HU226627B1

HU226627B1 - Thieno[2,3-d]pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them, process for their preparation and use thereof

Info

Publication number: HU226627B1
Application number: HU0003355A
Authority: HU
Inventors: David Cheshire; Andrew Cooke; Martin Cooper; David Donald; Mark Furber; Matthew Perry; Philip Thorne
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2009-05-28
Also published as: US6342502B1; NO995810L; EP0991653B1; NO995810D0; EP0991653A1; BR9809481A; US6180635B1; HUP0003355A2; NZ500853A; KR20010013107A; UA61111C2; PT991653E; DE69808765T2; EE9900539A; EE04018B1; SE9702001D0; AU723708B2; IS5264A; PL199567B1; HUP0003355A3

Description

A találmány tárgyát gyógyászatilag alkalmazható új vegyületek, eljárás előállításukra, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk képezik.

A T-sejteknek az immunválaszban fontos szerepük van, azonban az autoimmun megbetegedésekben a T-sejtek bizonyos szövetekkel szemben aktiválódnak, és például a reumatoid artrítisszel összefüggő gyulladást okoznak. Az interleukin-2 (IL-2) a T-sejtek esszenciális autokrin növekedési faktora, ennélfogva az IL-2 transzkripció gátlása az autoimmun megbetegedések modulálásában jótékony hatású. Az IL-2 transzkripció szempontjából lényeges az aktivált T-sejtek-1 (NFAT-1) protein sejtmagi („nuclear”) faktorának az IL-2 promoterrel való transzkripciós komplexének képződése. Ezért az immunmoduláció megfelelő molekuláris céltárgyának az NFAT-1 által médiáit transzkripciót javasolják, lásd: Y. Baine et al., J. Immunoi., 154, 3667-3677 (1995).

W. F. Michne és munkatársai [W. F. Michne et al., J. Med. Chem., 38, 2557-2569 (1995)] számos olyan kinazolin-2,4-dion- és pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4-dionszármazékot ismertetnek, amelyek az NFAT-1 proteinnel kapcsolatos, DNS által szabályozott régió transzkripcióját gátolják.

A JP-A-01 213 284 számú szabadalmi iratban leírnak antihisztamin és antiszerotonin hatással rendelkező bizonyos tienopirimidin-2,4-dion-származékokat, amelyek allergiák és asztma kezelésében alkalmazhatók.

Munkánk során találtunk olyan új tieno[2,3-d]pirimidindion-származékokat, amelyek farmakológiailag hatékonyak, és különösen immunszuppresszív hatékonyságot mutatnak.

Elsődlegesen a találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek - amely képletben R jelentése -C(O)Ar¹, -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ vagy Ar² általános képletű csoport;

Ar¹ jelentése naftil-, kinolil-, izokinolil-, indolil-, benzofuranil- vagy benzo-tienil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált lehet; vagy Ar¹ jelentése adott esetben egy vagy több, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatomok, trifluor-metil-, amino-, nitro-, ciano-, trifluor-metoxi- vagy fenoxicsoport, a -CH2N(R⁶)2 általános képletű vagy a trifluormetánszulfonil-amino-, továbbá az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, illetve az -NHC(O)R^6a, -CO₂R⁷ vagy a -C(O)NR⁸R^8a általános képletű csoportok közül kiválasztott csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;

R⁶ jelentése mindegyik esetben, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport;

R^6a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyekben az arilcsoport vagy az aralkilcsoportban lévő arilmaradék jelentése fenil- vagy piridilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben egy vagy több az 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilamino-csoport, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport közül kiválasztott csoporttal szubsztituált lehet;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport;

R⁸ és R^8a jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, fenil- vagy piridilcsoport;

Ar² jelentése acenaftenil-, indanil-, imino-dihidrobenzofuranil- vagy fluorenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, a hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport közül kiválasztott csoporttal szubsztituált lehet;

R¹ és R² jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, -CH₂-(3-5 szénatomos cikloalkil)- vagy

3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy -X-R⁹ vagy -X-Ar³általános képletű csoport;

X jelentése -S(O)_n, -C(O)NR¹⁰, -C(O)O,

-NH(CO)NR¹⁰, -NH(CO)O vagy -SO₂NR¹⁰ általános képletű csoport;

n értéke 0,1 vagy 2;

R⁹ jelentése adott esetben egy vagy több ciano-, karboxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil-, szulfamoil- vagy -C(O)NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal szubsztituált metilcsoport, vagy R⁹

2-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, amely csoportok mindegyike adott esetben egy vagy több hidroxi -, ciano-, karboxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil-, azido-, ftálimido- vagy szulfamoilcsoporttal, illetve -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³R¹⁴, -NHC(O)R¹⁵ vagy -NHSO₂R¹⁶ általános képletű csoporttal szubsztituált lehet; ahol

R¹¹, R¹², R¹³ és R¹⁴ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino- vagy legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkiléncsoport; és

R¹⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metilcsoport; vagy abban az esetben, ha X jelentése -C(O)NR¹⁰, -NH(CO)NR¹⁰ vagy -SO₂NR¹° általános képletű csoport, R⁹ és R¹⁰ azzal a nitrogénatommal együttt, amelyhez kapcsolódnak, 4-7 tagú heterociklusos gyűrűt képezhetnek, amely adott esetben egy vagy több hidroxicsoporttal szubsztituált lehet;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a fentebb leírtak szerint kapcsolódhat az R⁹ szubsztituenssel; és

Ar³ jelentése fenil-, piridil- vagy piridin-N-oxid-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több

HU 226 627 Β1 hidroxi-, nitro-, amino-, trifiuor-metánszulfamido-,

1-4 alkoxi-, bisz(1-4 szénatomos alkil-szulfonil)amino-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino- vagy

1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált lehet vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik képezik.

A leírásban, hacsak másként meg nem határozzuk, egy szubsztituens csoportban lévő alkil- vagy alkenilcsoport, alkil- vagy alkenilmaradék adott esetben elágazó láncú lehet. Ha egy alkenilcsoportban a szubsztituens hidroxi-, ftálimido- vagy -NR¹³R¹⁴ vagy -NHC(O)R¹⁵ általános képletű csoport, ez a szubsztituens telítetlen szénatomhoz nem kapcsolódhat. A di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoportban az alkilcsoportok azonosak vagy különbözők lehetnek.

Az R csoport jelentése -C(O)Ar¹, -C(R⁴)(R⁵)Ar¹vagy Ar² általános képletű csoport.

Az R⁴ csoport jelentése hidrogénatom vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, és az R⁵ csoport jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport.

Ar¹ jelentése előnyösen naftil-, kinolil-, izokinolil-, indolil-, benzo-furanil- vagy benzo-tienil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egytől-négyig terjedő számú, különösen egy vagy két olyan csoporttal szubsztituált lehet, amelyet az 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), az 1-4 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport), a halogénatom (például fluor-, klór- vagy brómatom) vagy a trifluor-metil-csoport közül választunk ki, vagy Ar¹ jelentése adott esetben egytől-négyig terjedő számú, különösen egy vagy két csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituenseket az 1-4 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport), halogénatomok (például fluor-, klór- vagy brómatom), a trifluormetil-, amino-, nitro-, ciano-, trifluor-metoxi-csoport, a -CH2N(R⁶)2 általános képletű, trifluor-metánszulfonilamido-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-amido-, illetve az -NHC(O)R^6a, -CO₂R⁷ vagy a -C(O)NR⁸R^8a általános képletű csoportok közül választjuk ki.

Ar¹ jelentése legelőnyösebben naftil-, kinolil- vagy benzo-furanil-csoport vagy egy adott esetben egy vagy két csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituenseket az 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatomok, trifluor-metil-, nitro-, amino-, ciano- vagy fenoxicsoport, illetve az -NHC(O)R^6a általános képletű csoport közül választjuk ki.

Az Ar² csoport jelentése előnyösen acenaftenil-, indanil-, imino-dihidrobenzo-furanil- vagy fluorenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egytől-négyig terjedő számú, különösen egy vagy két olyan csoporttal szubsztituált lehet, amelyet a hidroxicsoport, az

1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), az 1-4 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy etoxicsoport), halogénatom (például fluor-, klór- vagy brómatom) vagy a trifluor-metilcsoport közül választunk ki. Különösen előnyösek az indanil-, imino-dihidrobenzo-furanil- és a hidroxiszubsztituált indanilcsoportok.

R^6a jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilvagy aril-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, amelyekben az arilcsoport vagy az aralkilcsoportban lévő aril-maradék fenil- vagy piridilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egytől-négyig terjedő számú, különösen egy vagy két olyan csoporttal szubsztituált lehet, amelyet az 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport), az 1-4 szénatomos alkoxi-csoport (például metoxi- vagy etoxicsoport), az 1-4 szénatomos alkilkarbonil-amino-csoport (például az acetamido- vagy propionil-amido-csoportok), a halogénatom (például fluor-, klór- vagy brómatom) vagy a trifluor-metilcsoport közül választunk ki.

R^6a jelentése legelőnyösebben fenil- vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyek az aromás gyűrűben, a metoxi- és az acetamidocsoportok közül kiválasztott egy vagy két csoporttal szubsztituáltak.

R¹ és R² jelentése előnyösen, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.

Előnyös, ha R¹ jelentése 3-4 szénatomos alkilvagy 4 szénatomos alkenilcsoport, különösen 1-metiletil- (izopropil), 2-metil-propil- (izobutil-) vagy 2-metilpropenil-csoport.

Előnyös, ha R² jelentése hidrogénatom vagy, különösen, metilcsoport.

R³ jelentése hidrogénatom, -X-R⁹ vagy -X-Ar³ általános képletű csoport.

X jelentése -S(O)_n általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, továbbá -C(O)NR¹⁰, -C(O)O, -NH(CO)NR¹⁰, -NHC(O)O vagy -SO₂NR¹⁰általános képletű csoport.

R⁹ jelentése előnyösen metilcsoport, amely adott esetben ciano-, karboxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil- vagy szulfamoilcsoporttal, vagy -C(O)NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal szubsztituált, vagy R⁹ jelentése előnyösen 2-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egytől négyig terjedő számú, különösen egy vagy két csoporttal, amelyeket a hidroxi-, ciano-, karboxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil-, azido-, ftálimidovagy szulfamoilcsoport, illetve a -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³R¹⁴, -NHC(O)R¹⁵ vagy -NHSO₂R¹⁶ általános képletű csoportok közül kiválasztott csoporttal szubsztituált, ahol R¹¹, R¹², R¹³ és R¹⁴ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy

1- 4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, R¹⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, különösen metoxi- vagy etoxicsoport, di(1—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, különösen dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport vagy

2- 4 szénatomos alkoxi-alkilén-csoport, és R¹⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, vagy, ezenkívül, abban az esetben, ha X jelentése -C(O)NR¹⁰, -NH(CO)NR¹⁰ vagy -SO₂NR¹⁰ általános képletű csoport, akkor R⁹ és R¹⁰ azzal a nitrogénatommal együtt,

HU 226 627 Β1 amelyhez kapcsolódnak, 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűt képezhetnek, amelyek adott esetben egy vagy két hidroxicsoporttal szubsztituáltak lehetnek.

Előnyösebben, R⁹ jelentése adott esetben karboxicsoporttal vagy -C(O)NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal szubsztituált metilcsoport vagy egy 2-4 szénatomos alkilcsoport (például etil-, propil- vagy butilcsoport), amely adott esetben egy vagy két, a hidroxi-, karboxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil- (például metoxikarbonil- vagy etoxi-karbonil), azido- vagy ftálimidocsoport, továbbá az -NR¹³, -NHC(O)R¹⁵ vagy -NHSOjR¹⁶ általános képletű csoportok közül kiválasztott csoporttal szubsztituált lehet, vagy R⁹ és R¹⁰azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűt képeznek, amelyek adott esetben egy hidroxicsoporttal szubsztituáltak lehetnek.

R¹⁰ jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, vagy a fentebb leírtak szerint kapcsolódhat az R⁹ csoporttal.

Legelőnyösebb, ha R¹¹, R¹², R¹³ és R¹⁴ mindegyikének jelentése egyaránt hidrogénatom.

Legelőnyösebb, ha R¹⁵ jelentése metil-, metoxi-, dimetil-amino- vagy metoxi-metilén-csoport.

Legelőnyösebb, ha R¹⁶ jelentése metil- vagy trifluor-metil-csoport.

Ar³ jelentése előnyösen fenil-, piridil- vagy piridinN-oxid-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egytől-négyig terjedő számú, különösen egy vagy két, a hidroxi-, nitro-, amino-, trifluor-metánszulfamido-,

1-4 szénatomos alkoxicsoport (különösen metoxivagy etoxicsoport), bisz(1-4 szénatomos alkilszulfonil)-amino-csoport (különösen 1-2 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport), vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport (különösen 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport) közül kiválasztott csoporttal szubsztituált lehet.

Az Ar³ csoport jelentése különösen előnyösen fenil-, piridil- vagy piridin-N-oxid-csoport, amelyek mindegyike adott esetben a hidroxi-, nitro-, amino-, metoxi-, bisz(metánszulfonil)-amino-, acetamido- vagy metoxikarbonil-amino-csoport közül kiválasztott egy vagy két csoporttal szubsztituált lehet.

A találmány szerint különösen előnyös vegyületek a következők:

6-(4-metoxi-benzil)-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion,

6-(4-metoxi-benzil)-3-metil-1-(2-metil-2-propenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil- 1-(2-metil-propi 1)-6-( 1-naftil-metil)tien o[2,3-d]piri m idi n-2,4 (1H ,3H)-dion,

3-metil-1 -(2-metil-propil)-6-( 1 -nafti l-metil )-5[(2-piridil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(3-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion, metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metilpropil )-6-( 1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno(2,3-d]pirimidin5-il]-tio}-butanoát),

4-((1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}butánsav, metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin·

5-il]-szulfinil}-butanoát), metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin·

5- il]-szulfonil}-butanoát),

4- ((1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]szulfonilj-butánsav,

6-benzil-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,

3-metil-1-izopropil-6-benzil-tieno[2,3-d]pirimidin· 2,4(1 H,3H)-dion,

6-[(1 -hidroxi-1 -fenil)-metil]-3-metil-1 -(2-metil propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,3(1H,3H)-dion, (±)-5-[(2-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metil· propi 1)-6-( 1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin 2,4(1 H,3H)-dion,

1.2.3.4- tetrahidro-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-1 (2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo tieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxamid, (3R)-1 -{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -izobutil-6 (1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il] karbonil}-pirrolidin-3-ol,

-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metil-propil)-6 (1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il] karbonil)-piperidin-4-ol, (3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)

6- (1-naftíl-metíl)-2,4-dioxo-tieno[2,3-djpirimidin-5-il] karbonil}-piperidin-3-ol,

1.2.3.4- tetrahidro-N-(2-hidroxi-etil)-3,N-dimetil-1 (2-metil-propil )-6-( 1-nafti l-metil )-2,4-dioxo tieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxamid,

2- ((1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6 (1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il] karboxamidoj-ecetsav,

3- ((1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6 (1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il] karboxamidoj-propánsav,

2-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6 (1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il] karboxamidoj-acetamid,

1-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6 (1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-ilj karbonil}-pirrolidin,

1.2.3.4- tetrahidro-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-1 (2-metil-propil )-6-( 1 -naftíl-m éti l)-2,4-dioxo tieno[2,3-d]pirimidin-5-szulfonamid,

5- [(3-metoxi-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6 (1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

5-[(3-hidroxi-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6 (1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(3-hidroxi-fenil)-szulfinil]-3-meti1-1 -(2-metil propil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin 2,4(1 H,3H)-dion,

5-[(3-hidroxi-fenil)-szulfonil]-3-metil-1-(2-metil-propil)

6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

HU 226 627 Β1

3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-5[(3-nitro-fenil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4( 1H ,3H)dion,

5-[(3-amino-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5-({3-[(bisz-metánszulfonil)-amino]-fenil}-tio)-3metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(3-metoxi-karbonil-amino-fenil)-tio]-3-metil-1(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion,

5-[(3-acetamido-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-5[(4-nitro-fenil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)dion,

5-[(4-amino-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1 -(2-metil-propil)-6-( 1 -nafti l-metil)-5[(5-nitro-piridin-2-il)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion,

2-[{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}piridin-N-oxid,

5-[(3-azido-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(3-amino-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-meti I)-tie η o [2,3-d] p iri m id in-2,4 (1H, 3H)-dion,

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-dJpirimidin-5-il]-tio}propil)-acetamid,

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}propil)-N’,N'-dimetil-karbamid,

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}propil)-metoxi-acetamid, metil-[N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidín5-il]-tio}-propil)-karbamát],

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}propil)-metánszulfonamid,

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}propil)-trifluor-metánszulfonamid,

5- {[3-( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-propil]tio}-3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

N-(2-hidroxi-etil)-N'-[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-karbamid, (2-hidroxi-etil)-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1(2-m éti l-propi 1)-6-(1 -naftil-meti l)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-karbamát},

N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-N'-[1,2,3,4-tetrahidro-3metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-karbamid,

6- [1 -hidroxi-1 -(3-fluor-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

6-(3-fluor-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1-hidroxi-1-(2-bróm-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1-hidroxi-1-(2-metil-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(3-ciano-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1-hidroxi-1-(3-trifluor-metil-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(3-fenoxi-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(1 -naftil)-metil]-3-metil-1 -(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(kinolin-6-il)-metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(ki nol in-4-il)-metil]-3-metil-1 -(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-{[1-(benzo[b]furán-2-il)-1-hidroxi]-metil}-3metil-1 -(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion,

6-[1-hidroxi-1-(2-klór-6-fluor-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[(1-hidroxi-1-fenil)-etil]]-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1-(4-trifluor-metil-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-(2,3-dihidro-1 -hidroxi-1 H-indenil)-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(kinolin-2-il)-metil]-3-metil-1 -(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(kinolin-3-il)-metil]-3-metil-1 -(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidín-2,4(1H,3H)-dion,

6-(2-bróm-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(2-metil-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-ciano-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-trifluor-metil-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-fenoxi-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(kinolin-4-il-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(kinolin-6-il-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(kinolin-2-il-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion-trifluor-acetát só,

6-(2-benzo[b]furanil-metil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(2-klór-6-fliior-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(1-fenil-etil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

6-(4-trifiuor-metil-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-3-metil-1 -(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

HU 226 627 Β1

6-(3-imino-1,3-dihidrobenzo[c]furan-1-il)-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

