PL199567B1

PL199567B1 - Związki tienopiryminodionu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposoby wytwarzania tych zwiazków i ich zastosowanie w terapii

Info

Publication number: PL199567B1
Application number: PL337126A
Authority: PL
Inventors: David Cheshire; Andrew Cooke; Martin Cooper; David Donald; Mark Furber; Matthew Perry; Philip Thorne
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2008-10-31
Also published as: CN1122037C; KR20010013107A; CZ297536B6; SK283589B6; AU7680898A; CN1264382A; PL337126A1; DE69808765D1; IS1983B; AU723708B2; IS5264A; NO995810L; NO995810D0; NZ500853A; ID28432A; BR9809481A; SE9702001D0; EE9900539A; ATE226205T1; PT991653E

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest zwi azek o wzo- rze I, w którym R, R 1 , R 2 i R 3 maj a znaczenie podane w opisie, s a u zyteczne w leczeniu (profilaktycznym) chorób autoimmunologicz- nych, zapalnych, proliferacyjnych i hiperprolife- racyjnych, oraz chorób immunologicznie po- srednich, w lacznie z odrzuceniem transplanto- wanych organów lub tkanek i zespo lu nabytego upo sledzenia odporno sci (AIDS). Przedmiotem wynalazku s a tak ze kompozycje zawieraj ace ten zwi azek, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w terapii. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutycznie użytecznych nowych związków tienopiryminodionu, sposobu ich wytwarzania, zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowania w terapii.

Komórki T grają ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej, jednakże w chorobie autoimmunizacyjnej komórki T ulegają aktywacji przeciwko pewnym tkankom, powodując np. stan zapalny połączony z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Interleukina-2 (IL-2) jest charakterystycznym autopobudzającym czynnikiem wzrostowym dla komórek T i dlatego hamowanie transkrypcji IL-2 jest korzystne w modulacji choroby autoimmunizacyjnej. Dla transkrypcji IL-2 jest charakterystyczne tworzenie kompleksu transkrypcyjnego proteinowego czynnika jądrowego aktywowanych komórek T-1 [ang. nuclear factor of activated T-cells-1(NFAT-1)] na promotorze IL-2. Dlatego transkrypcja za pośrednictwem NFAT-1 została zaproponowana jako obiekt cząsteczkowy odpowiedni do immunomodulacji, Y. Baine i in., J. Immunol., 1995, 154, 3667-3677.

W.F. Michne i in. ujawnili w J. Med. Chem. (1995) 38, 2557-2569 pewną ilość chinazolino-2,4-dionów i pirolo[3,4-d]pirymidyno-2,4-dionów, które hamują transkrypcję regulowanego przez DNA rejonu związanego przez proteinę NFAT-1.

Obecnie opracowano nowe tieno[2,3-d]pirymidynodiony, które wykazują aktywność farmakologiczną, zwłaszcza aktywność immunosupresyjną.

Przedmiotem wynalazku jest więc związek o wzorze I

w którym

R oznacza -C(O)Ar¹, -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ lub Ar²;

Ar¹ oznacza naftyl, chinolil, benzofuranyl, lub Ar¹ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenku, amino, nitro, cyjano, trifluorometoksy, fenoksy lub NHC(O)R^6a;

R⁴ oznacza H lub C1-4 alkil;

R⁵ oznacza H lub OH;

R^6a oznacza H, C1-6 alkil, aryl lub Ar- C1-4 alkil, gdzie grupa arylowa lub fragment arylu w grupie aralkilowej oznacza fenyl lub pirydyl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, C1-4 alkilokarbonyloamino, halogenku lub trifluorometylu;

Ar² oznacza indanyl lub iminodihydrobenzofuranyl, z których każdy może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością grup OH;

R¹ i R² niezależnie oznaczają H, C1-6 alkil, CH2C3-5 cykloalkil lub C3-6 cykloalkil;

R³ oznacza H, X-R⁹ lub X-Ar³;

X oznacza S(O)n, C(O)NR¹⁰, C(O)O, NH(CO)NR¹⁰ NH(CO)O lub SO2NR¹⁰; n oznacza liczbę 0, 1 lub 2;

R⁹ oznacza grupę metylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród CN, CO2H, C1-5 alkoksykarbonylu, 5-tetrazolilu, SO2NH2 lub C(O)NR¹¹R¹², albo R⁹ oznacza C2-6 alkil, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród OH, CO2H, C1-5 alkoksy, C1-5 alkoksykarbonylu, azydu, ftalimido, C(O)NR¹¹R¹², NHC(O)R¹⁵ lub NHSO2R¹⁶, gdzie R¹¹ i R¹² niezależnie oznaczają H lub C1-4 alkil, R¹⁵ oznacza C1-4 alkil, C1-4 alkoksyl, di(C1-4 alkilo)amino lub alkoksyalkilen zawierający do 6 atomów węgla, a R¹ oznacza C1-4 alkil lub trifluorometyl; albo dodatkowo, gdy X oznacza C(O)NR, NH(CO)NR¹⁰ lub SO₂NR¹⁰ to R⁹ i R¹⁰ mogą tworzyć, razem z atomem węgla do którego są przyłączone, 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością grup OH;

PL 199 567 B1

R¹⁰ oznacza H, C1-6 alkil, lub jest związany z R⁹ jak podano wyżej; i

Ar³ oznacza fenyl, pirydyl lub N-tlenek pirydyny, z których każdy może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród OH, NO2, NH2, C1-4 alkoksylu, bis-C1-4 alkanosulfonyloamino, C1-4 alkilokarbonyloamino lub C1-4 alkoksykarbonyloamino; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie Ar¹ oznacza naftyl, chinolil lub benzofuranyl albo grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenku,

6a nitro, amino, cyjano, fenoksy lub -NHC(O)R^6a.

Korzystnie R⁴ oznacza H, metyl lub etyl.

Korzystnie Ar² oznacza indanyl, iminodihydrobenzofuranyl lub hydroksy-podstawiony indanyl.

Korzystnie R¹ i R² oznaczają H, C1-4 alkil lub C3-6 cykloalkil.

Korzystnie R⁹ oznacza grupę metylową ewentualnie podstawioną przez CO2H lub C(O)NR¹¹R¹², albo grupę C2-4 alkilową, którą może być ewentualnie podstawiona przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród OH, CO2H, C1-5 alkoksykarbonylu, azydu, ftalimido, NHC(O)R¹⁵ lub NHSO2R¹⁶; lub R⁹ i R¹⁰ razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6- członowy pierścień heterocykliczny, który może być ewentualnie podstawiony grupą OH.

Korzystnie R¹⁰ oznacza H, metyl, lub jest związany z R⁹ jak określono w zastrz. 1.

Korzystnie R¹¹ i R¹² oznaczają wodór.

Korzystnie R¹⁵ oznacza metyl, metoksy, dimetyloamino lub metoksymetylen.

Korzystnie R¹⁶ oznacza metyl lub trifluorometyl.

Korzystnie Ar³ oznacza fenyl, pirydyl lub N-tlenek pirydyny, z których każdy może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród OH, NO2, NH2, metoksy, bis-metanosulfonyloamino, metylokarbonyloamino lub metoksykarbonyloamino.

Korzystnie związkiem według wynalazku jest:

6-(4-Metoksyfenylometylo)-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-Metoksyfenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylo-2-propenylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,-3H)-dion,

1-(2-Metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(2-pirydynylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(3-Hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanian metylu, kwas 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanowy,

4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)sulfinylo]butanian metylu,

4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)sulfonylo]butanian metylu,

Kwas 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-{1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)sulfonylo]butanowy,

6-Benzylo-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(fenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-fenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion, (±) 5-[(2-Hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

1,2,3,4-Tetrahydro-N-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid, (3R)-1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-{1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karbonylo}pirolidyn-3-ol,

1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ol,

PL 199 567 B1 (3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karbonylo}piperydyn-3-ol,

1,2,3,4-Tetrahydro-N-(2-hydroksyetylo)-3,N-dimetylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid,

Kwas 2-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karboksyamido}octowy,

Kwas 3-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karboksyamidojpropanowy,

2-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karboksyamido}acetamid,

1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]-karbonylo}pirolidyna,

1,2,3,4-Tetrahydro-N-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]-pirymidyno-5-sulfonamid,

5-[(3-Metoksyfenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Hydroksyfenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Hydroksyfenylo)sulfinylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H, 3H)-dion,

5-[(3-Hydroksyfenylo)sulfonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(3-nitrofenylo)tio]tieno[2,3-d]piramidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Aminofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenyloetylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-{[3-{(Bis-metanosulfonylo)amino}fenylo]tio}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Metoksykarbonyloaminofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Acetamidofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(4-nitrofenylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(4-Aminofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(5-nitropirydyn-2-ylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

N-tlenek 2-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]tio}pirydyny,

5-[(3-Azydopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(3-Aminopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}acetamid,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}-N',N'-dimetylomocznik,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}-metoksyacetamid,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}karbaminian metylu,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}metanosulfonamid,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio)propylo}trifluorometanosulfonamid,

PL 199 567 B1

5-{[3-(1,3-Dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)propylo)tio}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

N-(2-hydroksyetylo)-N¹-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-{2-metylopropylo)-6-{1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)}mocznik,

[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karbaminian 2-hydroksyetylu,

N-(2-hydroksyetylo)-N-metylo-N'-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno(2,3-d]pirymidyn-5-ylo)]mocznik,

6-((1-Hydroksy-1-(3-fluorofenylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

6-[(3-Fluorofenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(2-bromofenylo))metylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(2-metylofenylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(3-cyjanofenylo))metylo]-3-metylo-1-{2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(3-trifluorometylofenylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(3-fenyloksyfenylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno-[2,3-d)pirymidyno-2,4(1H, 3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(1-naftalenylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(6-chinolinylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-((1-Hydroksy-1-(4-chinolinylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylo)propylo)tieno[2,3-d)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion, (±) 6-[1-(Benzo[b]furan-2-ylo)-1-hydroksymetylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(2-chloro-6-fluorofenylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno-(2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-fenylo)etylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(4-trifluorometylofenylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion, (±) 6-(2,3-dihydro-1-hydroksy-1H-indenylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(2-chinolinylo))metylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(1-Hydroksy-1-[3-chinolinylo]metylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d)-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(2-bromofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(2-metylofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-cyjanofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-trifluorometylofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-fenyloksyfenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(6-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

Sól trifluorooctowa kwasu 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(2-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu,

6-(2-Benzo[b]furanylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo))tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(2-Chloro-6-fluorofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(1-Fenyloetylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-Trifluorometylofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

PL 199 567 B1 (±) 6-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-Imino-1,3-dihydrobenzo[c]furan-1-ylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

2-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)metylo]benzamid, (±) 6-(1-Hydroksy-1-[1-naftalenylo]metylo)-5-([3-hydroksypropylo)tio)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylokarbonylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion, (±)-5-[(3-Hydroksybutylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-Fluorofenylo)metylo-5-[(3-hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(5-Amino-2-pirydynylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenyloetylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu,

1,2,3,4-Tetrahydro-3,N,N-trimetylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenylometylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid,

6-[1-Hydroksy-(4-nitrofenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-Nitrofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-Aminofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-N-{4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-metylo]fenylo}-butanoamid,

3-Acetamido-N-(4-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)metylo]fenylo)benzamid.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) określonego jak wyżej obejmuje

a) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza SO lub SO2, na drodze utleniania związku o wzorze I, w którym X oznacza S(O)n, a n oznacza 0 lub 1; lub

b) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza S, w reakcji związku o wzorze ogólnym II.

2 17 17 w którym R, R¹ i R² mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze ogólnym (III) R¹⁷-S-S-R¹⁷, 17 9 3 gdzie obie grupy R¹⁷ oznaczają R⁹ lub Ar³ określone w zastrz. 1, albo ze związkiem o wzorze ogólnym (IV) L-S-R¹⁷, gdzie L oznacza grupę odchodzącą, a R¹⁷ ma znaczenie podane wyżej; lub

c) wytworzenie związku o wzorze ogólnym I, w którym R³ oznacza H, w reakcji związku o wzorze ogólnym V

19 1 w którym R¹⁸ i R¹⁹ niezależ nie oznaczają grupę alkilową lub arylową, a R i R¹ mają znaczenie jak 22 podane w zastrz. 1 ze związkiem o wzorze ogólnym (VI) R²NH2 gdzie R² określono jak w zastrz. 1; lub

PL 199 567 B1

d) wytworzenie związku o wzorze ogólnym I, w którym X oznacza C(=O)NR¹⁰ w reakcji związku o wzorze ogólnym VII

w którym R, R¹ i R² mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze ogólnym (VIII)

R⁹ /

H—N \_RW w którym R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane w zastrz. 1; lub

e) wytworzenie związku o wzorze I w którym X oznacza NH(CO)NR¹⁰, w reakcji związku o wzorze ogólnym IX

w którym R, R¹ i R² mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze VIII określonym wcześniej; lub

f) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza NH(CO)O, w reakcji związku o wzorze IX określonym wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (X) R⁹OH, gdzie R⁹ określono w zastrz. 1; lub 10

g) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza SO2NR w reakcji związku o wzorze ogólnym XI

1 2 w którym L¹ oznacza grupę odchodzącą, a R, R¹ i R² mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze ogólnym VIII określonym wyżej; lub

h) wytworzenie związku o wzorze I w którym X oznacza C(O)O, w reakcji związku o wzorze ogólnym Va

PL 199 567 B1

3' 9 3 1 18 19 gdzie R^3' oznacza CO2R⁹ lub CO2Ar³, a R, R¹, R¹⁸ i R¹⁹ mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze ogólnym VI okreś lono wyż ej;

i ewentualnie po etapach a, b, c, d, e, f, g lub h, przekształ cenie otrzymanego zwią zku o wzorze I, do dalszego związku o wzorze I, i/lub wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, okreś lone jak wyż ej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym adjuwantem, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak określone wyżej, do zastosowania w terapii.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak określona wyżej, do wytwarzania leku do stosowania w terapii.

W obecnym opisie, jeś li nie wskazano inaczej, grupa alkilowa i alkenylowa, albo fragment alkilowy lub alkenylowy w grupie podstawnikowej, mogą być proste lub rozgałęzione. Fragmenty alkilowe w grupie di(C1-4 alkilo)aminowej mogą być takie same lub ró ż ne.

Grupa R stanowi -C(O)Ar¹, -C(R⁴)(R⁵) Ar¹, lub Ar².

Grupa R⁴ oznacza H lub C1-4 alkil, korzystnie metyl lub etyl, a grupa R⁵ oznacza H lub OH.

Korzystnie Ar¹ oznacza naftyl, chinolil, benzofuranyl lub benzotienyl, lub A¹ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden do czterech, szczególnie jeden lub dwa, podstawniki wybrane spośród C1-4 alkilu (przykładowo metyl lub etyl), C1-4 alkoksylu (przykładowo metoksy lub etoksy), haloge6a nu (przykładowo fluor, chlor lub brom), amino, nitro, cyjano, trifluorometoksy, fenoksy, -NHC(O)R^6a.

Najkorzystniej Ar¹ oznacza naftyl, chinolil lub benzofuranyl lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu, nitro,

6a amino, cyjano, fenoksy lub -NHC(O)R^6a.

Grupą Ar² jest korzystnie indanyl lub iminodihydrobenzofuranyl, z których każdy może być ewentualnie podstawiony przez jedną do czterech, szczególnie jedną lub dwie grupy OH.

R^6a oznacza szczególnie H, C1-6 szczególnie C1-4 alkil, aryl, lub arylo-C1-4 alkil, gdzie grupą lub fragmentem arylowym w grupie aralkiowej jest fenyl lub pirydyl, z których każdy może być ewentualnie podstawiony przez jeden do czterech, zwłaszcza jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród C1-4 alkilu (przykładowo metylu lub etylu), C1-4 alkoksylu (przykładowo metoksy lub etoksy), C1-4 alkilokarbonyloamino (przykładowo metylo- lub etylokarbonyloamino), halogenu (przykładowo fluor, chlor lub brom) lub trifluorometylu.

Najkorzystniej R^6a oznacza grupę fenylową lub fenylo-C1-4 alkilową podstawioną w pierścieniu aromatycznym przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród grupy metoksy i metylokarobnyloaminowej.

Korzystnie R¹ i R² niezależnie oznaczają H, C1-4 alkil, lub C3-6 cykloalkil.

Korzystnie R¹ oznacza C3-4 alkil lub C4 alkoksyl, zwłaszcza 1-metyloetyl, 2-metylopropyl lub 2-metylopropenyl.

Korzystnie R² oznacza H lub zwłaszcza metyl.

R³ oznacza H, X-R⁹ lub X-Ar³.

X oznacza S(O)n gdzie n oznacza 0, 1 lub 2, C(O)NR¹⁰, C(O)O, NH(CO)NR¹⁰, NH(CO)O lub SO₂NR¹⁰.

Korzystnie R⁹ oznacza grupę metylową ewentualnie podstawioną przez CN, CO2H, C1-5 alkoksykarbonyl, 5-tetrazolil, SO2NH2 lub C(O)NR¹¹R¹², lub R⁹ oznacza korzystnie C2-6 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden do czterech, zwłaszcza jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród OH, CO2H, C1-5 alkoksy, C1-5 alkoksykarbonyl, azyd, ftalimido, C(O)NR¹¹R¹², NR¹³R¹⁴, NHC(O)R¹⁵ lub NHSO2R¹⁶, gdzie R¹¹, R¹², R¹³ i R¹⁴ niezależnie oznaczają H lub C1-4 alkil, zwłaszcza metyl, lub etyl, R¹⁵ oznacza C1-4 alkil, szczególnie metyl lub etyl, C1-4 alkoksyl, zwłaszcza metoksyl lub etoksyl, di(C1-4-alkilo)amino, zwłaszcza dimetyloamino lub dietyloamino lub alkoksyalkilen zawierający 2-4 atomy węgla, a R¹⁶ oznacza C1-4 alkil, korzystnie metyl lub etyl, albo trifluorometyl; lub dodatkowo, w przypadku gdy X oznacza C(O)NR¹⁰, NH(CO)NR¹⁰ lub SO2NR¹⁰, R⁹ i R¹⁰ razem z atomem azotu do którego są przyłączone, mogą tworzyć 5- lub 6- członowy pierścień pierścień heterocykliczny, który może być ewentualnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy OH.

