(7.38g)。在减压下将母液蒸发，经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶乙醚(1∶1)洗脱又得到小标题化合物(6.90g)。1H NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d)，2.10-2.24(1H，m)，3.34(3H，s)，3.90(2H，d)，5.92(1H，s).b)3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-硫代-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向搅拌的6-氯-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(31.5g)在乙醇(120ml)的溶液中加入硫氢化钠水合物(11.83g)。16小时后，再加入硫氢化钠水合物(5.92g)，并继续搅拌5小时。反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。水层加浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发，得到小标题化合物，为固体(25.44g)。MS(+ve APCI)215((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.94(6H，d)2.23-2.38(1H，m)，3.32(3H，s)，4.16(2H，s)，4.30(2H，d).c)3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向搅拌的3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-硫代-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(25.42g)在水(1L)的混悬液中加入乙酸钠(38.9g)。5小时后，过滤混合物。向滤液中加入氯乙醛水溶液(50重量％，142ml)，并将混合物搅拌16小时。混合物用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。合并的有机萃取液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余的油状物经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶乙醚(1∶1)洗脱得到标题化合物(26.78g)，为固体。MS(+ve APCI)239((M+H)+).1H NMR(CDCl3)δ1.00(6H，d)，2.26-2.42(1H，m)，3.43(3H，s)，3.81(2H，d)，6.84(1h，d)，7.36(1H，d).d)6-[(1-羟基-1-(3-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
于-78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1g)在四氢呋喃(20ml)的溶液中加入二异丙基氨化锂(1M，6.3ml)。5分钟后加入间氟苯甲醛的四氢呋喃溶液(2ml)，反应液于-78℃搅拌2小时。加入水(10ml)，将反应液温至室温，再用乙酸乙酯萃取。分出有机层，经硫酸镁干燥和真空浓缩。所得的油状物经层析(硅胶)，用1∶1异己烷∶乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(461mg)。m.p.54℃MS(+ve APCI)363(M+H)1H NMR(DMSO d6)δ0.90(6H，d)，2.17(1H，m)，3.22(3H，s)，3.60-3.78(2H，dm)，5.98(1H，d)，6.66(1H，d)，7.03(1H，s)，7.11(1H，m)，7.28(2H，m)，7.41(1H，m)实施例52
6-[(3-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800821
向6-(1-羟基-(3-氟苯基)甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(实施例51)(957mg)的三氟乙酸(7ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(4ml)，将反应液搅拌16小时。混合物再倒入10％氢氧化钠中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后真空浓缩至呈粘稠的油状物。该油状物经正相HPLC纯化得到标题化合物(82mg)。m.p.76-78℃MS(+ve APCI)347(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(6H，d)，2.16(1H，m)，3.23(3H，s)，3.67(2H，d)，4.16(2H，s)，7.04-7.18(4H，m)，7.37(H，m).
用3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和合适的醛，按照实施例51的方法制备以下化合物：
Figure A9880737800841
Figure A9880737800851
Figure A9880737800861
Figure A9880737800871
Figure A9880737800881
用相应的醇(上面)，按照实施例52的方法制备以下化合物：
Figure A9880737800882
Figure A9880737800891
Figure A9880737800901
Figure A9880737800911
实施例81
6-(3-亚氨基-1，3-二氢-苯并[c]呋喃-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800922
于-78℃向3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(500mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入二异丙基氨化锂(1M，3.1ml)。5分钟后加入邻-氰基苯甲醛的四氢呋喃(2ml)溶液，反应液搅拌2小时。加入水(10ml)，将混合物温至室温。混合物用乙酸乙酯萃取。分离出有机层并经硫酸镁干燥，然后真空浓缩，经正相HPLC纯化得到标题化合物(15mg)。m.p.152℃MS(+ve APCI)370(M+H)实施例82
2-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯甲酰胺
Figure A9880737800931
用6-(3-亚氨基-1，3-二氢-苯并[c]呋喃-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，按照实施例52的方法制备。m.p.183℃MS(+ve APCI)372(M+H)1H NMR DMSO-d6δ0.88(6H，d)，2.16(1H，m)，3.32(3H，s)，3.65(2，H，d)4.31(2H，s)，7.03(1H，s)，7.27-7.49(5H，m)，7.88(1H，bs).实施例83