2- ((1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-metil]-benzamid, (±)-6-[1-hidroxi-1-(1-naftil)-metil]-5-[(3-hidroxi-propil)tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion,

3- metil-1 -(2-metil-propil)-6-( 1 -naftil-karbonil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-5-[(3-hidroxi-butil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1-naftil-metÍI)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-fluor-benzil)-5-[(3-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5- [(5-amino-piridin-2-il)-tio]-3-metil-1 -(2-metilpropi 1)-6-( 1-naftil-metil )-tieno[2,3-d]pi rimidin2,4(1 H,3H)-dion, etil-{1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxilát},

1,2,3,4-tetrahidro-3,N,N-trimetil-1-(2-metil-propil)-6benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxamid,

6- [1-hidroxi-1-(4-nitro-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-{4-nitro-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-amino-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

4- (3,4-dimetoxi-fenil)-N-{4-[(1,2,3,4-tetrahidro-3metil-1-(2-metil-propil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin6-il)-metil]-fenil}-butánamid és

3-acetamido-N-{4-(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1(2-metil-propil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil]-fenil}-benzamid.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyre az jellemző, hogy (a) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése szulfonil (-SO₂) csoport, úgy állítunk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -S(O)_n általános képletű csoport, és n értéke 0 vagy 1, egy megfelelő oxidálószer (például 3-klór-peroxi-benzoesav) és egy megfelelő oldószer (például metilén-diklorid) jelenlétében, például 0 °C és környezeti hőmérséklet (20 ’C) közötti hőmérsékleten oxidálunk; vagy (b) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése szulfinil csoport (-SO-), úgy állítunk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése kénatom, megfelelő mennyiségű és alkalmas oxidálószer (például kálium-monoperszulfát, amelyet a kereskedelemben „OXONE védjegyzett néven forgalmaznak) és egy megfelelő oldószer (például vizes metanol) jelenlétében, például környezeti hőmérsékleten oxidálunk; vagy (c) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése kénatom, úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amely képletben R, R¹ és R² jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, egy R¹⁷-S-S-R¹⁷ (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R¹⁷ jelentése egyaránt megegyezik az R⁹ és Ar³ csoportok jelentésére az előzőekben megadottakkal, vagy egy L-S-R¹⁷ (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben L jelentése kilépőcsoport, például egy arilszulfinátcsoport, és R¹⁷ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, lítium-diizopropil-amid jelenlétében, -78 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk; vagy (d) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R³ jelentése hidrogénatom, úgy állítunk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben R¹⁸ és R¹⁹ jelentése, egymástól függetlenül alkilcsoport (például etilcsoport) vagy arilcsoport, és R és R¹ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, egy R²NH₂ (VI) általános képletű vegyülettel, amelyben R² jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, megfelelő oldószerben (például etanolban), például emelt hőmérsékleten és nyomáson, reagáltatunk; vagy (e) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -C(O)NR¹⁰ általános képletű csoport, úgy állítunk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R, R¹ és R² jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, egy (Vili) általános képletű vegyülettel, amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol-hidrát jelenlétében reagáltatunk;

(f) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -NH(CO)NR¹⁰ általános képletű csoport, úgy állítunk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, amelyben R, R¹ és R² jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, egy (Vili) általános képletű vegyülettel, amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, oldószer, például toluol, jelenlétében reagáltatunk; vagy (g) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -NH(CO)O általános képletű csoport, úgy állítunk elő, hogy egy a fenti ok szerint meghatározott (IX) általános képletű vegyületet egy R⁹OH (X) általános képletű vegyülettel, amelyben R⁹ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, oldószerben, például toluolban, reagáltatunk; vagy (h) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -SO₂NR¹⁰ általános képletű csoport, úgy állítunk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, amelyben L' jelentése kilépőcsoport, például halogénatom (például klóratom) és R, R¹ és R² jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, egy fentebb meghatározott (Vili) általános képletű vegyülettel oldószerben, például metilén-dikloridban, reagáltatunk; vagy (i) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -C(O)O képletű csoport, úgy állítunk elő, hogy egy (Va) általános képletű vegyületet, amelyben R³ jelentése -CO2R⁹ vagy -CO2Ar³általános képletű csoport és R, R¹⁸ és R¹⁹ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, egy fentebb meghatározott (VI) általános képletű vegyülettel megfe6

HU 226 627 Β1 lelő oldószer (például etanol) jelenlétében, például emelt hőmérsékleten és nyomáson reagáltatunk;

és adott esetben az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) vagy (i) reakciók után a kapott (I) általános képletű vegyületeket további (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át és/vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját képezzük.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése -C(=O)Ar¹ általános képletű csoport, a szokásos módon úgy lehet előállítani, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ és R²jelentése azonos a fentebb megadottakkal, egy Ar¹COCI (XIII) általános képletű vegyülettel, alumínium(lll)-triklorid és oldószer, például 1,2-diklór-etán, jelenlétében visszafolyató hűtő alatt végzett melegítés közben reagáltatunk; vagy, alternatívaként, egy (XIV) általános képletű vegyületet, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése hidroxicsoport és R¹ és R²jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, káliumpermanganát és 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán (a kereskedelmi forgalomban „18-Crown-6” néven árulják) jelenlétében oldószerben, például metiléndikloridban, környezeti hőmérsékleten oxidálunk.

Azokat a (XIV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁵ jelentése hidroxicsoport és R¹, R², R⁴és Ar¹ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, egy fentebb meghatározott (XII) általános képletű vegyület és egy (XV) általános képletű vegyület, amelyben R⁴ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, lítium-diizopropil-amid jelenlétében, -78 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatásával állítjuk elő.

Azokat a (XIV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁵ jelentése hidrogénatom és R¹, R², R⁴és Ar¹ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, könnyen előállíthatjuk, ha egy megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet, amelyben R⁵ jelentése hidroxicsoport, trietil-szilán és trifluor-ecetsav jelenlétében környezeti hőmérsékleten redukálunk.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése Ar², egy (XII) általános képletű vegyület, amint azt fentebb meghatároztuk, 1-indanonnal,

2-iodanonnal, 9-fluorenonnal vagy 1-acenaftenonnal lítium-diizopropil-amid és adott esetben cérium(l I l)-klorid jelenlétében, -78 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatásával, majd ezt követően például trietilszilán és trifluor-ecetsav jelenlétében végzett redukciós reakcióval lehet előállítani.

Az (V) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk, ha egy (XVI) általános képletű vegyületet, amelyben R, R¹ és R¹⁸ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, egy (XVII) általános képletű vegyülettel, amelyben R¹⁹ jelentése azonos a fentebb megadottakkal és Hal jelentése halogénatom (például klóratom), megfelelő bázis (például trietil-amin) jelenlétében oldószerben, például metilén-dikloridban, reagáltatunk.

Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, egy R-CH₂CHO (XVIII) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, és egy (XIX) általános képletű vegyület, amelyben R¹⁸ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, valamint elemi kén megfelelő oldószerben, például N,N-dimetilformamidban, való reagáltatásával lehet előállítani.

Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése -CH2-(1-5 szénatomos alkil)-, -CH2-(2-5 szénatomos alkenil)- vagy -CH2(3-5 szénatomos cikloalkilj-csoport, egy megfelelő (XVI) általános képletű vegyület, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, és egy R²⁰CO2H (XX) általános képletű vegyület, amelyben R²⁰ jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, valamint egy redukálószer, például nátrium-[tetrahidridoborát(lll)] jelenlétében, oldószer nélkül végzett reagáltatásával lehet előállítani.

Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy

3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, egy megfelelő (XVI) általános képletű vegyület, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, oldószer, például toluol, és katalitikus mennyiségű toluolszulfonsav jelenlétében, visszafolyató hűtő alatt végzett melegítés közben egy (XXI) általános képletű vegyülettel, amelyben mindkét R²¹ csoport jelentése metil- vagy etilcsoport és R²² és R²³ jelentése, egymástól függetlenül, egyaránt hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy együtt egy szénhidrogéngyűrűt képeznek, és az R²² és R²³ csoportokban lévő szénatomok együttes száma az ötöt nem haladja meg, való reagáltatásával, majd ezt követően egy redukálószer, például nátrium-[tetrahidridoborát(lll)J jelenlétében végzett redukcióval lehet előállítani.

Az (Va) általános képletű vegyületeket hasonló módon lehet előállítani, mint az (V) általános képletű vegyületeket, azonban a (XVI) általános képletű vegyület helyett egy (XXII) általános képletű vegyülettel, amelyben R, R¹, R³ és R¹⁸ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, végezzük a reakciót.

Azokat a (XXII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, egy RCH₂C(O)R³ (XXIII) általános képletű vegyület, amelyben R és R³ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, egy (XIX) általános képletű, fentebb meghatározott vegyülettel, valamint elemi kénnel megfelelő oldószerben való reagáltatásával lehet előállítani.

Azokat a (XXII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő, az olyan (XVI) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatomtól különböző, előállítására fentebb leírt eljárásokkal analóg eljárásokkal lehet előállítani.

A (VII) általános képletű vegyületeket megfelelő módon előállíthatjuk, ha egy (II) általános képletű, fentebb ismertetett vegyületet lítium-diizopropil-amid jelenlétében, például tetrahidrofuránban, -78 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, nyomás alatt szén-dioxiddal reagáltatunk.

A (IX) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk, ha egy (VII) általános képletű, fentebb leírt vegyületet difenil-foszforil-aziddal [(C₆H₅)₂P(O)N₃] oldószerben, például trietil-amin és toluol elegyében, reagáltatunk.

HU 226 627 Β1

Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben L’ jelentése halogénatom, például klóratom, elő lehet állítani, ha egy (II) általános képletű, fentebb leírt vegyületet lítium-diizopropil-amiddal és kén-dioxiddal egy köztitermékké reagáltatunk, amelyet azután oldószerben, például metilén-dikloridban, N-klór-szukcinimiddel és vizes sósavoldattal tovább reagáltatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket standard eljárások segítségével további (I) általános képletű vegyületekké lehet átalakítani. Például, azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar³ jelentése nitro-fenil-csoport, vaspor és ammónium-klorid segítségével etanolban, visszafolyató hűtő alatt végzett redukcióval olyan (I) általános képletű vegyületekké lehet átalakítani, amelyekben Ar³ jelentése amino-fenil-csoport; vagy azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar³ jelentése piridilcsoport, oldószerben, például metilén-dikloridban 3-klór-peroxi-benzoesawal való reagáltatással olyan (I) általános képletű vegyületekké lehet átalakítani, amelyekben Ar³ jelentése piridin-N-oxid-csoport.

A (III), (IV), (VI), (Vili), (X), (XII), (XIII), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) és (XXIII) általános képletű vegyületek vagy beszerezhetők a kereskedelmi forgalomban, vagy jól ismertek a szakirodalomban, vagy ismert eljárások segítségével lehet azokat előállítani.

A szakterületen járatosak számára jól ismert tény, hogy a fentebb ismertetett eljárásokban a köztitermék vegyületekben lévő funkciós csoportokat (például a hidroxi-, amino- vagy a karboxicsoportokat) szükség esetén védőcsoportokkal meg lehet védeni. A találmány szerinti vegyületek előállításának utolsó reakciólépésében egy vagy több védőcsoport eltávolítására kerülhet sor. A funkciós csoportok védőcsoportokkal való megvédését és a védőcsoportok eltávolítását részletesen tárgyalják a „Protectíve Groups in Organic Chemistry, szerkesztő: J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) és a „Protectíve Groups in Organic Synthesis”, 2. kiadás, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991) című szakkönyvek.

Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá lehet átalakítani, előnyösen olyan savaddíciós sóvá, mint a hidroklorid, hidrobromid, foszfát, acetát, fumarát, maleát, tartarát, citrát, oxalát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát, vagy olyan alkálisóvá, mint a nátrium- vagy a káliumsó.

Egyes (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban is képesek létezni. Tudomásul kell venni, hogy az (I) általános képletű vegyületek valamennyi geometriai és optikai izomerje és ezek keverékei, a racemátokat is ideértve, a találmány oltalmi körébe tartoznak. A tautomerek és ezek keverékei szintén a találmány tárgyát képezik.

Az izomereket rezolválással vagy a szokásos technikákkal, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással lehet szétválasztani. A vegyületek racém vagy egyéb keverékeiből az enantiomereket a szokásos technikákat (például királis HPLC) alkalmazva lehet elkülöníteni. Alternatívaként, a kívánt optikai izomereket úgy is elő lehet állítani, hogy a megfelelő optikailag aktív kiindulási vegyületeket racemizációt nem okozó körülmények között reagáltatjuk, vagy származékképzést, például homokirális savval, végzünk, majd a diasztereomereket a szokásos eljárásokkal (például HPLC vagy szilikagélen végzett kromatográfia segítségével) egymástól elválasztjuk, de akirális köztitermékekből és királis reagensekből Is kiindulhatunk. Valamennyi sztereoizomer a találmány oltalmi körébe tartozik.

A találmány szerinti vegyületeket ezek racém keverékeiből a szokásos eljárásokkal lehet elkülöníteni.

A találmány szerinti vegyületek emberben és nem ember állatokban farmakológiai hatást mutatnak, ezért gyakorlati alkalmazásra megfelelőek. Gyógyszerként való alkalmazásukat javallják, többek között, autoimmun, gyulladásos, proliferációs és hiperproliferációs megbetegedések, továbbá immunológiailag médiáit megbetegedések, például átültetett szervek vagy szövetek kilökődésének és a szerzett immunhiányos tünetegyüttes (AIDS) kezelésére. Ilyen állapotok például a következők:

(1) (légzőszervek): reverzibilis elzáródásokkal járó légúti betegségek (reversible obstructive airways dlseases), mint az asztma, például a hörgői, allergiás, belső eredetű (intrinsic), külső eredetű (extrinsic) és a por okozta asztma, különösen a krónikus vagy idült (inveterate) asztma (például a késői asztma és a légúti túlzott reagálások), a hörgőgyulladás (bronchitis), az akut, allergiás (széna) vagy bűzös (atrophic) nátha és a krónikus nátha, ideértve a rhinitis caseosát, hipertrófiás náthát, gennyes náthát (rhinitis purulenta), az orrnyálkahártya nagyfokú szárazságával járó náthát (rhinitis sicca) és a gyógyszeres náthát (rhinitis medicamentosa) is, a hártyás nátha (membranous rhinitis), ideértve a kruppos (coupous), fibrinlepedékes (fibrinous) és pszeudohártyás náthát és a nyirokcsomó-gümőkóros (scrofoulous) náthát, a szezonális nátha, ideértve a szénanáthát (rhinitis nervosa, hay fever) és a vazomotoros náthát is, továbbá a sarcoidosis, a mezőgazdaságban dolgozók tüdőbetegsége (farmer’s lung) és a rokon betegségek, a tüdő rostos elfajulása (flbroid lung) és az idiopátiás intersticiális tüdőgyulladás;

(2) (csontok és ízületek) reumás ízületi gyulladás (rheumatoid arthritis), szeronegatív csigolyaízületi bántalmak (seronegative spondyloarthropathies) [ideértve a merevséggel járó csigolyagyulladást (ankylosing spondylitis), izületi gyulladással társult pikkelysömört (psoriatic arthritis) és a Reiter-kórt], Behcet-szindróma, Sjögren-szindróma és a szisztémás szklerózis;

(3) (bőr) pikkelysömör, veleszületett (atopical) allergiás bőrgyulladás, bőrrel érintkezésbe került anyag kiváltotta bőrgyulladás (contact dermatitis) és egyéb ekcémás bőrbetegségek, seborrhoeás bőrgyulladás, Lichen planus (gombostűfejnyi-kölesnyi szarucsapok a bőr tüszőin), hólyagképződéssel járó bőrbetegség (Pemphigus, bullous Pemphigus), Epidermolysis bullosa (a felhám születéskor kialakuló hó8

HU 226 627 Β1 lyagos kiütésekkel járó betegsége), csalánkiütés, bőrérgyulladás (angioderma), érgyulladások, bőrpirosságok, bőreozinofíliák, uveagyulladás, foltos kopaszság (Alopecia areata) és tavaszi kötőhártyagyulladás (vemal conjunctivitis);

(4) (gyomor-bél rendszer) genuin coeliakia (coeliac disease), végbélgyulladás (proctitis), eozinofil gyomor-bél hurut, mastocytosis (a hízósejtek felszaporodása következtében kialakult betegség), Crohnbetegség, fekélyes vastagbélgyulladás, étel okozta allergiák, amelyek a béltől távol okoznak tüneteket, például ilyen a migrén, nátha és az ekcéma;

(5) (egyéb szövetek és szisztémás betegségek) többgócú szklerózis (multiple sclerose), szerzett immunhiányos tünetegyüttes (AIDS), lupus erythematosus, szisztémás lupus, Hashimoto-betegség, myasthenia gravis, I. típusú cukorbetegség, vesebetegség, eozinofil izompólya gyulladás (eosinophil fascitis), túlzott mennyiségű IgE okozta tünetegyüttes (hyper IgE syndrome), lepracsomós lepra (lepromatous leprosy), Sezary-szindróma (ismeretlen eredetű reticulosis) és idiopátiás trombocytopeniás purpura;

(6) (allograftkilökődés) vese-, szív-, máj-, tüdő-, csontvelő-, bőr- és szaruhártya-átültetést követően fellépő akut és krónikus reakció, valamint krónikus graft versus hőst betegség.

A találmány szerinti vegyületeket baktériumellenes szerként is javallják, ezért patogén mikroorganizmusok által okozott betegségek kezelésére is alkalmazhatók.

Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik, amint azt fentebb meghatároztuk, a terápiában való alkalmazása is a találmány tárgyát képezi.

Egy másik szempont szerint az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik, amint azt fentebb meghatároztuk, terápiában alkalmazható gyógyszer előállításában való alkalmazása is a találmány tárgyát képezi.

A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás immunszupresszív hatás kifejtésére, azzal jellemezve, hogy egy páciensnek egy (I) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának, amint azt fentebb meghatároztuk, terápiásán hatékony mennyiségét adjuk.

A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás egy reverzibilis elzáródással járó légúti megbetegedés kezelésére vagy kockázatának csökkentésére egy ebben szenvedő, vagy a nevezett megbetegedés kockázatának kitett páciensben, azzal jellemezve, hogy a páciensnek egy (I) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának, amint azt fentebb meghatároztuk, terápiásán hatékony mennyiségét adjuk.

A fentebb említett terápiás alkalmazás és a dózis, természetesen, az alkalmazott vegyülettől, az adás módjától, a kívánt kezeléstől és a kezelésre javallott rendellenességtől függően fog változni.

Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és szolvátjait alkalmazhatjuk önmagukban is, azonban ezeket általában gyógyszerkészítmény formájában adjuk, amely az (I) általános képletű vegyületet/sóját/szolvátját (azaz a hatóanyagot) gyógyászatilag elfogadható adalék anyagokkal, hígító- vagy vivőanyagokkal együtt tartalmazza. Az adás módjától függően a gyógyszerkészítmény a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva előnyösen 0,05-99 tömeg%, előnyösebben 80 tömeg%-nál kevesebb, például 0,10-70 tömeg% mennyiségű, sőt legelőnyösebben 50 tömeg%-nál kisebb mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.

Ezért a találmány tárgyát képezi egy gyógyszerkészítmény is, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját, amint azt fentebb meghatároztuk, egy gyógyászatilag elfogadható adalék, hígító- vagy vivőanyaggal együtt tartalmaz.

A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás egy találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját egy gyógyászatilag elfogadható adalék-, hígítóvagy vivőanyaggal összekeverünk.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket helyileg (például a tüdőben és/vagy a légutakban vagy a bőrön) oldatok, szuszpenziók, heptafluor-alkán vivőgázzal készített aeroszolok vagy száraz porok formájában, vagy szisztémásán, például szájon át tabletták, kapszulák, szirupok, porok vagy granulátumok formájában, vagy parenterálisan, oldatok vagy szuszpenziók formájában, vagy szubkután vagy kúpok formájában rektálisan vagy bőrön át (transzdermálisan) alkalmazhatjuk.

A találmányt a következő kiviteli példákkal szemléltetjük, ahol a következő rövidítéseket alkalmazzuk: o.p.=olvadáspont, NMR=mágneses magrezonancia, MS=tömegspektrometria és h=óra (órák).

1. példa

6-(4-Metoxi-benzil)-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion (1)

a) 3-(4-Metoxi-fenil)-propanol

15,02 g 3-(4-metoxi-fenil)-propanol 100 ml metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 29 g piridínium-klór-kromát 250 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd kovaföld (Kieselguhr) rétegen át szűrjük. A maradékot 3*500 ml dietil-éterrel mossuk, majd az egyesített folyadékokból az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk, ekkor az alcím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 6,81 g. Tömegspektrum MS (El): 164 (M⁺), 121 (BP). ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 2,75 (2H, t), 2,91 (2H,

t), 3,79 (3H, s), 6,84 (2H, d), 7,12 (2H, d), 9,81 (1H, s).

b) Etil-[2-amino-5-(4-metoxi-benzil)-tiofén-3karboxilát]

5,17 g 3-(4-metoxi-fenil)-propanolt adunk részletekben, keverés közben, 20 perc alatt 3,4 g etil-ciano-ace9

HU 226 627 Β1 tát, 0,975 g elemi kén és 3,00 ml trietil-amin 10 ml N,Ndimetil-formamiddal készített oldatához. 3 óra reakcióidő eltelte után az elegyet 400 ml vízzel hígítjuk, majd 2*250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: etil-acetát/petroléter 1:3) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 7,08 g.

Tömegspektrum MS (El): 291 (M⁺).

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 1,33 (3H, t), 3,79 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,24 (2H, q), 5,79 (2H, széles s), 6,68 (1H, s), 6,84 (2H, d), 7,13 (2H, d).

c) N-[3-Etoxi-karbonil-5-(4-metoxi-benzil)-2-tianil]O-etil-karbamát

1,00 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk keverés közben

3,00 g etil-[2-amino-5-(4-metoxi-benzil)-tiofén-3-karboxilát] és 4,00 ml piridin 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten. 45 perc eltelte után az elegyet 50 ml 10% vizes sósavoldattal mossuk. A vizes fázist további 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: etanol/metilén-diklorid 1:19-től 1:3-ig összetételű elegyekkel gradienselúció) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 5,61 g. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): 5= 1,29-1,37 (6H, m),

3,79 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,22-4,32 (4H, m), 6,82-6,85 (3H, m), 7,15 (2H, d), 10,13 (1H, széles s).

d) 6-(4-Metoxi-benzil)-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dlon

0,93 g N-[3-etoxi-karbonil-5-(4-metoxi-benzil)-2-tienil]-O-etil-karbamát 15 ml etanollal készített oldatába hűtés közben 8 ml metil-amint kondenzáltatunk. Az oldatot lezárt bombacsőben 16 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel trituráljuk. A cím szerinti vegyület szilárd anyag. Kitermelés: 0,31 g.

Tömegspektrum MS (El): 291 (M⁺).

¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ= 3,17 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,87-6,91 (3H, m), 7,19 (2H, d), 12,10 (1H, széles s).

2. példa

6-(4-Metoxi-benzil)-3-metil-1-(2-metil-2-propanil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion (2)

0,055 ml 1-bróm-2-metil-2-propént adunk keverés közben 0,203 g kálium-karbonát és 0,15 g 6-(4-metoxibenzil)-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion 5 ml acetonnal készített szuszpenziójához. 16 órán keresztül szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: etil-acetát/petroléter 1:3, 3:7 majd 7:13 arányú elegyek) tisztítjuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,11 g.

Olvadáspont: 111 °C.

Tömegspektrum MS (El): 356 (M⁺).

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 1,75 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,48 (2H, s), 4,83 (1H, s), 4,98 (1H, s), 6,86 (2H, d), 7,02 (1H, s), 7,14 (2H, d).

3. példa

-(2-Metil-propil)-6-( 1 -naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (3)

a) 3-(1-Naftil)-propénsav

1,00 g 10% Pd/C katalizátort adunk 50,0 g 3-(1-naftil)-akrilsav 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, majd az elegyet 607,95 kPa (6 atmoszféra) nyomáson 18 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet kovaföld rétegen át szűrjük, a szűrőpogácsát 3*100 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrietből az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az alcím szerinti vegyület szilárd anyag. Kitermelés: 50,0 g. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ= 2,65 (2H, t), 3,30 (2H, t), 7,37-7,46 (2H, m), 7,49-7,60 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,07 (1H, d) 12,10 (1H, széles s).

b) Etil-[2-amino-5-(1-naftil-metil)-tiofén-3-karboxilát

7,40 ml oxalil-klorid 50 ml vízmentes metiléndikloriddal készített oldatát keverés közben cseppenként hozzáadjuk 8,50 g 3-(1-naftil)-propánsav 100 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített, 0,1 ml Ν,Νdimetil-formamidot tartalmazó szuszpenziójához. 2 óra eltelte után a kapott oldatból az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó olajat csökkentett nyomáson, 50 °C hőmérsékleten 4 órán át szárítjuk.

Ezt az olajat ismét feloldjuk 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadjuk 0,50 g 10% Pd/C katalizátor és 5,82 ml 2,6-lutidin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét, majd a kapott elegyet 202,65 kPa (2 atmoszféra) nyomáson 4 napon keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet kovaföldrétegen át szűrjük, a szűrietből az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, végül a kapott olajat csökkentett nyomáson szárítjuk, ekkor szilárd anyagot kapunk.

Ezt a szilárd anyagot feloldjuk 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldathoz hozzáadunk 4,53 ml etil-ciano-acetátot és 1,36 ml elemi ként, majd az elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 50 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül melegítjük. Hozzáadunk 300 ml vizet és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot, majd az elegyet 3*300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens:

HU 226 627 Β1 dietil-éter/hexán 2:3) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 11,00 g. Tömegspektrum MS (APCI): 312,1 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ= 1,20 (3H, t), 4,12 (2H, q), 4,35 (2H, s), 6,56 (1H, s), 7,08 (2H, széles

s) , 7,41-7,56 (4H, m), 7,84 (1H, d), 7,90-7,96 (1H, m), 8,09-8,13 (1H,m).

c) Etil-[(2-metil-propil-amino)-5-(1-naftil-metil)tiofén-3-karboxllát]

1,3 g nátrium-[tetrahidridoborát(lll)] reagenst adunk 10 részletben 5 óra alatt 5,50 g etil-[2-amino-5-(1 -naftilmetil)-tiofén-3-karboxilát] 40 ml 2-metil-propánsawal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd ismét 10 részletben további 1,8 g nátrium[tetrahidridoborát(lll)] reagenst adunk hozzá 8 óra leforgása alatt, végül az elegyet még 16 órán keresztül keverjük. Az oldatot 1000 ml vízhez öntjük, nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd 2*500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/hexán 1:3) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 6,20 g. Olvadáspont: 57-59 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 368,1 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ= 0,86 (6H, d), 1,22 (3H, t), 1,66-1,92 (1H, m), 2,91 (2H, dd), 4,14 (2H, q), 4,40 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,43-7,57 (4H, m), 7,84 (1H, dd), 7,92-7,95 (1H, m), 8,11-8,14 (1H,m).

d) N’-Acetil-N-(2-metil-propil)-N-[3-atoxi-karbonil-5(1-naftil-metil)-2-tienil]-karbamid

1,08 ml acetil-kloridot adunk 2,37 g ezüst-cianát 50 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához keverés közben. 1 óra eltelte után 4,646 g etil-[(2-metilpropil-amino)-5-( 1 -naftil-metil)-tiofén-3-karboxilát]-ot adunk hozzá, majd a keverést még 16 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet szűrjük, a szilárd maradékot 50 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített folyadékokból az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/hexán 1:1) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az alcím szerinti vegyületet, amely olaj. Kitermelés: 5,05 g.

Tömegspektrum MS (APCI): 453,1 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,87 (6H, d), 1,29 (3H,

t) , 1,78-1,92 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,06-3,80 (2H, széles jel), 4,24 (2H, q), 4,53 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,30 (1H, széles s), 7,41-7,58 (4H, m), 7,84 (1H,

d) , 7,90 (1H, dd), 7,99 (1H, dd).

e) 2-(2-Metil-propH)-6-( 1 -naftH-metil)tiano[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H, 3H)-dion

0,036 g nátrium-etoxidot adunk 0,20 g N'-acetil-N(2-metil-propil)-N-[3-etoxi-karbonil-5-(1-naftil-metil)-2tienilj-karbamid 4 ml etanollal készített oldatához keverés közben. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd további 0,036 g mennyiségű nátrium-etoxidot adunk hozzá. További 3 óra eltelte után az elegyet 20 ml 2 M vizes sósavoldathoz öntjük, majd 2*20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán eiegyéből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,105 g.

Olvadáspont: 189-190 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 365,1 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ=0,84 (6H, d),

2,02-2,18 (1H, m), 3,57 (2H, d), 4,60 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,48-7,59 (4H, m), 7,87 (1H, dd), 7,95 (1H, dd), 8,16 (1H, dd), 11,34 (1H, széles s).

4. példa

3-Metil-1-(2-matil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H, 3H)-dion (4)

0,18 g nátrium-etoxidot adunk 0,30 g N'-acetil-N(2-metil-propil)-N-[3-etoxi-karbonil-5-(1-naftil-metil)-2tienilj-karbamid [a 3. példa c) lépésének terméke] 6 ml etanollal készített oldatához keverés közben. 6 órán át végzett keverés után 0,165 ml metil-jodidot adunk hozzá. 16 óra eltelte után további 0,165 ml metil-jodidot adunk a rekcióelegyhez. 24 órán keresztül végzett keverés után a reakcióelegyet 30 ml 2 M vizes sósavoldathoz öntjük, majd 2*30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/hexán 1:1) tisztítjuk, majd a maradékot dietil-éterrel trituráljuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,24 g.

Olvadáspont: 137-138 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 379,1 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,93 (6H, d), 2,18-2,32 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,68 (2H, d), 4,52 (2H, s),

7,04 (1H, t), 7,40-7,52 (4H, m), 7,82 (1H, d)

7,86-7,90 (1H, m), 7,95-8,02 (1H, m).

5. példa

3-Metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-matil)-5[(2-piridil)-tio]-tiano[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (5)

0,32 ml 2 M hexános butil-lítium-oldatot cseppenként hozzáadunk 0,093 ml diizopropil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában és 0 °C hőmérsékleten. Az oldatot 5 percig keverjük, azután lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, majd 0,20 g 3-metil-1-izobutil-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. 15 perc múlva hozzáadjuk 0,145 g 2,2’-dipiridil-diszulfid 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül -78 ^eC hőmérsékleten keverjük, majd engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 30 ml telített vizes nát11

HU 226 627 Β1 rium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük, majd 2*30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: aceton/hexán 1:2) tisztítjuk, majd a nyersterméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,172 g.

Olvadáspont: 148-149 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 488,1 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,89 (6H, d), 2,10-2,25 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,63 (2H, d), 4,73 (2H, s),

7,05 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,36 (1H, td), 7,40-7,58 (4H, m), 7,81 (1H, dd) 7,85 (1H, dd), 7,98 (1H, d),

8,42-8,45 (1H,m).

6. példa

5-[(3-Hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (6)

A vegyületet az 5. példában leírt eljárás szerint 0,32 ml 2,0 M hexános butil-lítium-oldat és 0,093 ml diizopropil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatának, továbbá 0,20 g 3-metil-1-izobutil-6(1-naftil-metil)-tieno(2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)dion 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatának és 0,19 g 3-{[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi}-propil4-metil-fenil-tioszulfonát [J. Med. Chem., 38, 2557 (1995)] 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatának reagáltatásával állítjuk elő. A nyers adduktumot feloldjuk 6 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot 0,20 g tetrabutil-ammónium-fluorid-hidráttal kezeljük. 16 óra eltelte után az oldatot 30 ml vízzel hígítjuk, majd 2*30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter) tisztítjuk, majd etilacetát/hexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,098 g. Olvadáspont: 130-131 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 469 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 1,90 (2H, kvintett), 2,10-2,24 (1H, m), 2,84 (1H, t), 3,17 (2H, t), 3,42 (3H, s), 3,63 (2H, d), 3,89 (2H, q), 4,78 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,45-7,56 (2H, m), 7,82 (1H, d) 7,84-7,92 (1H, m), 8,01-8,07 (1H, m).

7. példa

Metil-(4-{[ 1,2,3,4-tetrahidro-3-matil-1 -(2-metilpropil)-6-(1-nafíil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}-butanoát) (7)

a) 4,4,4-Trimatoxi-butil-(para-toluol-tioszulfonát) 8,77 g kálium-para-toluol-tioszulfonát, 8,00 g trimetil-(4-bróm-orto-butirát) és 10,24 g 18-crown-6 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját ultrahang hatásának tesszük ki 5 percig, majd szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Az elegyet 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük, majd 2*200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az alcím szerinti vegyület olaj. Kitermelés: 10,52 g.

¹H-NMR-spektrum (C₆D₆): δ= 1,57-1,62 (2H, m), 1,64-1,75 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,88 (2H, t), 3,06 (9H, s), 6,73 (2H, d), 7,84 (2H, d).

b) Metil-(4-{[ 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metilpropil)-6-(1 -nafíil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}-butanoát)

A vegyületet az 5. példában leírt eljárás szerint

0,77 ml 2,5 M hexános butil-l ítium-oldat és 0,277 ml diizopropil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatának, továbbá 0,20 g 3-metil-1-izobutil-6(1 -naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4( 1 H,3H)-dion 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatának és 0,799 g 4,4,4-trimetoxi-butil-(para-toluol-tioszulfonát) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatának reagáltatásával állítjuk elő. A reakciót 20 ml 0,5 M vizes sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 10 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist további 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/hexán 1:1) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület szilárd anyag. Kitermelés: 0,365 g. Olvadáspont: 111-112 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 511,0 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,87 (6H, d), 1,98 (2H, kvintett), 2,10-2,20 (1H, m), 2,52 (2H, t),3,10 (2H, t), 3,42 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,67 (3H, s), 4,76 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,48-7,55 (2H, m), 7,81 (1H, d) 7,86-7,92 (1H, m), 7,99-8,04 (1H, m).

8. példa

4-{[1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]tio}-butánsav (8) ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk

0,382 g metil-({4-[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-( 1-naftilmetil)^,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}-butanoát) 8 ml metanol és 4 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, 50 ml vízzel hígítjuk, 2 M vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 80 ml dietil-éter/etil-acetát (5:3) eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,19 g.

Olvadáspont: 172-173 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 497 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ= 0,80 (6H, d), 1,78 (2H, kvintett), 1,97-2,15 (1H, m), 2,37 (2H, t),3,04 (2H, t), 3,24 (3H, s), 3,58 (2H, d), 4,76 (2H, s), 7,42

HU 226 627 Β1 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,53-7,59 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 8,06 (1H, d), 12,12 (1H, széles s).

9. példa

Metil-(4-{[1,2,3,4-tatrahidro-3-metil-1 -(2-metilprOpil)-6-(1-naftil-metil-2,4-dloxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-szulfinil}-butanoát) (9) 0,163 g kálium-monoperoxi-szulfátot adunk 0,246 g metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}butanoát) 3 ml metanol, 3 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyével készített oldatához. 1 óra reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük, majd 2*20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illőanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: hexán/etil-acetát 1:1) tisztítjuk, majd a maradékot etil-acetát/hexán eleggyel triturálva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,80 g. Olvadáspont: 160-161 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 527,1 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ= 0,77 (3H, d), 0,79 (3H, d), 1,95-2,09 (2H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,56 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,20-3,33 (2H, m), 3,46 (1H, dd), 3,58-3,64 (4H, m), 4,74 (1H, d), 5,58 (1H, d), 7,50-7,59 (4H, m), 7,90 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,21 (1H,d).

10. példa

Metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metilpropll)-6-(1 -naftil-metil)-2,4-dioxotiano[2,3-d]pirimidin-5-il]-szulfonil}-butanoát) (10) 0,366 g 3-klór-perbenzoesavat (57-86% tisztaságú) adunk 0,36 g metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3d]pirimidin-5-il]-tio}-butanoát) 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. 1 óra eltelte után az oldatot 40 ml etilacetáttal hígítjuk, 20 ml telített vizes nátrium-hidrogénszulfit-oldattal, majd ezt követően 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,182 g.

Olvadáspont: 122-124 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 543,0 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,81 (6H, d), 1,98-2,15 (1H, m), 2,30 (2H, kvintett), 2,61 (2H, t), 3,40 (3H, s), 3,54 (2H, d), 3,71 (3H, s), 3,94 (2H, t), 5,10 (2H, s), 7,43-7,58 (4H, m), 7,86-7,94 (3H, m).

