JPH04257556A - ヒドロキシビシクロ［２，２，１］ヘプタン系スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【従来の技術】スルホニルアミノビシクロ環系カルボン
酸誘導体（以下、単にカルボン酸誘導体という）はトロ
ンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）に対して、強いレセプター
アンタゴニスト作用を有することが報告されている（特
開昭第６３−１３９１６１号、ＵＳＰ４６５４３５７、
ＥＰ−Ａ−３１２９０６およびＤＥ３７２０７６０など
）。ＴＸＡ２は血小板凝集作用および平滑筋収縮作用等
を有することが知られている。従って、上記カルボン酸
誘導体は、このようなＴＸＡ２の作用に関連する疾患の
治療および予防に有効と考えられる。そのような疾患と
して、心筋梗塞、脳梗塞、肺塞栓、血栓症、妊娠毒血症
、腎不全並びに気管支収縮作用に基づく喘息などが挙げ
られる。また、このカルボン酸誘導体は、クモ膜下出血
後の血管攣縮防止、循環系または消化器系動脈再灌流後
のＴＸＡ２によるショックの防止、失血、敗血症、外傷
、心機能障害、内毒素、急性膵臓炎もしくはやけどなど
によるショック防止または体外循環中における血小板減
少防止などにも有効であることが示唆されている。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】上記のごとく、様々な
疾患の予防および治療における臨床上の有効性が期待さ
れることから、さらに多くの新規かつ有用なカルボン酸
誘導体の開発が強く求められている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために、２，３−位置換ビシクロ［２，２
，１］ヘプタン骨格の５位または６位に水酸基を導入す
ることにより、ＴＸＡ２レセプターアンタゴニスト活性
を有する新規な化合物を合成することに成功した。この
化合物は水酸基を有するので、さらに種々の化学修飾を
行って生物学的あるいは物理化学的特性を改良すること
が可能である。従って、本発明化合物は、それ自身が有
効なＴＸＡ２アンタゴニストであるばかりでなく、さら
に多くの誘導体を製造するための中間体として、または
、プロドラッグの製造原料としても極めて有用である。

【０００４】即ち、本発明は、式Ｉ：

【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は水素またはヒドロキシ（ただし、
少なくとも一方はヒドロキシである）；Ｒ３は水素また
はエステル残基；Ｒ４は水素、低級アルキル、ハロゲン
を示す）で表される化合物またはその製薬上許容される
塩を提供するものである。以下に、本発明のカルボン酸
誘導体の製造方法の概略を述べる。１）中間体（６）の
製造（反応式１）

【化３】 式中、Ｒ４は上記定義に従い、Ｒ５はヒドロキシ保護基
、Ｐｈはフェニルを表す。

【０００５】二重結合を持つ５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボン酸無水物（１）をベンゾヒドリルＲ−（−
）−マンデレートで不斉開裂した後、脱保護しエチルア
セテートから再結晶してジアシッド（２）を得る。 これをメタノール中ソディウムメトキサイドで処理して
（＋）−ハーフエステル（３）（特開平２−２５６６５
０号記載）とした後、常法に従ってω−側鎖であるベン
ゼンスルホンアミドを構築し（５）を得る。エステルを
還元してアルコールとし、塩基性条件下で安定なヒドロ
キシ保護基で保護して中間体（６）を得る。

【０００６】２）水酸化体の製造（反応式２）

【化４】 式中、Ｒ５は上記定義に従う。

【０００７】工程ａ　　（６）に９−ＢＢＮ（９−ボラ
ビシクロ［３．３．１］ノナン）を反応させ、次いで希
苛性ソーダ中過酸化水素処理を施すと、２種の水酸化体
が８２：１８の混合物として得られる。これをカラムク
ロマトグラフィー、次いで再結晶に付すと結晶性の主生
成物と非結晶性の副生成物に分離する。それらの構造を
１Ｈ−ＮＭＲを用いたデカップリング法で確認すると、
それぞれ５−ｅｘｏ−ＯＨ体（７）と６−ｅｘｏ−ＯＨ
体（８）が約８２：１８の割合で生じていた。 工程ｂ　　（６）をエポキシ化してエポキシド（１０）
を得、ＬｉＡｌＨ４で還元することにより、６−ｅｘｏ
−ＯＨ体（８）が大部分（約９８％）である混合物を得
る。

