UA61111C2

UA61111C2 - Тієно[2,3-d]піримідинова сполука, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, що її містить, і спосіб її одержання, спосіб здійснення імуносупресії і спосіб лікування

Info

Publication number: UA61111C2
Application number: UA99127140A
Authority: UA
Inventors: Девід Чешір; Ендрю Кук; Мартін Купер; Девід Дональд; Марк Фербер; Меттью Перрі; Філіп Тоурн
Original assignee: Астра Фармасьютікалз Лтд.
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2003-11-17
Also published as: CN1122037C; KR20010013107A; CZ297536B6; SK283589B6; AU7680898A; CN1264382A; PL337126A1; DE69808765D1; IS1983B; AU723708B2; IS5264A; NO995810L; NO995810D0; NZ500853A; PL199567B1; ID28432A; BR9809481A; SE9702001D0; EE9900539A; ATE226205T1

Abstract

Сполука формули (І), де R, R1, R2 і R3 мають значення, подані в описі. Сполуку (І) можна використовувати для (профілактики) лікування автоімунних, запальних, проліферативних і гіперпроліферативних хвороб та імунологічно-медійованих хвороб, включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин і синдром набутого імунодефіциту (СНІД). (I)

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується фармацевтично корисних сполук, способів їх одержання, фармацевтичних 2 композицій, що їх містять, і способів лікування, які включають їх використання.

Т-клітини відіграють важливу роль в імунній реакції, проте в автоіїмунній хворобі Т-клітини активуються проти певних тканин, наприклад, викликаючи запалення, пов'язане з ревматоїдним артритом. Інтерлейкін-2 (ІЛ-2) являє собою основний аутокринний фактор росту для Т-клітин і, отже, інгібування транскрипції ІЛ-2 є сприятливим для модуляції автоїмунної хвороби. Утворення транскрипційного комплексу білкового ядерного 70 фактора активованих Т-клітин (МЕАТ-1) на промоторі ІЛ-2 є істотним для транскрипції ІЛ-2. Тому

МЕАТ-1-медійована транскрипція була запропонована в якості підхожої молекулярної мішені для імуномодуляції,

У, Ваїпе ег аї., У. Іттипої!., 1955, 154, 3667-3677.

МУ.Е. Місппе еї аЇ., в У. Мей. Спет. (1995), 38, 2557-2569 описали ряд хіназолін-2,4-діонів і піроло|3,4-4|піримідин-2,4-діонів, які інгібують транскрипцію регульованої ДНК області, зв'язаної МЕАТ-1-білком. 12 Нами тепер виявлені нові тієно|2,3-4|Іпіримідин-діони, які виявляють фармакологічну активність, особливо імуносупресивну активність.

В першому аспекті даний винахід, отже, пропонує сполуку формули (1):

З () ві 7 й -о от 5 і сч о де

В являє собою -С(ОАг, -С(ВЕВ Аг або Агг;

Аг! являє собою нафтил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, бензофураніл або бензотієніл, кожен з яких може «- зо бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з С. ./-алкілу, С-.4-алкокси, галогену або трифторметилу, або Аг! являє собою феніл, необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, -- вибраними з С../-алкілу, Сі.л-алкокси, галогену, трифторметилу, аміно, нітро, ціано, трифторметокси, фенокси, че -снеаж(В9)», -МНЗО»СЕ», Суі.л-алкілсульфоніламіно, -«МНС(СО)292, СО2В 7 або -С(О)МВ ва;

В" являє собою Н або С. 4-алкіл; тб

Зо ВЗ являє собою Н або ОН; ре) кожен ВЗ, незалежно, являє собою Н або Сі. /-алкіл, більш прийнятно метил або етил; вба являє собою Н, С .в-алкіл, арил або ар-С. /-алкіл, де арильна група або арильна частина в аралкільній групі являє собою феніл або піридил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома « дю замісниками, вибраними з С..4-алкіл, С.і./-алкокси, С. .-алкілкарбоніламіно, галогену або трифторметилу; з

В являє собою Н або С../-алкіл, більш прийнятно метил або етил; с в8грвва пові я : : .

Й і Ка, кожен незалежно, являють собою Н, С..4-алкіл, більш прийнятно метил або етил, феніл або піридил; "» Аг? являє собою аценафтеніл, інданіл, імінодигідробензофураніл або флуореніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, С../-алкілу, Сі.4-алкокси, галогену або трифторметилу; (22) В її 2, незалежно, являють собою Н, С. .в-алкіл, Сз в-алкеніл, СНо-Сз в-циклоалкіл або Сз в-циклоалкіл; - ВЗ являє собою Н, Х-В9 або Х-Аг3;

Х являє собою 5(О)п, С(О)МА 9, С(ФО0, МН(СО)МА 9, МН(СФОІЮ або 50279; - п дорівнює 0, 1 або 2; -к 70 ВЕ? являє собою метильну групу, необов'язково заміщену одним чи кількома замісниками, вибраними з СМ, що СОН, Сі в-алкоксикарбонілу, 5-тетразолілу, ЗО2МНо або С(О)МА 272, або БО являє собою С »2в-алкіл або

С. вд-алкеніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН,

СМ, СОН, Сі в-алкокси, Су в-алюоксикарбонілу, Б5-тетразолілу, азиду, фталімідо, 5О2МНо, С(СО)МА В, вв МА'ЗВ"Я, МНС(ОВ'? або МНБЗО»В!Я, де В", "2, ВЗ Її Я кожен незалежно, являють собою Н або о С. г-алкіл, В"? являє собою С 1.4-алкіл, Сі 4-алкокси, ді(Сі.4-алкіл)аміно або алкоксіалкілен, що містить аж до 6 атомів вуглецю, і ВЗ являє собою С 41.4-алкіл або трифторметил; або, додатково, у випадку, де Х являє собою о С(ФОМВО, МН(ІСО)МА!О або 805МВ'О, в ї в" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що може бути, необов'язково, заміщене однією або кількома 60 ОН-групами;

ВО являє собою Н, С. в-алкіл або зв'язаний з БУ, як визначено вище, і

Аг являє собою феніл, піридил або М-оксид піридину, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, МО», МН», МНБЗО»СЕз, С. д-алкокси, б біс-Сі.--алкансульфоніламіно, С../-алкілкарбоніламіно або С../-алкоксикарбоніламіно; або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват.

В даному описі, якщо не застережено особливо, алкільна чи алкенільна група або алкільна чи алкенільна частина в групі-заміснику може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Коли замісник в алкенільній групі являє собою ОН, фталімідо, МЕ!ЗВ!? або МНС(О)В "З, цей замісник не може бути з'єднаний з ненасиченим атомом вуглецю. Алкільні частини в ді(С. 4-алкіл)аміногрупі можуть бути однаковими або різними.

Група В являє собою -С(О)Аг, -«С(В(ВУАг або Аг.

Група В являє собою Н або С. .4-алкіл, більш прийнятно метил або етил, і група 2? являє собою Н або ОН.

Аг, більш прийнятно, являє собою нафтил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, бензофураніл або бензотієніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, особливо одним або 70 двома замісниками, вибраними з С../-алкілу (наприклад, метил або етил), Сі.-алкокси (наприклад, метокси або етокси), галогену (наприклад, фтор, хлор або бром) або трифторметилу, або Аг! являє собою феніл, необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, особливо одним або двома замісниками, вибраними з С. ./-алкілу (наприклад, метил або етил), Сі ./х-алкокси (наприклад, метокси або етокси), галогену (наприклад, фтор, хлор або бром), трифторметилу, аміно, нітро, ціано, трифторметокси, фенокси, -«СНоМ(В 9)», й -МНЗО»СЕ», Су .4-алкілсульфоніламіно, -МНС(О)За, СО28 7 або -С(О)Ме Ва;

Вельми прийнятним є, коли Аг! являє собою нафтил, хіноліл або бензофураніл або фенільну групу, необов'язково заміщену одним або двома замісниками, вибраними з С 3./-алкілу, Сі.-алкокси, галогену, трифторметилу, нітро, аміно, ціано, фенокси або -«МНС(С)К 8,

Група Аг2, більш прийнятно, являє собою аценафтеніл, інданіл, імінодигідробензофураніл або флуореніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, особливо одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, С../-алкілу (наприклад, метил або етил), С-./-алкокси (наприклад, метокси або етокси), галогену (наприклад, фтор, хлор або бром), трифторметилу. Особливо прийнятні |інданіл, імінодигідробензофураніл або гироксизаміщені інданільні групи . с вза, більш прийнятно, являє собою Н, С 3.в-алкіл, особливо, Сі.4-алкіл, арил або ар- С. ./-алкіл, де арильна о група або арильна частина в аралкільній групі являє собою феніл або піридил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, особливо одним чи двома замісниками, вибраними з Сі.4-алкілу (наприклад, метил або етил), Сі-алкокси (наприклад, метокси або етокси),

С. л-алкілкарбоніламіно (наприклад, метил- або етил-карбоніламіно), галогену (наприклад, фтор, хлор або бром) 7 або трифторметилу. «-

Дуже прийнятним є, коли Ка являє собою феніл або феніл-С 1 4-алкільну групу, заміщену в ароматичному кільці одним або двома замісниками, вибраними з метокси і метилкарбоніламіно. --

Більш прийнятно, В і Б2, незалежно, являють собою Н, С. д-алкіл, Сз.4-алкеніл або Сз в-циклоалкіл. «--

Більш прийнятним є, щоб В являв собою С 3.4ї-алкіл або С,-алкеніл, особливо 1-метилетил, 2-метилпропіл со або 2-метилпропеніл.

Більш прийнятним є, щоб В? являв собою Н або, особливо, метил.

ВЗ являє собою Н, Х-В9 або Х-Аг.

Х являє собою 5(О) п, де п дорівнює 0, 1 або 2, С(О)МА 9, С(Ф0)0, МН(СО)МА 9, МН(СФООЮ або 50519; «

ВО більш прийнятно являє собою метильну групу, необов'язково заміщену СМ, СО 2Н, - с С. в-алкоксикарбонілом, Б-тетразолілом, 5О2МНо або С(О)МАВ" В?, або В? більш прийнятно являє собою » Со в-алкіл або Сзв-алкеніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, більш прийнятно одним або двома замісниками, вибраними з ОН, СМ, СО оН, Сі р-алкокси,

С. в-алкоксикарбонілу, 5-тетразолілу, азиду, фталімідо, 502МНо, С(О)МА ЛВ? МАе'ЗВЯ, Мне? або б» що мно, де ЕК, В? ВЗ Я, кожен незалежно, являють собою Н або С..4-алкіл, особливо метил або етил, з ВЗ являє собою С 4.и4-алкіл, особливо метил або етил, Сі4-алкокси, особливо метокси або етокси, ді(С, /-алкіл)аміно, особливо диметиламіно або діетиламіно, або алкоксіалкілен, що містить від 2 до 4 атомів -й вуглецю, і ВЗ являє собою С ./-алкіл, більш прийнятно метил або етил, або трифторметил; або, додатково, у --ь 20 випадку, де Х являє собою С(О)МА 79, МН(СО)МА 9 або 502МВ 19, в і ВУ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5- або б--ленне гетероциклічне кільце, яке може бути, необов'язково, заміщене -6ь однією або двома ОН-групами.

Ще більш прийнятно, КУ являє собою метильну групу, необов'язково заміщену СО Н або СОМ В 72, або Со /-алкільну групу (наприклад, етил, пропіл чи бутил), яка може бути необов'язково заміщена одним чи 29 двома замісниками, вибраними з ОН, СОН, С)і.5-алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбоніл або

ГФ) етоксикарбоніл), азиду, фталімідо, МЕ'ЗВ Я, МНС(ОвВ ? або МНЗО»В "З, або ВЗ і КУ разом з атомом азоту, до 7 якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленне гетероциклічне кільце, що може бути необов'язково заміщене

ОН-групою. во Більш прийнятно, ВО являє собою Н, С. »-алкіл, особливо метил, або зв'язаний з РЗ, як визначено вище.

Дуже прийнятно, коли кожен з В", В72, ВЗ ї В? являє собою водень.

Дуже прийнятно, В? являє собою метил, метокси, диметиламіно або метоксиметилен.

Дуже прийнятно, В 5 являє собою метил або трифторметил.

Більш прийнятно, Аг З являє собою феніл, піридил або М-оксид піридину, кожен з яких може бути 65 необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, більш прийнятно одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, МО», МН», МНБЗО»СЕз, Су /-алкокси (особливо, метокси або етокси),

біс-Сі.»-алкансульфоніламіно (особливо, біс-Сі »-алкансульфоніламіно), С../-алкілкарбоніламіно (особливо,

Сі о-алкілкарбоніламіно) або С)у./-алкоксикарбоніламіно (особливо, С. »-алкоксикарбоніламіно).

Найбільш прийнятно, коли група Аг являє собою феніл, піридил або М-оксид піридину, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, МО 5, МН», метокси і бісметансульфоніламіно, метилкарбоніламіно або метоксикарбоніламіно.

Особливо прийнятними сполуками винаходу є сполуки: 6-(4-Метоксифенілметил)-3-метилтієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(4-Метоксифенілметил)-3-метил-1-(2-метил-2-пропеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 70 1--2-Метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон,

З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно-(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон,

Метил 4-І(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-іл)-с ульфініл|бутаноат,

ЗНО-діон, -- 1,2,3,4-Тетрагідро-М-(2-гідроксіетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієної|2,3- «ч-

ФІпіримідин-5-карбоксамід, (3К)-1-11,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піриміди -- н-5-ілІікарбоніл)піролідин-3-ол, Ге) 1-11,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-і лікарбоніл/піперидин-4-ол, (3К)-1-11,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піриміди « н-5-іл|карбоніл)піперидин-3-ол, 1,2,3,4-Тетрагідро-М-(2-гідроксіетил)-3,М-диметил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієної - с 2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксамід, ц 2-Ц1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-ї "» лікарбоксамідоюцтова кислота, 3-11,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-ї

Ллікарбоксамідо)пропанова кислота,

Ге») 2-Ц1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-і з лікарбоксамідо)зацетамід, 1-11,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-і - лікарбоніл/)піролідин, цу 1,2,3,4-Тетрагідро-М-(2-гідроксіетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієної|2,3- а|Іпіримідин-5-сульфонамід, - М 5-КЗ-Метоксифеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,А4(1Н,ЗН)-ді он, 5-КЗ-Гідроксифеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-д

ІОН, 5-КЗ-Гідроксифеніл)сульфініл|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2, ІН іФ) "ЗН)-діон, ко 5-(З-гідроксифеніл)сульфоніл|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно(2,3-4|піримідин-2 АН "ЗН)-діон, во З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-(З-нітрофеніл)тіо|гієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5-КЗ-Амінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5-Ї3-(Бісметансульфоніл)аміно)фенілігіо)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|піри мідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон, 5-(3-Метоксикарбоніламінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|піримідин- 65 2,4-"1Н,ЗН)-діон, 5-КЗ-ацетамідофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-

діон,

З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-К5-нітропіридин-2-іл)тіо)гієно(2,3-4Іпіримідин-2,4(ТН,З

Н)-діон,

М-Оксид 2-ЧЦ1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-іл) гі о)піридину, 70 5-КЗ-Азидопропіл)тіо)|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-б6-нафталінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5-КЗ-Амінопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон,

М-13-(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин- 5-іл)-тіо|Іпропіл)ацетамід,

М-13-(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин- 75 5-іл)-тіо)пропіл)-М'М'-диметилсечовина,

М-13-(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин- 5-іл)-тіо|Іпропіл)метоксіацетамід,

Метил

М-13-(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іл )тіо|Іпропіл)карбамат,

М-13-(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин- 5-іл)-тіо|Іпропіл)уметансульфонамід,

М-13-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин- 5-іл)-тіо|Іпропілутрифторметансульфонамід, сч 5-1І3-(1,3-Дигідро-1,3-діоксо-2 Н-ізоіндол-2-іл)пропілітіо)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил) тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, (8)

М-(2-Гідроксіетил)-М'-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієної 2,3-4|Іпіримідин-5-іл))сечовина, 2-Гідроксіетил|1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пі «- зо римідин-о5-іл) карбамат,

Ге» ЗН)-діон, 6-(1-Гідрокси-1-феніл)етил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, - 6-(1-Гідрокси-1-(4-трифторметилфеніл))метил|-З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,А4(1Н,ЗН)-ді р он, (1)-6-(2,3-Дигідро-1-гідрокси-1Н-інденіл)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, - 6-(1-Гідрокси-1-(2-хінолініл))метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗНІ)-діон, як 6-(1-Гідрокси-1-(3-хінолініл)у)метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗНІ)-діон, 6-(2-Бромфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6--2-Метилфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(3-Ціанофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-2-Трифторметилфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗНІ)-діон,

Ф) 6-(3-Фенілоксифенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, ка З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(4-хінолінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон,

З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(6-хінолінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, во З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(2-хінолінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, сіль трифтороцтової кислоти, 6-(2-Бензо|бБ|фуранілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(2-Хлор-6-фторфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(1-Фенілетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗНІ)-діон, 65 6-44-Трифторметилфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,А4(1Н,ЗНІ)-діон, (1)-6-(2,3-Дигідро-1Н-інден-1-іл)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗНІ)-діон,

Н)-діон,

Етил 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат, 1,2,3,4-Тетрагідро-3,М,М-триметил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-карбокс амід, 6-1-Гідрокси-(4-нітрофеніл)метил/|-3З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон, 6-(4-Нітрофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(4-Амінофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 4-(3,4-Диметоксифеніл)-М-14-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин -6-іл)у-метил|феніл)бутанамід і 3-Ацетамідо-М-(4-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-6б-іл)метил) феніл)бензамід.

Згідно з даним винаходом пропонується також спосіб одержання сполуки формули (І), який включає: сч (а) одержання сполуки формули (І), де Х являє собою 50 5, окисленням сполуки формули (І), де Х являє собою 5(О), і п дорівнює 0 або 1, в присутності підхожого окислювального агента (наприклад, і)

З-хлорпероксибензойної кислоти) і підхожого розчинника (наприклад, дихлорметану), наприклад, при температурі від 0"С до кімнатної температури (207С); або (Б) одержання сполуки формули (І), де Х являє собою ЗО, окисленням сполуки формули (І),де Х являє собою с п зо З, в присутності підхожої кількості підхожого окислювального агента (наприклад, пероксимоносульфату калію, який комерційно продається під товарним знаком "ОХОМЕ") в підхожому розчиннику (наприклад, водному -- метанолі), наприклад, при кімнатній температурі; або «- (с) одержання сполуки формули (І), де Х являє собою 5, реакцією сполуки загальної формули: «- (о) ща їй 9 ре) -

М

АЖ ем шк: « ву ші с 1; в2 Є є 17 17 . де К, К' Її К- мають значення, що їх подано вище, з сполукою загальної формули (ІІ), КК /-5-5-К7, де "» обидві групи ВЕ!" являють собою ЕВ. З або Аг", визначені вище, або з сполукою загальної формули (ІМ), 1-8-817, де І являє собою відщеплювану групу, таку як арилсульфінатну групу, і значення БК // вказане вище, в присутності діізопропіламіду літію при температурі від -787С до 50"С; або (22) (4) одержання сполуки формули (І), де 2? являє собою Н, реакцією сполуки загальної формули: - в; І - 18

А

ІФ. - ря -х ше 8 д' оо о Де 29 їв "3, кожен незалежно, являють собою алкільну (наприклад, етил) або арильну групу і Б та В" мають значення, які подано вище, з сполукою загальної формули (МІ), К 2МН», де В2 має значення, зазначене вище, в їмо) присутності підхожого розчинника (наприклад, етанол), наприклад, за підвищеної температури і тиску; або (е) одержання сполуки формули (І), де Х являє собою С(О)В 79, реакцією сполуки загальної формули: 60 б5 о сон м) вх І

М

Ам м шк: ім де В, В! і В? мають значення, зазначені вище, з сполукою загальної формули:

УП

Р (МІ)

НМ х до , , , , , 0. , де КУ ї 29 мають значення, зазначені вище, в присутності 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду і гідрату 1-гідроксибензотриазолу; () одержання сполуки формули (І), де Х являє собою МН(ІСО)МВ У, реакцією сполуки загальної формули:

О 0 м-бо (0

Во. ря ми Як: у сі (8) де Е, В і Б, мають значення, зазначені вище, з сполукою формули (МІЇЇ), як описано вище, в присутності розчинника, такого як толуол; або (94) одержання сполуки формули (І), де Х являє собою МН(СО)О, реакцією сполуки формули (ІХ), визначеної - вище, з сполукою загальної формули (Х): ВУОН, де значення КО вказані вище, в присутності розчинника, «- такого як толуол; або (п) одержання сполуки формули (І), де Х являє собою 502МВ 9, реакцією сполуки загальної формули: - «- о водо

Ву ре)

АЖ ом 75 ї ї ші с де І" являє собою відщеплювану групу, таку як атом галогену (наприклад, хлор) і Б, В! і 2 мають значення, :з» зазначені вище, з сполукою формули (МІ), визначеною вище, в присутності розчинника, такого як дихлорметан; або 415 () одержання сполуки формули (І), де Х являє собою С(ФО)0, реакцією сполуки загальної формули: (22) о Ко (Ма) - ів В і - - ОД в цу 5 я у Г- . в й око ря де КУ являє собою СО КО або СОДА і в, В", 8 і В? мають зазначені вище значення, з сполукою формули (МІ) як визначено тут раніше, в присутності підхожого розчинника (наприклад, етанол), наприклад, за (Ф) підвищеної температури та тиску;

ГІ і, необов'язково після (а), (Б), (с), (94), (е), (9, (9), (п) або (|) перетворюють одержану сполуку формули (І) на іншу сполуку формули (І) і/або утворюють її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. во Сполуку формули (І), де В являє собою -С(-О)Аг !, можна у зручний спосіб одержати реакцією сполуки загальної формули: б5

Ге! (х1) де са

Ж ом

І в де значення В та Б, вказані вище, з сполукою загальної формули (ХІІ), Аг'СОСІ, в присутності хлориду алюмінію (І) і розчинника, такого як 1,2-дихлоретан, при температурі кипіння із зворотним холодильником, або, альтернативно, окисленням сполуки загальної формули: о (хм) що вВ'

А | х Аг о М в) В

І

В де В" являє собою Н, КЕ? являє собою ОН і значення В і В? вказані вище, в присутності перманганату калію і 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекану (комерційно продається як "18-краун-6") в розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі довкілля. сч в Сполуки формули (ХІМ) , де В? являє собою ОН і В", К2, В" ії Аг! мають значення, зазначені вище, можна одержати реакцією сполуки формули (ХІЇ), як визначено вище, з сполукою загальної формули: о) о о л-4 «- 4 що «- де В такий, як визначено тут раніше, в присутності діізопропіламіду літію при температурі від -78С до 502С. --

Сполуки формули (ХІМ), де В? являє собою Н і К 7", К2, Б" та Аг визначені вище, можна легко одержати -" ж відновленням відповідної сполуки формули (ХІМ), де К являє собою ОН, в присутності триетилсилану і трифтороцтової кислоти при температурі довкілля. о

Сполуки формули (Ії), де В являє собою Аг? можна одержати реакцією сполуки формули (ХІЇ), визначеної вище, з 1-інданоном, 2-інданоном, 9-флуореноном або 1-аценафтеноном в присутності діїзопропіламіду літію і, необов'язково, хлориду церію(І) при температурі від -78"С до 50"С з подальшою реакцією відновлення, « наприклад, в присутності триетилсилану та трифтороцтової кислоти. З7З с 70 Сполуки формули (М) можна у зручний спосіб одержати реакцією сполуки загальної формули: » о (ХМ) д'З - о їх | в (о) НМ 5 1 - В - -л 20 де Б, В і ВЗ мають значення, які подано вище, з сполукою загальної формули: - о (ХМ) д о а

Ф) ка де значення К У вказані вище і На! являє собою атом галогену (наприклад, хлор), в присутності підхожої основи (наприклад, триетиламін) в розчиннику, такому як дихлорметан. во Сполуки формули (ХМ), де В! являє собою Н, можна одержати реакцією сполуки загальної формули (ХМІЇ),

Е-СНЬСНО, де К має значення, зазначені вище, з сполукою загальної формули:

Ге! (хх) щі Ж же ше! б5 о де КЗ визначений вище, з елементною сіркою у підхожому розчиннику, наприклад, диметилформаміді.