11. példa

4-{[1,2,3,4- Tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirímidin-5-il]szulfonil}-butánsav (11) ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk 0,10 g metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metilpropil)-6-(1-naftii-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5-il]-szulfonil}-butanoát) 3 ml metanol és 3 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához. 4 óra reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet 20 ml vízzel hígítjuk, 2 M vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 2*30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumból az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 30 ml dietil-éter és 30 ml 0,1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist 2 M vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 2*30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/hexán eleggyel triturálva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,028 g. Olvadáspont: 174-175 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 529,0 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ= 0,77 (6H, d),

1,92-2,05 (3H, m), 2,43 (2H, t), 3,24 (3H, s), 3,55 (2H, d), 3,85 (2H, t), 5,10 (2H, s), 7,46-7,61 (4H, m), 7,95 (1H, d), 7,97-8,04 (2H, m), 12,22 (1H, széles s).

12. példa

6-Benzil-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimldin-2,4(1 H, 3H)-dion (12.)

a) Etil-(2-amino-5-benzil-tiofén-3-karboxilát)

10,40 ml trietil-amint adunk 10,0 g 3-fenilpropanol,

7,95 ml etil-ciano-acetát és 2,40 g elemi kén 30 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 3 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet 350 ml vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/izohexán 1:3) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 14,2 g.

Tömegspektrum MS (APCI): 262 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 1,33 (3H, t), 3,91 (2H,

s), 4,25 (2H, q), 5,78 (2H, széles s), 6,70 (1H, s),

7,20-7,33 (5H, m).

b) Etil-[(2-metil-propil-amino)-5-benzil-tiofén-3karboxilát]

3,0 g nátrium-[tetrahidridoborát(lll)] reagenst adunk keverés közben 6 részletben 3 óra leforgása alatt etil(2-amino-5-benzil-tiofén-3-karboxilát) 2 metil-propánsawal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, végül etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/izohexán 1:19) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 2,80 g.

Tömegspektrum MS (APCI): 313 (M+H)⁺.

HU 226 627 Β1 ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,96 (6H, d), 1,32 (3H, t), 1,93 (1H, m), 2,97 (2H, dd) 3,92 (2H, s), 4,23 (2H, q), 6,75 (1H, s), 7,20-7,34 (5H, m), 7,46 (1H, m).

c) N’-Acetil-N-(2-metil-propil)-N-(3-etoxi-karbonil-5benzil-2-tienil)-karbamid

0,69 ml acetil-kloridot adunk 1,51 g ezüst-cianát ml vízmentes toluollal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában. 1 óra eltelte után hozzáadunk

2,55 g etH-(2-metil-propH-amino)-(5-benzil-tiofén-3-karboxilát)-ot, majd a keverést még 20 órán keresztül végezzük. Az elegyet szűrjük, a szilárd maradékot dietiléterrel mossuk. Az egyesített folyadékokból az illőanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/izohexán 1:1) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 3,08 g. Tömegspektrum MS (APCI): 403 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 1,31 (3H,

t), 1,92 (1H, m), 2,46 (3H, s) 2,80-3,90 (2*1H, 2 igen széles s), 4,08 (2H, s), 4,27 (2H, q), 7,08 (1H, s), 7,25-7,39 (5H, m), 7,46 (1H, m).

d) 3-Metil-1-(2-metil-propil)-6-benziltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H, 3H)-dion

1,96 g nátrium-etoxidot adunk 2,90 g N’-acetil-N(2-metil-propil)-N-(3-etoxi-karbonil-5-benzil-2-tienil)-karbamid 40 ml etanollal készített oldatához nitrogéngázatmoszférában. Az elegyet 20 órán át keverjük, majd 1,80 ml metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet visszafollyató hűtő alatt melegítjük 3 órán keresztül, majd engedjük lehűlni szobahőmérsékletre, végül az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/izohexán 1:1) tisztítjuk, ekkor olajat kapunk, amelyet dietiléter/izohexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 1,70 g.

Olvadáspont: 72-3 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 329 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,95 (6H, d), 2,28 (1H,

m), 3,41 (3H, s), 3,72 (2H, d), 4,07 (2H, s), 7,05 (1H,s), 7,23-7,37 (5H, m).

13. példa

3-Metil-1-izopropil-6-benzil-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dlon (13)

a) Etil-(2-izopropil-amino-5-benzil-tiofén-3karboxilát)

2,61 g etil-(2-amino-5-benzil-tiofén-3-karboxilát) és mg para-toluolszulfonsav 50 ml vízmentes toluollal készített oldatához 2,2-dimetoxi-propánt adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 órán keresztül, majd engedjük lehűlni szobahőmérsékletre. Hozzáadjuk 800 mg nátrium-[tetrahidridoborát(lll)] reagens 100 ml etanollal készített oldatát, majd az elegyet nitrogéngázatmoszférában, szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/izohexán 1:19) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 550 mg. Tömegspektrum MS (APCI): 304 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 1,25 (6H, d), 1,31 (3H,

t), 3,41 (1H, m), 3,93 (2H, s), 4,22 (2H, q), 6,74 (1H, s), 7,20-7,33 (5H, m).

b) N’-Acetil-N-1-izopropil-N-(3-etoxi-karbonil-5benzil-2-tienll)-karbamld

Az alcím szerinti vegyületet 550 mg etil-[(2-izopropil-amino)-5-benzil-tiofén-3-karboxilát], 340 mg ezüstcianát és 0,155 ml acetil-klorid reagáltatásával, a 12. példa c) lépésében leírt eljárást követve állítjuk elő. Tömegspektrum MS (APCI): 389 (M+H)⁺.

c) 3-(Metil-1-izopropil)-6-benziltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion

A cím szerinti vegyületet 700 mg N'-acetil-N-izopropil-N-(3-etoxi-karbonil-5-benzil-2-tienil)-karbamid, 400 mg nátrium-etoxid és 0,45 ml metil-jodid reagáltatásával a 12. példa d) lépésében leírt eljárást követve állítjuk elő.

Olvadáspont: 91-3 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 315 (M+H)*. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 1,55 (6H, d), 3,38 (3H,

s), 4,07 (2H, s), 4,60 (1H, széles s), 7,07 (1H, s),

7,23-7,37 (5H, m).

14. példa

6-[(1-Hidroxi-1-fenil)-metil]-3-metll-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (14) 0,150 g 3-metil-1 -(2-metil-propil)-6-benzil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (a 12. példa terméke) és 0,090 g N-bróm-szukcinimid 5 ml kloroformmal készített oldatát nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 órán keresztül. Az elegyből az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/izohexán 1:1) tisztítjuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,085 g. Olvadáspont: 140-142 °C.

Tömegspektrum MS (APCI): 345 (M+H)*. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 1,97 (6H, d), 2,31 (1H,

m), 2,57 (1H, d), 3,39 (3H, s), 3,77 (2H, ddd), 5,97 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,33-7,46 (5H, m).

15. példa (±)-5-[(2-Hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion (15)

a) (±) és mezo-bisz(2-Hidroxi-propil)-diszulfid ml 1-merkapto-propán-2-olt feloldunk 10 ml metilén-dikloridban. Hozzáadunk 2,67 g nátrium-hidrogén14

HU 226 627 Β1 karbonátot és 10 ml vizet. A szuszpenziót erőteljes keverés közben jeges fürdőben lehűtjük. A szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 0,59 ml bróm 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az adagolás befejezése után még 10 percig keverjük, majd a fázisokat egymástól elválasztjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, a metilén-dikloridos fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat ledesztillálva megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés:

2,56 g.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 1,29 (6H, d), 2,33 (2H, széles jel), 2,67-2,75 (2H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 4,05-4,12 (2H,m).

b) (±) és mezo-bisz({2-[(terc-butil)-dimetil-szilil]oxi}-propil)-diszulfid

2,56 g (±) és mezo-bisz(2-hidroxi-propil)-diszulfidot feloldunk 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Hozzáadunk 1,60 g imidazolt és 3,46 g dimetil-(terc-butil)-szilil-kloridot, majd a kapott oldatot éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízhez öntjük, majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. Kromatográfiával végzett tisztítás után (eluens: izohexán/dietil-éter 99:1) megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 3,90 g.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,08 (6H, s), 0,09 (6H, s), 0,89 (18H, s), 1,24 (6H, d), 2,63-2,70 (2H, m), 2,79-2,87 (2H, m), 4,00-4,07 (2H, m).

c) (±)-5-[(2-Hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion

220 mg 3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diont (a 2. példa terméke) feloldunk 1 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot lehűtjük -78 °C hőmérsékletre. 1 M tetrahidrofurán/hexános lítium-diizopropil-amid-oldatot adunk hozzá, amíg a vörös szín tartósan megmarad. Az oldatot 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 298 mg (±) és mezo-bisz({2-[(terc-butil)-dimetil-szilil]-oxi}-propil)diszulfid 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az oldatot engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. 65 perc eltelte után vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szüljük majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. Kromatográfiával végzett tisztítás után (eluens: izohexán/etil-acetát 9:1-től 4:1-ig terjedő összetételű elegyek) megkapjuk a cím szerinti vegyület szilil-éterét [tömegspektrum MS (+ve APCI) 583 (M+H)⁺j. Ezt a szililétert feloldjuk 3 ml acetonitrilben, hozzáadunk 0,6 ml vizes hidrogén-fluorid-oldatot, majd a kapott oldatot 40 percig keverjük. Vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük majd az illóanyagokat ledesztilláljuk.

Kromatográfiával végzett tisztítás után (eluens: izohexán/etil-acetát 3:1, majd tiszta etil-acetát) a terméket HPLC-vel (eluens: izohexán/etil-acetát 50:50-től 0-100-ig terjedő összetételű elegyek) tovább tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 28 mg.

Olvadáspont: 126-128 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 469 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,81 (6H, d),

1,17 (3H, d), 1,98-2,11 (1H, m), 2,89-2,95 (1H, m), 3,00-3,06 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,59 (2H, d), 3,70-3,81 (1H, m), 4,79 (2H, s), 4,84 (1H,

d), 7,41 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,52-7,58 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,93-7,98 (1H, m) és 8,08-8,11 (1H,m).

16. példa

1,2,3,4-Tetrahidro-N-(2-hidroxi-etil)-3-matil-1(2-metil-propil)-6-(1-naftll-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxamid (16)

a) 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5karbonsav

1,90 ml 2 M hexános butil-lítium-oldatot adunk cseppenként 0,069 ml diizopropil-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngázatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten. Az oldatot 5 percig keverjük, lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, majd cseppenként hozzáadjuk 1,50 g 3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. 15 perc eltelte után a lombikot 2 g szilárd szén-dioxidot tartalmazó lezárható bombába visszük át, majd lezárás után a bombát 18 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre történt lehűlés után a reakcióelegyet 75 ml 0,25 M vizes nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük, majd 2*75 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget koncentrált vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 2*75 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzet kromatográfiával (eluens: 1% ecetsavat tartalmazó izohexán/etil-acetát 3:1) megkapjuk az alcím szerinti, szilárd halmazállapotú vegyületet. Kitermelés: 0,337 g.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 423 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ= 0,79 (6H, d),

1,96-2,10 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,53 (2H, d), 4,75 (2H, d), 7,49-7,55 (4H, m), 7,88-7,91 (1H, m),

7,95-7,98 (1H, m) és 8,09-8,12 (1H, m).

b) 1,2,3,4-Tetrahidro-N-(2-hidroxietil)-3-metil-1 -(2-metil-propil)-6-( 1 -naftilmetil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5karboxamid mg 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karbonsav és 14 μΙ 2-amino-etanol 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadunk 48 mg 1-hidroxi-benzt15

HU 226 627 Β1 riazol-hidrátot, majd ezután 45 mg 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Hozzáadunk 20 ml 1 M vizes sósavoldatot, majd az elegyet 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumo- 5 kát vízzel, majd 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyüle- 10 tét. Kitermelés: 28 mg.

Olvadáspont: 193-194 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 466 (M+H)⁺.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,84 (6H, d), 2,05-2,20 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,57-3,70 (5H, m), 3,91 (2H, q), 4,92 (2H, s), 7,42-7,52 (4H, m), 7,82-7,90 (2H, m), 8,04-8,08 (1H, m), 8,38 (1H, széles t).

A 16. példában leírt eljárás szerint 1,2,3,4tetrahidro-3-metil-1 -(2-metil-propil)-6-(1 -naftil-metil)2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karbonsavból [a 15a) példa terméke] és a megfelelő aminokból a következő vegyületeket állítottuk elő:

Példa	Vegyület	O.p. (’C)	MS (+ve APCI) ((M+H)*)	¹H-NMR8
17.	(3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahidro- 3-metil-1-(2-metíl-propil)-6- (1-naftil-metil)-2,4-dioxo- tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]- karbonil}-pirrolidin-3-ol	198-199	492	(DMSO-dg) 0,79-0,86 (6H, m), 1,55-2,15 (3H, m), 2,70-2,97 (1H, m), 3,19 (3H,s), 3,19-3,30 (1H, m), 3,40-3,68 (4H, m), 3,97—4,58 (3H, m), 4.83- 5,07 (1H, m), 7,43-7,58 (4H, m), 7.83- 7,98 (2H, m), 8,10-8,22 (1H, m).
18.	1 -{[1 (2,3,4-tetrahidro-3- metil-1-(2-metil-propil)-6- (1-naftil-metil)-2,4-dioxo- tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]- karbonil)-piperidin-4-ol	210-211	506	(CDCL) 0,89-0,92 (6H, m), 1,08-1,19+1,39-1,56+1,7 0-1,90+2,00-2,25 (5H, m), 3,36 (3H, s), 2,70-2,80+3,06-3,31+3,3 8-3,59+3,66-3,83+3,85-3 ,99 (7H, m), 4,16-4,37 (1H, m), 4,40—4,58 (2H, m), 7,38-7,57 (4H, m), 7,79-7,92 (2H, m), 8,02-8,08 (1H, m).
19.	(3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahidro3-metil-1 -(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]karbonil)-piperidin-3-ol		506	(DMSO-d₆) 0,81-0,88 (6H, m), 1,20-1,59+1,67-1,97 (4H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,57-2,95+2,99-3,19 (2H), 3,11-3,74 (7H, m), 3,90—4,08+4,18—4,58 (3H), 4,72-4,96 (1H, m), 7,49-7,55 (4H, m),7,85-7,91 (1H, m), 7,93-7,98 (1H,m), 8,12-8,19 (1H, m).
20. OH 0	1,2,3,4-tetrahidro-N- (2-hidroxi-etil)-3,N-dimetil- 1-(2-metil-propil)-6- {1 -naftil-metil)-2,4-dioxo- tieno[2,3-d]pirimidin-5- karboxamid	129-130	480	(DMSO-dg) 0,78-0,81 (6H, m), 1,98-2,03 (1H,m), 2,78 (s)+3,05 (S)(3H), 3,21 (3H, s), 3,04-3,73 (6H, m), 4,34-4,56 (2H, m), 4,66-4,77 (1H, m), 7,45-7,57 (4H, m), 7,88 (1H,d), 7,92-7,99 (1H, m), 8,13-8,26 (1H,m).

HU 226 627 Β1

21. példa

2-(( 1,2,3,4-Tetrahídro-3-metll-1 -(2-metil-propíl)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]karboxamidoj-ecetsav (21)

0,092 ml oxalil-kloridot adunk 222 mg 1,2,3,4tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karbonsav (a 15a példa terméke) és 0,1 ml Ν,Ν-dimetil-formamid 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten. 2 óra eltelte után az oldatból az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ekkor olaj formájában megkapjuk az 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metil-propil)-6-(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karbonil-kloridot. Ebből az olajból 58 mg mennyiségűt feloldunk 2 ml vízmentes metiléndikloridban, majd ezt az oldatot keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 29 mg metil-glicináthidroklorid és 0,037 ml trietil-amin 1 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített elegyéhez. 1 óra eltelte után 25 ml etil-acetátot és 2 M vizes sósavoldatot adunk hozzá. A szerves réteget vízzel, azután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 4 ml tetrahidrofurán, 2 ml metanol és 1 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében. 2 óra múlva 20 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 3*20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil10 acecát/izohexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 42 mg. Olvadáspont: 218-219 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 480 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCl3/DMSO-D₆): 5= 0,83 (6H, d),

2,06-2,15 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,23 (2H, d), 5,00 (2H, s), 7,43-7,54 (4H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 8,01-8,06 (1H, m), 9,73 (1H, t).

A 21. példában leírt eljárás szerint (kivéve a 23. és

24. példák hidrolízis lépését) 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil20 1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karbonil-kloridból (a 19. példa terméke) és a megfelelő aminokból a következő vegyületeket állítjuk elő.

Példa	Vegyület	O.p. (’C)	MS (+ve APCI) <{M+H)⁺)	¹H-NMR (DMSO-dg) δ
22. 0	3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3metíl-1 -(2-metil-propil)-6(1 - naftil-meti I )-2,4-d ioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]karboxamidoj-propánsav	191-192	494	0,79 (6H, d), 1,98-2,07 (1H, m), 2,57 (2H,t), 3,22 (3H, s), 3,49 (2H, q), 3,57 (2H, d), 4,56 (2H, s), 7,43-7,57 (4H, m), 7,88 (1H, dd), 7,92-7,98 (1H, m), 8,16-8,20 (1H,m), 8,59 (1H,t).
23. NH. „ · A, ócP	2-{[1,2,3,4-tetrahidro-3metil-1 -(2-meti l-propi l)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]karboxamidoj-acetamid	235-236	479	0,80 (6H, d), 1,98-2,10 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,60 (2H,d), 3,81 (2H, d), 4,61 (2H,s), 7,30(1 H, s), 7,46-7,56 (4H, m), 7,79 (1H, s), 7,88 (1H,d), 7,92-7,96 (1H,m), 8,19-3,23 (1H,m), 8,95 (1H,t).
24.	1 -{[1,2,3,4-tetrahidro-3metil-1 -(2-meti l-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-iljkarbonilj-pirrolidin	171-172	476	0,84 (6H, d), 1,44-1,60 (1H,m), 1,61-1,82 (3H, m), 2,02-2,17 (1H, m), 2,64-2,75 (1H,m), 2,98-3,08 (1H,m), 3,19 (3H, s), 3,33-3,48 (2H, m), 3,56-3,70 (2H, m), 4,49 (2H, Abq), 7,49-7,56 (4H, m), 7,84-7,92 (1H,m), 7,95-7,98 (1H,m), 8,13-8,17 (1H,m).