【０００８】３）本発明化合物の製造（反応式３）

【化
５】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｐｈは上記
定義に従い、Ｒ１’、Ｒ２’は水素または保護されたヒ
ドロキシ（ただし、一方は保護されたヒドロキシである
）を表す。上記２）で得た水酸化中間体（７）（８）の
水酸基を保護し、次いでα−側鎖を脱保護し、酸化して
アルデヒド体（１１ａ）および（１１ｂ）に変換する。 これらを常法に従い、本発明のカルボン酸誘導体（Ｉ）
に導く。

【０００９】本明細書中、エステル残基とは、フェニル
が置換されていてもよいフェナシルや、置換されていて
もよい炭化水素基、例えば、低級アルキル、低級アルコ
キシアルキル、ハロゲン化アルキルなどの置換基を有し
ていてもよいアルキル、または芳香環に置換基を有して
いてもよいアラルキルなどを挙げることができる。

【００１０】低級アルキルとは炭素原子数１〜８個の直
鎖または分枝鎖状飽和炭化水素基であって、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、１，２−ジメチルブチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを挙げることができ
る。低級アルコキシとは炭素原子数１〜８個のアルコキ
シであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘ
プチルオキシ、オクチルオキシ等を挙げることができる
。

【００１１】低級アルコキシアルキルとは上記定義のア
ルコキシ基の水素原子が上記定義のアルキル基で置換さ
れて形成される基であって、メトキシメチル、エトキシ
メチルなどを挙げることができる。ハロゲン化アルキル
とは、１〜４個のハロゲン原子で置換された上記定義に
おけるアルキル基であって、２，２，２−トリクロロエ
チル、２−ヨードエチルなどを挙げることができる。ハ
ロゲンとは、沸素、臭素、塩素、沃素などを指す。

【００１２】芳香環に置換基を有していてもよいアラル
キルとして、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニ
トロベンジルなどを挙げることができる。フェニルが置
換されていてもよいフェナシルとしてフェナシル、ｐ−
ブロモフェナシル、ｐ−ニトロフェナシルなどを挙げる
ことができる。

【００１３】製薬上許容し得る塩としては、当業者既知
の方法で製造される有機または無機塩基の塩であって、
例えば、本発明化合物の許容し得る塩としては、リチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属；
カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金
属；トリエチルアミン、２−アミノブタン、ｔｅｒｔ−
ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチ
ルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチルアミン、トリ−ｎ
−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプ
ロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベン
ジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジ
ルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフチル
メチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニ
ルアミン、１−ナフチルアミン、１−アミノアントラセ
ン、２−アミノアントラセン、デヒドロアピエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジンなどの有機
塩基；または、リジン、アルギニンもしくはヒスチジン
などのアミノ酸；などとの塩を挙げることができ、とり
わけナトリウム、カルシウムまたはリジンなどとの塩が
好ましい。

【００１４】本発明化合物は経口剤、注射剤、吸入剤や
坐剤などに製剤化し得る。経口投与による場合、本発明
目的化合物は、通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプ
セル剤もしくは顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしく
は油性懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの液
剤のいずれの剤型としても用いることができる。非経口
投与による場合、本発明目的化合物は、水性または油性
懸濁注射剤として用いることができる。その調製に際し
ては、慣用の賦形剤、結合財、滑沢剤、水性溶剤、油性
溶液剤、乳化剤、懸濁化剤等いずれも用いることができ
、また他の添加剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むも
のであってもよい。本発明化合物の投与量は、目標とす
る治療効果、投与方法、年齢、体重などによってかわる
ので、一概には規定できないが、通常、成人１日投与量
は体重１ｋｇあたり、経口的には、約０．０１ｍｇ〜約
５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇを、また
非経口的には、約０．００１〜約５ｍｇ、好ましくは約
０．００５ｍｇ〜約１ｍｇであり、これを１〜５回に分
割して投与すれば良い。以下に実施例および試験例を示
し、本発明を更に具体的に説明するが、これらによって
本発明が限定されるものではない。実施例および試験例
中の本発明化合物はすべて、式に示された絶対配位を有
する光学活性体である。これは、本発明化合物による薬
理効果を、より明確に証明する為に、特に光学活性体を
用いたのであり、その鏡像異性体を排除するものではな
い。

【実施例】本実施例で用いる主な略号は以下の意味を有
する。 ＴＨＦ・・・テトラヒドロフラン ｎＢｕｌｉ・・・ｎ−ブチルリチウム ＴＦＡ・・・トリフルオロ酢酸 ＥｔＯＡｃ・・・酢酸エチル ＮａＯＭｅ・・・ナトリウムメチラートＥｔ３Ｎ・・・
トリエチルアミン ＣｌＣＯＯＥｔ・・・クロロぎ酸エチルＮａＮ３・・・
ナトリウムアジド ９−ＢＢＮ・・・９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナ
ン ＣＨ２Ｃｌ２・・・塩化メチレン ｐ−ＴｓＯＨ・・・ｐ−トルエンスルホン酸ＤＭＦ・・
・ジメチルホルムアミド ｎＢｕ４ＮＦ・・・テトラｎ−ブチルアンモニウムフル
オライド