(±)6-(1-羟基-1-[1-萘基]甲基)-5-([3-羟丙基]硫基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800932
a)(±)6-(1-[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]-1-[1-萘基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向(±)6-(1-羟基-1-[1-萘基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(500mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入二甲基-(1，1-二甲基乙基)氯硅烷(230mg)和咪唑(130mg)。溶液于室温搅拌3天。加入稀盐酸使反应中止，并用乙酸乙酯萃取。分离出有机相，用稀盐酸洗涤2次，用盐水洗涤1次，经硫酸镁干燥和真空浓缩。经硅胶层析纯化，用异己烷∶乙酸乙酯(4∶1-2∶1)洗脱得到小标题产物(0.47g)。MS(APCI)509((M+H)+)b)(±)6-(1-羟基-1-[1-萘基]甲基)-5-([3-羟丙基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
于-78℃向(±)6-(1-[二甲基-1，1-二甲基乙基甲硅烷氧基]-1-[1-萘基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(450mg)和4-甲基苯基硫代磺酸3-{[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}丙基酯(J.Med.Chem.1995，38，2557.，500mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入二异丙基氨化锂(1.40mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。于-78℃1小时后将反应混合物温至室温。加入稀盐酸使反应中止，并用乙酸乙酯萃取。分离出有机相，用稀盐酸洗2次，用饱和的碳酸氢钠溶液洗2次并用盐水洗1次，然后经硫酸镁干燥和真空浓缩。残余物溶于乙腈(3ml)中，加入氢氟酸(40％水溶液，0.1ml)。24小时后加入饱和的碳酸氢钠溶液使反应中止，并萃取入乙酸乙酯中。分离出有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤2次，用盐水洗涤1次，经硫酸镁干燥和真空浓缩。经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(0.012g)。m.p.100-105℃MS(APCI)467((M+H-H2O)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.3(6H，t)；1.58(2H，quin)；2.10(1H，m)；2.87(1H，m)；2.95(1H，m)；3.24(3H，s)；3.30(2H，dt)；3.50(1H，dd)；3.70(1H，dd)；4.41(1H，t)；7.14(1H，)；7.38(1H.)；7.49(1H，t)；7.55-7.65(2H，m)；7.93(1H，d)；8.00-8.05(2H，m).实施例84
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800951
在氮气下向搅拌的氯化铝(1.1g)在1，2-二氯乙烷(10ml)的泥浆中加入1-萘甲酰氯(1.25ml)。向其中滴加3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.0g)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液，所得的混合物加热回流24小时，然后将其冷至室温。小心地加入水(2ml)使反应中止，然后真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，并用稀盐酸洗涤3次，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤2次，并用盐水洗涤1次，经硫酸镁干燥和真空浓缩。经硅胶层析纯化，用甲苯∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱得到标题化合物(0.78g)。m.p.-150℃MS(APCI)393((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ1.00(6H，d)；2.25(1H，m)；3.22(3H，s)；3.80(2H，d)；7.47(1H，s)；7.55-7.65(2H，m)；7.70(1H，t)；7.85(1H，d)；8.05(1H，dd)；8.10(1H，dd)；8.20(1H，d).实施例85
(±)-5-[(3-羟丁基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800952
在氮气下于-78℃向草酰氯(0.093ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中加入二甲基亚砜(0.113ml)的无水二氯甲烷(1ml)溶液。5分钟后，向其中滴加5-[(3-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.25g)的无水二氯甲烷(4ml)溶液。10分钟后，加入三乙胺(0.372ml)并将混合物温至室温。加入乙醚(30ml)，混合物用2M盐酸(10ml)，再用饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物溶于无水四氢呋喃(10ml)中，在氮气下冷却至-78℃，并用氯化甲基镁(3.0M四氢呋喃溶液，0.265ml)处理。将混合物温至室温，将其加到饱和的碳酸氢钠溶液(30ml)中，然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，通过较小的硅胶垫过滤和蒸发。残余物经制备正相HPLC纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，再用乙酸乙酯/异己烷重结晶得到标题化合物(58mg)。m.p.162-163℃MS(+ve APCI)483((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.25(3H，d)，1.76-1.82(2H，m)，2.10-2.25(1H，m)，3.10-3.23(3H，m)，3.42(3H，s)，3.57-3.75(2H，m)，4.14-4.26(1H，m)，4.77(2H，ABq)，7.35(1H，d).7.45(1H，t)，7.50-7.56(2H，m)，7.82(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)，8.02-8.06(1H，m).实施例86