Сполуки формули (ХМІ), де ЕК! являє собою СН»оСу в-алкіл, СНоС»о в-алкеніл або СНоСз в-циклоалкіл, можна у підхожий спосіб одержати реакцією відповідної сполуки формули (ХМІ), де В' являють собою Н, з сполукою загальної формули (ХХ): К?ОСО2Н, де БК2О являє собою С 4. в-алкіл, Со в-алкеніл або Сзв-циклоалкіл, і з відновлювальним агентом, таким як борогідрид натрію, за відсутності розчинника.

Сполуки формули (ХМІ), де В! являє собою С. в-алкіл або Сз.6-циклоалкіл, можна у зручний спосіб одержати реакцією відповідної сполуки формули (ХМ), де В! являє собою Н, в присутності розчинника, такого як толуол, то і каталітичної толуолсульфонової кислоти при температурі кипіння із зворотним холодильником з сполукою загальної формули: ди. ов (ХХІ) пра де обидві групи В?! являють собою метильні або етильні групи і 222 та 223, кожен незалежно, являють собою атом водню або алкільну групу або разом утворюють вуглеводневе кільце, причому загальне число атомів вуглецю в В? і В23, взятих разом, не перевищує п'яти, з подальшою реакцією з відновлювальним агентом, таким як борогідрид натрію.

Сполуки формули (Ма) можна одержати у спосіб, аналогічний способу одержання сполук формули (М), але з використанням замість сполуки формули (ХМІ) сполуки загальної формули: (о) ї С яко в (ХХ) о

Га; і З я

З

НІ «- зо я «- де В, В", ВЗ і В "8 визначені раніше. -

Сполуки формули (ХХІЇ), де В! являє собою Н, можна одержати реакцією сполуки загальної формули (ХХІЇ),

ВСНоС(ОВ", де ВК і В! такі, як визначено раніше, з сполукою формули (ХІХ), визначеною вище, і також з -- елементною сіркою у підхожому розчиннику. (Се)

Сполуки формули (ХХІЇ), де в! інший, ніж водень, можна одержати способами, аналогічними способам, описаним вище для одержання сполук формули (ХМ), де В! інший, ніж водень.

Сполуки формули (МІЇ) можна у підхожий спосіб одержати реакцією сполуки вищезазначеної формули (ІІ) з « діоксидом вуглецю в присутності діїзопропіламіду літію, наприклад, в тетрагідрофурані при температурі від -187С до 50"С під тиском. т с Сполуки формули (ІХ) можна легко одержати реакцією сполуки формули (Мі), як описано вище, з "» дифенілфосфорилазидом, (СеН5О)2Р(О)М», в присутності розчинника, наприклад, суміші триетиламіну і толуолу. " Сполуки формули (ХІ), де І! являє собою атом галогену, такий як хлор, можна одержати реакцією сполуки формули (ІІ), як визначено вище, з діізопропіламідом літію і діоксидом сірки з утворенням проміжної сполуки, яку потім піддають подальшій реакції з М-хлорсукцинімідом та водною хлористоводневою кислотою в

Фо присутності розчинника, такого як дихлорметан. - Сполуки формули (І) можуть потім перетворюватись на такі сполуки формули (І) з використанням з стандартних методик. Наприклад, сполуки формули (І), де Аг" являє собою нітрофеніл, можна перетворити на сполуки формули (І), де Аг? являє собою амінофеніл, шляхом відновлення з використанням порошку заліза та - хлориду амонію в етанолі при температурі кипіння із зворотним холодильником; або сполуки формули (І), де Аг? щкч являє собою піридил, можна перетворити на сполуки формули (І), де Аг З являє собою М-оксид піридину, реакцією з З-хлорпероксибензойною кислотою в розчиннику, такому як дихлорметан.

Сполуки формул (І), (ІМ), (МІ), (МИ), (ХХ), (ХІ), (ХІІ), (ХМ), (ХМІ), (ХМ), (ХІХ), (ХХ), (ХХІ) і (ХХІ) або комерційно доступні, добре відомі в літературі, або можуть бути легко одержані з використанням відомих методик. (Ф) Фахівці у цій області повинні враховувати, що у способах, описаних вище, може бути необхідно захистити ко функціональні групи (наприклад, гідрокси, аміно або карбоксильні групи) проміжних сполук захисними групами.

Кінцева стадія при одержанні сполук винаходу може включати вилучення однієї або кількох захисних груп. во Захист і зняття захисту функціональних груп повністю описані у "Ргоїесіме Сгоцрвз іп Огдапіс Спетівігу", едней Бу 9. МУ. Є. МсОтіє, Рієпит Ргевзв (1973), та "Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупійпевів", 274 едйоп, Т. МУ.

Сгееп апа Р. о. М., М/ців, УМПеу-Іпіегзсіепсе (1991).

Сполуки вищезазначеної формули (І) можна перетворити на їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, більш прийнятно кислотно-адитивну сіль, таку як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, б5 тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат, або сіль лужного металу, таку як сіль натрію або калію.

Деякі сполуки формули (І) здатні існувати в стереоїзомерних формах. Повинно бути зрозуміло, що даний винахід включає всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (І) та їх суміші, включаючи рацемати.

Таутомери і їх суміші також утворюють аспект даного винаходу.

Ізомери можна розщепити або поділити загальноприйнятими методиками, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можна виділити шляхом поділу рацемічної або іншої суміші цих сполук з використанням загальноприйнятих методик (наприклад, хіральної ВЕРХ). Альтернативно, цільові оптичні ізомери можна одержати реакцією підхожих оптично активних вихідних матеріалів в умовах, що не викликають рацемізацію, або перетворенням на похідну, наприклад, за допомогою гомохіральної кислоти з подальшим 7/0 розподілом діастереомерних похідних загальноприйнятими способами (наприклад, ВЕРХ, хроматографією на діоксиді кремнію), або їх можна одержати з ахіральних вихідних матеріалів і хіральних реагентів. Всі стереоізомери включено до обсягу даного винаходу.

Сполуки цього винаходу можна виділити з їх реакційних сумішей з використанням загальноприйнятих методик.

Сполуки винаходу корисні, оскільки вони виявляють фармакологічну активність на людині і тварині. Отже, вони показані в якості фармацевтичних засобів для використання при (профілактиці) лікуванні автоіїмунних, запальних, проліферативних і гіперпроліферативних хвороб та імунологічно-медійованих хвороб, включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин і Синдрому Набутого Імунодефіциту (СНІД).

Приклади цих станів такі: (1) (дихальні шляхи) оборотні обструкції дихальних шляхів, включаючи астму, таку як бронхіальна, алергічна, набута бронхіальна, спадкова бронхіальна і пилова астма, особливо хронічна або запущена астма (наприклад, пізня астма або гіперчутливість дихальних шляхів); бронхіт; гострий, алергічний, атрофічний риніт і хронічний риніт, включаючи хронічний риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт і медикаментозний риніт; мембранозний риніт, включаючи крупозний, фібринозний і с псевдомембранозний риніт і скрофулезний риніт; сезонний риніт, включаючи нервовий риніт (сінна пропасниця) та вазомоторний риніт; саркоїдоз, легені фермера і споріднені хвороби, пневмофіброз та ідіопатична і) інтерстиціальна пневмонія; (2) (кістки і суглоби) ревматоїдний артрит, серонегативна спондилоартропатія (включаючи анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит і хвороба Рейтера), хвороба Бехчета, синдром Шегрена і системний - др зо склероз; (3) (шкіра) псоріаз, атонічний дерматит, контактний дерматит та інші екзематозні дерматити, себорейна "7 екзема, червоний плескатий лишай, пухирчатка, булезна пухирчатка, вроджений булезний епідермоліз, "п кропивниці, запалення шкірних судин, васкуліти, еритеми, еозинофілія, увеїт, гніздова алопеція і весняний кон'юнктивіт; -- (4) (шлунково-кишковий тракт) хвороба черевної порожнини, проктит, еозинофільний гастроентерит, «о мастоцитоз, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, харчова алергія, що має дії, віддалені від травного тракту, наприклад мігрень, риніт і екзема; (5) (інші тканини і системна хвороба) розсіяний склероз, атеросклероз, Синдром Набутого Імунодефіциту (СНІД), червоний вовчак, системний червоний вовчак, еритематоз, тиреоїдит Хашимото, тяжка міастенія, діабет « типу Ї, нефротичний синдром, еозинофілія Тазсійв, стан імунодефіциту з високим рівнем ІДЕ у плазмі крові, з с порушенням хемотаксису лейкоцитів і повторними стафілококовими ураженнями, лепроматозна лепра, ретикулярна еритродермія та ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура; ;» (6) (відторгнення алотрансплантату) гостре і хронічне відторгнення після, наприклад, трансплантації нирок, серця, печінки, кісткового мозку, шкіри і рогівки та хронічна гомологічна хвороба.

Сполуки цього винаходу показані також для використання в якості антимікробних агентів, таким чином, їх б можна використовувати при лікуванні хвороб, викликаних патогенними мікроорганізмами.

Згідно з цим, даний винахід пропонує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, - як тут визначено раніше, для використання в терапії. - В іншому аспекті даний винахід пропонує використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату, як тут визначено раніше, при виготовленні лікарського засобу для використання в - терапії. як Даний винахід пропонує далі спосіб впливу на імуносупресію, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату, як визначено тут раніше.

Винахід ще далі пропонує спосіб лікування або зниження ризику оборотної закупорювальної хвороби дихальних шляхів у пацієнта, який страждає на цю хворобу або який має ризик зазначеної хвороби, що включає

Ф) введення цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично ка прийнятної солі чи сольвату, як визначено тут раніше.

Для вищезазначених терапевтичних використань дози для введення, звичайно, будуть змінюватися залежно бо Від використовуваної сполуки, способу введення, необхідного лікування і зазначеного порушення.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати можна використовувати на свій розсуд, але їх як правило будуть вводити у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (|/сіль/сольват (активний інгредієнт) знаходиться в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу введення фармацевтична композиція буде, більш прийнятно включати від 0,05 до 65 9995мас. (відсоток за масою), ще більш прийнятно менше від 809омас., наприклад від 0,10 до 7095мас., і ще більш прийнятно менше від 509омас. активного інгредієнта, причому всі відсотки за масою грунтуються на загальній композиції.

Таким чином, даний винахід пропонує також фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, як визначено тут раніше, в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Даний винахід далі пропонує спосіб приготування фармацевтичної композиції винаходу, який включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату, як визначено тут раніше, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Фармацевтичну композицію даного винаходу можна вводити локально (наприклад, в легені і/або дихальні 7/0 шляхи, або шкіру) у формі розчинів, суспензій, аерозолів з гептафторалканом і сухих порошків, як готових препаративних форм, або системно, наприклад, пероральним введенням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральним введенням у формі розчинів чи суспензій, або підшкірним введенням, або ректальним введенням у формі супозиторіїв, або черезшкірно.

Винахід буде ілюструватися наведеними далі прикладами, в яких використовують таку абревіатуру: т. пл. - /5 температура плавлення, ЯМР - ядерний магнітний резонанс, МС - мас-спектрометрія і год - години).

ПРИКЛАД 1. 6-(4-Метоксифенілметил)-3-метилтієно(|2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон шт З що нн 0о- а) 3-(4-метоксифейіл)пропаналь с

Розчин 3-(4-метоксифеніл)пропан-1-олу (15,02г) в дихлорметані (10Омл) додають до перемішуваної суспензії о хлорхромату піридинію (29г) у дихлорметані (25О0мл). Суміш перемішують протягом 2 годин, потім фільтрують через подушку кізельгуру. Залишок промивають ефіром (Зх5ООмл) і об'єднані рідини випарюють за пониженого тиску. Залишок очищають вакуумною дистиляцією, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (6,81г) у вигляді масла. «-

МС (ЕЇ) 164 (МУ), 121 (ВР) «-

ТН ЯМР (СОСІ»з) 5 2,75 (2Н, т); 2,91 (2Н, т); 3,79 (ЗН, с); 6,84 (2Н, д); 7,12 (2Н, д); 9,81 (1Н, с). (в) Єтил 2-аміно-5-(4-метоксифенілметил)-3З-тіофенкарбоксилат - 3-(4-метоксифеніл)пропаналь (5,17г) додають частинами протягом 20 хвилин до перемішуваного розчину «-- етилціаноацетату (3,4г), сірки (0,975г) і триетиламіну (З3,0О0мл) в диметилформаміді (1Омл). Через наступні З години суміш розбавляють водою (400мл) і екстрагують етилацетатом (2х250мл). Органічні екстракти сушать о над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю етилацетат:петролейний ефір (1:3), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (7,08Гг). «

МС (ЕЇ) 291 (М") З7З с 79 ТН ЯМР (СОСІз) 5 1,33 (ЗН, т); 3,79 (ЗН, с); 3,85 (2Н, с); 4,24 (2Н, к); 5,79 (2Н, с. шир.); 6,68 (1Н, с); 6,84 (2Н, д); 7,13 (2Н, д). :з» (с) М-(З-Етоксикарбоніл-5-(4-метоксифенілметил)-2-тієніл|-О-етилкарбамат

Етилхлорформіат (1,0Омл) додають до перемішуваного розчину етил 2-аміно-5-(4-метоксифенілметил)-З-тіофенкарбоксилату (3,00г) і піридину (4,00мл) в дихлорметані (ЗОмл) при

ФО 0-570. Через 45 хвилин суміш промивають хлористоводневою кислотою (1095, 5О0мл). Водну фазу екстрагують додатковим дихлорметаном (ЗОмл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, - фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді - кремнію з градієнтним елююванням (від 1:19 до 1:3) сумішшю етанол:дихлорметан, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (5,61г). - ТН яЯМР (СОСІ5) 5 1,29-1,37 (6Н, м); 3,79 (ЗН, с); 3,95 (2Н, с); 4,22-4,32 (4Н, м); 6,82-6,85 (ЗН, м); - 7,15 (2Н, д); 10,13 (1Н, с. шир.). (а) 6--4-Метоксифенілметил)-3-метилтієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

Метиламін (вмл) конденсують в охолодженому розчині 0 М-ІЗ-етоксикарбоніл-5-(4-метоксифенілметил)-2-тієніл|-О-етилкарбамату (0,93г) в етанолі (15мл). Одержаний розчин нагрівають при 1207"С в герметизованому автоклаві протягом 16 годин. Розчинник упарюють за іФ) пониженого тиску і залишок розтирають з простим ефіром, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,31г) у ко вигляді твердого продукту.

МС (ЕЇ) 291 (М) 60 "Н ЯМР (ДМСО-О5) 5 3,17 (ЗН, с); 3,73 (ЗН, с); 4,01 (2Н, с); 6,87-6,91 (ЗН, м); 7,19 (2Н, д); 12,10 (1Н, с. шир.).

ПРИКЛАД 2. 6-(4-Метоксифенілметил)-3-метил-1-(2-метил-2-пропеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон б5 код що 0О- 1-Бром-2-метил-2-пропен (0,055мл) додають до перемішуваної суспензії карбонату калію (0,203Гг) і 7/0. 8-(4-метоксифенілметил)-З-метилтієно|2,3-4|піримідин-2,4(ТН,ЗН)-діону (0,15г) в ацетоні (5мл). Після 16 годин витримування при кімнатній температурі суміш розбавляють насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і концентрують за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію при елююванні сумішшю етилацетат:петролейний ефір (1:3, потім 3:7, потім 7:13), одержуючи названу в заголовку 7/5 бполуку (0,11г)

Т. пл. 11176.

МС (ЕЇ) 356 (М")

ТН яЯМР (СОСІї) а 1,75 (ЗН, с); 343 (ЗН, с); 3,81 (ЗН, с); 4,00 (2Н, с); 4,48 (2Н, с); 4,83 (1Н, с); 4,98 (1Н, с); 6,86 (2Н, д); 7,02 (1Н, с); 7,14 (2Н, д).

ПРИКЛАД 3. 1-(2-Метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон ще до с ще о а) 3-(1-нафтил)пропанова кислота 10956 Паладій на вугіллі (1,00г) додають до суспензії 3-(1-нафтил)акрилової кислоти (50,0г) у тетрагідрофурані (50О0мл). Суміш гідрують при тиску б атмосфер протягом 18 годин, потім фільтрують через -- подушку кізельгуру, промиваючи етилацетатом (3х10Омл). Фільтрат упарюють за пониженого тиску, одержуючи «- зазначену в підзаголовку сполуку (50,0г) у вигляді твердого продукту.

ТН яЯМР (ДМСО-О6) 5 2,65 (2Н, т); 3,30 (2Н, т); 7,37-7,46 (2Н, м); 7,49-7,60 (2Н, м); 7,79 (1Н, д); 7,93 -- (1Н, д.); 8,07 (1Н, д); 12,10 (1Н, с. шир,). --

Б) Етил-2-аміно-5-(1-нафталінілметил)-3-тіофенкарбоксилат

Зо Розчин оксалілхлориду (7,4О0мл) в безводному дихлорметані (ХОмл) додають краплями до перемішуваної ї-оі суспензії 3-(1-нафтил)пропанової кислоти (8,50г) в безводному дихлорметані (10О0мл) і диметилформаміді (О,1мл). Через 2 додаткових години одержуваний розчин упарюють за пониженого тиску і залишкове масло сушать у вакуумі при 507С протягом 4 годин. «

Масло знову розчиняють в безводному тетрагідрофурані (45мл) і додають до суміші 1095 паладію на вугіллі -о 70 (0,50г) безводного 2,6-лутидину (5,82мл) в безводному тетрагідрофурані (ЗОмл). Суміш гідрують при тиску 2 с атмосфери протягом 4 днів і фільтрують через подушку кізельгуру. Фільтрат упарюють за пониженого тиску і "з залишкове масло сушать у вакуумі, одержуючи твердий продукт.

Цей твердий продукт знову розчиняють в безводному диметилформаміді (20мл). Додають етилціаноацетат (4,53мл) і сірку (1,36бг) та суміш перемішують при 50"С в атмосфері азоту протягом 2 годин. Додають воду 75 (З0Омл), потім насичений розчин хлориду натрію (5Омл) і суміш екстрагують ефіром (ЗхЗООмл). Об'єднані

Ф органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. - Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію при елююванні сумішшю ефір:гексан (2:3), -з одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (11,00Гг).

МС (АРСІ) 312,1 (Ман), - ТН ЯМР (ДМСО-О6) 5 1,20 (ЗН, т); 412 (2Н, юк; 4,35 (2Н, с); 6,56 (1Н, с); 7,08 (2Н, с. шир.); -З 7,41-7,56 (АН, м); 7,84 (1Н, д); 7,90-7,96 (1Н, м); 8,09-8,13 (1Н, м). с) Етил 2-(2-метилпропіл)аміно-5-(1-нафталінілметил)-3-тіофенкарбоксилат

Борогідрид натрію (1,3г) додають у вигляді 10 порцій протягом 5 годин до перемішуваного розчину етил дво 2-аміно-5-(1-нафталінілметил)-З-тіофенкарбоксилату (5,50г) в 2-метилпропановій кислоті (40мл) при 0"С. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім протягом 8 годин додають додатковий (Ф, борогідрид натрію (1,8г) у вигляді 10 порцій і перемішування продовжують протягом додаткових 16 годин. Розчин ка виливають у воду (1000мл), нейтралізують бікарбонатом натрію і екстрагують етилацетатом (2х500мл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок бр бчищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію при елююванні сумішшю ефір:'гексан (1:93), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (6,20Гг).

Т. пл. 57-5976.

МС (АРСІ) 368,1 (Ман)

ТН яЯМР (ДМСО-О5) 5 0,86 (6Н, д); 1,22 (ЗН, т); 1,66-1,92 (1Н, м); 2,91 (2Н, дд); 4,14 (2Н, к); 440 65 (2Н, с); 6,70 (1Н, с); 7,43-7,57 (4Н, м); 7,84 (1Н, дд); 7,92-7,95 (1Н, м); 8,11-8,14 (1Н, м). а) М'-ЄАцетил-М-(2-метилпропіл)-М-(З-етоксикарбоніл-5-1-нафталінілметил)-2-тієніл|сечовина.

