SK283589B6

SK283589B6 - Tieno[2,3-d]pyrimidíndióny, spôsoby ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK283589B6
Application number: SK1513-99A
Authority: SK
Inventors: David Cheshire; Andrew Cooke; Martin Cooper; David Donald; Mark Furber; Matthew Perry; Philip Thorne
Original assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2003-10-07
Also published as: IL132763A0; RU2225410C2; EP0991653B1; CN1122037C; CZ297536B6; CN1264382A; WO1998054190A1; CZ420199A3; IL132763A; HUP0003355A3; SK151399A3; ATE226205T1; HUP0003355A2; EE04018B1; ID28432A; DE69808765T2; DK0991653T3; PL337126A1; ES2184270T3; UA61111C2

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R je -C(O)Ar1, -C(R4)(R5)Ar1 alebo Ar2Ar1 je naftyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, benzofuranyl alebo benzotienyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, Ar2 je acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl alebo fluorenyl, ktoré sú prípadne substituované OH, C1-4 alkylom, C1-4 alkoxylom, halogénom alebo trifluórmetylom, R1 a R2 sú nezávisle H, C1-6 alkyl, C3-6 alkenyl, CH2-C3-5 cykloalkyl alebo C3-6 cykloalkyl, R3 predstavuje H, X-R9 alebo X-Ar3, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiva na dosahovanie imunosupresie. ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka tieno[2,3-d]pyrimidíndiónov s farmaceutickým významom, spôsobov ich prípravy, farmaceutických kompozícií s ich obsahom a ich použitia.

Doterajší stav techniky

T-bunky hrajú dôležitú úlohu v imunitnej reakcii, ale pri autoimúnnej chorobe sa T-bunky aktivujú proti konkrétnym tkanivám, napríklad spôsobujú zápal spojený s reumatoidnou artritídou. Interleukín-2 (IL-2) je esenciálny autokrinný rastový faktor pre T-bunky a preto inhibícia transkripcie IL-2 je prospešná pri modulácii autoimúnnej choroby. Tvorba transkripčného komplexu proteínového jadrového faktoru aktivovaných T-buniek-1 (NFAT-1) na promótor IL-2 je podstatná na transkripciu IL-2. Transkripcia sprostredkovaná NFAT-1 bola preto navrhnutá ako vhodný molekulový cieľ imunomodulácie (Y. Baine et al., J. Immunol., 1995, 154, 3667-3677).

W. F. Michne a kol. uvádzajú v J. Med. Chem. (1995) 38, 2557-2569 niekoľko chinazolín-2,4-diónov a pyrol[3,4-ď]pyrimidín-2,4-diónov, ktoré inhibujú transkripciu regulovanú regiónom DNA viazanú proteínom NFAT-1.

Podstata vynálezu

Teraz sme našli tieno[2,3-d]pyrimidíndióny, ktoré vykazujú farmakologickú aktivitu, najmä imunosupresívnu aktivitu.

Podľa prvého aspektu preto vynález uvádza tieno[2,3-djpyrimidíndióny vzorca (I):

^K (I), kde:

R je -C(O)Ar‘, -C(R⁴)(R⁵)Ar', alebo Ar²;

Ar' je naftyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, benzofuranyl alebo benzotienyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: C[.₄ alkyl, C_b4 alkoxy, halogén alebo trifluórmetyl, alebo Ar¹ je fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: C,.4 alkyl, Ci_4 alkoxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nitro, kyano, trifluórmetoxy, fenoxy, -CH2N(R⁶k -NHSO2CF₃, C_Malkylsulfonylamino, -NHC(O)R^6a, CO₂R⁷ alebo -C(O)NR⁸R^8a;

R⁴ predstavuje H alebo C_M alkyl;

R⁵ predstavuje H alebo OH;

každé R⁶ nezávisle predstavuje H alebo C_M alkyl, výhodne metyl alebo etyl;

R^6a predstavuje H, C]._Ď alkyl, aryl alebo arC].₄alkyl, kde aryl v aralkyle je fenyl alebo pyridyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nasledujúcich: C_b4 alkyl, C,^ alkoxy, C,.₄ alkylkarbonylamino, halogén alebo trifluórmetyl;

R⁷ predstavuje H alebo C_t.₄ alkyl, výhodne metyl alebo etyl;

R⁸ a R^8a každé nezávisle predstavuje H, C ,_₄ alkyl, výhodne metyl alebo etyl, fenyl alebo pyridyl;

Ar² je acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl alebo fluorenyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, C|_₄ alkyl, C,., alkoxy, halogén alebo trifluórmetyl;

R¹ a R² sú nezávisle H, C,.₆ alkyl, C₃.₆ alkenyl, CH₂C₃.₅cykloalkyl alebo C₃.₆ cykloalkyl;

R³ predstavuje H, X-R⁹ alebo X-Ar³;

X predstavuje S(O)_n, C(O)NR¹⁰, C(O)O, NH(CO)NR¹⁰, NH(CO)O alebo SO₂NR¹⁰;

n je 0, 1 alebo 2;

R⁹ predstavuje metyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: CN, CO2H, C|_5 alkoxykarbonyl, 5-tetrazolyl, SO2NH2 alebo C(O)NR^HR¹², alebo R⁹ predstavuje C2_₆ alkyl alebo C₃_₆ alkenyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, CN, CO₂H, C,.₅ alkoxy, Cj.j alkoxykarbonyl, 5-tetrazolyl, azid, ftalimido, SO₂NH₂, C(O)NRR¹², NR¹³R¹⁴, NHC(O)R¹⁵ alebo NHSO2R¹⁶ kde R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ každé nezávisle predstavujú H alebo Ci^ alkyl, R¹⁵ predstavuje Ct.₄ alkyl, Ci_₄ alkoxy, di(C₁.₄alkyl)amino, alebo alkoxyalkylén obsahujúci do 6 atómov uhlíka, a R¹⁶ predstavuje C|.4 alkyl alebo trifluórmetyl; alebo okrem toho v prípade, keď X predstavuje C(O)NR'°, NH(CO)NR'⁰ alebo SO2NR¹⁽¹, R⁹ a R¹⁰ spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, môžu tvoriť 4až 7-členný heterocyklický kruh, ktorý môže byť voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými OH skupinami;

R¹⁰ predstavuje H, C|__ó alkyl, alebo je pripojený na R⁹, ako je definované; a

Ar³ je fenyl, pyridyl alebo pyridín N-oxid, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, NO₂, NH₂, NHSO₂CF₃, C|.₄ alkoxy, bis-C!_₄ alkánsulfonylamino, C_b4 alkylkarbonylamino alebo C_M alkoxykarbonylamino; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

V predloženej špecifikácii, ak nie je uvedené inak, alkyl alebo alkenyl v skupine substituenta môže byť lineárny alebo rozvetvený. Keď je substituent v alkenyle OH, ftalimido, NR¹³R¹⁴ alebo NHC(O)R¹⁵, substituent nie je pripojený na nenasýtený atóm uhlíka. Alkyly v ύί(Ο_μ4 alkyl)amino skupine môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Skupina R je -C(O)Ar', -C(R⁴)(R⁵)Ar‘, alebo Ar².

Skupina R⁴ predstavuje H alebo Ci_₄ alkyl, výhodne metyl alebo etyl, a skupina R⁵ predstavuje H alebo OH.

Ar¹ je výhodne naftyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, benzofúranyl alebo benzotienyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným až štyrmi, najmä jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: C4 4 alkyl (napr. metyl alebo etyl), C, 4 alkoxy (napr. metoxy alebo etoxy), halogén (napr. fluór, chlór alebo bróm) alebo trifluórmetyl, alebo Ar¹ je fenyl voliteľne substituovaný jedným až štyrmi, najmä jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: Cb4 alkyl (napr. metyl alebo etyl), C_M alkoxy (napr. metoxy alebo etoxy), halogén (napr. fluór, chlór alebo bróm), trifluórmetyl, amino, nitro, kyano, trifluórmetoxy, fenoxy, -CH₂N(R⁶)2, -NHSO2CF3, Cm alkylsulfonylamino, -NHC(O)R^6a, CO2R⁷ alebo -C(O)NR⁸R^8a.

Ar' je s najväčšou výhodou naftyl, chinolyl alebo benzofúranyl, alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: Cm alkyl, C,_₄ alkoxy, halogén, trifluórmetyl, nitro, amino, kyano, fenoxy alebo -NHC(O)R^6a.

Skupina Ar² je výhodne acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl alebo fluorenyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným až štyrmi, najmä jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, C μ 4 alkyl (napr. metyl alebo etyl), Q.4 alkoxy (napr. metoxy alebo etoxy), halogén (napr. fluór, chlór alebo bróm) alebo trifluórmetyl. Osobitne výhodné skupiny sú indanyl, iminodihydrobenzofúranyl a hydroxysubstituované indanylové skupiny.

R^6a je výhodne H, C]_₆, najmä C14, alkyl, aryl alebo arC^alkyl, kde aryl v aralkyle je fenyl alebo pyridyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným až štyrmi, najmä jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: C]^ alkyl (napr. metyl alebo etyl), Cj.4 alkoxy (napr. metoxy alebo etoxy), C_M alkylkarbonylamino (napr. metyl- alebo etylkarbonylamino), halogén (napr. fluór, chlór alebo bróm) alebo trifluórmetyl.

S najväčšou výhodou R^6a predstavuje fenyl alebo fenylC|_4 alkyl substituovaný na aromatickom kruhu jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: metoxy a metylkarbonylamino.

R¹ a R² sú výhodne nezávisle H, Cj.₄ alkyl, C₃.₄ alkenyl alebo C₃.₆ cykloalkyl.

Je výhodné, keď R¹ je C₃.₄ alkyl alebo C₄ alkenyl, najmä 1-metyletyl, 2-metylpropyl alebo 2-metylpropenyl.

Je výhodné, keď R² je H, alebo najmä metyl.

R³ predstavuje H, X-R⁹ alebo X-Ar³.

X predstavuje S(O)„, kde n je 0, 1 alebo 2, C(O)NR¹⁰, C(O)O, NH(CO)NR¹⁰, NH(CO)O alebo SO₂NR¹⁰.

R⁹ výhodne predstavuje metyl voliteľne substituovaný CN, CO2H, C|_5 alkoxykarbonylom, 5-tetrazolylom, SO2NH2 alebo C(O)NR¹¹R¹², alebo R⁹ výhodne predstavuje C2-6 alkyl alebo C3(, alkenyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným až štyrmi, najmä jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, CN, CO₂H, Ci_s alkoxy, C_h5 aikoxykarbonyl, 5-tetrazolyl, azid, ftalimido, SO₂NH₂, QO)NR^I1R¹², NR¹³R¹⁴, NHC(O)R¹⁵ alebo NHSO2R¹⁶, kde R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ každý nezávisle predstavuje H alebo CM alkyl, najmä metyl alebo etyl, R¹⁵ predstavuje CM alkyl, najmä metyl alebo etyl, C 1.4 alkoxy, najmä metoxy alebo etoxy, di(Ci_4alkyl)amino, najmä dimetylamino alebo dietylamino, alebo alkoxyalkylén obsahujúci 2 až 4 atómy uhlíka, a R¹⁶ predstavuje Ο,.4 alkyl, výhodne metyl alebo etyl, alebo trifluórmetyl; alebo okrem toho v prípade, kde X predstavuje C(O)NR¹⁰, NH(CO)NR'° alebo SO₂NR^ID, R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, môžu tvoriť 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý môže byť voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma OH skupinami.

R⁹ s väčšou výhodou predstavuje metyl voliteľne substituovaný CO2H alebo C(O)NR^UR¹², alebo C2.₄ alkyl (napr. etyl, propyl alebo butyl), ktoré môžu byť voliteľne substituované jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, CO₂H, C,.₅ alkoxykarbonyl (napr. metoxykarbonyl alebo etoxykarbonyl), azid, ftalimido, NR¹³R¹⁴, NHC(O)R¹⁵ alebo NHSO₂R¹⁶; alebo R⁹a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý môže byť voliteľne substituovaný OH skupinou.

R¹⁰ výhodne predstavuje H, Cj.₂ alkyl, najmä metyl, alebo je pripojený na R⁹, ako je definované skôr.

S najväčšou výhodou každé z R, R¹², R¹³ a R¹⁴ predstavuje vodík.

S najväčšou výhodou R¹⁵ predstavuje metyl, metoxy, dimetylamino alebo metoxymetylén.

R¹⁶ s najväčšou výhodou predstavuje metyl alebo trifluórmetyl.

Ar³ je výhodne fenyl, pyridyl alebo pyridín N-oxid, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným až štyrmi, najmä jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, NO₂, NH₂, NHSO₂CF₃, C|_4 alkoxy (najmä metoxy alebo etoxy), bis-C^ alkánsulfonylamino (najmä bis-C,_₂ alkánsulfonyíamino), C]_4 alkylkarbonylamino (najmä C_b2 alkylkarbonylamino) alebo C[.₄ alkoxykarbonylamino (najmä Ci.₂ alkoxykarbonylamino).

Skupina Ar³ je s veľkou výhodou fenyl, pyridyl alebo pyridín N-oxid, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, NO₂, NH₂, metoxy, bismetánsulfonylamino, metylkarbonylamino alebo metoxykarbonylamino.

Medzi osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria:

6-(4-metoxyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(4-metoxyfenylmetyl)-3 -metyl-1 -(2-metyl-2-propenyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)tio]tieno[2,3-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

5- [(3-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3 -d] pyrimidín-2,4(l H,3H)-dión, metyl 4-((1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoát, kyselina 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butánová, metyl 4-((1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfmyl]butanoát, metyl 4-((1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butanoát, kyselina 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naňalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butánová,

6- benzyl-3-metyI-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-((1 -hydroxy-1 -fenyl)metyl]-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, (±) 5-[(2-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

1,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalen-ylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxamid, (3 R)-1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}pyrolidin-3-ol,

1-((1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl} piperidin-4-ol, (3 R)-1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}piperidin-3-ol,

1.2.3.4- tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3,N-dimetyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxamid, kyselina 2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karboxamido}octová, kyselina 3 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karboxamido}propánová,

2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl] karboxamido} acetamid,

1- {[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyljpyrolidín,

1.2.3.4- tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-sulfónamid,

5-[(3-metoxyfenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmety l)-tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión,

5-[(3-hydroxyfenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión,

-[(3-hydroxyfenyl)sulfinyl] -3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión,

5-[(3-hydroxyfenyl)sulfonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropy 1)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 111,3H)-dión,

-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -n aftalenylmetyl)-5 -[(3 -nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión,

5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmety l)tieno-[2,3 -d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión,

5-{[3-{(bis-metánsulfonyl)amino}fenyl]tio}-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( I -naňalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( I H,3H)-dión,

5-[(3-metoxykarbonylaminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalen-ylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión,

5-[(3-acetamidofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión,

-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-5 - [(4-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión,

5-[(4-aminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión,

-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-5 - [(5 -nitropyridin-2-yl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión,

2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-

-(1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl] tio}pyridín N-oxid,

5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión.

5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} acetamid,

N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropy1)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}-N’,N’-dimetylmočovina,

N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} -metoxyacetamid, metyl N-{3-((1,2,3,4-Tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} karbamát,

N- {3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-y l)tio] propy 1} metánsulfónamid,

N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( I -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}trifluórmetánsulfónamid,

5- {[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)propyl] tio} -3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenyl metyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

N-(2-hydroxyetyl)-N’-[l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]močovina,

2-hydroxyetyl [l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbamát,

N-(2-hydroxyetyl)-N-metyl-N’-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]močovina,

6- [( 1-hydroxy-1-(3-fluórfenyl))metyl]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión,

6-[(3-fluórfenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión,

6-[( 1 -hydroxy-1 -(2-brómfenyl))metylJ-3-metyl-l -(2-mety lpropyl)tieno [2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3 H)-dión,

6-[( 1 -hydroxy-1 -(2-metylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-((1 -hydroxy-1 -(3-kyanofenyl))metyl) -3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-[( 1 -hydroxy-1 -(3-trifluórmetylfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-((1 -hydroxy-1 -(3-fenyloxyfenyl))metyl]-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-((1 -hydroxy-1 -(1 -naftalenyl))metyl] -3-metyl-1-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-((1 -hydroxy-1 -(6-quinolinyl))metyl]-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidm-2,4(111,3II)-dión,

6-((1 -hydroxy-1 -(4-quinolinyl))metyl]-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, (±) 6-[l-(benzo[b]furan-2-yl)-l-hydroxymetyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl))tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-[(l-hydroxy-l-(2-chlór-6-fluórfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-[( 1 -hydroxy-1 -fenyl)etyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-[( 1 -hydroxy-1 -(4-trifluórmetylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-mety lpropyl)tieno[2,3 -d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, (±) 6-(2,3-dihydro-1 -hydroxy-1 H-indenyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-((1 -hydroxy-1 -(2-quinolinyl))metyl]-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-( 1 -hydroxy-1 -[3-quinolinyl]metyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(2-brómfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(2-metylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(3-kyanofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(3-trifluórmetylfenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropy l)tieno [2,3 -d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-(3-fenyloxyfenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(4-quinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(6-quinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(2-quinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, soľ s kyselinou trifluóroctovou,

6-(2-benzo[b]furanylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(2-chlór-6-fluórfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-( 1 -fenyletyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-(4-trifluórmetylfcnylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, (±) 6-(2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(3-imino-1,3 -dihydro-benzo[c]furan-1 -y l)-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

2- [( 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)metyl]benzamid, (±) 6-( 1 -hydroxy-1 -[ 1 -naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroxypropyl] tio)-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3 -djpyrimidín-2,4( 1 H, 3 H)-dión,

3- metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylkarbonyljtieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, (±)-5-[(3-hydroxybutyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropy 1)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-(3-fluórfenyl)metyl-5-[(3-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

5- [(5-amino-2-pyridinyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, etyl l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxotieno-[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylát, l,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxotieno[2.3-d]pyrimidín-5-karboxarnid,

6- [ 1 -hydroxy-(4-nitrofenyl)metyI]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(lH,3H)-dión,

6-(4-Nitrofenylmctyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(4-aminofenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión,

4- (3,4-dimetoxyfenyl)-N- {4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl] fenyl }-butánamid, a

3-acetamido-N-(4-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl)benzamid.