6-(3-氟苯基)甲基-5-[(3-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在氮气下于-78℃向6-(3-氟苯基)甲基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(实施例52，0.24g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中加入二并丙基氨化锂的四氢呋喃溶液(5.0ml，0.72mmol)。15分钟后，再加入二异丙基氨化锂溶液(2.5ml，0.36mmol)。反应混合物于-78℃再保持3小时。加入4-甲基苯基硫代磺酸3-{[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}丙基酯(J.Med.Chem.1995，38，2557.，0.286g)，混合物于50℃加热30分钟。将反应混合物加到饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)中并用乙醚(50ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物溶于乙腈(10ml)中，然后用40％氢氟酸(1ml)处理。1小时后，将混合物加到饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)中，并用乙醚(2×50ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)洗脱，随后用乙酸乙酯/异己烷重结晶得到标题化合物(0.058g)。m.p.99-100℃MS(+ve APCI)437((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d)，1.84(2H，quin)，2.19-2.34(1H，m)，2.76(1H，t)，3.06(2H，t)，3.43(3H，s)，3.74(2H，d)，3.85(2H，q)，4.32(2H，s)，6.90-7.02(3H，m)，7.25-7.32(1H，m).实施例87
5-[(5-氨基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737800971
向搅拌的3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(5-硝基吡啶-2-基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(实施例37，2.02g)在乙醇(10ml)和水(10ml)的混悬液中加入铁粉(0.85g)和氯化铵(0.81g)。混合物加热回流3小时，然后冷至室温。加入2M氢氧化钠溶液(50ml)并将混合物剧烈搅拌1小时，加入乙酸乙酯(100ml)，过滤两相混合物。固体和水相分别用乙酸乙酯(100ml)洗涤。向固体中加入2M盐酸(25ml)，并将混合物搅拌1小时，再将其加到氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(1.07g)。将母液蒸发，并经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，再用乙酸乙酯重结晶又得到标题化合物(0.665g)。m.p.208-209℃MS(+ve APCI)503((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H，d)，1.97-2.02(1H，m)，3.15(3H，s)，3.58(2H，d)，4.72(2H，s)，5.26(2H，s，br)，6.89(2H，ABq)，7.38(1H，td)，7.45-7.55(3H，m)，7.83(1H，t)，7.85-7.90(1H，m)，7.93(1H，d)，8.02(1H，d).实施例88
1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A9880737800981
a)2-氨基-5-苯基甲基噻吩-3，4-二羧酸二乙酯
用硫(0.85g)、三乙胺(3.69ml)、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(5.00ml)和氰基乙酸乙酯(2.81ml)于二甲基甲酰胺(15ml)中，按照实施例1步骤b的方法制备，得到小标题化合物(4.13g)，为油状物。MS(+ve APCI)334((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，1.33(3H，t)，3.94(2H，s)，4.24(2H，q)，4.30(2H，q)，5.88(2H，s，br)，7.20-7.35(5H，m).b)2-(2-甲基丙基)氨基-5-苯基甲基噻吩-3，4-二羧酸二乙酯
用硼氢化钠(2.2g)和2-氨基-5-苯基甲基噻吩-3，4-二羧酸二乙酯(4.10g)于2-甲基丙酸(20ml)中，按照实施例3步骤b的方法制备，得到小标题化合物(2.39g)，为油状物。MS(+ve APCI)390((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.94(6H，d)，1.29(3H，t)，1.33(3H，t)，1.84-1.98(1H，m)，2.95(2H，t)，3.94(2H，s)，4.20(2H，q)，4.30(2H，q)，7.19-7.35(5H，m)，7.66(1H，t，br).c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d ]嘧啶-5-羧酸乙酯
用乙酰氯(0.60ml)、氰酸银(1.35g)和2-(2-甲基丙基)氨基-5-苯基甲基噻吩-3，4-二羧酸二乙酯(2.38g)，按照实施例3步骤c的方法制备，并按照实施例4的方法，用乙醇钠(1.24g)和碘甲烷(1.14ml)于乙醇(24ml)中处理残余物，得到标题化合物(1.58g)。MS(+ve APCI)401((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.93(6H，d)，1.39(3H，t)，2.17-2.30(1H，m)，3.39(3H，s)，3.69(2H，d)，4.12(2H，s)，4.44(2H，q)，7.24-7.36(5H，m).实施例89
1，2，3，4-四氢-3，N，N-三甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺
Figure A9880737801001
a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸
向搅拌的1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(1.50g)的甲醇(7.5ml)和四氢呋喃(15ml)溶液中加入1M氢氧化钠溶液(7.5ml)。16小时后，再加入1M氢氧化钠溶液(7.5ml)，溶液于50℃再搅拌8小时。加入水(100ml)，该溶液用乙醚(100ml)洗涤。加入浓盐酸使水相酸化，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将不溶于有机萃取液中的固体过滤，并于50℃真空干燥得到标题化合物(1.00g)。m.p.238℃(分解)MS(+ve APCI)373((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.87(6H，d)，2.05-2.20(1H，m)，3.25(3H，s)，3.68(2H，d)，4.25(2H，s)，7.24-7.36(5H，m)，13.92(1H，s，br).b)1，2，3，4-四氢-3，N，N-三甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺
向搅拌的1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(0.37g)和二甲基甲酰胺(0.01ml)在无水二氯甲烷(20ml)的溶液中加入草酰氯(0.087ml)。1小时后，将溶液蒸发。残余物溶于无水四氢呋喃(7ml)中，取1ml该溶液加到搅拌的40％二甲胺水溶液(1ml)和饱和碳酸氢钠溶液(2ml)的混合液中。30分钟后加入水(10ml)，混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物用乙酸乙酯/异己烷重结晶得到标题化合物(0.025g)。m.p.144-146℃  MS(+ve APCI)400((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.89(6H，d)，2.08-2.21(1H，m)，2.64(3H，s)，2.97(3H，s)，3.21(3H，s)，3.59-3.76(2H，m)，3.97(2H，ABq)7.21-7.35(5H，m).实施例90
6-[1-羟基-(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737801011
用3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(实施例51，步骤c)和4-硝基苯甲醛，按照实施例51步骤d的方法制备。m.p.156℃1H NMR(DMSO d6)δ0.89(6H，d)，2.17(1H，m)，3.21(3H，s)，3.61-3.79(2H，m)，6.14(1H，d)，6.84(1H，d)，7.10(1H，s)，7.73(2H，d)，8.24(2H，d).实施例91
6-(4-硝基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure A9880737801012
用6-[1-羟基-(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，按照实施例52的方法制备。m.p.127℃MS(+ve APCI)372((M-H)-)1H NMR(DMSO d6)δ0.88(6H，d)，2.18(1H，m)，3.23(3H，s)，3.67(2H，d)，4.31(2H，s)，7.15(1H，s)，7.59(2H，d)，8.20(2H，d).实施例92
6-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向6-(4-硝基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(275mg)在乙醇(15ml)和水(1ml)的溶液中加入铁粉(82mg)和氯化铵(78mg)。混合物于90℃加热6小时，然后使其冷至室温。将反应液过滤，随后蒸发，在乙酸乙酯和水之间进行分配。收集有机层，经硫酸镁干燥，然后蒸发。得到的油状物经正相HPLC纯化(异己烷∶乙酸乙酯80-0∶20-100)得到标题化合物(20mg)。m.p.104℃MS(+ve APCI)344((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.87(6H，d)，2.15(1H，m)，3.22(3H，s)，3.66(2H，d)，3.91(2H，s)，4.98(2H，s)，6.51(2H，d)，6.91(1H，s)，6.94(2H，d).实施例93
4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-{4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基}-丁酰胺
Figure A9880737801031
向N-乙基-N′-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(37mg)、1-羟基苯并三唑(26mg)和4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酸(36mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入6-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(45mg)的二氯甲烷(2ml)溶液。反应混合物搅拌过夜，再用半饱和的碳酸氢钠洗涤，并萃取到乙酸乙酯中。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，残余物经正相HPLC纯化(异己烷∶乙酸乙酯50-0∶50-100)，得到标题化合物(19mg)，为泡沫状物。MS(+ve APCI)550((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.87(6H，d)，1.88(2H，m)，2.01(1H，m)，2.29(2H，t)，2.51(2H，t)，3.32(3H，s)，3.66(2H，d)，3.73(3H，s)，3.75(3H，s)，4.06(2H，s)，6.70(1H，m)，6.72(1H，m)，6.84(1H，m)，7.03(1H，s)，7.19(2H，d)，7.53(2H，d)，9.85(1H，s).实施例94
3-乙酰氨基-N-(4-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基)苯甲酰胺
按照实施例93的方法，用6-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮和3-乙酰氨基苯甲酸制备。m.p.230℃MS(+ve APCI)505((M+H)+)1H NMR(DMSO d6)δ0.88(6H，d)，2.19(1H，m)，3.23(3H，s)，3.32(3H，s)，3.67(2H，d)，4.10(2H，s)，7.06(1H，s)，7.23(2H，d)，7.43(1H，t)，7.59(1H，d)，7.71(2H，d)，7.81(1H，d)，8.06(1H，s)，10.13(1H，s)，10.24(1H，s).实施例95
对人混合淋巴细胞反应(MLR)的抑制作用
MLR试验在96孔平底微量滴定板上进行。将化合物配制成10mM二甲基亚砜的贮备溶液。用RPMI制备其50倍稀释液。用该稀释液制备系列稀释液。将10μl 50倍稀释贮备溶液或它的稀释液加到滴定板的孔中，得到试验中开始为9.5μm的浓缩液并记录。在每一孔中放置从两名应答的供血者之一中分离的1.5×105细胞，细胞在最终体积为0.2mlRPMI 1640培养基中，并补加10％人血清、2mM L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素。细菌于37℃在增湿环境于5％二氧化碳中培养120小时。在培养的最后6个小时加入3H-胸腺啶(0.5μCi)。测定细胞结合的放射性剂量，它是T-细胞增殖的度量标准。
在以上试验中发现，实施例1～94标题化合物具有的IA50值小于1×10-6M。

Claims (19)

1.式(I)化合物，或其药学上适用的盐或溶剂化物