【００１５】製造例１　　中間体（６）［Ｒ５＝テトラ
ヒドロピラニル；Ｒ６＝フェニル］の製造

【化６】 １）（１）→（２） ［Ｒ−（−）−ジフェニルメチルマンデレート２８．４
７ｇ（８９．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２００ｍｌ溶
液に、−７８℃下、窒素気流中にて１．６Ｎ−ｎＢｕＬ
ｉ（５５．９ｍｌ）を８分間で加え、さらに５分間撹拌
する。次いでシス−５−ノルボルネン−エンド−２，３
−ジカルボン酸無水物１４．６８ｇ（８９．４２ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＴＨＦ８０ｍｌ溶液を１５分間で加える。同
温で１．５時間撹拌後、反応液を水、２Ｎ−ＨＣｌおよ
び酢酸エチルの混合物に注ぎ、分液する。溶媒部を飽和
ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮
して油状残渣を得る。上記で得た残渣をＣＨ２Ｃｌ２（
６０ｍｌ）、アニソール（１８ｍｌ）、ＴＦＡ（５０ｍ
ｌ）の混合物に溶解させ、氷冷下で１時間撹拌する。反
応液を減圧濃縮後、トルエンを加えて再度減圧濃縮する
。残渣にＥｔＯＡｃを加えて５％−ＮａＨＣＯ３にて抽
出する。水部をＥｔＯＡｃ存在下、２Ｎ−ＨＣｌにて酸
性にする。溶媒部を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥した後、減圧濃縮する。酢酸エチルより再結晶し
てｍｐ１６９〜１７１℃の二酸体（化合物２）１３．３
７ｇを得る。収率４７％。

【００１６】２）（２）→（３） 二酸体１５ｇの乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液にＭｅ
ＯＨ（５０ｍｌ）、２Ｎ−ＮａＯＭｅ（７１ｍｌ）を加
え２時間加熱還流する。反応液を水、酢酸エチル、およ
び２Ｎ−ＨＣｌに加えて分液する。溶媒部を飽和ＮａＣ
ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮する。 残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、２Ｎ−ＨＣｌ（２ｍｌ
）を含む水１００ｍｌで３回洗浄する。さらに飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮する
。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを行い、トルエン
−ＥｔＯＡｃ（２：１）にて溶出する部分を集め、ｎ−
ヘキサンより再結晶するとｍｐ７２〜７３℃のハーフエ
ステル（化合物３）７．９６ｇを得る。９３．２％。

【００１７】 ３）（３）→（４）［Ｒ７＝ベンジルオキシカルボニル
］ ハーフエステル７．７ｇ（４２．７３ｍｍｏｌ）のアセ
トン１２０ｍｌ溶液に、窒素気流中、氷冷下にＥｔ３Ｎ
（７．７４ｍｌ）（１．３×４２．７３ｍｍｏｌ）、次
いでＣｌＣＯＯＥｔ（４．０８ｍｌ）（４２．７３ｍｍ
ｏｌ）を加え、同温３０分間撹拌する。次いでＮａＮ３
（８．３３ｇ）（３×４２．７３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（
４６ｍｌ）溶液を加え、さらに１時間撹拌する。反応液
を水、酢酸エチル、２Ｎ−ＨＣｌ中にあけ分液する。溶
媒部を５％−ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
した後、減圧濃縮すると油状の酸アジドを得る。

【００１８】上記酸アジドの乾燥ベンゼン９０ｍｌ溶液
を８０℃にて１時間加熱する。窒素の発生が終了した後
、ベンジルアルコール８．７ｍｌ（２×４２．７３ｍｍ
ｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．７ｍｌ）（１．３×４２．７３
ｍｍｏｌ）を加え同温で１時間加熱する。反応液を２Ｎ
−ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、水で洗浄した後ＭｇＳＯ
４で乾燥し、減圧濃縮する。ＳｉＯ２カラムクロマトグ
ラフィーを行い、トルエン−酢酸エチル（１０：１）に
て溶出する部分を集めｎ−ヘキサンより再結晶するとｍ
ｐ８１〜８２℃の目的物（化合物４）９ｇを得る。収率
７０．７％。