Vynález tiež uvádza spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), ktorý obsahuje nasledujúce kroky:

(a) príprava zlúčeniny vzorca (I), kde X je SO₂, oxidáciou zlúčeniny vzorca (I), kde X je S(O)_n a n je 0 alebo 1, za prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napr. 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny) a vhodného rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu) napríklad pri 0 °C až pri teplote miestnosti (20 °C); alebo (b) príprava zlúčeniny vzorca (I), kde X je SO, oxidáciou zlúčeniny vzorca (I), kde X je S, za prítomnosti vhodného množstva vhodného oxidačného činidla (napr. peroxymonosulfátu draselného, komerčne predávaného pod ochrannou známkou „OXONE”) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. vodnom metanole), napríklad pri laboratórnej teplote; alebo (c) príprava zlúčeniny vzorca (I), kde X je S, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R, R¹ a R² majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), R¹⁷-S-S-R¹⁷, kde skupiny R¹⁷ obe predstavujú R⁹ alebo Ar³ s uvedeným významom, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), L-S-R¹⁷, kde L predstavuje odchádzajúcu skupinu, ako napríklad arylsulfinátová skupina a R¹⁷ má uvedený význam, za prítomnosti diizopropylamidu lítneho pri teplote od -78 °C do 50 °C; alebo (d) príprava zlúčeniny vzorca (I), kde R³ predstavuje H, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R¹⁸ a R¹⁹ každé nezávisle predstavuje alkyl (napr. etyl) alebo aryl a R a R¹ majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), R²NH₂, kde R² má uvedený význam, za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. etanol), napríklad za zvýšenej teploty a tlaku; alebo (e) príprava zlúčeniny vzorca (I), kde X je C(O)NR¹⁰, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R, R¹ a R² majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca

X

HN 'p¹⁰ ^K (VIII), kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, za prítomnosti l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazol hydrátu;

(f) príprava zlúčeniny vzorca (I), kde X je NH(CO)NR¹⁰, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

(ix), kde R, R¹ a R² majú uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (VIII) s uvedeným významom, za prítomnosti rozpúšťadla, napríklad toluénu; alebo (g) príprava zlúčeniny vzorca (I), kde X je NH(CO)O, reakciou zlúčeniny vzorca (IX) s uvedeným významom, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), R⁹OH, kde R⁹ má uvedený význam, za prítomnosti rozpúšťadla, napríklad toluénu; alebo (h) príprava zlúčeniny vzorca (I), kde X je SO₂NR¹⁰, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

kde L¹ predstavuje odchádzajúcu skupinu, napríklad halogén (napr. chlór) a R, R¹ a R² majú uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (VIII) s uvedeným významom, za prítomnosti rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu; alebo (i) príprava zlúčeniny vzorca (I), kde X jc C(O)O, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R³ predstavuje CO2R⁹ alebo CO2Ar³ a R, R¹, R¹⁸ a R¹⁹ majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) s uvedeným významom, za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. etanol), napríklad za zvýšenej teploty a tlaku;

a voliteľne po (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) alebo (i) konverzia získanej zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I) a/alebo vytvorenie jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.

Zlúčeniny vzorca (II), kde R je -C(=O)Ar', možno výhodne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

selného a 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekánu (komerčne predávaného ako „18-Crown-6”) v rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri laboratórnej teplote.

Zlúčeniny vzorca (XIV), v ktorých R⁵ je OH a R¹, R², R⁴ a Ar¹ majú uvedený význam, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XII) s uvedeným významom so zlúčeninou všeobecného vzorca

kde R⁴ má uvedený význam, za prítomnosti diizopropylamidu lítneho pri teplote od -78 °C do 50 °C.

Zlúčeniny vzorca (XIV), kde R⁵ je H a R¹, R², R⁴ a Ar¹majú uvedený význam, možno výhodne pripraviť redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca (XIV), kde R⁵ je OH, za prítomnosti trietylsilánu a kyseliny trifluóroctovej pri laboratórnej teplote.

Zlúčeniny vzorca (II), kde R je Ar², možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XII) s uvedeným významom s 1-indanónom, 2-indanónom, 9-fluorenónom alebo 1-acenaflenónom za prítomnosti diizopropylamidu lítneho a voliteľne chloridu ceritého pri teplote -78 °C až 50 °C s nasledujúcou redukčnou reakciou, napr. za prítomnosti trietylsilánu a kyseliny trifluóroctovej.

Zlúčeniny vzorca (V) možno výhodne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R, R¹ a R¹⁸ majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca

R \ X ^{0 Hal} (XVII), kde R¹⁹ má uvedený význam a Hal je atóm halogénu (napr. chlór), za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu) a rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu.

Zlúčeniny vzorca (XVI), kde R¹ je H, možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII), R-CH₂CHO, kde R má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca kde R¹ a R² majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII), Ar'COCl, v prítomnosti chloridu hlinitého a rozpúšťadla, napríklad 1,2-dichlóretánu, za podmienok refluxu; alebo, alternatívne, oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R⁴ predstavuje H, R⁵ predstavuje OH a R¹ a R²majú uvedený význam, za prítomnosti manganistanu drakde R¹⁸ má uvedený význam, a s elementárnou sírou, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dimetylformamide.

Zlúčeniny vzorca (XVI), kde R¹ je CH2Ci.5 alkyl, CH2C2_5 alkenyl alebo CH2C3.5 cykloalkyl, možno výhodne pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca (XVI), kde R¹ je H, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XX), R²⁰CO2H, kde R²⁰ predstavuje C|_5 alkyl, C₂.₅ alkenyl alebo C₃.₅ cykloalkyl, a s redukčným činidlom, ako je napríklad bórhydrid sodný, za prítomnosti rozpúšťadla.

(XIV),

Zlúčeniny vzorca (XVI), kde R¹ je C).₆ alkyl alebo C₃.₆cykloalkyl, možno výhodne pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca (XVI), kde R¹ je H, za prítomnosti rozpúšťadla, napríklad toluénu, a katalytického množstva kyseliny toluénsulfónovej za podmienok refluxu, so zlúčeninou všeobecného vzorca

(XXI), kde skupiny R²¹ sú obe metyly alebo etyly a R²² a R²³každé nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo alkyl, alebo spolu tvoria hydrokarbylový kruh, pričom celkový počet atómov uhlíka v R²² a R²³ spolu nepresahuje päť, potom nasleduje reakcia s redukčným činidlom, napríklad bórhydridom sodným.

Zlúčeniny vzorca (Va) možno pripraviť podobne ako zlúčeniny vzorca (V), ale použitím namiesto zlúčeniny vzorca (XVI) zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R, R¹, R³ a R¹⁸ majú uvedený význam.

Zlúčeniny vzorca (XXII), kde R¹ je H, možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII), RCH₂C(O)R³, kde R a R³ majú uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (XIX) s uvedeným významom a tiež s elementárnou sírou vo vhodnom rozpúšťadle.

Zlúčeniny vzorca (XXII), kde R¹ je iné ako vodík, možno pripraviť postupmi analogickými s postupmi opísanými skôr na prípravu zlúčenín vzorca (XVI), kde R¹ je iné ako vodík.

Zlúčeniny vzorca (VII) možno výhodne pripraviť reakciou uvedenej zlúčeniny vzorca (II) s oxidom uhličitým za prítomnosti diizopropylamidu lítneho, napr. V tetrahydrofuráne pri teplote od -78 °C do 50 °C pod tlakom.

Zlúčeniny vzorca (IX) možno ľahko pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VII) s uvedeným významom s difenylfosforylazidom, (C₆H₅O), P(O)N₃, za prítomnosti rozpúšťadla, napr. zmesi trietylamínu a toluénu.

Zlúčeniny vzorca (XI), kde Ľ predstavuje atóm halogénu, napríklad chlór, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (II) s uvedeným významom s diizopropylamidom lítnym a oxidom siričitým za vzniku intermediátu, ktorý potom ďalej reaguje s N-chlórsukcínimidom a vodnou kyselinou chlorovodíkovou za prítomnosti rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu.

Zlúčeniny vzorca (I) možno konvertovať na ďalšie zlúčeniny vzorca (I) pomocou štandardných postupov. Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde Ar³ je nitrofenyl, možno konvertovať na zlúčeniny vzorca (I), kde Ar³ je aminofenyl, redukciou pomocou práškového železa a chloridu amónneho v etanole za podmienok refluxu; alebo zlúčeniny vzorca (I), kde Ar³ je pyridyl, možno konvertovať na zlúčeniny vzorca (I), kde Ar³ je pyridín N-oxid, reakciou s kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou v rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne.

Zlúčeniny vzorca (III), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) a (XXIII) sú buď komerčne dostupné, sú známe v literatúre, alebo ich možno ľahko pripraviť pomocou známych techník.

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že v opísaných postupoch funkčné skupiny (napr. hydroxy, amino alebo karboxylové skupiny) intermediátov môžu vyžadovať ochranu chrániacimi skupinami. Konečné štádium v príprave zlúčenín podľa vynálezu môže zahŕňať odstránenie jednej alebo viacerých chrániacich skupín. Chránenie a odstraňovanie ochrany funkčných skupín je plne opísané v monografii “Protective Groups in Organic Chemistry”, vydavateľ J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973), a “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. vydanie, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Uvedené zlúčeniny vzorca (I) možno konvertovať na ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, výhodne kyselinovú adičnú soľ, napríklad hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartarát, citrát, oxalát, metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát, alebo soľ alkalického kovu, napríklad sodnú alebo draselnú soľ.

Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať v stereoizomérnych formách. Bude sa rozumieť, že vynález zahŕňa všetky geometrické a optické izoméry zlúčenín vzorca (I) a ich zmesi vrátane racemátov. Tautoméry a ich zmesi tiež tvoria aspekt predloženého vynálezu.

Izoméry možno rozdeliť alebo separovať konvenčnými technikami, napr. chromatografiou alebo ftakčnou kryštalizáciou. Enantioméry možno izolovať separáciou racemickej alebo inej zmesi zlúčenín pomocou konvenčných techník (napr. chirálnej HPLC). Alternatívne možno žiadané optické izoméry pripraviť reakciou príslušných opticky aktívnych východiskových látok za podmienok, ktoré nespôsobia racemizáciu, alebo derivatizáciou, napríklad s homochirálnou kyselinou s následnou separáciou diastereomérnych derivátov konvenčnými prostriedkami (napr. HPLC, chromatografia na oxide kremičitom), alebo ich možno pripraviť z achirálnych východiskových látok a chirálnych činidiel. Všetky stereoizoméry sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno izolovať z ich reakčných zmesí pomocou konvenčných techník.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné, pretože majú farmakologickú aktivitu u ľudí a zvierat. Sú preto indikované ako farmaceutiká na použitie v (profylaktickej) liečbe autoimúnnych, zápalových, proliferatívnych a hyperproliferatívnych chorôb a imunologický sprostredkovaných chorôb vrátane odmietnutia transplantovaných orgánov alebo tkanív a syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (Acquired Immunodeficiency Syndróme, AIDS). Medzi príklady týchto stavov patria:

(1) (respiračný trakt) reverzibilné obštruktívne choroby dýchacích ciest vrátane astmy, napríklad bronchiálna, alergická, intrinzická, extrinzická a prachová astma, najmä chronická astma (napr. neskorá astma a hyperreaktívnosť dýchacích ciest); bronchitída; akútna, alergická, atropická rinitída a chronická rinitída vrátane rhinitis caseosa, hypertrofickej rinitídy, rhinitis purulenta, rhinitis sicca a rhinitis medicamentosa; membránová rinitída vrátane krupóznej, fibrinóznej a pseudomembránovej rinitídy a skrofulóznej rinitídy; sezónna rinitída vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha) a vazomotorickej rinitídy; sarkoidóza, farmárske pľúca a príbuzné choroby, fibroidné pľúca a idiopatická intersticiálna pneumónia;

(2) (kosti a kĺby) reumatoidná artritída, séronegatívne spondyloartropatic (vrátane ankylóznej spondylitídy, psoriatickej artritídy a Reiterovej choroby), Behcetova choroba, Sjogrenov syndróm a systémová skleróza;

(3) (koža) psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a iné ekzémové dertnitídy, seborrhoetic dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bulózny Pemphigus, Epidermolysis bullosa, urtikária, angiodermy, vaskulitídy, erytémy, kutánne eozinofilie, uveitída, Alopecia areata a jarná konjunktivitída;

(4) (gastrointestinálny trakt) celiakia, zápal konečníka, eozinofílná gastroenteritída, mastocytóza, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, alergie súvisiace so stravou, ktoré majú efekty vzdialené od čreva, napr. migréna, rinitída a ekzém;

(5) (iné tkanivové a systémové choroby) skleróza multiplex, ateroskleróza, syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), lupus erythematosus, systémová lupus, erytematóza, Hashimotova tyroiditída, myasthenia gravis, diabetes typu I, nefrotický syndróm, eosinophilia fascitis, hyper IgE syndróm, lepromatózna lepra, sezámy syndróm a idiopatická thrombocytopenia pupura;

(6) (odmietnutie aloimplantátu) akútne a chronické, napríklad po transplantácii obličky, srdca, pečene, pľúc, kostnej drene, kože a rohovky; a chronická choroba štep verzus hostiteľ.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú indikované aj na použitie ako antimikrobiálne prostriedky, a možno ich teda použiť pri liečbe chorôb spôsobených patogénnymi mikroorganizmami.

Predložený vynález preto uvádza zlúčeninu vzorca (I) s uvedeným významom, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, na použitie v terapii.

Z ďalšieho hľadiska vynález uvádza použitie zlúčeniny vzorca (1) s uvedeným významom, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, pri výrobe liečiva na použitie v terapii.

Vynález ďalej uvádza použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na výrobu liečiva na dosahovanie imunosupresie.

Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na výrobu liečiva na liečenie alebo znižovanie rizika reverzibilnej obštruktívnej choroby dýchacích ciest u pacienta trpiaceho takou chorobou alebo ohrozeného jej rizikom.

Na uvedené terapeutické použitia sa podávaná dávka bude samozrejme meniť podľa použitej zlúčeniny, spôsobu podania, žiadanej liečby a indikovanej poruchy.

Zlúčeniny vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty možno použiť samotné, ale vo všeobecnosti sa budú podávať vo forme farmaceutickej kompozície, v ktorej zlúčenina/soľ/solvát vzorca (I) (účinná zložka) je v spojení s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom. V závislosti od režimu podávania bude farmaceutická kompozícia výhodne obsahovať od 0,05 do 99 % hmotnostných, s väčšou výhodou menej ako 80 % hmotnostných, napr. od 0,10 do 70 % hmotnostných, a s ešte väčšou výhodou menej ako 50 % hmotnostných účinnej zložky, pričom všetky hmotnostné percentá sa vzťahujú na celkovú kompozíciu.

Predložený vynález preto uvádza aj farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu vzorca (I) s uvedeným významom alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát v spojení s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa pripravia zmiešaním zlúčeniny vzorca (I) s uvedeným významom alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.

Farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu možno podávať lokálne (napr. do pľúc alebo dýchacích ciest alebo do kože) vo forme roztokov, suspenzií, heptafluóralkánových aerosólov a suchých práškových formulácií; alebo systémovo, napr. orálnym podaním vo forme tabliet, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálnym podaním vo forme roztokov alebo suspenzií, alebo subkutánnym podaním alebo rektálnym podaním vo forme supozitórií alebo transdermálne.

Vynález bude ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, kde sú použité nasledujúce skratky: t. t. = teplota topenia, NMR = nukleárna magnetická rezonancia, MS = hmotnostná spektrometria a h = hodina (hodiny).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

6-(4-Metoxyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

a) 3-(4-Metoxyfenyl)propanál

Roztok 3-(4-metoxyfenyl)propan-l-olu (15,02 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridal do miešanej suspenzie pyridínium chlórchrómanu (29 g) v dichlórmetáne (250 ml). Zmes sa miešala 2 hodiny a potom sa prefiltrovala cez vrstvu kremeliny. Zvyšok sa premyl éterom (3 x 500 ml) a spojené frakcie sa odparili za zníženého tlaku. Získaný olej sa vyčistil vákuovou destiláciou, čím sa získala titulná zlúčenina (6,81 g) vo forme oleja.

MS (El) 164 (M⁺), 121 (BP) ‘H NMR (CDClj) δ 2,75 (2H, t); 2,91 (2H, t); 3,79 (3H, s); 6,84 (2H, d); 7,12 (2H, d); 9,81 (1H, s).

b) Etyl 2-amino-5-(4-metoxyfenylmetyl)-3-tiofénkarboxylát

3-(4-Metoxyfenyl)propanál (5,17 g) sa pridal po častiach v priebehu 20 minút do miešaného roztoku etyl kyanoacetátu (3,4 g), síry (0,975 g) a trietylamínu (3,00 ml) v dimetylformamide (10 ml). Po ďalších 3 hodinách sa zmes zriedila vodou (400 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x x 250 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru (1 : 3), čím sa získala titulná zlúčenina (7,08 g).

MS (El) 291 (M’’') 'H NMR (CDC1₃) δ 1,33 (3H, t); 3,79 (3H, s); 3,85 (2H, s); 4,24 (2H, q); 5,79 (2H, s, br); 6,68 (1H, s); 6,84 (2H, d); 7,13 (2H, d).

c) N-[3-Etoxykarbonyl-5-(4-metoxyfenylmetyl)-2-tienyl]-O-etylkarbamát

Etyl chlórformát (1,00 ml) sa pridal do miešaného roztoku etyl 2-amino-5-(4-metoxyfenylmetyl)-3-tiofénkarboxylátu (3,00 g) a pyridínu (4,00 ml) v dichlórmetáne (30 ml) pri 0 až 5 °C. Po 45 minútach sa zmes premyla kyselinou chlorovodíkovou (10 %, 50 ml). Vodná fáza sa extrahovala ďalším dichlórmetánom (30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou etanolu a dichlórmetánu s gradientom (1 : 19 až 1 : 3), čím sa získala titulná zlúčenina (5,61 g).

'H NMR (CDClj) δ 1,29-1,37 (6H, m); 3,79 (3H, s); 3,95 (2H, s); 4,22-4,32 (4H, m); 6,82-6,85 (3H, m); 7,15 (2H, d); 10,13 (1H, s, br).

d) 6-(4-Metoxyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Metylamín (8 ml) sa nakondenzoval do chladeného roztoku N-[3-etoxykarbonyl-5-(4-metoxyfenylmetyl)-2-tienyl]-O-etylkarbamátu (0,93 g) v etanole (15 ml). Získaný roztok sa zahrieval na 120 °C v zatavenej bombe 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozotrel s éterom, čím sa získala titulná zlúčenina (0,31 g) vo forme tuhej látky.