Ацетилхлорид (1,08г) додають до перемішуваної суспензії ціанату срібла (2,37г) в безводному толуолі (БОмл). Через 1 годину додають етил 2-(2-метилпропіл)аміно-5-(1-нафталінілметил)-3-тіофенкарбоксилат (4,646г) і перемішування продовжують протягом 16 годин. Суміш фільтрують і твердий залишок промивають простим ефіром (5Омл). Об'єднані рідини упарюють за пониженого тиску і залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням сумішшю ефір:'гексан (1:11), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (5,05г) у вигляді масла.

МС (АРСІ) 453,1 (МН).

ТН яЯМР (СОСІз) 5 0,87 (6Н, д); 1,29 (ЗН, т); 1,78-1,92 (1Н, м); 2,44 (ЗН, с); 3,06-3,80 (2Н, шир.); 4,24 70. (2Н, ю; 4,53 (2Н, с); 7,09 (1Н, с); 7,30 (1Н, с. шир.); 7,41-7,58 (4Н, м); 7,84 (1Н, д); 7,90 (1Н, дд); 7,99 (1Н, дд). е) 1--2-Метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

Етоксид натрію (0,036г) додають до розчину

М'-ацетил-М-(2-метилпропіл)-М-(З-етоксикарбоніл-5-(1-нафталінілметил)-2-тієнілісечовини (0,20г) в етанолі (4мл). Суміш перемішують протягом З годин, потім додають додатковий етоксид натрію (0,036г). Після наступних 75 З годин суміш виливають у хлористоводневу кислоту (2М, 20мл) і екстрагують етилацетатом (2х20мл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Твердий залишок перекристалізовують з суміші етилацетат:гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,105Г).

Т. пл. 189-190276.

МС (АРСІ) 3651 (МН).

ТН яЯМР (ДМСО-Ор) 5 0,84 (6Н, д); 2,02-2,18 (ІН, м); 3,57 (2Н, д); 4,60 (2Н, с); 7,01 (1Н, с); 7,48-7,59 (АН, м); 7,87 (1Н, дд); 7,95 (1Н, дд); 8,16 (1Н, дд); 11,34 (1Н, с. шир.).

ПРИКЛАД 4. З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон о

Й с щі т ре в) сиве М

Сх й

Етоксид натрію (0,18г) додають до перемішуваного розчину --

М'-ацетил-М-(2-метилпропіл)-М-(З-етоксикарбоніл-5-(1-нафталінілметил)-2-тієніл|ісечовини (приклад 3, стадія а) -- (0,30г) в етанолі (бмл). Через б годин додають йодметан (0,1б6бмл). Після додаткових 16 годин додають йодметан (0,165мл). Після додаткових 24 годин реакційну суміш виливають на хлористоводневу кислоту (2М, -

ЗОмл) і екстрагують етилацетатом (2хЗ3Омл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, «о фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю ефір:гексан (1:1) і потім розтирають з ефіром, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,24Гг). «

Т. пл. 137-1387С

МС (АРСІ) 379,1 (Ма-Н)7). - с ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,93 (6Н, д); 2,18-2,32 (1ІН, м); 3,38 (ЗН, с); 3,68 (2Н, д); 4,52 (2Н, с); 7,04 (1Н, "» т); 7,40-7,52 (АН, м); 7,82 (1Н, д); 7,86-7,90 (1Н, м); 7,95-8,02 (1Н, м). " ПРИКЛАД 5.

З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-(2-піридиніл)тіо)гієно|(2,3-4|Іпіримідиніл-2,4(1Н,ЗН)-діол оо -з о 5 ри о аю о ()

Со н-Бутиллітій (2,0М розчин в гексанах, 0,32мл) додають краплями до розчину діїзопропіламіну (0,09Змл) в безводному тетрагідрофурані (бмл) при 07С в атмосфері азоту. Розчин перемішують протягом 5 хвилин, потім 99 охолоджують до -і8"С і додають розчин

ГФ) З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (0,20г) в безводному 7 тетрагідрофурані (бмл). Через 15 хвилин додають розчин 2,2'-дипіридилдисульфіду (0,145г) в безводному тетрагідрофурані (2мл). Суміш додатково перемішують ще протягом 1 години при -78"С, потім залишають для нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш виливають на насичений водний розчин бікарбонату бо натрію (ЗОмл) і потім екстрагують ефіром (2хЗОмл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю ацетон:гексан (1:2), і потім перекристалізацією з суміші етилацетат/гексан, одержують названу у заголовку сполуку (0,172г).

Т. пл. 148-14970

МС (АРСІ) 488,1 (МАН)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,89 (6Н, д); 2,10-2,25 (1ІН, м); 3,31 (ЗН, с); 3,63 (2Н, д); 4,73 (2Н, с); 7,05 (1Н, дд); 7,17 (1Н, д); 7,36 (1Н, тд); 7,40-7,58 (4Н, м); 7,81 (1Н, дд); 7,85 (1Н, д); 7,98 (1Н, д); 8,42-8,45 (1Н, м).

ПРИКЛАД 6. 5-КЗ-Гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-дієно г о З

Одержують відповідно до методики, описаної в прикладі 5, з н-бутиллітію (2,0М розчин в гексанах, 0,32мл) і діізопропіламіну (0,09Змл) в безводному тетрагідрофурані (бмл),

З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-тієно|2,3-4Іпіримідин-2,(1Н,ЗН)-діону (0,20г) в безводному тетрагідрофурані (мл) і 3-ЇІдиметил-(1,1-диметилетил)силіл|окси)пропіл-4-метилфенілтіосульфонату (0,19Гг, У,

Меа. Спет. 1995, 38, 2557) в безводному тетрагідрофурані (2мл). Сирий адукт розчиняють в тетрагідрофурані «(бмл) і обробляють гідратом фториду тетрабутиламонію (0,20г). Через 16 годин розчин розбавляють водою (ЗОмл) і екстрагують ефіром (2х3Омл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи ефіром, і потім перекристалізацією з суміші етилацетат:ігексан одержують зазначену в заголовку сполуку (0,098Г). с

Т. пл. 130-1317С о

МС (АРСІ) 469 (МН)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,88 (6Н, д); 1,90 (2Н, квін.); 2,10-2,24 (1Н, м); 2,84 (1Н, т); 3,17 (2Н, т); 342 (ЗН, с); 3,63 (2Н, д); 3,89 (2Н, кю); 4,78 (2Н, с); 7,35 (1Н, д), 7,44 (1Н, т); 7,45-7,56 (2Н, м); 7,82 (1Н, д); 7, 84-7, 92 (1Н, м); 8,01-8,07 (1Н, м). -

ПРИКЛАД 7. Метил «- 4-(01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-іл) ті о|бутаноат - 2 о «- і (Се) о 5 тн Ї « обо з - же ;» а) 4,4,4-Триметоксибутил-пара-толуолтіосульфонат

Суспензію калієвої солі пара-толуолтіосульфонової кислоти (8,77г), триметил-4-бромортобутират (8,00Гг) і 18-крауна-6 (10,24г) в безводному тетрагідрофурані (бОмл) обробляють ультразвуком протягом 5 хвилин, потім

Ф перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. Суміш виливають у насичений водний розчин бікарбонату натрію (20О0мл) і екстрагують ефіром (2х200мл). Органічні екстракти сушать над безводним - сульфатом натрію, фільтрують та упарюють за пониженого тиску, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку - (10,52г) у вигляді масла. цу ТН ЯМР (СбОвб) 5 1,57-1,62 (2Н, м); 1,64-1,75 (2Н, м); 1,86 (ЗН, с); 2,88 (2Н, т); 3,06 (9Н, с); 6,73 (2Н, д); 7,84 (2Н, д). - й р) Метил 4-(01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-іл)тіо

Ібутаноат 5Б Одержують відповідно до методики, описаної в прикладі 5, з н-бутиллітію (2,5М розчин в гексанах, 0,77мл) і діізопропіламіну (0,277мл) в безводному тетрагідрофурані (бмл), о З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|-піримідин-2,(1Н,ЗН)-діону (0,20г) в безводному іме) тетрагідрофурані (1Омл) та 4,4,4-триметоксибутил-пара-толуолтіосульфонату (0,799г) в безводному тетрагідрофурані (5мл). Реакційну суміш гасять хлористоводневою кислотою (0,5М, 20мл), розбавляють ефіром 60 (2Омл) і перемішують протягом 10 хвилин. Фази поділяють і водну фазу екстрагують додатково ефіром (20мл).

Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням сумішшю простий ефір:гексан (1:1), одержуючи названу в заголовку сполуку (0,365г) у вигляді твердої речовини.

Т. пл. 111-11270 65 МС (АРСІ) 511,0 (МН),

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,87 (6Н, д); 1,98 (2Н, квін.); 2,10-2,20 (1Н, м); 2,52 (2Н, т); 310 (2Н, т); 342 (ЗН, с); 3,62 (2Н, д); 3,67 (ЗН, с); 4,76 (2Н, с); 7,35 (1ІН, д); 7,45 (1Н, т); 7,48-7,55 (2Н, м); 7,81 (1Н, д); 7,86-7,92 (1Н, м); 7,99-8,04 (1Н, м).

ПРИКЛАД 8. 4-(01,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)ті о|бутанова кислота

Пе) о і а 5 - го з) С

Водний розчин гідроксиду натрію М, 4мл) додають до розчину метил 4-(01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-іл) ті о|бутаноату (0,382г) в метанолі (вмл) і тетрагідрофурані (4мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, розбавляють водою (5Омл), підкислюють хлористоводневою кислотою (2М) і екстрагують сумішшю простий ефір:етилацетат (5:3, 8Омл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Перекристалізацією залишкового твердого продукту з суміші етилацетат:гексан одержують зазначену в заголовку сполуку (0,19Г). с

Т. пл. 172-17376. о

МС (АРСІ) 497 (МН).

ТН ЯМР (ДМСО-Ов) 5 0,80 (6Н, д); 1,78 (2Н, квін.); 1,97-2,15 (1Н, м); 2,37 (2Н, т); 3,04 (2Н, т); 3,24 (ЗН, с); 3,58 (2Н, д); 4,76 (2Н, с); 7,42 (1Н, д); 7,49 (1Н, т); 7,53-7,59 (2Н, м); 7,88 (1ІН, д); 7,96 (1Н, - зо дд); 8,06 (1Н, д); 12,12 (1Н, с. шир.).

ПРИКЛАД 9. Метил «- 4-(01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)сул - ьфініл|бутаноат о й - я ісе) тк о з т х «

Ф обчня (т - оо ;»

Пероксимоносульфат калію (0,163г) додають до перемішуваної суспензії метил 4-Ї01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-а|піримідин-5-іл) ті

Ф о|бутаноату (0,246г) в метанолі (Змл), тетрагідрофурані (Змл) і воді (Змл). Через 1 годину реакційну суміш виливають в насичений водний розчин бікарбонату натрію (2О0мл) і екстрагують етилацетатом (2х2Омл). - Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску. - Залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю гексан:етилацетат (1:1) з подальшим 5р розтиранням із сумішшю етилацетат:гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,80Г). - Т. пл. 160-1612С. -ь МС (АРСІ) 5271 (Ман).

ТН ЯМР (ДМСО-Ов) 5 0,77 (ЗН, д); 0,79 (ЗН, д); 1,95-2,09 (2Н, м); 2,10-2,25 (1Н, м); 2,56 (2Н, т); 3,19 (ЗН, с); 3,20-3,33 (2Н, м); 3,46 (1Н, дд); 3,58-3,64 (4Н, м); 4,74 (1Н, д); 5,58 (ІН, д); 7,50-7,59 (4Н, м); 7,90 (1Н, д); 7,97 (1Н, д); 8,21 (1Н, д). о ПРИКЛАД 10. Метил 4-(01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-іл)су іме) льфоніл|бутаноат 60 б5

"о а

Ге) вза зи

К о М 5 70 у

З-Хлорпероксибензойну кислоту (57-8695, О,36бг) додають до розчину метил 4-(01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-іл) ті о|бутаноату (0,36г) в дихлорметані (20мл). Через 1 годину розчин розбавляють етилацетатом (4Омл) і потім 75 промивають насиченим водним розчином метабісульфіту натрію (20мл), потім насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл). Органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску. Залишок кристалізують з суміші етилацетат:гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,182Гг).

Т. пл. 122-12476.

МС (АРСІ) 543,0 (МАН)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,81 (6Н, д); 1,98-2,15 (1Н, м); 2,30 (2Н, квін.); 2,61 (2Н, т); 3,40 (ЗН, с); 3,54 (2Н, д); 3,71 (ЗН, с); 3,94 (2Н, т); 5,10 (2Н, с); 7,43-7,58 (4Н, м); 7,96-7,94 (ЗН, м).

ПРИКЛАД 11. 4-(01,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)сул с ьфоніл|бутанова кислота Го) ре

Он «- о (2) «0 «--

Зм о - у 5. ісе)

Розчин гідроксиду натрію (М, мл) додають до перемішуваної суспензії метил 4-(01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-іл)су « льфоніл|Ібутаноату (0,10г) в метанолі (Змл) і тетрагідрофурані (Змл). Через 4 години реакційну суміш розбавляють водою (20мл), підкислюють хлористоводневою кислотою (2М) і екстрагують етилацетатом шщ с (2хЗОмл). Органічні екстракти упарюють за пониженого тиску. Залишок розподіляють між ефіром (ЗОмл) і водним й розчином гідроксиду натрію (0,1М, ЗОмл). Водну фазу підкислюють хлористоводневою кислотою (2М) і «» екстрагують етилацетатом (2х3ЗОмл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок розтирають із сумішшю етилацетат:гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,028Г). б Т. пл. 174-17576. -з МС (АРСІ) 529,0 (МАН)

ТН ЯМР (ДМСО-Ов) 5 0,77 (6Н, д); 1,95-2,05 (ЗН, м); 2,43 (2Н, т); 3,24 (ЗН, с); 3,55 (2Н, д); 3,85 (2Н, - т); 5,10 (2Н, с); 7,46-7,61 (4Н, м); 7,95 (1Н, д); 7,97-8,04 (2Н, м); 12,22 (1Н, с. шир.). -оУу 70 ПРИКЛАД 12. 6-Бензил-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|піримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон - о зм мк: а ю а) Етил 2-аміно-5-«(фенілметил)тіофен-З3-карбоксилат

Триетиламін (10,4О0мл) додають до розчину З-феніллпропаналю (10,0г), етилціаноацетату (7,95бмл) і сірки 60 (2,40г) в диметилформаміді (ЗОмл). Суміш нагрівають при 50"С в атмосфері азоту протягом З годин, потім розбавляють водою (З5Омл) і екстрагують чотири рази діетиловим ефіром. Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий ефір':ізогексан (1:3), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (14 2г). бо МС (АРСІ) 262 (МН) 7).

Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 1,33 (ЗН, т); 3,91 (2Н, с); 4,25 (2Н, к); 5,78 (2Н, шир. с); 6,70 (1Н, с); 7,20-7,33 (БН, м).

Б) Етил 2-(2-метилпропіламіно)-5-(фенілметил)тіофен-3-карбоксилат

Борогідрид натрію (3,0г) додають у вигляді б порцій протягом З годин до перемішуваного розчину етил 2-аміно-5-(фенілметил)тіофен-З-карбоксилату в 2-метилпропановій кислоті в атмосфері азоту. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин і потім розбавляють водою, нейтралізують бікарбонатом натрію і екстрагують чотири рази етилацетатом. Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий ефір:ізогексан (1:19), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (2,80Г).

МС (АРСІ) 318 (МН)

ТН яЯМР (СОСІз) 5 0,96 (6Н, д); 1,32 (ЗН, т); 1,93 (ІН, м); 2,97 (2Н, дд); 3,92 (2Н, с); 4,23 (2Н, юк); 6,75 (1Н, с); 7,20-7,34 (5Н, м); 7,46 (1Н, м). с) М'-Ацетил-М-(2-метилпропіл)-М-(З-етоксикарбоніл-5-(фенілметил)-2-тієніл|ісечовина

Ацетилхлорид (0,69мл) додають до перемішуваної суспензії ціанату срібла (1,51г) в безводному толуолі (ЗОмл) в атмосфері азоту. Через 1 годину додають етил 2-(2-метилпропіламіно)-5-(фенілметил)тіофен-3З-карбоксилат (2,55г) і перемішування продовжують протягом 20 годин. Суміш фільтрують і твердий залишок промивають діетиловим ефіром. Об'єднані рідини упарюють за пониженого тиску і залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий ефір:ізогексан (1:1), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (3,08Г).

МС (АРСІ) 403 ((МАН))

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,88 (6Н, д); 1,31 (ЗН, т); 1,92 (1Н, м); 2,46 (ЗН, с); 2,80-3,90 (2х1Н, 2 колив.с); 4,08 (2Н, с); 4,27 (2Н, ю); 7,08 (1Н, с); 7,25-7,39 (5Н, м); 7,46 (1Н, м). (а) 3-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(фенілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон сч

Етоксид натрію (1,96г) додають до розчину

М'-ацетил-М-(2-метилпропіл)-М-ІЗ-етоксикарбоніл-5-(фенілметил)-2-тієніл|ісечовини (2,90г) в етанолі (40мл) в (о) атмосфері азоту. Суміш перемішують протягом 20 годин, потім додають йодметан (1,80мл). Суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом З годин і потім залишають для охолоджування до кімнатної температури і упарюють за пониженого тиску. Залишок розбавляють водою і екстрагують двічі «- 3р Єтилацетатом. Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий «- ефір:ізогексан (1:11), одержуючи масло, яке перекристалізовують з суміші діетиловий ефір:ізогексан, одержуючи «- названу в заголовку сполуку (1,70ОГг).

Т. пл. 72-7376. «-

МС (АРСІ) 329 (МН) «со

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,95 (6Н, д); 2,28 (1Н, м); 3,41 (ЗН, с); 3,72 (2Н, д); 4,07 (2Н, с); 7,05 (1Н, с); 7,23-7,37 (БН, м).

ПРИКЛАД 13. 3-Метил-1-(1-метилетил)-6-(фенілметил)тієно|(2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

ГІ « 20 х - с АХ. "СА

Ге) а) 2-(1-Метилетиламіно)-5-(фенілметил)тіофен-3-карбонова кислота, етиловий ефір з До розчину етилового ефіру, 2-аміно-5-(фенілметил)тіофен-З-карбонової кислоти (2,61г) і 4-метилбензолсульфонової кислоти (ЗОмг) в сухому толуолі (5бмл) додають 2,2-диметоксипропан. Розчин - нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 5 годин і потім залишають для цу 50 охолоджування до кімнатної температури. До розчину додають розчин борогідриду натрію (80Омг) в етанолі (100мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин в атмосфері азоту. Суміш - розбавляють водою і потім екстрагують тричі етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають розсолом і потім сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску, одержуючи масло.

Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням сумішшю діетиловий простий ефір:ізогексан (1:1), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (550мгГ). о МС (АРСІ) 304 (МН)

Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 1,25 (ВН, д); 1,31 (ЗН, т); 3,41 (1Н, м); 3,93 (2Н, с); 4,22 (2Н, кю); 6,74 (1Н, с); 7,20-7,33 (БН, м). де в) М'-ЄАцетил-М-(1-метилетил)-М-ІЗ-етоксикарбоніл-5-(фенілметил)-2-тієніл|сечовина

Зазначену в підзаголовку сполуку одержують з етилового ефіру 60 2-(1-метилетиламіно)-5-(фенілметил)тіофен-3-кабонової кислоти (550мг), ціанату срібла (34Омг) і ацетилхлориду (0,155мл) у спосіб прикладу 12, стадія с.

МС (АРСІ) 389 (МН) 7). с) З-метил-1-(1-метилетил)-6-(фенілметил)тієно|2,3-4|Іпірмідин-2,4(1М,ЗН)-діон

Зазначену в заголовку сполуку одержують Кк! бо М'-ацетил-М-(1-метилетил)-М-|З-етоксикарбоніл-5-«(фенілметил)-2-тієніл)ісечовини (70Омг), етоксиду натрію

(400мг) і йодметану (0,45мл) у спосіб прикладу 12, стадія 4).

Т. пл. 91-9326.

МС (АРСІ) 315 (МН) 7).

ТН ЯМР (СОСІз) 5 1,55 (6Н, д); 3,38 (ЗН, с); 4,07 (2Н, с); 4,60 (1Н, шир. с); 7,07 (1Н, с); 7,23-7,37 (БН, м).

ПРИКЛАД 14. 6-(1-Гідрокси-1-феніл)метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон а о он 70 Х | іх то Розчин З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(фенілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (приклад 12, 0,150г) ії М-бромсукциніміду (0,090г) в безводному хлороформі (бмл) нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері азоту. Суміш упарюють за пониженого тиску і залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий ефір':ізогексан (1:1), одержуючи названу в заголовку сполуку (0,085Гг).

Т. пл. 140-14276.