【００１９】 ４）（４）→（５）［（５）：Ｒ６＝フェニル］原料８
．０ｇ（２６．５４ｍｍｏｌ）のアニソール２５ｍｌ、
ＴＦＡ１００ｍｌ溶液を４５℃にて６時間加熱する。減
圧濃縮後、残渣をｎ−ヘキサンでリンスする。残渣のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．８ｍ
ｌ）（４×２６．５４ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニル
クロリド４ｍｌ（１．２×２６．５４ｍｍｏｌ）を氷冷
下に加え、同温３０分間撹拌する。反応液を２Ｎ−ＨＣ
ｌ、５％−ＮａＨＣＯ３、水洗浄後ＭｇＳＯ４乾燥、減
圧濃縮する。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを行い
、ｎヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）にて溶出する部分
を集めＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンより再結晶するとｍ
ｐ１２８〜１２９℃の目的物（化合物５）６．７５ｇを
得る。収率８２．７％。

【００２０】５）（５）→（６）［（６）：Ｒ５＝テト
ラヒドロピラニル；Ｒ６＝フェニル］ ＬｉＡｌＨ４（３．８８ｇ）（４．８×２１．２９ｍｍ
ｏｌ）のエーテル１２０ｍｌ懸濁液中に窒素気流中、氷
冷下、エステル（５）６．５４ｇ（２１．２９ｍｍｏｌ
）の乾燥ＴＨＦ３０ｍｌおよび乾燥エーテル９０ｍｌ中
溶液を４０分間で加える。さらに３０分間撹拌後ＥｔＯ
Ａｃ、２Ｎ−ＨＣｌを加えてＬｉＡｌＨ４を分解させる
。酢酸エチル抽出後５％ＮａＨＣＯ３、次いで、水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮する。ＳｉＯ
２カラムクロマトグラフィーを行い、ｎ−ヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ（１：１）にて溶出する部分を集め、アルコー
ル５．０ｇを得る。収率８４％。

【００２１】このアルコール５．０ｇのＣＨ２Ｃｌ２（
５０ｍｌ）溶液に、氷冷下ジヒドロピラン３．３ｍｌ、
ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ）を加える。室温１
時間２０分後５％−ＮａＨＣＯ３、水洗浄、ＭｇＳＯ４
乾燥、減圧濃縮する。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ
ーを行い、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）にて溶
出する部分を集めて目的物（化合物６）５．７ｇを得る
。収率８８％。

【００２２】製造例２　　中間体７または８の製造

【化
７】 １）（６）→（７）［Ｒ５＝テトラヒドロピラニル；Ｒ
６＝フェニル］ オレフィン化合物（６）４．６ｇ（１２．７ｍｍｏｌｅ
）のＴＨＦ２３ｍｌ溶液に０．５Ｎ−９ＢＢＮ（ＴＨＦ
中）５０．６ｍｌ（２５．３ｍｍｏｌｅ）を加え室温８
０分間撹拌する。次いで氷冷下に６Ｎ−ＮａＯＨ　　６
．３ｍｌ（３８ｍｍｏｌｅ）、３０％Ｈ２Ｏ２５ｍｌ（
４４．３ｍｍｏｌｅ）を加え、６０℃で１時間加熱する
。反応液を水にあけＥｔＯＡｃ抽出する。溶媒部を２Ｎ
　　ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮するとガム状残渣４．８３
ｇを得た。ＨＰＬＣ（ヌクレオシル１００、ｎヘキサン
−ＴＨＦ＝４：１、７ｍｌ／分、２２５ｎｍ）で５−Ｏ
Ｈ／６−ＯＨ＝８２：１８であった。ＳｉＯ２カラムク
ロマトグラフィーを行い、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（
２：１）〜ＥｔＯＡｃにて溶出する部分を集める。ＣＨ
２Ｃｌ２−エーテルより再結晶するとｍｐ１５５〜１６
０℃の第一晶３．０ｇを得る。さらに母液よりｍｐ１５
５〜１６０℃の第二晶０．３９ｇを得る（化合物７）。 収率７０．２％。 ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）；１．１７〜１．９０（
ｍ，１１Ｈ），１．９４〜２．１０（ｍ，１Ｈ），２．
３５〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８３〜３．１９（ｍ
，２Ｈ），３．２９〜３．６２（ｍ，２．５Ｈ），３．
７９〜３．９５（ｍ，０．５Ｈ），４．２７〜４．４８
（ｍ，２Ｈ），４．８３〜４．９２（ｍ，０．５Ｈ），
５．３７〜５．４６（ｍ，０．５Ｈ），７．４７〜７．
６７（ｍ，３Ｈ），７．８５〜７．９７（ｍ，２Ｈ）