MS (EI) 291 (M⁺) 'H NMR (DMSO-D₆) δ 3,17 (3H, s); 3,73 (3H, s); 4,01 (2H, s); 6,87-6,91 (3H, m); 7,19 (2H, d); 12,10 (1H, s, br).

Príklad 2

6-(4-Metoxyfenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metyl-2-propenyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión

-Bróm-2-metyl-2-propén (0,055 ml) sa pridal do miešanej suspenzie uhličitanu draselného (0,203 g) a 6-(4-metoxyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(lH,3H)-diónu (0,15 g) v acetóne (5 ml). Po 16 h pri teplote miestnosti sa zmes zriedila nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a extrahovala sa etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru (1:3, potom 3:7a potom 7 : 13), čím sa získala titulná zlúčenina (0,11 g).

1.1. 111 °C

MS (EI) 356 (M+) ’H NMR (CDClj) δ 1,75 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,81 (3H, s); 4,00 (2H, s); 4,48 (2H, s); 4,83 (1H, s); 4,98 (1H, s); 6,86 (2H, d); 7,02 (1H, s); 7,14 (2H, d).

Príklad 3

-(2-Metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)ticno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

a) Kyselina 3-(l-naftyl)propánová % Paládium na uhlíku (1,00 g) sa pridalo do suspenzie kyseliny 3-(l-naftyl)akrylovej (50,0 g) v tetrahydrofuráne (500 ml). Zmes sa hydrogenovala pri 6 atmosférach 18 hodín, preflltrovala sa cez vrstvu kremeliny a premyla etylacetátom (3 x 100 ml). Filtrát sa odparil za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (50,0 g) vo forme tuhej látky.

’H NMR (DMSO-D₆) δ 2,65 (2H, t); 3,30 (2H, t); 7,377,46 (2H, m); 7,49-7,60 (2H, m); 7,79 (1H, d); 7,93 (1H, d); 8,07(1 H, d); 12,10(1 H, s, br).

b) Etyl 2-amino-5-(l-naftalenylmetyl)-3-tiofénkarboxylát

Roztok oxalylchloridu (7,40 ml) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách pridal do miešanej suspenzie kyseliny 3-(l-naftyl)propánovej (8,50 g) v bezvodom dichlórmetáne (100 ml) a dimetylformamide (0,1 ml). Po ďalších 2 hodinách sa získaný roztok odparil za zníženého tlaku a zvyšný olej sa sušil vo vákuu pri 50 °C počas 4 hodín.

Olej sa znova rozpustil v bezvodom tetrahydrofúráne (45 ml) a pridal sa do zmesi 10 % paládia na uhlíku (0,50 g) a bezvodého 2,6-lutidínu (5,82 ml) v bezvodom tetrahydrofúráne (30 ml). Zmes sa hydrogenovala pri 2 atmosférach 4 dni a potom sa preflltrovala cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku a zvyšný olej sa vysušil vo vákuu, čím sa získala tuhá látka.

Táto tuhá látka sa znova rozpustila v bezvodom dimetylformamide (20 ml). Pridal sa etylkyanoacetát (4,53 ml) a síra (1,36 ml) a zmes sa miešala pri 50 °C pod dusíkom 2 hodiny. Pridala sa voda (300 ml), nasýtený roztok chloridu sodného (50 ml) a zmes sa extrahovala éterom (3 x x 300 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou éteru a hexánu (2 : 3), čím sa získala titulná zlúčenina (11,00 g).

MS (APCI) 312,1 ((M+H)⁺), ‘H NMR (DMS0-D₆) δ 1,20 (3H, t); 4,12 (2H, q); 4,35 (2H, s); 6,56 (1H, s); 7,08 (2H, s, br); 7,41-7,56 (4H, m); 7,84 (IH, d); 7,90-7,96 (1H, m); 8,09-8,13 (1H, m).

c) Etyl 2-(2-metylpropyl)amino-5-(l-naftalenylmetyl)-3-tiofénkarboxylát

Bórhydrid sodný (1,3 g) sa pridal v 10 dávkach v priebehu 5 hodín do miešaného roztoku etyl 2-amino-5-(l-naftalenylmetyl)-3-tiofénkarboxylátu (5,50 g) v kyseline 2-metylpropánovej (40 ml) pri 0 °C. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín a potom sa pridal ďalší bórhydrid sodný (1,8 g) v 10 dávkach v priebehu over 8 hodín a miešanie pokračovalo ďalších 16 hodín. Roztok sa vylial do vody (1000 ml), neutralizoval sa hydrogenuhličitanom sodným a extrahoval etylacetátom (2 x 500 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou éteru a hexánu (1 : 3), čím sa získala titulná zlúčenina (6,20 g).

1.1. 57 - 59 °C

MS (APCI) 368,1 ((M+H)⁺), ‘H NMR (DMSO-D_Ó) δ 0,86 (6H, d); 1,22 (3H, t); 1,66-1,92 (1H, m); 2,91 (2H, dd); 4,14 (2H, q); 4,40 (2H, s); 6,70 (1H, s); 7,43-7,57 (4H, m); 7,84 (1H, dd); 7,927,95 (1H, m); 8,11-8,14 (1H, m).

d) N’-Acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoxykarbonyl-5-(l-naftalenylmetyl)-2-tienyl]-močovina

Acetylchlorid (1,08 ml) sa pridal do miešanej suspenzie kyanatanu strieborného (2,37 g) v bezvodom toluéne (50 ml). Po 1 hodine sa pridal etyl 2-(2-metylpropyl)amino-5-(l-naftalenylmetyl)-3-tiofénkarboxylát (4,646 g) a miešanie pokračovalo 16 hodín. Zmes sa preflltrovala a tuhý zvyšok sa premyl éterom (50 ml). Spojené frakcie sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou éteru a hexánu (1 : 1), čím sa získala titulná zlúčenina (5,05 g) vo forme oleja.

MS (APCI) 453,1 ((M+H)⁺), 'H NMR (CDClj) δ 0,87 (6H, d); 1,29 (3H, t); 1,781,92 (1H, m); 2,44 (3H, s); 3,06-3,80 (2H, br); 4,24 (2H, q); 4,53 (2H, s); 7,09 (1H, s); 7,30 (1H, s, br); 7,41-7,58 (4H, m); 7,84 (1H, d); 7,90 (1H, dd); 7,99 (1H, dd).

e) 1 -(2-Metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]-pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión

Etoxid sodný (0,036 g) sa pridal do roztoku N’-acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoxykarbonyl-5-(l-naftalenylmetyl)-2-tienyl]močoviny (0,20 g) v etanole (4 ml). Zmes sa miešala 3 hodiny a potom sa pridal ďalší etoxid sodný (0,036 g). Po ďalších 3 hodinách sa zmes vyliala do kyseliny chlorovodíkovej (2 M, 20 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 20ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšná tuhá látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,105 g).

1.1. 189- 190 °C

MS (APCI) 365,1 ((M+H)⁺), ‘H NMR (DMSO-D₆) δ 0,84 (6H, d); 2,02-2,18 (1H, m); 3,57 (2H, d); 4,60 (2H, s); 7,01 (1H, s); 7,48-7,59 (4H, m); 7,87 (1H, dd); 7,95 (1H, dd); 8,16 (1H, dd); 11,34 (1H, s, br).

Príklad 4

-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3 -d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión

Etoxid sodný (0,18 g) sa pridal do miešaného roztoku N’-acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoxykarbonyl-5-(l-naftalenylmetyl)-2-tienyl]močoviny (príklad 3, krok c), 0,30 g) v etanole (6 ml). Po 6 hodinách sa pridal jódmetán (0,165 ml). Po ďalších 16 hodinách sa pridal jódmetán (0,165 ml). Po ďalších 24 hodinách sa reakčná zmes vyliala do kyseliny chlorovodíkovej (2 M, 30 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou éteru a hexánu (1 : 1) a potom sa rozotrel s éterom, čím sa získala titulná zlúčenina (0,24 g).

1.1. 137- 138 °C

MS (APCI) 379,1 ((M+H)⁺), ‘H NMR (CDC1,) δ 0,93 (6H, d); 2,18-2,32 (1H, m); 3,38 (3H, s); 3,68 (2H, d); 4,52 (2H, s); 7,04 (1H, t); 7,407,52 (4H, m); 7,82 (1H, d); 7,86-7,90 (1H, m); 7,95-8,02 (1H, m).

Príklad 5 3-Metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)tio]tieno[2,3-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

n-Butyllítium (2,0 M roztok v hexánoch, 0,32 ml) sa pridalo po kvapkách do roztoku diizopropylamínu (0,093 ml) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) pri 0 °C pod dusíkom. Roztok sa miešal 5 minút, potom sa ochladil na -78 °C a pridal sa roztok 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (0,20 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml). Po 15 minútach sa pridal roztok 2,2’-dipyridyldisulfidu (0,145 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml). Zmes sa miešala ďalšiu 1 hodinu pri -78 °C a potom sa teplota nechala vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom vyliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahovala sa éterom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou acetónu a hexánu (1 : 2) a potom sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,172 g).

1.1. 148 - 149 °C

MS (APCI) 488,1 ((M+H)⁺), ‘H NMR (CDClj ) δ 0,89 (6H, d); 2,10-2,25 (1H, m); 3,31 (3H, s); 3,63 (2H, d); 4,73 (2H, s); 7,05 (1H, dd); 7,17 (1H, d); 7,36 (1H, td); 7,40-7,58 (4H, m); 7,81 (1H, dd); 7,85 (1H, d); 7,98 (1H, d); 8,42-8,45 (1H, m).

Príklad 6

5-[(3-Hydroxypropyl)tio] -3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmety l)tieno [2,3 -d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión

Pripravený podľa postupu opísaného v príklade 5 z n-butyllítia (2,0 M roztok v hexánoch, 0,32 ml) a diizopropylamínu (0,093 ml) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml), 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (0,20 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) a 3-{[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oxyjpropyl 4-metylfenyltiosulfonátu (0,19 g, J. Med. Chem. 1995, 38, 2557) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml). Surový' adukt sa rozpustil v tetrahydrofuráne (6 ml) a pôsobilo sa naň hydrátom tetrabutylamónium fluoridu (0,20 g). Po 16 hodinách sa roztok zriedil vodou (30 ml) a extrahoval éterom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou éterom a potom sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,098 g).

1.1. 130-131 “C

MS (APCI) 469 ((M+H)⁺), ‘H NMR (CDCI, ) δ 0,88 (6H, d); 1,90 (2H, quin); 2,10-2,24 (1H, m); 2,84 (1H, t); 3,17 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,63 (2H, d); 3,89 (2H, q); 4,78 (2H, s); 7,35 (1H, d); 7,44

SK 283589 Β6 (1H, t); 7,45-7,56 (2H, m); 7,82 (1H, d); 7,84-7,92 (1H, m); 8,01-8,07 (1H, m).

Príklad 7

Metyl 4-[(l,2,3,4-tctrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tiojbutanoát

a) 4,4,4-Trimetoxybutyl para-toluéntiosulfonát

Suspenzia draselnej soli kyseliny para-toluéntiosulfónovej (8,77 g), trimetyl 4-brómortobutyrálu (8,00 g) a 18crown-6 (10,24 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (60 ml) sa ožarovala ultrazvukom 5 minút a potom sa miešala pri teplote miestnosti 3 dni. Zmes sa vyliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahovala sa éterom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali sa a odparili za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (10,52 g) vo forme oleja.

'H NMR (C₆D₆) δ 1,57-1,62 (2H, m); 1,64-1,75 (2H, m); 1,86 (3H, s); 2,88 (2H, t); 3,06 (9H, s); 6,73 (2H, d); 7,84 (2H, d).

b) Metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoát

Pripravený podľa postupu opísaného v príklade 5 z n-butyllítia (2,5 M roztok v hexánoch, 0,77 ml) a diizopropylamínu (0,277 ml) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml), 3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (0,20 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) a 4,4,4-trimetoxybutyl paro-toluéntiosulfonátu (0,799 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml). Reakcia bola ukončená ky selinou chlorovodíkovou (0,5 M, 20 ml), zmes sa zriedila éterom (20 ml) a miešala sa 10 minút. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala ďalším éterom (20 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou éteru a hexánu (1 : 1), čím sa získala titulná zlúčenina (0,365 g) vo forme tuhej látky.

1.1. 111 - 112 °C

MS (APCI) 511,0 ((M+H)⁺), ‘H NMR (CDClj ) δ 0,87 (6H, d); 1,98 (2H, quin); 2,10-2,20 (1H, m); 2,52 (2H, t); 3,10 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,62 (2H, d); 3,67 (3H, s); 4,76 (2H, s); 7,35 (1H, d); 7,45 (1H, t); 7,48-7,55 (2H, m); 7,81 (1H, d); 7,86-7,92 (1H, m); 7,99-8,04(1 H, m).

Príklad 8 Kyselina 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalcnylmctyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tiojbutánová

Vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 4 ml) sa pridal do roztoku metyl 4-((1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoátu (0,382 g) v metanole (8 ml) a tetrahydrofuráne (4 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny, zriedila sa vodou (50 ml), okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a extrahovala zmesou éteru a etylacetátu (5 : 3, 80 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšná tuhá látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,19 g).

1.1. 172- 173 °C

MS (APCI) 497 ((M+H)⁺), 'H NMR (DMSO-D₆) δ 0,80 (6H, d); 1,78 (2H, quin); 1,97-2,15 (1H, m); 2,37 (2H, t); 3,04 (2H, t); 3,24 (3H, s);

3.58 (2H, d); 4,76 (2H, s); 7,42 (1H, d); 7,49 (1H, t); 7,53-

7.59 (2H, m); 7,88 (1H, d); 7,96 (1H, dd); 8,06 (1H, d); 12,12 (1H, s, br).

Príklad 9

Metyl 4-((1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(l-nafialenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-

Peroxymonosulfát draselný (0,163 g) sa pridal do miešanej suspenzie metyl 4-((1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoátu (0,246 g) v metanole (3 ml), tetrahydrofuráne (3 ml) a vody (3 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes sa vyliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahovala sa etylacetátom (2 x x 20 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou hexánu a etylacetátu (1 : 1) a potom sa rozotrel so zmesou etylacetátu a hexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,80 g).

1.1. 160-161 °C

MS (APCI) 527,1 ((M+H)⁺), 'H NMR (DMSO-D₆) δ 0,77 (3H, d); 0,79 (3H, d); 1,95-2,09 (2H, m); 2,10-2,25 (1H, m); 2,56 (2H, t); 3,19 (3H, s); 3,20-3,33 (2H, m); 3,46 (1H, dd); 3,58-3,64 (4H, m); 4,74 (1H, d); 5,58 (1H, d); 7,50-7,59 (4H, m); 7,90 (1H, d); 7,97 (1H, d); 8,21 (lH,d).

Príklad 10

Metyl 4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-

Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (57 - 86 %, 0,366 g) sa pridala do roztoku metyl 4-((1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoátu (0,36 g) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 hodine sa roztok zriedil etylacetátom (40 ml), potom sa premyl nasýteným vodným roztokom disiričitanu sodného (20 ml) a potom nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,182 g).

1.1. 122 - 124 °C

MS (APCI) 543,0 ((M+H)⁺), 'H NMR (CDCIj ) δ 0,81 (6H, d); 1,98-2,15 (1H, m); 2,30 (2H, quin); 2,61 (2H, t); 3,40 (3H, s); 3,54 (2H, d); 3,71 (3H, s); 3,94 (2H, t); 5,10 (2H, s); 7,43-7,58 (4H, m); 7,86-7,94 (3H, m).

Príklad 11

Kyselina 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butánová

Roztok hydroxidu sodného (1 M, 1 ml) sa pridal do miešanej suspenzie metyl 4-((1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butanoátu (0,10 g) v metanole (3 ml) a tetrahydrofuráne (3 ml). Po 4 hodinách sa reakčná zmes zriedila vodou (20 ml), okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a extrahovala etylacetátom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi éter (30 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (0,1 M, 30 ml). Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a extrahovala etylacetátom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrel so zmesou etylacetátu a hexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,028 g).

1.1. 174- 175 °C

MS (APCI) 529,0 ((M+H)⁺), 'H NMR (DMSO-D₆ ) S 0,77 (6H, d); 1,92-2,05 (3H, m); 2,43 (2H, t); 3,24 (3H, s); 3,55 (2H, d) 3,85 (2H, t);

5,10 (2H, s); 7,46-7,61 (4H, m); 7,95 (1H, d); 7,97-8,04 (2H, m); 12,22 (1H, s, br).

Príklad 12

6-Benzy 1-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno [2,3 -d]pyrimidín-

a) Etyl 2-amino-5-(fenylmetyl)tiofén-3-karboxylát

Trietylamín (10,40 ml) sa pridal do roztoku 3-fenylpropanálu (10,0 g), etyl kyanoacetátu (7,95 ml) a síry (2,40 g) v dimetylformamide (30 ml). Zmes sa zahrievala na 50 °C pod dusíkom 3 hodiny, potom sa zriedila vodou (350 ml) a extrahovala štyrikrát dietyléterom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou dietyléteru a izohexánu (1 : 3), čím sa získala titulná zlúčenina (14,2 g).

MS (APCI) 262 ((M+H)~) 'H NMR (CDCIj) δ 1,33 (3H, t); 3,91 (2H, s); 4,25 (2H, q); 5,78 (2H, bs); 6,70 (1H, s); 7,20-7,33 (5H, m).

b) Etyl 2-(2-metylpropylamino)-5-(fenylmetyl)tiofén-3-karboxylát

Bórhydrid sodný (3,0 g) sa pridal v 6 dávkach v priebehu 3 hodín do miešaného roztoku etyl 2-amino-5-(fenylmetyl)tiofén-3-karboxylátu v kyseline 2-metylpropánovej pod dusíkom. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín a potom sa zriedila vodou, neutralizovala hydrogenuhličitanom sodným a extrahovala štyrikrát etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou dietyléteru a izohexánu (1 : 19), čím sa získala titulná zlúčenina (2,80 g).