Figure A9880737800021
其中R为-C(O)Ar1、-C(R4)(R5)Ar1或Ar2；
Ar1为萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，它们中每1个均可以由1或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或三氟甲基的取代基任意地取代，或者Ar1为由1个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、三氟甲氧基、苯氧基、-CH2N(R6)2、-NHSO2CF3、C1-4烷基磺酰氨基、-NHC(O)R6a、CO2R7或-C(O)NR8R8a的取代基任意取代的苯基；
R4代表H或C1-4烷基；
R5代表H或OH；
每个R6独立地代表H或C1-4烷基；
R6a代表H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-4烷基，这里芳基或在芳烷基中的芳基部分为苯基或吡啶基，它们中每1个均可以由1个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基、卤素或三氟甲基的取代基任意地取代；
R7代表H或C1-4烷基；
R8和R8a各自独立地代表H、C1-4烷基、苯基或吡啶基；
Ar2为苊基、2，3-二氢化茚基、亚氨基二氢苯并呋喃基或芴基，它们中每1个可以由1个或多个选自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素，或三氟甲基的取代基任意地取代；
R1和R2独立地为H、C1-6烷基、C3-6链烯基、CH2C3-5环烷基或C3-6环烷基；
R3代表H、X-R9或X-Ar3；
X代表S(O)n、C(O)NR10、C(O)O、NH(CO)NR10、NH(CO)O或SO2NR10；
n为零、1或2；
R9代表由1个或多个选自CN、CO2H、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、SO2NH2或C(O)NR11R12的取代基任意取代的甲基，或者R9代表C2-6烷基或C3-6链烯基，它们中每1个均可以由1个或多个选自以下的取代基任意地取代：OH、CN、CO2H、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、5-四唑基、叠氮基、邻苯二甲酰亚氨基、SO2NH2、C(O)NR11R12、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16，这里R11、R12、R13和R14各自独立地代表H或C1-4烷基，R15代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基，或含有直到6个碳原子的烷氧基亚烷基，R16代表C1-4烷基或三氟甲基；或者另外地，在其中X代表C(O)NR10、NH(CO)NR10或SO2NR10的情况下，R9和R10与它们所连接的氮原子一起可以形成可由1个或多个OH基团任意取代的四～七元杂环；
R10代表H、C1-6烷基或如以上定义与R9相连；以及
Ar3为苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它们中每1个均可以由1个或多个选自OH、NO2、NH2、NHSO2CF3、C1-4烷氧基、双-C1-4烷磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基的取代基任意地取代。
2.权利要求1所述化合物，其中Ar1为萘基、喹啉基或苯并呋喃基，或者为由1个或2个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、苯氧基或-NHC(O)R6a的取代基任意取代的苯基。
3.权利要求1或2所述化合物，其中R4代表H、甲基或乙基。
4.权利要求1～3中任何一项所述的化合物，其中Ar2为2，3-二氢化茚基、亚氨基二氢苯并呋喃基或羟基取代的2，3-二氢化茚基。
5.权利要求1～4中任何一项所述的化合物，其中R1和R2独立地为H、C1-4烷基、C3-4链烯基或C3-6环烷基。
6.上述权利要求中任何一项所述的化合物，其中R9代表由CO2H或C(O)NR11R12任意取代的甲基；或为由1个或2个选自OH、CO2H、C1-5烷氧基羰基、叠氮基、邻苯二甲酰亚氨基、NR13R14、NHC(O)R15或NHSO2R16的取代基任意取代的C2-4烷基；或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成由OH基团任意取代的五-或六-元杂环。
7.上述权利要求中任何一项所述的化合物，其中R10代表H、甲基，或者如以上权利要求1所述与R9连在一起。
8.上述权利要求中任何一项所述的化合物，其中R11、R12、R13和R14各自代表氢。
9.上述权利要求中任何一项所述的化合物，其中R15代表甲基、甲氧基、二甲氨基或甲氧基亚甲基。
10.上述权利要求中任何一项所述的化合物，其中R16代表甲基或三氟甲基。
11.上述权利要求中任何一项所述的化合物，其中Ar3代表苯基、吡啶基或吡啶N-氧化物，它们中每一个可以由1个或2个选自OH、NO2、NH2、甲氧基、双-甲磺酰基氨基、甲基羰基氨基或甲氧基羰基氨基的取代基任意地取代。
12.权利要求1所述化合物，它们系选自：
6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
6-(4-甲氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
5-[(3-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸甲酯，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丁酸，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)亚磺酰基]丁酸甲酯，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸甲酯，
4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)磺酰基]丁酸，
6-苄基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)噻吩并[2，3-d ]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)5-[(2-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，
(3R)-1-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡咯烷-3-醇，
1-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-醇，
(3R)-1-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}哌啶-3-醇，
1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3，N-二甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，