Korzystniej R⁹ oznacza grupę metylową ewentualnie podstawioną przez CO2H lub C(O)NR¹¹R¹², lub grupę C2-4 alkilową (przykładowo etylowa, propylowa lub butylowa), które mogą być ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród OH, CO2H, C1-5 alkoksykarbonyl, (przykładowo metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl), azyd, ftalimido, NR¹³R¹⁴,

PL 199 567 B1

NHC(O)R¹⁵ lub NHSO2R¹⁶; albo R¹ i R² razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą

5- lub 6- członowy pierścień heterocykliczny, który może być ewentualnie podstawiony przez grupę OH.

Korzystnie R¹⁰ oznacza H, C1-2 alkil, zwłaszcza metyl, lub jest przyłączony do R⁹ określonym jak wyżej.

Korzystnie R¹⁰ oznacza H, C1-2 alkil, zwłaszcza metyl, lub jest połączony z R⁹ jak określono wyżej.

Bardziej szczegółowo każdy z R¹¹, R¹², R¹³ i R¹⁴ oznacza wodór.

Najkorzystniej R¹⁵ oznacza metyl, metoksyl, dimetyloamino lub metoksymetylen.

Najkorzystniej R¹⁶ oznacza metyl lub trifluorometyl.

Korzystnie Ar³ oznacza fenyl, pirydyl lub N-tlenek pirydyny, z których każdy może być ewentualnie podstawiony przez jeden do czterech, zwłaszcza jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród OH, NO2, NH2, C1-4 alkoksyl (szczególnie metoksyl lub etoksyl), bis (C1-4 alkanosulfonyloamino), (zwłaszcza bis C1-2 alkanosulfonyloamino), C1-4 alkilokarbonyloamino, (szczególnie C1-2 alkilokarbonloamino) lub C1-4 alkoksykarbonyloamino (szczególnie C1-2 alkoksykarbonyloamino).

Grupą Ar³ jest bardzo korzystnie fenyl, pirydyl lub N-tlenek pirydyny, z których każdy może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród OH, NO2, NH2, metoksyl, bis-metanosulfonyloamino, metylokarbonyloamino lub metoksykarbonyloamino.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I) określonego jak wyżej, który obejmuje

a) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza SO2, przez utlenianie związku o wzorze I, w którym X oznacza S(O)n, a n oznacza 0 lub 1, w obecności odpowiedniego środka utleniającego, (przykładowo kwas 3-chloronadbenzoesowy) i w odpowiednim rozpuszczalniku (przykładowo dichlorometan), przykładowo w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia (20°C); lub

b) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza SO, przez utlenianie związku o wzorze I, w którym X oznacza S, w obecności ilości odpowiedniego środka utleniającego, (przykładowo nadsiarczan sodowy, dostępny w handlu oznaczony znakiem „OXONE”) i w odpowiednim rozpuszczalniku (przykładowo wodny roztwór metanolu), przykładowo w temperaturze otoczenia; lub

c) wytwarzanie związku o wzorze ogólnym I w którym X oznacza S, w reakcji związku o wzorze ogólnym II

w którym R, R¹ i R² mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze ogólnym (III) R¹⁷-S-S-R¹⁷, gdzie obie grupy R¹⁷ oznaczają R⁹ lub Ar³ określone wyżej, albo ze związkiem o wzorze ogólnym (IV) L-S-R¹⁷, gdzie L oznacza grupę odchodzącą taka jak arylosulfinian, a R¹⁷ ma znaczenie podane wyżej, w obecności diizopropyloamidku litu, w temperaturze od -78°C do 50°C; lub

d) wytworzenie związku o wzorze ogólnym I, w którym R³ oznacza H, w reakcji związku o wzorze ogólnym V

nie podane wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (VI) R²NH2, gdzie R² określono wyżej, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika (np. etanol), przykładowo w podwyższonej temperaturze i ciśnieniu; lub

PL 199 567 B1

e) wytworzenie związku o wzorze ogólnym I, w którym X oznacza C(=O)NR¹⁰ w reakcji związku o wzorze ogólnym VII

w którym R, R i R mają znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (VIII)

R⁹ /

H—N \_R ¹° w którym R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, w obecności 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i hydratu benzotriazolu; lub

f) wytworzenie związku o wzorze I w którym X oznacza NH(CO)NR¹⁰, w reakcji związku o wzorze ogólnym IX

w którym R, R i R mają znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze VIII określonym wcześniej, w obecności rozpuszczalnika takiego jak toluen; lub

g) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza NH(CO)O, w reakcji związku o wzorze IX określonym wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (X) R⁹OH, gdzie R⁹ określono wyżej; lub

h) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza SO2NR¹⁰ w reakcji związku o wzorze ogólnym XI

1 2 w którym L oznacza grupę odchodzącą, a R, R i R mają znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym VIII określonym wyżej, w obecności rozpuszczalnika takiego jak dichlorometan; lub

i) wytworzenie związku o wzorze I w którym X oznacza C(O)O, w reakcji związku o wzorze ogólnym Va

PL 199 567 B1

3' 9 3 1 18 19 gdzie R^3' oznacza CO2R⁹ lub CO2Ar³, a R, R¹, R¹⁸ i R¹⁹ mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze ogólnym VI okreś lono wyż ej, w obecnoś ci odpowiedniego rozpuszczalnika (np. etanol), przykładowo w podwyższonej temperaturze i ciśnieniu;

i ewentualnie po etapach a, b, c, d, e, f, g lub h, przekształ cenie otrzymanego zwią zku o wzorze I, do dalszego związku o wzorze I i/lub tworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Związki o wzorze II, w których R oznacza -C(=O)Ar¹ mogą dogodnie być wytworzone w reakcji związku o wzorze ogólnym XII

2 1 w których R¹ i R² są określone wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (XIII) Ar¹COCl, w obecności chlorku glinu (III) i rozpuszczalnika takiego jak 1,2-dichloroetan, w warunkach zawracania skroplin; lub alternatywnie na drodze utleniania związku o wzorze ogólnym (XIV)

w którym R⁴ oznacza H, R⁵ oznacza OH, a R¹ i R² są wcześniej określone, w obecności nadmanganianu potasu i 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekanu (handlowo sprzedawanego jako „18-Crown-6”) w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan w temperaturze otoczenia.

Związki o wzorze XIV, w których R⁵ oznacza OH, a R¹, R², R⁴ i Ar¹ są określone wyżej można wytworzyć w reakcji związku o wzorze XII jako określono wyżej ze związkiem o wzorze ogólnym (XV)

w którym R⁴ okreś lono wyżej w obecności diizopropyloamidku litu w temperaturze od -78°C do 50°C.

1 2 4 1

Związki o wzorze XIV, w których R⁵ oznacza H, a R¹, R², R⁴ i Ar¹ są określone wyżej, można łatwo otrzymać na drodze redukcji odpowiedniego związku o wzorze XIV, w którym R⁵ oznacza OH, w obecnoś ci trietylosilanu i kwasu trifluorooctowego w temperaturze otoczenia.

Związki o wzorze II, w których R oznacza Ar² można wytworzyć w reakcji związku o wzorze XII określonego wyżej, z 1-indanonem, 2-indanonem, 9-fluorenonem, lub 1-acenaftenonem w obecności diizopropyloamidku litu i ewentualnie chlorku ceru, w temperaturze od -78°C do 50°C, a następnie w reakcji redukcji, przykł adowo w obecnoś ci trietylosilanu i kwasu trifluorooctowego.

Związki o wzorze (V) mogą dogodnie być wytworzone w reakcji związku o wzorze ogólnym XVI

18 w którym R, R¹ i R¹⁸ są okre ś lone wyżej, ze zwią zkiem o wzorze ogólnym XVII

PL 199 567 B1

w którym R¹⁹ jest określone wyżej, a Hal oznacza atom halogenu (przykładowo chlor), w obecności odpowiedniej zasady (przykładowo trietyloamina) i rozpuszczalnika takiego jak dichlorometan.

Związki o wzorze XVI, w których R¹ oznacza H można uzyskać w reakcji związku o wzorze ogólnym (XVIII) R-CH2-CHO, gdzie R jest określone wcześniej, ze związkiem o wzorze ogólnym XIX

gdzie R¹⁸ jest określone wcześniej, oraz z siarką elementarną, w odpowiednim rozpuszczalniku, przykładowo dimetyloformamidzie.

Związki o wzorze XVI, w których R¹ oznacza CR2C1-5 alkil, CH2C2-5 alkenyl lub CH2C3-5 cykloalkil, można odpowiednio wytworzyć w reakcji odpowiedniego związku o wzorze XVI, w którym R¹ oznacza H, ze związkiem o wzorze ogólnym XX, R²⁰CO2H, w którym R²⁰ oznacza C1-5 alkil, C2-5 alkenyl, lub C3-5 cykloalkil, oraz ze środkiem redukującym takim jak borowodorek sodu, bez rozpuszczalnika.

Związki o wzorze XVI, w których R¹ oznacza C1-6 alkil lub C3-6 cykloalkil, można dogodnie wytworzyć w reakcji odpowiedniego związku XVI, w którym R¹ oznacza H, w obecności rozpuszczalnika takiego jak toluen i katalizatora, kwasu toluenowego pod chłodnicą zwrotną, ze związkiem o wzorze ogólnym XXI

22 23 w którym obie grupy R²¹ oznaczają metyl lub etyl, a R²² i R²³ niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową albo razem tworzą pierścień węglowodorowy przy czym całkowita liczba atomów węgla w R²² i R²³ razem nie przekracza pię ciu, a nastę pnie w reakcji ze ś rodkiem redukują cym takim jak borowodorek sodu.

Związek o wzorze Va można wytworzyć w podobny sposób jak związki o wzorze V, lecz w miejsce związku o wzorze XVI stosując związek o wzorze ogólnym XXII

w którym R, R¹, R^3' i R¹⁸ są określone wcześniej.

Związki o wzorze XXII w których R¹ oznacza H można wytworzyć w reakcji związku o wzorze ogólnym (XXIII) RCH2(O)R^3', gdzie R i R³' są określone wcześniej, ze związkiem o wzorze IXI jak określono wyżej oraz z elementarną siarką w odpowiednim rozpuszczalniku.

Związki o wzorze XXII w których R¹ jest inny niż H można wytworzyć w analogicznych procesach do pisanych wyżej dla wytworzenia związków o wzorze XVI w których R¹ jest inny niż H.

Związki o wzorze VII można odpowiednio wytworzyć w reakcji związku o wzorze II z dwutlenkiem węgla, w obecności diizopropyloamidku litu, przykładowo w tetrahydrofuranie, w temperaturze od -78°C do 50°C pod ciśnieniem.

Związki o wzorze IX można łatwo wytworzyć w reakcji związku o wzorze VII jak opisano wyżej, z difenylofosforyloazydkiem, (C6H5O)2P(O)N3, w obecności rozpuszczalnika, przykładowo mieszaniny trietyloaminy i toluenu.

Związki o wzorze XI w których L' oznacza halogen taki jak chlor, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze II określonym wyżej, z diizopropyloamidkiem litu i dwutlenkiem siarki, z wytworzePL 199 567 B1 niem związku pośredniego, który dalej poddaje się reakcji z N-chlorosukcynimidu i wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, w obecności rozpuszczalnika takiego jak dichlorometan.

Związki o wzorze I można przekształcać w inne związki o wzorze I stosując standardowe procedury. Przykładowo związki o wzorze I w których Ar³ stanowi nitrofenyl, można przekształcić do związków o wzorze I w których Ar stanowi aminofenyl, w reakcji redukcji z zastosowaniem sproszkowanego żelaza i chlorku amonu w etanolu pod chłodnicą zwrotną; lub związki o wzorze I w których Ar³stanowi pirydyl, można przekształcić do związków o wzorze I w których Ar³ stanowi N-tlenek pirydyny, w reakcji z kwasem 3-chloronadbenzoesowym, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan.

Związki o wzorze (III), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), i (XXIII) są handlowo dostę pne i dobrze znane z literatury, lub mogą być ł atwo otrzymane z zastosowaniem znanych technik.

Specjaliści będą zdawać sobie sprawę, że w wyżej opisanych procesach grupy funkcyjne (przykładowo hydroksylowa, aminowa lub karboksylowa) mogą wymagać zabezpieczenia ich grupami ochronnymi. Końcowy etap wytwarzania związków o wzorze (I) może stanowić usuwanie jednej lub większej ilości grup ochronnych. Zabezpieczanie i odbezpieczanie grup funkcyjnych jest szczegółowo opisane w pracy „Protective Groups in Organic Chemistry”, wydanej przez J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i w pracy „Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Związki o wzorze I mogą być przekształcone w farmaceutycznie dopuszczalną sól, korzystnie w sól addycyjną takiego kwasu jak chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, octowy, fumarowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, szczawiowy, metanosulfonowy, lub p-toluenosulfonowy, albo w sól metalu alkalicznego, takiego jak sód lub potas.

Pewne związki o wzorze I mogą istnieć w formach stereoizomerycznych. Zrozumiałe jest że wynalazek obejmuje wszystkie izomery geometryczne i optyczne związków o wzorze I, oraz ich mieszaniny włącznie z racematami. Tautomery i ich mieszaniny również są objęte zakresem wynalazku.

Izomery można rozszczepiać lub rozdzielać konwencjonalnymi sposobami, np. przez chromatografię lub krystalizację frakcjonowaną. Enancjomery można wyodrębniać przez rozdzielanie racemicznych lub innych mieszanin związków przy użyciu konwencjonalnych sposobów, np. chiralnej HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej). Alternatywnie, żądane izomery optyczne można wytwarzać przez reakcję odpowiednich optycznie czynnych surowców wyjściowych w warunkach nie powodujących racemizacji lub przez podstawienie, np. kwasem homochiralnym, i następnie rozdzielenie pochodnych diastereoizomerycznych konwencjonalnymi sposobami (np. przez HPLC, chromatografia na krzemionce) lub też można je wytwarzać przy użyciu niechiralnych surowców wyjściowych i chiralnych reagentów. Wszystkie stereoizomery są włączone w zakres wynalazku.

Związki według wynalazku można wyodrębniać z mieszanin reakcyjnych konwencjonalnymi sposobami.

Związki według wynalazku są użyteczne ponieważ wykazują aktywność farmakologiczną w stosunku do ludzi i zwierząt. Są one dlatego wskazane jako farmaceutyki do zastosowania w (profilaktycznym) leczeniu chorób autoimmunizowanych, zapalnych, proliferacyjnych i hiperproliferacyjnych oraz chorób immunologicznie pośrednich, włącznie z odrzuceniem transplantowanych organów lub tkanek, oraz AIDS - Zespół nabytego braku odporności.

Przykłady tych stanów obejmują:

(1) (drogi oddechowe) nawracające czopujące choroby dróg oddechowych włącznie z astmą taka jak astma oskrzelowa, alergiczna, wewnętrzna, zewnętrzna, pyłowa, zwłaszcza chroniczna lub przewlekła (przykładowo astma ukryta i hiperreakcja dróg oddechowych); zapalenie oskrzeli; nieżyt nosa ostry, alergiczny, zanikowy, przewlekły, włącznie z serowaciejącym nieżytem nosa, przerostowym nieżytem nosa, ropnym nieżytem nosa, wysychającym nieżytem nosa, polekowym nieżytem nosa; rzekomobłoniasty nieżyt nosa, włącznie z krupowym włóknikowym i rzekomobłoniastym skrofulicznym nieżytem nosa, okresowy nieżyt nosa włącznie z nieżytem nosa nerwowym (gorączka sienna) i nieżyt nosa naczynioruchowy; sarkoidoza, płuco farmerskie i choroby zależ ne, płuco zwłókniałe i samoistne ś ródmiąższowe zapalenie pł uc;

(2) (kości i stawy) reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne stawów kręgowych (włącznie z zesztywniającym zapaleniem kręgosłupa, zapaleniem stawów łuszczycowym i chorobą Reitera), choroba Behceta, zespół Sjogrena i stwardnienie ogólnoustrojowe;

(3) (skóra) łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, i inne wypryskowe zapalenia skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, przerostowy, pęcherzyca, oddzielanie się

PL 199 567 B1 naskórka pęcherzowe, pokrzywka, zapalenia naczyń skóry, rumienie, eoyznofilie skórne, zapalenie błony naczyniowej oka, łysienie plackowate i zapalenie spojówek wiosenne;

(4) (przewód żołądkowo-jelitowy) celiakia, zapalenie odbytnicy lub odbytu, eozynofilne zapalenie żołądka i jelit, mastocytoza, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, alergie związane z ż ywnoś cią , które dają symptomatyczne efekty odległ a od jelita, przykł adowo migrena, nież yt nosa i egzema;

(5) (inne choroby tkanek i choroby ogólnoustrojowe) stwardnienie rozsiane, zespół nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS), liszaj rumieniowaty, układowy liszaj rumieniowaty, zapalenie tarczycy Hashimoto, miastenia, cukrzyca typu I, zespół nerczycowy, zapalenie powięzi eozynofilne, zespół hiper IgE, złośliwa postać trądu, zespół „sezary” i samoistna plamica małopłytkowa;

(6) (odrzucenie obcego przeszczepu) ostre i chroniczne następstwa, przykładowo przeszczep nerki, serca, wątroby, płuca, szpiku, skóry i rogówki, oraz chroniczna reakcja gospodarza przeciw przeszczepowi.

Związki według wynalazku są także zalecane do stosowania jako środki przeciwbakteryjne i mogą być stosowane w leczeniu chorób powodowanych przez patogeniczne mikroorganizmy.

Odpowiednio obecny wynalazek dostarcza także związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak wyżej określono, do zastosowania w terapii.

W innym aspekcie wynalazek dostarcza zastosowania związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, jak określono wyżej, do wytwarzania leku stosowanego w terapii.

W wyż ej wymienionych zastosowaniach podawana dawka bę dzie oczywiście zmieniać się wraz ze stosowanym związkiem, sposobem podawania, pożądanego leczenia i wskazanego zaburzenia.

Związki o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być stosowane same, ale generalnie będą podawane w postaci kompozycji farmaceutycznej w której związek I/sól (składnik aktywny) jest połączony z farmaceutycznie dopuszczalnym adjuwantem, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Zależnie od sposobu podawania kompozycja farmaceutyczna będzie korzystnie zawierać od 0,05 do 99% wagowych zwłaszcza mniej niż 80% wagowych, przykładowo od 0,10 do 70% wagowych, a nawet bardziej korzystnie, mniej niż 50% wagowych składnika aktywnego, wszystkie procenty odnoszą się do całkowitej kompozycji.