MS (APCI) 318 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDCIj) δ 0,96 (6H, d); 1,32 (3H, t); 1,93 (1H, m); 2,97 (2H, dd); 3,92 (2H, s); 4,23 (2H, q); 6,75 (1H, s); 7,20-7,34 (5H, m); 7,46 (1H, m).

c) N’-Acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoxykarbonyl-5-(feny lmetyl)-2-tienyl] močovina

Acetylchlorid (0,69 ml) sa pridal do miešanej suspenzie kyanatanu strieborného (1,51 g) v bezvodom toluéne (30 ml) pod dusíkom. Po 1 hodine sa pridal etyl 2-(2-metylpropylamino)-5-(fenylmetyl)tiofén-3-karboxylát (2,55 g) a miešanie pokračovalo 20 hodín. Zmes sa prefiltrovala a tuhý zvyšok sa premyl dietyléterom. Spojené frakcie sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou dietyléteru a izohexánu (1:1), čím sa získala titulná zlúčenina (3,08 g).

MS (APCI) 403 ((M+H)*)

Ή NMR (CDCIj) δ 0,88 (6H, d); 1,31 (3H, t); 1,92 (1H, m); 2,46 (3H, s); 2,80-3,90 (2x 1H, 2 vbs); 4,08 (2H, s); 4,27 (2H, q); 7,08 (1H, s); 7,25-7,39 (5H, m); 7,46 (1 H, m).

d) 3-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Etoxid sodný (1,96 g) sa pridal do roztoku N’-acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoxykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyl]močoviny (2,90 g) v etanole (40 ml) pod dusíkom. Zmes sa miešala 20 hodín a potom sa pridal jódmctán (1,80 ml).

Zmes sa zahrievala na reflux 3 hodiny a potom sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti a odparila sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedil vodou a extrahoval dvakrát etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou dietyléteru a izohexánu (1 : 1), čím sa získal olej, ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi dietyléteru a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (1,70 g).

1.1. 72 - 73 °C

MS (APC1) 329 ((M+H)⁺) ‘H NMR (CDCIj) δ 0,95 (6H, d); 2,28 (1H, m); 3,41 (3H, s); 3,72 (2H, d); 4,07 (2H, s); 7,05 (1H, s); 7,23-7,37 (5H, m).

Príklad 13

3-Metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión

a) Etylester kyseliny 2-( 1 -metyletylamino)-5-(fenylmetyl)tiofén-3 -karboxylovej

Do roztoku etylesteru kyseliny 2-amino-5-(fenylmetyl)tiofén-3-karboxylovej (2,61 g) a kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej (30 mg) v suchom toluéne (50 ml) sa pridal 2,2-dimetoxypropán. Roztok sa zahrieval na reflux 5 hodín a potom sa nechal vychladnúť na teplotu miestnosti. Do tohto roztoku sa pridal roztok bórhydridu sodného (800 mg) v etanole (100 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti pod dusíkom 24 hodín. Zvyšok sa zriedil vodou a extrahoval trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku, čím sa získal olej. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou dietyléteru a izohexánu (1 : 19), čím sa získala titulná zlúčenina (550 mg).

MS (APCI) 304 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDCIj) δ 1,25 (6H, d); 1,31 (3H, t); 3,41 (1H, m); 3,93 (2H, s); 4,22 (2H, q); 6,74 (1H, s); 7,20-7,33 (5H, m).

b) N’-Acetyl-N-(l-metyletyl)-N-[3-etoxykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyl]močovina

Pripravená z etylesteru kyseliny 2-(l-metyletylamino)-5-(fenylmetyl)tiofén-3-karboxylovej (550 mg), kyanatanu strieborného (340 mg) a acetyl chloridu (0,155 ml) podľa postupu z príkladu 12, krok c).

MS (APCI) 389 ((M+H)⁺)

c) 3-Metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión

Pripravený z N-acetyl-N-(l-metyletyl)-N-[3-etoxykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyl]močoviny (700 mg), etoxidu sodného (400 mg) a jódmetánu (0,45 ml) podľa postupu z príkladu 12, krok d).

1.1. 91 -93 °C

MS (APCI) 315 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDCIj) δ 1,55 (6H, d); 3,38 (3H, s); 4,07 (2H, s); 4,60 (1H, bs); 7,07 (1H, s); 7,23-7,37 (5H, m).

Príklad 14

6-[( 1 -Hydroxy-1 -fenyl)metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dión

Roztok 3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(fenylmetyl)ticno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (príklad 12, 0,150 g) a N-brómsukcínimidu (0,090 g) v bezvodom chloroforme (5 ml) sa zahrieval na reflux pod dusíkom 2 hodiny. Zmes sa odparila za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou dietyléteru a izohexánu (1 : 1). čím sa získala titulná zlúčenina (0,085 g).

1.1. 140- 142 °C

MS (APCI) 345 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDCIj) δ 0,97 (6H, d); 2,31 (1H, m); 2,57 (1H, d); 3,39 (3H, s); 3,77 (2H, ddd); 5,97 (1H, d); 7,03 (1H, s); 7,33-7,46 (5H,m).

Príklad 15 (+) 5-[(2-Hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión

a) (+) a mezo bis 2-hydroxypropyldisulfid l-Merkaptopropan-2-ol (2 ml) sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml). Pridal sa hydrogenuhličitan sodný (2,67 g) a voda (10 ml). Suspenzia sa energicky miešala a chladila v ľadovom kúpeli. Do suspenzie sa po kvapkách pridal roztok brómu (0,59 ml) v dichlórmetáne (5 ml). Po skončení pridávania sa zmes miešala 10 minút a potom sa fázy oddelili. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom, dichlórmetánové fázy sa spojili, vysušili, prefiltrovali a odparili, čím sa získala titulná zlúčenina (2,56 g).

‘H NMR (CDCIj) δ 1,29 (6H, d), 2,33 (2H, br), 2,67-2,75 (2H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 4,05-4,12 (2H, m).

b) (±) a mezo bis 2-[(l,l-dimetyletyl)(dimetyl)silyloxy]propyldisulfid (+) a mezo bis 2-hydroxypropyldisulfid (2,56 g) sa rozpustili v dimetylformamide (20 ml). Pridal sa imidazol (1,60 g) a dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl chlorid (3,46 g) a získaný roztok sa miešal cez noc. Reakčná zmes sa vyliala do vody (100 ml) a extrahovala trikrát éterom. Éterové extrakty sa spojili, premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltrovali a odparili. Chromatografiou s elúciou zmesou izohexánu a éteru (99 : 1) sa získala titulná zlúčenina (3,90 g).

’H NMR (CDCIj) δ 0,08 (6H, s), 0,09 (6H, s), 0,89 (18H, s), 1,24 ( 6H, d), 2,63-2,70 (2H, m), 2,79-2,87 (2H, m), 4,00-4,07 (2H, m).

c) (±)5-[(2-Hydroxypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naflalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión (príklad 2) (220 mg) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (1 ml) a ochladil na -78 °C. LDA (1 M roztok v zmesi tetrahydrofuránu a hexánu) sa pridával po kvapkách, až kým červená farba nepretrvala. Roztok sa miešal 1 h, pridal sa roztok (±) a mezo bis 2-[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyloxy]propyldisulfidu (298 mg) v tetrahydrofuráne (3 ml) a teplota roztoku sa nechala vystúpiť na 0 °C. Po 65 minútach sa pridal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa trikrát extrahovala etylacetátom. Etylacetátové fázy sa spojili, premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltrovali a odparili. Chromatografiou s elúciou zmesou izohexánu a etylacetátu (9:1 až 4 : 1) sa získal silyléter titulnej zlúčeniny (MS (+ve APCI) 583 (M+H)⁺). Tento silyléter sa rozpustil v acetonitrile (3 ml), pridala sa kyselina fluorovodíková (40 % vodný roztok, 0,6 ml) a roztok sa miešal 40 minút. Pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes sa trikrát extrahovala etylacetátom. Etylacetátové fázy sa spojili, premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltrovali a odparili. Chromatografiou s elúciou zmesou izohexánu a etylacetátu (3 : 1) s prechodom na etylacetát a potom HPLC (izohexán : etylacetát 50 : 50 až 0 : 100) sa získala titulná zlúčenina (28 mg).

1.1. 126- 128 °C

MS (+ve APCI) 469 ((M+H)⁺) ’H NMR (DMSO d-6) δ 0,81 (6H, d), 1,17 (3H, d), 1,98-2,11 (1H, m), 2,89-2,95 (1H, m), 3,00-3,06 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,59 (2H, d), 3,70-3,81 (1H, m), 4,79 (2H, s), 4,84 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,52-7,58 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,93-7,98 (1H, m) a 8,08-8,11 (1H, m).

Príklad 16 l,2,3,4-Tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenyl-metyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxamid

a) Kyselinal,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylová n-Butyllitium (2,0 M roztok v hexánoch, 1,90 ml) sa pridalo po kvapkách do roztoku diizopropylamínu (0,069 ml) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) pri 0 °C pod dusíkom. Roztok sa miešal 5 minút, potom sa ochladil na -78 °C a po kvapkách sa pridal roztok 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (1,50 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml). Po 15 minútach sa banka premiestnila do uzavretej bomby obsahujúcej granuly oxidu uhličitého (2 g) a zahrievala sa na 50 °C 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridala do vodného roztoku hydroxidu sodného (0,25 M, 75 ml) a premyla sa éterom (2 x 75 ml). Vodná vrstva sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala éterom (2 x 75 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou izohexánu a etylacetátu (3:1) obsahujúcou % kyseliny octovej, čím sa získala titulná zlúčenina (0,337 g) vo forme tuhej látky.

MS (+ve APCI) 423 ((M+H)⁺)MS.

‘H NMR (DMSO d₆) δ 0,79 (6H, d), 1,96-2,10 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,58 (2H, d), 4,75 (2H, d), 7,49-7,55 (4H, m), 7,88-7,91 (1H, m), 7,95-7,98 (1H, m), 8,09-8,12 (1H, m), b) l,2,3,4-Tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenyl-metyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidm-5-karboxamid

Do roztoku kyseliny l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftaíenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej (50 mg) a 2-aminoetanolu (14 μΐ) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridal 1-hydroxybenzotriazol hydrát (48 mg) a potom l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (45 mg). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 18 hodín, potom sa pridala kyselina chlorovodíková (IM, 20 ml) a zmes sa extrahovala éterom (30 ml). Organické extrakty sa premyli vodou, potom 1 M roztokom hydroxidu sodného, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (28 mg).

1.1. 193 - 194 °C

MS (+ve APCI) 466 ((M+H)⁺) ’H NMR (CDC1₃) δ 0,84 (6H, d), 2,05-2,20 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,57-3,70 (5H, m), 3,91 (2H, q), 4,92 (2H, s), 7,42-7,52 (4H, m), 7,82-7,90 (2H, m), 8,04-8,08 (1H, m), 8,38 (1H, t, br).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa spôsobu z príkladu 16 z kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naflalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej (príklad 15a) a príslušného amínu.

Príklad	Zlúčenina	1.1 ΛΟ	MS (tve APCI) ((M+H)*)	^ΊΗ NMR δ
	(3R)-1-fl1,2.3.4- Tetrahydro-3-metyl1-(2-metylpropyl)-6(1-naftalenylrnetyl)2,4-dioxoäeno\|2,3dJpyrimidin-5-^]kartX3nyi}pyrolídlf>-3ol	198- 199	492	(DMSO d₈> 0,79-0,86 (6H, m), 1,55-2,15 (3H. 2.70-2,97 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,19-3,30 (1H, m). 3.40-3.68 (4H, m). 3,97-4.58 (3H, m), 4.83- 5,07 (1H, m), 7,43-7,58 (4H, m), 7.83- 7,98 (2H, m), 8,10-8,22(1 H. m).
	H[1,2,3.4-Tetrahydrc-3-metyl-1-(2metylpropyl)-6-{1raftalenyimatyl)-2,4díoxotieno[2,3-djpynmldin-5-yl]karbonylJpiperidin-4 · ol	210- 211	506	(CDClj) 0,89-0,92 (6H, m). 1-08-1,19 + 1,391,56 + 1,70-1,90 + 2.00-2,25 (5H. m), 3,36 (3H. s). 2,70-2,80 + 3,08-3.31 -t- 3,38-3,59 + 3,66-3,83 + 3,853.99 (7H, m). 4.16-4,37 (1H, m). 4,40-4.58 (2H, m), 7,38-7,57 (4H, m), 7,79-7,92 (2H, m), B,02- 8,08(1 H, m).
19	(3R)-1-([1,2,3,4- Tetrahydro-3-metyk 1-(2-metylprapyl)-6(1-naftafeny!metyf)2,4-dtoxoťieno[2,3d]pyrimidin -5-yl]karbonyl}piperidin-3ol		506	(DMSO de) 0,81-0,88 (6H, m), 1.20-1,59 + 1,67-1,97 (4H, m). 2,00-2,15 (1H, m). 2,57-2,95 +2,99-3,19 (2H), 3,11-3,74 (7H. m), 3,90-4,08 + 4,184,58 (3H), 4,72-4,98 (1H, m), 7,49-7.55 (4H, m). 7.85-7,91 (1H, m), 7.93-7.98 (1H, m), 8,12-8,19 (1H, m).
20	1,2,3,4-TetrahydroN-(2-hydroxyetyl)3,N-d;metyH-(2metylpropyi)-6-(1naftalenylmetylj-2,4dtoxotienotž.íd]pyrimidín-5karboxamid	129- 130	4S0	(DMSO d₀) 0,78-0,81 (6H, m), 1,98-2,03 (1H, m), 2,76 (s)+ 3,05 (s)(3H>, 3.21 (3H. s), 3.04-3,73 (6H. m), 4,34-4,56 (2H, m), 4,66-4,77 (1H, m), 7.45-7,57 (4H. m). 7.68 (1H, d), 7,92-7,99 (1H, m), 8,13-8,26(1 H, m).

Príklad 21

Kyselina 2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3 -d]pyrimidin-5 -yljkarboxamido} octová

Oxalylchlorid (0,092 ml) sa pridal do roztoku kyseliny

1.2.3.4- tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej (príklad 15a, 222 mg) a dimetylformamidu (0,01 ml) v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa roztok odparil za zníženého tlaku, čím sa získal

1.2.3.4- tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karbonylchlorid vo forme oleja.

Roztok tohto oleja (58 mg) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) sa pridal do miešanej zmesi hydrochloridu metylesteru glycínu (29 mg) a trietylamínu (0,037 ml) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml) pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa pridal etylacetát (25 ml) a 2 M kyselina chlorovodíková. Organická vrstva sa premyla vodou, potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefíltrovala a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (4 ml), metanolu (2 ml) a 1 M roztoku hydroxidu sodného (1 ml). Po 2 hodinách sa pridala voda (20 ml) a roztok sa extrahoval éterom (20 ml). Vodná vrstva sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom (3 x x 20 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (42 mg).

1.1. 218 -219 °C

MS (+ve APCI) 480 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDClj/DMSO d₆) δ 0,83 (6H, d), 2,06-2,15 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,23 (2H, d), 5,00 (2H, s), 7,43-7,54 (4H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 8,01-8,06 (1H, m) 9,73 (1H, t).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa spôsobu z príkladu 21 z l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karbonylchloridu (pripraveného v príklade 19) a príslušného amínu (s výnimkou kroku hydrolýzy pre príklady 23 a 24).

Príklad	Zlúčenina	1.1. /«C	MS (+ve APCI) «Μ*Η)Ί	’Κ NMR (DMSO d_S)S
22	Kyselina 3-{[1 2,3,4tetrahydro-3-mefy I-1 (2-inetylpropyl)-6-(1naftalenylrnetyl)-2,4dioxotieno[2,3d)pyrimÍdln-5-ylJkarboxamido)propánová	191 192	494	0,79 (6H. d), 1,982,07 (1H, m), 2,57 (2H, t), 3,22 (3H, s). 3,4Ô (2H, q), 3,57 (2H. d), 4,56 (2H, s), 7,437,57 (4H, m), 7,88 <1H. dd), 7,92-7,98 (1H, m), 8,16-8,20 (1H, m), 8.59 (1H, t).
23	2- g1,2,3,4-Tetrahydri> 3- metyl-í-(2mefylpropyl)-6-(1naftalenylmetyl)-2,4dk)xotíero[2,3d]pyrimidin-5-yí]· karboxamidojacetamid	235 236	479	0,80 (6H, d), 1,982,10 (1H, m), 3,24 (3H, s). 3,60 (2H, d). 3.31 (2H,d). 4,61 (2H. s), 7,30 (1H, s), 7,467,56 (4H, m), 7,79 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,92-7.96 (1H. m). 8,19-8,23 (1H. m), 8,95(1 H, t}.
	1-{[1,2,3,4- Tetrahydro3-metyl-1-(2metylpropyl)-6-(1naftalenylmetyl)-2,4dioxotieno[2,3d]pyrirriidin-5-yl]· karbonyl}pyrolidín	171 172	476	0,84 (6H, d), 1,441,60 (1H, m). 1,61- 1.82 (3H, m), 2.02- 2.17 (1H, m). 2.642,75 (1H, m), 2.983,08 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,33-3.48 (2H, m). 3,56-3,70 (2H, rn), 4.49 (2H, AĎq). 7.497.56 (4H, m), 7,84- 7.82 (1H, m), 7.957,98 (1H, m), 8,13- 8.17 (1H, m).

Príklad 25 l,2,3,4-Tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3-metyI-l-(2-metyI-

a) l,2,3,4-Tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-tieno-[2,3-d]pyrimidín-5-sulfinát sodný

Roztok diizopropylamidu lítneho (3,52 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalcnylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (1,00 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Po 15 minútach sa cez reakčnú zmes prebublával oxid siričitý, pričom teplota zmesi v priebehu 30 minút vystúpila na teplotu miestnosti. Potom sa cez roztok 10 minút prebublával dusík. Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla éterom a vysušila vo vákuu pri 50 °C, čím sa získala titulná zlúčenina (1,20 g).

MS (+ve APCI) 425 ((M+H-HOLi)⁺) ‘H NMR (DMSO d₆) δ 0,75 (6H, d), 1,85-2,06 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,50 (2H, d), 5,22 (1H, s), 7,43-7,51 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 8,54 (1H, dd).

b) l,2,3,4-Tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naflalenyl-metyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-sulfónamid

N-Chlórsukcínimid (52 mg) sa pridal do rýchlo miešanej suspenzie l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-sulflnátu lítneho (200 mg) v dichlórmetáne (8 ml) a 0,22 M kyseline chlorovodíkovej (9 ml). Po 1 hodine sa pridal ďalší N-chlórsukcínimid (26 mg). Po 1 hodine sa pridala voda (30 ml) a dichlórmetán (30 ml) a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmctánom (2 x 10 ml). Na spojené organické extrakty sa pôsobilo etanolamínom (0,071 ml). Po 30 minútach sa roztok premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušil sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a odparil za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou éterom, čím sa získala titulná zlúčenina (120 mg) vo forme peny.