【００２３】２）（６）→（８）［Ｒ５＝テトラヒドロ
ピラニル；Ｒ６＝フェニル］ オレフィン化合物（６）３．７５ｇ（１０．３ｍｍｏｌ
ｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）溶液に、８０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸３．３３ｇ（１５．５ｍｍｏｌｅ）を撹
拌、氷冷下に加える。室温で２．５時間撹拌後、氷冷し
て析出する結晶をろ去する。溶媒部を希ハイポ液で洗浄
する。次いで５％−ＮａＨＣＯ３、水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。ＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィーを行い、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ（１：１）にて溶出する部分を集めるとエポキシド（
化合物９）３．５５ｇを得る。収率８６％。

【００２４】次いで、エポキシド（９）３．５ｇ（９．
２ｍｍｏｌｅ）のエーテル２０ｍｌ溶液を、ＬｉＡｌＨ
４　　１．４ｇ（３６．８ｍｍｏｌｅ）のエーテル４０
ｍｌ、ＴＨＦ２０ｍｌ懸濁液中に撹拌下に加える。室温
０．５時間後、氷冷下にＥｔＯＡｃ、２Ｎ−ＨＣｌ、水
でＬｉＡｌＨ４を分解させる。ＥｔＯＡｃ抽出後、溶媒
部を５％−ＮａＨＣＯ３、水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、減圧濃縮する。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ
ーを行い、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）〜Ｅｔ
ＯＡｃにて溶出する部分を集めると目的物（化合物８）
３．０ｇを得る。８５．５％ＨＰＬＣ（ヌクレオシル１
００、ｎ−ヘキサン−ＴＨＦ４：１、５ｍｌ／分、２２
５ｎｍ）で６−ＯＨ／５−ＯＨ＝９８／２であった。 ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）；１．０２〜２．４６（
ｍ，１４Ｈ），２．８２〜２．９５（ｍ，０．５Ｈ），
３．００〜３．２０（ｍ，１．５Ｈ），３．３４〜３．
６９（ｍ，２．５Ｈ），３．７５〜３．９３（ｍ，１．
５Ｈ），４．３３〜４．４６（ｍ，１Ｈ），４．８３（
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２５〜７．６６（ｍ，３
Ｈ），７．８４〜７．９５（ｍ，２Ｈ）

【００２５】製
造例３　　中間体１３の製造

【化８】 １）（７）→（１０ａ）［Ｒ１’＝ＯＳｉＰｈ２Ｂｕ−
ｔ；Ｒ２’＝Ｈ；Ｒ６＝フェニル］ 原料化合物（７）１．３５ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ１７ｍｌ溶液にジメチルアミノピリジン８６５ｍｇ
（２×３．５４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルクロロジフェニ
ルシラン１．４ｍｌ（１．５×３．５４ｍｍｏｌ）を加
え、５０℃で一夜加熱撹拌する。反応液を水にあけＥｔ
ＯＡｃ抽出後、溶媒部を５％−ＮａＨＣＯ３、水洗浄後
ＭｇＳＯ４乾燥、減圧濃縮する。 ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを行い、ｎ−ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（９：１〜８：２）にて溶出する部分を
集めると６−ＯＨが保護された化合物２．１５ｇを得る
。収率９８％。

【００２６】得られた化合物（２．１ｇ）をＴＨＦ５ｍ
ｌ、ＡｃＯＨ１５ｍｌ、Ｈ２Ｏ５ｍｌ混合液と共に５０
℃で一夜加熱する。反応液を水にあけＣＨ２Ｃｌ２抽出
後、溶媒部を５％−ＮａＨＣＯ３、水洗浄後ＭｇＳＯ４
乾燥、減圧濃縮する。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ
ーを行い、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）にて溶
出する部分を集めると目的化合物１０ａ　１．１８ｇを
得る。収率６５％。 エーテル−石油エーテル再結晶するとｍｐ．１３１〜１
３３℃のプリズム晶になる。 　　　　［α］Ｄ：−６．９±０．５（２４℃，ｃ＝１
．０１１，ＣＨＣｌ３）　　元素分析　　　　計算値（
％）；Ｃ：６７．２５，Ｈ：６．９６，Ｎ：２．６１　
　　　　　　　　　　　　　実測値（％）；Ｃ：６７．
２２，Ｈ：６．９８，Ｎ：２．７５