Obecny wynalazek dostarcza także kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jak przedstawiono wyżej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym adjuwantem, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być podawana miejscowo (przykładowo do płuc i/lub dróg oddechowych, albo do skóry) w postaci roztworów, zawiesin, aerozoli z heptafluoroalkanem i suchych preparatów proszkowych; albo ogólnoustrojowo, przykładowo doustnie w postaci tabletek, kapsułek, syropów, proszków lub granulek, albo pozajelitowo w postaci roztworów lub zawiesin, albo podskórnie, albo doodbytniczo w postaci czopków, lub przezskórnie.

Wynalazek będzie zilustrowany za pomocą poniższych przykładów, w których stosowano następujące skróty: t.t - temperatura topnienia, NMR - magnetyczny rezonans jądrowy, MS - spektrometria masowa i h - godzina(y).

P r z y k ł a d 1

6-(4-metoksyfenylometylo)-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,3(1H,3H)-dion

Roztwór 3-(4-metoksyfenylo)propan-1-olu (15.02 g) w dichlorometanie (100 ml) dodano do mieszanej zawiesiny chlorochromanu pirydyny (29 g) w dichlorometanie (250 ml). Całość mieszano przez 2 h, po czym filtrowano przez złoże krzemionki. Pozostałość przemyto eterem (3 x 500 ml), a połączone roztwory odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczono w destylacji próżniowej uzyskując podtytułowy związek (6.81 g)

MS (EI) 164 (M⁺), 121 (BP) ¹H NMR (CDCl3) δ 2.75 (2H, t); 2.91 (2H, t); 3.79 (3H, s); 6.84 (2H, d); 7.12 (2H, d); 9.81 (1H, s).

PL 199 567 B1

b) 2-amino-5-(4-metoksyfenylometylo)-3-tiofenokarboksylan etylu 3-(4-metoksyfenyl)propanal (5.17 g) dodano porcjami w ciągu 20 minut do mieszanego roztworu cyjanooctanu etylu (3.4 g), siarki (0.9975 g) i trietylaminy (3.00 ml) w dimetyloformamidzie (10 ml). Po dalszych 3 h mieszaninę rozcieńczono wodą (400 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 250 ml). Organiczne ekstrakty suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną octan etylu:eter naftowy (1:3) otrzymując podtytułowy związek (7.08 g).

MS (EI) 291 (M⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t); 3.79 (3H, s); 3.85 (2H, s); 4.24 (2H, q); 5.79 (2H, s, br); 6.68 (1H, s); 6.84 (2H, d); 7.13 (2H, d).

c) Karbaminian N-[3-etoksykarbonylo-5-(4-metoksyfenylometylo)-2-tienylo]-O-etylu Chloromrówczan etylu (1.00 ml) dodano do mieszanego roztworu 2-amino-5-(4-metoksyfenylometylo)-3-tiofenkarboksylanu etylu (3.00 g) i pirydyny (4.00 ml) w dichlorometanie (30 ml) w temperaturze 0-5°C. Po 45 minutach, mieszaninę przemyto kwasem chlorowodorowym (10%, 50 ml). Fazę wodną ekstrahowano dalej dichlorometanem (30 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną etano:dichlorometan z gradientem eluowanie (1:19 do 1:3) otrzymując podtytułowy związek (5.61 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 1.29-1.37 (6H, m); 3.79 (3H, s); 3.95 (2H, s); 4.22-4.32 (4H, m); 6.82-6.85 (3H, m); 7.15 (2H, d); 10.13 (1H, s, br).

d) 6-(4-metoksyfenylometylo)-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion Metyloaminę (8 ml) kondensowano w ochłodzonym roztworze karbaminianu N-[3-etoksykarbonylo-5-(4-metoksyfenylometyl)-2-tienyl]-O-etylu (0.93 g) w etanolu (15 ml). Uzyskany roztwór ogrzewano w 120°C w zamkniętym reaktorze przez 16 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zmieszano z eterem uzyskując tytułowy związek (0.31 g) w postaci stałej.

MS (EI) 291 (M⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3.17 (3H, s); 3.73 (3H, s); 4.01 (2H, s); 6.87-6.91 (3H, m); 7.19 (2H, d); 12.10 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 2

6-(4-metoksyfenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylo-2-propenylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

1-Bromo-2-metylo-2-propen (0.055 ml) dodano do mieszanej zawiesiny węglanu potasu (0.203 g) i 6-(4-metoksyfenylometylo)-3-metylotieno[2,3-d]pirydmidyno-2,4(1H,3H)-dionu (0.15 g) w acetonie (5 ml). Po 16 h w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i ekstrahowano octanem etylu.

Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną octan etylu:eter naftowy (1:3 potem 3:7 następnie 7:13) otrzymując tytułowy związek (0.11 g).

t.t. 111°C

MS (EI) 356 (M⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 1.75 (3H, s); 3.43 (3H, s); 3.81 (3H, s); 4.00 (2H, s); 4.48 (2H, s); 4.83 (1H, s); 4.98 (1H, s); 6.86 (2H, d); 7.02 (1H, s); 7.14 (2H, d).

PL 199 567 B1

P r z y k ł a d 3

1-{2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) kwas 3-(1-naftylo)propanowy

10% pallad na węglu (1.00 g) dodano do zawiesiny kwasu 3-(1-naftylo)akrylowego (50.0 g) w tetrahydrofuranie (500 ml). Mieszaninę uwodorniano pod ciś nieniem 6 atmosfer przez 18 h, po czym filtrowano przez złoże „kieselguhr” przemywając octanem etylu (3 x 100 ml). Filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując podtytułowy związek (50.0 g) w postaci stałej.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 2.65 (2H, t); 3.30 (2H, t); 7.37-7.46 (2H, m); 7.49-7.60 (2H, m); 7.79 (1H, d); 7.93 (1H, d); 8.07 (1H, d); 12.10 (1H, s, br).

b) 2-amino-5-(1-naftalenylometylo)-3-tiofenokarboksylan etylu

Roztwór chlorku oksalilu (7.40 ml) w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny kwasu 3-(1-naftylo)propanowego (8.50 g) w bezwodnym dichlorometanie (100 ml) i dimetyloformamidzie (0.1 ml). Po dalszych 2 h uzyskany roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały olej suszono w próżni w 50°C przez 4 h. Olej rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (45 ml) i dodano do mieszaniny 10% palladu na węglu (0.50 g) i bezwodnej 2,6-lutydyny (5.82 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę uwodorniono pod ciśnieniem 2 atmosfer przez 4 dni, po czym filtrowano przez złoże „kiselguhr”. Filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostały olej suszono pod próżnią otrzymując stały produkt.

Ten stały produkt rozpuszczono w bezwodnym dimetyloformamidzie (20 ml). Dodano cyjanooctan etylu (4.53 ml) i siarkę (1.36 ml) i całość mieszano w 50°C w atmosferze azotu przez 2 h. Dodano wodę (300 ml) następnie dodano nasycony roztwór chlorku sodu (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaninę eter:heksan (2:3) otrzymując podtytułowy związek (11.00 g).

MS (APCI) 312.1 ((M+H)⁺), ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t); 4.12 (2H, q); 4.35 (2H, s); 6.56 (1H, s); 7.08 (2H, s, br); 7.41-7.56 (4H, m); 7.84 (1H, d); 7.90-7.96 (1H, m); 8.09-8.13 (1H, m).

c) 2-(2-metylopropylo)amino-5-(1-naftalenylometylo)-3-tio-fenokarboksylan etylu

Borowodorek sodu (1.3 g) dodano w 10 porcjach w ciągu 5 godzin do mieszanego roztworu

2-amino-5-(1-naftalenylometylo)-3-tiofenokaroboksylanu etylu (5.50 g) w kwasie 2-metylopropanowym (40 ml) w 0°C. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h, po czym dodano borowodorek sodu (1.8 g) w 10 porcjach w ciągu 8 h i mieszanie kontynuowano przez dalsze 16 h. Roztwór wylano do wody (1000 ml), neutralizowano kwaśnym węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką, eluując mieszaniną eter:heksan (1:3) uzyskując podtytułowy związek (6.20 g);

t.t. 57-59°C

MS (APCI) 368.1 ((M+M)⁺), ¹H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (6H, d); 1.22 (3H, t); 1.66-1.92 (1H, m); 2.91 (2H, dd); 4.14 (2H, q); 4.40 (2H, s); 6.70 (1H, s); 7.43-7.57 (4H, m); 7.84 (1H, dd); 7.92-7.95 (1H, m); 8.11-8.14 (1H, m).

d) N'-acetylo-N-(2-metylopropylo)-N-[3-etoksykarbonylo-5-(1-naftalenylometylo)-2-tienylo]mocznik

Chlorek acetylu (1.08 ml) dodano do mieszanej zawiesiny cyjanianu srebra (2.37 g) w bezwodnym toluenie (50 ml). Po 1 godzinie dodano 2-(2-metylopropylo)amino-5-(1-naftalenylometylo)-3-tiofenokarboksylan etylu (4.646 g) i mieszanie kontynuowano przez 16 h. Mieszaninę filtrowano a stałą pozostałość przemyto eterem (50 ml). Połączone roztwory odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną eter:heksan (1:1) otrzymując podtytułowy związek (5.05 g) w postaci oleju.

PL 199 567 B1

MS (APCI) 453.1 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDCl3) δ 0.87 (6H, d); 1.29 (3H, t); 1.78-1.92 (1H, m); 2.44 (3H, s); 3.06-3.80 (2H, br); 4.24 (2H, q); 4,53 (2H, s); 7.09 (1H, s); 7.30 (1H, s, br); 7.41-7.58 (4H, m); 7.84 (1H, d); 7.90 (1H, dd); 7.99 (1H, ddd).

e) 1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Etanolan sodu (0.036 g) dodano do roztworu N'-acetylo-N-(2-metylopropylo)-N-[3-etoksykarbonylo-5-(1-naftalenylometylo)-2-tienylo]mocznika (0.20 g) w etanolu (4 ml). Całość mieszano przez 3 h, po czym dodano jeszcze etanolan sodu (0.036 g). Po dalszych 3 h mieszaninę wylano do kwasu chlorowodorowego (2M, 20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały stały produkt rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymując tytułowy związek (0.105 g).

t.t. 189-190°C

MS (APCI) 365.1 ((M+H)⁺), ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.84 (6H, d); 2.02-2.18 (1H, m); 3.57 (2H, d); 4.60 (2H, s); 7.01 (1H, s); 7.48-7.59 (4H, m); 7.87 (1H, dd); 7.95 (1H, dd); 8.16 (1H, dd); 11.34 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 4

3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Etanolan sodu (0.118 g) dodano do mieszanego roztworu N'-acetylo-N-(2-metylopropylo)-N-[3-etoksykarbonylo-5-(1-naftalenylometylo)-2-tienylo]mocznika (Przykład 3, etap c), (0.30 g) w etanolu (6 ml). Po 6 h dodano jodometan (0.165 ml). Po dalszych 16 h dodano jodometan (0.165 ml), a po dalszych 24 h mieszaninę reakcyjną wylano na kwas chlorowodorów (2M, 30 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaninę eter:heksan (1:1), po czym zmieszano z eterem otrzymując tytułowy związek (0.24 g),

t.t. 137-138°C

MS (APCI) 379.1 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDCl3) δ 0.93 (6H, d); 2.18-2.32 (1H, m); 3.38 (3H, s); 3.68 (2H, d); 4.52 (2H, s); 7.04 (1H, t); 7.40-7.52 (4H, m); 7.82, (1H, d); 7.86-7.90 (1H, m); 7.95-8.02 (1H, m).

P r z y k ł a d 5

3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(2-pirydynylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

n-Butylolit (2.0 M roztwór w heksanach 0.32 ml) wkroplono do roztworu diizopropylooaminy (0.093 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) w 0°C w atmosferze azotu. Roztwór mieszano przez 5 minut po czym ochłodzono do -78°C i dodano roztwór 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (0.20 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Po 15 minutach dodano roztwór disiarczku 2,2'-dipirydylu (0.145 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml). Mieszano całość przez dalszą 2 h w -78°C, po czym dopuszczono do ogrzania do temperatury

PL 199 567 B1 pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano na nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu (30 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 30 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną aceton:heksan (1:2) po czym rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymując tytułowy związek (0.172 g).

t.t. 148-149°C

MS (APCI) 488.1 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDCl3) δ 0.89 (6H, d); 2.10-2.25 (1H, m); 3.31 (3H, s); 3.63 (2H, d); 4.73 (2H, s); 7.05 (1H, dd); 7.17 (1H, d); 7.36 (1H, td); 7.40-7.58 (4H, m); 7.81 (1H, dd); 7.85 (1H, d); 7.98 (1H, d); 8.42-8.45 (1H, m).

P r z y k ł a d 6

5-[(3-hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dion

Wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 5 z n-butylolitu (2.0 M roztwór w heksanach 0.32 ml) i diizopropylooaminy (0.093 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (0.20 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) i 4-metylofenylotiosulfonianu 3{[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy}propylu (0.19 g, J.Med.Chem. 1995,38, 2557) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml). Surowy addukt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (6 ml) i potraktowano hydratem fluorku tetrabutylamoniowego (0.20 g). Po 16 h roztwór rozcieńczono wodą (30 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 30 ml). Organiczne ekstrakty suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując eterem po czym rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymując tytułowy związek (0.0998 g).

t.t. 130-131°C

MS (APCI) 469.1 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d); 1.90 (2H, quin) ; 2.10-2.24 (1H, m); 2.84 (1H, t); 3.17 (2H, t); 3.42 (3H, s); 3.63 (2H, d); 3.89 (2H, q); 4.78 (2H, s); 7.35 (1H, d); 7.44 (1H, t); 7.45-7.56 (2H, m); 7.82 (1H, d); 7.84-7.92 (1H, m); 8.01-8.07 (1H, m).

P r z y k ł a d 7

4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanian metylu

PL 199 567 B1

a) para-toluenotiosulfonian 4,4,4-trimetoksybutylu

Zawiesinę soli potasowej kwasu para-toluenotiosulfonowego (8.77 g), 4-bromoortomaślanu trimetylu (8.00 g) i 18-crown-6 (10.24 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (60 ml) mieszano ultradźwiękowo przez 5 minut i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu (200 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 200 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem sodu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując podtytułowy związek (10.52 g) w postaci oleju.

¹H NMR (C6D6) δ 1.57-1.62 (2H, m); 1.64-1.75 (2H, m); 1.86 (3H, s); 2.88 (2H, t); 3.06 (9H, s); 6.73 (2H, d); 7.84 (2H, d).

b) 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanian metylu

Wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 5 z n-butylolitu (2.5M roztwór w heksanach, 0.77 ml) i diizopropyloaminy (0.277 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml), 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (0.20 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) i para-toluenotiosulfonianu 4,4,4-trimetoksybutylu (0.799 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Reakcję zamrożono dodając kwas chlorowodorowy (0.5M, 20 ml), rozcieńczono eterem (20 ml) i mieszano przez 10 minut. Rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano dalszą porcją eteru (20 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną eter:heksan (1:1). Otrzymano tytułowy związek (0.365 g) w postaci stałej.

t.t. 111-112°C

MS (APCI) 511.0 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDCl3) δ 0.87 (6H, d); 1.98 (2H, kwin); 2.10-2.20 (1H, m); 2.52 (2H, t); 3.10 (2H, t); 3.42 (3H, s); 3.62 (2H, d); 3.67 (3H, s); 4.76 (2H, s); 7.35 (1H, d); 7.45 (1H, t); 7.48-7.55 (2H, m); 7.81 (1H, d); 7.86-7.92 (1H, m); 7.99-8.04 (1H, m).

P r z y k ł a d 8

Kwas 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanowy

Wodny roztwór wodorotlenku sodu (1M, 4 ml) dodano do roztworu 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanianu metylu (0.382 g) w metanolu (8 ml) i tetrahydrofuranie (4 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h, rozcieńczono wodą (50 ml), zakwaszono kwasem chlorowodorowym (2 M) i ekstrahowano mieszaniną eter/octan etylu (5:3, 80 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały stały produkt krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymując tytułowy związek (0.19 g).

t.t. 172-173°C

MS (APCI) 497 ((M+H)⁺), ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.80 (6H, d); 1.78 (2H, kwin); 1.97-2.15 (1H, m); 2.37 (2H, t); 3.04 (2H, t); 3.24 (3H, s); 3.58 (2H, d); 4.76 (2H, s); 7.42 (1H, d); 7.49 (1H, t); 7.53-7.59 (2H, m); 7.88 (1H, d); 7.96 (1H, dd); 8.06 (1H, d); 12.12 (1H, s, br).

PL 199 567 B1

P r z y k ł a d 9

4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)sulfinylo]butanian metylu

Nadtlenomonosiarczan potasu (0.163 g) dodano do mieszanej zawiesiny 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanianu metylu (0.246 g) w metanolu (3 ml), tetrahydrofuranie (3 ml) i wody (3 ml). Po 1 h mieszaninę reakcyjną wylano na nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej eluując mieszaniną heksan:octan etylu (1:1), a następnie potraktowano mieszaniną octan etylu/heksan otrzymując tytułowy związek (0.80 g).

t.t. 160-161°C

MS (APCI) 527.1 ((M+H)⁺), ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (3H, d); 0.79 (3H, d); 1.95-2.09 (2H, m); 2.10-2.25 (1H, m); 2.56 (2H, t); 3.19 (3H, s); 3.20-3.33 (2H, m); 3.46 (1H, dd); 3.58-3.64 (4H, m); 4.74 (1H, d); 5.58 (1H, d); 7.50-7.59 (4H, m); 7.90 (1H, d); 7.97 (1H, d); 8.21 (1H, d).

P r z y k ł a d 10

4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)sulfonylo]butanian metylu

Kwas 3-chloronadtlenobenzoesowy (57-86%, 0.366 g) dodano do roztworu 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1)-2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanianu metylu (0.36 g) w dichlorometanie (20 ml). Po 1 h roztwór rozcieńczono octanem etylu (40 ml) i przemyto roztworem nasyconym wodnym kwaśnego siarczynu sodu (20 ml), a następnie nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (20 ml). Warstwę organiczną suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymując tytułowy związek (0.182 g).

t.t. 122-124°C

MS (APCI) 543.0 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDCl3) δ 0.81 (6H, d); 1.98-2.15 (1H, m); 2.30 (2H, kwin); 2.61 (2H, t); 3.40 (3H, s); 3.54 (2H,d); 3.71 (3H, s); 3.94 (2H, t); 5.10 (2H, s); 7.43-7.58 (4H, m); 7.86-7.94 (3H, m).