MS (+ve APCI) 502 ((M+H)⁺) ‘H NMR (CDClj ) δ 0,82 (6H, d), 2,01-2,16 (1H, m),

3,32 (2H, q), 3,41 (3H, s), 3,79-3,85 (2H, m), 5,05 (2H, s), 7,41-7,56 (4H, m), 7,59 (1H, t), 7,83-7,98 (3H, m).

Príklad 26

5-[(3-Metoxyfenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3 -d]-pyrimidín-2,4-(111,311)-dión

Roztok diizopropylamidu lítneho (3,09 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku 3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (1,00 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (25 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Po 15 minútach sa pridal bis-(3-metoxyfenyl)disulfid (J. Amer. Chem. Soc.; 75; 1953; 5736) (0,88 g) a teplota zmesi sa nechala vystúpiť na teplotu miestnosti. Zmes sa vyliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahovala sa éterom (2 x 100 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou izohexánu a éteru (1 : 1), čim sa získala titulná zlúčenina (1,00 g) vo forme oleja.

MS (+ve APCI) 517 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDC1₃ ) δ 0,88 (6H, d), 2,13-2,22 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,76 (3H, s), 4,71 (2H, s), 6,71 (1H, dt), 6,79 (1H, t), 6,81 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,37-7,52 (4H, m), 7,81 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,89 (1H, d).

Príklad 27

5-[(3-Hydroxyfenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalcnylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

Bromid boritý (1 M roztok v dichlórmetáne, 5,63 ml) sa pridal do miešaného roztoku 5-[(3-metoxyfenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (príklad 26, 0,97 g) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) pri 0 °C pod dusíkom. Po 1 hodine sa pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x x 100 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou etylacctátu a izohexánu (3 : 2) a potom sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,468 g).

1.1. 200 - 201 °C

MS (+ve APCI) 503 ((M+H)⁺) ’H NMR (DMSO d₆) δ 0,82 (6H, d), 2,00-2,11 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,61 (2H, d), 4,73 (2H, s), 6,56 (1H, t), 6,58 (1H, dt), 6,64 (1H, dt), 7,11 (1H, t), 7,35 (1H, td), 7,45-7,52 (3H, m), 7,86-7,90 (2H, m), 7,94 (1H, d), 9,49 (1H, s).

Príklad 28

5-[(3-Hydroxyfenyl)sulfinyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,12 g) sa pridala do roztoku 5-[(3-hydroxyfenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(1 -naftaleny lmetyl)tieno [2,3 -d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-diónu (príklad 27, 0,20 g) v dichlórmetáne (5 ml). Po 2 hodinách sa pridal etylacetát (50 ml) a roztok sa premyl nasýteným roztokom hydrogensiričitanu sodného (25 ml), potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefíltrovala a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil preparatívnou HPLC na normálnej fáze elúciou zmesou dichlórmetánu a etanolu s gradientom a potom rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,05 g).

1.1. 242 - 243 °C

MS (+ve APCI) 519 ((M+H)⁺) ‘H NMR (DMSO d₆) δ 0,74 (3H, d), 0,75 (3H, d), 1,882,02 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,49 (2H, d), 4,58 (1H, d), 5,37 (1H, d), 6,95 (1H, dt), 7,24-7,36 (3H, m), 7,42 (1H, t), 7,45-7,55 (3H, m), 7,67 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,94 (1H, d).

Príklad 29

5-[(3-Hydroxyfenyl)sulfonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-nafialenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (50 mg) sa pridala do roztoku 5-[(3-hydroxyfcnyl)sulfinyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]-pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (príklad 28, 80 mg) v dichlórmetáne (2 ml). Po 2 hodinách sa pridal etylacetát (25 ml) a roztok sa premyl nasýteným roztokom hydrogensiričitanu sodného (10 ml), potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (24 mg).

1.1. 209 - 210 °C

MS (+ve APCI) 535 ((M+H)⁺)

SK 283589 Β6 ‘H NMR (DMSO d₆) δ 0,76 (6H, d), 1,89-2,01 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,52 (2H, d), 5,25 (2H, s), 7,05 (1H, dt), 7,387,68 (7H, m), 7,94 (1H, dd), 7,99-8,07 (2H, m).

Príklad 30

-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-5-[(3-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

Roztok diizopropylamidu lítneho (3,63 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5,5 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku 3 -metyl-1 -(2-metylpropyľ)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (1,00 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Po 15 minútach sa pridal bis(3-nitrofenyl)disulfid (0,90 g) a zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 1 hodiny. Pridal sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a zmes sa extrahovala éterom (2 x 100 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefíltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou etylacetátu a izohexánu (1 : 1), čím sa získala čiastočne vyčistená látka (1,40 g). Časť tejto látky (0,20 g) sa ďalej čistila preparatívnou HPLC na normálnej fáze elúciou zmesou dichlórmetánu a etanolu s gradientom a potom rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (22 mg).

1.1. 144- 145 °C

MS (+ve APCI) 532 ((M+H)⁺)

Ή NMR (CDClj ) δ 0,91 (6H, d), 2,12-2,28 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,75 (2H, s), 7,36-7,53 (5H, m), 7,56 (1H, dt), 7,82 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,95 (1H, t), 8,00(1 H, dt).

Príklad 31 5-[(3-Aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión

Suspenzia čiastočne vyčisteného 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-5-[(3 -nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (príklad 30, 1,20 g), práškového železa (0,59 g) a chloridu amónneho (0,56 g) v etanole (5 ml) a vode (5 ml) sa zahrievala na reflux 2 hodiny a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Pridal sa 2 M roztok hydroxidu sodného (50 ml) a zmes sa miešala 30 minút. Získaný roztok sa dekantoval od nerozpustnej tuhej látky. Tuhá frakcia a roztok sa oddelene extrahovali etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefíltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou éteru a izohe xánu (2 : 1) a potom sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,41 g).

1.1. 149- 150 °C

MS (+ve APCI) 502 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDClj ) δ 0,88 (6H, d), 2,10-2,23 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,63 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,48 (1H, dt), 6,59 (1H, t), 6,64 (1H, dt), 7,06 (1H, t), 7,37-7,50 (4H, m), 7,80-7,92 (3H, m).

Príklad 32

5- {[3- {(Bis-metánsulfony ljamino} fény 1 ] ti o} -3-mety 1-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno [2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

Metánsulfonylchlorid (0,028 ml) sa pridal do roztoku 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (60 mg) a trietylamínu (0,067 ml) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a zmes sa extrahovala éterom (2x10 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefíltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil preparatívnou HPLC na normálnej fáze elúciou zmesou izohexánu a etylacetátu s gradientom a potom rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (28 mg).

1.1. 216-217 °C

MS (+ve APCI) 658 ((M+H)⁺) ‘H NMR (CDClj ) δ 0,88 (6H, d), 2,10-2,24 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,34 (6H, s), 3,63 (2H, d), 4,72 (2H, s), 7,15-7,18 (2H, m), 7,34-7,51 (6H, m), 7,82 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,95 (1H, d).

Príklad 33 5-[(3-Metoxykarbonylaminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenyl-metyl)-tieno [2,3-d]pyrimidín-2,4-

-(lH,3H)-dión	A
0	.-O

Ϋ

Metyl chlórformát (0,028 ml) sa pridal do roztoku 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (60 mg) a trietylamínu (0,067 ml) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) pri teplote miestnosti. Ďalší trietylamín (0,067 ml) a metyl chlórformát (0,028 ml) sa pridali po 4 hodinách a 24 hodinách. Pridal sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a zmes sa extrahovala éterom (2 x 10 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefíltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil preparatívnou HPLC na normálnej fáze elúciou zmesou dichlórmetánu a etanolu s gradientom a potom rek ryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (15 mg).

1.1. 167- 168 °C

MS (+ve APCI) 560 ((M+H)⁺) ’H NMR (CDC1₃ ) δ 0,89 (6H, d), 2,11-2,24 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, d), 3,74 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,52 (1H, s, br), 6,93 (1H, d), 7,17-7,35 (3H, m), 7,35-7,50 (4H, m), 7,80-7,91 (3H, m).

Príklad 34

5-[(3-AcetamidofenyI)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naňalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

Acetanhydrid (0,034 ml) sa pridal do roztoku 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (60 mg) a trietylamínu (0,067 ml) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa spracovaním a vyčistením podľa príkladu 32 získala titulná zlúčenina (15 mg).

1.1. 173 - 174 °C

MS (+ve APCI) 544 ((M+H)⁺) ’H NMR (CDC1₃ ) δ 0,88 (6H, d), 2,08-2,24 (1H, m), 2,14 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, d), 4,73 (2H, s), 6,97 (1H, d), 7,08 (1H, s, br), 7,22 (1H, t), 7,35-7,50 (6H, m), 7,81 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,91 (1H, d).

Príklad 35 3-Metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(4-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

Roztok diizopropylamidu lítneho (2,6 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (7,5 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku 3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (1,00 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Po 15 minútach sa pridal bis(4-nitrofenyl)disulfíd (0,90 g) a zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 16 hodín. Pridal sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a zmes sa extrahovala éterom (2 x 100 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali cez vrstvu oxidu kremičitého a odparili za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt (1,4 g). Časť tejto látky (0,14 g) sa čistila preparatívnou HPLC na normálnej fáze elúciou zmesou dichlórmetánu a etanolu s gradientom a potom rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (28 mg).

1.1. 184- 185 °C

MS (+ve APCI) 532 ((M+H)⁺) ’H NMR (CDC1₃ ) δ 0,91 (6H, d), 2,15-2,28 (1H, m),

3,32 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,73 (2H, s), 7,25 (2H, d), 7,337,51 (4H, m), 7,82-8,11 (3H, m), 8,12 (2H, d).

Príklad 36

5-[(4-Aminofenyl)tio]-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]-pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

Suspenzia surového 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(4-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (príklad 35, 1,26 g), práškového železa (0,59 g) a chloridu amónneho (0,56 g) v etanole (5 ml) a vode (5 ml) sa zahrievala na reflux 4 hodiny a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Pridal sa roztok hydroxidu sodného (10 %, 50 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu. Získaný roztok sa dekantoval od nerozpustnej tuhej látky. Tuhá frakcia a roztok sa oddelene extrahovali dichlórmetánom (3 x 50 ml) a potom etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa čiastočne vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou etylacetátu a izohexánu (1 : 1). Časť čistej látky sa rekryštalizovala zo zmesi izohexánu a etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,065 g). Zvyšok látky sa vyčistil preparatívnou HPLC na normálnej fáze elúciou zmesou dichlórmetánu a etanolu s gradientom, čim sa získala titulná zlúčenina (0,163 g).

1.1. 177- 178 °C

MS (+ve APCI) 502((M+H)⁺) 'H NMR (CDC1₃ ) δ 0,86 (6H, d), 2,07-2,20 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,59 (2H, d), 3,68 (2H, s, br), 4,74 (2H, s), 6,61 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,34-7,51 (4H, m), 7,81 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,90 (1H, d).

Príklad 37

3-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-5 -[(5-nitropyridin-2-yl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

Roztok diizopropylamidu lítneho (6,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -nafialenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (2,00 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Po 20 minútach sa pridal 2,2’-ditiobis(5-nitropyridín) (1,97 g) a zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 1 hodiny. Pridal sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (200 ml). Tuhá frakcia suspendovaná v organických extraktoch sa oddelila filtráciou, premyla etylacetátom a vysušila vo vákuu pri 40 °C, čím sa získala titulná zlúčenina (2,14 g).

1.1. 200-201 °C

MS (+ve APCI) 533 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDCIj ) δ 0,91 (6H, d), 2,15-2,29 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,72 (2H, s), 7,28 (1H, d), 7,35-7,51 (4H, m), 7,81 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 9,20 (1H, d).

Príklad 38

2- {[ 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]tio}pyridín N-oxid

Roztok diizopropylamidu lítneho (1,55 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku 3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (0,50 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Po 20 minútach sa pridal 2,2’-ditiobis(pyridín N-oxid) (0,40 g) a zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti. Po 2 hodinách sa pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou etylacetátu a metanolu (19 : 1) a potom sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,18 g).

1.1. 228 - 229 °C

MS (+ve APCI) 504 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,86 (6H, d), 2,03-2,16 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,74 (2H, s), 6,86 (1H, dd), 7,177,27 (2H, d), 7,34 (1H, td), 7,42-7,53 (3H, m), 7,86 (1H, dd), 7,91 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,36 (1H, dd).

Príklad 39 5-[(3-Azidopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

a) 3-[(l,2,3,4-Tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxoticno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl metánsulfonát

5-[(3 -Hydroxypropyl)tio] -3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión (príklad 4) (403 mg) sa rozpustil v dichlórmetáne (6 ml). Pridal sa trietylamín (300 μΐ), potom metánsulfonylchlorid (150 μΐ) a zmes sa miešala cez noc. Pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom, organické fázy sa spojili, premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušili, prefiltrovali a odparili, čím sa získala titulná zlúčenina (0,57 g).

MS (+ve APCI) 547 ((M+H)⁺) ’H NMR (CDClj) δ 0,89 (6H, d), 2,09 (2H, quint), 2,09-2,24 (1H, m), 3,16 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,37 (2H, t), 4,77 (2H, s), 7,34 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,51-7,54 (2H, m), 7,82 (1H, d), 7,87-7,90 (1H, m), 7,99-8,02 (1H, m).

b) 5-[(3-Azidopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(1H,3H)-dión

3-[(l ,2,3,4-Tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl metánsulfonát (0,57 g) a azid sodný (501 mg) sa suspendovali v dimetylformamide (7 ml). Suspenzia sa vystavila pôsobeniu ultrazvuku (čistiaci kúpeľ) na 3 h. Pridala sa voda a suspenzia sa trikrát extrahovala etylacetátom. Extrakty sa spojili a premyli postupne nasýteným roztokom chloridu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltrovali a odparili. Chromatografiou (izohexán a etylacetát 4 : 1 až 3 : 1) sa získal žltý olej, ktorý sa rozotrel s cyklohcxánom, čím sa získala titulná zlúčenina (118 mg).

1.1. 94 - 96 °C

MS (+ve APCI) 494 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO d_e) δ 0,81 (6H, d), 1,79 (2H, quin), 1,98-2,10 (1H, m), 3,05 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,46 (2H, t), 3,60 (2H, d), 4,78 (2H, s), 7,41 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,52-7,59 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,95-7,98 (1H, m), 8,06-8,09 (1H, m).

Príklad 40 5-[(3-Aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

5-[(3-Azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión (656 mg), 1,3-propánditiol (100 μΐ) a trietylamín (400 μΐ) sa rozpustili v zmesi dichlórmetánu (3 ml) a izopropanolu (5 ml). Pridal sa bórhydrid sodný (78 mg) a zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlá sa odstránili odparením a potom sa po kvapkách pridávala kyselina chlorovodíková, kým neustala tvorba bubliniek. pH roztoku sa upravilo na alkalické pomocou vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa roztok extrahoval dichlórmetánom (štyrikrát). Extrakty sa vysušili, prefiltrovali a odparili. Čistením pomocou HPLC (etanol a dichlórmetán 5-40 : 95-60) a rozotrením so zmesou éteru a cyklohexánu sa získala titulná zlúčenina (280 mg).

MS (+ve APCI) 468 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDClj) δ 0,88 (6H, d), 1,82 (2H, quint), 2,11-2,22 (1H, m), 2,88 (2H, t), 3,12 (2H, t), 3,42 (3H, s), 3,63 (2H, d), 4,78 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,49-7,52 (2H, m), 7,82 (1H, d), 7,87-7,89 (1H, m) a 8,02-8,04 (1H, m).

5-[(3-Aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 111,3II)-dión (142 mg) sa rozpustil v zmesi dichlórmetánu a etanolu a pridala sa 1 M HCI v éteri (1 ml). Roztok sa odparil a tuhý zvyšok sa rozotrel s etylacetátom, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme monohydrátu hydrochloridu (62 mg).

1.1. 200 - 205 °C elementárna analýza: nájdené: C 57,42 %, H 6,02 %, N 7,87%, S 11,90% teória pre CjjHjjCINjOjz: C 57,51 %, H 6,1 S %, N 8,05 %, S 12,28 %

MS (+ve APCI) 468 ((M+H)⁺) ’H NMR (DMSO d₆) δ 0,82 (6H, d), 1,83 (2H, quint), 1,99-2,12 (1H, m), 2,94 (2H, t), 3,05 (2H, t), 3,26 (3H, s), 3,61 (2H, d), 4,78 (2H, s), 7,40 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,53-7,62 (2H, m), 7,78 (3H, br), 7,89 (1H, d), 7,96-7,99 (1H, m) a 8,06(1 H, d).

Príklad 41

N- {3 -[(1,2,3,4-Tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} acetamid

5-[(3-Aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión (51 mg) atrietylamín (100 μΐ) sa rozpustili v dichlórmetáne (2 ml) a pridal sa acetylchlorid (25 μΐ). Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom sa pridala voda a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom, potom sa organické fázy spojili, vysušili a odparili. Čistením pomocou HPLC (etanol a dichlórmetán 1-10 : 99-90) sa získala titulná zlúčenina (36 mg).

1.1. 114-117 °C

MS (+ve APCI) 510 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,81 (6H, d), 1,67 (2H, quint), 1,78 (3H, s), 1,99-2,11 (1H, m), 2,99 (2H, t), 3,14 (2H, q), 3,25 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,77 (2H, s), 7,41 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,52-7,58 (2H, m), 7,84-7,89 (2H, m), 7,95-7,98 (1H, m) a 8,06-8,09 (1H, m).

Príklad 42

N- {3 - [(1,2,3,4-Tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} -N ’,N ’-dimetylmočovina

Pripravená z 5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (10 mg) adimetylkarbamoylchloridu (24,8 mg) podľa spôsobu z príkladu 41 v množstve 8 mg.

MS (+ve APCI) 539 ((M+H)⁺) ‘H NMR (CDClj) δ 0,88 (6H, d), 1,89 (2H, quint),

2,10-2,24 (1H, m), 2,94 (6H, s), 3,12-3,17 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,51 (2H, q), 3,64 (2H, d), 4,78 (2H, s), 5,44 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,48-7,53 (2H, m), 7,81 (1H, d), 7,87-7,90 (1H, m) a 8,02-8,05 (1H, m).

Príklad 43 lV-{3-[(l,2,3,4-Tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} metoxy acetamid

Pripravený z 5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmety l)tieno[2,3 -d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (10 mg) a metoxyacetylchloridu (53 mg) podľa spôsobu z príkladu 41 v množstve 6 mg.