МС (АРСІ) 345 (МН) "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 0,97 (6Н, д); 2,31 (ІН, м); 2,57 (1Н, д); 3,39 (ЗН, с); 3,77 (2Н, ддд); 5,97 (1Н, д); 7,03 (1Н, с); 7,33-7,46 (5Н, м). Га

ПРИКЛАД 15. (13-5-(2-Гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-дієн і) о й тк | вх ч-

АХ и й

В, - «- а) (5)- і мезо Біс-2-гідроксипропілдлсульфід со 1-Меркаптопропан-2-ол (2мл) розчиняють в дихлорметані (1Омл). Додають бікарбонат натрію (2,67г) і воду (1Омл). Суспензію енергійно перемішують і охолоджують на крижаній бані. До суспензії краплями додають розчин брому (0,59мл) в дихлорметані (5мл). Суміш перемішують протягом 10 хвилин після того, як додання закінчується, і фази поділяють. Водну фазу екстрагують дихлорметаном, фази дихлорметану об'єднують, потім « 70 Сушать, фільтрують і упарюють, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (2,56Г). з с ТН ЯМР (СОСІз) 5 1,29 (6Н, д); 2,33 (2Н, шир.); 2,67-2,75 (2Н, м); 2,83-2,92 (2Н, м); 4,05-4,12 (2Н, м). й Б) (5)- і мезо Біс-2-(1,1-диметилетил)(диметил)силілокси|пропілдисульфід "» (т)- і мезо Біс-2-гідроксипропілдисульфід (2,5бг) розчиняють в диметилформаміді (20мл). Додають імідазол (1,60г) ії диметил (1,1-диметилетил)силілхлорид (3,46бг) і одержуваний розчин перемішують протягом ночі. Реакційну суміш виливають на воду (1ООмл) і екстрагують тричі ефіром. Ефірні екстракти об'єднують,

Ге») промивають розсолом, сушать, фільтрують і упарюють. Хроматографія з елююванням сумішшю ізогексан:ефір з (99:1) дає зазначену в підзаголовку сполуку (3,90Гг).

ТН яЯМР (СОСІз) 5 0,08 (6Н, с); 0,09 (6Н, с); 0,89 (18Н, с); 1,24 (6Н, д); 2,63-2,70 (2Н, м); 2,79-2,87 -й (2Н, м); 4,00-4,07 (2Н, м). шу 70 с) (3-5-(2-Гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4Н,ЗН)-діон - З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно-(2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон (приклад 2) (220Омг) розчиняють в тетрагідрофурані (Імл) і охолоджують до -78"С. Краплями додають ГОА (1М розчин в суміші тетрагідрофуран:гексан) до появи сталого червоного кольору. Розчин перемішують протягом 1 години, потім додають розчин (х)-мезо біс-2-(Ідиметил(1,1-диметилетил)силілокси|пропілдисульфід (298мг) в тетрагідрофурані о (Змл) та розчину дають нагрітися до 0"С. Через 65 хвилин додають бікарбонат натрію (водний) і суміш екстрагують три рази етилацетатом. Фази етилацетату об'єднують, промивають розсолом, сушать, фільтрують і їмо) упарюють. Хроматографія з елююванням сумішшю ізогексан'етилацетат (від 9:11 до 4:1) дає силіловий ефір зазначеної в заголовку сполуки (МС (ме АРСІ) 583 (М--НУ). Силіловий ефір розчиняють в ацетонітрилі (Змл), 60 додають фтористоводневу кислоту (4095 водна, О,бмл) і розчин перемішують протягом 40 хвилин. Додають бікабонат натрію (водний) і реакційну суміш екстрагують три рази етилацетатом. Фази етилацетату об'єднують, промивають розсолом, сушать, фільтрують і упарюють. Хроматографія з елююванням сумішшю ізогексан'етилацетат (3:1), склад якої змінюють до етилацетату, з подальшою ВЕРХ (ізогексан: етилацетат, від 50:50 до 0:100) дає зазначену в заголовку сполуку (28мгГ). 65 Т. пл. 126-12870.

МС (туе АРСІ) 469 (МАН).

ТН ЯМР (ДМСО-Ов) 5 0,81 (6Н, д); 1,17 (ЗН, д); 1,98-2,11 (1Н, м); 2,89-2,95 (1Н, м); 3,00-3,06 (1Н, м); 3,25 (ЗН, с); 3,59 (2Н, д); 3,70-3,81 (ІН, м); 4,79 (2Н, с); 4,84 (1Н, д); 7,41 (ІН, д); 7,49 (1Н, т), 7,52-7,58 (2Н, м), 7,88 (1Н, д), 7,93-7,98 (1Н, м) і 8,08-8,11 (1Н, м).

ПРИКЛАД 16. 1,2,3,4-Тетрагідро-М-(2-гідроксіетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафаталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|п іримідин-5-карбоксамід он ю о З т

Н о у шив я ни , а) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонова кислота н-Бутиллітій (2,0М розчин в гексанах, 1,90мл) додають краплями до розчину діїзопропіламіну (0,06О9мл) у безводному тетрагідрофурані (ЗОмл) при 0"С в атмосфері азоту. Розчин перемішують протягом 5 хвилин, потім охолоджують до -178 "сб і краплями додають розчин

З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (1,50г) в безводному тетрагідрофурані (15мл). Через 15 хвилин колбу переносять в герметизований автоклав, що містить гранули с діоксиду вуглецю (2г) і нагрівають до 507С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної Ге) температури, потім додають до водного розчину гідроксиду натрію (0,25М, 75мл) і промивають ефіром (2х75мл).

Водний шар підкислюють концентрованою хлористоводневою кислотою і екстрагують ефіром (2х75мл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням сумішшю ізогексан'етилацетат (3:1), - що містить 195 оцтову кислоту, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (0,337г) у вигляді твердої речовини. -

МС (1ме АРСІ) 423 (МН)") МС -

ТН ЯМР (ДМСО-Ов) 5 0,79 (6Н, д); 1,96-2,10 (1Н, м); 3,25 (ЗН, с); 3,58 (2Н, д); 4,75 (2Н, д); 7,49-7,55 (АН, м); 7,88-7,91 (1Н, м), 7,95-7,98 (1Н, м), 8,09-8,12 (1Н, м). -

Б) Ге) 1,2,3,4-Тетрагідро-М-(2-гідроксієтил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пі римідин-5-карбоксамід

До розчину 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-карбоново « 7 кислоти (5Омг) і 2-аміноетанолу (14мкл) в дихлорметані (2мл) додають гідрат 1-гідроксибензотриазолу (48мг), Ше) с потім гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-5-етилкарбодіїміду (45мг). Реакційну суміш перемішують при . кімнатній температурі протягом 18 годин, потім додають хлористоводневу кислоту (1М, 20Омл) і суміш а екстрагують ефіром (ЗОмл). Органічні екстракти промивають водою, потім 1М розчином гідроксиду натрію, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок перекристалізовують з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (28МГ).

Ге» Т. пл. 193-194276. з МС (1ме АРСІ) 466 (МАН)7)

ТН яЯМР (СОСІз) 5 0,84 (6Н, д); 2,05-2,20 (1Н, м); 3,41 (ЗН, с); 3,57-3,70 (5Н, м); 3,91 (2Н, к); 4,92 - (ОН, с); 7,42-7,52 (4Н, м); 7,82-7,90 (2Н, м); 8,04-8,08 (1Н, м); 8,38 (1Н, т, шир.). шу 70 Подані далі сполуки одержують у спосіб прикладу 16 Кк) використанням 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-карбоново -з ї кислоти (приклад 15а) і відповідного аміну.

Ф) іме) 60 б5 ин попав пи панни поні ниттннтннн

Т. | Мене

Сполука пл. | АРСІ) "Н ЯМР 6 (су | (Ману) 14 (дМсо-дв) щі й (КТС 0,86 (ЄН, м); 1-тетрагідро-3- 1,55-2,15 (ЗН,м); 17 метил-1- (4-ме- 2,70-2,97 (1Н,м); тилпропіл)-е-(1- 319 (ЗН,с); нафталінілме- ! т о бек пит 198- 3,19-3,30 пи) и на: тил) те, й » 3. 199 и92 |3,40-3,68 (4Н,м); обчнитв діоксотієно г, 3,97-4,58 (ЗН,Мм); ня вав 4,83-5,07 (1Н,м); тлікарот, 7,43-7,58 (4Н,Мм); ніліпіролідин-3- 7,83-7,98 (2Н,м); ол 8,10-8,22 (1Н,м). се 7 (сос1з) 0,89-0,92 о (ЄН,м); 1,08-

Й ПД 1,11941,39-1,565 «|» Тен ян м 1-(2- метил о- 2729 (ЗНМ); 3,36 т піл)-6-(1-нафта- (З, с); 2, 71072, 801 Є фан рі 210- 43,06-3,3143,38- | - щ лінілметил)-2,4- 211 Боб З зв КО 2 3- ,5943,66-3, 83 о

АХ діоксотієної2, 3,85-3,99 (7Н,Мм);

М аІпіримідин-5- ' й бі ; . . 4,16-4,37 (1н,м); ілікарбоніліпіпе 4,40-2,58 (?Н,М) Щ « идин-4-ол ! Й ши ю р 7,38-7,57 (4Н,М); З с 7,79-7,92 (2Н,м); з 8,02-8,08 (1Н,м), 45 (ДМСОо-ав6) цик

Ф 0,88 (бН,м); - 1,20-1,5941,67-

Щ 1-1(1,2,3,4-тет- у У . т ї ій аз» Щ19 тот тилнво 2,00-2,15 (1Н,м); - -метилпро- Щ . щ піл)-6-(1-наф- 2,57-2,9542,99- о 7 В, талінілметил) - 3,13 (28); ЗМ17 - он 2 4-діоксотіє- зов 3,74 (тнум); 3,90 "71 ' ! ! -4,084,18-4,58 о очи ай но(2,3-4Іпліримі- (3); 4 792-496. ю о динтосілікарбої (1н,м); 7,49-7,55 ніліпіперидин-3- (4н,Ум); 7,85-7,911 1 , ' г Ї 60 ол (ІН,м); 7,93-7,98 (1Н,м); 8,12-8,19 (1Н,м).

Й ПИ ПИ ПООНННННЯ ПОООНОНХ ВОНО

ДО ОО норі о о ов ЕТ парт т. МС (хе 1 5

Приклад Сполука пл. АР) Но ЯМР (с) 1 (Мену)

Ї

(ДМСО-дв) 0,79- ' й І 8 1 ( он ' м) 7 1,2,3,4-Тетра- 1,98-2, 03 (1п,м); 29 гідро-М-(2-гід- 2,78(с)43,05 (с) роксіетил)-3,М- (38); 3,21 -1- - - ил-1-(2-ме . - й димет ло їй 1- 129- (ЗН, с); 3,04 3,73 зок тилпропіл) - - 130 480 | (6Н,м); 4,34-4,56 чо надталініметим) (2Н,м); 4,66-4,77 лю обчкиня рІсдіоКксотіЄТ. (18,м); 7,45-7,57 ноЇ2,3-а|піримі - й 7, 88 ни 5-карбоксо- (1н,м); ! динса кар (1Н, д); тива-т вв! й (1Нн,м); 8,13-8,26 с (1Н,м). | о

ПРИКЛАД 21. 2-Ц1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іліка рбоксамідоюцтова кислота -- зо Он а й й. 9 М о «-

Н

- «-

А | З (Се)

Я 4

Оксалілхлорид (0,092мл) додають до розчину з 70 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-карбоново с ї кислоти (приклад 15а, 222мг) і диметилформаміду (0,01мл) в безводному дихлорметані (бмл) при кімнатній :з» температурі. Через 2 години розчин упарюють за пониженого тиску, одержуючи 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонілх лорид у вигляді масла. Розчин цього масла (58мг) в безводному дихлорметані (2мл) додають до перемішуваної б 15 суміші гідрохлориду метилового ефіру гліцину (29мг) і триетиламіну (0,037мл) в безводному дихлорметані (мл) при кімнатній температурі. Через 1 годину додають етилацетат (25мл) і 2М хлористоводневу кислоту. Органічний -й шар промивають водою, потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать над безводним сульфатом - магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок розчиняють в суміші тетрагідрофурану (4мл), метанолу (2мл) і 1М розчину гідроксиду натрію (мл) . Через 2 години додають воду (20мл) і розчин екстрагують - 70 ефіром (20мл). Водний шар підкислюють хлористоводневою кислотою і потім екстрагують етилацетатом з (3х20мл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок перекристалізовують з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (42мг). ря Т. пл. 218-21926.

МС (1ме АРСІ) 480 (МАН)7) (Ф, ТН ЯМР (СОСІЗ/ДМСО-йв) 5 0,83 (6Н, д); 2,06-2,15 (1Н, м); 3,41 (ЗН, с); 3,59 (2Н, д); 4,23 (2Н, д); ко 5,00 (2Н, с); 7,43-7,54 (АН, м); 7,80-7,90 (2Н, м); 8,01-8,06 (1Н, м); 9,73 (1Н, т).

Сполуки наведених далі прикладів одержують у спосіб прикладу 21 з використанням бо 0 1,2,3,А4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-карбонілх лориду (одержаний в прикладі 19) і відповідного аміну (виключаючи стадію гідролізу для прикладів 23 і 24). б5 т. МО (куе

Приклад Сполука пл. | АРС) | "Н ЯМР (ДМСО-4в) (с) | (Мену) 70 3-4І1,2,3,4-тет- 0,79 Я 22 рагідро-3-метил- я ня 07 (1Н,м); 1-(2-метилпро- ! (гН,т); 3,22 о піл)-6-(1- (ЗН,с); 3,491 сн |нафталінілме- (2Н,к); 3,57 о о тилі -7 а- 1981- (2Н, д); 4, Бо

М І , . чн й діоксотієно- 132 (зн, с); 7,43-7,57 обч ! 5 І2, 3-діпіримі- я м); , 7, 8 і

Я дин-5-іпікар- Ь вв ; 7, 327, боксамідо)пропа- , (1Н,м); нова кислота 8,16-8,20 (1Н,м); 8, 59 (Ін, т) 4 с 0, 8о (вн, д) І. і9) 2-4111,2,3,4-тет- кош (1Н,м); Ї 23 рагідро-3-метил- "24 (зн, с); 3,60 - 7 1-(2-метилпро- нт ; 3,81; - но | піл)-6-(1-наф- ниві ; 4,61) о З го талінілметил) - 235- 179 (2гн, г); 7,30 - ц н 2,4-діоксотіє- 236 (н.с); 7, 16-7, 561 - не ше но(2,3-4а|піри- (1Н,м); 1,791 с мо мідин-5-ілікар- тн) ; 392 ще боксамідо)ацет- "ВІ; Є ,еті, амід ло! аце (1Н,м); ші « 7 (1н,м); 8,95 З - (1н, т). ;» ній інбкійбнві іанвініййнінії ріці нічній інно ііі ві війні брані нні ніна (о) шк шк - 50 - й

Ф) ко бо б5

Т. | МС(ве і

Приклад Сполука пл. АРСІ) Н ЯМР (ДМСОо-ав) ("су | (Мену) 0,84 (6Н,д); 70 1,44-1,60 (1Н,м); 1,61-1,82 (ЗН,м); 2-1411,2,3,4-тет- ' ' (ЗН,м); 24 : 2,02-2,17 (1Н,м); рагідро-3-метил- , 1-(2-метилпро- 2,64-2,75 (1Н,м);

Ш піл)-6-(1-нафта- 2,98-3,08 (1Н,м);, а лінілметил)-2,4- | 27 | 476 | 3013 (ЗН,с); о ; . , Й 172 3,33-3,48 (2Н,м);

АХ | діоксотієної(|2,3- они У мое 3,56-3,70 (2Н,м); г) дІпіримідин-5- 7 іл)карбоніл)|піро п, (ен, вра); лідин 7,48-7,56 (зни); 7,84-7,92 (1Н,м); 7,85-7, 98 пк с 8,13-8,17 (1Н,м). | о

ПРИКЛАД 25. 1,2,3,4-Тетрагідро-М-(2-гідроксіетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пі - римідин-5о-сульфонамід

Н «-- о 0-й щі т о-8- «- -

КО

АХ | (се) т « а) - с 1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафтамінілметил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-сульфінат а літію "» Розчин діїзопропіламіду літію (3,52ммоль) в безводному тетрагідрофурані (1Омл) краплями додають до розчину З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діону (1,00г) в безводному тетрагідрофурані (2О0мл) при -78"С в атмосфері азоту. Через 15 хвилин діоксид сірки барботують (о) через реакційну суміш, яку нагрівають до кімнатної температури протягом 30 хвилин. Через розчин потім - протягом 10 хвилин барботують азот. Осаджений твердий продукт відділяють фільтруванням, промивають простим ефіром і сушать у вакуумі при 50"С, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (1,20Г). - МС (1ме АРСІ) 425 (МАН-НОЇ 7) -к 70 ТН ЯМР ІДМСО-йв) 5 0,75 (6Н, д); 1,85-2,06 (1Н, м); 3,21 (ЗН, с); 3,50 (2Н, д), 5,22 (1Н, с); 7,43-7,51 ах (ЗН, м); 7,55 (1Н, д), 7,83 (1Н, д), 7,90 (1Н, дд); 8,54 (1Н, дд). " в) 1,2,3,4-Тетрагідро-М-(2-гідроксіетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пі римідин-5о-сульфонамід 29 М-Хлорсукцинімід (52мг) доставляють до швидко перемішуваної суспензії (ФІ 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-сульфінат юю у літію (200мг) в дихлорметані (дмл) і 0,22М хлористоводневій кислоті (Фмл). Через 1 годину додають додатковий М-хлорсукцинімід (2бмг). Через 1 годину додають воду (ЗОмл) і дихлорметан (ЗОмл) та фази поділяють. Водну фазу екстрагують дихлорметаном (2х1Омл). Об'єднані органічні екстракти обробляють 60 етаноламіном (0,071мл). Через 30 хвилин розчин промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням ефіром, одержуючи названу в заголовку сполуку (12Омг) у вигляді піни.

МС (1ме АРСІ) 502 (МЕН) 7). б5 ТН яЯМР (СОСІз) 5 0,82 (6Н, д); 2,01-2,16 (ІН, м); 3,32 (2Н, к), 3,41 (ЗН, с), 3,79-3,85 (2Н, м), 5,05

(2Н, с), 7,41-7,56 (4Н, м); 7,59 (1Н, т); 7,83-7,98 (ЗН, м).

ПРИКЛАД 26. 5-КЗ-Метоксифеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон от -

Ж | Ь що, Шах

Розчин діїзопропіламіду літію (3,09ммоль) в безводному тетрагідрофурані (1Омл) додають краплями до 79 розчину З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діону (1,00г) в безводному тетрагідрофурані (25мл) при -78"С в атмосфері азоту. Через 15 хвилин додають біс-(З-метоксифеніл)дисульфід (У. Атег. Спет. Бос.; 75, 1953; 5736) (0,88г) і суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Суміш додають до насиченого розчину гідрокарбонату натрію (10Омл) і. екстрагують ефіром (2х100мл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з е лююванням сумішшю ізогексан:ефір (1:1), одержуючи названу в заголовку сполуку (1,00г) у вигляді масла.

МС (1ме АРСІ) 517 (МЕН) 7). "ЯН яЯМР (СОСІз) 5 0,88 (6Н, д); 2,13-2,22 (1Н, м); 3,34 (ЗН, с); 3,62 (2Н, д); 3,76 (ЗН, с); 4,71 (2Н, сч ря с); 6,71 (1Н, дт); 6,79 (1Н, т); 6,81 (1Н, д); 7,20 (1Н, т); 7,37-7,52 (4Н, м); 7,81 (1Н, д); 7,86 (1Н, д); 7,89 (1Н, д).

ПРИКЛАД 27. (8) 58 Гідроксифеніл)т | З-метил-1-(2-метилпропіл) в 1-нафталінілметил)тієногй,3-вІпіримідин-7 СН, зн) діон «- - 8 - - и У - ки у ісе)

Трибромід бору (1М розчин ов дихлорметані 5,6Змл) додають до перемішуваного розчину 5-КЗ-метоксифеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно-(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону « (приклад 26, 0,97г) в безводному дихлорметані (бОмл) при 0"С в атмосфері азоту. Через 1 годину додають З насичений розчин гідрокарбонату натрію (10Омл) і суміш екстрагують етилацетатом (2х1Омл). Органічні с екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок "» очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію елююванням сумішшю етилацетат':ізогексан (3:2) і " потім перекристалізовують з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,468Гг).

Т. пл. 200-20176. р 75 МС (зме АРСІ) 503 ((М'"-Н) 7).

ТН яЯМР (ДМСО-йв) 5 0,82 (6Н, д); 2,00-2,11 (1ІН, м); 3,17-(ЗН, с); 3,61 (2Н, д); 4,73 (2Н, с); 6,56 (1Н, - т); 6,58 (1Н, дт); 6,64 (1Н, дт); 7,11 (ІН, т); 7,35 (ІН, тд), 7,45-7,52 (ЗН, м), 7,86-7,90 (2Н, м); 7,94 - (ІН, д); 9,49 (1Н, с).

ПРИКЛАД 28. - 5-КЗ-Гідроксифеніл)сульфініл|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1НЗН) й -діон з он о

Ф) м ГУ іме) яз У у Су

З-Хлорпероксибензойну кислоту (0,12г) додають до розчину 5-КЗ-гідроксифеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону 65 (приклад 27, 0,20г) в дихлорметані (бмл). Через 2 години додають етилацетат (5Омл) і розчин промивають насиченим розчином бісульфіту натрію (25мл), потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію (25мл), потім розсолом (25мл). Органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують та упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають препаративною ВЕРХ з нормальною фазою з градієнтним елююванням сумішшю дихлорметан:етанол, потім перекристалізовують з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в

Заголовку сполуку (0,05Гг).

Т. пл. 242-243876.

МС (зуе АРСІ) 519 (МАН) "ЯН яЯМР (ДМСО-ав) 5 0,74 (ЗН, д), 0,75 (ЗН, д); 1,88-2,02 (1Н, м); 3,25 (ЗН, с); 3,49 (2Н, д); 4,58 (1Н, д); 5,37 (1Н, д); 6,95 (1Н, дт); 7,24-7,36 (ЗН, м); 7,42 (1Н, т); 7,45-7,55 (ЗН, м); 7,67 (1Н, д); 7,89 (1Н, д); 7,94 (1Н, д).

ПРИКЛАД 29. 5-КЗ-Гідроксифеніл)сульфоніл|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН) -діон он ев е() т х ту

У о

З-Хлорпероксибензойну кислоту (5Омг) додають до розчину 5-КЗ-гідроксифеніл)сульфініл|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН) -діону (приклад 28, 8Омг) в дихлорметані (2мл). Через 2 години додають етилацетат (25мл) і розчин промивають с насиченим розчином бісульфіту натрію (1Омл), потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію (1Омл), потім. (У розсолом (1Омл). Органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок перекристалізовують з суміші етилацетат:ізогексан одержуючи зазначену в заголовку сполуку (24мгГг).