HU 226 627 Β1

25. példa

1,2,3,4-Tetrahidro-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-1(2-metil-propil)-6-( 1 -naftil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-szulfonamid (25)

a) Lítium-1,2,3,4-tetrahldro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-matil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-szulfinát

3,52 mmol lítium-diizopropil-amid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként 1,00 g 3-metil-1 -(2-metil-propil)-6-(1 -naftil-metii)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, -78 °C hőmérsékleten. 15 perc eltelte után a reakcióelegyen kén-dioxidot buborékoltatunk át, eközben 30 perc alatt az elegy szobahőmérsékletre melegszik fel. Ezután nitrogéngázt buborékoltatunk át az elegyen 10 percig, majd a szilárd csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk. Csökkentett nyomáson, 50 °C hőmérsékleten végzett szárítás után megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 1,20 g. Tömegspektrum MS (+ve APCI) 425 (M+H-HOLi)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-D₆): δ= 0,75 (6H, d),

1,85-2,06 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,55 (2H, d), 5,22 (1H, s), 7,43-7,51 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,83 (1H,

d), 7,90 (1H, dd), 8,54 (1H, dd).

b) 1,2,3,4-Tetrahidro-N-(2-hidroxí-etil)-3-rnetil-1(2-metil-propil)-6-( 1 -naftil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-szulfonamid mg N-bróm-szukcinimidet adunk 200 mg lítium1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftilmetil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-szulfinát 8 ml metilén-dikloriddal és 9 ml 0,22 M vizes sósavoldat elegyével készített, magas fordulatszámmal kevert szuszpenziójához. 1 óra eltelte után még 26 mg N-brómszukcinimidet adunk hozzá. További 1 óra reakcióidő eltelte után 30 ml vizet és 30 ml metilén-dikloridot adunk az elegyhez, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizs fázist 2*10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 0,071 ml 1-hidroxietil-aminnal kezeljük. 30 perc múlva az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter) tisztítva hab formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 120 mg. Tömegspektrum MS (+ve APCI) 502 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,82 (6H, d), 2,01-2,16 (1H, m), 3,32 (2H, q), 3,41 (3H, s), 3,79-3,85 (2H, m), 5,05 (2H, s), 7,41-7,56 (4H, m), 7,59 (1H, t), 7,83-7,98 (3H, m).

26. példa

5-[(3-Metoxi-fenil)-tio]-3-matil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftll-metil)-tieno[2,3-d}]pirimidin-2,4(1H,3H)dion (26)

3,09 mmol lítium-diizopropil-amid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként 1,00 g 3-metil-1-(2-meti!-propil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, -78 °C hőmérsékleten. 15 perc eltelte után az elegyhez 0,88 g bisz(3-metoxi-fenil)-diszulfidot [J. Amer. Chem. Soc., 75, 5736 (1953)] adunk, majd az elegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Az elegyhez 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 2*100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: izohexán/dietil-éter 1:1) tisztítva olaj formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 1,00 g. Tömegspektrum MS (+ve APCI) 517 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 2,13-2,22 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,76 (3H, s),

4,71 (2H, s), 6,71 (1H, dt), 6,79 (1H, t), 6,81 (1H, d),

7,20 (1H, t), 7,37-7,52 (4H, m), 7,81 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,89 (1H, d).

27. példa

5-[(3-Hidroxi-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftll-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H, 3H)-dion (27)

5,63 ml 1 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot adunk 0,97 g 5-[(3-metoxi-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropi 1)-6-( 1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion (a 26. példa terméke) 50 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten. 1 óra eltelte után az elegyhez 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 2*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: etilacetát/izohexán 3:2) tisztítva, majd etil-acetátból átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,468 g.

Olvadáspont: 200-201 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 503 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,82 (6H, d),

2,00-2,11 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,61 (2H, d), 4,73 (2H, s), 6,56 (1H, t), 6,58 (1H, dt), 6,64 (1H, dt),

7,11 (1H, t), 7,37 (1H, td), 7,45-7,52 (3H, m),

7,86-7,90 (2H, m), 7,94 (1H, d), 9,49 (1H, s).

28. példa

5-[(3-Hidroxi-fenil)-szulfinil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-rnetil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion (28)

0,12 g 3-klór-perbenzoesavat adunk 0,20 g 5-[(3-hidroxi-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (a 27. példa terméke) 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. 2 óra eltelte után 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd az oldatot 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 25 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, végül 25 ml telített vizes

HU 226 627 Β1 nátrium-klorid-oldatal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot normál fázisú preparatív HPLC-vel, metilén-diklorid/etanol eleggyel végzett gradienselúcióval tisztítjuk, majd etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,05 g.

Olvadáspont: 242-243 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 519 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,74 (3H, d), 0,75 (3H, d), 1,88-2,02 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,49 (2H, d), 4,58 (1H, d), 5,37 (1H, d), 6,95 (1H, dt), 7,24-7,36 (3H, m), 7,42 (1H, t), 7,45-7,55 (3H, m), 7,67 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,94 (1H, d).

29. példa

5-[(3-Hidroxi-fenil)-szulfonil]-3-metil-1-(2-matilpropil)-6-(1-naftil-metil)-tiano[2,3-d}]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion (29) mg 3 klór-perbenzoesavat adunk 80 mg 5-[(3-hidroxi-fenil)-szulfinil]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftilmetil)-tieno[2,3-d}]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (a 28. példa terméke) 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. 2 óra eltelte után 25 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd az oldatot 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 24 mg.

Olvadáspont: 209-210 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 535 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,76 (6H, d),

1,89-2,01 (1H, m), 3,11 (3H, s), 3,52 (2H, d), 5,25 (2H, s), 7,05 (1H, dt), 7,38-7,68 (7H, m), 7,94 (1H, dd), 7,99-8,07 (2H, m).

30. példa

3-Metil-1 -(2-metil-propil)-6-( 1 -naftil-metil)-5[(3-nitro-fenil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)dion (30)

3,63 mmol lítium-diizopropil-amid 5,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként 1,00 g 3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d] pirimidin-2,4(1H,3H)-dion 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, -78 ’C hőmérsékleten. 15 perc eltelte után az elegyhez 0,90 g bisz(3-nitro-fenil)-diszulfidot adunk, majd az elegyet 1 óra alatt engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Az elegyhez 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 2*100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: etil-acetát/izohexán 1:1) tisztítva 1,40 g részben tisztított anyagot kapunk. Ebből az anyagból 0,20 g-t normál fázisú preparatív HPLC-vel, metilén-diklorid/etanol eleggyel végzett gradienselúcióval tisztítunk, majd etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 22 mg.

Olvadáspont: 144-145 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 532 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,91 (6H, d), 2,12-2,28 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,75 (2H, s),

7.36- 7,53 (5H, m), 7,56 (1H, dt), 7,82 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,95 (1H, t), 8,00 (1H, dt).

31. példa

5-[(3-Amino-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (31)

1,20 g részben tisztított 3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-5-[(3-nitro-fenil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (a 30. példa terméke), 0,59 g vaspor és 0,56 g ammónium-klorid 5 ml etanol és 5 ml víz elegyével készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 órán keresztül. Lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 50 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 30 percig keverjük. A kapott oldatot az oldhatatlan szilárd anyagról dekantáljuk. A szilárd anyagot és az oldatot egymás után 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves exraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/izohexán 2:1) tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,41 g.

Olvadáspont: 149-150 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 502 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 2,10-2,23 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,71 (2H, s),

6,48 (1H, dt), 6,59 (1H, t), 6,64 (1H, dt), 7,06 (1H, t),

7.37- 7,50 (4H, m), 7,80-7,92 (3H, m).

32. példa

5-{[3-Bisz(metánszulfonil-amino)-fenil]-tio}-3-metil1 -(2-metil-propil)-6-( 1 -naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H, 3H)-dion (32)

0,028 ml metánszulfonil-kloridot adunk 60 mg

5-[(3-amino-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4( 1 H,3H)-dion és 0,067 ml trietil-amin 2 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához. 1 óra eltelte után hozzáadunk 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az elegyet 2*10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes megnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot normál fázisú preparatív HPLC-vel, izohexán/etil-acetát eleggyel végzett gradienselúcióval tisztítjuk, majd etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 28 mg.

Olvadáspont: 216-217’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 658 (M+H)⁺.

HU 226 627 Β1 ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 2,10-2,24 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,34 (6H, s), 3,63 (2H, d),

4.72 (2H, s), 7,15-7,18 (2H, m), 7,34-7,51 (6H, m),

7,82 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,95 (1H, d).

33. példa

5-{[(3-Metoxi-karbonil-amino)-fen/l]-tio}-3-metil-1 (2-metíl-propil)-6-(1-naftil-matil)tieno[2,3-d]pirixnidin-2,4(1 H, 3H)-dion (33)

0,028 ml metil-(klór-formiát)-ot adunk 60 mg

5-[(3-amino-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion és 0,067 ml trietil-amin 2 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten. 4 óra, majd 24 óra eltelte után további 0,067 ml trietil-amint és 0,028 ml metil-(klór-formiát)-ot adunk az elegyhez. Ezután 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet 2*10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot normál fázisú preparatív HPLC-vel, metilén-diklorid/etanol eleggyel végzett gradienselúcióval tisztítjuk, majd etilacetát/izohexán elegyből átkristályosítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 15 mg.

Olvadáspont: 167-168 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 560 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,89 (6H, d), 2,11-2,24 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, d), 3,74 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,52 (1H, széles s), 6,93 (1H, d), 7,17-7,35 (3H, m), 7,35-7,50 (4H, m), 7,80-7,91 (3H, m).

34. példa

5- [(3-Acetamido-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)6- ( 1 -naftil-metil)-tiano[2,3-d]pirimidin-2,4(1 Η, 3H)dion (34)

0,034 ml ecetsavanhidridet adunk 60 mg 5-[(3-amino-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion és 0,067 ml trietilamin 2 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet a 32. példában leírtak szerint feldolgozva és a nyersterméket tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 15 mg.

Olvadáspont: 173-174 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 544 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 2,08-2,24 (1H, m), 2,14 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, d),

4.73 (2H, s), 6,97 (1H, d), 7,08 (1H, széles s), 7,22 (1H, t), 7,35-7,50 (6H, m), 7,81 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,91 (1H, d).

35. példa

3-Metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-5-[(4-nitmfenil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H, 3H)-dion (35) 2,6 mmol lítium-diizopropil-amid 7,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként 1,00 g 3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, -78 ’C hőmérsékleten. 15 perc eltelte után az elegyhez 0,90 g bisz-(4-nitro-fenil)-diszulfidot adunk, majd az elegyet 16 óra alatt engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Az elegyhez 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 2*100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szilikagél rétegen át szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ekkor 1,4 g nyersterméket kapunk. Ebből az anyagból 0,14 g-t normál fázisú preparatív HPLC-vel, metilén-diklorid/etanol eleggyel végzett gradienselúcióval tisztítunk, majd etilacetát/izohexán elegyből átkristályosítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 28 mg. Olvadáspont: 184-185 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 532 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,91 (6H, d), 2,15-2,28 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,73 (2H, s),

7.25 (2H, d), 7,33-7,51 (4H, m), 7,82-8,11 (3H, m),

8,12 (2H, d).

36. példa

5-[(4-Amino-fenll)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tiano[2,3-d]pirímidin-2,4(1H,3H)-dion (36)

1.26 g nyers 3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)5-[(3-nitro-fenil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)dion (a 35. példa terméke), 0,59 g vaspor és 0,56 g ammónium-klorid 5 ml etanol és 5 ml víz elegyével készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 órán keresztül. Lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 1 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot az oldhatatlan szilárd anyagról dekantáljuk. A szilárd anyagot és az oldatot egymás után 3*50 ml metilén-dikloriddal, majd 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: etilacetát/izohexán 1:1) tisztítjuk. Bizonyos mennyiségű tiszta anyagot izohexán/etil-acetát elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,065 g. Az anyag többi részét normál fázisú preparatív HPLC-vel, metilén-diklorid/etanol eleggyel végzett gradienselúcióval tisztítva, kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,163 g.

Olvadáspont: 177-178 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 502 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,86 (6H, d), 2,07-2,20 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,59 (2H, d), 3,68 (2H, széles s), 4,74 (2H, s), 6,61 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,34-7,51 (4H, m), 7,81 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,90 (1H, d).

37. példa

3-Metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-5[(5-nitro-pirídin-2-il)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion (37)

6,2 mmol lítium-diizopropil-amid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként

HU 226 627 Β1

2,00 g 3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, -78 °C hőmérsékleten. 20 perc eltelte után az elegyhez 1,97 g 2,2’-ditiobisz(5-nitro-piridin)-t adunk, majd az elegyet 1 óra alatt engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Az elegyhez 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokból kivált szilárd anyagot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 2,14 g.

Olvadáspont: 200-201 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 533 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,91 (6H, d), 2,15-2,29 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,72 (2H, s),

7,28 (1H, d), 7,35-7,51 (4H, m), 7,81 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,27 (1 H,dd), 9,20 (1H, d).

38. példa

2-{[ 1,2,3,4- Tetrahidro-3-metil-1 -(2-metil-propil)-6(1-naftil-matil)-2,4-dioxo-tleno[2,3-d]pirímidin-5-il]tio}-piridin-N-oxid (38)

1,55 mmol lítium-diizopropil-amid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként 0,50 g 3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1 -naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H, 3H)-dion 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, -78 °C hőmérsékleten. 20 perc eltelte után az elegyhez 0,40 g 2,2'-ditiobisz(piridin-N-oxid)-ot adunk, majd az elegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Az elegyhez 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: etil-acetát/metanol 19:1) tisztítva, majd az anyagot etil-acetátból átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,18 g.

Olvadáspont: 228-229 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 504 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,86 (6H, d),

2,03-2,16 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,74 (2H, s), 6,86 (1H, dd), 7,17-7,27 (2H, d), 7,34 (1H, td), 7,42-7,53 (3H, m), 7,86 (1H, dd), 7,91 (1H, d), 7,93 (1H,d), 8,36 (1H, dd).

39. példa

5- [(3-Azidopropil)-tio]-3-matil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (39)

a)(3-{[ 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(2-metll-propil)6- ( 1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5-il]-tio}-propil)-metánszulfonát

403 mg 5-[(3-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropi 1)-6-( 1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]piri midi n2,4(1 H,3H)-diont (a 4. példa terméke) feloldunk 6 ml metilén-dikloridban. Hozzáadunk 300 μΙ trietil-amint, majd ezután 150 μΙ metánszulfonil-kloridot. A kapott elegyet éjjelen át keverjük. Másnap vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat ledesztillálva megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,57 g. Tömegspektrum MS (+ve APCI) 547 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,89 (6H, d), 2,09 (2H, kvintett), 2,09-2,24 (1H, m), 3,16 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,37 (2H, t), 4,77 (2H, s), 7,34 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,51-7,54 (2H, m), 7,82 (1H, d), 7,87-7,90 (1H, m), 7,99-8,02 (1H, m).

b) 5-[(3-Azidopropil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 Η, 3H) -dión

0,57 g (3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5-il]-tio}-propil)-metánszulfonátot és 501 mg nátriumazidot 7 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót 3 órán keresztül ultrahanggal kezeljük (tisztitó fürdő). Vizet adunk hozzá, majd a szuszpenziót etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egymás után telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízzel és ismét telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kromatográfiával végzett tisztítás után (eluens: izohexán/etil-acetát 4:1től 3:1-ig) sárga színű olajat kapunk, amelyet ciklohexánnal triturálva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 118 mg.

Olvadáspont: 94-96 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 494 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,81 (6H, d), 1,79 (2H, kvintett), 1,98-2,10 (1H, m), 3,05 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,46 (3H, t), 3,60 (2H, d), 4,78 (2H, s), 7,41 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,52-7,59 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,95-7,98 (1H, m), 8,06-8,09 (1H, m).

40. példa

5-[(3-Amino-propil)-tío]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-rnetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (40)

656 mg 5-[(3-azido-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-diont, 100 μΙ 1,3-propánditiolt és 400 μΙ trietil-amint feloldunk 3 ml metilén-diklorid és 5 ml izopropil-alkohol elegyében. Hozzáadunk 78 mg nátrium-jtetrahidridoborát(lll)] reagenst, majd az elegyet éjjelen át keverjük. Az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékhoz hígított vizes sósavoldatot adunk cseppenként, amíg a gázfejlődés megszűnik. Az oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot HPLC-vel (eluens: etanol/metilén-diklorid 5-40:95-60) tisztítjuk, majd az anyagot dietil-éter/ciklohexán eleggyel triturálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 280 mg.

HU 226 627 Β1

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 468 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 1,82 (2H, kvintett), 2,11-2,22 (1H, m), 2,88 (2H, t), 3,12 (2H, t), 3,42 (3H, s), 3,63 (2H, d), 4,78 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,49-7,52 (2H, m), 7,82 (1H, d),

7,87-7,89 (1H, m) és 8,02-8,04 (1H, m).

142 mg 5-[(3-amino-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1 -naftil-metil)-tieno[2,3-djpirimidin2,4(1 H,3H)-diont feloldunk metilén-diklorid/etanol elegyben, majd 1 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-kloridoldatot adunk hozzá. Az illő anyagokat ledesztilláljuk, a szilárd maradékot etil-acetáttal trituráljuk. Ekkor megkapjuk a cim szerinti vegyület hidroklorid-víz (1;1)-t. Kitermelés: 62 mg.

Olvadáspont: 200-205 °C.

Elemanalízis a C₂5H₃₂CIN₃O₂S2 összegképletre: számított: C 57,51%, H6,18%, N 8,05%, S 12,28% talált: C 57,42%, H 6,02%, N 7,87%, S 11,90%.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 468 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,82 (6H, d), 1,83 (2H, kvintett), 1,99-2,12 (1H, m), 2,94 (2H, t), 3,05 (2H, t), 3,26 (3H, s), 3,61 (2H, d), 4,78 (2H, s), 7,40 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,53-7,62 (2H, m), 7,78 (3H, széles jel), 7,89 (1H, d), 7,96-7,99 (1H, m) és 8,06 (1H,d).

41. példa

N-{3-[(1_!2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(2-matil-propil)6-( 1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5- il)-tio]-propil}-acetamid (41) mg 5-[(3-amlno-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropi 1)-6-( 1-naftil-meti l)-tieno[2,3-d]pi rimidin2,4(1 H,3H)-diont, és 100 μΙ trietil-amint feloldunk 2 ml metilén-dikloridban, majd 25 μΙ acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük. Másnap vizet adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. HPLC-vel végzett tisztítás (eluens: etanol/metilén-diklorid 1-10:99-90) után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 36 mg.