MS (+ve APCI) 540 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDClj) δ 0,88 (6H, d), 1,90 (2H, quint),

2,10-2,24 (1H, m), 3,07-3,14 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,52 (2H, q), 3,63 (2H, d), 3,89 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,02 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,48-7,54 (2H, m), 7,81 (1H, d), 7,87-7,90 (1H, m) a 8,00-8,04 (1H, m).

Príklad 44

Metyl N- {3 -[(1,2,3,4-Tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}karbamát

Pripravený z 5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-mctylp ropy 1 )-6-( 1 -naftalenylmety 1 )ti en o [2,3 -d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (10 mg) a metylchlórformátu (34 mg) podľa spôsobu z príkladu 41 v množstve 4 mg.

MS (+ve APCI) 526 ((M+H)⁺) ‘H NMR (CDClj) δ 0,88 (6H, d), 1,87 (2H, quint),

2,10-2,24 (1H, m), 3,08 (2H, t), 3,39 (2H, q), 3,43 (3H, s), 3,63 (2H, d), 3,66 (3H, s), 4,77 (2H, s), 5,51 (1H, br), 7,34 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,48-7,53 (2H, m), 7,82 (1H, d), 7,877,90 (1H, m) a 8,01-8,04 (1H, m).

Príklad 45

N- {3-[( 1,2,3,4-Tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} metánsulfónamid

5-[(3-Aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmctyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión (50 mg) a trietylamín (100 μΐ) sa rozpustili v dichlórmetáne (5 ml) a ochladili sa v ľade. Po kvapkách sa pridal metánsulfonylchlorid (25 μΐ) a roztok sa miešal 1 h. Pridal sa zriedený vodný roztok amoniaku a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom, potom sa organické fázy spojili, vysušili, prefiltrovali a odparili. Čistením pomocou HPLC (etylacetát a izohexán 20-100 : 80-0) a rozotrením s metanolom sa získala titulná zlúčenina (43 mg).

MS (+ve APCI) 546 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,81 (6H, d), 1,76 (2H, quint), 2,00-2,11 (1H, m), 2,87 (3H, s), 3,00-3,09 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,77 (2H, s), 7,03 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,52-7,60 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,95-7,98 (lH,m)a8,07(lH,d).

Príklad 46 'V-{3-[(l,2,3,4-Tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} trifluórmetánsulfónamid

5-[(3-Aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión (48 mg) a trietylamín (100 μΐ) sa rozpustili v dichlórmetáne (5 ml) a ochladili sa na -78 °C. Po kvapkách sa pridal anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (50 μΐ) v dichlórmetáne (2 ml) a roztok sa miešal 5 minút. Pridal sa amoniak v etanole (1 M, 0,5 ml) a reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu prostredia. Pridala sa voda a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom, potom sa organické fázy spojili, vysušili, prefiltrovali a odparili. Čistením pomocou HPLC (etylacetát a izohexán 5-40 : 95-60) sa získala titulná zlúčenina (23 mg).

MS (+ve APCT) 600 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO dj) δ 0,82 (6H, d), 1,76 (2H, quint), 2,00-2,11 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,27 (2H, t), 3,60 (2H, d), 4,76 (2H, s), 7,39 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,54-7,57 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,04 (1H, d), 9,36 (1H, s).

Príklad 47

5- {[3-( 1,3 -dihydro-1,3 -dioxo-2H-izoindol-2-yl)propyl] tio} -3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -nafialenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

5-[(3-Hydroxypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(l H,3H)-dión (príklad 4, 470 mg), trifenylfosfm (290 mg) a ftalimid (162 mg) sa rozpustili v tetrahydrofuráne (7 ml). Po kvapkách sa pridal roztok diétylazodikarboxylátu (170 μΐ) v tetrahydrofuráne (2 ml) a zmes sa miešala cez noc. Pridala sa voda a éter a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltrovali a odparili. Stĺpcovou chromatografiou (éter a izohexán 2 : 1) sa získala tuhá látka, ktorá sa rozotrela s horúcou zmesou izohexánu a etylacetátu (4 : 1) a rekryštalizovala zo zmesi izohexánu a etylacetátu (2 : 1), čím sa získala titulná zlúčenina (12 mg).

MS (+ve APCI) 598 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,81 (6H, d), 1,87 (2H, quint), 1,98-2,10 (1H, m), 3,01 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,57 (2H, d),

3,67 (2H, t), 4,77 (2H, s), 7,38 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,49-7,56 (2H, m), 7,82 (4H, s), 7,85 (1H, d), 7,93-7,96 (1H, m) a 8,06-8,09(1 H, m).

Príklad 48

N-(2-Hydroxyetyl)-N’-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]močovina

Difenylfosforylazid (0,27 ml) sa pridal do roztoku kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej (príklad 16, krok a), 400 mg) a trietylamínu (0,18 ml) v bezvodom toluéne (12 ml). Zmes sa zahrievala na 90 °C pod dusíkom 3 hodiny a potom sa ochladila na teplotu miestnosti, čím sa získal 0,088 M roztok N-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]izokyanátu. Na časť tohto roztoku (3 ml) sa pôsobilo etanolamínom (0,019 ml) a po hodine sa pridala 1 M kyselina chlorovodíková (50 ml). Pridal sa metanol (20 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (5 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou (50 ml), potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku na objem asi 30 ml. Po 16 hodinách sa vyzrážaná tuhá látka oddelila filtráciou a vysušila vo vákuu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,058 g).

1.1. 227 - 228 °C

MS (+ve APCI) 481 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,77 (6H, d), 1,97-2,07 (1H, m), 3,19 (2H, q), 3,21 (3H, s), 3,46 (2H, q), 3,51 (2H, d), 4,43 (2H, s), 4,72 (1H, t), 7,01 (1H, t), 7,45-7,54 (4H, m), 7,86 (1 H, dd), 7,92-7,95 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, m), 8,26 (1H, s).

Príklad 49

2-Hydroxyetyl [1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl )-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbamát

Etylénglykol (1 ml) sa pridal do 0,088 M roztoku N-[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]izokyanátu v toluéne (príklad 48, 3 ml). Zmes sa hodinu zahrievala na 90 °C a potom sa pridala do 1 M kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) a extrahovala sa éterom (100 ml). Organické extrakty sa premyli vodou (50 ml), potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysušili sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou éteru a izohexánu (3 : 2) a potom sa rekryštalízoval zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,023 g).

1.1. 201 - 202 °C

MS (+ve APCI) 482 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDCIj ) δ 0,84 (6H, d), 2,06-1,99 (1H, m), 2,27 (1H, t), 3,38 (3H, s), 3,55 (2H, d), 3,87-3,92 (2H, m), 4,33-4,37 (2H, m), 4,57 (2H, s), 7,42-7,51 (4H, m), 7,80-7,84 (1H, m), 7,86-7,89 (1H, m), 7,93-7,97 (1H, m), 8,16 (1H, s, br).

Príklad 50 N-(2-Hydroxyetyl)-N-metyl-N’-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]močovina

2-(Metylamino)etanol (0,026 ml) sa pridal do 0,088 M roztoku N-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naflalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5 -yl]izokyanátu v toluéne (príklad 48, 3 ml). Po 16 hodinách sa pridal etylacetát (50 ml) a zmes sa premyla 1 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vodou (50 ml) a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou éterom a potom sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,061 g).

1.1. 151 - 152 °C

MS (+ve APCI) 495 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDCIj ) δ 0,84 (6H, d), 2,08-2,21 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,23 (1H, t), 3,37 (3H, s), 3,55-3,60 (4H, m), 3,87 (2H, q), 4,54 (2H, s), 7,43-7,49 (4H, m), 7,79-7,82 (1H, m), 7,85 7,88 (1H, m), 7,95-7,99 (1H, m), 8,37 (1H, s).

Príklad 51

6-[( 1 -Hydroxy-1 -(3 -fluórfenyl))mety l]-3-mety 1-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

a) 6-Chlór-3 -metyl-1 -(2-metylpropy 1)-1 H-pyrimidín-2,4(lH,3H)-díón

Zmes 6-chlór-3-metyl-lH-pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (J. Amer. Chem. Soc„ 1980,102, 5036) (27.85 g), l-jód-2-metylpropánu (21,9 ml) a uhličitanu draselného (26,36 g) v bezvodom dimetylformamide (110 ml) sa miešala pri 90 °C pod dusíkom 40 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a zriedila sa vodou (800 ml). Pridal sa nasýtený roztok chloridu sodného (100 ml) a zmes sa extrahovala éterom (2 x 500 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšný olej sa rozotrel s éterom a získané kryštály sa odfiltrovali, premyli éterom a vysušili vo vákuu, čím sa získala titulná zlúčenina (7,38 g). Materské lúhy sa odparili za zníženého tlaku a vyčistili stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou izo hexánu a éteru (1 : 1), čím sa získalo ďalšie množstvo titulnej zlúčeniny (6,90 g).

'H NMR (CDCIj) δ 0,96 (6H, d), 2,10-2,24 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,90 (2H, d), 5,92 (1H, s).

b) 3-Metyl-l-(2-metylpropyl)-6-tioxo-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Do miešaného roztoku 6-chlór-3 -mety 1-1 -(2-metylpropyl)-lH-pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (31,5 g) v etanole (120 ml) sa pridal hydrát hydrogensulfidu sodného (11,83 g). Po 16 hodinách sa pridal ďalší hydrát hydrogensulfidu sodného (5,92 g) a miešanie pokračovalo 5 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala etylacetátom (2 x 200 ml). Vodná vrstva sa okyslila pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa etylacetátom (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali sa a odparili za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (25,44 g).

MS (+ve APCI) 215 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDCIj) δ 0,94 (6H, d) 2,23-2,38 (1H, m),

3,32 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,30 (2H, d).

c) 3-Metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Octan sodný (38,9 g) sa pridal do miešanej suspenzie 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-tioxo-pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (25,42 g) vo vode (1 1). Po 5 hodinách sa zmes prefdtrovala. K filtrátu sa pridal vodný roztok chlóracetaldehydu (50 % hmotnostných, 142 ml) a zmes sa miešala 16 hodín. Zmes sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušili sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšný olej sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou izohexánu a éteru (1 : 1), čím sa získala titulná zlúčenina (26,78 g) vo forme tuhej látky.

MS (+ve APCI) 239 ((M+H)⁺).

‘H NMR (CDCIj) δ 1,00 (6H, d), 2,26-2,42 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,81 (2H, d), 6,84 (lh, d), 7,36 (1H, d).

d) 6-[( 1 -Hydroxy-1 -(3 -fluórfenyl))metyl]-3-mety 1-1 -(2-metylpropy 1 )tieno [2,3 -d]-pyrimidín-2,4-( 1 H, 3 H)-dión

Do roztoku 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (1 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) pri -78 °C sa pridal diizopropylamid lítny (1 M, 6,3 ml). Po 5 minútach sa pridal roztok m-fluórbenzaldehydu v tetrahydrofuráne (2 ml) a reakčná zmes sa miešala 2 h pri -78 °C. Pridala sa voda (10 ml) a teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na teplotu miestnosti a potom sa zmes extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Získaný olej sa chromatografoval (oxid kremičitý) elúciou zmesou izohexánu a etylacetátu 1:1, čím sa získala titulná zlúčenina (461 mg).

1.1. 54 °C

MS(+ve APCI) 363(M+H) 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,90 (6H, d), 2,17 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,60-3,78 (2H, dm), 5,98 (1H, d), 6,66 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,11 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,41 (1H, m).

Príklad 52

6-[(3-Fluórfenyl)metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión

SK 283589 Β6

Do roztoku 6-(l-hydroxy-(3-fluórfenyl)metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (príklad 51) (957 mg) v kyseline trifluóroctovej (7 ml) sa pridal trictylsilán (4 ml) a reakčná zmes sa nechala miešať 16 hodín. Zmes sa potom vyliala do 10 % hydroxidu sodného a extrahovala sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu na viskózny olej. Olej sa vyčistil pomocou HPLC na normálnej fáze, čim sa získala titulná zlúčenina (82 mg).

1.1. 76 - 78 °C

MS(+ve APCI) 347(M+H) 'H NMR (DMSO-d₆) δ 0,88 (6H, d), 2,16 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,16 (2H, s), 7,04-7,18 (4H, m), 7,37 (H, m).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené z 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu a príslušného aldehydu podľa postupu z príkladu 51:

Príklad	Zlúčenina	t. L rc	MS (+va APCI) ((M+H)*)	’H NMR (DMSO d₆) S
53	6-í(1-Hydroxy-1-(2brómfenyl))metyq3-metyl’i-(Zmetylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín2,4(1 H.3H)-dión	143 145	424	0,90 (5H. d). 2,18 (1H. m),3,21 (3H. s), 3,70 (2H, m), 6,10 (1H, d). 5.69 (1H,d), 6,82 (1H, s), 7,28 (1H. t), 7.48 (1H, t), 7,62 (1H, d), 7.69 (1H, d)
54 Ý OH ¹	6-[(1-Hydroxy-1-(2metylfenyl))metyl]3-metyl-1-(2metylpropyl)tieno(2,3-d]pyrimidín2,4(1H,3H)-dfón	159 162	359	0,90 (6H, d), 2,18 (1H, m). 2,26 (3H, s), 3,21 (3H, s). 3,71 (2.H. m). 6,02 (1H, d). 6,35 (1H, d), 6,78 (1H, s) 7,15- 7,28 (3H. m), 7,52 (1H, d)
55 Λνα. yj C*	6-[(1-Hydroxy-1-(3kyanofenyl))metyl]3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3d]pyrimidín-2,4(1H,3H)-dión	73- 75	MS(-ve APCi) 368 (ΜΗ)	0,90 (6H, d), 2,18 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,61- 3,79 (2H, m). 6,03 (1H. d). 6,77 (11-í. d), 7,06 (1H, S), 7,59 (1H, 1). 7,78 (2H, m), 7,89 (1H, s)
56 XrvX, OM	6-f(1-Hydroxy-1-(3trifluórmetylfenyl))metyl]-3-metyl-1-(2metylprcpyT/ťeno[2,3-d]pyrimidfn2,4-(1 H, 3H)-dión	57- 60	MS(+ve APCI) 394 (M+H- H₂O)*	0,90 (6H, d), 2,17 (1H. m), 3,21 (3H, s), 3,63- 3,79 (2H, m), 6,08 (1H. d), 6,75 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,64 (2H, m), 7,77 (2H, m)
57 Ý ^Λ	6-(( 1 -Hydroxy-1 -(3fenoxyfenyl))metylj· 3-metyl-1-(2-metylpropyl)tieno(2.3d]pyrimidfn-2,4(1H,3H)-dión	168- 171	437	0,89 (6H, d), 2,15 (1H, m). 3,22 (3H. s), 3,623,78 (2H. m), 5,93 (1H, d), 6,54 (1H, d). 6,92 (1H, dd). 7,00 (3H, rr>), 7,10-7,22 (3H. m), 7,357,42 (3H. m)
58	6-[(1-Hydroxy-1-(1naftalenyl))metyl]-3metyi-1-(2metyipropyí)tieno[2, 3-d]pyrimídln2,4(1 H,3H)-di6n	174- 5	395	0,97 (6H,d); 2,3 (1H,m); 2,75(1H,d); 3,40 (3H,s); 3.75 (2H.dq): 6,65 (1H,d); 7,00 (1H,s); 7,45-7,60 (3H,m); 7,80 (1H,d); 7.85-7,95 (2H.m); 8,03(1 H,dd)

Príklad	Zlúčenina	t. t /•c	MS (+ve APCI) ((M+H)*)	’H NMR (DMSO d_e) S
	64(1-Hydroxy-1-(6chinolinyl))metyl]-3metyl-1-(2metylprDpyl)tieno[2, 3-d]pyrimidln2,4(1H,3H)-di6n	pena	396	(CDCh) 0,95 (6H. d). 2,29 (1H. m), 3,39 (3H, S), 3,6-3,8 (2H, m), 6,18 (1H. s), 7,10 (1H. s), 7,45 (1H. dd), 7,74 (1H, dd), 7,93 (1H, s). 8,11 (1H, d), 8,18 (1H, d). 8,92(1H, dd)
50	6-[(1-Hydroxy-1-(4chinolinyl))metyl]-3metyl-1-(2metylpropyl)fieno[2, 3-d]pyrimidín2,4(1H,3H)-diĎn	pena	395	(CDCIj ) 0,95 (6H, d), 2,26 (1H, m), 3.36 (3H, s) , 3,6-3.8 (2H, m), 6,65 (1H. s), 7,05 (1H, s), 7,54 (1H, t). 7,70 (1H, t) , 7,76 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,15 (1H. d), 8,97(1 H, d),
61 K	<±) e-[i- (Benzo(b]furan-2yl)-1-ľydrcxymety ]3-metyl-1-(2metylpropyl))lieno[2,3-d]pyrimidín2,4(1 H,3H)-dión		365
62	6-[(1-Hydroxy-1-(2chlór-6-fluórfenyl))metyl]-3-metyl-1-(2metylpropyl)ťeno[2.3-d]pyrimidln2,4(1H,3H)-dión	88.S- 70	397/399	0,92(6H, d), 2,23(11-1, m). 3,21(3H, s), 3,74(2H, m), 6,38(1H, d). 6.72(1H. s). 6,78(1 H, ' d), 7,25(1 H. dt), 7,35-7,47(2H, m)
63 o Χοψο OH	6-((1-Hydroxy-1fenyl)etyl]-3-metyl1-(2-metylpropyl)tieno[2,3djpyrimidln2,4(1H,3H)-dión	62- 64	359	0,89(6H,m),1,39(3H, s), 2,16(1H,m), 3,22(3H,s), 3,58-3,78(2H,dq), 6,45 (1H.s)_f 7,07(1H,s), 7,23 (1H,t), 7,32(2H, t), 7,51 (2H, d)
64 Äx#’ Ϋ ”	6-f(1-Hydroxy-1-(4tn'fluórmetylfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimídín2,4-(1 H,3H)-dión	152- 4	413	0,89(6H,d),2,17(1H, m), 3,22(3H,s), 3,61-3,79 (2H,m), 6,07(1H,d), 6,73 (1H, d), 7,06{1H. s),7,61(2H, d), 7,61(2H, d)