Т. пл. 209-2107С - 3о МС (зме АРСІ) 535 ((МЕН)") -

ТН яЯМР (ДМСО-арв) 5 0,76 (6Н, д); 1,89-2,01 (1ІН, м); 3,11 (ЗН, с); 3,52 (2Н, д); 5,25 (2Н, с); 7,05 (1Н, - дт); 7,38-7,68 (7Н, м); 7,94 (1Н, дд); 7,99-8,07 (2Н, м).

ПРИКЛАД 30. -

З-Метил-1-2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)- 5-(З-нітрофеніл)тіо пієно(2,3-аІпіримідин-24(1Н,ЗН) діон со ож о о, «з « ек х о, с АХ | й г м с ни

Ге) Розчин діїзопропіламіду літію (3,63ммоль) в безводному тетрагідрофурані (5,5мл) краплями додають до розчину З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діону (1,00г) у безводному тетрагідрофурані (2О0мл) при -78"С в атмосфері азоту. Через 15 хвилин додають - біс-(З-нітрофеніл)дисульфід (0,90г) і суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 1 години. Додають шу 20 насичений розчин гідрокарбонату натрію (10Омл) і суміш екстрагують ефіром (2х100мл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають - й колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням сумішшю етилацетат':ізогексан (1:1), одержуючи частково очищений матеріал (1,40г). Частину цього матеріалу (0,20г) далі очищають препаративною ВЕРХ з нормальною фазою з градієнтним елююванням сумішшю дихлорметан:етанол і потім перекристалізовують з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (22мгГ).

Т. пл. 144-14576. о МС (зме АРСІ) 532 (МАН) о ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,91 (6Н, д); 2,12-2,28 (1Н, м); 3,31 (ЗН, с); 3,66 (2Н, д); 4,75 (2Н, с); 7,36-7,53 (БН, м); 7,56 (1Н, дт); 7,82 (1Н, д); 7,88 (1Н, д); 7,92 (1Н, д); 7,95 (1Н, т); 8,00 (1Н, дт). 6о ПРИКЛАД 31. 5-КЗ3-Амінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-с1|пі-римідин-2,А(1Н,ЗН)-діон б5 н, 9 в ве она

Суспензію частково очищеного

З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-(З-нітрофеніл)тіо)гієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (приклад ЗО, 1,20г), порошку заліза (0,59г) і хлориду амонію (0,56г) в етанолі (мл) та воді (мл) нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. 79 Додають 2М розчин гідроксиду натрію (5Омл) і суміш перемішують протягом ЗО хвилин. Одержуваний розчин декантують від нерозчинної твердої частини. тверду частину і розчин по черзі екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням сумішшю ефір:ізогексан (2:11) з подальшою перекристалізацією з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,41г).

Т. пл. 149-15076.

МС (1ме АРСІ) 502 (МАН)7) "ЯН яЯМР (СОСІз) 5 0,88 (6Н, д); 2,10-2,23 (1Н, м); 3,35 (ЗН, с); 3,62 (2Н, д); 3,63 (2Н, с); 4,71 (2Н, сч ря с); 6,48 (1Н, дт); 6,59 (1Н, т); 6,64 (1Н, дт), 7,06 (1Н, т); 7,37-7,50 (4Н, м); 7,80-7,92 (ЗН, м).

ПРИКЛАД 32. о) 5-Ї3-(Бісметансульфоніл)аміно)фенілігіо)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно(2,3-4|піриміди н-2КНЗНудісн а

Ах З о - зо о 1 «- в) о -- - ч- тра | (Се) у Гу ж 4

Метансульфонілхлорид (0,028мл) додають до розчину З 5-КЗ-амінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону с (бОмг) і триетиламіну (0,067мл) в безводному дихлорметані (2мл) при кімнатній температурі. Через 1 годину з» додають насичений розчин гідрокарбонату натрію (1Омл) і суміш екстрагують ефіром (2х10мл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають препаративною ВЕРХ з нормальною фазою з градієнтним оелююванням сумішшю |зогексангетилацетат, потім кристалізують з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи зазначену в заголовку

Фо сполуку (28мгГ). - Т. пл. 216-21776. -з МС (тме АРСІ) 658 ( (МАН) 7)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,88 (6Н, д); 2,10-2,24 (1Н, м); 3,29 ;ЗН, с); 3,34 (6Н, с); 3,63 (2Н, с); 4,72 (2Н, - с); 7,15-7,18 (2Н, м); 7,34-7,51 (6Н, м); 7,82 (1Н, д); 7,87 (1Н, д); 7,95 (1Н, д). кч ПРИКЛАД 33. 5-(3-Метоксикарбоніламінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|піримідин-2,4( 1Н,ЗН)-діон н

Ф) от ко о с - ов: що ща б5 Метилхлорформіат (0,028мл) додають до розчину 5-КЗ-амінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону

(бОмг) і триетиламіну (0,067мл) в безводному дихлорметані (2мл) при кімнатній температурі. Через 4 години і 24 години додають додаткові кількості триетиламіну (0,0б7мл) і метилхлорформіату (0,028мл). Додають насичений розчин гідрокарбонату натрію (1Омл) і суміш екстрагують ефіром (2х1Омл). Органічні екстракти бушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишок очищають препаративною ВЕРХ з нормальною фазою з градієнтним елююванням сумішшю дихлоретан:етанол і потім перекристалізацією з суміші етилацетат:ізогексан, одержують зазначену в заголовку сполуку (15мгГг).

Т. пл. 167-168.

МС (1ме АРСІ) 560 (МАН)7) "ЯН яЯМР (СОСІз) 5 0,89 (6Н, д); 2,11-2,24 (1Н, м); 3,34 (ЗН, с); 3,63 (2Н, д); 3,74 (ЗН, с); 4,73 (2Н, с); 6,52 (1Н, с. шир.); 6,93 (1Н, д); 7,17-7,35 (ЗН, м); 7,35-7,50 (4Н, м); 7,80-7,91 (ЗН, м).

ПРИКЛАД 34. 5-К3-Ацетамідофеніл)тіо)|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон зі о с "М г ду ур

Оцтовий ангідрид (0,034мл) додають до розчину С 5-(З-амінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону о (бОмг) і триетиламіну (0,067мл) в безводному дихлорметані (2мл) при кімнатній температурі. Через 1 годину обробка і очистка, як в прикладі 32, дає зазначену в заголовку сполуку (15мгГг).

Т. пл. 173-17476.

МС (1ме АРСІ) 544 ((МАН)7) -

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,88 (6Н, д); 2,08-2,24 (1Н, м); 2,14 (ЗН, с); 3,34 (ЗН, с), 3,63 (2Н, д); 4,73 (2Н, «-- с); 6,97 (1Н, д); 7,08 (1Н, с. шир.); 7,22 (1Н, т); 7,35-7,50 (БН, м); 7,81 (1Н, д); 7,86 (1Н, д); 7,91 (1Н, д).

ПРИКЛАД 35. -

З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-І4-нітрофеніл)тіо|гієно(2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон -- щу Ге) ов т тм зу у в : о З

Чо, - с :» Розчин діїзопропіламіду літію (2,бммоль) в безводному тетрагідрофурані (7,56мл) додають краплями до розчину З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діону (1,00г) у безводному тетрагідрофурані (2Омл) при -78"С в атмосфері азоту. Через 15 хвилин додають

Ге) біс-(4-нітрофеніл)дисульфід (0,90г) і суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 16 годин. Додають -3з насичений розчин гідрокарбонату натрію (10Омл) і суміш екстрагують ефіром (2х100мл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують Через подушку діоксиду кремнію і випарюють за - пониженого тиску, одержуючи сирий продукт (1,4г). Частину цього продукту (0,14г) очищають препаративною шу 20 ВЕРХ з нормальною фазою оз оградієнтним елююванням сумішшю дихлорметанетанол і потім перекристалізовують з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (28мгГ). -ь Т. пл. 184-18576.

МС (зуе АРСІ) 532 (МАН)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,91 (6Н, д); 2,15-2,28 (1ІН, м); 3,32 (ЗН, с); 3,66 (2Н, д); 4,73 (2Н, с); 7,25 (2Н, 29 д); 7,33-7,51 (АН, м); 7,82-8,11 (ЗН, м); 8,12 (2Н, д).

ГФ! ПРИКЛАД з6. 5-К4-Амінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|-піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон т ут 90 в 60 - у да ву

Суспензію сирого

З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-(4-нітрофеніл)тіо)гієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діону (приклад 35, 1,26г), порошку заліза (0,59г) і хлориду амонію (0,56г) в етанолі (мл) та воді (мл) нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 4 годин, потім охолоджують до кімнатної температури.

Додають розчин гідроксиду натрію (1095, ХОмл) і суміш перемішують протягом 1 години. Одержуваний розчин декантують від нерозчинної твердої частини. Тверду частину і розчин по черзі екстрагують дихлорметаном (З3х5Омл) і потім етилацетатом (З3х5Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску. Залишок частково очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю етилацетат:іізогексан (1:11). Деяку кількість чистого продукту /о перекристалізовують з суміші ізогексан'етилацетат, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,065г). Решту продукту очищають препаративною ВЕРХ з нормальною фазою з градієнтним елююванням сумішшю дихлорметан:етанол, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,163Г).

Т. пл. 1777-1786.

МС (1ме АРСІ) 502 (МАН)7)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,86 (6Н, д); 2,07-2,20 (1Н, м); 3,37 (ЗН, с), 3,59 (2Н, д); 3,68 (2Н, с. шир.); 4,74 (2Н, с); 6,61 (2Н, д); 7,28 (2Н, д); 7,34-7,51 (4Н, м); 7,81 (1Н, д); 7,87 (1Н, д); 7,90 (1Н, д).

ПРИКЛАД 37.

З-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-К5-нітропіридин-2-іл)тіо)тієно(2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон -Н р

М. зм | Х он З ГУ см що с о

Розчин діїзопропіламіду літію (б,2ммоль) в безводному тетрагідрофурані (2О0мл) краплями додають до розчину З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діону (2,00г) в. безводному тетрагідрофурані (4О0мл) при -78"С в атмосфері азоту. Через 20 хвилин додають ж 2,2'-дитіобіс(5-нітропіридин) (1,97г) і суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 1 години. Додають насичений розчин гідрокарбонату натрію (200мл) і суміш екстрагують етилацетатом (200мл). Тверду частину, 77 суспендовану в органічних екстрактах, збирають фільтруванням, промивають етилацетатом і сушать у вакуумі "ее при 40"С, одержуючи названу в заголовку сполуку (2,14г).

Т,. пл, 200-20126. і-й

МС (зуе АРСІ) 533 (МАН) "ЯН яЯМР (СОСІ5); 5 0,91 (6Н, д); 2,15-2,29 (1Н, м); 3,30 (ЗН, с); 3,66 (2Н, д); 4,72 (2Н, с); 7,28 (1Н, д); 7,35-7,51 (4Н, м); 7,81 (1Н, д); 7,87 (1Н, д); 7,93 (1Н, д); 8,27 (1Н, дп); 9,20 (1Н, д). « 20 ПРИКЛАД 38. М-Оксид з 2-ЧЦ1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-іл) гі с . о)піридину и - я о, Си щ- 9 - що - : в У ар -З Розчин діїзопропіламіду літію (1,55ммоль) в безводному тетрагідрофурані (бмл) краплями додають до розчину З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діону (0,50Гг) в безводному тетрагідрофурані (1Омл) при -78"С в атмосфері азоту. Через 20 хвилин додають 99 2,2-дитіобіс(піридин-М-оксид) (0,40г) і суміш нагрівають до кімнатної температури. Через 2 години додають о насичений розчин гідрокарбонату натрію (10Омл) і суміш екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску. Залишок ю очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням сумішшю етилацетат:метанол (19:1) і потім перекристалізовують з етилацетату, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,18Гг). бо Т. пл. 228-22926.

МС (1ме АРСІ) 504 (МАН)7)

ТН яЯМР (ДМСО-айв) 5 0,86 (6Н, д); 2,03-2,16 (1ІН, м); 3,15 (ЗН, с); 3,64 (2Н, д); 4,74 (2Н, с); 6,86 (1Н, дд); 7,17-7,27 (2Н, д); 7,34 (1Н, тд); 7,42-7,53 (ЗН, м); 7,86 (1Н, дд); 7,91 (1Н, д); 7,93 (1Н, д); 8,36 (1Н, дд).

ПРИКЛАД 39. бо 5-КЗ-Азидопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

9оовИ, - | Х помах а) 70. 3-(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4Іпіримідин-5-іл) ті о|пропілметансульфонат 5-КЗ-Гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)- діон (приклад 4) (40З3мг) розчиняють в дихлорметані (бмл). Додають триетиламін (ЗООмкл), потім метансульфонілхлорид (15Омкл) і суміш перемішують протягом ночі. Додають бікарбонат натрію (водний) і фази 72 поділяють. Водну фазу екстрагують два рази дихлорметаном, органічні фази об'єднують, промивають розсолом, фільтрують і випарюють, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (0,57Г).

МС (зуе АРСІ) 547 (МАН)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,89 (6Н, д); 2,09 (2Н, квінт); 2,09-2,24 (1Н, м); 3,16 (2Н, т); 3,00 (ЗН, с); 3,42 (ЗН, с); 3,64 (2Н, д); 4,37 (2Н, т); 4,77 (2Н, с); 7,34 (1Н, д); 7,45 (Н, т); 7,51-7,54 (2Н, м); 7,82 (1Н, д); 7,87-7,90 (1Н, м); 7,99-8,02 (1Н, м).

Б) 5-КЗ-Азидопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон 3-((1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-ї ре л)тіо|)|пропілметансульфонат (0,57г) і азид натрію (501мг) суспендують в диметилформаміді (/мл). Суспензію обробляють ультразвуком (ванна для знежирювання і очистки) протягом З годин. Додають воду і суспензію (о) екстрагують три рази етилацетатом. Екстракти об'єднують і промивають послідовно розсолом, водою і розсолом, потім сушать, фільтрують і випарюють. Хроматографія (ізогексан'етилацетат, від 4:11 до З3:1) дає жовте масло, яке розтирають з циклогексаном, одержуючи названу в заголовку сполуку (118мгГ). «- 20 Т. пл. 94-96760.

МС (1ме АРСІ) 494 ((МАН)7) -

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,81 (6Н, л); 1,79 (2Н, квінт); 1,98-2,10 (1Н, м); 3,05 (2Н, т); 3,25 (ЗН, с); 346 «-- (2Н, т); 3,60 (2Н, д); 4,78 (2Н, с); 7,41 (1Н, д); 7,50 (1Н, т); 7,52-7,59 (2Н, м); 7,88 (1Н, д); 7,95-7,98 (ТН, м); 8,06-8,09 (1Н, М). --

ПРИКЛАД 40. Ге) 5-КЗ-Амінопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|пі-римідин-2,А(1Н,ЗН)-діон ов 7 ту « в дб г з я в, ;» 5-КЗ-Азидопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діо н (656бмг), 1,3-пропандитіол (10Омкл) і триетиламін (400мкл) розчиняють в суміші дихлорметану (Змл) та

Ге) ізопропанолу (мл). Додають борогідрид натрію (78мг) і суміш перемішують протягом ночі. Розчинники -3з вилучають випаровуванням, потім краплями додають розбавлену хлористоводневу кислоту, аж доки не припинитися виділення газу з рідини у вигляді бульбашок. Розчин роблять лужним водним гідроксидом натрію і - потім екстрагують дихлорметаном (чотири рази). Екстракти сушать, фільтрують і упарюють. Очистка ВЕРХ шу 20 (етанол:ідихлорметан, 5-40:95-60) і подальше розтирання її сумішшю ефір-циклогексан дає зазначену в заголовку сполуку (280мгГ). - МС (1ме АРСІ) 468 (МАН)7)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,88 (6Н, д); 1,82 (2Н, квінт); 2,11-2,22 (1Н, м); 2,88 (2Н, т); 3,12 (2Н, т); 342 (ЗН, с); 3,63 (2Н, д); 4,78 (2Н, с); 7,35 (1ІН, д); 7,45 (1Н, т); 7,49-7,52 (2Н, м); 7,82 (1Н, д); 7,87-7,89 29 (1Н, м) і 8,02-8,04 (1Н, м).

Ф! 5-(3-Амінопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діо н (1,42мг) розчиняють в суміші дихлорметан-етанол і додають 1М НСЇ в ефірі (Імл). Розчин випарюють, потім де твердий продукт розтирають з етилацетатом, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді моногідрату гідрохлориду (62мгГг). 6о Т. пл. 200-20576.

Елементний аналіз: знайдено: С 57,4295, Н 6,025,

М 7,8795, 8 11,9095 теорія для Со5На2СІМ3О22: С 57,5195, Н 6,1895, 65 М 8,0595, 5 12,2895

МС (1уе АРСІ) 468 (МН)

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,82 (6Н, д); 1,83 (2Н, квінт); 1,99-2,12 (1Н, м); 2,94 (2Н, т); 3,05 (2Н, т); 3,26 (ЗН, с); 3,61 (2Н, д); 4,78 (2Н, с); 7,40 (1Н, д); 7,50 (1Н, т); 7,53-7,62 (2Н, м); 7,78 (ЗН, шир.); 7,89 (1Н, д); 7,96-7,99 (1Н, м) і 8,06 (1Н, д).

ПРИКЛАД 41.

М-13-(1,2,3,4-Тетагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іл) тіо|пропіл)ацетамід о -ох т-е

АХ у 5-КЗ-Амінопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діо н (51мг) і триетиламін (10Омкл) розчиняють в дихлорметані (2мл) і додають ацетилхлорид (25мкл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі, потім додають воду і фази поділяють. Водну фазу екстрагують дихлорметаном, потім органічні фази об'єднують, сушать, фільтрують і випарюють.

Очистка ВЕРХ (етанол:дихлорметан, 1-10:99-90) дає зазначену в заголовку сполуку (ЗбмгГ).

Т. пл. 114-11776.

МС (зуе АРСІ) 510 (МАН) сч

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,81 (6Н, д); 1,67 (2Н, квінт); 1,78 (ЗН, с); 1,99-2,11 (1ІН, м); 2,99 (2Н, т); 3,14 5) (2Н, ю; 3,25 (ЗН, с); 3,59 (2Н, д); 4,77 (2Н, с); 7,41 (1Н, д); 7,49 (1Н, т); 7,52-7,58 (2Н, м); 7,84-7,89 (2Н, м); 7,95-7,98 (1Н, м) і 8,06-8,09 (1Н, м).

ПРИКЛАД 42.

М-13-(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іл -- )тіо|пропіл)-М'/М'-диметилсечовина -

Ге) шия «-

Мн о «-

АХ Ф

Кара а, 4 «

Зазначену в заголовку сполуку (вмг) одержують З З т0 5-КЗ-амінопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону с (1Омг) і диметилкарбамоїлхлориду (24,вмг) у спосіб прикладу 41. :з» МС (зуе АРСІ) 539 (МАН)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,88 (6Н, д); 1,89 (2Н, квінт); 2,10-2,24 (1Н, м); 2,94 (Є6Н, с); 3,12-3,17 (2Н, м); 450 340 (ЗН, с); 3,51 (2Н, юк); 3,64 (2Н, д); 4,78 (2Н, с); 544 (ІН, т); 7,35 (1ІН, д); 7,44 (1Н, т); 7,48-7,53 б (2Н, м); 7,81 (1Н, д); 7,87-7,90 (1Н, м) і 8,02-8,05 (1Н, м).

ПРИКЛАД 43. - М-13-41,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іл - )тіо|Іпропіл)метоксіацетамід що о УЗ - - й

М | х сив в 7 а ка Зазначену в заголовку сполуку (бмг) одержують з 5-КЗ-амінопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталініл-метил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону 60 (1Омг) і метоксіацетилхлориду (5Змг) у спосіб прикладу 41.

МС (1ме АРСІ) 540 ((МАН)7)

ТН яЯМР (СОСІз) 5 0,88 (Н, д); 1,90 (2Н, квінт); 2,10-2,24 (1Н, м); 3,07-3,14 (2Н, м); 341 (ЗН, с); 3,43 (ЗН, с); 3,52 (2Н, ю; 3,63 (2Н, д); 3,89 (2Н, с); 4,78 (2Н, с); 7,02 (1Н, т); 7,35 (1ІН, д); 7,44 (1Н, т); 7,48-7,54 (2Н, м); 7,81 (1Н, д); 7,87-7,90 (1Н, м) і 8,00-8,04 (1Н, м). 65 ПРИКЛАД 44. Метил

ІМ-13-((01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-іл

)тіо|пропіл)/карбамат о шо ох т

Зазначену в заголовку сполуку (мг) одержують з 5-КЗ-амінопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (1Омг) і метилхлорформіату (З4мг) у спосіб прикладу 41.

МС (1ме АРСІ) 526 (МАН)7)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,88 (6Н, д); 1, 87 (2Н, квінт); 2,10-2,24 (1Н, м); 3,08 (2Н, т); 3,39 (2Н, ю); 343 (ЗН, с); 3,63 (2Н, д); 3,66 (ЗН, с); 4,77 (2Н, с); 5,51 (ІН, шир.); 7,34 (1Н, д); 7,44 (1Н, т); 7,48-7,53 (2Н, м); 7,82 (1Н, д); 7,87-7,90 (1Н, м) і 8,01-8,04 (1Н, м).

ПРИКЛАД 45.

ІМ-13-К1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-іл

Утіо|пропіл)метансульфонамід

Ми о чу

Кк М ми - | х сч су ле й з й 20 5-КЗ-Амінопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діо н (5Омг) і триетиламін (10Омкл) розчиняють в дихлорметані (бмл) і потім охолоджують в льоду. Краплями - додають метансульфонілхлорид (25мкл) і розчин перемішують протягом 1 години. Додають водний аміак «- (розбавлений) та фази поділяють. Водну фазу екстрагують три рази дихлорметаном, органічні фази об'єднують, сушать, фільтрують і випарюють. - з Очистка ВЕРХ (етилацетат:ізогексан, 20-100:80-0) з подальшим розтиранням з метанолом дають зазначену в с заголовку сполуку (4ЗмгГг).