【００２７】２）（
８）→（１０ｂ）［Ｒ１’＝Ｈ；Ｒ２’＝ＯＳｉＰｈ２
Ｂｕ−ｔ；Ｒ６＝フェニル］原料（化合物８）３．５ｇ
（９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３５ｍｌ溶液にジメチルア
ミノピリジン２．２５ｇ（２×９．２ｍｍｏｌ）、ｔ−
ブチルクロロジフェニルシラン３．６ｍｌ（１．５×９
．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一夜加熱撹拌する。 反応液を水にあけＥｔＯＡｃ抽出後、溶媒部を５％−Ｎ
ａＨＣＯ３、水洗浄後ＭｇＳＯ４乾燥、減圧濃縮する。 ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを行い、ｎ−ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（４：１）にて溶出する部分を集めると
５−ＯＨが保護された化合物５．２９ｇを得る。収率９
３％。

【００２８】このＴＨＰ−エーテル５．２９ｇをＴＨＦ
１０ｍｌ、ＡｃＯＨ３０ｍｌ、Ｈ２Ｏ１０ｍｌ混合液と
共に５０℃で一夜加熱する。反応液を水にあけＣＨ２Ｃ
ｌ２抽出後、溶媒部を５％−ＮａＨＣＯ３、水洗浄後Ｍ
ｇＳＯ４乾燥、減圧濃縮する。ＳｉＯ２カラムクロマト
グラフィーを行い、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１
）にて溶出する部分を集めると目的物（１０ｂ）３．８
５ｇを得る。収率８４．２％。

【００２９】３）（１０ａ→１１ａ）［Ｒ１’＝ＯＳｉ
Ｐｈ２Ｂｕ−ｔ；Ｒ２’＝Ｈ；Ｒ６＝フェニル］アルコ
ール（化合物１０ａ）６００ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌｅ
）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）溶液にクロロクロムピリ
ジン７２４ｍｇ（３×１．１２ｍｍｏｌ）、モレキュラ
ー・シーブズ４Ａ（粉末）１ｇを加え、室温で１時間撹
拌する。反応液をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを
行い目的物（化合物１１ａ）５６４ｍｇを得る。収率９
４％。

【００３０】４）（１０ｂ→１１ｂ）［Ｒ１’＝Ｈ；Ｒ
２’＝ＯＳｉＰｈ２Ｂｕ−ｔ；Ｒ６＝フェニル］原料４
．９７ｇ（９．２７ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（３６
０ｍｌ）溶液にクロロクロムピリジン６ｇ（３×９．２
７ｍｍｏｌ）、モレキュラー・シーブズ４Ａ（粉末）１
３ｇを加え、室温で１時間撹拌する。反応液をＳｉＯ２
カラムクロマトグラフィーを行い目的物（化合物１１ｂ
）４．９ｇを得る。収率９９％。

【００３１】５）（１１ａ→１２ａ）［Ｒ１’＝ＯＳｉ
Ｐｈ２Ｂｕ−ｔ；Ｒ２’＝Ｈ；Ｒ６＝フェニル］メトキ
シメチルトリフェニルホスホニルクロリド１９．２７ｇ
（３×１８．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ１９０ｍｌ懸
濁液中に、氷冷下、ｔ−ＢｕＯＫ（６ｇ）（２．９×１
８．７４ｍｍｏｌ）を加える。同温で１時間撹拌後、−
２０℃にて原料アルデヒド１０ｇ（１８．７４ｍｍｏｌ
）の乾燥ＴＨＦ６０ｍｌ溶液を加える。氷冷下で２０分
間撹拌後、水、トルエン中にあける。溶媒部を水で洗浄
後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると粗目的物が得
られる。

【００３２】上記化合物を９０％ＨＣＯＯＨ（２０ｍｌ
）、ＴＨＦ２ｍｌと共に室温で１．５時間撹拌する。反
応液を５％−ＮａＨＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２中にあける。 溶媒部を水で洗浄後、ＭｇＳＯ４乾燥、減圧濃縮する。 残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを行い、ｎ−
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）より溶出する部分を集
める。エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶するとｍｐ１
３７〜１３９℃の目的物８．４３ｇを得る。化合物（１
１ａ）からの収率８２％。