Príklad	Zlúčenina	t. t. rc	MS (+ve APC1) (fllWHH	'H NMR (DMSO d_S)fi
65	(t) 6-(2,3-dihydro1-hydroxy-1Híndenyl)-3-metyH(2-metylpropyl)tien<42.3-d]pyrimidín2,4(1H,3H)-dión		371
66	6-{(1-Hydroxy-1-(2chinoliny0)metyl]~3*» metyl-1-(2metylpropyl)tieno[2, 3-d]pyrimidín2.4(1H,3H>dión		396 (	,90 (6H,d), 2,20 (1H, m), 3,20 (3H. s). 3,65-3,75 (2H. m), 6,10 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,05 (1H, s). 7.60 (1H, t), 7,7-7,8 (2H. m). 5,00 (2H, t). 8,43 (1H. d)
67 A Ý	64(1-Hydroxy-1-(3chino!inyl))nietyf]-3metyH-(2metyfpropyl)tieno[2, 3-d]pyrimidín2,4(1 H,3H)-dtón	pena	396	(CDCh ) 0,95 (6H. d), 2.28 (1H. m), 3,39 (3H, s), 3,43 (1H, brs), 3.73,8 (2H, m). 6,21(1H, brs), 7,13 (1H. S), 7.59 (1H, t), 7,74 (1H, dt), 7,84 (1H. d), 8,12 (1H. d), 8.24(1H. d), 8,92 (1H,d)

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené z príslušných alkoholov (uvedených skôr) spôsobom podľa príkladu 52:

Príklad	Zlúčenina	t t. rc	MS (+ve APCI) ((M+Hf)	’H NMR (DMSO de) S
68 Ý	6-(2-brómfenylrnelyl>3-metyl-1-(2metylpropyl)tíeno[2,3-d]pyrimidín2,4(1H,3H)-di6n	102- 106 .	407/ 409	0,66 (6H, d), 2,16(1 H. m). 3,22 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,24 (2H, s). 6,99 (1H. s), 7,23 (1H, t), 7,39 (1H, t), 7,48 (1H. d), 7.64(1H, d)
69	5-(2-metylfenylmetyl)-3-metyl-1-(2metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrínriidln2,4(1H.3H)-dÍón	olej	343	0,87 (6H, d), 2,15 (1H, m), 2,26 (3H, s), 3,14 (3H. s), 3,66 (2H, d), 4,12 (2H, s), 6,92 (H. b), 7.16-7,24 (4H, m)

Príklad	Zlúčenina	t t. rc	MS (+ve APCÍ) ((M+Hf)	’HNMR (DMSOd_S)S
70 Ý	6-(3-kyanofenylmetyl)-3-metyl-l-(2metylpropyl)tieno(2,3-djpyrimidín2,4(1 H,3H)-dión	112- 113	354	0,88 (BH. d), 2,16 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,21 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,55 (1H, t). 7,66-7,44 (2H, m), 7,81(1 H, S)
71 c ΧζΜΧ Ý	6-(3-trifluôrmetyífeny1metyl)-3-metyi-1(2-metylpropyl)tfeno[2,3-d]pyrimdín-2,4(1H,3H)-dtón	119	397	0,88 (BH, d), 2,16(1 H, m), 3,23 (3H, s), 3,67 (2W, d), 4,26 (2H, S), 7,13 (1H, s), 7,557,65 (3H, m), 7,70 d H, s)
72 0 Ϋ	8-(3-fenyloxyfenylľnetyl)-3-metyl-1-(2mety1propyl)tieno(2,3-dJpyrimidln2.4(1H,3H)-dión	108	421	0,89 (6H, d), 2,16(1 H, m), 3,23 (3H. s), 3,68 (2H, d), 4,13 (2H, s), 6,87 (1H, dd), 6,987,01 (3H, m), 7,077,16 (3H, m), 7.327,41 (3H, m)
73 A? Ý	3-MetyH-(2-metylpropyl)-6-(4-chinoiinylnietyl)tieno[2,3djpyrifnidín2,4(1H,3H)-ďion	198- 200	380	0,86 (6H, d), 2,15 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,70 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,65 (1H. t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H. d), 8,28 (1H, d), 8,88 (1H, d)
74	3-Metyl-1-(2-metylpropyl)-e-(6-chinolinylmetyl)tieno[2,3djpyrimidin2,4(1H,3H)-dión	115122	380	0,88 (6H, d), 2,14 (1H, m), 3,23 (3H, s). 3,66 (2H, d), 4,35 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,99 (1H, d). 8,33 (1H, d), B,88 f1H, dd)
	3-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(2-chinofeiylmetyl)tfeno[2,3d]pyrlmidín2,4(1Η,3Η)-6ίόπ, soľ s kyselinou trifluôroctovou	143148 rozkl.	380	0,88 (6H, d), 2,18 (1H. m), 3,22 (3H, s). 3,68 (2H. d), 4,50 (2H, s), 7,20 (1H. s), 7,58(111, d), 7,61 (1H, t), 7,80 (1H, t). 8,00 (2H, t), 8,40(1 H, d)

Príklad	Zlúčenina	t L rc	MS (+ve APCI) «Μ+ΗΠ	’H NMR (DMSO dg) S
76	6-(2-Benzo[b]fúranylmetyl)-3-metyí-1(2-metýlpropyl))tieno[2,3-djpyrimidfn2,4(1H,3H)-dión		369	(CDCI₃ ) 0,97 (6H, d), 2,30 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3.74 (2H, d), 4,24 (2H. s), 6,54 (1H, s), 7,10-7,30 (3H. m), 7,43 (1H, d), 7,53 (1H, d)
77 Ý	6-(2-Chlór-6· fluórfenylľnetyl)-3metyl-1-(2metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín2,4(1H,3H)-dión	122	381/383	0,88(6H, d), 2,18(1H, m), 3,21(3H, s), 3,67(2H, d), 4,25(2H, s), 6,94(1H, s), 7,277,33(1 H, m), 7,39(2H, m)
78 ΧργΟ	6-(1-Fenyletyl)-3metyl-1-(2metylpropyl)tíeno[2, 3-d]pyrimidín2,4(1H,3H)-dión	olej	343	0,85(6H, s), 1,63(3H, d), 2,14(1H, m), 3,23(311, s), 3,56- 3,73(211, m), 4,35(1H, q), 7,04(1H, s). 7,27.37(511, m)
79 Ý	6-(4-T rifluórmetylfenylmetyl)-3-metyl-1(2-metýlpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(1H,3H)-dión	121	397	O,88(6H, d), 2,16(1H, m), 3,23(3H, s). 3,67(2H, d), 4,25(2H, s), 7,13(1H, s), 7,53(2H, d), 7,70(2H, d)
80	(±) 6-(2,3-dihydro1H-inden-1-yl)-3metyl-1-(2metylpropyl) tieno(2,3-d]pyrimídín2,4(1H,3H)-dión		355	(CDClj) 0,95 (6H, dd), 2,1-2,2 (1H, m), 2,22,3 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m). 2.9-3,1 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,63,8 (2H, dq), 4,55 (1H, t), 7,1-7,3 (5H, m)

Príklad 81

6-(3-lmino-l ,3-dihydro-benzo[c]furan-1 -yl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-ď|pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Do roztoku 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (500 mg) v tetrahydrofúráne (10 ml) pri -78 °C sa pridal diizopropylamid lítny (I M, 3,1 ml). Po 5 minútach sa pridal roztok o-kyanobcnzaldchydu v tetrahydrofúráne (2 ml) a reakčná zmes sa nechala miešať 2 hodiny. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila a vysušila nad síranom horečnatým, potom sa nakoncentrovala vo vákuu a vyčistila pomocou HPLC na normálnej fáze, čím sa získala titulná zlúčenina (15 mg).

1.1. 152 °C

MS(+ve APCI) 370(M+H)

Príklad 82

2-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]benzamid

Pripravený zo 6-(3-imino-l,3-dihydro-benzo[c]furan-l-yl)-3 -mety 1-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3 -d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu podľa spôsobu z príkladu 52.

1.1. 183 °C

MS(+ve APCI) 372 (M+H) 'H NMR DMSO-d₆ δ 0,88(6H, d), 2,16 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,65 (2,H, d) 4,31 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,27-7,49 (5H,m), 7,88 (1 H, bs).

Príklad 83 (±) 6-(l-Hydroxy-l-[l-naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroxypropyl]tio)-3-metyl-l-(2-metyl-propyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-

a) (+)6-( 1 -[Dimetyl-( 1,1 -dimetyletyljsilyloxy]-1 -[ 1 -naftalenyl]metyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silylchlorid (230 mg) a imidazol (130 mg) sa pridali do roztoku (+) 6-(l-hydroxy-1-[ 1 -naftalenyl]metyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (500 mg) v dimetylformamide (10 ml). Roztok sa miešal pri teplote miestnosti 3 dni. Reakcia sa ukončila pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa oddelila a dvakrát premyla zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou izohexánu a etylacetátu (4 : 1 až 2 : 1) sa získala titulná zlúčenina (0,47 g).

MS (APCI) 509 ((M+H)⁺)

b) (±)6-( 1 -Hydroxy-1 -[ 1 -naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroxypropyl]tio)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Roztok diizopropylamidu lítneho (1,40 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridal do roztoku (±)6-(l-[dimetyl-1,1 -dimetyletylsilyloxy] -1 -[ 1 -naflalenyl]metyl)-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (450 mg) a 3-{[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy)propyl

4-metylfenyltiosulfonátu (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557., 500 mg) v tetrahydrofuráne (15 ml) pri -78 °C. Po 1 h pri -78 °C sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu prostredia. Reakcia sa ukončila pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa oddelila a dvakrát premyla zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (3 ml) a pridala sa kyselina fluorovodíková (40% vodný roztok, 0,1 ml). Po 24 hodinách sa reakcia ukončila pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa oddelila a dvakrát premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli elúciou etylacetátom sa získala titulná zlúčenina (0,012 g).

1.1. 100- 105 °C

MS (APCI) 467 ((M+H-H₂O )⁴) ‘H NMR (DMSO d₆) δ 0,3 (6H, t); 1,58 (2H, quin); 2,10 (1H, m); 2,87 (1H, m); 2,95 (1H, m); 3,24 (3H, s); 3,30 (2H, dt); 3,50 (1H, dd); 3,70 (1H, dd); 4,41 (1H, t); 7,14 (1 H, ); 7,38 (1H, ); 7,49 (1H, t); 7,55-7,65 (2H, m); 7,93(1 H, d); 8,00-8,05 (2H,m).

Príklad 84

3-Metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Ϋ

1-Naftoyl chlorid (1,25 ml) sa pridal pod dusíkom do miešanej suspenzie chloridu hlinitého (1,1 g) v 1,2-dichlóretáne (10 ml). Po kvapkách sa pridal roztok 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-diónu (2,0 g) v 1,2-dichlóretáne (10 ml) a získaná zmes sa zahrievala na reflux 24 hodín a potom sa nechala vychladnúť na teplotu prostredia. Reakcia sa ukončila opatrným pridaním vody (2 ml) a roztok sa potom nakoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a trikrát sa premyl zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa nad síranom horečnatým a nakoncentroval vo vákuu. Vyčistením chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou toluénu a etylacetátu (9 : 1) sa získala titulná zlúčenina (0,78 g).

1.1. -150 °C

MS (APCI) 393 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO d₆) δ 1,00 (6H, d); 2,25 (1H, m); 3,22 (3H,s); 3,80 (2H, d); 7,47 (1H, s); 7,55-7,65 (2H, m); 7,70 (1H, t); 7,85 (1H, d); 8,05 (1H, dd); 8,10 (1H, dd); 8,20 d H, d).

Príklad 85 (±5 -[(3 -Hydroxybutyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Roztok dimetylsulfoxidu (0,113 ml) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml) sa pridal do roztoku oxalylchloridu (0,093 ml) v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Po 5 minútach sa po kvapkách pridal roztok 5 -[(3 -hydroxypropyl)tio] -3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (0,25 g) v bezvodom dichlórmetáne (4 ml). Po 10 minútach sa pridal trietylamín (0,372 ml) a zmes sa ohriala na teplotu miestnosti. Pridal sa éter (30 ml), zmes sa premyla 2 M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a odparila. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml), ochladil sa na -78 °C pod dusíkom a pridal sa metylmagnéziumchlorid (3,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,265 ml). Zmes sa ohriala na teplotu miestnosti, vyliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahovala sa etylacetátom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali cez malú vrstvu oxidu kremičitého a odparili. Zvyšok sa vyčistil preparatívnou HPLC na normálnej fáze elúciou zmesou etylacetátu a izohexánu s gradientom a potom rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (58 mg).

1.1. 162- 163 °C

MS (+ve APCI) 483 ((M+H)⁺) ‘H NMR (CDClj ) δ 0,88 (6H, d), 1,25 (3H, d), 1,76-1,82 (2H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,10-3,23 (3H, m), 3,42 (3H, s), 3,57-3,75 (2H, m), 4,14-4,26 (1H, m), 4,77 (2H, ABq), 7,35 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,50-7,56 (2H, m), 7,82 (1H, d), 7,87-7,90 (1H, m), 8,02-8,06 (1H, m).

Príklad 86

6-(3-Fluórfenyl)metyl-5-[(3-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Tetrahydrofúránový roztok diizopropylamidu lítneho (5,0 ml, 0,72 mmol) sa pridal do roztoku 6-(3-fluórfenyl)metyl-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (príklad 52, 0,24 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) pri -78 °C pod dusíkom. Po 15 minútach sa pridal ďalší roztok diizopropylamidu lítneho (2,5 ml, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa udržiavala pri -78 °C ďalšie 3 hodiny. Pridal sa 3-{[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oxy}propyl 4-metylfenyltiosulfonát (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557., 0,286 g) a zmes sa zahrievala na 50 °C 30 minút. Reakčná zmes sa vyliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahovala sa éterom (50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili. Zvyšok sa roz pustil v acetonitrile (10 ml) a potom sa k nemu pridal 1 ml 40% kyseliny fluorovodíkovej. Po 1 hodine sa zmes vyliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahovala sa éterom (2 x 50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou etylacetátu a izohexánu (1 : 1) a potom sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,058 g).

1.1. 99- 100 °C

MS (+ve APCI) 437 ((M+H)¹)

Ή NMR (CDClj ) δ 0,96 (6H, d), 1,84 (2H, quin), 2,19-2,34 (1H, m), 2,76 (1H, t), 3,06 (2H, t), 3,43 (3H, s), 3,74 (2H, d), 3,85 (2H, q), 4,32 (2H, s), 6,90-7,02 (3H, m), 7,25-7,32(1 H, m).

Príklad 87

5-[(5 - Amino-2-pyridinyl)tio] -3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naílalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Práškové železo (0,85 g) a chlorid amónny (0,81 g) sa pridali do miešanej suspenzie 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(5-nitropyridin-2-yl)tio]-tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu (príklad 37, 2,02 g) v etanole (10 ml) a vode (10 ml). Zmes sa zahrievala na reflux 3 hodiny a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Pridal sa 2 M roztok hydroxidu sodného (50 ml) a zmes sa energicky miešala 1 hodinu, pridal sa etylacetát (100 ml) a vzniknutá dvojfázová zmes sa prefiltrovala. Tuhá a vodná vrstva sa oddelene premyli etylacetátom (100 ml). K tuhej frakcii sa pridala 2 M kyselina chlorovodíková (25 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa pridala do roztoku hydroxidu sodného a extrahovala sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili. Zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina (1,07 g). Materské lúhy sa odparili a vyčistili stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou etylacetátom a potom sa rekryštalizovali z etylacetátu, čím sa získalo ďalšie množstvo titulnej zlúčeniny (0,665 g).

1.1. 208 - 209 °C

MS (+ve APCI) 503 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,81 (6H, d), 1,97-2,02 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,58 (2H, d), 4,72 (2H, s), 5,26 (2H, s, br), 6,89 (2H, ABq), 7,38 (1H, td), 7,45-7,55 (3H, m), 7,83 (1H, t), 7,85-7,90 (1H, m), 7,93 (1H, d), 8,02 (1H, d).

Príklad 88

Etyl l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pyrimidín-5-karboxylát

a) Dietyl 2-amino-5-fenylmetyltiofén-3,4-dikarboxylát

Pripravený zo síry (0,85 g), trietylamínu (3,69 ml), etyl

2-oxo-4-fenylbutyrátu (5,00 ml) a etylkyanoacetátu (2,81 ml) v dimetylformamide (15 ml) podľa spôsobu z príkladu 1, krok b, čím sa získala titulná zlúčenina (4,13 g) vo forme oleja.

MS (+ve APCI) 334 ((M+H)⁺) ’H NMR (CDClj ) δ 1,30 (3H, t), 1,33 (3H, t), 3,94 (2H, s), 4,24 (2H, q), 4,30 (2H, q), 5,88 (2H, s, br), 7,20-7,35 (5H, m).

b) Dietyl 2-(2-metylpropyl)amino-5-fenylmetyltiofén-3,4-dikarboxylát

Pripravený z bórhydridu sodného (2,2 g) a dietyl 2-amino-5-fenylmetyltiofén-3,4-dikarboxylátu (4,10 g) v kyseline 2-metylpropánovej (20 ml) podľa postupu z príkladu 3, krok b, čím sa získala titulná zlúčenina (2,39 g) vo forme oleja.

MS (+ve APCI) 390 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDClj ) δ 0,94 (6H, d), 1,29 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,84-1,98 (1H, m), 2,95 (2H, t), 3,94 (2H, s), 4,20 (2H, q), 4,30 (2H, q), 7,19-7,35 (5H, m), 7,66 (1H, t, br).

c) Etyl I,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylát

Pripravený z acetylchloridu (0,60 ml), kyanatanu strieborného (1,35 g) a dietyl 2-(2-metylpropyl)amino-5-fenylmetyltiofén-3,4-dikarboxylátu (2,38 g) podľa postupu z príkladu 3, krok c, a pôsobením na zvyšok etoxidom sodným (1,24 g) a jódmetánom (1,14 ml) v etanole (24 ml) podľa postupu z príkladu 4, čím sa získala titulná zlúčenina (1,58 g).

MS (+ve APCI) 401 ((M+H)⁺) 'H NMR (CDClj ) δ 0,93 (6H, d), 1,39 (3H, t), 2,17-2,30 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,69 (2H, d), 4,12 (2H, s), 4,44 (2H, q), 7,24-7,36 (5H, m).