МС (зуе АРСІ) 546 (МАН)

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,81 (6Н, д); 1,76 (2Н, квінт); 2,00-2,11 (1Н, м); 2,87 (ЗН, с); 3,00-3,09 (4Н, м); « 3,25 (ЗН, с); 3,59 (2К, д); 4,77 (2Н, с); 7,03 (ІН, т); 7,41 (1Н, д); 7,50 (ІН, т); 7,52-7,60 (2Н, м); 7,88 40. АН, д); 7,95-7,98(1Н, м) 18,07 (1Н, д). - с ПРИКЛАД 46. М-13-(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно ц (2,3-4|Іпіримідин-5-іл)тід|пропілутрифторметансульфонамід » п

АК з КО (о) рі У - и, а су - 50 х 5-КЗ-Амінопропіл)тіо|-3-метил-3-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діо 7" н (48мг) і триетиламін (10Омкл) розчиняють в дихлорметані (мл) і потім охолоджують до -787С. Краплями додають трифторметан-сульфоновий ангідрид (5Омкл) в дихлорметані (2мл) і розчин перемішують протягом 5 хвилин. Додають аміак в етанолі (1М, О,5мл) і реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. 25 Додають воду і фази поділяють. Водну фазу двічі екстрагують дихлорметаном, органічні фази об'єднують і

ГФ) сушать, фільтрують і упарюють. Очистка ВЕРХ (етилацетат:ізогексан, 5-40:95-60) дає зазначену в заголовку юю сполуку (2ЗмгГг).

МС (1ме АРСІ) 600 (МАН)7) во ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,82 (6Н, д); 1,76 (2Н, квінт); 2,00-2,11 (1Н, м); 3,03 (2Н, т); 3,25 (ЗН, с); 3,27 (2Н, т); 3,60 (2Н, д); 4,76 (2Н, с); 7,39 (1Н, д); 7,49 (1Н, т); 7,54-7,57 (2Н, м); 7,88 (1Н, д); 7,96 (1Н, д); 8,04 (1Н, д); 9,936 (1Н, с).

ПРИКЛАД 47. 5-1І3-(1,3-Дигідро-1,3-діоксо-2 Н-ізоіндол-2-іл)пропілітіо)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієн 65 о9І2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон о рик

ХО й Кк 5-КЗ-Гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)- діон (приклад 4, 47Омг), трифенілфосфін (290мг) і фталімід (162мг) розчиняють в тетрагідрофурані (7мл).

Краплями додають розчин діетилазодикарбоксилату (17Омкл) в тетрагідрофурані (2мл) і суміш перемішують протягом ночі. Додають воду і ефір та фази поділяють. Водну фазу двічі екстрагують дихлорметаном. Органічні 7/5 екстракти промивають розсолом, сушать, фільтрують і випарюють. Колонкова хроматографія (ефір:ізогексан, 2:11) дає твердий продукт, який розтирають в гарячому стані із сумішшю ізогексан'етилацетат (4:1) і потім перекристалізовують з суміші ізогексан:"етилацетат (2:11), одержуючи названу в заголовку сполуку (12мгГ).

МС (1ме АРСІ) 598 ((МАН)7) 94 20 ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,81 (6Н, д); 1,87 (2Н, квінт); 1,98-2,10 (1Н, м); 3,01 (2Н, т); 3,05 (ЗН, с); 3,57 (2Н, д); 3,67 (2Н, т); 4,77 (2Н, с); 7,38 (1ІН, д); 7,46 (1Н, т); 7,49-7,56 (2Н, м); 7,82 (4Н, с); 7,85 (1Н, д); 7,93-7,96 (1Н, м) і 8,06-8,09 (1Н, м).

ПРИКЛАД 48.

М-(2-Гідроксіетил)-М'-(11,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталініл-метил)-2,4-діоксотіено|(2,3 Ге 25 -4|Іпіримідин-5-іл)|сечовина о нн нн н

СО н «-- - в) 30 ІК! | іх «- сивий у.

У й 35 ! (Се)

Дифенілфосфорилазид (0,27мл) додають до розчину 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-6-карбоново ї кислоти ((приклад 16, стадія а), 400мг) і триетиламіну (0,18мл) в безводному толуолі (12мл). Суміш нагрівають при 90"С в атмосфері азоту протягом З годин, потім охолоджують до кімнатної температури, « 20 одержуючи о,о88М розчин ооть с ІМ-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)|із оціанату. Деяку кількість цього розчину (Змл) обробляють етаноламіном (0,019мл) і через 1 годину додають 1М :з» хлористоводневу кислоту (5О0мл). Додають метанол (2О0мл) і суміш екстрагують етилацетатом (5х10Омл).

Об'єднані органічні екстракти промивають водою (5Омл) , потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію (5Омл), сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і концентрують за пониженого тиску до об'єму бо близько ЗОмл. Через 16 годин осаджений твердий продукт збирають фільтруванням і сушать у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,058Г). -й Т. пл. 227-22876. - МС (1ме АРСІ) 481 (МАН)7) "ЯН яЯМР (ДМСО-ав) 5 0,77 (6Н, д); 1,97-2,07 (1ІН, м); 3,19 (2Н, к); 3,21 (ЗН, с); 3,46 (2Н, к); 3,51 (2Н, - д); 4,43 (2Н, с); 4,72 (1Н, т); 7,01 (1Н, т); 7,45-7,54 (4Н, м); 7,86 (Тн, дд); 7,92-7,95 (1Н, м); 8,01-8,04 -ь (ІН, м); 8,26 (1Н, с).

ПРИКЛАД 49. 2-Гідроксіетил-|1,2,3,4-тітрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пірим ідин-5-ілкарбамат Н

Ф) іме) о М о вок У о бо Етиленгліколь (Імл) додають до 0,о88М розчину

ІМ-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|ізо ціанату в толуолі (приклад 48, Змл). Суміш нагрівають при 907"С протягом 1 години, потім додають 1М хлористоводневу кислоту (5Омл) і екстрагують ефіром (100мл). Органічні екстракти промивають водою (50мл) і потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію (5Омл), потім сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю ефір:ізогексан (3:2), і потім перекристалізовують з суміші етилацетат':ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,023Гг).

Т. пл. 201-20276.

МС (зуе АРСІ) 482 (МАН)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,84 (6Н, д); 2,06-1,99 (1Н, м); 2,27 (1Н, т); 3,38 (ЗН, с); 3,55 (2Н, д); 3,87-3,92 (2Н, м); 4,53-4,37 (2Н, м); 4,57 (2Н, с); 7,42-7,51 (4Н, м); 7,80-7,54 (1Н, м); 7,86-7,89 (1Н, м); 7,93-7,97 (1Н, м); 8,16 (1Н, с. шир.).

ПРИКЛАД 50. 15... М-(2-Гідроксіетил)-М-метил-М'-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксоті ено|2,3-4|піримідин-5-іл)/)сечовина

Й н ай о Н ц м о

М | вх ою у чи В, с о 2-(Метиламіно)етанол (0,02бмл) додають до о,о88М розчину

ІМ-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-іл)ізо ціанату в толуолі (приклад 48, Змл). Через 16 годин додають етилацетат (5Омл) і суміш промивають 1М «- хлористоводневою кислотою (5Омл), водою (5Омл) і потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію (5Омл), «- потім сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи ефіром, потім кристалізують з суміші же етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,61г). «-

Т. пл, 151-15270

Зо МС (зуе АРСІ) 495 (МАН) со

ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,84 (6Н, д); 2,08-2,21 (ІН, м); 3,18 (ЗН, с); 3,23 (1Н, т); 3,37 (ЗН, с); 3,55-3,60 (4Н, м); 3,87 (2Н, юк); 4,54 (2Н, с); 7,43-7,49 (4Н, м); 7,79-7,82 (1Н, м); 7,85-7,88 (1Н, м); 7,95-7,99 (1Н,

М); 8,37 (1Н, с). «

ПРИКЛАД 51. - 10 6-(1-Гідрокси-1-(3-фторфеніл))метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тіено(2,3-4|піримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон с о Е . и? ю он 5 (е)) Я он - -3з а) 6-Хлор-3-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-піримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон

Суміш б-хлор-3-метил-1Н-піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (9. Атег. Спет. Бос., 1980, 102, 5036) (27,85Гг), - 70 1-йод-2-метилпропану (21,9мл) і карбонату калію (26,36г) в безводному диметилформаміді (110мл) перемішують х при 907"С в атмосфері азоту протягом 40 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і 7" розбавляють водою (800мл). Додають розсіл (100мл) і суміш екстрагують ефіром (2х500мл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску. Залишкове масло розтирають з ефіром і одержувані кристали фільтрують, промивають ефіром і сушать у вакуумі, одержуючи 25 зазначену в підзаголовку сполуку (7,38г). Маточні розчини випарюють за пониженого тиску і очищають

ГФ) колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням сумішшю ізогексан:ефір (1:11), одержуючи юю додаткову кількість зазначеної в підзаголовку сполуки (6,90Г).

ТН ЯМР (СОСІЗ) 5 0,96 (6Н, д); 2,10-2,24 (1Н, м); 3,34 (ЗН, с); 3,90 (2Н, д); 5,92 (1Н, с). во Б) 3-Метил-1-(2-метилпропіл)-б-тіоксопіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

До перемішуваного розчину б-хлор-б-метил-1-(2-метилпропіл)-1Н-піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (31,5г) в етанолі (120мл) додають гідрат гідросульфіду натрію (11,83г). Через 16 годин додають додатковий гідрат гідросульфіду натрію (5,92г) і перемішування продовжують протягом 5 годин. Реакційну суміш розбавляють водою і потім екстрагують етилацетатом (2х200мл). Водний шар підкислюють доданням концентрованої ве хлористоводневої кислоти і екстрагують етилацетатом (Зх50Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку у вигляді твердої речовини (25,44г).

МС (1ме АРСІ) 215 (МАН)7) 1ТН ЯМР (СОСІ») 5 0,94 (6Н, д); 2,23-2,38 (1Н, м), 3,32 (ЗН, с), 4,16 (2Н, с); 4,30 (2Н, д). с) 3-Метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|піримідин-2,А4А(1Н,ЗН)-діон

Ацетат натрію (38,9г) додають до перемішуваної суспензії

З-метил-1-(2-метилпропіл)-б-тіоксопіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (25,42г) у воді (іл). Через 5 годин суміш фільтрують. До фільтрату додають водний розчин хлорацетальдегіду (509омас., 142мл) і суміш перемішують протягом 16 годин. Суміш підкислюють концентрованою хлористоводневою кислотою і екстрагують 70 етилацетатом (Зх50Омл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску. Залишкове масло очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію з елююванням сумішшю ізогексан'ефір (1:1), одержуючи названу в заголовку сполуку (26,78г) у вигляді твердого продукту.

МС (1ме АРСІ) 239 ((МАН)7)

ТН ЯМР (СОСІз) 5 1,00 (6Н, д); 2,26-2,42 (1Н, м), 3,43 (ЗН, с); 3,81 (2Н, д); 6,84 (1Н, д); 7,36 (1Н, д). а) 6-(1-Гідрокси-1-(3-фторфеніл))метил/|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон

До розчину З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (1г) в тетрагідрофурані (2Омл) при -78"С додають діїзопропіламід літію (1М, б,Змл). Через 5 хвилин додають розчин м-фторбензальдегіду в тетрагідрофурані (2мл) і реакційну суміш перемішують протягом 2год при -78"С. Додають воду (1Омл) і реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури, потім екстрагують етилацетатом. Органічний шар відділяють, сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Одержувані масло хроматографують (діоксид кремнію) з елююванням сумішшю 1:1 ізогексан'етилацетат, одержуючи названу в заголовку сполуку (461мгГ).

Т. пл. 542С. с

МС (1уе АРСІ) 363 (МАН) о

ТН яЯМР (ДМСО-йв) 5 0,90 (6Н, д); 2,17 (1ІН, м), 3,22 (ЗН, с); 3,60-3,78 (2Н, дм); 5,98 (1Н, д); 6,66 (ІН, д); 7,03 (1Н, с); 7,11 (1Н, м); 7,28 (2Н, м); 7,41 (1Н, м). пЕдлАл, 52. 6-Ца-форфеніл)метилі-3-метил-1-2-метилпропіл)тієно(2,3-аІпіримідин-2 ТЗН) діон - у «- ра - ок 5 «- з (Се)

До розчину 6-(1-гідрокси-(З3-фторфеніл)метил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (приклад 51) (957мг) в трифтороцтовій кислоті (Умл) додають триетилсилан (4мл) і реакційну суміш залишають для « перемішування протягом 16 годин. Цю суміш потім виливають на 1095 гідроксид натрію і екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом магнію і потім концентрують у вакуумі до в'язкого масла. З с Масло очищають ВЕРХ (82мгГ). "» Т. пл. 76-7876. " МС (тме АРСІ) 347 (МАН)

ТН яЯМР (ДМСО-айв) 5 0,88 (6Н, д); 2,16 (ІН, м); 3,23 (ЗН, с); 3,67 (2Н, д); 4,16 (2Н, с); 7,04-7,18 (4Н, 75 м); 7,37 (Н, м).

Ф Подані далі сполуки одержують з З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону.- і - відповідного альдегіду у спосіб прикладу 51: - - 50 -

Ф) іме) 60 б5 и шин т. МО (зме

ЖК , І 6,82 (1Н, с); обл 78 но(2,3-4Іпіримі- 7,28 (ІН т);

Я дин-2,4(1Н,3Н)- ' ' ' іон 7,48 (1, т); 7 7,62 (18, д); 7,09 (1Н, д). й 0,90 (6Н, д); їй 54 6-|(1-гідрокси- 2,18 (1нН, м); о 1-(2-метилфе- 2,26 (ЗН, с); в ніл) )метилі-3- 3,21 (ЗН, с); - зо щ метил-1-(2-ме- 158. 359 3,71 (2н, мі;

Х і тилпропіл)тієно- 162 6,02 (1н, д); | - отв (2,3-4|піримі- 6,35 (1н, д); - ня он дин-2,4(1Н,ЗН)- 5,78 (18, с); - з В діон 7,15-7,28 (ЗН,м); «со

Й 7,52 (1Н, д).

ПОН ПОН ОО ОН ПОН НОЯ ООН НО

« т с з (е)) шк шк - 50 - (Ф) ко бо б5

ТТ. | Мс(ке

І | т Енн (с) р (мкну) 0, 90 (сн, ді; 6-І|(1-гідрокси- 2,18 (1Н, м); 99 1-(3-ціанофе- 3,22 (ЗН, с); ніл))метилі-3- МС (хе 3,61-3,79 (2БН,м); о метил-1-(2-ме- 7т3- АРСІ) 6,03 (ІН, ді; рев тилпропіл)тієно- | 75 З68 6,77 (1Н, д); обтни тв сх | (2,3-д|піримі- (МН 17,06 (18, с); : и дин-2,4(1Н, ЗН) - 7,589 (18, т); діон 7,78 (2Нн, М); 7,89 (18, с). 6-| 1-підрокси- 0,90 (6Н, ді; з» | 56 1-(З-трифторме- 2,17. (13, м); | сч тилфе- Мо (аме з, 21 (ЗН, с); о о ніл))метилі-3- вт- АРСІ) 3,63-3,79 (2Н,м); ча метил-1-(2- со 394 6, 08 (1Н, д); | - зо ой й се метилпропіл)тіє- мая б, 75 (1нН, ду;

Ка он "|но-(2,3-4іпіри- юЮ) 7,04 (1Н, с); | - мідин-2,4(ІН, 7,64 (2н, м); -

Ф діон 7,10-7,22 (ЗН,Мм); - 7,35-7,42 (ЗН,м). - 1 - 0,97 (6Н, д); 2,3 ах , (1Н, м); 2,175 58 вт (1пгідрокси- (ІН, ді); 3,40 1-(1-нафталі- ! , (зн, с); 3,75 ніл))метилі-3- І о сли кла -- 4- (2Н, дк); б,65

ГФ! ч метил 1- (2 ме 17 395 (Н, д); 7,00 (1, 7 ок ; тилпропіл)тієно- 175 2); 7,45-7,60 (2,3-4іпіримі- ю (Ду дин-2,4(1Н,ЗН)- (ЗН, м); 780 діон ! Й (1Н, ді; 7, 85- 7,85 (2н, мі; 8,03 (ІН, дд). й аоінодавйннйннвквйя нні оновив ніннйсінійниннйньн ійнинанінівнни Байнйннйнйканнййн нанні анна ііінанін пні

Т. | Мс(не

І тен) ян |, Яб ен неню (с) ) (Мену) (СРСІ1з3) 0,95 (6Н, д); 2,29 (1Н, м); , 3,39 (зн, с); й Дани зи6-з,в ОН, юр метилі-3-метил- 6,18 ІН, сі;

ГІ . 7,10 (1Н, с); - рн 1-(2-метилпро- піна | 396

КЗ піл)тієної2,3- 17,35 (18, дл); ж що і пи 7,745 (18, дд); ки нта! піримідин-. 7,93 (1Н, с); 2,4(1Н,3Н)-діон 8,11 (1В, д); 8,18 (1Н, д); 8,92 (1Н, дд). с 7 (срсіз) 0,95 (6Н, | о во д); 2,26 (1Н, м); 6-((1-гідрокси- 3,36 (зн, с); зо 1-(4-хінолі- 3,6-3,8 (2Н, м); т м | ніл))метилі-3- 6,65 (1нН, с); - що метил-1-(2-ме- піна | 396 7,05 (ІН, с); «- ша У тилпропіл)тіє- 7,54 (1Н, т); - зв он | «он | но|2,3-діпіримі- 7,70 (18, т); | со дин-2,4(1Н,3Н)- 7,76 (18, д); ки діон 7, З4 (1н, ді): 8,15 (1Н, д); | « лп 8,97 (1Н, д). | - с з» (х) 6-(1- 61 бензо|БіФфуран- 75 2-їіл)-1- (о) ; : гідрокси-метил)- т ва ЧИ, З-метил-1- (2- 385 - ща я 4 метилпро- - 70 ви Її піл)тієно(2,3- ще Фф а|мпіримідин- 2,4(1Н,3Н)-діон нн о НН (Ф) ко бо б5 нави пи нання нн

ТТ. | МС (зе й Приклад Сполука пл. | АРС) | 7Н ЯМР 5 (ДМСО-йв) се | (мну) 6-|(1-гідрок-си- 0, 92 (вн, ді; тю | 62 1-(2-хлор-6- 5721 З м фторфен- 3, (ЗБ, с); о іл))метил1-3-- 68,9 | 397 3,74 (2н, м); - Е метил-1-(2-мет -70 399 б, 38 (ІН, д); сл вич іл про 6,72 (18, с); що З би йо пил)тієно|Ї2,3- 6,78 (ІН, д); атпіри мідин- 7,25 (1Н, дт); 2,4(1Н,3Н)-діон 7,35-7,47 (2Н,м). 0,89 (6н, М); 1, ; ; 63 6І(1-гідрокси-1- 2 те Ів й й с . ' ' ' бентлівтилі737 3,22 (ЗН, с); Го)

Ї метил-!(й7мет | 62- зва |3,58-3,78 (ЗВ, -к тилпропіл)тієно 4 дк); 6,45 (1н, вч 5 (2, 3-а|піриміди»- с); 7,07 (1Н, с); Є

Я дв ніл-2,4(1Н,3Н)- 7,23 (18, т); | - диіон 7,32 (2Н, т); | - 7,51 (2Н, д); ! - (Се) 6-((1-гідрокси- 0, 89 (вн, д); 64 1-(4-трифторме- 2,17 (1, м); « тилфе- 3,22 (зн, с); 0 о |ніл))метил!-3- 155. 3,61-3,79 (2Н,м); З с є |метил-1-(2- 413 16,07 (ІН, д); н м ц , й 154 «» обчничя метилпропіл)тіє- 6,73 (1н, ді;

Я он ноЇ2,3-й|піримі- 7,06 (1, сі;

Ф 45 дин-2,4(1Н,3Н)- 7,561 (2Н, ді; діон 1,61 (2Н, д). шк || Ї - аю | 65 (х)6- (2, 3З-дигід- ро-1-гідрокси- -з : 1Н-інденіл)-3- що я метил-1- (2-ме- 371

АХ. | тилпропіл) тієт. о сни ж ної2,3-3Іпіримі- ка дин-2,4(1Н,3Н)- ! о діон зо ПОЛИВ ПИВ ММНВННХ МОЯ НО КНН б5

Т. | МС (ме й Сполука пл. | АРС) |"Н ЯМР 6 (ДдМСОо-ає) (су | (Ману) 0,90 (вн, ді; , 2,20 Он, М); бо - - - в тінвонох ТЕ ніл))метил)-3- 3,65-3,73 (Нм); / метил-1-(2-ме- 6, 10 (18, 5); й Ї я тилпропіл)тіє- 336 б, В 1Н, щ) ; - п Й кт 7,05 (1, с); бони о дн, 7,60 (18, т);

Я зн едіон 7,7-7,8 (2Н, м); 8, 00 (2Н, т); 8,43 (1Н, д). й (сос1із) 0,95 «(бН, | с д); 2,28 (1Н, м); щі 67 3,39. (ЗН, чи 6-| (1-гідрокси- , ; 3,43 (1Н, шир.с); 1-(3-хінолі- - : 3,7-3,5 (2н, м); ніл))метилі-3- - метил-1- (2-ме- 6,21 (1Н, шир.с);

В ЧИ . , піна |396 1|7,13 (1Н, с); | х- тилпропіл)тіє- тен сх , 7,59 (1Н, т); | -

Ж | ноЇ2,3-аІпіри- 174 (ін т)! ан Кк он мідин-2,4(1Н, й бот); іш

ЗН)-діон 7,84 (1Н, д); 8,12 (ІН, ді; 8,24 (1Н, д); « 8,92 (18, д). - с пильно піки нні Покіаній кі Бібік нний БОБ інно ін іонні аніон вдання "» Подані далі сполуки одержують з відповідних спиртів (вказані вище) у спосіб прикладу 52: (о) шк шк шу 20 - й (Ф) ко во 65 -Д1-