2-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酸，
3-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}丙酸，
2-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酰氨基}乙酰胺，
1-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]羰基}吡咯烷，
1，2，3，4-四氢-N-(2-羟乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-磺酰胺，
5-[(3-甲氧基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-羟基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-羟基苯基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-羟基苯基)磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(3-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-{[3-{(双-甲磺酰基)氨基}苯基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-甲氧基羰基氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(3-乙酰氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-硝基苯基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
5-[(4-氨基苯基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(5-硝基吡啶-2-基)硫基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
2-{[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]硫基}吡啶N-氧化物，
5-[(3-叠氮基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
5-[(3-氨基丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}乙酰胺，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d ]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-N′，N′-二甲基脲，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[ 2，3-d ]嘧啶-5-基)硫基]丙基}-甲氧基乙酰胺，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}氨基甲酸甲酯，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}甲磺酰胺，
N-{3-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫基]丙基}三氟甲磺酰胺，
5-{[ 3-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙基]硫基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d ]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
N-(2-羟乙基)-N′-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)]脲，
[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]氨基甲酸2-羟乙酯，
N-(2-羟乙基)-N-甲基-N′-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)]脲，
6-[(1-羟基-1-(3-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[ 2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
6-[(3-氟苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(2-溴苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(2-甲基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(3-氰基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(3-苯氧基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(1-萘基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d ]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(6-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(4-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)6-[1-(苯并[b]呋喃-2-基)-1-羟甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基))噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(2-氯-6-氟苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-苯基)乙基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(4-三氟甲基苯基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)6-(2，3-二氢-1-羟基-1H-茚基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-[(1-羟基-1-(2-喹啉基))甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(1-羟基-1-[3-喹啉基]甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(2-溴苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(2-甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-氰基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-三氟甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-苯氧基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(6-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(2-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，三氟乙酸盐，