【００３３】６）（１１ｂ）→（１２ｂ）［Ｒ１’＝Ｈ
；Ｒ２’＝ＯＳｉＰｈ２Ｂｕ−ｔ；Ｒ６＝フェニル］メ
トキシメチルトリフェニルホスホニルクロリド９．５３
ｇ（３×９．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ９０ｍｌ懸濁
液中に、氷冷下、ｔ−ＢｕＯＫ　　３ｇ（２．９×９．
２７ｍｍｏｌ）を加える。同温で１時間撹拌後、−２０
℃にて原料アルデヒド４．９ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）の
撹拌後ＴＨＦ３０ｍｌ溶液を加える。氷冷下で２０分間
撹拌後、水、トルエン中にあける。溶媒部を水で洗浄後
ＭｇＳＯ４乾燥、減圧濃縮すると粗目的物４．７ｇが得
られる。収率８３％。

【００３４】上記化合物を９０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍｌ
）、ＴＨＦ４ｍｌと共に室温で１．５時間撹拌する。反
応液を５％−ＮａＨＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２中にあける。 溶媒部を水で洗浄後、ＭｇＳＯ４乾燥、減圧濃縮する。 残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを行い、ｎ−
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）より溶出する部分を集
めると目的物４．２２ｇを得る。収率８３％。

【００３５】７）（１２ａ）→（１３ａ）［Ｒ１’＝Ｏ
ＳｉＰｈ２Ｂｕ−ｔ；Ｒ２’＝Ｈ；Ｒ３＝メチル；Ｒ６
＝フェニル］ ４−カルボキシブチル−トリフェニルホスホニウムブロ
ミド１．４３ｇ（３×１．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ
６０ｍｌ懸濁液中に、氷冷下、窒素気流中、撹拌下にｔ
−ＢｕＯＫ（６５４ｍｇ）（５．４×１．０８ｍｍｏｌ
）を加える。室温で１時間撹拌後、−１５℃に冷却する
。原料５９０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５
ｍｌ溶液を加える。３０分間で０℃まで冷却した後、水
、２Ｎ−ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ中にあける。溶媒部を水で
洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をＳ
ｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン−
ＥｔＯＡｃ（１：１）〜ＥｔＯＡｃで溶出する部分を集
め、ＣＨ２Ｎ２でメチル化する。再度ＳｉＯ２カラムク
ロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９
：１〜２：１）で溶出する部分を集めるとガム状の目的
物（１３ａ）６４７ｍｇを得る。収率９３％。

【００３６】ＩＲνｍａｘ　ｃｍ−１（ｆｉｌｍ）；３
２７５，１７２５，１７４０ ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）；０．７４〜０．８８（
ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．２２〜１．３
７（ｍ，１Ｈ），１．４８〜１．９８（ｍ，１０Ｈ），
２．１９〜２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），
３．６６（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），４．１５〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．９７〜５
．２８（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．８０（ｍ，１５Ｈ
）

【００３７】８）（１２ｂ→１３ｂ）［Ｒ１’＝Ｈ；Ｒ
２’＝ＯＳｉＰｈ２Ｂｕ−ｔ；Ｒ３＝メチル；Ｒ６＝フ
ェニル］４−カルボキシブチル−トリフェニルホスホニ
ウムブロミド２．１１ｇ（３×１．５９ｍｍｏｌ）の乾
燥ＴＨＦ８０ｍｌ懸濁液に、氷冷下、窒素気流中、撹拌
下にｔ−ＢｕＯＫ９６０ｍｇ（５．４×１．５９ｍｍｏ
ｌ）を加える。室温で１時間撹拌後、−１５℃に冷却す
る。原料５９０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ
５ｍｌ溶液を加える。３０分間で０℃まで冷却した後、
水、２Ｎ−ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ中にあける。溶媒部を水
で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を
ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ（１：１）〜ＥｔＯＡｃで溶出する部分を
集めて、ＣＨ２Ｎ２でメチル化する。再度ＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
（９：１〜２：１）で溶出する部分を集めるとガム状の
目的物８７６ｍｇを得る。収率８５％。

【００３８】ＩＲνｍａｘ　ｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：
３３９０，１７２７，１１６０，１１１０，１０７０Ｎ
ＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：０．３９〜０．５４（ｍ
，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），１．２０〜２．３７
（ｍ，１４Ｈ），２．２８〜２．３８（ｍ，１Ｈ），３
．５５〜３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）
，４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１〜５．
４１（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．６８（ｍ，１３Ｈ）
，７．７５〜７．８８（ｍ，２Ｈ）

【００３９】実施例１　　（１３ａ→１４ａ）［Ｒ１＝
ＯＨ；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ６＝フェニル］ 上記残渣をＴＨＦ５ｍｌ、ＴＨＦ３ｍｌ中１Ｍ　　ｎＢ
ｕ４ＮＦ（３ｅｑ）と共に、６０℃にて１夜加熱撹拌す
る。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてＥｔＯＡｃ抽出を
行う。溶媒部を水で洗浄後、ＭｇＳＯ４乾燥、減圧濃縮
する。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付し
ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１〜１：１）で溶出す
る部分を集めるとガム状の化合物（１４ａ）のメチルエ
ステル３６０ｍｇを得る。収率８８％。