Príklad 89

1,2,3,4-Tetrahydro-3,N,N-trimetyl-1 -(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxamid

a) Kyselina l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxo-tieno-[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylová

M roztok hydroxidu sodného (7,5 ml) sa pridal do miešaného roztoku etyl l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pyrimidín-5-karboxylátu (1,50 g) v metanole (7,5 ml) a tetrahydrofuráne (15 ml). Po 16 hodinách sa pridal ďalší 1 M roztok hydroxidu sodného (7,5 ml) a roztok sa miešal pri 50 °C ďalších 8 hodín. Pridala sa voda (100 ml) a roztok sa premyl éterom (100 ml). Vodná fáza sa okyslila pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa etylacetátom (3 x 100 ml). Nerozpustený tuhý podiel v organických extraktoch sa preflltroval a vysušil vo vákuu pri 50 °C. čím sa získala titulná zlúčenina (1,00 g).

1.1. 238 °C (rozkl.)

MS (+ve APCI) 373 ((M+H)⁺) ‘H NMR (DMSO d₆) δ 0,87 (6H, d), 2,05-2,20 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,68 (2H, d), 4,25 (2H, s), 7,24-7,36 (511, m), 13,92 (1H, s, br).

b) l,2,3,4-Tetrahydro-3,N,N-trimetyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxamid

Oxalylchlorid (0,087 ml) sa pridal do miešaného roztoku kyseliny l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej (0,37 g) a dimetylformamidu (0,01 ml) v bezvodom dichlórmetáne (20 ml). Po 1 hodine sa roztok odparil. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (7 ml) a 1 ml tohto roztoku sa pridal do miešanej zmesi 40 % vodného roztoku dimetylamínu (1 ml) a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2 ml). Po 30 minútach sa pridala voda (10 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (10 ml). Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,025 g).

1.1. 144- 146 °C

MS (+ve APCI) 400 ((M+H)⁺) 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,89 (6H, d), 2,08-2,21 (1H, m), 2,64 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,59-3,76 (2H, m), 3,97 (2H, ABq)7,21-7,35 (5H, m).

Príklad 90

6-[ 1 -Hydroxy-(4-nitrofenyl)metyl] -3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

O	O ll ₊ < ⁰
''N íl-----Π
J 1 í k 1
\ ) OH

Pripravený z 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (príklad 51, krok c) a 4-nitrobenzaldehydu podľa postupu z príkladu 51, krok d.

1.1. 156 °C 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,89 (6H, d), 2,17 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,61-3,79 (2H, m), 6,14 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,73 (2H, d), 8,24 (2H, d).

Príklad 91

6-(4-Nitrofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Pripravený z 6-[l-hydroxy-(4-nitrofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión podľa postupu z príkladu 52.

1.1. 127 °C

MS (+ve APCI) 372 ((M-H)') 'H NMR (DMSO d₆) δ 0,88 (6H, d), 2,18 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,31 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,59 (2H,

d), 8,20 (2H, d).

Príklad 92

6-(4-Aminofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión o

Do roztoku 6-(4-nitrofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-diónu (275 mg) v etanole (15 ml) a vode (1 ml) sa pridalo práškové železo (82 mg) a chlorid amónny (78 mg). Zmes sa zahrievala na 90 °C 6 hodín a potom sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa preflltrovala, odparila a rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom horečnatým a odparila. Získaný olej sa vyčistil pomocou HPLC na normálnej fáze (izohexán a etylacetát 80-0 : 20-100), čím sa získala titulná zlúčenina (20 mg).

1.1. 104 °C

MS (+ve APCI) 344 ((M+H)⁺) ’H NMR (DMSO d₆) δ 0,87 (6H, d), 2,15 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,66 (2H, d), 3,91 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,51 (2H, d), 6,91 (1H, s), 6,94 (2H, d).

Príklad 93

4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-N-{4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3-mctyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)mety 1] fény 1} -butánamid o

Do roztoku N-etyl-N’-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimidu (37 mg), 1-hydroxybenzotriazolu (26 mg) a kyseliny 4-(3,4-dimetyloxyfenyl)butánovej (36 mg) v dichlórmetáne (6 ml) sa pridal 6-(4-aminofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión (45 mg) v dichlórmetáne (2 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa premyla napoly nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala sa do etylacetátu. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, odparila a zvyšok sa vyčistil pomocou HPLC na normálnej fáze (izohexán a etylacetát 50-0 : 50-100), čím sa získala titulná zlúčenina (19 mg) vo forme peny.

MS (+ve APCI) 550 ((M+H)⁺) ’H NMR (DMSO d₆) δ 0,87 (6H, d), 1,88 (2H, m), 2,01 (1H, m), 2,29 (2H, t), 2,51(2H, t), 3,32 (3H, s), 3,66 (2H, d), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,70 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,84 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,19 (2H, d), 7,53 (2H,d), 9,85(1 H, s).

Príklad 94

3-Acetamido-N-(4-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl)benzamid

Pripravený podľa postupu z príkladu 93 z 6-(4-aminofeny]mety])-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-diónu a kyseliny 3-acetamidobenzoovej.

1.1. 230 °C

MS (+vc APCI) 505 ((M+H)⁺) ’H NMR (DMSO d₆) δ 0,88 (6H, d), 2,19 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,10 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,43 (1H, t), 7,59 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,81 (1H, d), 8,06 (1H, s), 10,13 (1H, s), 10,24 (1H, s).

Príklad 95

Inhibícia ľudskej zmiešanej lymfocytovej reakcie (MLR - Mixed Lymphocyte Reaction)

Test MLR sa uskutočnil na mikrotitračných platničkách s 96 jamkami s plochými dnami. Zlúčeniny sa pripravili ako 10 mM zásobný roztok v dimetylsulfoxide. Päťdesiatnásobné zriedenie sa pripravilo v RPMI. Z tohto roztoku sa pripravili sériové zriedenia. 10 pl päťdesiatnásobne zriedeného zásobného roztoku alebo jeho zriedených roztokov sa umiestnilo do jamky, aby sa v skúške získali koncentrácie začínajúc od 9,5 pm nadol. Do každej jamky sa umiestnilo 1,5 x 10⁵ buniek od každého z dvoch reagujúcich darcov v konečnom objeme 0,2 ml RPMI 1640 média doplneného 10 % ľudským sérom, 2 mM L-glutamínu a penicilínom/streptomycínom. Bunky sa inkubovali pri 37 °C v zvlhčovanej atmosfére s 5 % oxidu uhličitého počas 120 hodín. Na posledných 6 hodín inkubácie sa pridal ³H-tymidín (0,5 pCi). Určila sa úroveň rádioaktivity zabudovanej do buniek, ktorá je mierou proliferácie T-buniek.

Zistilo sa, že v uvedenom teste titulné zlúčeniny z príkladov 1 až 94 majú hodnoty IA₅₀ menšie ako 1 x 10’⁶ M.

Claims

1. Tieno[2,3-d]pyrimidindiónová zlúčenina vzorca (I):

kde:

R je -C(O)Ar', -C(R⁴)(R⁵)Ar', alebo Ar²;

Ar¹ je naftyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, benzofuranyl alebo benzotienyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: C|4 alkyl, Cb4 alkoxy, halogén alebo trifluórmetyl, alebo Ar¹ je fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: Cj.4 alkyl, C].₄ alkoxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nitro, kyano, trifluórmetoxy, fenoxy, -CH₂N(R⁶)2, -NHSO2CF3, C1.4alkylsulfonylamino, -NHC(O)R^6a, CO2R⁷ alebo -C(O)NR⁸R^8a;

R⁴ predstavuje H alebo C_w alkyl;

R⁵ predstavuje H alebo OH;

každé R⁶ nezávisle predstavuje H alebo C_Malkyl;

R⁶⁴ predstavuje H, C,.6 alkyl, aryl alebo arCb4alkyl, kde aryl v aralkyle je fenyl alebo pyridyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nasledujúcich: Ομ4 alkyl, Cb4 alkoxy, ΟΜ alkylkarbonylamino, halogén alebo trifluórmetyl; R⁷ predstavuje H alebo CM alkyl;

R⁸ a R^8a každé nezávisle predstavuje H, C_b4 alkyl, fenyl alebo pyridyl;

Ar² je acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl alebo fluorenyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, C_b4 alkyl, C| _; alkoxy, halogén alebo trifluórmetyl;

R¹ a R² sú nezávisle H, Cm alkyl, C₃.₆ alkenyl, CH₂C₃.₅cykloalkyl alebo C₃.₆ cykloalkyl;

R³ predstavuje H, X-R’ alebo X-Ar³;

X predstavuje S(O)„, C(O)NR¹⁰, C(O)O, NH(CO)NR¹⁰, NH(CO)O alebo SO₂NR¹⁰;

n je 0, 1 alebo 2;

R⁹ predstavuje metyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: CN, CO2H, C;.5 alkoxykarbonyl, 5-tetrazolyl, SO2NH2 alebo C(O)NR'‘R¹², alebo R⁹ predstavuje C2_₆ alkyl alebo C₃.₆ alkenyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, CN, CO₂H, Cm alkoxy, C].5 alkoxykarbonyl, 5-tetrazolyl, azid, flalimido, SO₂NH₂, C(O)NRR¹², NR¹³R¹⁴, NHC(O)R¹⁵ alebo NHSO2R¹⁶ kde R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ každé nezávisle predstavujú H alebo Cm alkyl, R¹⁵ predstavuje Cm alkyl, CM alkoxy, di(C_b4alkyl)amino, alebo alkoxyalkylén obsahujúci do 6 atómov uhlíka, a R¹⁶ predstavuje CM alkyl alebo trifluórmetyl; alebo okrem toho v prípade, keď X predstavuje C(O)NR¹⁰, NH(CO)NR¹⁰ alebo SO2NR¹⁰, R⁹ a R¹⁰ spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, môžu tvoriť

4- až 7-členný heterocyklický kruh, ktorý môže byť voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými OH skupinami; R¹⁰ predstavuje H, C. _É alkyl, alebo je pripojený na R⁹, ako je definované skôr; a

Ar³ je fenyl, pyridyl alebo pyridín N-oxid, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, NO₂, NH₂, NHSO₂CF₃, Cm alkoxy, bis-C_b4 alkánsulfonylamino, C_b4 alkylkarbonylamino alebo C,.₄ alkoxykarbonylamino; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar¹ je naftyl, chinolyl alebo benzofuranyl, alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: C|.₄ alkyl, C_b4 alkoxy, halogén, trifluórmetyl, nitro, amino, kyano, fenoxy alebo -NHC(O)R^6a.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R⁴ predstavuje H, metyl alebo etyl.

4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde Ar² je indanyl, iminodihydrobenzofuranyl alebo hydroxysubstituovaný indanyl.

5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R¹ a R² sú nezávisle H, C_b4 alkyl, C₃.₄ alkenyl alebo C₃.₆ cykloalkyl.

6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁹ predstavuje metyl voliteľne substituovaný CO2H alebo C(O)NRⁿR¹², alebo C2.₄ alkyl, ktoré môžu byť voliteľne substituované jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: OH, CO₂H, C,.₅ alkoxykarbonyl, azid, flalimido, NR¹³R¹⁴, NHC(O)R¹⁵ alebo NHSO₂R¹⁶; alebo R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý môže byť voliteľne substituovaný OH skupinou.

7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹⁰ predstavuje H, metyl, alebo je pripojené na R⁹, ako to definuje nárok 1.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde každé z R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ predstavuje vodík.

9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹⁵ predstavuje metyl, metoxy, dimetylamino alebo metoxymetylén.

10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹⁶ predstavuje metyl alebo trifluórmetyl.

11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar³ je fenyl, pyridyl alebo pyridín N-oxid, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými spomedzi nasledujú cich: OH, NO₂, NH₂, metoxy, bis-metánsulfonylamino, metylkarbonylamino alebo metoxykarbonylamino.

12. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:

6-(4-metoxyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(4-metoxyfenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metyl-2-propenyl)tieno[2,3-dlpyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

5- [(3-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tiojbutanoát, kyselina 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yljtiojbutánová, metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfinyljbutanoát, metyl 4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyljbutanoát, kyselina 4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yljsulfonyljbutánová,

6- benzy]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno|2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(111,3II)-dión,

6-[(l-hydroxy-l-fenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3 -d]pyrimidín-2,4( 1 H, 3 H)-dión, (+) 5-[(2-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

1.2.3.4- tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxamid, (3Ä)-1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naflalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-ylJkarbonyl} pyrolidin-3-ol,

1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl} piperidin-4-ol, (3/^)-1-((1,2,3,4-tctrahydro-3-mctyl-1 -(2-mctylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl} piperidin-3 -ol,

1.2.3.4- tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3,N-dimetyl-l-(2-metyIpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxamid, kyselina 2-{[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yljkarboxamido} octová, kyselina 3 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yljkarboxamido} propánová,

2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karboxamido} acetamid,

1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naňalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yljkarbonyl}pyrolidín,

1,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroxyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-sulfónamid,

5-[(3-metoxyfenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalcnylmctyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 5-[(3-hydroxyfenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 5-[(3-hydroxyfenyl)sulfinyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 5-[(3-hydroxyfenyl)sulfonyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-5-[(3 -nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3n)-dión, 5- {[3 - {(bis-metánsulfonyl)amino }fenyl]tio }-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 5-[(3-metoxykarbonylaminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyljtieno [2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 5-[(3-acetamidofenyl)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(4-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 5-[(4-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-5-[(5-nitropyridin-2-yl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión, 2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]tio}pyridín N-oxid, 5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dión, 5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} acetamid,

N- {3-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} -N ’,N ’-dimetylmočovina,

N- {3-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl)tio] propyl} -metoxyacetamid, metyl N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5 -y l)tio] propyl jkarbamát,

N- {3 -[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propy 1} metánsulfónamid,

N- {3 - [(1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tiojpropy 1} trifluórmetánsulfónamid, 5-{[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)propyl]tio}-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

N-(2-hydroxyetyl)-N’-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]močovina,

2-hydroxyetyl [l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbamát,

6-[( 1 -hydroxy-1 -(3 -fluórfeny l))mety 1]-3 -metyl-1 -(2-mety 1propyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión, 6-[(3-fluórfenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-( 1 H,3H)-dión,

6-[( 1 -hydroxy-1 -(2-brómfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-[( 1 -hydroxy-1 -(2-metylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 6-[(l -hydroxy-1 -(3-kyanofenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión,

6-[( 1 -hydroxy-1 -(3-trifluórmetylfenyl))metyl]-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, 6-[( 1 -hydroxy-1 -(3-fenyloxyfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 6-[( 1 -hydroxy-1 -(1 -naftalcnyl))mctyl]-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-[(l -hydroxy- l-(6-chinolinyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-((1-hydroxy-l-(4-chinolinyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, (±) 6-[ 1 -(benzo[b] fúran-2-yl)-1 -hydroxymetyl]-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl))tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 6-[( 1 -hydroxy-1 -(2-chlór-6-fluórfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 6-[( 1 -hydroxy-1 -fenyl)etyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-[( 1 -hydroxy-1 -(4-trifluórmetylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, (±) 6-(2,3-dihydro-l-hydroxy-lH-indenyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 6-[(l-hydroxy-l-(2-chinolinyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2.3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-( 1 -hydroxy-1 -[3-chinolinyl]metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 6-(2-brómfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(2-metylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 6-(3-kyanofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 6-(3-trifluórmetylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-(3-fenyloxyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4( 111,311)-dión,

3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(4-chinolinylmetyl)tieno[2,3 -d] -pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(6-chinolinylmetyl)tieno[2,3-d] -pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(2-chinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, soľ s kyselinou trifluóroctovou,

6-(2-benzo[b]furanylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl))-tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-(2-chlór-6-fluórfenylmetyl)-3 -metyl-1 -(2-mety lpropyl )lieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

6-( 1 -fenyletyl)-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

6-(4-trifluórmetylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, (±) 6-(2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 6-(3-imino-l,3-dihydro-benzo[c]furan-l-yl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 2-[(l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-mctylpropyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]benzamid, (+) 6-( 1 -hydroxy-1 -[ 1 -naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroxypropyl]tio)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, (+5-[(3-hydroxybutyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 6-(3-fluórfenyl)metyl-5-[(3-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 1 H,311)-dión,

5- [(5-amino-2-pyridinyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, etyl l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylát, l,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidín-5-karboxamid,

6- [l-hydroxy-(4-nitrofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 6-(4-nitrofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4( 111,311)-dión, 6-(4-aminofenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión,

4-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-{4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyljfenylj-butánamid a 3-acetamido-N-(4-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl)benzamid.

13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:

prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde X je SO alebo SO₂, oxidáciou zlúčeniny vzorca (I), kde X je S(O)_n a n je 0 alebo 1; alebo prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde X je S, reakciou zlúčeni

ny všeobecného vzorca 0 „ II ^r-nA I R¹ (II),

kde R, R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), R¹⁷-S-S-R¹⁷, kde skupiny R¹⁷ obe predstavujú R⁹ alebo Ar³ s významom podľa nároku 1, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), L-S-R¹⁷, kde L predstavuje odchádzajúcu skupinu a R¹⁷ má uvedený význam; alebo (c) prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde R³ predstavuje H, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca kde R^ls a R¹⁹ každé nezávisle predstavuje alkyl alebo aryl a R a R¹ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), R²NH₂, kde R² má význam uvedený v nároku 1; alebo (d) prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde X je C(=O)NR¹⁰, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca kde R, R¹ a R² majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca

R⁹

HN

R¹⁰ ^R (VIII), kde R⁹ a R¹⁰ majú význam podľa nároku 1; alebo (e) prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde X je NH(CO)NR¹⁰, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

16. Použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na výrobu liečiva na použitie v terapii.

17. Použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na výrobu liečiva na dosahovanie imunosupresie.

18. Použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na výrobu liečiva na liečenie alebo znižovanie rizika reverzibilnej obštruktívnej choroby dýchacích ciest u pacienta trpiaceho takou chorobou alebo ohrozeného jej rizikom.

Koniec dokumentu (ix), kde R, R¹ a R² majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca (VIII) s uvedeným významom; alebo (f) prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde X je NH(CO)O, reakciou zlúčeniny vzorca (IX) s uvedeným významom, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), R⁹OH, kde R⁹ má význam podľa nároku 1; alebo (g) prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde X je SO₂NR¹⁰, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca kde Ľ predstavuje odchádzajúcu skupinu a R, R¹ a R² majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca (VIII) s uvedeným významom; alebo (h) prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde X je C(O)O, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca kde R³ predstavuje CO2R⁹ alebo CO2Är³ a R, R¹, R¹⁸ a R¹⁹majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) s uvedeným významom;

a voliteľne po (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) alebo (h) konverzia získanej zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I) a/alebo vytvorenie jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.

14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 v spojení s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.

15. Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

12 na použitie v terapii.