PL 199 567 B1

P r z y k ł a d 11

Kwas 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)sulfonylo]butanowy

Roztwór wodorotlenku sodu (1M, 1 ml) dodano do mieszanej zawiesiny 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)sulfonylo]butanianu metylu (0.10 g) w metanolu (3 ml) i tetrahydrofuranie (3 ml). Po 4 h mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (20 ml), zakwaszono kwasem chlorowodorowym (2M) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Ekstrakty organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między eter (30 ml) i wodny roztwór wodorotlenku sodu (0.1 M, 30 ml). Wodną fazę zakwaszono kwasem chlorowodorowym (2M) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z mieszaniną octan etylu/heksan otrzymując tytułowy związek (0.028 g).

t.t. 174-175°C

MS (APCI) 529.0 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (6H, d); 1.92-2.05 (3H, m); 2.43 (2H, t); 3.24 (3H, s); 3.55 (2H, d) 3.85 (2H, t); 5.10 (2H, s); 7.46-7.61 (4H, m); 7.95 (1H, d); 7.97-8.04 (2H, m); 12.22 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 12

6-benzylo-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 2-amino-5-(fenylometylo)tiofen-3-karboksylan etylu

Trietyloaminę (10.40 ml) dodano do roztworu 3-fenylopropanalu (10.0 g), cyjanooctanu etylu (7.95 ml) i siarki (2.40 g) w dimetyloformamidzie (30 ml). Mieszaninę ogrzewano w 50°C w atmosferze azotu przez 3 h, po czym rozcieńczono wodę (350 ml) i ekstrahowano eterem dietylu czterokrotnie. Fazy organiczne suszono bezwodym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnę chromatograficznej eluując mieszaniną dietyloeter/izoheksan (1:3) uzyskując podtytułowy związek (14.2 g).

MS (APCI) 262 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t); 3.91 (2H, s); 4.25 (2H, q); 5.78 (2H, bs); 6.70 (1H, s); 7.20-7.33 (5H, m)

b) 2-(2-metylopropyloamino)-5-(fenylometylo)tiofeno-3-karboksylan etylu

Borowodorek sodu (3.0 g) dodano w 6 porcjach w ciągu 3 h do mieszanego roztworu 2-amino-5-(fenylometylo)tiofen-3-karboksylanu etylu w kwasie 2-metylopropanowym w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godz., po czym rozcieńczono wodą, neutralizowano kwaśnym węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu czterokrotnie. Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej eluując mieszaniną dietylo eter:izoheksan 91:19 (otrzymując podtytułowy związek (2.80 g).

PL 199 567 B1

MS (APCI) 318 ((M+H)⁺), ¹H NMR (CDCl3) δ 0.96 (6H, d); 1.32 (3H, t); 1.93 (1H, m); 2.97 (2H, s); 4.23 (2H, q); 6.75 (1H, s); 7.20-7.34 (5H, m); 7.46 (1H, m).

c) N¹-acetylo-N-(2-metylopropylo)-N-[3-etoksykarbonylo-5-(fenylometylo)-2-tienylo]mocznik Chlorek acetylu (0.69 ml) dodano do mieszanej zawiesiny cyjanianu srebra (1.51 g) w bezwodnym toluenie (30 ml) w atmosferze azotu. Po 1 h dodano 2-(2-metylopropyloamino)-5-(fenylometylo)tiofeno-3-karboksylan etylu (2.55 g) i mieszanie kontynuowano przez 20 h. Mieszaninę filtrowano a stałą pozostał o ść przemyto eterem dietylowym. Połączone roztwory odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozstałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej eluując eter dietylowy:izoheksan (1:1) otrzymując podtytułowy związek (3.087 g).

MS (APCI) 403 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d); 1.31 (3H, t); 1.92 (1H, m); 2.46 (3H, s); 2.80-3.90 (2x1H, 2 vbs); 4.08 (2H, s); 4.27 (2H, q); 7.08 (1H, s); 7.25-7.39 (5H, m); 7.46 (1H, m).

d) 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(fenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyn-2,4-(1H,3H)-dion Etanolan sodu (12.96 g) dodano do roztworu N'-acetylo-N-(2-metylopropylo)-N-[3-etoksykarbonylo-5-(fenylometylo)-2-tienylo]mocznika (2.90 g) w etanolu (40 ml) w atmosferze azotu. Całość mieszano przez 20 h, po czym dodano jodometan (1.80 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h, po czym dopuszczono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej eluując mieszaniną eter dietylowy:izoheksan (1:1). Otrzymano olej, który rekrystalizowano z mieszaniny eter dietylowy/izoheksan otrzymując tytułowy związek (1.70 g).

t.t. 72-3°C

MS (APCI) 329 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.95 (6H, d); 2.28 (1H, m); 3.41 (3H, s); 3.72 (2H, d); 4.07 (2H, s); 7.05 (1H, s); 7.23-7.37 (5H, m).

P r z y k ł a d 13

3-metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(fenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 2-(1-metyloetyloamino)-5-(fenylometylo)tiofeno-3-karboksylan etylu

Do roztworu 2-amino-5-(fenyloetylo)tiofen-3-karboksylanu etylu (2.61 g) i kwasu 4-metylobenzensulfonowego (30 mg) w bezwodnym toluenie (50 ml) dodano 2,2-dimetoksypropan. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 h, po czym dopuszczono do ochłodzenia do temp. otoczenia. Następnie dodano roztwór borowodorku sodu (800 mg) w etanolu (100 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 24 h. Mieszaninę rozcień czono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką, eluując mieszaniną eter dietylowy:izoheksan (1:19). Uzyskano podtytułowy związek (550 mg).

MS (APCI) 304 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, d); 1.31 (3H, t); 3.41 (1H, m); 3.93 (2H, s); 4.22 (2H, q); 6.74 (1H, s); 7.20-7.33 (5H, m)

b) N'-acetylo-N-(1-metyloetylo)-N-[3-etoksykarbonylo-5-(fenylometylo)-2-tienylo]mocznik

Wytworzono z 2-(1-metyloetyloamino)-5-(fenylometylo)-tiofeno-3-karboksylanu etylu (550 mg), cyjanianu srebra (340 g) i chlorku acetylu (0.155 ml) stosując metodę z przykładu 12, etap c) uzyskując podtytułowy związek.

MS (APCI) 389 ((M+H)⁺)

PL 199 567 B1

c) 3-metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(fenylometylo)tieno[[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion Wytworzono z N'-acetylo-N-(1-metyloetylo)-N-[3-etoksykarbonylo-5-(fenylometylo)-2-tienylo]mocznika (700 mg), etanolanu sodu (400 mg) i jodometanu (0.45 ml) stosując metodę z przykładu 12, etap d). Uzyskano tytułowy związek.

t.t. 91-3°C

MS (APCI) 315 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, d); 3.38 (3H, s); 4.07 (2H, s); 4.60 (1H, bs); 7.07 (1H, s); 7.23-7.37 (5H, m).

P r z y k ł a d 14

6-[(1-hydroksy-1-fenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Roztwór 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(fenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (Przykład 12, 0.150 g) i N-bromosukcynidu (0.090 g) w bezwodnym chloroformie (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 2 h. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej eluując mieszaniną eter dietylowy:izoheksan (1:1). Otrzymano tytułowy związek (0.085 g).

t.t. 140-2°C

MS (APCI) 345 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.97 (6H, d); 2.31 (1H, m); 2.57 (1H, d); 3.39 (3H, s); 3.77 (2H, ddd); 5.97 (1H, d); 7.03 (1H, s); 7.33-7.46 (5H, m).

P r z y k ł a d 15 (±) 5-[(2-hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) (±) i mezo Bis 2-hydroksypropylodisiarczek

1-merkaptopropan-2-ol (2 ml) rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i dodano kwaśny węglan sodu (2.67 g) i wodę (10 ml). Zawiesinę mieszano energicznie i ochłodzono w łaźni z lodem. Wkroplono roztwór bromu (0.59 ml) w dichlorometanie (5 ml) do zawiesiny i mieszaninę mieszano przez 10 minut po zakończeniu dodawania, po czym rozdzielono fazy. Wodną fazę ekstrahowano dichlorometanem, fazy dichloromoetanowe połączono, suszono, filtrowano i odparowano uzyskując podtytułowy związek (2.56 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, d), 2.33 (2H, br), 2.67-2.75 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 4.05-4.12 (2H, m).

b) (±) i mezo Bis 2-[(1,1-dimetyloetylo)(dimetylo)sililoksy]propylodisiarczek (±) i mezo bis 2-hydroksypropylodisiarczek (2.56 g) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (20 ml). Dodano imidazol (1.60 g) i chlorek dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililu (3.46 g), a uzyskany roztwór mieszano całą noc. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano dwukrotnie. Ekstrakty eterowe połączono, przemyto solanką, suszono, filtrowano i odparowano. Chromatografia, eluowanie mieszaniną izoheksan:eter (99:1) dała podtytułowy związek (3.90 g).

PL 199 567 B1 ¹H NMR (CDCl3) δ 0.08 (6H, s), 0.09 (6H, s), 0.89 (18H, s), 1.24 (6H, d), 2.63-2.70 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 4.00-4.07 (2H, m).

c) (±) 5-[(2-hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion (przykład 2) (220 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (1 ml) i ochłodzono do -78°C. LDA (1M roztwór w mieszaninie tetrahydrofuran/heksan) wkraplano aż kolor stał się czerwony. Roztwór mieszano przez 1 h, dodano roztwór (±) i mezo bis 2-[dimetylo-(1,1-dimetyloetylo)sililoksylpropylodisiarczku (298 mg) w tetrahydrofuranie (3 ml) i pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury 0°C. Po 65 minutach dodano kwaśny węglan sodu (wodny roztwór) i mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy octanowe połączono, przemyto solanką, suszono, filtrowano i odparowano. Chromatografia z eluowaniem mieszaniną izoheksan:etylooctan (9:1 do 4:1) dała eter sililowy tytułowego związku (MS(+ve APCI) 583 (M+H)⁺), który rozpuszczono w acetonitrylu (3 ml), dodano kwas fluorowodorowy (40% wodny, 0.6 ml) i roztwór mieszano przez 40 minut, dodano kwaśny węglan sodu (wodny) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy octanu etylu połączono, przemyto solanką, suszono, filtrowano i odparowano. Chromatografia, eluowanie mieszaniną izoheksan:etylooctan (3:1) ze zmianą na octan etylu i analiza HPLC (izoheksan:octan etylu 50:50 do 0:100), dała tytułowy związek (28 mg).

t.t. 126-128°C

MS (+ve APCI) 469 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (6H, d), 1.17 (3H, d), 1.98-2.11 (1H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 2.00-3.06 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.59 (2H, d), 3.70-3.81 (1H, m), 4.79 (2H, s), 4.84 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.52-7.58 (2H, m), 7.88 (1H, d), 7.93-7.98 (1H, m) i 8.08-8.11 (1H, m).

P r z y k ł a d 16

1,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid

a) kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy n-butylolit (2.0M roztwór w heksanach 1.90 ml) wkroplono do roztworu diizopropyloaminy (0.069 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) w 0°C, w atmosferze azotu. Roztwór mieszano przez 5 minut, ochłodzono do -78°C i wkroplono roztwór 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (1.50 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml). Po 15 minutach zawartość kolby przeniesiono do szczelnej bomby reakcyjnej zawierającej peletki CO2 (2 g) i ogrzewano w 50°C przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano do wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0.25M, 75 ml) i przemyto wodą (2 x 75 ml). Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem (2 x 75 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną izoheksan:octan etylu (3:1) zawierającą 1% kwasu octowego, otrzymując podtytułowy związek (0.337 g) w postaci stałej.

MS (+veAPCI) 423 ((M+H)⁺) MS.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.79 (6H, d), 1.96-2.10 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.58 (2H, d), 4.75 (2H, d), 7.49-7.55 (4H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 7.95-7.98 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m).

b) 1,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid

Do roztworu kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego (50 mg) i 2-aminoetanolu (14 μΐ) w dichlorometaPL 199 567 B1 nie (2 ml) dodano hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (48 mg), a następnie chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (45 mg). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h, po czym dodano kwas chlorowodorowy (1M, 20 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem (30 ml). Fazy organiczne przemyto wodą, a potem 1M roztworem wodorotlenku sodu, suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan otrzymując tytułowy związek (28 mg).

t.t. 193-194°C

MS (+ve APCI) 466 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.84 (6H, d), 2.05-2.20 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.57-3.70 (5H, m), 3.91 (2H, q), 4.92 (2H, s), 7.42-7.52 (4H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 8.04-8.08 (1H, m), 8.38 (1H, t, br).

Następujące związki wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 16, stosując kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy (przykład 15a) i odpowiednią aminę.

Przykład	Związek	t. t./°C	MS (+ve APCI) ((M+H)+)	¹H NMR δ
17			(3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-	198-	492	(DMSO da) 0.79-0.86 (6H, m),
	0	-O·»	-metylo]-1-(2-metylopropylo)-	199		1.55-2.15 (3H, m), 2.70-2.97
0		-6-(1-naftalenylo)-2,4-diokso-			(1H, m), 3.19 (3H, s), 3.19-3.30
	n	tieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]-			(1H, m), 3.40-3.68 (4H, m), 3.97-
cAn- Ϋ	Α-ΖΛ ΖΛ=/	karbonylo}pirolidyn-3-ol			4.58 (3H, m), 4.83-5.07 (1H, m),
s				7.43-7.58 (4H m), 7.83-7.98 (2H, m), 8.10-8.22 (1H, m).
18			1-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-me-	210-	506	(CDCis) 0.89-0.92 (6H, m), 1.08-
		(V-0H •^NA	tylo-1 -(2-metylopropylo)-6-	211		1.19+1.39-1.56+1.70-1.90+2.00-
0	0	-(1-naftalenylometylo)-2,4-di-			2.25 (5H, m), 3.36 (3H, s), 2.70-
''w'*''	jr>	oksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-			2.80+3.06-3.31+3.38-3.59+3.66-
0 A'	ΖΛ=/	-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ol			3.83+3.85-3.99 (7H, m) ,4.16-
				4.37 (1H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 7.38-7.57 (4H, m), 7.79-7.92
Ϋ
					(2H, m), 8.02-8.08 (1H, m).
19			(3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahzdro-3-		506	(DMSOd6) 0.81-0.88 (6H, m),
	o	o	-metylo-1-(2-metylopropylo)-			1.20-1.59+1.67-1.97 (4H, m),
0·		-6-{1 -naftalenylometylo)-2,4-			2.00-2.15 (1H, m), 2.57-
	FV	OH	-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-			2.95+2.99-3.19 (2H), 3.11-3.74
Λ z	~\-ΖΛ /Λ /	-5-ylokarbonylo]piperydyn-3-ol			(7H, m), 3.90-4.08+4.18-4.58
O N Ϋ	s				(3H), 4.72-4.96 (1H, m). 7.49-
					7.55 (4H, m), 7.85-7.91 (1H, m), 7.93-7.98 (1H, m), 8.12-8.19 (1H, m).

20			1,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hy-	129-	480	(DMSO de) 0.78-0.81 (6H, m),
		OH	droksyetylo)-3,N-dimetylo-1-	130		1.98-2.03 (1H, m), 2.78 (s)+ 3.05
		r¹	-(2-metylopropylo)-6-(1-nafta-			(s)(3H), 3.21 (3H, s), 3.04-3.73
0		N	lenylometylo)-2,4-dioksotie-			(6H, m), 4.34-4.56 (2H, m),
^ιΆ	r>	\	no[2,3-d]pirymidyno-5-karbo-			4.66-4.77 (1H, m), 7.45-7.57
Λ z	<fy=/	ksyamid			(4H, m), 7.88 (1H, d), 7.92-7.99
O^N					(1H, m), 8.13-8.26 (1H, m).
Ϋ

PL 199 567 B1

P r z y k ł a d 21

Kwas 1-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karboksyamido}octowy

Chlorek oksalilu (0.092 ml) dodano do roztworu kwasu 1,2,2,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego (przykład 15a, 222 mg) i dimetyloformamidu (0.01 ml) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) w temperaturze pokojowej. Po 2 h roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorek 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karbonylu w postaci oleju. Roztwór tego oleju (58 ml) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) dodano do mieszanej mieszaniny chlorowodorku estru metylowego glicyny (29 mg) i trietyloaminy (0.037 ml) w bezwodnym dichlorometanie (1 ml) w temperaturze pokojowej. Po 1 h dodano octan etylu (25 ml) i 2M kwas chlorowodorowy. Warstwę organiczną przemyto wodą, potem roztworem nasyconym kwaśnego węglanu sodu, suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu (4 ml), metanolu (2 ml) i 1M roztworu wodorotlenku sodu (1 ml). Po 2 h dodano wodę (20 ml) i roztwór ekstrahowano dwukrotnie (20 ml). Warstwę wodną zakwaszono kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan uzyskując tytułowy związek (42 g).

t.t. 218-219°C

MS (+ve APCI) 480 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 0.83 (6H, d), 2.06-2.15 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.59 (2H, d), 4.23 (2H, d), 5.00 (2H, s), 7.43-7.54 (4H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.01-8.06 (1H, m) 9.73 (1H, t).

Następujące związki wytworzono według metody z przykładu 21 stosując chlorek 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymdyno-5-karbonylu (wytworzony w Przykładzie 19) i odpowiedniej aminy (wyłączając etap hydrolizy dla przykładów 23 i 24).

Przykład	Związek	t.t./°C	MS (+ve APCI) ((M+H)+)	¹H NMR (DMSO da) δ
1	2	3	5	6
22 0 _o. 0 Jj	Kwas 3-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-me- tylo-1 -(2-metylopropylo)-6-(1- -naftalenylometylo)-2,4-dio- ksotieno[2,3-d]pirymidyn- -5-ylo]karboksyamido}pro- panowy	191- 192	494	0.79 (6H, d), 1.98-2.07 (1H, m), 2.57 (2H, t), 3.22 (3H, s), 3.49 (2H, q), 3.57 (2H, d), 4.56 (2H, s), 7.43-7.57 (4H, m), 7.88 (1H, dd), 7.92-7.98 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.59 (1H, t).

PL 199 567 B1 cd. tabeli

1	2	3	5	6
23			2-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-	235-	479	0.80 (6H, d), 1.98-2.10
		*η	-metylo-1-(2-metylopropylo)-	236		(1H, m), 3.24 (3H, s), 3.60
	ο	Μ_ο	-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-			(2H, d), 3.81 (2H, d), 4.61 (2H, s),
0		•Η	-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-			7.30 (1H, s), 7.46-7.56 (4H, m),
	π		-5-ylo]karboksyamido}-			7.79 (1H, s), 7.88 (1H, d),
Λ .	“\_ΖΛ	acetamid			7.92-7.96 (1H, m), 8.19-8.23
0 Ν^Χ Ϋ					(1H, m), 8.95 (1H, t).