т. МС (жуе

Сполука пл. | АРС) |" ЯМР б (ДМСО-ав)

Се | аМну) 0,66 (6Н, д); 68 2, 16 (1Н, м) : 6-(2-бромфеніл- 3,22 (зн, с); о метил) -3-метид- 3,67 (2н, д); щі 1-(2-метилпро- 102- 1407/ 14,24 (2н, с);

Х | піл)тієної(2,3- 106 1409 б, 99 (1н, с); оо аІпіримідин-2,4 7,23 (1Н, т); ки в | (1Н, ЗН)-діон 7,39 (ІН, ту; 7,48 (1Н, д); 7,64 (1Н, д). 69 0,87 (вн, д); з» | 6-(2-метилфеніл- 2,15. (1, м); сч метил) -3-метид- 2,26 (зн, с); о щ ї 1-(2-метилпро- мас- 343 3,14 (ЗН, с);

А | піл)тієноїЇ2,3- ло 3,66 (2н, ді; зо Де аіпіримідин-2,4- 4,12 (2н, с); | - а (18, ЗН) -діон 6и3а В) «- 7,16-7,24 (4Н,м). | - - 0,88 (СН, ді; | (Се) , , 2,16 1Нн, м); то 6-(З-ціанофеніл- 3 23 о г) і метил) -3-метил- з 7 (он, д) Й « - - , т т В ю ц 2 1-(2-метилпро 112 354 4,21 (28, с); З7З с є піл)тієноїЇ2,3- 113 713 (1Н с); з обста сн | Зіпіримідин- т 55 (1Н, т) Й т 2, 8(1Н,ЗН) гдіон 7,66-7,44 (2Н,м); 7,81 (1Н, с,. (е)) т 0,88 (ЄН, д); - 7 б- (З-трифторме- 2,16 (18, М); шу 20 тилфенілметил) - 3.23 (ЗН є); а о З-метил-1-(2- 3,67 (28, д); - метилпропіл)тіє-|119 1397 4. ще (он, с) й бо дх ноГ2,3-дІпіримі- ! ! Й "мк: спа 7,13 (1Н, с);

У дин-2,4(1Н,3Н)- 1 55-7,65 ІЗН м 1 ї 1 І ' (Ф) діон 7,70 (1Н, с), хо) ПОМ ИНВИНИИНИ КИМ ПОН НОЯ ПОН оо ооо бо б5

Приклад Сполука пл. АРСІ) | Но яЯМР б (ДМСО-ав) (су | Циену) 0,89 (6н, я 155 6-(3-фенілокси- 2,16 (1н, м); фенілметил)-3- 3,23 (ЗН, сі); о метил-1-(2-ме- 3,68 (2Н, ді);

І тек тилпропіл)тієно 106 421 4,13 (2н, с); з | МАХ оч (2,3-4)піримі- 6,87 (1Н, дд); ви дин-2,4(1Н,З3Н)- 6,98-7,01 (ЗН,м); діон 7,07-7,16 (ЗН,м); 7,32-7,41 (ЗН,м), 0,86 (сн, ді; 2,15 (1. м);

М ще 320 (3, с) Д 3-метил-1-(2-ме- 3,65 (2Н, д); | о м з тилпропіл)-6-(4- 4,70 (2Н, с);

Я хінолінілметил)- | 198- зво 7,17 (1Н, с); - зо Мч У тієноЇ2,3-а)пі- |200 7,21 (1н, ді;

Ж й римідин-2,4(1Н, 7,65 (1Н, т); - о ЗН)-діон 7,78 (1Н, т); - ва 85,05 (1Н, д); - 8,29 (1Н, ді); Ге) 8,88 (18, д). 0,86 (6Н, д); | ч 2,14. (1, м);| 8 с 3,23 (ЗН, с); :» та З-метил-1- (2-ме- 3,66 (ОН, ді; тилпропіл)-6-46- 4,35 (2н, с); р 45 ц 5 хінолінілметил)-1115- зво 7,16 (ін, с);

Х їз тієно|2,3-д1пі- 122 7,53 (1Н, Ддді; - о со го римідин-2,4(1Н, 7,70 (1, дд); - г | ЗН)-діон 7,88 (1Н, д); - 30 7,99 (1н, д); й з 8,33 (18, д);і 8,88 (18, дд) ще

Ф) т бо б5

І ТТ. | МС (ме

Приклад Сполука пл. | АРСІЇ |"Н яЯМР 5 (ДМСОо-ав) с 4 (с) (МН 0,88 (вн, д); 170 2,18 (1, М); 3,22 зн, с);

Я ЗН)діон 7,80 (18, т); 8,00 (2Н, т); 8,40 (1Н, д). зв (срс1з) 0,97 (6Н, о 76 6-(2-бензо(ріфу- ді; 2,30 (1Н, м); ранілметил)-3- 3,51 (ЗН, с); о метил-1-(2-ме- 3,47 (2Н, д); - зо з тилпропіл)тіє- 369 4,24 (2н, с); -

КОЖ | но(2,3-д|Іпіри- 6,54 (1Н, с); ки но мідин-2,4-(1Н, 7,10-7,30 (ЗН,м); -

ЗН)-діон 7,43 (1Н, ді; | - 7,53 (1Н, д). | с 0,88 (6Н, д); 77 6-(2-хлор-6- 2,18 (1н, м); « ю фторфенілметил) - 3,21 (зн, с); -о с К. З-метил-1- (2-ме- зв1/ 13,67. (2Н, д); з» -к Е тилпропіл)тієно 122 383 4 25 (2Н с); обои 12, 37а)піримі- 6,94 (1Н, с); ко а |дин-2,4(1Н,3Н)- 7,27-7,33 (1Н,м);.

Ф дхон 7,39 (2Н, м). 7 т 50 0,85 (СН, д);ї - 18 6б-(1-фенілетил) - 1,653 (ЗН, д); -з 3-метил-1- (2-ме- 2,14 (1н, м); 9 тилпропіл)тієно |мас- 343 3,23 (зн, с); ря Ву | (2,3-4|піримі- ло 3,56-3,73 (2н, отв дин-2,4(1Н,3Н)- мд); 4,35 МН, о в діон к); 7,04 (1Н, с); о 7,2-7,37 (58, м). з НО ОО Он ПОН КОН б5 -АА-

Т. | Мс(ме

Приклад Сполука пл. | АРС) ін ЯМР б (ДМСОо-ав) (су | (МН) 0,88 (вн, д); тю ||79 6- (4-трифторме- 2,16 (ІН, м); тилфенілметил) - 3,23 (зн, с); й о й З-метил-1- (2-ме- 121 397 3,67 (2н, ді;

Ї Ї кєІ|тилпропіл)тієно 4,25 (2н, с), в 15. М обтнитв (2,3-4|Іпіримідин 7,13 (1Н, щи м 2,4(1Н,3Н) -діон 1,53. (2Н, д); 7,70 (2Н, д) : (СОС1з) 0,95 (бН, 8о (ж) 6-(2,3-дигі- дд); 2,1-2,2 (18,1 нро-1Н-інден-1- м); 2,и2х-2,3 (1, . с 9 іл)-3-метил-1- м); 2,6-2,7 (1Н, о - У (2-метилпропілі 355 |м); 2,9-3,1 (2Н,Її ре тієної2,3-а|пі- м); 3,42 (ЗН, с); римідин-2,4(1Н, 3,6-3,8 (2Н, дк); | - зо зЗнН)-діон 4,55 (1Н, т; 7,1-7,3 (5Н, м). | -- рн птн дріт у варте пат сн нн рн нт опр снів сни нн нні чи

ПРИКЛАД 81. «- б(влміног ,З-дигідробензо|с|Іфуран-1-іл)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|піримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон с -

М р ІІ ост « о с то й Мн З а До розчину З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (500мг) в тетрагідрофурані ,» (1Омл) при -78"С додають діззопропіламід літію (1М, З,Імл) Через 5 хвилин додають розчин о-ціанобензальдегіду в тетрагідрофурані (2мл) і реакційну суміш залишають для перемішування протягом 2 годин. Додають воду (1Омл) і суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Суміш екстрагують (о) етилацетатом. Органічний шар відділяють і сушать над безводним сульфатом магнію, потім концентрують у - вакуумі і очищають ВЕРХ з нормальною фазою, одержуючи названу в заголовку сполуку (15мгГ).

Т. пл. 15276. -й МС (тме АРСІ) 370 (МАН) шу 20 ПРИКЛАД 82. 2-І(1,2,3,4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-б-іл)уметил|бензамід - о р ще 5

Ф) юю з но 6о Одержують з (5-(3-іміно-1,3-дигідробензо|сІфуран-1-іл)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону. У спосіб прикладу 52.

Т, пл. 18376.

МС (тме АРСІ) 372 (МАН) бо ТН ЯМР (ДМСО-айв) 5 0,88 (6Н, д); 2,16 (1Н, м); 3,32 (ЗН, с); 3,65 (2Н, д); 4,31 (2Н, с); 7,03 (1Н, с);

7,27-7,49 (5Н, м); 7,88 (1Н, шир. с).

ПРИКЛАД 83. (-36-(1-Гідрокси-1-(/1-нафталініл|метил)-5-(ІЗ-гідроксипропілітіо)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|піримід ин-2,4(1Н,ЗН)-діон он

Кк с

ІЗ то о 5 Он а) (в) 729. 6-(1-ІДиметил-(1,1-диметилетил)силілокси)-1Інафталініл|метил)-6-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(|2,3-4|Іпіримідин-2 "К1Н,ЗН)-діон

Диметил (1,1-диметилетил)силілхлорид (230мг) і імідазол (13Омг) додають до розчину (хз) 6-(1-гідрокси-1-(1-нафталініл|метил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (500мг) в диметилформаміді (1Омл). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. Реакційну суміш гасять розбавленою хлористоводневою кислотою і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу відділяють і промивають два рази розбавленою хлористоводневою кислотою і один раз розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі Очистка хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю ізогексан:'етилацетат (від 4:1 до 2:1) дає зазначений в підзаголовку продукт (0,47Гг).

МС (АРСІ) 509 (МН) с 5 в) о 6-1-Гідрокси-1-(1-нафталініл|метил)-5-(ІЗ-гідроксипропілі|гіо)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно-(2,3а|піримідин- 2,А4(1Н,ЗН)-діон

Розчин діїзопропіламіду літію (1,4Оммоль) в тетрагідрофурані (Омл) додають до розчину (5) 6-(1-(диметил-1,1-диметилетилсилілокси|-1-/1-нафталініл|метил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин- - 2,А(1Н,ЗН)-діону (45Омг) і 3-Їдиметил-(1,1-диметилетил)силіл|окси)пропіл-4-метилфенілтіосульфонату (У. Мей. че

Спет., 1995, 38, 2557, 500мг) в тетрагідрофурані (15мл) при -787"С. Після витримування 1 годину при -78 С реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш гасять розбавленою -- хлористоводневою кислотою і екстрагують етилацетатом. «--

Органічну фазу відділлють і промивають два рази розбавленою хлористоводневою кислотою, два рази насиченим розчином гідрокарбонату натрію і один раз розсолом, потім сушать над сульфатом магнію і о концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в ацетонітрилі (Змл) та додають фтористоводневу кислоту (4090 водна, О,1мл). Через 24 години реакційну суміш гасять доданням насиченого розчину гідрокарбонату натрію і екстрагують в етилацетат. Органічну фазу відділлють і промивають два рази насиченим розчином « гідрокарбонату натрію і один раз розсолом, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Очистка - 70 хроматографією на силікагелі з е лююванням етилацетатом дає зазначену в заголовку сполуку (0,012г). с Т. пл. 100-1052С. :з» МС (АРСІ) 467 (М--Н-НЬО)

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,3 (6Н, т); 1,58 (2Н, квінт); 2,10 (ІН, м); 2,87 (1Н, м); 2,95 (1Н, м); 3,24 (ЗН, с); 3,30 (2Н, дт); 3,50 (1Н, дд); 3,70 (ІН, дд); 4,41 (ІН, т); 7,14 (1Н); 7,38 (ІН, ); 7,49 (1Н, т); б 7,55-7,65 (2Н, м); 7,93 (1Н, д); 8,00-8,05 (2Н, м).

ПРИКЛАД 84. 3-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілкарбоніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

Я

- "м | З чо, - А о7тм5 о ше 1-Нафтоїлхлорид (1,25мл) додають в атмосфері азоту до перемішуваної суспензії хлориду алюмінію (1,1г) в 1,2-дихлоретані (ТОмл). Краплями додають розчин (Ф) З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (2,0г) в 1,2-дихлоретані (1Омл) і одержувану ко суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 24 годин і потім дають охолодитися до кімнатної температури. Реакційну суміш гасять обережним доданням води (2мл) і потім концентрують у вакуумі. во Залишок розчиняють в етилацетаті і промивають тричі розбавленою хлористоводневою кислотою, двічі насиченим розчином гідрокарбонату натрію і один раз розсолом, потім сушать над сульфатом магнію і концентрують в вакуумі. Очистка хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю толуол:етилацетат (9:1) дає зазначену в заголовку сполуку (0,78Г).

Т. пл. «15076. в5 МС (АРСІ) 393 ( (МАН) "ЯН яЯМР (ДМСО-йв) 5 1,00 (6Н, д); 2,25 (ІН, М); 3,22 (ЗН, с); 3,80 (2Н, д); 7,47 (1Н, с); 7,55-7,65 (2Н,

М); 7,70 (1Н, т); 7,85 (1Н, д); 8,05 (1Н, дд); 8,10 (1Н, дд); 8,20 (1Н, д).

ПРИКЛАД 85. (5)-5-3-Гідроксибутил)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|піримідиніл-2,4(1Н,ЗН) -діон ов ра он

Розчин диметилсульфоксиду (0,113мл) в безводному дихлорметані (Імл) додають до розчину 72 оксалілхлориду (0,093мл) в безводному дихлорметані (5мл) при -78С в атмосфері азоту. Через 5 хвилин краплями додають розчин 5-КЗ-гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон у (0,25г) в безводному дихлорметані (4мл). Через 10 хвилин додають триетиламін (0,372мл) і суміш нагрівають до кімнатної температури. Додають ефір (ЗОмл) і суміш промивають 2М хлористоводневою кислотою (1Омл), 20 потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію (1Омл), потім сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють. Залишок розчиняють в безводному тетрагідрофурані (1Омл), охолоджують до -78"С в атмосфері азоту і обробляють метилмагнійхлоридом (3,0М розчин в тетрагідрофурані, 0,265мл). Суміш нагрівають до кімнатної температури, потім додають до насиченого розчину гідрокарбонату натрію (ЗОмл) і потім екстрагують етилацетатом (2хЗОмл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують ЄМ 25 Через невелику подушку діоксиду кремнію і випарюють. Залишок очищають препаративною ВЕРХ з нормальною г) фазою з градієнтним елююванням сумішшю етилацетат:ізогексан з подальшою перекристалізацією з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (58мгГ).

Т. пл. 162-16376.

МС (зуе АРСІ) 483 (МАН) -- 30 ТН ЯМР (СОСІї) 5 0,88 (6Н, д); 1,25 (ЗН, д); 1,76-1,82 (2Н, м); 2,10-2,25 (1Н, м); 310-323 (ЗН, м); «- 3,42 (ЗН, с); 3,57-3,75 (2Н, м); 4,14-4,26 (1Н, м); 4,77 (2Н, АВюк; 7,35 (1ІН, д); 7,45 (1Н, т); 7,50-7,56 - (2Н, м); 7,82 (1Н, д); 7,87-7, 90 (1Н, м); 8,02-8,06 (1Н, м).

ПРИКЛАД 86. «- з 6-(3-Фторфеніл)метил-5-((З-гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон с он (8) ши « -- с об З « з й и?

Розчин діїзопропіламіду літію в тетрагідрофурані (50Омл, 0,/2ммоль) додають до розчину бо 6-(3-фторфеніл)метил-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (приклад 52, 0,24г) в безводному тетрагідрофурані (5мл) при -78"С в атмосфері азоту. Через 15 хвилин додають додатковий розчин -й діізопропіламіду літію (2,5мл, 0,З3бммоль). Реакційну суміш витримують при -787С протягом додаткових З годин. - Додають 3-їЇдиметил-(1,1-диметилетил)силіл|окси)пропіл-4-метилфенілтіосульфонат (). Мей. Спет, 1995, З8, 2557, 0,286г) і суміш нагрівають при 507С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш додають до насиченого розчину -й гідрокарбонату натрію (5Омл) і екстрагують ефіром (5Омл). Органічні екстракти сушать над безводним ще сульфатом магнію, фільтрують і випарюють. Залишок розчиняють в ацетонітрилі (1Омл) і потім обробляють 4095 фтористоводневою кислотою (1мл). Через 1 годину суміш додають до насиченого розчину гідрокарбонату натрію (100мл) і екстрагують ефіром (2х5Омл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, 5 фільтрують і випарюють. Залишок очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю етилацетат':ізогексан (1:1) з подальшою перекристалізацією з суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи (Ф) названу в заголовку сполуку (0,058Г). г) Т. пл. 99-10076.

МС (зуе АРСІ) 437 (МАН) во ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,96 (6Н, д); 1,84 (2Н, квінт); 2,19-2,34 (1Н, м); 2,76 (ІН, т); 3,06 (2Н, т); 343 (ЗН, с); 3,47 (2Н, д); 3,85 (2Н, к); 4,32 (2Н, с); 6,90-7,02 (ЗН, м); 7,25-7,32 (1Н, м).

ПРИКЛАД 87. 5-К5-Аміно-2-піридиніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон б5

-пО в! (о) 7 Мн, - М

М і вх 70 Порошок заліза (0,85г) і хлорид амонію (0,81г) додають до оперемішуваної суспензії

З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-(5-нітропіридин-2-іл)тіо)гієно(2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-д іону (приклад 37, 2,02г) в етанолі (ЛОмл) і воді (1Омл). Суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Додають 2М розчин гідроксиду натрію (5Омл) і суміш енергійно перемішують протягом 1 години, додають етилацетат (100мл) і двофазну суміш 75 фільтрують. Твердий продукт і водний шар по черзі промивають етилацетатом (100мл). До твердого продукту додають 2М хлористоводневу кислоту (25мл) і суміш перемішують протягом 1 години, потім додають до розчину гідроксиду натрію і екстрагують етилацетатом (2х100мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють. Залишок перекристалізовують з етилацетату, одержуючи названу в заголовку сполуку (1,07г). Маточні розчини випарюють і очищають колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи етилацетатом, і потім перекристалізовують з етилацетату, одержуючи додаткову кількість зазначеної в заголовку сполуки (0,665Гг).

Т. пл. 2008-2096.

МС (1ме АРСІ) 503 ((МАН)7)

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,81 (6Н, д); 1,97-2,02 (1Н, м); 3,15 (ЗН, с); 3,58 (2Н, д); 4,72 (2Н, с); 5,26 (23, ЦСЄ с. шир.); 6,89 (2Н, АВк); 7,38 (1Н, тд), 7,45-7,55 (ЗН, м); 7,83 (1Н, т); 7,85-7, 90 (1Н, м); 7,93 (1Н, д); 8,02 (1Н, д). ге)

ПРИКЛАД 88. Етил 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат о З т - ох -

М ! Х

АХ - о7тм 5 - ка (Се) а) Діетил 2-аміно-5-фенілметилтіофен-3,4-дикарбоксилат

Зазначену в підзаголовку сполуку (4,13г) у вигляді масла одержують з сірки (0,85г), триетиламіну (3,69мл), етил 2-оксо-4-фенілбутирату (5,00мл) і етилціаноацетату (2,81мл) в диметилформаміді (15мл) у спосіб « прикладу 1, стадія Б). шщ с МС (1ме АРСІ) 334 ((МАН)7) ч» ТН ЯМР (СОСІз) 5 1,30 (ЗН, т); 1,33 (ЗН, т); 3,94 (2Н, с); 4,24 (2Н, к); 4,30 (2Н, к); 5,88 (2Н, с. " шир.); 7,20-7,35 (БН, м).

Б) Діетил 2-(2-метилпропіл)аміно-5-фенілметилтіофен-3,4-дикарбоксилат

Зазначену в підзаголовку сполуку (2,39г) у вигляді масла одержують з борогідриду натрію (2,2г) і діетил (22) 2-аміно-5--фенілметилтіофен-3,4-дикарбоксилату (4,10г) в 2-метилпропановій кислоті (20мл) у спосіб прикладу 3, - стадія б).

МС (1ме АРСІ) 390 ((МАН)7) - "ЯН яЯМР (СОСІз) 5 0,94 (6Н, д); 1,29 (ЗН, т); 1,33 (ЗН, т); 1,84-1,98 (ІН, м); 2,95 (2Н, т); 3,94 (2Н, - 70 с); 4,20 (2Н, кю); 4,30 (2Н, к); 7,19-7,35 (5Н, м); 7,66 (1Н, т. шир.). що с) Етил 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат

Зазначену в заголовку сполуку (1,58г) одержують з ацетилхлориду (0,6Омл), ціанату срібла (1,35г) і діетил 2-(2-метилпропіл)аміно-5-фенілметилтіофен-3,4-дикарбоксилату (2,38г) у спосіб прикладу 3, стадія с), і 59 обробкою залишку етоксидом натрію (1,24г) та йодметаном (1,14мл) в етанолі (24мл) у спосіб прикладу 4. (Ф) МС (1ме АРСІ) 401 (МАН)7) ко ТН ЯМР (СОСІз) 5 0,93 (6Н, д); 1,39 (ЗН, т); 2,17-2,30 (ІН, м); 3,39 (ЗН, с); 3,69 (2Н, д); 4,12 (2Н, с); 4,44 (2Н, кю); 7,24-7,36 (5Н, м). во ПРИКЛАД 89. 1,2,3,4-Тетрагідро-3,М,М-триметил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно-(2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксамі д б5 о / ч- Ї і:

М

(З а) 1,2,3, 4-Тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно(2,3-4Іпіримідин-5-карбонова 70 кислота 1М розчин гідроксиду натрію (7,5мл) додають до перемішуваного розчину етил 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотіено(2,3-4|піримідин-5-карбоксилату (1,50г) в метанолі (7,5мл) і тетрагідрофурані (15мл). Через 16 годин додають додатковий 1М розчин гідроксиду натрію (7,5мл) і розчин перемішують при 50"С протягом додаткових 8 годин. Додають воду (100мл) і розчин т промивають ефіром (10Омл). Водну фазу підкислюють доданням концентрованої хлористоводневої кислоти і потім екстрагують етилацетатом (2х100мл). Нерозчинену тверду частину в органічних екстрактах фільтрують і сушать у вакуумі при 50"С, одержуючи названу в заголовку сполуку (1,00Г).