Olvadáspont: 114-117 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 510 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,81 (6H, d), 1,67 (2H, kvintett), 1,78 (3H, s), 1,99-2,11 (1H, m), 2,99 (2H, t), 3,14 (2H, q), 3,25 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,77 (2H, s), 7,41 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,52-7,58 (2H, m), 7,84-7,89 (2H, m), 7,95-7,98 (1H, m) és 8,06-8,09 (1H,m).

42. példa

N-{3-[(1,2,3,4-TetrahidiO-3-metil-1-(2-metil-propil)6- (1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-tio]-propil}-N’, N’-dimetil-karbamid (42)

A vegyületet a 41. példában leírt eljárást követve 10 mg 5-[(3-amino-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimldin-2,4(1H,3H)-dion és 24,8 mg dimetil-karbamoil-klorid reagáltatásával állítjuk elő. A cím szerinti vegyület kitermelése: 8 mg. Tömegspektrum MS (+ve APCI) 539 (M+H)⁺.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 1,89 (2H, kvintett), 2,10-2,24 (1H, m), 2,94 (6H, s), 3,12-3,17 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,51 (2H, q), 3,64 (2H, d), 4,78 (2H, s), 5,44 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,48-7,53 (2H, m), 7,81 (1H, d), 7,87-7,90 (1H, m), és 8,02-8,05 (1H, m).

43. példa

N-{3-[(1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5- il)-tio]-propil}-metoxi-acetamid (43)

A vegyületet a 41. példában leírt eljárást követve mg 5-[(3-amino-propil)-tio]-3-metil-1 -(2-metil-propil)6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-djpirimidin-2,4(1H,3H)-dion és 53 mg metoxi-acetil-klorid reagáltatásával állítjuk elő. A cím szerinti vegyület kitermelése: 6 mg. Tömegspektrum MS (+ve APCI) 540 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 1,90 (2H, kvintett), 2,10-2,24 (1H, m), 3,07-3,14 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,52 (2H, q), 3,63 (2H, d), 3,89 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,02 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,48-7,54 (2H, m), 7,81 (1H, d),

7,87-7,90 (1H, m), és 8,00-8,04 (1H, m).

44. példa

Metil-(N-{3-[(1,2,3,4-tatrahidro-3-metil-1 -(2-metilpropil)-6-( 1 -naftil-matil)-2,4-dioxotiano[2,3-d]pirimidin-5-il)-tio]-propil})-karbamát (44) A vegyületet a 41. példában leírt eljárást követve mg 5-[(3-amino-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion és 34 mg metil-(klór-formiát) reagáltatásával állítjuk elő. A cím szerinti vegyület kitermelése: 4 mg. Tömegspektrum MS (+ve APCI) 526 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 1,87 (2H, kvintett), 2,10-2,24 (1H, m), 3,08 (2H, t), 3,39 (2H, q), 3,43 (3H, s), 3,63 (2H, d), 3,66 (3H, s), 4,77 (2H, s), 5,51 (1H, széles jel), 7,34 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,48-7,53 (2H, m), 7,82 (1H, d), 7,87-7,90 (1H, m), és 8,01-8,04 (1H, m).

45. példa

N-{3-[(1,2,3,4- Tetrahidro-3-metil-1 -(2-matil-propil)6- (1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]plrimidin5-il)-tio]-propil}-metánszulfonamid (45) mg 5-[(3-amino-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-diont és 100 μΙ trietil-amint feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot jégbe hűtjük. Hozzáadunk cseppenként 25 μΙ metánszulfonil-kloridot, majd a kapott oldatot 1 órán át keverjük. Híg vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, majd az Illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot HPLC-vel (eluens:etil-acetát/izohexán 20-100:80-0) tisztítva, majd a maradékot metanollal triturálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 43 mg.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 546 (M+H)⁺.

HU 226 627 Β1 ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,81 (6H, d), 1,76 (2H, kvintett), 2,00-2,11 (1H, m), 2,87 (2H, s), 3,00-3,09 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,77 (2H, s), 7,03 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,52-7,60 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,95-7,98 (1H, m), és 8,07 (1H,d).

46. példa

N-{3-[( 1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-1 -(2-metil-propil)6-( 1 -nafíil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirímidin5-il)-tio]-propil}-trifluor-matánszulfonamid (46) mg 5-[(3-amino-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropi 1)-6-( 1-naftil-metil )-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-diont és 100 μΙ trietil-amint feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot lehűtjük -78 °C hőmérsékletre. Hozzáadjuk cseppenként 25 μΙ trifluormetánszulfonil-klorid 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a kapott oldatot 5 percig keverjük. 0,5 ml 1 M etanolos ammóniaoldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni. Vizet adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot HPLC-vel (eluens:etil-acetát/izohexán 5-40:95-60) tisztítva, megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 23 mg.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 600 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,82 (6H, d), 1,76 (2H, kvintett), 2,00-2,11 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,27 (2H, t), 3,60 (2H, d), 4,76 (2H, s), 7,39 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,54-7,57 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,04 (1H, d), 9,36 (1H, s).

47. példa

5-{[3-( 1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)propil]-tio}-3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftilmatil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion (47)

470 mg 5-[(3-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropi 1)-6-(1 -naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-diont (a 4. példa terméke), 290 mg trifenilfoszfint és 162 mg ftálimidet feloldunk 7 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 170 μΙ dietil-azo-dikarboxilát 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet éjjelen át keverjük. Vizet és dietil-étert adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. Oszlopkromatográfiával (eluens: dietiléter/izohexán 2:1) végzett tisztítás után szilárd anyagot kapunk, amelyet meleg izohexán/etil-acetát (4:1) eleggyel triturálva, majd az anyagot izohexán/etil-acetát (2:1) elegyből átkristályosítva mgkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 12 mg.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 598 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,81 (6H, d), 1,87 (2H, kvintett), 1,98-2,10 (1H, m), 3,01 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,57 (2H, d), 3,67 (2H, t), 4,77 (2H, s), 7,38 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,49-7,56 (2H, m), 7,82 (4H,

s), 7,85 (1H, d), 7,93-7,96 (1H, m) és 8,06-8,09 (1H, m).

48. példa

N-(2-Hidroxi-atil)-N’-[1,2,3,4-tetrahidro-3-metll-1 (2-matil-propil)-6-( 1 -naftil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-karbamid (48)

0,27 ml difenil-foszforil-azidot adunk 400 mg

1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftilmetil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karbonsav [a 16. példa a) lépésének terméke] és 0,18 ml trietil-amin 12 ml vízmentes toluollal készített oldatához. Az elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 90 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, ekkor az N-[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6-( 1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-izocianát 0,088 M koncentrációjú oldatát kapjuk meg. Ebből az oldatból 3 ml mennyiséghez 0,019 ml 1-hidroxi-etil-amint, majd 1 óra eltelte után 50 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk. Hozzáadunk még 20 ml metanolt, majd az elegyet 5*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson addig desztilláljuk, amíg a térfogat mintegy 30 ml-re csökken. 16 óra eltelte után a csapadékot szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,058 g. Olvadáspont: 227-228 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 481 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,77 (6H, d),

1,97-2,07 (1H, m), 3,19 (2H, q), 3,21 (3H, s), 3,46 (2H, q), 3,51 (2H, d), 4,43 (2H, s), 4,72 (1H, t), 7,01 (1H, t), 7,45-7,54 (4H, m), 7,86 (1H, dd), 7,92-7,95 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, m), 8,26 (1H, s).

49. példa (2-Hidroxl-atil)-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxotiano[2,3-d]pirimidin-5-il]-karbamát} (49) ml N-[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)6-( 1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]izocianát 0,088 M toluolos oldatához (a 48. példa terméke) 1 ml etilénglikolt adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, hozzáadunk 50 ml 1 M vizes sósavoldatot, majd 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter/izohexán 3:2) tisztítjuk, majd az anyagot etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,023 g.

Olvadáspont: 201-202 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 482 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,84 (6H, d), 1,99-2,06 (1H, m), 2,27 (1H, t), 3,38 (3H, s), 3,55 (2H, d),

HU 226 627 Β1

3,87-3,92 (2H, m), 4,33-4,37 (2H, m), 4,57 (2H, s),

7.42- 7,51 (4H, m), 7,80-7,84 (1H, m), 7,86-7,89 (1H, m), 7,93-7,97 (1H, m), 8,16 (1H, széles s).

50. példa

N-(2-Hidroxi-atil)-N-metil-N’-[1,2,3,4-tetrahidro-3metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-karbamid (50) ml N-[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-izocianát 0,088 M toluolos oldatához (a 48. példa terméke) 0,026 ml 2-(metil-amino)-etanolt adunk. 16 óra eltelte után hozzáadunk 50 ml etil-acetátot, majd az elegyet 50 ml 1 M vizes sósavoldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: dietil-éter) tisztítjuk, majd az anyagot etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,061 g. Olvadáspont: 151-152 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 495 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,84 (6H, d), 2,08-2,21 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,23 (1H, t), 3,37 (3H, s),

3,55-3,60 (4H, m), 3,87 (2H, q), 4,54 (2H, s),

7.43- 7,49 (4H, m), 7,79-7,82 (1H, m), 7,85-7,88 (1H, m), 7,95-7,99 (1H, m), 8,37 (1H, s).

51. példa

6-[(1-Hidroxi-1-(3-fluor-fenil)-metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-tiano[2,3-d]pirímidin-2,4(1 H, 3H)-dion (51)

a) 6-Klór-3-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-pirimidin2,4(1 H,3H)-dion

6-klór-3-metil-1H-pirimidin-2,4(1H,3H)-dion [J. Amer. Chem. Soc., 102, 5036 (1980)], 21,9 ml 1-jód-2metil-propán és 26,36 g kálium-karbonát és 110 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét nitrogéngáz-atmoszférában 90 °C hőmérsékleten melegítjük 40 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 800 ml vízzel hígítjuk, hozzáadunk 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot, majd az elegyet 2*500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat dietil-éterrel trituráljuk, a keletkező kristályokat szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Az alcím szerinti vegyület mennyisége 7,38 g. Az anyalúgból az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: izohexán/dietil-éter 1:1) tisztítva további 6,90 g mennyiségű alcím szerinti vegyületet kapunk. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,96 (6H, d), 2,10-2,24 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,90 (2H, d), 5,92 (1H, s).

b) 3-Metil-1 -(2-metil-propil)-6-tioxo-pirimidin2,4(1 H,3H)-dion

31,5 g 6-klór-3-metil-1-(2-metil-propil)-1 H-pirimidín2,4(1 H,3H)-dion 120 ml etanollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 11,83 g nátrium-hidrogénszulfid-víz (1:1) reagenst. 16 óra eltelte után további 5,92 g mennyiségű nátrium-hidrogén-szulfid-víz (1:1) reagenst adunk hozzá, majd a keverést még 5 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd 2*200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteget koncentrált vizes sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk, majd 3*500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztillálva megkapjuk az alcím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában. Kitermelés: 25,44 g.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 215 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,94 (6H, d), 2,23-2,38 (1H, m), 3,32 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,30 (2H, d).

c) 3-Metil-1-(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion

38,9 g nátrium-acetátot adunk 25,42 g 3-metil-1(2-metil-propil)-6-tioxo-pirimidin-2,4(1H,3H)-dion 1 liter vízzel készített szuszpenziójához keverés közben. 5 óra eltelte után az elegyet szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 142 ml 50 tömeg%-os vizes klór-acetaldehidoldatot, majd az elegyet 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet koncentrált vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 3*500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: izohexán/dietil-éter 1:1) tisztítva szilárd anyag formájában kapjuk meg az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 26,78 g.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 239 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 1,00 (6H, d), 2,26-2,42 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,81 (2H, d), 6,84 (1H, d),

7,36 (1H,d).

d) 6-[(1-Hidroxi-1-(3-fluor-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 Η, 3H)dion g 3-metil-1-(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,3 ml 1 M lítium-diizopropil-amid-oldatot. 5 perc eltelte után hozzáadjuk 3-fluor-benzaldehid 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül. 10 ml vizet adunk hozzá, a reakcióelegyet engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni, majd etil-acetátal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: izohexán/dietil-éter 1:1) tisztítva szilárd anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 461 mg. Olvadáspont: 54 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 363 (M+H)⁺.

HU 226 627 Β1 ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,90 (6H, d), 2,17 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,60-3,78 (2H, dm), 5,98 (1H, d), 6,66 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,11 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,41 (1H, m).

52. példa

6-(3-Fluor-benzil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (52)

957 mg 6-[(1-hidroxi-1-(3-fluor-fenil)-metil]-3-metil- 10

1-(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (az 51. példa terméke) 7 ml trifluor-ecetsawal készített oldatához hozzáadunk 4 ml trietil-szilánt, majd a reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó nehezen folyó (viszkózus) olajat normál fázisú HPLCvel tisztítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 82 mg.

Olvadáspont: 76-8 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 347 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,88 (6H, d), 2,16 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,16 (2H, s),

7,04-7,18 (4H, m), 7,37 (H, m).

Az 51. példában leírt eljárást követve és 3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dionból, valamint a megfelelő aldehidből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:

Példa	Vegyület	O.p. (’C)	MS (+ve APCI) ((M+H)*)	¹H-NMR (DMSO-d₆) δ
53. OH Br	6-[( 1 -hidroxi-1 -(2-brómfeni l)-metil]-3-meti 1-1 (2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	143-145	424	0,90 (6H,d), 2,18 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,70 (2H, m), 6,10 (1H,d), 6,69 (1H, d), 6,82 (1H, s), 7,28 (1H, t), 7,48 (1H, t), 7,62(1 H,d), 7,69 (1H,d).
54. OH ’	6-[( 1 -hidroxi-1 -(2-metilfenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	159-162	359	0,90 (6H, d), 2,18 (1H,m), 2,26 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,71 (2H, m), 6,02 (1H,d), 6,35 (1H,d), 6,78 (1H,s), 7,15-7,28 (3H, m), 7,52 (1H,d).
55. 0 ΛΧψΧ XfJ OH	6-[( 1 -hidroxi-1 -(2-cianofenil)-metil]-3-meti I-1 (2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	73-75	MS (-ve APCI) 368(M-H)	0,90 (6H,d), 2,18 (1H,m), 3,22 (3H, s), 3,61-3,79 (2H,m), 6,03 (1H,d),6,77 (1H,d), 7,06 (1H, s), 7,59 (1H,t), 7,78 (2H, m), 7,89 (1H,s).
56. 0 VyJ OH	6-((1 -hidroxi-1 -(3-trifluormetil-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)dion	57-60	MS (+ve APCI) 394 (M+H-H₂O)⁺	0,90 (6H,d), 2,17 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,63-3,79 (2H, m), 6,08 (1H, d), 6,75 (1H,d), 7,04 (1H,s), 7,64 (2H, m), 7,77 (2H, m).
57. OM	6-[( 1 -hidroxi-1 -(3-fenoxifeni l)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	168-171	437	0,89 (6H,d), 2,15 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,62-3,78 (2H,m), 5,93 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,92 (1H, dd), 7,00 (3H, m), 7,10-7,22 (3H, m), 7,35-7,42 (3H, m).

HU 226 627 Β1

Táblázat (folytatás)

Példa	Vegyület	O.p. (°C)	MS (+ve APCI) ((M+H)⁺)	¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ
58. xJ OH	6-[( 1 -hidroxi-1 -(1 -n aftil )metil]-3-metil-1 -(2-meti Ipropil)- tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	174-5	395	0,97 (6H,d); 2,3 (1H, m); 2.75 (1H,d); 3,40 (3H, s); 3.75 (2H, dq); 6,65 (1H,d); 7,00 (1H,s); 7,45-7,60 (3H, m); 7,80 (1H,d); 7,85-7,95 (2H, m); 8,03 (1H, dd).
59. Ϋ ^w	6-[( 1 -hidroxi-1 -(6-kinolil)meti l]-3-meti I-1 -(2-metilpropil)- tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	hab	396	(CDCIj) 0,95 (6H, d), 2,29 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,6-3,8 (2H, m), 6,18 (1H, S), 7,10 (1H,s), 7,45 (1H, dd), 7,74 (1H, dd), 7,93 (1H, s), 8,11 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,92 (1H, dd).
60. f\—N O^n^S OH V	6-[{ 1 -hidroxi-1 -(4-kinolil)metil]-3-metil-1 -(2-metilpropil)- tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	hab	396	(CDCI₃) 0,95 (6H, d), 2,26 (1H,m), 3,36 (3H,s), 3,6-3,8 (2H, m), 6,65 (1H, S), 7,05 (1H,s), 7,54 (1H, t), 7,70 (1H,t), 7,76 (1H, d), 7,94 (1H,d), 8,15 (1H, d), 8,97 (1H,d).
61.	(±)-6-[ 1 -(Benzo[b]furán2-i I)-1 -hidroxi-metil]-3metil-1 -(2-metil-propil)tieno(2,3-d]-pirimidin2,4(1 H,3H)-dion		385
62. OH Cl	6-[( 1 -hidroxi-1 -{2-klór-6fluor-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	68,9-70	397/399	0,92 (6H,d), 2,23 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,74 (2H, m), 6,38 (1H,d), 6,72 (1H,s), 6,78 (1H,d), 7,25 (1H, dt), 7,35-7,47 (2H, m).
63. >kipo VfJ OH	6-((1 -hidroxi-1 -fen il)-eti l]-3metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	62-64	359	0,89 (6H, m), 1,89 (3H, s), 2,16 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,58-3,78 (2H, dq), 6,45 (1H,s), 7,07 (1H, s), 7,23 (1H,t), 7,32 (2H,t), 7,51 (2H,d).
64. X^J OH	6-[(1 -hidroxi-1 -(4-trifluormetil-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	152—4	413	0,89 (6H, d), 2,17 (1H,m), 3,22 (3H, s), 3,61-3,79 (2H, m), 6,07 (1H, d), 6,73 (1H,d), 7,06 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,61 (2H, d).