24			1-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-	171-	476	0.84 (6H, d), 1.44-1.60 (1H, m),
	0	•Ό	-metylo-1-(2-metylopropylo)-	172		1.61-1.82 (3H, m), 2.02-2.17
		-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-			(1H, m), 2.64-2.75 (1H, m),
	ί\		-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-			2.98-3.08 (1H, m), 3.19 (3H, s),
	11 7	Λ—ΛΛ	-5-ylo]karbonylo]pirolidyna			3.33-3.48 (2H, m), 3.56-3.70
Ϋ		Ζλ=/				(2H, m), 4.49 (2H, abq), 7.49-7.56
					(4H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 7.957.98 (1H, m), 8,13-8.17 (1H, m).

P r z y k ł a d 25

1,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]-pirymidyno-5-sulfonamid

a) 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-sulfinian litu

Roztwór diizopropyloamidku litu (3.52 mm) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) wkroplono do roztworu 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.00 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w -78°C w atmosferze azotu. Po 15 minutach ditlenek siarki barbotował przez mieszaninę reakcyjną, która była ogrzewana do temperatury pokojowej przez 30 minut. Następnie barbotowano azot przez roztwór w ciągu 10 minut. Wytrącony osad filtrowano, przemyto eterem i suszono w próżni w 50°C otrzymując podtytułowy związek (1.20 g).

MS (+ve APCI) 425 ((M+H-HOLi)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.75 (6H, d), 1.85-2.06 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.50 (2H, d), 5.22 (1H, s) 7.43-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.54 (1H, dd).

b) 1,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-sulfonamid

N-chlorosukcynimid (52 mg) dodano do szybko mieszanej zawiesiny 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,3-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-sulfonianu litu (200 mg) w dichlorometanie (8 ml) i 0.22M kwasie chlorowodorowym (9 ml). Po 1 h dodano jeszcze N-chlorosukcynimid (26 mg). Po 1 h dodano wodę (30 ml) i dichlorometan (30 ml), po czym rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 10 ml). Połączono ekstrakty organiczne potraktowano etanoloaminą (0.071 ml). Po 30 minutach roztwór przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu, suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując eterem. Otrzymano tytułowy związek (120 mg) w postaci piany.

PL 199 567 B1

MS (+ve APCI) 502 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.82 (6H, d), 2.01-2.16 (1H, m), 3.32 (2H, q), 3.41 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 5.05 (2H, s), 7.41-7.56 (4H, m), 7.59 (1H, t), 7.83-7.98 (3H, m).

P r z y k ł a d 26

5-[(3-metoksyfenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Roztwór diizopropyloamidku litu (3.09 mol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) wkroplono do roztworu 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.00 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (25 ml) w -78°C w atmosferze azotu. Po 15 minutach dodano bis-(3-metoksyfenylo)siarczek (J.Amer.Chem.Soc.; 75; 1953; 5736) (0.88 g) dodano i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temp. pokojowej. Mieszaninę dodano do nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu (100 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną izoheksan:eter (1:1). Otrzymano tytułowy związek (1.00 g) w postaci oleju.

MS (+ve APCDI) 517 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d), 2.13-2.22 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.62 (2H, d), 3.76 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.71 (1H, dt), 6.79 (1H, t), 6.81 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.37-7.52 (4H, m), 7.81 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.89 (1H, d).

P r z y k ł a d 27

5-[(3-hydroksyfenylotio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion.

Tribromek boru (1M roztwór w dichlorometanie, 5.63 ml) dodano do mieszanego roztworu 5-[(3-metoksyfenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (Przykład 26, 0.97 g) w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) w 0°C w atmosferze azotu. Po 1 h dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną octan etylu:izoheksan (3:2), po czym rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan uzyskując tytułowy związek (0.468 g).

t.t. 200-201°C

MS (+ve APCD503 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (6H, d), 2.00-2.11 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, d), 4.73 (2H, s), 6.56 (1H, t), 6.58 (1H, dt), 6.64 (1H, dt), 7.11 (1H, t), 7.35 (1H, td), 7.45-7.52 (3H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 7.94 (1H, d), 9.49 (1H, s).

PL 199 567 B1

P r z y k ł a d 28

5-[(3-hydroksyfenylo)sulfinylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Kwas 3-chloronadtlenobenzoesowy (0.12 g) dodano do roztworu 5-[(3-hydroksyfenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (przykład 27, 0.20 g) w dichlorometanie (50 ml). Po 2 h dodano octan etylu (50 ml) i roztwór przemyto nasyconym roztworem kwaśnego siarczynu sodu (25 ml) po czym dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (25 ml), a następnie solankę (25 ml). Warstwę organiczną suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metoda preparatywnej HPLC w fazie normalnej eluując gradientem dichlorometan:etanol, po czym rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan otrzymując tytułowy związek (0.05 g).

t.t. 242-243°C

MS (+ve APCI) 519 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.74 (3H, d), 0.75 (3H, d), 1.88-2.02 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.49 (2H, d), 4.58 (1H, d), 5.37 (1H, d), 6.99 (1H, dt), 7.24-7.36 (3H, m), 7.42 (1H, t), 7.45-7.55 (3H, m), 7.67 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.94 (1H, d).

P r z y k ł a d 29

5-((3-hydroksyfenylo)sulfonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Kwas 3-chloronadtlenobenzoesowy (50 mg) dodano do roztworu 5-[(3-hydroksyfenylo)sulfinylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (przykład 28,80 mg) w dichlorometanie (2 ml). Po 2 h dodano octan etylu (25 ml) i roztwór przemyto nasyconym roztworem kwaśnego siarczynu sodu (10 ml), następnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (10 ml) a potem solanką (10 ml). Warstwę organiczną suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan otrzymując tytułowy związek (24 mg).

t.t. 209-210°C

MS (+ve APCI) 535 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (6H, d), 1.89-2.01 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.52 (2H, d), 5.25 (2H, s), 7.05 (1H, dt), 7.38-7.68 (7H, m), 7.94 (1H, dd), 7.99-8.07 (2H, m).

P r z y k ł a d 30

3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(3-nitrofenylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

PL 199 567 B1

Roztwór diizopropyloamidku litu (3.63 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5.5 ml) wkroplono do roztworu 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.00 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w -78°C w atmosferze azotu. Po 15 minutach dodano bis(3-nitrofenylo)siarczek (0.90 g) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej w ciągu 1 h. Dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną octan etylu:izoheksan (1:1), otrzymano częściowo oczyszczony materiał (1.40 g). Część tego materiału (0.20 g) dalej oczyszczano za pomocą preparatywnej HPLC w fazie normalnej eluując gradientem mieszaniny dichlorometan:etanol po czym rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan otrzymując tytułowy związek (22 mg).

t.t. 144-145°C

MS (+ve APCI) 532 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.91 (6H, d), 2.12-2.28 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.66 (2H, d), 4.75 (2H, s), 7.36-7.53 (5H, m), 7.56 (1H, dt), 7.82 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.95 (1H, t), 8.00 (1H, dt).

P r z y k ł a d 31

5-[(3-aminofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Zawiesinę częściowo oczyszczonego 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(3-nitrofenylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (przykład 30, 1.20 g) proszku żelaza (0.59 g) i chlorku amonu (0.56 g) w etanolu (5 ml) i wodzie (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. 2M roztwór wodorotlenku sodu (50 ml) dodano i całość mieszano przez 30 minut. Z uzyskanego roztworu dekantowano nierozpuszczalne substancje, osad i roztwór kolejno ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną eter:izoheksan (2:1), a następnie rekrystalizując z mieszaniny octan etylu: izoheksan otrzymano tytułowy związek (0.41 g).

t.t. 149-150°C

MS (+ve APCI) 502 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d), 2.10-2.23 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.62 (2H, d), 3.63 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.48 (1H, dt), 6.59 (1H, t), 6,64 (1H, dt), 7.06 (1H, t), 7.37-7.50 (4H, m), 7.80-7.92 (3H, m).

P r z y k ł a d 32

5-{[3-{(Bis-metanosulfonylo)amino}fenylo]tio}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

PL 199 567 B1

Chlorek metanosulfonylu (0.028 ml) dodano do roztworu 5-[(3-aminofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyn-2,4-(1H,3H)-dionu (60 mg) i trietyloamin (0.067 ml) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) w temperaturze pokojowej. Po 1 h dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (10 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 10 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC w fazie normalnej eluując gradientem izoheksan:octan etylu, po czym rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan otrzymując tytułowy związek (28 mg).

t.t. 216-217°C

MS (+veAPCI) 658 ( (M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d), 2.10-2.24 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.34 (6H, s), 3.63 (2H, d), 4.72 (2H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.34-7.51 (6H, m), 7.82 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.95 (1H, d).

P r z y k ł a d 33

5-[(3-metoksykarbonylaminofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Chloromrówczan metylu (0.028 ml) dodano do roztworu 5-[(3-aminofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (60 mg) i trietyloaminy (0.067 ml) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) w temperaturze pokojowej. Następnie dodano trietyloaminę (0.067 ml) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) w temperaturze pokojowej. Następnie dodano trietyloaminę (0.067 ml) i chloromrówczan metylu (0.028 ml) po 4 h i 24 h. Następnie dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (10 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 10 ml). Organiczne ekstrakty suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC w fazie normalnej eluując gradientem dichlorometan:etanol, po czym ekstrahowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan otrzymując tytułowy związek (15 mg).

t.t. 67-168°C

MS +ve APCI) 560 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl) δ 0.89 (6H, d), 2.11-2.24 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.63 (2H, d), 3.74 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.52 (1H, s, br), 6.93 (1H, d), 7.17-7.35 (3H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.80-7.91 (3H, m).

P r z y k ł a d 34

5-[(3-acetamidofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

PL 199 567 B1

Bezwodnik octowy (0.034 ml) dodano do roztworu 5-[(3-aminofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (60 mg) i trietyloaminy (0.067 ml) w bewodnym dichlorometanie (2 ml) w temperaturze pokojowej. Po 1 h obróbka i oczyszczanie jak w przykładzie 32 dały tytułowy związek (15 mg).

t.t. 173-174°C;

MS (+ve APCI) 544 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d), 2.08-2.24 (1H, m), 2.14 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.63 (2H, d), 4.73 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.08 (1H, s, br), 7.22 (1H, t), 7.35-7.50 (6H, m), 7.81 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.91 (1H, d).

P r z y k ł a d 35

3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(4-nitrofenylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Roztwór diizopropyloamidku litu (2.6 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (7.5 ml) wkroplono do roztwou 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.00 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w -78°C w atmosferze azotu. Po 15 minutach dodano bis(4-nitrofenylo)disiarczek (0.90 g) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej przez 16 h. Dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano przez złoże krzemionki i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt (1.4 g). Część tego produktu (0.14 g) oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w fazie normalnej eluując gradientem dichlorometan:etanol, po czym rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu: izoheksan uzyskując tytułowy związek (28 mg).

t.t. 184-185°C;

MS (+ve APCI) 532 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.91 (6H, d), 2.15-2.28 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.66 (2H, d), 4.73 (2H, s), 7.25 (2H, d), 7.33-7.51 (4H, m), 7.82-8.11 (3H, m), 8.12 (2H, d).

P r z y k ł a d 36

5-[(4-aminofenylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

PL 199 567 B1

Zawiesinę surowego 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-{(4-nitrofenylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (przykład 35, 1.26 g), proszku żelaza (0.59 g) i chlorku amonu (0.56 g) w etanolu (5 ml) i wodzie (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano roztwór wodorotlenku sodu (10%, 50 ml) i całość mieszano przez 1 h. Uzyskany roztwór dekantowano od nierozpuszczalnego osadu. Osad i roztwór kolejno ekstrahowano dicholorometanem (3 x 50 ml), następnie octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość częściowo oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną octan etylu:izoheksan (1:1). Część czystego materiału rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu otrzymując tytułowy związek (0.065 g). Pozostałą część materiału oczyszczano metodą preparatywnej HPLC w fazie normalnej eluując gradientem (dichlorometan: etanol). Otrzymano tytułowy związek (0.163 g).

t.t. 177-178°C

MS (+ve APCI) 502 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.86 (6H, d), 2.07-2.20 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.59 (2H, d), 3.68 (2H, s, br), 4.74 (2H, s), 6.61 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.34-7.51 (4H, m), 7.81 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.90 (1H, d).

P r z y k ł a d 37

3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(5-nitropirydyn-2-ylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Roztwór diizopropyloamidku litu (6.2 mmoli) w bezwodnym tetrahydofuranie (20 ml) wkroplono do roztworu 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (2.00 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 ml) w -78°C w atmosferze azotu. Po 20 minutach dodano 2,2'-ditiobis(5-nitropirydynę) (1.97 g) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej 1 h. Dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (200 ml). Osad zawieszony w ekstraktach organicznych odfiltrowano, przemyto octanem etylu i suszono w próżni w 40°C otrzymując tytułowy związek (2.14 g).

t.t. 200-201°C

MS (+ve APCI) 533 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.91 (6H, d), 2.15-2.29 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.66 (2H, d), 4.72 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.35-7.51 (4H, m), 7.81 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 9.20 (1H, d).

P r z y k ł a d 38

N-tlenek 2-([1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]tio}pirydyny

PL 199 567 B1

Roztwór diizopropyloamidku litu (1.55 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) wkroplono do roztworu 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (0,50 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) w -78°C w atmosferze azotu. Po 20 minutach dodano 2,2'-ditiobis(N-tlenku pirydyny) (0.40 g) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej. Po 2 h dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną octan etylu:metanol 1(19:1), po czym rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując tytułowy związek (0.18 g).

t.t. 228-229°C

MS (+ve APCI) 504 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.86 (6H, d), 2.03-2.16 (1H, m), 3.15 (3, s), 3.64 (2H, d), 4.74 (2H, s), 6.86 (1H, dd), 7.17-7.27 (2H, d), 7.34 (1H, td), 7.42-7.53 (3H, m), 7.86 (1H, dd), 7.91 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.36 (1H, dd).

P r z y k ł a d 39

5-[(3-azydopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) metanosulfonian 3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylu

5-[(3-hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion (przykład 4) (403 mg) rozpuszczono w dichlorometanie (6 ml). Dodano trietyloamine (300 μΙ), a potem dodano chlorek metanosulfonylu (150 μΙ) i całość mieszano przez noc. Dodano kwaśny węglan sodu (wodny roztwór) i rozdzielono fazy. Fazę wodną dwukrotnie ekstrahowano dichlorometanem, organiczne ekstrakty połączono, przemyto solanką, suszono, filtrowano i odparowano uzyskując podtytułowy związek (0.57 g).

MS (+ve APCI) 547 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.89 (6H, d), 2.09 (2H, kwint), 2.09-2.24 (1H, m), 3.16 (2H, t), 3.00 (3H, s),

3.42 (3H, s), 3.64 (2H, d), 4.37 (2H, t), 4.77 (2H, s), 7.34 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.51-7.54 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.87-7.90 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m).

b) 5-[(3-azydopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Metanosulfonian 3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylu (0.57 g) i azydek sodu (501 mg) zawieszono w dimetyloformamidzie (7 ml). Zawiesinę sonikowano (kąpiel myjąca) przez 3 h. Dodano wodę i zawiesinę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty połączono i przemyto kolejno solanką, wodą i solanką, po czym suszono, filtrowano i odparowano. Chromatografia (izoheksan:octan etylu 4:1 do 3:1) dała żółty olej, który roztarto z cykloheksanem otrzymując tytułowy związek (118 mg).

t.t. 94-96°C

MS (+ve APCI) 494 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (6H, d), 1.79 (2H, kwin), 1.98-2.10 (1H, m), 3.05 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.46 (2H, t), 3.60 (2H, d), 4.78 (2H, s), 7.41 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.52-7.59 (2H, m), 7.88 (1H, d), 7.95-7.98 (1H, m), 8.06-8.09 (1H, m).

P r z y k ł a d 40

5-[(3-aminopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 199 567 B1

4-{(3-azidopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (656 mg), 1,3-propanoditiol (100 μ) i trietyloaminę (400 μΐ) rozpuszczono w mieszaninie dichlorometanu (3 ml) i izopropanolu (5 ml). Dodano borowodorek sodu (78 mg) i całość mieszano przez noc. Rozpuszczalniki usunięto odparowując, po czym wkroplono rozcieńczony kwas chlorowodorowy. Roztwór zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem (4 razy). Ekstrakty suszono, filtrowano i odparowano. Oczyszczanie za pomocą HPLC (etanol:dichlorometan 5-40:95-60), a następnie roztarcie z mieszaniną eter-cykloheksan dała tytułowy związek (280 mg).

MS (+veAPCI) 468 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d), 1.82 (2H, quint), 2.11-2.22 (1H, m), 2.88 (2H, t), 3.12 (2H, t),

3.42 (3H, s), 3.63 (2H, d), 4.78 (2H, s), 7.35 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.49-7.52 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.87-7.89 (1H, m) i 8.02-8.04 (1H, m).

5-[(3-aminopropylo)tio-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4](1H,3H)-dion (142 mg) rozpuszczono w mieszaninie dichlorometan-etanol i dodano 1M HCl w eterze (1 ml). Roztwór odparowano, po czym osad roztarto z octanem etylu otrzymując tytułowy związek w postaci monohydratu soli chlorowodorkowej (62 mg).

t.t. 200-205°C analiza elementarna: znaleziono:

C 57.42%, H 6.02%, N 7.87%, S 11.90% teoretycznie dla C25H32CIN3O22: C 57.51%, H 6.18%, N 8.05%, S 12.28%

MS (+ve APCI) 468 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (6H, d), 1.83 (2H, kwint), 1.99-2.12 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.05 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.61 (2H, d), 4.78 (2H, s), 7.40 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.53-7.62 (2H, m), 7.78 (3H, br), 7.89 (1H, d), 7.96-7.99 (1H, m) i 8.06 (1H, d).

P r z y k ł a d 41

N-[3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-{2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}acetamid

5-[(3-aminopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyn-2,4(1H,3H)-dion (951 mg) i trieetyloaminę (100 μθ rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i octan etylu (25 μ!) dodano. Reakcję mieszano przez całą noc, po czym dodano wodę i fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, po czym fazy organiczne połączono, suszono, filtrowano i odparowano. Oczyszczanie HPLC (etanol:dichlorometan 1-10:99-90) dało tytułowy związek (36 mg).

t.t. 114-117°C

MS (+ve APCI) 510 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (6H, d), 1.67 (2H, quint), 1.78 (3H, s), 1.99-2.11 (1H, m), 2.99 (2H, t), 3.14 (2H, q), 3.25 (3H, s), 3.59 (2H, d), 4.77 (2H, s), 7.41 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.52-7.58 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 7.95-7.98 (1H, m) i 8.06-8.09 (1H, m).