Т. пл. 2387 (розкл.).

МС (1ме АРСІ) 373 (МАН)7)

ТН яЯМР (ДМСО-йв) 5 0,87 (6Н, д); 2,05-2,20 (1ІН, м); 3,25 (ЗН, с); 3,68 (2Н, д); 4,25 (2Н, с); 7,24-7,36 (БН, м); 13,92 (1Н, с. шир.). с) 1,2,3,4-Тетрагідро-3,М,М-триметил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно|(2,3-4Іпіримідин-5-карбоксамід с

Оксалілхлорид (0,087мл) додають до перемішуваного розчину 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової о кислоти (0,37г) і диметилформаміду (0,0їмл) в безводному дихлорметані (2О0мл). Через 1 годину розчин випарюють. Залишок розчиняють в безводному тетрагідрофурані (/мл) і їмл цього розчину додають до перемішуваної суміші 4095 водного розчину диметилформаміду (мл) і насиченого розчину гідрокарбонату "же 3о натрію (2мл). Через 30 хвилин додають воду (1Омл) і суміш екстрагують етилацетатом (1Омл). Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють. Залишок перекристалізовують з. 87 суміші етилацетат:ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,025Гг). «--

Т. пл. 144-1467С

МС (зуе АРСІ) 400 (МАН) -

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,89 (6Н, д); 2,08-2,21 (1Н, м); 2,64 (ЗН, с); 2,97 (ЗН, с); 3,21 (ЗН, с); 3,59-3,76 «ОО (2Н, м); 3,97 (2Н, АВк); 7,21-7,35 (5Н, м).

ПРИКЛАД 90. 6-П1-Гідрокси-(4-нітрофеніл)метил/|-3З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4-"1Н,ЗН)-діон « й. - с М | Мод й А МІ ,» мм М: ; а

Одержують з З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (приклад 51, стадія с) і - 4-нітробензальдегіду у спосіб прикладу 51, стадія 4). - Т. пл. 15676.

ТН яЯМР (ДМСО-йв) 5 0,89 (6Н, д); 2,17 (1Н, м); 3,21 (ЗН, с); 3,61-3,79 (2Н, м); 6,14 (1Н, д); 6,84 (1Н, - д); 7,10 (1Н, с); 7,73 (2Н, д); 8,24 (2Н, д). - М ПРИКЛАД 91. 6-(4-Нітрофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон

ГЕ ї. -к Мо

ГФ) Ге ДИ: 5 я во Одержують з 6-П1-гідрокси-(4-нітрофеніл)метилі|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону у спосіб прикладу 52.

Т. пл. 12776.

МС (тме АРСІ) 372 ((М-Н)7) 65 ТН ЯМР (ДМСО-айв) 5 0,88 (6Н, д); 2,18 (1ІН, м); 3,23 (ЗН, с); 3,67 (2Н, д); 4,31 (2Н, с); 7,15 (1Н, с); 7,59 (2Н, д); 8,20 (2Н, д).

приКлАД 92. 6-(4-Амінофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон - Мн ру 70 До розчину 6-(4-нітрофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діону (275мг) в етанолі (15мл) і воді. (Імл) додають порошок заліза (82мг) і хлорид амонію (7Змг). Суміш нагрівають при 907С протягом 6 годин і потім дають їй охолодитися до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрують і потім упарюють, після чого поділяють між етилацетатом і водою. Органічний шар збирають, сушать над сульфатом магнію і потім випарюють. Одержуване масло очищають ВЕРХ з нормальною фазою 7/5 (зогексан'етилацетат, 80-0:20-100), одержуючи названу в заголовку сполуку (20мг).

Т. пл. 10426.

МС (1ме АРСІ) 344 ((МАН)7)

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 0,87 (6Н, д); 2,15 (1Н, м); 3,22 (ЗН, с); 3,66 (2Н, д); 3,91 (2Н, с); 4,98 (2Н, б); 6,51 (2Н, д); 6,9 (1Н, с); 6,94 (2Н, д). 20 ПРИКЛАД 93. 4-(3,4-Диметоксифеніл)-М-14-((1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-б-і луметиліфеніл)-бутанамід р тес с 25 о З о о7 о

До розчину /М-етил-М'-(З--(диметиламіно)пропіл|карбодіїміду (37мг), 1-гідроксибензотриазолу (2бмг) і (7 30 4-(3,4-диметилоксифеніл)бутанової кислоти (Збмг) в дихлорметані (бмл) додають 4 же 6-(4-амінофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон (45мг) в дихлорметані (2мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі і потім промивають напівнасиченим гідрокарбонатом натріюі (37 екстрагують в етилацетат. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, випарюють і залишокочищають ВЕРХ -/-с де з нормальною фазою (ізогексан'етилацетат, 50-0:50-100), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (19мг) у 35 вигляді піни. ікс,

МС (зуе АРСІ) 550 (МАН)

Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 0,87 (6Н, д); 1,88 (2Н, м); 2,01 (ІН, м); 2,29 (2Н, т); 2,51 (2Н, т); 3,32 (ЗН, с); 3,66 (2Н, д); 3,73 (ЗН, с); 3,75 (ЗН, с); 4,06 (2Н, с); 6,70 (1Н, м); 6,72 (1ІН, м); 6,84 (1Н, м); 7,03 (1Н, « дю с); 7,19 (2Н, д); 7,53 (2Н, д); 9,85 (1Н, с). з

ПРИКЛАД 94. с 3-Ацетамідо-М-(4-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-б-іл)уметилІ|фені :з» л)бензамід

Я. »о тм ває ові о М о 5 -

У ї шу 20 КА

Одержують у спосіб прикладу 93 з "З 6-(4-амінофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону і З-ацетамідобензойної кислоти.

Т. пл. 23076.

МС (ме АРСІ) 505 (МАН)

ГФ) ТН ЯМР (ДМСО-айв) 5 0,88 (6Н, д); 2,19 (1ІН, м); 3,23 (ЗН, с); 3,32 (ЗН, с); 3,67 (2Н, д); 4,10 (2Н, с);

Ге 7,06 (1Н, с); 7,23 (2Н, д); 7,43 (1Н, т); 7,59 (1Н, д); 7,71 (2Н, д); 7,81 (1Н, д); 8,06 (1Н, с); 10,13 (1Н, с); 10,24 (1Н, с).

ПРИКЛАД 95. Інгібування реакції змішаних лімфоцитів (РЗ3М) людини во Випробування на РЗМ проводили у 9б-лункових плоскодонних титраційних мікропланшетах. Сполуки приготували у вигляді Л0ММ вихідного розчину в диметилсульфоксиді. 50-кратне розведення його готували в

КРМІ. Серійні розведення готували з цього розчину. 1Омкл 50-кратно розведеного вихідного розчину або його розведень додали в лунки для одержання концентрацій на початку аналізу 9У,5мкм і нижче. В кожну лунку примістили 1,5х105 клітин кожного з двох донорів, які задовольняють вимогам, в кінцевому об'ємі 0,2мл 65 Середовища КРМІ 1640, доповненого 1095 сироваткою людини, 2мММ І -глутаміном і пеніциліном/стрептоміцином.

Клітини інкубували при 37"С у зволоженій атмосфері з вмістом діоксиду вуглецю 595 протягом 120 годин. -БО0-

Протягом кінцевих 6 годин інкубації додали Н-тимідин (0-5мкКи). Потім визначили рівень радіоактивності, включений клітинами, що являє собою величину проліферації Т-клітин.

Було виявлено, що сполуки, одержані згідно з прикладами 1-94, у вищезазначеному випробуванні виявляють величину ІАсо нижчу від 1х10 М.

Claims

Формула винаходу

1. Тієно|(2,3-4Іпіримідинова сполука формули (1): о що к. ог її З роді в'осайїтю тв І ве де В являє собою -С(ОАг, -С(ВЕВ Аг або Агг; Аг! являє собою нафтил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, бензофураніл або бензотієніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з С. ./-алкілу, С-.4-алкокси, галогену або трифторметилу, або Аг! являє собою феніл, необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, вибраними з С../-алкілу, Сі.4ї-алкокси, галогену, трифторметилу, аміно, нітро, ціано, трифторметокси, фенокси, сч ов "СНоМ(ВЗ)», -МНЗО» СЕ», Сі д-алкілсульфоніламіно, -«МНС(О)КЗа, -«СО»В 7 або -С(О)МА вва; В" являє собою Н або С. 4-алкіл; о ВЕ? являє собою Н або ОН; кожен ей незалежно, являє собою Н або С. /-алкіл; вба являє собою Н, С в-алкіл, арил або ар-С. /-алкіл, де арильна група або арильна частина в аралкільній (87 групі являє собою феніл або піридил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома - замісниками, вибраними з С..4-алкіл, С.і./-алкокси, С. .-алкілкарбоніламіно, галогену або трифторметилу; В являє собою Н або С. 4-алкіл; -- вв два, кожен незалежно, являють собою Н, С3.4-алкіл, феніл або піридил; ч- Аг? являє собою аценафтеніл, інданіл, імінодигідробензофураніл або флуореніл, кожен з яких може бути со необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, С../-алкілу, Сі.4-алкокси, галогену або трифторметилу; В і 2, незалежно, являють собою Н, С. .в-алкіл, Сз.в-алкеніл, СНо-Сз б-циклоалкіл або Сз в-циклоалкіл; ВЗ являє собою Н, Х-В9 або Х-Аг3; « Х являє собою 5(О)1, С(О)МВ 9, С(ФО0, МН(СОМВ З, МН(СОІО або 80219; - с п дорівнює 0, 1 або 2; "» ВЕ? являє собою метильну групу, необов'язково заміщену одним чи кількома замісниками, вибраними з СМ, " СОН, Сі в-алкоксикарбонілу, 5-тетразолілу, ЗО2МНо або С(О)МА 272, або КО являє собою С »в-алкіл або

С. вд-алкеніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, Ф 395 СМ, СОН, Сі в-алкокси, Сі в-алюоксикарбонілу, Б-тетразолілу, азиду, фталімідо, 502МН», С(О)МА! В, МА'ЗЯ, МНе(О)В'» або МН5БО»В'Я, де В", в!2, ВЗ | ВМ, кожен незалежно, являють собою Н або - С, д-алкіл, В 75 являє собою С 4./-алкіл, Сі.-алкокси, ді(Сі.4-алкіл)аміно або алкоксіалкілен, що містить аж до 6 - атомів вуглецю, і 275 являє собою С ./-алкіл або трифторметил; або, додатково, у випадку, де Х являє собою шу 50 С(0)МА"У, МН(СО)МА"? або 502МА"У, КУ і МО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що може бути, необов'язково, заміщене однією або кількома -з ОН-групами; ВО являє собою Н, С. в-алкіл або зв'язаний з БУ, як визначено вище, і Аг являє собою феніл, піридил або М-оксид піридину, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, МО», МН», МНБЗО»СЕз, С. д-алкокси, (ФІ біс-Сі.--алкансульфоніламіно, С../-алкілкарбоніламіно або С../-алкоксикарбоніламіно; або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват. о 1 епі : Я '

2. Сполука за п. 1, де Аг" являє собою нафтил, хіноліл або бензофураніл або фенільну групу, необов'язково заміщену одним чи двома замісниками, вибраними з С../-алкілу, Сі.4-алюкокси, галогену, трифторметилу, нітро,

бо . й ва аміно, ціано, фенокси або -МНОС(О)Жа,

3. Сполука за п. 1 або 2, де В" являє собою Н, метил або етил.

4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де Аг? являє собою інданіл, імінодигідробензофураніл або гідроксизаміщений інданіл. 65

5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4, де В ї 22 являють собою, незалежно, Н, С 1-4-алкіл, Сз /-алкеніл або Сз 6-циклоалкіл.

6. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де БУ являє собою метильну групу, необов'язково заміщену СО2Н, чи с(оМмА в, або Со. -алкільну групу, яка може бути необов'язково заміщена одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, СОН, Су в-алкоксикарбонілу, азиду, фталімідо, МЕ З8Я, МНОС(ОВ"? або МНВО»в!б, або КУ ї КО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членне гетероциклічне кільце, яке може бути необов'язково заміщене ОН-групою.

7. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де В 79 являє собою Н, метил, або зв'язаний з В 9, як визначено у п. 1.

8. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де кожен з В", В, ВЗ ї В"? являє собою водень. то

9. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де В "З являє собою метил, метокси, диметиламіно або метоксиметилен.

10. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де КЕ 5 являє собою метил або трифторметил.

11. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де АгЗ являє собою феніл, піридил або М-оксид 75 Піридину, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, МО», МН», метокси, бісметансульфоніламіно, метилкарбоніламіно або метоксикарбоніламіно.

12. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: 6-(4-метоксифенілметил)-3-метилтієно(|2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон, 6-(4-метоксифенілметил)-3-метил-1-(2-метил-2-пропеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 1--2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно-(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-(2-піридиніл)тіо|гієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон, 5-КЗ-гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)- діон, Га метил-4-((1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримід ин-5-іл)тіо|бутаноат, і9) 4-(01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-ї л)тіо|бутанова кислота, метил-4-((1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримід «ч- ин-5-іл)сульфініл|бутаноат, метил-4-((1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|Іпіримід -- ин-5-іл)усульфонілі|бутаноат, «ч- 4-(01,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-ї л)сульфоніл|бутанова кислота, -- б-бензил-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН/)-діон, Ге) З-метил-1-(1-метилетил)-6-(фінілметил)тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-((1-гідрокси-1-феніл)метил/|-3З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон, (13-5-((2-гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієної|2,3-а) « піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 1,2,3,4-тетрагідро-М-(2-гідроксіетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3- - с ФІпіримідин-5-карбоксамід, ц (3К)-1-11,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піриміди "» н-5-ілІікарбоніл)піролідин-3-ол, 1-411,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-ї Ллікарбоніл)піперидин-4-ол, Ге») (3К)-1-11,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піриміди з н-5-іл|карбоніл)піперидин-3-ол, 1,2,3,4-теграгідро-М-(2-гідроксіетил)-3,М-диметил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієної - 2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксамід, цу 2-Ц1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-ї лікарбоксамідоюцтова кислота, - М 3-11,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|(2,3-4|піримідин-5-ї лікарбоксамідо)пропанова кислота, 2-Ц1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно(2,3-4|піримідин-5-ї Ллікарбоксамідо)ацетамід, 1-411,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-ї Ф, лікарбоніл/)піролідин, ко 1,2,3,4-тетрагідро-М-(2-гідроксіетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3- а|Іпіримідин-5-сульфонамід, во 5-КЗ-метоксифеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5-КЗ-гідроксифеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5-КЗ-гідроксифеніл)сульфініл|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил) тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5-КЗ-гідроксифеніл)сульфоніл|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил) 65 тієно|2,3-4| піримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-(З-нітрофеніл)тіо)гієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон,

5-КЗ-амінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5-13-(бісметансульфоніл)аміно)фенілігіо)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|піри мідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5-(З-метоксикарбоніламінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|піримідин- 2,А4(1Н,ЗН)-діон, 5-КЗ-ацетамідофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)- діон, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-(4-нітрофеніл)тіо)гієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 70 5-К4-амінофеніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-5-(5-нітропіридин-2-іл)тіо)гієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,З Н)-діон, М-оксид 2-ЧЦ1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин-5-іл) гі 7/5 піридину, 5-КЗ-азидопропіл)тіо)|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 5-КЗ-амінопропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, М-13-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин- 5-іл)тіо|Іпропіл)ацетамід, М-13-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин- 5-іл)тіо|Іпропіл)-М'М'-диметилсечовина, М-13-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин- 5-іл)тіо|Іпропіл)метоксіацетамід, метил-М-13-К1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піри сч мідин-5-іл)тіо|пропіл)карбамат, М-13-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин- і) 5-іл)тіо|пропіл)уметансульфонамід, М-13-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|піримідин- 5-іл)тід|пропілутрифторметансульфонамід, «- зо 5-1І3-(1,3-дигідро-1,3-діоксо-2Н-ізоіндол-2-іл)пропіл|гіо)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил) тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, - М-(2-гідроксіетил)-М'-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієної «- 2,3-4|Іпіримідин-5-іл))сечовина, 2-гідроксіетил|(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діоксотієно|2,3-4|пі -- римідин-5-ілікарбамат, «о М-(2-гідроксіетил)-М-метил-М'-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)-2,4-діо ксотієно|(2,3-4|піримідин-5-іл|Ісечовина, 6-((1-гідрокси-1-(3-фторфеніл))метил|-З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-КЗ-фторфеніл)метил|-З3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, « 6-(1-гідрокси-1-(2-бромфеніл))метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, з с 6-((1-гідрокси-1-(2-метилфеніл))метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, . 6-((1-гідрокси-1-(3-ціанофеніл))метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, и?» 6-((1-гідрокси-1--З-трифторметилфеніл))метил/|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4А(1Н,ЗН/)-ді он, 6-((1-гідрокси-1-(3-фенілоксифеніл))метилі|-З-метил-1-(2-метилпропіл)тієноЇ(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, Ге» 6-((1-гідрокси-1-(1-нафталініл))метил|-З3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-((1-гідрокси-1-(б-хінолініл))метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, - 6-((1-гідрокси-1-(4-хінолініл))метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, - (з)-6-(1-(бензо|р|фуран-2-іл)-1-гідроксиметил/|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)діон, 6-((1-гідрокси-1-(2-хлор-б6-фтор-6-фторфеніл))метил/|-3З-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(|2,3-а1 - піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, як 6-((1-гідрокси-1-феніл)етил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-((1-гідрокси-1--4--рифторметилфеніл))метил/|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4А(1Н,ЗН/)-ді он, (1)-6-(2,3-дигідро-1-гідрокси-1Н-інденіл)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗНІ)-діон, 6-((1-гідрокси-1-(2-хінолініл))метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, Ф) 6-((1-гідрокси-1-(3-хінолініл))метил|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, ка 6-(2-бромфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)- діон, во 6-(-2-метилфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(3-ціанофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(З-трифторметилфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(3-фенілоксифенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(4-хінолінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(ТН,ЗН)- 65 діон, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(6-хінолінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗНІ)-діон,

З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(2-хінолінілметил)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,4(1Н,ЗНІ)-діон, сіль трифтороцтової кислоти, 6-(2-бензо|р|фуранілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН/)-діон, 6-(2-хлор-6-фторфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(1-фенілетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(4-трифторметилфенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно(2,3-4|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, (1)-6-(2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієноЇ(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(3-іміно-1,3-дигідробензо|с|Іфуран-1-іл)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 70 2-І(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно(2,3-4|-піримідин-б-іл)метилі|бСензамід, (1)-6-(1-гідрокси-1-(/1-нафталініл|метил)-5-(ІЗ-гідроксипропілігіо)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|пі римідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілкарбоніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, (ж5)-5-((З-гідроксибутил)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,З Н)-діон, 6-(3-фторфеніл)метил-5-|(З-гідроксипропіл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|піримідин-2,А4А(1Н,ЗН)-д іон, 5-К5-аміно-2-піридиніл)тіо|-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,З Н)-діон, етил 1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбоксилат, 1,2,3,4-тетрагідро-3,М,М-триметил-1-(2-метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-5-карбокс амід, 6-(1-гідрокси-(4-нітрофеніл)метил/|-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4Іпіримідин-2,А(1Н,ЗНІ-діон, сч 6-(4-нітрофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно-(2,3-4|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 6-(4-амінофенілметил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон, і) 4-(3,4-диметоксифеніл)-М-14-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-а піримідин-б-іл)уметилІ|феніл)бутанамід і З-ацетамідо-М-(4-(1,2,3,4-тетрагідро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-діоксотієно|2,3-4|Іпіримідин-6б-іл)метил| «- зо феніл)бензамід.

13. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват за будь-яким одним з пп. 1-12 для -- використання в терапії. «-

14. Спосіб одержання сполуки формули (І), як її визначено у п. 1, що включає: одержання сполуки формули (І), де Х являє собою С(-О)В 79, реакцією сполуки загальної формули: -- ; (МІ) (Се) ОО сон в М Х « р ді - с ом М: п з» В" п де В, В! ії В? мають значення, зазначені в п. 1, з сполукою загальної формули: в (МІ) Ф АК - НМ хо - в - 70 де ВЗ і 279 мають значення, зазначені в п. 1; і, необов'язково, після ах перетворюють одержану сполуку формули (І) на іншу сполуку формули (І) і/або утворюють її фармацевтичну 7" сіль або сольват.

15. Спосіб одержання сполуки формули (І), як її визначено у п. 1, що включає: одержання сполуки формули (І), де Х являє собою 502МВ 19, реакцією сполуки загальної формули: Ф) ;(ХІ) , ю во в 60 ух ом Мк: 1 в бо де І являє собою відщеплювану групу, та Б, ВК! і В? мають значення, подані в п. 1, з сполукою формули -Б4-

(МІ), визначеною вище; і, необов'язково, після перетворюють одержану сполуку формули (І) на іншу сполуку формули (І) і/або утворюють її фармацевтичну біль або сольват.

16. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват за будь-яким одним з пп. 1-12 в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

17. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 16, який включає змішування сполуки формули (І) або

7/0. її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким з пп. 1-12 з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

18. Спосіб здійснення імуносупресії, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким одним з пп. 1-12.

19. Спосіб для лікування або зниження ризику оборотної обструкції дихальних шляхів у пацієнта, який /5 страждає на зазначену хворобу або має ризик такої хвороби, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким одним з пп. 1-12. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 2о Мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- «- «- «- (Се) -

с . и? (о) - - - 70 - іме) 60 б5