HU 226 627 Β1

Táblázat (folytatás)

Példa	Vegyület	O.p. (’C)	MS (+ve APCI) ((M+H)⁺)	¹H-NMR (DMSO-d₆) δ
65.	(±)-6-(2,3-dihidro-1hidroxi-1 H-indenil)-3-metil1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion		371
66. * ¹ Ϋ	6-[( 1 -hidroxi-1 -(2-kinolil)metil]-3-metil-1 -(2-metilpropil)- tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion		396	0,90 (6H,d), 2,20 (1H,m), 3,20 (3H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 6,10 (1H,d), 6,87 (1H, d), 7,05 (1H, s), 7,60 (1H,t), 7,7-7,8 (2H, m), 8,00 (2H, t), 8,43 (1H, d).
67. ο* Ϋ	6-((1 -hidroxi-1 -(3-kinolil)metil J-3-metí I-1 -(2-metilpropil)- tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	hab	396	(CDCI₃) 0,95 (6H, d), 2,28 (1H,m), 3,39 (3H, s), 3,43 (1H, brs), 3,7-3,8 (2H, m), 6,21 (1H, brs), 7,13 (1H, s), 7,59 (1H, t), 7,74 (1H, dt), 7,84 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,24 (1H,d), 8,92 (1H, d).

A következő vegyületeket az 52. példában leírt eljárás szerint a megfelelő alkoholokból állítjuk elő:

Példa	Vegyület	O.p. (’C)	MS (+ve APCI) ((M+H)’)	¹H-NMR (DMSO-d₆) δ
68. O Br	6-(2-bróm-benzil)-3-metil1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	102-106	407/409	0,66 (6H,d), 2,16 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,24 (2H,s), 6,99 (1H,S), 7.23 (1H,t), 7,39 (1H,t), 7,48 (1H, d), 7,64 (1H, d).
69.	6-(2-metil-benzil)-3-metil1 -(2-metil-propil)tieno[2,3-djpirimidin2,4(1 H,3H)-dion	olaj	343	0,87 (6H, d),2,15(1H, m), 2,26 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,66 (2H, d),4,12(2H,s), 6,92 (H, s), 7,16-7,24 (4H, m).

HU 226 627 Β1

Táblázat (folytatás)

Példa	Vegyület	O.p. (’C)	MS (+ve APCI) ((M+H)⁺)	¹H-NMR (DMSO-d₆) δ
70. Ϋ	6-(2-ciano-benzil)-3-metil1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	112-113	354	0,88 (6H, d), 2,16 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,21 (2H, s), 7,13 (1H,s), 7,55 (1H, t), 7,66-7,44 (2H, m), 7,81 (1H, s).
71. xStxjOl ₀'-_n'^>>j-SzZXx*_CFi Ϋ	6-(3-trifluor-metil-benzil)-3metil-1 -(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	119	397	0,88 (6H, d), 2,16 (1H,m), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,26 (2H, s), 7,13 (1H,s), 7,55-7,65 (3H, m), 7,70 (1H,s).
72. Ϋ	6-(3-fenoxi-benzil)-3-metil1 -(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	106	421	0,89 (6H, d), 2,16 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,68 (2H, d), 4,13 (2H, s), 6,87 (1H,dd), 6,98-7,01 (3H, m), 7,07-7,16 (3H,m), 7,32-7,41 (3H, m).
73. Ϋ	3-metil-1 -{2-meti l-propil)-6(4-kinolil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	198-200	380	0,86 (6H, d), 2,15 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,70 (2H,s), 7,17 (1H,s), 7,51 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,78 (1H, t)8,05(1H, d), 8,28 (1H,d), 8,88 (1H,d).
74. Ϋ ^TO	3-metil-1 -(2-metil-propil)-6(6-kinolil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	115-122	380	0,86 (6H,d), 2,14 (1H,m), 3,23 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,35 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,99 (1H,d), 8,33 (1H, d), 8,88 (1H, dd).
75. 0	3-metil-1 -(2-metil-propil)-6(2-kinolil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion trifluoracetát-só	143-148 boml.	380	0,88 (6H, d), 2,18 (1H,m), 3,22 (3H, s), 3,68 (2H, d), 4,50 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,61 (1H,t), 7,80 (1H,t), 8,00 (2H, t), 8,40 (1H,d).
76. YjTV\	6-(2-Benzo[b]furanil-metil)3-meti I-1 -(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion		369	(CDCI₃) 0,97 (6H, d), 2,30 (1H,m), 3,41 (3H, s), 3,74 (2H, d), 4,24 (2H, s), 6,54 (1H,s), 7,10-7,30 (3H, m), 7,43 (1H,d), 7,53 (1H,d).

HU 226 627 Β1

Táblázat (folytatás)

Példa	Vegyület	O.p. CC)	MS (+ve APCI) ((M+Hf)	¹H-NMR (DMSO-d₆) δ
77. ο'ΛρΟρ a	6-(2-klór-6-fluor-benzil)-3metil-1 -(2-meti l-propi I)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	122	381/383	0,88 (6H, d), 2,18 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,25 (2H, s), 6,94 (1H,s), 7,27-7,33 (1H,m), 7,39 (2H, m).
78.	6-( 1 -fenil-etil)-3-metil-1 (2-metil-propil)tieno[2,3-djpirimidin2,4(1 H,3H)-dion	olaj	343	0,85 (6H, s), 1,63 (3H, d), 2,14 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,56-3,73 (2H, m), 4,35 (1H, q), 7,04 (1H, s), 7,2-7,37 (5H, m)
79. Ϋ	6-(4-trifluor-metil-benzil)-3metil-1 -(2-meti l-propil)tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion	121	397	0,88 (6H, d), 2,16 (1H,m), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,25 (2H, s), 7,13 (1H,s), 7,53 (2H, d), 7,70 (2H, d).
80. Ϋ ^Ό	6-(2,3-dihidro-1 H-inden1 -il)-3-metil-1 -(2-metilpropil)- tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion		355	(CDCI₃) 0,95 (6H, dd), 2,1-2,2 (1H,m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,6-3,8 (2H, dq), 4,55 (1H, t), 7,1-7,3 (5H, m).

81. példa

6-(3-lmino-1,3-dihidro-benzo[b]furan-1-il)-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)dion (81)

500 mg 3-metil-1-(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,1 (1 H,3H)-dion 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,1 ml 1 M lítium-diizopropil-amid-oldatot. 5 perc eltelte után o-cianobenzaldehid 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 10 ml vizet, majd az elegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot normál fázisú HPLC-vel tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 15 mg.

Olvadáspont: 152 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 370 (M+H)⁺.

82. példa

2-{[1,2,3,4- Tetrahidro-3-metil-1 -(2-metil-propil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-metil}-benzamid (82) A vegyületet az 52. példában leírt eljárást követve

6-(3-imino-1,3-dihidro-benzo[b]furan-1-il)-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dionból állítjuk elő.

Olvadáspont: 183 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 372 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,88 (6H, d),

2,16 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,31 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,27-7,49 (5H, m), 7,88 (1H, széles s).

83. példa (±)-6-[1-Hidroxi-1-(1-naftil)-metil]-5-[(3-hidroxipropil)-tio]-3-metil-1-(2-matil-propil)tieno[2,3-d]plrímldin-2,4(1H,3H)-dion (83)

a) (±)-6-[1-(Dimetll-izopropil)-szilil-oxi]-1-(1-naftilmetil)-3-metil-1 -(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H, 3H)-dion

230 mg [dimetil-(izopropil)-szilil]-kloridot és 130 mg imidazolt adunk 500 mg (±)-6-[1 -hidroxi-1-(1 -naftil)-metil]-3-metil-1-(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyhez hígított vizes sósavoldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, hígított vizes sósavoldattal kétszer, telített vizes nátrium-klorid-oldattal egy29

HU 226 627 Β1 szer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: izohexán/etil-acetát 4:1-től 2:1-ig) tisztítva kapjuk meg az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,47 g.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 509 (M+H)⁺.

b) (±)-5-[1-Hidroxi-1-(1-naftil)-metil]5-[(3-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1 -(2metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)dion

1,40 mmol lítium-diizopropil-amid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 450 mg (±)-6-[1 -(dimetil(izopropil)-szilil-oxij-l -(1 -naftil-metil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion és 500 mg

3-{[dimetil-(izopropil)-szilil]-oxi}-propil-(4-metil-feniltioszulfonát) [J. Med. Chem., 38, 2557 (1995)] 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten. 1 órai ugyanezen a hőmérsékleten végzett reagáltatás után a reakcióelegyet engedjük felmelegedni környezeti hőmérsékletre. A reakcióelegyhez hígított vizes sósavoldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, hígított vizes sósavoldattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 3 ml acetonitrilben, majd 0,1 ml 40%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk hozzá. 24 óra múlva a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: etil-acetát) tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,012 g.

Olvadáspont: 100-105 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 467 (M+H-H₂O)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): S= 0,3 (6H, d), 1,58 (2H, kvintett), 2,10 (1H, m), 2,87 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,30 (2H, dt), 3,50 (1H, dd), 3,70 (1H, dd), 4,41 (1H, t), 7,14 (1H), 7,38 (1H), 7,49 (1H, t), 7,55-7,65 (2H, m), 7,93 (1H, d), 8,00-8,05 (2H, m).

84. példa

3-Metil-1 -(2-metil-propil)-6-(1 -naftilkarbonil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (84)

a) 1,25 ml 1-naftil-karbonil-kloridot adunk nitrogéngáz-atmoszférában 1,1 g alumínium(lll)-triklorid 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben. Ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 2,0 g 3-metil-1 -(2-metiI-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyhez óvatosan hozzáadunk 2 ml vizet, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot hígított vizes sósavoldattal háromszor, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: toluol/etil-acetát 9:1) tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,78 g.

Olvadáspont: -150 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 393 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 1,00 (6H, d), 2,25 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,80 (2H, d), 7,47 (1H, s),

7,55-7,65 (2H, m), 7,70 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 8,10 (1H, dd), 8,20 (1H, d).

85. példa (±)-5-[(3-Hidroxi-butil)-tio]-3-metil-1-(2-metll-propil)6-( 1 -naftil-matll)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 Η, 3H)dion (85)

0,113 ml dimetil-szulfoxid 1 ml vízmentes metiléndikloriddal készített oldatát nitrogéngáz-atmoszférában, -78 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,093 ml oxalilklorid 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához. 5 perc eltelte után cseppenként hozzáadjuk 0,25 g 5-[(3-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropi 1)-6-( 1-naftil-metil)-tieno[2,3-d] pirimidin2,4(1 H,3H)-dion 4 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát, majd az elegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Hozzáadunk 30 ml dietil-étert, majd az elegyet 10 ml 2 M vizes sósavoldattal, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük -78 ’C hőmérsékletre, majd 0,265 ml 3,0 M tetrahidrofurános metil-magnézium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet 2*30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, vékony szilikagél rétegen át szűrjük, majd a szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot normál fázisú preparatív HPLC-vel (gradienselúció etil-acetát/izohexán elegyekkel) tisztítjuk, majd az anyagot etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 58 mg.

Olvadáspont: 162-163 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 483 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,88 (6H, d), 1,25 (3H,

d), 1,76-1,82 (2H, m), 2,10-2,25 (1H, m),

3,10-3,23 (3H, m), 3,42 (3H, s), 3,57-3,75 (2H, m),

4,14-4,26 (1H, m), 4,77 (2H, Abq), 7,35 (1H, d),

7,45 (1H, t), 7,50-7,56 (2H, m), 7,82 (1H, d),

7,87-7,90 (1H, m), 8,02-8,06 (1H, m).

HU 226 627 Β1

86. példa

6-(3-Fluor-benzil)-5-[(3-hidroxi-propil)-tio]-3-matil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)dion (86)

5,0 ml (0,72 mmol) tetrahidrofurános lítium-diizopropil-amid-oldatot adunk nitrogéngáz-atmoszférában, -78 ’C hőmérsékleten 0,24 g 6-(3-fluor-benzil)-3-metil1-(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (az 52. példa terméke) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. 15 perc eltelte után további

2,5 ml (0,36 mmol) lítium-diizopropil-amid-oldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet további 3 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten tartjuk. Hozzáadunk 0,286 g 3-{[dimetil-(terc-butil)-szilil]-oxi}-propil-(4-metilfenil-tioszulfonát)-ot [J. Med. Chem., 38, 2557 (1995)], majd a reakcióelegyet 30 percig 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml acetonitrilben, majd 1 ml 40%-os vizes hidrogén-fluoríd-oldatot adunk hozzá. 1 óra múlva a reakcióelegyhez 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet 2*50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: etil-acetát/izohexán 1:1) tisztítva, és a kapott anyagot etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,058 g.

Olvadáspont: 99-100 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 437 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,96 (6H, d), 1,84 (2H, kvintett), 2,19-2,34 (1H, m), 2,76 (1H, t), 3,06 (2H, t), 3,43 (3H, s), 3,74 (2H, d), 3,85 (2H, q), 4,32 (2H, s), 6,90-7,02 (3H, m), 7,255-7,32 (1H, m).

87. példa

5- [(5-Amino-2-piridil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)6- (1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)dion (87)

2,02 g 3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-5[(5-nitro-piridin-2-il)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion (a 37. példa terméke) 10 ml etanol és 10 ml víz keverékével készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,85 g vasport és 0,81 g ammónium-kloridot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. 50 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd egy órán keresztül végzett erőteljes keverés után 100 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, végül a kétfázisú elegyet szűrjük. A szilárd anyagot és a vizes réteget egymás után 100 ml etil-acetáttal mossuk. 25 ml 2 M vizes sósavoldatot adunk a szilárd anyaghoz, a keveréket 1 órán keresztül keverjük, majd vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 2*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 1,07 g. Az anyalúgból az illóanyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens:etilacetát) tisztítjuk, a kapott anyagot pedig etil-acetátból átkristályosítjuk. Ekkor további 0,665 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 208-209 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 503 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,81 (6H, d),

1,97-2,02 (311, m), 3,15 (3H, s), 3,58 (2H, d), 4,72 (2H, s), 5,26 (2H, széles s) 6,89 (2H, Abq), 7,38 (1H, td), 7,45-7,55 (3H, m), 7,83 (1H, t), 7,85-7,90 (1H, m), 7,93 (1H, d), 8,02 (1H, d).

88. példa

Etil-{1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-matil-propil)-6benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxilát} (88)

a) Diatil-(2-amino-5-benzil-tiofén-3,4dikarboxilát)

A vegyületet az 1. példa b) lépésében leírt eljárást követve 0,85 g elemi kén, 3,69 ml trietil-amin, 5,00 ml etil-(2-oxo-4-fenilbutirát) és 2,81 ml etil-clano-acetát 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében végzett reagáltatásával állítjuk elő. Az alcím szerinti vegyület olaj. Kitermelés: 4,13 g.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 334 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 1,30 (3H, t), 1,33 (3H,

t), 3,94 (2H, s), 4,24 (2H, q), 4,30 (2H, q), 5,88 (2H, széles s), 7,20-7,35 (5H, m).

b) Dietil-[2-(2-metil-propil)-amino-5-benzil-tlofén3,4-dikarboxilát]

A vegyületet a 3. példa b) lépésében leírt eljárást követve 2,2 g nátrium-[tetrahidridoborát(lll)] és 4,10 g dietil(2-amino-5-benzil-tiofén-3,4-dikarboxilát) 20 ml

2-metll-propánsavban való reagáltatásával állítjuk elő. Az alcím szerinti vegyület olaj. Kitermelés: 2,39 g. Tömegspektrum MS (+ve APCI) 390 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,94 (6H, d), 1,29 (3H,

t), 1,33 (3H, t), 1,84-1,98 (1H, m), 2,95 (2H, t), 3,94 (2H, s), 4,20 (2H, q), 4,30 (2H, q), 7,19-7,35 (5H, m), 7,66 (1H, széles t).

c) Etil-{1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)6-benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5karboxilát}

A vegyületet a 3. példa c) lépésében leírt eljárást követve 0,60 ml acetil-klorid, 1,35 g ezüst-cianát és 2,38 g dietil-[2-(2-metil-propll)-5-benzil-tiofén-3,4-dikarboxilát] reagáltatásával, majd a maradék 1,24 g nátrium-etoxiddal és 1,14 ml metil-jodiddal 24 ml etanolban, a 4. példában leírt eljárás szerinti kezelésével állítjuk elő. Kitermelés: 1,58 g.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 401 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃): δ= 0,93 (6H, d), 1,39 (3H,

t), 2,17-2,30 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,69 (2H, d),

4,12 (2H, s), 4,44 (2H, q), 7,24-7,36 (5H, m).

HU 226 627 Β1

89. példa

1,2,3,4-Tetrahidro-3,N,N-trimetil-1-(2-metil-propil)6-benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5karboxamid (89)

a) 1,2,3,4-Tetrahidro-3, N, N-trímetil-1 -(2-metilpropil)-6-benzH-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5karbonsav

7,5 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk keverés közben 1,50 g etil-{1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1(2-metil-propil)-6-benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5-karboxilát} 7,5 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához. 16 óra eltelte után még

7,5 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az oldatot további 8 órán keresztül keverés közben 50 °C hőmérsékleten melegítjük. 100 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 100 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist koncentrált vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 2*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extrakrumban keletkező szilárd anyagot szűrjük, majd csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten végzett szárítás után megkapjuk az alcím szerinti vegyületet. Kitermelés: 1,00 g.

Olvadáspont: 238 °C (bomlás közben).

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 373 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,87 (6H, d),

2,05-2,20 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,68 (2H, d), 4,25 (2H, s), 7,25-7,36 (5H, m), 13,92 (1H, széles s).

b) 1,2,3,4-Tetrahidro-3,N,N-trimetil-1-(2-metilpropil)-6-benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5karboxamid

0,087 ml oxalil-dikloridot adunk keverés közben 0,37 g 1,2,3,4-tetrahidro-3,N,N-trimetil-1-(2-metilpropil)-6-benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karbonsav és 0,1 ml N,N-dimetil-formamid 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához. 1 óra eltelte után az elegyből az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd ennek az oldatnak 1 ml mennyiségét hozzáadjuk 1 ml 40%-os vizes dimetil-amin-oldat és 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyéhez. 30 perc reakcióidő után 10 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/izohexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,025 g. Olvadáspont: 144-146 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 400 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,89 (6H, d),

2,08-2,21 (1H, m), 2,64 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,39-3,76 (2H, m), 3,97 (2H, Abq),

7,21-7,35 (5H, m).

90. példa

6-[1-Hidroxi-1-(4-nitro-fenil)-metil]-3-metil-1(2-metH-propil)-tiano[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)dion (90)

A vegyületet az 51. példa d) lépésében leírt eljárást követve 3-metil-1 -(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dionból (az 51. példa c lépésének terméke) állítjuk elő. Olvadáspont: 156 °C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,89 (6H, d), 2,17 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,61-3,79 (2H, m), 6,14 (1H,

d), 6,84 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,73 (2H, d), 8,24 (2H, d).