P r z y k ł a d 42

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(11-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}-N',N'-dimetylomocznik

PL 199 567 B1

Wytworzono z 5-[(3-aminopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylo-propylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (10 mg) i chlorku dimetylokarbamoilu (24.8 mg) stosując metodę z przykładu 41. Otrzymano tytułowy związek (8 mg).

MS (+ve APCI) 539 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d), 1.89 (2H, kwint), 2.10-2.24 (1H, m), 2.94 (6H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.51 (2H, q), 3.64 (2H, d), 4.78 (2H, s), 5.44 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.48-7.53 (2H, m), 7.81 (1H, d), 7.87-7.90 (1H, m) i 8.02-8.05 (1H, m).

P r z y k ł a d 43

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}-metoksyacetamid

Wytworzono z 5-[(3-aminopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyn-2,4(1H,3H)-dionu (10 mg) i chlorku metoksyacetylu (53 mg) stosując metodę z przykładu 41. Otrzymano tytułowy związek (6 mg).

MS (+ve APCI) 540 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d), 1.90 (2H, quint), 2.10-2.24 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.52 (2H, q), 3.63 (2H, d), 3.89 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.02 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.48-7.54 (2H, m), 7.81 (1H, d), 7.87-7.90 (1H, m) i 8.00-8.04 (1H, m).

P r z y k ł a d 44

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}karbaminian metylu

Wytworzono z 5-[(3-aminopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (10 mg) i chloromrówczanu metylu (34 mg) stosując metodę z przykładu 41. Otrzymano tytułowy związek (4 mg).

MS (+ve APCI) 526 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d), 1.87 (2H, kwint), 2.10-2.24 (1H, m), 3.08 (2H, t), 3.39 (2H, q),

3.43 (3H, s), 3.63 (2H, d), 3.66 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.51 (1H, br), 7.34 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.48-7.53 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.87-7.90 (1H, m) i 8.01-8.04 (1H, m).

P r z y k ł a d 45

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}metanosulfonamid

PL 199 567 B1

5-[(3-aminopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (50 mg) i ochłodzono w lodzie. Wkroplono chlorek metanosulfonylu (25 μΙ) i całość mieszano przez 1 h. Dodano wodę amoniakalną i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem, połączono fazy organiczne, suszono, filtrowano i odparowano. Oczyszczanie metodą HPLC (octan etylu:izoheksan 20-100:80-0) oraz roztarcie z metanolem dało tytułowy związek (43 mg).

MS (+ve APCI) 546 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (6H, d), 1.76 (2H, kwint), 2.00-2.11 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.00-3.09 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.59 (2H, d), 4.77 (2H, s), 7.03 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.52-7.60 (2H, m), 7.88 (1H, d), 7.95-7.98 (1H, m) i 8.07 (1H, d).

P r z y k ł a d 46

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]propylo}trifluorometanosulfonamid

5-[(3-aminopropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion (48 mg) i trietyloaminę (100 μθ rozpuszczono w dichlorometanie 5 ml, po czym ochłodzono do -78°C. Wkroplono bezwodnik trifluorometanosulfonowy (50 μθ w dichlorometanie (2 ml) i roztwór mieszano przez 5 minut. Dodano amoniak w etanolu (1M, 0.5 ml) i mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury otoczenia. Dodano wodę i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem, fazy organiczne połączono, suszono, filtrowano i odparowano. Oczyszczanie metodą HPLC (octan etylu:izoheksan 5-40:95-60) dało tytułowy związek (23 mg).

MS (+ve APCI) 600 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (6H, d), 1.76 (2H, kwint), 2.00-2.11 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.27 (2H, t), 3.60 (2H, d), 4.76 (2H, s), 7.39 (1H, d), 7.49 (1H, t) 7.54-7.57 (2H, m), 7.88 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.04 (1H, d), 9.36 (1H, s).

P r z y k ł a d 47

5-{[3-(1,3-dihydro-1-3,diokso-2H-izoindol-2-ilo)propylo]tio}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H, 3H)-dion

PL 199 567 B1

5-[(3-hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (przykład 4, 470 mg), trifenylofosfinę (290 mg) i ftalimid (162 mg) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (7 ml). Wkroplono roztwór azodikarboksylanu dietylu (170 μΐ) w tetrahydrofuranie (2 ml) i całość mieszano przez noc. Dodano wodę i eter, po czym rozdzielono fazy. Fazę wodna ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, suszono, filtrowano i odparowano. Chromatografia kolumnowa (2:1 eter:izoheksan) dała stały produkt, który roztarto na gorąco z mieszaniną izoheksan:octan etylu (94:1), po czym rekrystalizowano z mieszaniny izoheksan:etylo etylu (2:1) otrzymując tytułowy związek (12 mg).

MS (+ve APCI) 598 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (6H, d), 1.87 (2H, quint), 1.98-2.10 (1H, m), 3.01 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.57 (2H, d), 3.67 (2H, t), 4.77 (2H, s), 7.38 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.49-7.56 (2H, m), 7.82 (4H, s), 7.85 (1H, d), 7.93-7.96 (1H, m) i 8.06-8.09 (1H, m).

P r z y k ł a d 48

N-(2-hydroksyetylo)-N'-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]mocznik

Azydek difenylofosforylu (0.27 ml) dodano do roztworu kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego (przykład 16, etap a), 400 mg) i trietyloaminy (0.18 ml) w bezwodnym toluenie (12 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C w atmosferze azotu przez 3 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej otrzymując 0.088M roztwór N-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]izocyjanianu. Część tego roztworu (3 ml) potraktowano etanolaminą (0.019 ml) a po 1 h dodano kwas 1M chlorowodorowy (50 ml). Następnie dodano metanol (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (5 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto woda (50 ml), a potem nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (50 ml), suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 30 ml. Po 16 h wytrącony osad zebrano przez filtrację i suszono pod próżnią otrzymując tytułowy związek (0.058 g).

t.t. 227-228°C

MS (+ve APCI) 481 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (6H, d), 1.97-2.07 (1H, m), 3.19 (2H, q), 3.21 (3H, s), 3.46 (2H, q), 3.51 (2H, d), 4.43 (2H, s), 4.72 (1H, t), 7.01 (1H, t), 7.45-7.54 (4H, m), 7.86 (1H, dd), 7.92-7.95 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.26 (1H, s).

P r z y k ł a d 49

[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karbaminian 2-hydroksyetylu

PL 199 567 B1

Glikol etylenowy (1 ml) dodano do 0.088M roztworu N-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]izocyjanianu w toluenie (przykład 48, 3 ml). Mieszaninę ogrzewano w 90°C przez 1 h po czym dodano do 1M kwasu chlorowodorowego (50 ml) i ekstrahowano eterem (100 ml). Organiczne ekstrakty przemyto wodą (50 ml) a następnie nasyconym roztworem kwaś nego węglanu wodu (50 ml), po czym suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaniną eter:izoheksan (3:2), a następnie rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan otrzymując tytułowy związek (0.023 g).

t.t. 201-202°C

MS (+ve APCI) 482 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.84 (6H, d), 2.06-1.99 (1H, m), 2.27 (1H, t), 3.38 (3H, s), 3.55 (2H, d), 3.87-3.92 (2H, m), 4.33-4.37 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.42-7.51 (4H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.16 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 50

N-(2-hydroksyetylo)-N-metylo-N'-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]mocznik

2-(metyloamino)etanol (0.026 ml) dodano do 0.088M roztworu N-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]izocyjanianu w toluenie (Przykład 48, 3 ml). Po 16 h dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto kwasem 1M chlorowodorowym (50 ml), wodą (50 ml), a następnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (50 ml), po czym suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując eterem, po czym rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu:izoheksan uzyskując tytułowy związek (0.061 g).

t.t. 151-152°C

MS (+ve APCI) 495 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.84 (6H, d), 2.08-2.21 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.23 (1H, t), 3.37 (3H, s), 3.55-3.60 (4H, m), 3.87 (2H, q), 4.54 (2H, s), 7.43-7.49 (4H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 8.37 (1H, s).

P r z y k ł a d 51

6-[(1-hydroksy-1-(3-fluorofenylo)metylo]-3-metylo(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyn]-2,4-(1H,3H)-dion

a) 6-chloro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-pirymidyn-2,4-(1H,3H)-dion

Mieszaninę 6-chloro-3-metylo-1H-pirymidyn-2,4(1H,3H)-dionu (J. Amer. Chem. Soc., 1980, 102,

5036) (27.85 g), 1-jodo-2-metylopropanu (21.9 ml) i węglanu potasu (26.36 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (110 ml) mieszano w 90°C, w atmosferze azotu przez 40 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą (800 ml). Dodano solankę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 500 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej roztarto z eterem, a uzyskane kryształy odfiltrowano, przemyto eterem i suszono w próżni uzyskując podtytułowy związek (7.38 g). Ciecz macierzystą odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono na kolumnie chromato40

PL 199 567 B1 graficznej z krzemionką eluując mieszaniną izoheksan:eter (1:1). Otrzymano dalszy podtytułowy związek (6.90 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 0.96 (6H, d), 2.10-2.24 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.90 (2H, d), 5.92 (1H, s).

b) 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-tiooksopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do mieszanego roztworu 6-chloro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (31.5 g) w etanolu (120 ml) dodano hydrat wodorosiarczku sodu (11.83 g). Po 16 h dodano dalszą porcję hydratu wodorosiarczku sodu (5.92 g) i kontynuowano mieszanie przez 5 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, po czym ekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Warstwę wodną zakwaszono dodatkiem stężonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu (3 x 500 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem uzyskują c podtytuł owy zwią zek w postaci stał ej (25.44 g).

MS (+ve APCI) 215 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.94 (6H, d), 2.23-38 (1H, m), 3.32 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.30 (2H, d).

c) 3-metylo-1-(2-metylopropylo)tienylo[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Octan sodu (38.9 g) dodano do mieszanej zawiesiny 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-tiokso-pirymidyne-2,4(1H,3H)-dionu (25.42 g) w wodzie (1 l). Po 5 h mieszaninę filtrowano. Do filtratu dodano wodny roztwór chloroacetaldehydu (50% wag., 1142 ml) i całość mieszano przez 16 h. Mieszaninę zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i odparowano octanem etylu (3 x 500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu, suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z krzemionką eluując mieszaninę izoheksan:eter (1:1). Otrzymano tytułowy związek (26.78 g).

MS (+ve APCI) 239 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 1.00 (6H, d), 2.26-2.42 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.81 (2H, d), 6.84 (1H, d), 7.36 (1H, d).

d) 6-[(1-hydroksy-1-(3-fluorofenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Do roztworu 3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) w -78°C dodano diizopropyloamidku litu (1M, 6.3 ml). Po 5 minutach dodano roztwór fluorobenzaldehydu w tetrahydrofuranie (2 ml) i całość mieszano przez 2 h w -78°C. Dodano wodę (10 ml) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, suszono siarczanem magnezu i zatężano w próżni. Uzyskany olej chromatografowano na krzemionce eluując 1:1 mieszaniną izoheksan:octan etylu. Uzyskano tytułowy związek (461 mg).

t.t. 54°C

MS (+ve APCI) 363 (M+H) ¹H NMR (MDSO-d6) δ 0.90 (6H, d), 2.17 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.60-3.78 (2H, m), 5.98 (1H, d), 6.66 (1H, d), 7.03 (1H, s), 7.11 (1H, m), 7.28 (2H, m), 7.41 (1H, m).

P r z y k ł a d 52

6-[(3-fluorofenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Do roztworu 6-(1-hydroksy-(3-fluoroofenylo)metylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (przykład 51) (957 mg) w kwasie trifluorooctowym (7 ml) dodano trietylosilan (4 ml) i mieszano całość przez 16 h. Mieszaninę wylano na 10% wodorotlenek sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną suszono siarczanem magnezu i zatężano w próżni uzyskując lepki olej, który oczyszczano w fazie normalnej HPLC. Otrzymano tytułowy związek (82 mg).

t.t. 76-8°C

MS (+veAPCI) 347 (M+H) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d), 2.16 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.67 (2H, d), 4.16 (2H, s), 7.047.18 (4H, m), 7.37 (H, m).

PL 199 567 B1

Następujące związki wytworzono z 3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,-3H)-dionu i odpowiedniego aldehydu stosując metodę z przykładu 51:

Przykład	Związek	t.t./°C	MS (+ve APCI) ((M+H)+)	¹H NMR (DMSO de) δ
1	2	3	4	5
53				6-[(1-hydroksy-1-(2-bromo-	143-	424	0.90 (6H, d), 2.18 (1H, m),
0				fenylo)metylo]-3-metylo-1 -	145		3.21 (3H, s), 3.70 (2H, m), 6.10
X				-(2-metylopropylo)tieno-			(1H, d), 6.69 (1H, d), 6.82
N <An'	Ί	-ί II I	Ti	-[2,3-d]pirymidyno-2,4-			(1H, s), 7.28 (1H, t), 7.48
	i Τ	H	-(1H,3H)-dion			(1H, t), 7.62 (1H, d), 7.69 (1H. d)
Ϋ		OH ar
54				6-[(1-hydroksy-1 -(2-mety-	159-	359	0.90 (6H, d), 2.18 (1H, m),
0				lofenylo)metylo]-3-metylo-	162		2.26 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.71
\ ,Α.				-1-(2-metylopropylo)-tie-			(2H, m), 6.02 (1H, d), 6.35
.Jj		υΟ		no[2,3-d]pirymidyno-2,4-			(1H, d), 6.78 (1H, s), 7.15-7.28
^s^x			-(1H,3H)-dion			(3H, m), 7.52 (1H, d)
Ϋ		OH '
55				6-[(1-hydroksy-1-(3-cy-	73-75	MS	0.90 (6H, d), 2.18 (1H, m),
0				janofenylo)metylo]-3-me-		(-ve APCI)	3.22 (3H, s), 3.61-3.79 (2H, m),
\A				tylo-1 -(2-metylopropylo-		368 (M-H)	6.03 (1H, d), 6.77 (1H, d),
X j O^N	ϊ	xJXi		tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-			7.06 (1H, s), 7.59 (1H, t), 7.78
		'CK	(1H,3H)dion			(2H, m), 7.89 (1H, s)
Ϋ		OM
56				6-[(1-hydroksy-1-(3-	57-60	MS	0.90 (6H, d), 2.17 (1H, m),
0				trifluorometylofenylo))-		(+ve APCI)	3.21 (3H, s), 3.63-3.79 (2H, m),
				metylo]-3-metylo-1-(2-me-		394	6.08 (1H, d), 6.75 (1H, d),
□O		η		tylopropylo)tieno[2,3-d]-		(M+H-H2O)+	7.04 (1H, s), 7.64 (2H, m). 7.77
		•cf,	-pirymidyno-2,4-(1H,3H)-			(2H, m)
Ϋ		OH		dion
57				6-[(1-hydroksy-1-(3-fenylo-	168-	437	0.89 (6H, d), 2.15 (1H, m),
0				ksyfenylo))metylo]-3-mety-	171		3.22 (3H, s), 3.62-3.78 (2H, m),
^χΛ				lo-1-(2-metylopropylo)-tie-			5.93 (1H, d), 6.54 (1H, d),
Λ J		UU		no-[2,3-d]-pirymidyno-2,4-			6.92 (1H, dd), 7.00 (3H, m),
	^Ss^z		'OPt.	-(1H,3H)-dion			7.10-7.22 (3H, m), 7.35-7.42
Ϋ		OM					(3H, m)
58				6-[(1-hydroksy-1 -(1-nafta-	174-5	395	0.97 (6H, d); 2.3 (1H, m);
				lenylo))metylo]-3-metylo-			2.75 (1H, d); 3.40 (3H, s);
		(A		-(2-metylopropylo)-tieno-			3.75 (2H, dq); 6.65 (1H, d);
_β«Μ		xAJ		-[2,3-d]pirymidyno-2,4-			7.00 (1H, s); 7.45-7.60 (3H, m);
0 Ν Ϋ	s	OH	j)	(1H,3H)-dion			7.80 (1H, d); 7.85-7.95 (2H, m); 8.03 (1H, dd)
59				6-[(1-hydroksy-1-(6-chino-	foam	396	(CDCls) 0.95 (6H, d), 2.29
		OH		linylo))metylo-3-metylo-			(1H, m), 3.39 (3H, s), 3.6-3.8
	Ά.		1-(2-metylopropylo)-			(2H, m), 6.18 (1H, s), 7.10
	/	W\/		tieno[2,3-d]pirymidyno-			(1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.74 (1H,
0 Ν Ϋ		Γ I %xx	A N	-2,4(1H,3H)-dion			dd), 7.93 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8.92 (1H, dd)

PL 199 567 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5
60		6-[(1-hydroksy-1-(4-	foam	396	(CDCis) 0.95 (6H, d), 2.26
ί	Λ—Ν	chinolinylo))metylo]-3-			(1H, m), 3.36 (3H, s), 3.6-3.8
0 \=	=/	metylo-1-(2-metylopropylo)-			(2H, m), 6.65 (1H, s), 7.05
		tieno[2,3-d]pirymidyno-			(1H, s), 7.54 (1H, t), 7.70
ΧΊΟ		2,4(1H,3H)-dion			(1H, t), 7.76 (1H, d), 7.94 (1H, d),
ΟΗ				8.15 (1H, d), 8.97 (1H, d).
Ϋ
61 0 Χχ>	Γ\ Ο	(±) 6-[1-(benzo[b]furan-2-ylo)-1-hydroksymetylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-		385
1	-2,4(1H, 3H)-dion
62		6-[(1-hydroksy-1-(2-chloro-	68.9-	397/399	0.92 (6H, d), 2.23 (1H, m),
0		-6-fluorofenylo))metylo]-3-	70		3.21 (3H, s), 3.74 (2H, m), 6.38
-	1 ^ΡνΊι	-metylo-1-(2-metylopro-			(1H, d), 6.72 (1H, s), 6.78 (1H, d),
Λ JC	ΙΧ)	pylotieno[2,3-d]pirymidyno-			7.25 (1H, dt), 7.35-7.47 (2H, m)
0 N S	-2,4(1H, 3H)-dion
Ϋ	oh σ
63		6-((1-hydroksy-1-fenylo)-	62-64	359	0.89 (6H, m), 1.89 (3H, s),
0 II		etylo]-3-metylo-1-(2-mety-			2.16 (1H, m), 3.22 (3H, s),
>Λπ		lopropylo)tieno[2,3-d]pi-			3.58-3.78 (2H, dq), 6.45
Ο^Ν-ζ^ Ϋ	kAJf	rymidyno-2,4(1H, 3H)dion			(1H, s), 7.07 (1H, s), 7.23 (1H, t), 7.32 (2H, t), 7.51 (2H, d)
OK
64		6-[(1-hydroksy-1-(4-trifluo-	152-4	413	0.89 (6H, d), 2.17 (1H, m),
0		rometylofenylo))metylo]-3-			3.22 (3H, s), 3.61-3.79 (2H, m),
Λ.ΐρψσ-	-metylo-1-(2-metylopro- pylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-			6.07 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.61 (2H, d)
γ in	-2,4(1H, 3H)-dion
65		(±) 6-(2,3-dihydro-1-		371
		hydroksy-1 H-indenylo)-3-
		-metylo-1-(2-metylopro-
ΛΑ)		pylo)tieno[2,3-d]pirymi-
Ϋ	υ	dyno-2,4(1H, 3H)-dion
66		6-[(1-hydroksy-1-(2-chino-		396	0.90 (6H, d), 2.20 (1H, m), 3.20
	Γ\	linylo))metylo]-3-metylo-1-			(3H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 6.10
0	Cr	-(2-metylopropylotieno-			(1H, d), 6.87 (1H. d), 7.05 (1H, s),
	\^£ν	[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,-			7.60 (1H, t), 7.7-7.8 (2H, m),
YjO-	ΟΗ	-3H)-dion			8.00 (2H, t), 8.43 (1H, d).
Ϋ

PL 199 567 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5
67		6-((1-hydroksy-1-(3-chino-	piana	396	(CDCla) 0.95 (6H, d), 2.28
		linylo))metylo)-3-metylo-1-			(1H, m), 3.39 (3H, s), 3.43
		-(2-metylopropylotieno-			(1H, brs), 3.7-3.8 (2H, m), 6.21
		[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,-			(1H, brs), 7.13 (1H, s), 7.59
		-3H)-dion			(1H, t), 7.74 (1H, dt), 7.84 (1H, d),
'A	/				8.12 (1H, d), 8.24 (1H, d),
₀A_n> Ϋ	OH				8.92 (1H, d)

Z odpowiednich alkoholi (podanych niżej) otrzymano następujące związki: stosując metodę z przykładu 52.