6-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(2-氯-6-氟苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(1-苯基乙基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(4-三氟甲基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-亚氨基-1，3-二氢-苯并[c]呋喃-1-基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
2-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯甲酰胺，
(±)6-(1-羟基-1-[1-萘基]甲基)-5-([3-羟丙基]硫基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(±)-5-[(3-羟丁基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(3-氟苯基)甲基-5-[(3-羟丙基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
5-[(5-氨基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯，
1，2，3，4-四氢-3，N，N-三甲基-1-(2-甲基丙基)-6-苯基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，
6-[1-羟基-(4-硝基苯基)甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(4-硝基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
6-(4-氨基苯基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，
4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-{4-[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基}-丁酰胺，和
3-乙酰氨基-N-(4-[1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基]苯基)苯甲酰胺。
13.制备权利要求1中所述式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)制备其中X为SO或SO2的式(I)化合物：使其中X为S(O)n并且n为零或1的式(I)化合物进行氧化；或
(b)制备其中X为S的式(I)化合物：使通式(II)化合物与通式(III)R17-S-S-R17化合物反应，或与通式(IV)L-S-R17化合物反应，
Figure A9880737800121
式(II)中R、R1和R2同权利要求1中定义，式(III)中两个R17均代表权利要求1中定义的R9或Ar3，式(IV)中L代表离去基团，R17定义同上；或
(c)制备其中R3代表H的式(I)化合物：使通式(V)化合物与通式(VI)R2NH2化合物反应，
Figure A9880737800122
式(V)中R18和R19各自独立地代表烷基或芳基，R和R1同权利要求1中定义，式(VI)中R2同权利要求1中定义；或
(d)制备其中X为(C＝O)NR10的式(I)化合物：使通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应，
Figure A9880737800123
Figure A9880737800131
式(VII)中R、R1和R2同权利要求1中定义，式(VIII)中R9和R10同权利要求1中定义；或
(e)制备其中X为NH(CO)NR10的式(I)化合物：使通式(IX)化合物与以上定义的式(VIII)化合物反应，
Figure A9880737800132
其中R、R1和R2同权利要求1中定义；或
(f)制备其中X为NH(CO)O的式(I)化合物：使以上定义的式(IX)化合物与通式(X)R9OH化合物反应，这里R9同权利要求1中定义；或
(g)制备其中X为SO2NR10的式(I)化合物：使通式(XI)化合物与以上定义的式(VIII)化合物反应，
Figure A9880737800133
其中L′代表离去基团，R、R1和R2同权利要求1中定义；或
(h)制备其中X为C(O)O的式(I)化合物：使通式(Va)化合物与以上定义的式(VI)化合物反应，其中R3′代表CO2R9或CO2Ar3，R、R1、R18和R19同以上定义；
在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之后可以任选地将得到的式(I)化合物转化为另一式(I)化合物和/或生成其药学上适用的盐或溶剂化物。
14.药物组合物，该组合物含有权利要求1～12中任何一项所述的式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，以及药学上适用的辅助剂、稀释剂或载体。
15.制备权利要求14所述药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1～12中任何一项所述的式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物与药学上适用的辅助剂、稀释剂或载体混合。
16.用于治疗的权利要求1～12中任何一项所述的式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。
17.权利要求1～12中任何一项所述的式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的应用。
18.影响免疫抑制的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1～12中任何一项所述的式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。
19.治疗患者可逆性阻塞气道疾病或减轻其危险的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1～12中任何一项所述的式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。
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