91. példa

6-(4-Nitro-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H, 3H)-dlon (91)

A vegyületet az 52. példában leírt eljárást követve

6-[1-hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4( 1 H,3H)-dionból állítjuk elő. Olvadáspont: 127 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 372 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,88 (6H, d), 2,18 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,31 (2H, s),

7,15 (1H, s), 7,59 (2H, d), 8,20 (2H, d).

92. példa

6-(4-Amino-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]plrímidin-2,4(1 H, 3H)-dion (92)

275 mg 6-(4-nitro-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion 15 ml etanol és ml víz elegyével készített oldatához 82 mg vasport és 78 mg ammónium-kloridot adunk. Az elegyet 90 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd engedjük lehűlni szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrietből az illóanyagokét ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A kapott olajat normál fázisú HPLC-vel (eluens: izohexán/etil-acetát 80-0:20-100 arányú elegyek) tisztítva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 20 mg. Olvadáspont: 104 °C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 344 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,87 (6H, d), 2,15 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,66 (2H, d), 3,91 (2H, s),

4,98 (2H, s), 6,51 (2H, d), 6,91 (1H, s), 6,94 (2H, d).

93. példa

4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[(4-{ 1,2,3,4-tetrahidro-3metil-1 -(2-metil-propil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-il}-metil)-fenil]-butánamid (93) mg N-etil-N’-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid, 26 mg 1-hidroxi-benztriazol és 36 mg 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butánsav 6 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadjuk 45 mg 6-(4-amino-benzil)-3-metil1-(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük, félig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, az illóanyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot normál fázisú HPLC-vel (eluens: izohexán/etil-acetát 50-0:50-100 arányú elegyek) tisztítva hab formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 19 mg.

HU 226 627 Β1

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 550 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,87 (6H, d), 2,01 (1H, m), 2,29 (1H, t),2,51 (2H, t), 3,32 (3H, s), 3,66 (2H,d), 3,73 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,70 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,84 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,19 (2H, d), 7,53 (2H, d), 9,85 (1H, s).

94. példa

3-Acetamido-N-[(4-{ 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 (2-metil-propil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d)pirimidin-6-il}matil)-fanil]-benzamid (94)

A vegyületet a 93. példában leírt eljárást követve

6-(4-amino-benzil)-3-metil-1 -(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dionból és 3-acetamidobenzoesavból állítjuk elő.

Olvadáspont: 230 ’C.

Tömegspektrum MS (+ve APCI) 505 (M+H)⁺. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ= 0,88 (6H, d), 2,19 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,67 (2H,d), 4,10 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,43 (1H, t), 7,59 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,81 (1H, d), 8,06 (1H, s), 10,13 (1H,s), 10,24 (1H,s).

95. példa

A humán kevert limfoclta reakció (Humán Mixed

Lymphocyte Reaction) (MLR) gátlása

Ezt a nevezett MLR tesztet 96 titrálóhelyes egyenes (sima) aljú mikrotitrálólemezeken végezzük. A vegyületekből dimetil-szulfoxiddal 10 mmol töménységű törzsoldatot készítünk. Ennek 50-szeres hígítását RPMI tápoldatban végezzük. Ebből az oldatból készítjük a sorozathígításokat. 10 μΙ 50-szeres hígítású törzsoldatot vagy ezek hígításait adjuk az egyes titrálóhelyekhez, és a vizsgálatot 9,5 pmol koncentrációval indítjuk, majd ettől kezdve a koncentrációt csökkentjük. 1,5* 10⁵ számú sejtet teszünk mindkét érzékeny donorból mindegyik titrálómélyedésbe 0,2 ml végső térfogatú olyan RPMI 1640 tápoldatban, amelyet 10% humán szérummal, 2 mmol L-glutaminnal és penicillin/streptomycinnel egészítünk ki. A sejteket 37 ’C hőmérsékleten nedvesített és 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában 120 órán keresztül inkubáljuk. Az inkubálás utolsó 6 órájára 1,85*10® Bq (0,5 pCi) ³H-timidint adunk. A sejtek által inkorporált radioaktivitást meghatározzuk; ez a T-sejt-proliferáció mértékét adja meg.

Az 1-94. számú példák cím szerinti vegyületei esetében azt találtuk, hogy ezek a fenti tesztben 1*10⁶ értéknél kisebb gátlási értéket mutatnak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű vegyületek - amely képletben

R jelentése -C(O)Ar¹, -C(R⁴)(R⁵)Ar¹ vagy Ar² általános képletű csoport;

Ar¹ jelentése naftil-, kinolil-, izokinolil-, indolil-, benzofuranil- vagy benzo-tienil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált lehet; vagy Ar¹ jelentése adott esetben egy vagy több, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatomok, trifluor-metil-, amino-, nitro-, ciano-, trifluor-metoxi- vagy fenoxicsoport, a -CH2N(R⁶)2 általános képletű vagy a trifluormetánszulfonil-amino-, továbbá az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, illetve az -NHC(O)R^6a, -CO₂R⁷ vagy a -C(O)NR⁸R^8a általános képletű csoportok közül kiválasztott csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport;

R⁶ jelentése mindegyik esetben, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport;

R^6a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyekben az arilcsoport vagy az aralkilcsoportban lévő arilmaradék jelentése fenil- vagy piridilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben egy vagy több az 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilamino-csoport, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport közül kiválasztott csoporttal szubsztituált lehet;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport;

R⁸ és R^8a jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, fenil- vagy piridilcsoport;

Ar² jelentése acenaftenil-, indanil-, imino-dihidrobenzofuranil- vagy fluorenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, a hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport közül kiválasztott csoporttal szubsztituált lehet;

R¹ és R² jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, -CH₂-(3-5 szénatomos cikloalkil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy -X-R⁹ vagy -X-Ar³általános képletű csoport;

X jelentése -S(O)_n, -C(O)NR¹⁰, -C(O)O,

-NH(CO)NR¹⁰, -NH(CO)O vagy -SO₂NR¹° általános képletű csoport;

n értéke 0, 1 vagy 2;

R⁹ jelentése adott esetben egy vagy több ciano-, karboxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil-, szulfamoil- vagy -C(O)NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal szubsztituált metilcsoport, vagy R⁹
2-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, amely csoportok mindegyike adott esetben egy vagy több hidroxi-, ciano-, karboxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil-, azido-, ftálimido- vagy szulfamoilcsoporttal, illetve -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³R¹⁴, -NHC(O)R¹⁵ vagy -NHSO₂R¹⁸ általános képletű csoporttal szubsztituált lehet; ahol

HU 226 627 Β1

R¹¹, R¹², R¹³ és R¹⁴ mindegyikének jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino- vagy legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkiléncsoport; és

R¹⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metilcsoport; vagy abban az esetben, ha X jelentése -C(O)NR¹⁰, -NH(CO)NR¹⁰ vagy -SO₂NR¹⁰ általános képletű csoport, R⁹ és R¹⁰ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-7 tagú heterociklusos gyűrűt képezhetnek, amely adott esetben egy vagy több hidroxicsoporttal szubsztituált lehet;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a fentebb leírtak szerint kapcsolódhat az R⁹ szubsztituenssel; és

Ar³ jelentése fenil-, piridil- vagy piridin-N-oxid-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több hidroxi-, nitro-, amino-, trifluor-metánszulfamido-,

1-4 alkoxi-, bisz(1—4 szénatomos alkil-szulfonil)amino-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino- vagy

1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált lehet vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar¹jelentése naftil-, kinolil- vagy benzo-furanil-csoport vagy egy adott esetben egy vagy több, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatomok, trifluor-metil-, nitro-, amino-, ciano-, fenoxi- vagy-NHC(O)R^6a általános képletű csoport közül kiválasztott csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Ar² jelentése indanil-, imino-dihidrobenzo-furanil- vagy hidroxiszubsztituált indanilcsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R¹ és R² jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R⁹ jelentése adott esetben karboxivagy -C(O)NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal szubsztituált metilcsoport vagy egy 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több, a hidroxi-, karboxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, azido-, ftálimido-, illetve -NR¹³R¹⁴, -NHC(O)R¹⁵ vagy -NHSO₂R¹⁶ általános képletű csoportok közül kiválasztott csoporttal szubsztituált lehet; vagy R⁹ és R¹⁰azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5 vagy 6 tagú, adott esetben egy hidroxicsoporttal szubsztituált heterociklusos gyűrűt képezhetnek.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy az R⁹ csoporttal az 1. igénypontban leírtak szerint kapcsolódik.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R¹¹, R¹², R¹³ és R¹⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R¹⁵ jelentése metil-, metoxi-, dimetilamino- vagy metoxi-metilén-csoport.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R¹⁶ jelentése metil- vagy trifluor-metilcsoport.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Ar³ jelentése fenil-, piridil- vagy piridin-N-oxid-csoport, amelyek mindegyike, adott esetben egy vagy több, a hidroxi-, nitro-, amino-, metoxi-, bisz(metánszulfonil)-amino-, acetamido- vagy metoxiacetamido-csoportok közül kiválasztott csoporttal szubsztituált lehet.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek az alábbiak közül:

6-(4-metoxi-benzil)-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion,

6-(4-metoxi-benzil)-3-metil-1-(2-metil-2-propenil)tieno[2,3-djpirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3- metil-1 -(2-metil-propil)-6-( 1 -nafti l-metil )-5[(2-piridil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5- [(3-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion, metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5-il]-tio}-butanoát),

4- {[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}butánsav, metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5-il]-szulfinil}-butanoát), metil-(4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5-il]-szulfonil}-butanoát),

4-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]szulfonilj-butánsav,

6- benzil-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1-izopropil-6-benzil-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1H, 3H)dion,

6-[(1-hidroxi-1-fenil)-metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,3(1H,3H)-dion, (±)-5-[(2-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metilpropil )-6-( 1-n aftil-metil)-tieno[2,3-d]piri midi n2,4(1 H,3H)-dion,

1,2,3,4-tetrahidro-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-1(2-meti I-propil )-6-(1 - naftil-meti l)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxamid, (3R)-1 -{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -izobutil-6 (1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il] karbonilj-pirrolid in-3-ol,

HU 226 627 Β1

1- {[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]karbonil}-piperidin-4-ol, (3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)6-( 1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]karbonil}-piperidin-3-ol,

1.2.3.4- tetrahidro-N-(2-hidroxi-etil)-3,N-dimetil-1 (2-meti l-propil )-6-( 1 - naftil-metil )-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxamid,

2- {[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]karboxamidoj-ecetsav,

3- {[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-dJpirimidin-5-il]karboxamido}-propánsav,

2- {[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]karboxamidoj-acetamid,

1- {[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]karbonilj-pirrolidin,

1.2.3.4- tetrahidro-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-1(2-meti i-propi 1)-6-(1 - naftil-metil )-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-szulfonamid,

5-[(3-metoxi-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

5-[(3-hidroxi-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

5-[(3-hidroxi-fenil)-szulfinil]-3-metil-1-(2-metilpropi 1)-6-( 1 -naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion,

5-[(3-hidroxi-fenil)-szulfonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1-naftil-meti l)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion,

3- metil-1 -(2-metil-propil )-6-( 1 -naftil-meti I )-5-[(3-n itrofenil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(3-amino-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5-({3-[(bisz-metánszulfonil)-amino]-fenil}-tio)-3metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(3-metoxi-karbonil-amino-fenil)-tio]-3-metil-1(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1 H,3H)-dion,

5-[(3-acetamido-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-5-[(4-nitrofenil)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5-[(4-amino-fenil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1 -(2-metil-propil )-6-( 1 -nafti l-metil)-5[(5-nitro-piridin-2-il)-tio]-tieno[2,3-d]pirimidin2,4(1H,3H)-dion,

2- [{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}piridin-N-oxid,

5-[(3-azido-propil)-tio]-3-metil-1 -(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

5-[(3-amino-propil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1 -naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}propil)-acetamid,

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}· propil)-N’,N’-dimetil-karbamid,

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}· propil)-metoxi-acetamid, metil-[N-(3-{[ 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 -(2-metilpropil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin5-il]-tio}-propil)-karbamát],

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}· propil)-metánszulfonamid,

N-(3-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6(1-naftil-metil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-tio}· propil)-trifluor-metánszulfonamid,

5- {[3-( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-propil]· tio}-3-metil-1 -(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

N-(2-hidroxi-etil)-N’-[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1· (2-metil-propi 1)-6-( 1 - naftil-meti I )-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-karbamid, (2-hidroxi-etil)-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1 (2-metil-propil)-6-(1 - naftil-meti 1)-2,4-dioxo tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-karbamát},

N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-N'-[1,2,3,4-tetrahidro-3 metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-metil)-2,4-dioxo tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-karbamid,

6- [1-hidroxi-1-(3-fluor-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-fluor-benzil)-3-meti 1-1 -(2-metil-propil) tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1-hidroxi-1-(2-bróm-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[ 1 -hidroxi-1 -(2-metil-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(3-ciano-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(3-trifIuor-metil-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(3-fenoxi-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(1 -naftil)-metil]-3-metiI-1 -(2-metil propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(kinolin-6-il )-metil]-3-metil-1 -(2-metil propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(kinolin-4-il)-metil]-3-metil-1 -(2-metil propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-{[1 -(benzo[b]furán-2-il)-1 -hidroxi]-metil}-3 metil-1 -(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin 2,4(1 H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(2-klór-6-fluor-fenil)-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

6-[( 1 -hidroxi-1 -feni l)-etil]-3-metil-1 -(2-metil-propil) tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(4-trifIuor-metil-fenil)-metil]-3-metil 1 -(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H) dión,

HU 226 627 Β1 (1)-6-(2,3-dihidro-1-hidroxi-1 H-indenil)-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-[1-hidroxi-1-(kinolin-2-il)-metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

6-[1 -hidroxi-1 -(kinoli n-3-il)-metil]-3-metil-1 -(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(2-bróm-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]piri m idi n-2,4 (1H ,3H)-dion,

6-(2-metil-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirímidín-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-ciano-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-trifluor-metil-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]piri mid i n-2,4 (1H ,3H)-dion,

6-(3-fenoxi-benzil)-3-metil-1 -(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(kinolin-4-il-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1 -(2-metil-propil)-6-(kinolin-6-il-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3-metil-1-(2-metil-propil)-6-(kinolin-2-il-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H,3H)-dion-trifluor-acetát só,

6-(2-benzo[b]furanil-metil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(2-klór-6-fluor-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1 H ,3H)-dion,

6-(1-fenil-etil)-3-metil-1 -(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-trifluor-metil-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-3-metil-1 -(2-metilpropil)-tieno [2,3-d]piri midi n-2,4( 1H ,3H)-dion,

6-(3-imino-1,3-dihidrobenzo[c]furan-1-il)-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

2- ((1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-2,4dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-metil]-benzamid, (±)-6-[1-hidroxi-1-(1-naftil)-metil]-5-[(3-hidroxipropil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

3- metil-1-(2-metil-propil)-6-(1-naftil-karbonil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-5-[(3-hidroxi-butil)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1-naftil-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(3-fluor-benzil)-5-[(3-hidroxi-propil)-tio]-3-metil-1(2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

5- [(5-amino-piridin-2-il)-tio]-3-metil-1-(2-metil-propil)6-(1 -naftü-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4( 1 H,3H)-dion, etil-{1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-6benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxilát},

1,2,3,4-tetrahidro-3,N,N-trimetil-1-(2-metil-propil)-6benzil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-karboxamid,

6- [1 -hidroxi-1 -(4-nitro-fenil )-metil]-3-metil-1 (2-metil-propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-nitro-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

6-(4-amíno-benzil)-3-metil-1-(2-metil-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion,

4- (3,4-dimetoxi-fenil)-N-{4-[(1,2,3,4-tetrahidro-3metil-1-(2-metil-propil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin6-il)-metil]-fenil}-butánamid, és

3-acetamido-N-{4-(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1(2-metil-propil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil]-fenil}-benzamid.
13. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben X jelentése szulfinil- (-SO-) vagy szulfonilcsoport (-SO₂-), egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -S(O)_náltalános képletű csoport és n értéke 0 vagy 1, oxidálunk; vagy

b) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben X jelentése kénatom, egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R, R¹ és R²jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, egy R¹⁷-S-S-R¹⁷ (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R¹⁷ jelentése egyaránt megegyezik az R⁹ és Ar³ csoportok jelentésére az 1. igénypontban megadottakkal, vagy egy L-S-R¹⁷ (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben L jelentése kilépőcsoport, például egy arilszulfinátcsoport és R¹⁷ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, reagáltatunk; vagy

c) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben R³ jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy árucsoport, és R és R¹ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, egy R²NH₂ (VI) általános képletű vegyülettel, amelyben R² jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, reagáltatunk; vagy

d) egy olyan (I) álLalános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben X jelentése -C(O)NR¹⁰ általános képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R, R¹ és R² jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, és egy (Vili) általános képletű vegyületet, amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, reagáltatunk; vagy

e) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben X jelentése -NH(CO)NR¹⁰ általános képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, amelyben R, R¹ és R² jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, és egy fentebb meghatározott (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy

f) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben X jelentése -NH(CO)O általános képletű csoport, egy a fentiek szerint meghatározott (IX) általános képletű vegyületet és egy R⁹OH (X) általános képletű vegyületet, amelyben R⁹ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, reagáltatunk; vagy

g) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben X jelentése -SO₂NR¹⁰ általános képletű csoport, egy (XI) általános képletű vegyületet, amelyben L’ jelentése kilépőcsoport és R, R¹ és R² jelentése azonos az 1. igénypontban megadot36

HU 226 627 Β1 takkal, és egy fentebb meghatározott (Vili) általános képletű vegyületet reagáltatunk; vagy

h) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben X jelentése -C(O)O képletű csoport, egy (Va) általános képletű vegyületet, amelyben R³ jelentése -CO2R⁹ vagy -CO2Ar³ általános képletű csoport és R, R¹⁸ és R¹⁹ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és egy fentebb meghatározott (VI) általános képletű vegyületet reagáltatunk; és adott esetben az a), b), c), d), e), f), g) vagy h) reakcióban kapott (I) általános képletű vegyületet másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/vagy ezeknek egy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját képezzük.
14. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható adalék, hígító- vagy vivőanyaggal kombinálva.
15. Eljárás a 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját egy gyógyászatilag elfogadható adalék, hígító- vagy vivőanyaggal kombináljuk.
16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja terápiában való alkalmazásra.
17. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának alkalmazása terápiában alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására.
18. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának alkalmazása átültetett szövet kilökődés vagy rheumatoid arthritis kezelésében való alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.