Przykład	Związek	t.t./°C	MS (+ve APCI) ((M+H)+)	¹H NMR (DMSO da) δ
1	2	3	4	5
68	6-(2-bromofenylometylo)-3-	102-	407/409	0.66 (6H, d), 2.16 (1H, m),
0	-metylo-1-(2-metylopro-	106		3.22 (3H, s), 3.67 (2H, d), 4.24
. ..	pylo)tieno[2,3-d]pirymi-			(2H, s), 6.99 (1H, s), 7.23 (1H, t),
x JCjUU	dyno-2,4(1H, 3H)-dion			7.39 (1H, t), 7.48 (1H, d),
0				7.64 (1H, d)
8f
69	6-(2-metylofenylometylo)-3-	oil	343	0.87 (6H, d), 2.15 (1H, m),
0 I	-metylo-1-(2-metylopro-			2.26 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.66
ii—n	pylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-			(2H, d), 4.12 (2H, s), 6.92 (H, s),
Ϋ '	-2,4(1H, 3H)-dion			7.16-7.24 (4H, m)
70	6-(3-cyjanofenylometylo)-3-	112-	354	0.88 (6H, d), 2.16 (1H, m),
δ o 1 ^w ^,=R>	-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H, 3H)-dion	113		3.23 (3H, s), 3.67 (2H, d), 4.21 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.66-7.44 (2H, m), 7.81 (1H, s)
71	6-(3-trifluorometylofenylo-	119	397	0.88 (6H, d), 2.16 (1H, m),
	metylo)-3-metylo-1-(2-me- tylopropylo)-tieno[2,3-d]- pirymidyno-2,4(1H,3H)-			3.23 (3H, s), 3.67 (2H, d), 4.26 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.55-7.65 (3H, m), 7.70 (1H, s)
Ϋ	-dion
72	6-(3-fenyloksyfenylomety-	106	421	0.89 (6H, d), 2.16 (1H, m),
	lo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo) tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion			3.23 (3H, s), 3.68 (2H, d), 4.13 (2H, s), 6.87 (1H, dd), 6.98-7.01 (3H, m), 7.07-7.16 (3H, m),
Ϋ				7.32-7.41 (3H, m)

PL 199 567 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5
73				3-metylo-1-(2-metylopropy-	198-	380	0.86 (6H, d), 2.15 (1H, m),
	Γ	V	-Ν	lo)-6-(4-chinolinylomety-	200		3.20 (3H, s), 3.65 (2H, d), 4.70
0			'Κ	lo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-			(2H, s), 7.17 (1H, s), 7.51 (1H, d),
				-2,4(1H,3H)-dion			7.65 (1H, t), 7.78 (1H, t),
	ΪΓΛ-						8.05 (1H, d), 8.28 (1H, d),
C^N' k	Ι\| / ^5 r						8.88 (1H, d).
74				3-metylo-1-(2-metylopropy-	115-	380	0.86 (6H, d), 2.14 (1H, m),
				lo)-6(6-chinolinylomety-	122		3.23 (3H, s), 3.66 (2H, d),
	Γ\_			lo)tieno[2,3-d]pirymidyno-			4.35 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.53
Ϋ	1 /~ **5		Ύ}	-2,4(1H,3H)-dion			(1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.33 (1H, d),
					8.88 (1H, dd).
75				3-metylo-1-(2-metylopropy-	143-	380	0.88 (6H, d), 2.18 (1H, m),
				lo)-6-(2-chinolinylomety-	148		3.22 (3H, s), 3.68 (2H, d), 4.50
	ΓΧ—			lo)tieno[2,3-d]pirymidyno-	dec		(2H, s), 7.20 (1H, s), 7.58 (1H, d),
		\=Ν	-2,4(1H,3H)-dion			7.61 (1H, t), 7.80 (1H, t), 8.00
Ϋ			Ο	sól trifluorooctowa			(2H, t), 8.40 (1H, d).
76				6-(2-benzo[b]-furanylomety-		369	(CDCls) 0.97 (6H, d), 2.30
				lo)-3-metylo-1-(2-metylo-			(1H, m), 3.41 (3H, s), 3.74
	1ΓΧ_			propylo))tieno-[2,3-d]piry-			(2H, d), 4.24 (2H, s), 6.54 (1H, s),
Z	1L/			midyno-2,4(1H,3H)-dion			7.10-7.30 (3H, m), 7.43 (1H, d),
Ϋ		ζ	ο				7.53 (1H, d).
77				6-(2-chloro-6-fluorofenylo-	122	381/383	0.88 (6H, d), 2.18 (1H, m),
0				metylo)-metylo-1-2-metylo-			3.21 (3H, s), 3.67 (2H, d), 4.25
>Μ^		F		propylo)tieno [2,3-d]pirymi-			(2H, s), 6.94 (1H, s), 7.27-7.33
0^-	1 II		V	dyno-2,4(1H,3H)-dion			(1H, m), 7.39 (2H, m)
Ϋ			α
78				6-(1-fenyloetylo)-3-metylo-	oil	343	0.85 (6H, s), 1.63 (3H, d),
				-1-(2-metylopropylo)tieno-			2.14 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.56-
Ϋ\	ίΙ		\|\|	-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,-			3.73 (2H, m), 4,35 (1H, q), 7.04
Ο^ΙΓ				-3H)-dion			(1H, s), 7.2-7.37 (5H, m)
Ϋ
79				6-(4-trifluorometylofenylo-	121	397	0.88 (6H, d), 2.16 (1H, m), 3.23
< X			Jc^F	metylo)-3-metylo-1-(2-me-			(3H, s), 3.67 (2H, d), 4.25 (2H, s),
«Λ		Γ	ιΓ ^F	tylopropylo)tieno[2,3-d]-			7.13 (1H, s), 7.53 (2H, d),
	Χζ	ϋ	piryraidyno-2,4(1H,3H)-			7.70 (2H, d)
Ϋ				-dion
80				(±) 6-(2,3-dihydro-1H-in-		355	(CDCls) 0.95 (6H, dd), 2.1-2.2
				den-1-ylo)-3-metylo-1-(2-			(1H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.6-2.7
	ΪΎ			-metylopropylo)tieno[2,3-d]-			(1H, m), 2.9-3.1 (2H, m),
Ο^Η- I			pirymidyno-2,4(1H,3H)-			3.42 (3H, s), 3.6-3.8 (2H, dq),
		□	-dion			4.55 (1H, t), 7.1-7.3 (5H, m).
Ϋ

PL 199 567 B1

P r z y k ł a d 81

6-(3-imino-1,3-dihydrobenzo[c]furan-1-ylo-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do roztworu 3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (500 mg) w tetrahydrofuranie (10 ml) w -78°C dodano diizopropyloamidek litu (1M, 3.1 ml). Po 5 minutach dodano roztwór o-cyjanobenzaldehydu w tetrahydrofuranie (2 ml) i dopuszczono do mieszania całości przez 2 h. Dodano wodę (10 ml) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono i suszono siarczanem magnezu, po czym zatężono w próżni i oczyszczano w fazie normalnej HPLC uzyskując tytułowy związek (15 mg)

t.t. 152°C

MS (+ve APCI) 370 (M+H)

P r z y k ł a d 82

2-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1(2-metylopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)metylo]benzamid

Wytworzono z 6-(3-imino-1,3-dihydrobenzo[c]furan-1-ylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu stosując metodę z przykładu 52.

t. t. 183°C

MS (+ve APCI) 372 (M+H) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d), 2.16 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.65 (2H, d), 4.31 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.27-7.49 (5H, m), 7.88 (1H, bs).

P r z y k ł a d 83 (±) 6-(1-hydroksy-1[1-naftalenylo]metylo)-5-([3-hydroksypropylo]tio)-3-metylo-1-(2-metylopropylo^ieno^^-d^irymidyno^^OH^H^dion

a) (±) 6-(1-[dimetylo-(1,1-dimetyloetylo)sililoksy]-1-[1-naftalenylo]metylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyn-2,4(1H, 3H)-dion

Chlorek dimetylo-1(1,2-dimetyloetylo)sililu (230 mg) i imidazol (130 mg) dodano do roztworu (±) 6-(1-hydroksy-1-[1-naftalenylo]metylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (500 mg) w dimetyloformamidzie (10 ml). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zamrożono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną oddzielono i przemyto dwa razy rozcieńczonym kwasem chlo46

PL 199 567 B1 rowodorowym i raz solanką, suszono siarczanem magnezu i zatężano w próżni. Oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną izoheksan:octan etylu (4:1 do 2:1) dało podtytuiowy związek (0.47 g).

MS (APCI) 509 ((M+H)⁺)

b) (±) 6-(1-hydroksy-1-[1-naftalenylo]metylo)-5-([3-hydroksypropylo]tio)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Roztwór diizopropyloamidku litu (1.40 mmoli) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano do roztworu (±) 6-(1-[dimetylo-1,1-dimetyloetylosililoksy]-1-[1-naftalenylo]metylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (450 mg) i 4-metylofenylotiosulfonianu 3-{[dimetylo-(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy}propylu (J. Med. Chem. 1995, 38,2557., 500 mg) w tetrahydrofuranie (915 ml) w -78°C. Po 1 h w -78°C mieszaninę reakcyjną dopuszczono do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zamrożono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną oddzielono i przemyto dwukrotnie rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, dwukrotnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i raz solanką, po czym suszono siarczanem magnezu i zatężano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (3 ml) i dodano kwas fluorowodorowy (40% wodny, 0.1 ml). Po 24 h mieszaninę reakcyjną zamrożono dodając nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną oddzielono i przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i raz solanką, suszono siarczanem magnezu i zatężano w próżni. Oczyszczenie chromatograficzne na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu dało tytułowy związek (0.012 g).

t.t. 100-105°C

MS (APCI) 467 ((M+H-H2O)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.3 (6H, t); 1.58 (2H, quin); 2.10 (1H, m); 2.87 (1H, m); 2.95 (1H, m); 3.24 (3H, s); 3.30 (2H, dt); 3.50 (1H, dd); 3.70 (1H, dd); 4.41 (1H, t); 7.14 (1H,); 7.38 (1H.); 7.49 (1H, t); 7.55-7.65 (2H, m); 7.93 (1H, d); 8.00-8.05 (2H, m).

P r z y k ł a d 84

3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylokarbonylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H, 3H)-dion

Chlorek 1-naftoilu (1.25 ml) dodano w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny chlorku glinu (1.1 g) w 1,2-dichloroetanie (10 ml). Wkroplono roztwór 3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)dionu (2.0 g) w 1,2-dichloroetanie (10 ml), a uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h, po czym dopuszczono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zamrożono ostrożnie dodając wodę (2 ml) i zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto trzy razy rozcieńczonym kwasem chlorowodorwym, dwa razy nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i raz solanką, po czym suszono siarczanem magnezu i zatężano w próżni. Oczyszczenie chromatograficzne na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną toluen:octan etylu (9:1) dało tytułowy związek (0.78 g).

t.t. ~150°C

MS (APCI) 393 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (6H, d); 2.25 (1H, m); 3.22 (3H, s); 3.80 (2H, d); 7.47 (1H, s); 7.55-7.65 (2H, m); 7.70 (1H, t); 7.85 (1H, d); 8.05 (1H, dd); 8.10 (1H, dd); 8.20 (1H, d).

P r z y k ł a d 85 (±)-5-[(3-hydroksybutylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 199 567 B1

Roztwór dimetylosulfotlenku (0.113 ml) w bezwodnym dichlorometanie (1 ml) dodano do roztworu chlorku oksalilu (0.093 ml) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) w -78°C w atmosferze azotu. Po 5 minutach wkroplono roztwór 5[(3-hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyn-2,4(1H,3H)dionu (0.25 g) w bezwodnym dichlorometanie (4 ml). Po 10 minutach dodano trietyloaminę (0.372 ml) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej. Dodano (30 ml) i mieszaninę przemyto 2M kwasem chlorowodorowym (10 ml), a następnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (10 ml), po czym suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml), ochłodzono do -78°C w atmosferze azotu i potraktowano chlorkiem metylomagnezowym (3.0M roztwór w tetrahydrofuranie 0.265 ml). Mieszaninę ogrzano do temp. pokojowej, po czym dodano do nasyconego roztworu kwaśnego węglanu wodu (30 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano przez małe złoże krzemionki i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC w fazie normalnej eluując mieszaniną octan etylu/izoheksan (gradient), a następnie rekrystalizację z mieszaniny octan etylu/izoheksan uzyskując tytułowy związek (58 mg).

t.t. 162-163°C

MS (+ve APCI) 483 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, d), 1.25 (3H, d), 1.76-1.82 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 3.10-3.23 (3H, m), 3.42 (3H, s), 3,57-3.75 (2H, m), 4.14-4.26 (1H, m), 4.77 (2H, ABq), 7.35 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.50-7.56 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.87-7.90 (1H, m), 8.02-8.06 (1H, m).

P r z y k ł a d 86

6-(3-fluorofenylo)metylo-5-[(3-hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Tetrahydrofuranowy roztwór diizopropyloamidku litu (5.0 ml, 0.72 mmola) dodano do roztworu 6-(3-fluorofenylo)-metylo-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (przykład 52, 0.24 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) w -78°C w atmosferze azotu. Po 15 minutach dodano dalszą porcję roztworu diizopropyloamidku litu (2.5 ml, 0.36 mola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -78°C przez dalsze 3 h. Dodano 4-metylofenylotiosulfonianu 3-{[dimetylo-(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy}propylu (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557., 0.286 g) i mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu (50 ml) i ekstrahowano eterem (50 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i traktowano 40% kwasem fluorowodorowym (1 ml). Po 1 h mieszaninę dodano do nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu (100 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatogoraficznej z krzemionką eluując mieszaniną octan etylu:izoheksan (1:1), a następnie rekrystalizację z mieszaniny octan etylu/izoheksan uzyskując tytułowy związek (0.058 g).

t.t. 99-100°C

MS (+ve APCI) 437 ((M+H)⁺)

PL 199 567 B1 ¹H NMR (CDCl3) δ 0.96 (6H, d), 1.84 (2H, quin), 2.19-2.34 (1H, m), 2.76 (1H, t), 3.06 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.74 (2H, d), 3.85 (2H, q), 4.32 (2H, s), 6.90-7,02 (3H, m), 7.25-7.32 (1H, m).

P r z y k ł a d 87

5-[(5-amino-2-piryimidynyl)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H, 3H)-dion

Proszek żelaza (0.85 g) i chlorek amonu (0.81 g) dodano do mieszanej zawiesiny 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(5-nitropirydyn-2-ylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyn-2,4-(1H,3H)-dionu (przykład 37, 2.02 g) w etanolu (10 ml) i wodzie (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 2M roztwór wodorotlenku sodu (50 ml) i całość mieszano energicznie przez 1 h, dodano octan etylu (100 ml) po czym dwufazową mieszaninę filtrowano. Osad i warstwę wodną przemyto octanem etylu (100 ml). Dodano 2M kwas chlorowodorowy (25 ml) do osadu i całość mieszano przez 1 h, po czym dodano do roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstraktu organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu uzyskują c tytuł owy zwią zek (1.07 g). Ciecze macierzyste odparowano i oczyszczano na kolumnie chromatograficznej na krzemionce eluując octanem etylu, a następnie rekrystalizowano z octanu etylu uzyskują c dalszą porcję tytuł owego zwią zku (0.665 g).

t.t. 208-209°C

MS (+ve APCI) 503 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (6H, d), 1.97-2.02 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.58 (2H, d), 4.72 (2H, s), 5.26 (2H, s, br), 6.89 (2H, ABq), 7.38 (1H, td), 7.45-7.55 (3H, m), 7.83 (1H, t), 7.85-7.90 (1H, m), 7.93 (1H, d), 8.02 (1H, d).

P r z y k ł a d 88

1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenylometylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu

a) 2-amino-5-fenylometylotiofeno-3,4-dikarboksylan dietylu wytworzono z siarki (0.85 g), trietyloaminy (3.69 ml), 2-okso-4-fenylomaślanu etylu (5.00 ml) i cyjanooctanu etylu (2.81 ml) w dimetyloformamidzie (15 ml) stosując metodę z przykładu 1 etap b. Uzyskano podtytułowy związek (4.13 g) w postaci oleju.

MS (+ve APCI) 334 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 1.33 (3H, t), 3.94 (2H, s), 4.24 (2H, q), 4.30 (2H, q), 5.88 (2H, s, br), 7.20-7.35 (5H, m).

b) 2-(2-metylopropylo)amino-5-fenylometylotiofen-3,4-dikarboksylan dietylu

Wytworzono z borowodorku sodu (2.2 g) i 2-amino-5-fenylometylotiofeno-3,4-dikarboksylanu dietylu (4.10 g) w kwasie 2-metylopropanowym (20 ml) stosując metodę z przykładu 3, etap b. Otrzymano podtytułowy związek (2.39 g) w postaci oleju.

MS (+ve APCI) 390 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.94 (6H, d), 1.29 (3H, t), 1.33 (3H, t), 1.84-1.98 (1H, m), 2.95 (2H, t), 3.94 (2H, s), 4.20 (2H, q), 4.30 (2H, q), 7.19-7.35 (5H, m), 7.66 (1H, t, br).

PL 199 567 B1

c) 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenylometylo-2,4-dioksotieno[[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu

Wytworzono z chlorku acetylu (0.60 ml), cyjanianu srebra (1.35 ml) i 2-(2-metylopropylo)amino-5-fenylometylotiofeno-3,4-dikarboksylanu dietylu (2.38 g) stosując metodę z przykładu 3 etap c, traktując pozostałość etanolanem sodu (1.24 g) i jodometanem (1.14 ml) w etanolu (24 ml), oraz stosując metodę z przykładu 4, otrzymano tytułowy związek (1.58 g).

MS (+ve APCI) 401 ((M+H)⁺) ¹H NMR (CDCl3) δ 0.93 (6H, d), 1.39 (3H, t), 2.17-2.30 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.69 (2H, d), 4.12 (2H, s), 4.44 (2H, q), 7.24-7.36 (5H, m).

P r z y k ł a d 89

1,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenylometylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksamid

a) kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenylometylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Roztwór 1M wodorotlenku sodu (7.5 ml) dodano do mieszanego roztworu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenylometylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylanu etylu (1.50 g) w metanolu (7.5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez dalsze 8 h. Dodano wodę (100 ml) i roztwór przemyto eterem (100 ml). Fazę wodną zakwaszono dodając stężony kwas chlorowodorowy, po czym ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Nierozpuszczone stałe substancje w ekstraktach organicznych odfiltrowano i suszono w próżni w 50°C uzyskując tytułowy związek (1.00 g).

t.t. 238°C (rozkład)

MS (+ve APCI) 546 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (6H, d), 2.05-2.20 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.68 (2H, d), 4.25 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 13.92 (1H, s, br).

b) 1,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenylometylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid

Chlorek oksalilu (0.087 ml) dodano do mieszanego roztworu kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenylometylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego (0.37 g) i dimetyloformamdu (0.01 ml) w bezwodnym dichlorometanie (20 ml). Po 1 h roztwór odparowano. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (7 ml) i dodano 1 ml tego roztworu do mieszanej mieszaniny 40% roztworu wodnego dimetyloaminy (1 ml) i nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu (2 ml). Po 30 minutach dodano wodę (10 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (10 ml). Ekstrakty organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/izoheksan uzyskując tytułowy związek (0.025 g).

t.t. 144-145°C

MS (+ve APCI) 400 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 2.08-2.21 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.59-3.76 (2H, m), 3.97 (2H, ABq), 7.21-7.35 (5H, m).

P r z y k ł a d 90

6-[1-hydroksy-(4-nitrofenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 199 567 B1

Wytworzono z 3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (przykład 51, etap c) i 4-nitrobenzaldehydu stosując metodę z przykładu 51, etap d.

t.t. 156°C ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 2.17 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.61-3.79 (2H, m), 6.14 (1H, d), 6.48 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.73 (2H, d), 8.24 (2H, d).

P r z y k ł a d 91

6-(4-nitrofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Wytworzono z 6-(1-hydroksy-(4-nitrofenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu stosując metodę z przykładu 52.

t.t. 127°C

MS (+ve APCI) 546 ((M-H)^-) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d), 2.18 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.67 (2H, d), 4.31 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.20 (2H, d).

P r z y k ł a d 92

6-(4-aminofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Do roztworu 6-(4-nitrofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (275 mg) w etanolu (15 ml) i w wodzie (1 ml) dodano proszek żelaza (82 mg) i chlorek amonu (78 mg). Mieszaninę ogrzewano w 90°C przez 6 h, po czym dopuszczono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę filtrowano i odparowano przed rozdzieleniem między octan etylu i wodę . Warstwę organiczną zebrano, suszono siarczanem magnezu i odparowano. Uzyskany olej oczyszczono w fazie normalnej HPLC (izoheksan:octan etylu 80-0:20-1) uzyskując tytułowy związek 920 mg).

t.t. 104°C

MS (+ve APCI) 344 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (6H, d), 2.15 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.66 (2H, d), 3.91 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.51 (2H, d), 6.91 (1H, s), 6.94 (2H, d).

P r z y k ł a d 93

4-(3,4-dimetoksyfenylo)-N-{4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-6-ylo)metylo]fenylo}-butanoamid

PL 199 567 B1 ο

Do roztworu N-etylo-N'-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimidu (37 mg), 1-hydroksybenzotriazolu (26 mg) i kwasu 4-(3,4-dimetyloksyfenylo)butanowego (36 mg) w dichlorometanie (6 ml) dodano 6-(4-aminofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion (45 mg) w dichlorometanie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym przemyto półnasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną suszono siarczanem magnezu, odparowano, a pozostałość oczyszczano w fazie normalnej HPLC (izoheksan:octan etylu 50-0:50-100) uzyskując tytułowy związek (19 mg) w postaci piany.

MS (+ve APCI) 550 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (6H, d), 1.88 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.29 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.66 (2H, d), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.70 (1H, m), 6.72 (1H, m), 6.84 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.19 (2H, d), 7.53 (2H, d), 9.85 (1H, s).

P r z y k ł a d 94

3-Acetamido-N-(4-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)metylo]fenylo)benzamid

Wytworzono stosując metodę z przykładu 93 z 6-(4-aminofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu i kwasu 3-acetamidobenzoesowego

t.t. 230°C

MS (+ve APCI) 505 ((M+H)⁺) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d), 2.19 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.67 (2H, d), 4.10 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.23 (2H, d), 7.43 (1H, t), 7.59 (1H, d), 7.71 (2H, d), 7.81 (1H, d), 8.06 (1H, s), 10.13 (1H, s), 10.24 (1H, s).

P r z y k ł a d 95

Hamowanie mieszanej reakcji limfocytów ludzkich (MLR)

Test MLR wykonano w 96-wgłębieniowych płaskodennych płytkach do mikromianowania. Związki przygotowano w postaci 10 mM roztworu podstawowego w sulfotlenku dimetylowym. Roztwór ten rozcieńczono 50-krotnie roztworem do hodowli komórek otrzymanym z Roswell Park Memoriał

Institute (pożywka RPMI 1640). Wykonano serię rozcieńczeń tego roztworu. 10 μΐ 50-krotnie rozcieńczonego roztworu podstawowego, lub jego rozcieńczeń, dodano do wgłębień, otrzymując w teście stężenia wyjściowe 9,5 μm i mniejsze. W każdym wgłębieniu umieszczono 1,5 x 10⁵ komórek pobranych od każdego z dwóch zgłoszonych dawców w pożywce RPMI 1640 o objętości końcowej 0,2 ml uzupełnionej dodatkiem 10% surowicy ludzkiej, 2 mM L-glutaminy i penicyliny/streptomycyny. Komórki inkubowano 120 godzin w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze o zawartości 5% dwutlenku węgia. Na okres ostatnich 6 godzin inkubacji dodano ³H-tymidynę (0,5 μ^). Następnie oznaczono poziom radioaktywności włączonej przez komórki, który stanowi miarę rozrostu komórek T.

Stwierdzono, że związki tytułowe 1 do 94 wykazały w powyższym badaniu wartość IA50 poniżej 1 x 10^-6 M.

Claims

1. Związek o wzorze I w którym

R oznacza -C(O)Ar¹, -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ lub Ar²;

Ar oznacza naftyl, chinolil lub benzofuranyl, albo Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawników wybranych spośród C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenku, amino, nitro, cyjano, trifluorometoksylu, fenoksylu lub NHC(O)R^6a;

R⁴ oznacza H lub C1-4 alkil;

R⁵ oznacza H lub OH;

Ar² oznacza indanyl lub iminodihydrobenzofuranyl, z których każdy może być ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością grup OH;

R¹ i R² niezależnie oznaczają H, C1-6 alkil, C3-6 alkenyl, CH2C3-5 cykloalkil lub C3-6 cykloalkil;

R³ oznacza H, X-R⁹ lub X-Ar³;

X oznacza S(O)n, C(O)NR¹⁰, C(O)O, NH(CO)NR¹⁰ NH(CO)O lub SO2NR¹⁰; n oznacza liczbę 0, 1, lub 2;

R⁹ oznacza grupę metylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród CN, CO2H, C1-5 alkoksykarbonylu, SO2NH2 lub C(O)NR¹¹R¹², albo R⁹ oznacza C2-6 alkil, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród OH, CO2H, C1-5 alkoksy, C1-5 alkoksykarbonylu, azydu, ftalimido, C(O)NR¹¹R¹², NR¹³R¹⁴, NHC(O)R¹⁵ lub NHSO2R¹⁶, gdzie R¹¹ i R¹² niezależnie oznaczają H lub C1-4 alkil, R¹⁵ oznacza C_1-4 alkil, C1-4 alkoksyl, di(C1-4 alkilo)amino lub alkoksyalkilen zawierający do 6 atomów węgla, a R¹⁶ oznacza C1-4 alkil lub trifluorometyl; albo dodatkowo, gdy X oznacza C(O)NR¹⁰, NH(CO)NR¹⁰ lub SO2NR¹⁰ to R⁹ i R¹⁰, razem z atomem węgla do którego są przyłączone, mogą tworzyć 5- lub 6-cz łonowy pierścień heterocykliczny, ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością grup OH;

R¹⁰ oznacza H, C1-6 alkil, lub jest związany z R⁹ jak podano wyżej; i ₃

Ar³ oznacza fenyl, pirydyl lub N-tlenek pirydyny, z których każdy może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród OH, NO2, NH2, C1-4 alkoksy, bisC1-4 alkanosulfonyloamino, C1-4 alkilokarbonyloamino lub C1-4 alkoksykarbonyloamino; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

₁

2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ar¹ oznacza naftyl, chinolil lub benzofuranyl albo grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenku, nitro, amino, cyjano, fenoksy lub -NHC(O)R^6a.

3. Związek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że R⁴ oznacza H, metyl lub etyl.

4. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienny tym, że Ar² oznacza indanyl, iminodihydrobenzofuranyl lub hydroksy-podstawiony indanyl.

5. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienny tym, że R¹ i R² oznaczają H, C1-4 alkil, C3-4 alkenyl lub C3-6 cykloalkil.

₉

6. Związek według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, gdzie R⁹ oznacza grupę metylową ewentualnie podstawioną przez CO2H lub C(O)NR¹¹R¹², albo grupę C2-4 alkilową, która może być ewentualnie podstawiona przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród OH, CO2H, C1-5 alkoksykarbonylu, azydu, ftalimido, NHC(O)R¹⁵ lub NHSO2R¹⁶; lub R⁹ i R¹⁰ razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6- członowy pierścień heterocykliczny, który może być ewentualnie podstawiony grupą OH.

PL 199 567 B1

7. Związek według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że R¹⁰ oznacza H, metyl, lub jest związany z R⁹ jak określono w zastrz. 1.

8. Związek według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, _{że R} ¹¹ i R¹²oznaczają wodór.

9. Związek według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że R¹⁵ oznacza metyl, metoksy, dimetyloamino lub metoksymetylen.

10. Związek według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że R¹⁵ oznacza metyl lub trifluorometyl.

₃

11. Związek według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że Ar³ oznacza fenyl, pirydyl lub N-tlenek pirydyny, z których każdy może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród OH, NO2, NH2, metoksy, bis-metanosulfonyloamino, metylokarbonyloamino lub metoksykarbonyloamino.

12. Związek według zastrz. 1, którym jest:

6-(4-Metoksyfenylometylo)-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

3-Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

3- Metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-5-[(2-pirydynylo)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

5- [(3-Hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

4- [(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanian metylu, kwas 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)tio]butanowy,

Kwas 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)sulfonylo]butanowy,

6- Benzylo-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion, 3-Metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(fenylometylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion, 6-[(1-Hydroksy-1-fenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion, (±) 5-[(2-Hydroksypropylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

1.2.3.4- Tetrahydro-N-(2-hydroksyetylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid, (3R)-1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karbonylo}pirolidyn-3-ol,

1- {[1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karbonylo}piperydyn-4-ol, (3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]karbonylo}piperydyn-3-ol,

1.2.3.4- Tetrahydro-N-(2-hydroksyetylo)-3,N-dimetylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid,

Kwas 2-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]-karboksyamido}octowy,

Kwas 3-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]-karboksyamido}propanowy,

2- {[1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-ylo]-karboksyamido}acetamid,

PL 199 567 B1

1,2,3,4-Tetrahydro-N-(2-hydroksyetyio)-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-suifonamid,

5-[(3-Metoksyfenyio)tio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Hydroksyfenyio)tio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Hydroksyfenyio)suifinyio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Hydroksyfenyio)suifonyio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

3-Metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-5-[(3-nitrofenyio)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Aminofenyio)tio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyioetyio)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-{[3-{(Bis-metanosuifonyio)amino}fenyio]tio}-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Metoksykarbonyioaminofenyio)tio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(3-Acetamidofenyio)tio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

3-Metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-5-[(4-nitrofenyio)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

5-[(4-Aminofenyio)tio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

3-Metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-5-[(5-nitropirydyn-2-yio)tio]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

N-tienek 2-{[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-yio]tio}pirydyny,

5-[(3-Azydopropyio)tio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(3-Aminopropyio)tio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-yio)tio]propyio}acetamid,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-yio)tio]propyio}-N',N'-dimetyiomocznik,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-yio)tio]propyio}-metoksyacetamid,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-yio)tio]propyio}karbaminian metyiu,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-yio)tio]propyio}metanosuifonamid,

N-{3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-yio)tio)propyio}trifiuorometanosuifonamid,

5- {[3-(1,3-Dihydro-1,3-diokso-2H-izoindoi-2-iio)propyio)tio}-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

N-(2-hydroksyetyio)-N'-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-{2-metyiopropyio)-6-{1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-yio)}mocznik, [1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-5-yio]karbaminian 2-hydroksyetyiu,

N-(2-hydroksyetyio)-N-metyio-N'-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)-6-(1-naftaienyiometyio)-2,4-dioksotieno(2,3-d]pirymidyn-5-yio)]mocznik,

6- ((1-Hydroksy-1-(3-fiuorofenyio))metyio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

6-[(3-Fiuorofenyio)metyio]-3-metyio-1-(2-metyiopropyio)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

PL 199 567 B1

6-[(1-Hydroksy-1-(3-fenyloksyfenylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno-[2,3-d)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(6-chinolinylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-((1-Hydroksy-1-(4-chinolinylo))metylo]-3-metylo-1-(2-metylo)propylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion, (±) 6-[1-(Benzo[b]furan-2-ylo)-1-hydroksymetylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-Hydroksy-1-(2-chinolinylo))metylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-trifluorometylofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

Sól trifluorooctowa kwasu 3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(2-chinolinylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu,

6-(2-Chloro-6-fluorofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno(2,3-d)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-Trifluorometylofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion, (±) 6-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

PL 199 567 B1

5- [(5-Amino-2-pirydynylo)tio]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1-naftalenylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

1.2.3.4- tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenyloetylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu,

1.2.3.4- Tetrahydro-3,N,N-trimetylo-1-(2-metylopropylo)-6-fenylometylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid,

6- [1-Hydroksy-(4-nitrofenylo)metylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-Nitrofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-Aminofenylometylo)-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion,

4-(3,4-Dimetoksyfenylo)-N-{4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)metylo]fenylo}-butanoamid,

13. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje

a) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza SO lub SO2, utleniając związek o wzorze I, w którym X oznacza S(O)n, a n oznacza 0 lub 1; lub

b) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza S, w reakcji związku o wzorze ogólnym II w którym R, R¹ i R² mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze ogólnym (III) R¹⁷-S-S-R¹⁷, 17 9 3 gdzie obie grupy R¹⁷ oznaczają R⁹ lub Ar³ określone w zastrz. 1, albo ze związkiem o wzorze ogólnym (IV) L-S-R¹⁷, gdzie L oznacza grupę odchodzącą, a R¹⁷ ma znaczenie podane wyżej; lub

18 19 1 w którym R¹⁸ i R¹⁹ niezależnie oznaczają grupę alkilową lub arylową, a R i R¹ mają znaczenie jak podane w zastrz. 1 ze związkiem o wzorze ogólnym (VI) R²NH2 gdzie R² określono jak w zastrz. 1; lub

PL 199 567 B1 w którym R, R¹ i R⁹ mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze zwią zkiem o wzorze ogólnym (VIII)

R⁹ /

Η—N \_R ¹° w którym R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane w zastrz. 1; lub

e) wytworzenie związku o wzorze I w którym X oznacza NH(CO)NR¹⁰, w reakcji związku o wzorze ogólnym IX w którym R, R¹ i R² mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze zwią zkiem o wzorze VIII okreś lonym wcześniej; lub

f) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza NH(CO)O, w reakcji związku o wzorze IX określonym wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (X) R⁹OH, gdzie R⁹ określono w zastrz 1; lub

g) wytworzenie związku o wzorze I, w którym X oznacza SO2NR¹⁰ w reakcji związku o wzorze ogólnym XI w którym L¹ oznacza grupę odchodzącą, a R, R¹ i R² mają znaczenie podane w zastrz. 1, że związkiem o wzorze ogólnym VIII określonym wyżej; lub

3 9 3 1 18 19 gdzie R^{3 * * * *}' oznacza CO2R⁹ lub CO2Ar³, a R, R¹, R¹⁸ i R¹⁹ mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze ogólnym VI okreś lono wyż ej;

i ewentualnie po etapach a, b, c, d, e, f, g lub h, przekształ cenie otrzymanego zwią zku o wzorze I, do dalszego związku o wzorze I, i/lub tworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

PL 199 567 B1

14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek czynny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym adjuwantem, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienna tym, że jako związek czynny zawiera związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określone jak w którymkolwiek z zastrz. 1-12.

15. Związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak określony w którymkolwiek z zastrzeżeń 1-12, do zastosowania w terapii.

16. Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak zastrzeżono w którymkolwiek z zastrz. 1-12, do wytwarzania leku do stosowania w terapii.