【００４０】ＩＲνｍａｘ　　ｃｍ−１（ｆｉｌｍ）；
３５００，３２７２，１７３３，１４４３，１３２０，
１１６０，ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）；０．８４〜
０．９９（ｍ，１Ｈ），１．２４〜１．４８（ｍ，２Ｈ
），１．５０〜２．００（ｍ，１０Ｈ），２．２７（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）
，２．８８（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，
３Ｈ），４．２５（ｄ．ｄ．，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ
，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．０
３〜５．３０（ｍ，２Ｈ），７．４８〜７．６８（ｍ，
３Ｈ），７．８５〜７．９８（ｍ，２Ｈ）

【００４１】
このメチルエステル３５０ｍｇのＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶
液に１Ｎ−ＫＯＨ（２．６ｍｌ）を加え、４０℃にて１
時間２０分撹拌する。反応液を水にあけエチルエーテル
で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ存在下に、２Ｎ−ＨＣｌ
で酸性にする。溶媒部を水洗浄後、ＭｇＳＯ４乾燥、減
圧濃縮すると２８１ｍｇの遊離カルボン酸（１４ａ）を
得る。収率８３％。

【００４２】実施例２　　化合物（１４ａ）のナトリウ
ム塩 カルボン酸２８１ｍｇのＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に、０
．１７７Ｎ−ＮａＯＭｅ（３．６３ｍｌ）（０．９ｅｑ
）を加える。５分後減圧濃縮し、残渣を水５ｍｌで凍結
乾燥すると無色粉末２８１ｍｇを得る。収率９５％。

【００４３】ＥＡ；Ｃ２０Ｈ２６ＮＯ５ＳＮａ：１．７
Ｈ２Ｏ　　　　　　計算値；Ｃ：５３．８４，Ｈ：６．
６４，Ｎ：３．１４，Ｓ：７．１９　　　　　　実測値
；Ｃ：５３．５８，Ｈ：６．５１，Ｎ：３．２２，Ｓ：
７．７２ＩＲνｍａｘ　ｃｍ−１（ＫＢｒ）；３４００
ｂｒ，１６２０ｂｒ，１５５５ ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）；０．８８〜１．０５（
ｍ，１Ｈ），１．２５〜１．９６（ｍ，１１Ｈ），２．
０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｂｒｓ
，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．１
８〜４．２８（ｍ，１Ｈ），４．９４〜５．２５（ｍ，
２Ｈ），７．４９〜７．７０（ｍ，３Ｈ），７．８３〜
７．９４（ｍ，２Ｈ）

【００４４】実施例３　　（１３
ｂ）→（１４ｂ）［Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝ＯＨ；Ｒ６＝フェ
ニル］ 上記残渣をＴＨＦ５ｍｌ、ＴＨＦ４ｍｌ中１Ｍ−ｎＢｕ
４ＮＦ（３ｅｑ）と共に、６０℃にて１夜加熱撹拌する
。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてＥｔＯＡｃ抽出を行
う。溶媒部を水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃
縮する。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付
しｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１〜１：１）で溶出
する部分を集めるとガム状の化合物（１４ｂ）のメチル
エステル４５５ｍｇを得る。収率８２％。

【００４５】 　　ＥＡ：計算値；Ｃ：６１．８９，Ｈ：７．１７，Ｎ
：３．４４，Ｓ：７．８７　　　　　　　　実測値；Ｃ
：６１．４５，Ｈ：７．１５，Ｎ：３．５６，Ｓ：７．
６６ＩＲνｍａｘ　ｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）；３６０５
，３３８５，３２８０，１７２９，１６０１，１４４８
，１４３８，１１５９，１０９４，１０６２ ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）；０．７４〜０．８４（
ｍ，１Ｈ），１．０８〜２．１３（ｍ，１２Ｈ），２．
２０〜２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ），３
．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５〜３．７５（ｍ，１Ｈ）
，５．０２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０〜５．
３６（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．６６（ｍ，３Ｈ），
７．８０〜７．９３（ｍ，２Ｈ）

【００４６】このメチルエステル３５０ｍｇのＭｅＯＨ
（３ｍｌ）溶液に１Ｎ−ＫＯＨ（１．７ｍｌ）（２ｅｑ
）を加え、室温で４時間撹拌する。反応液を水にあけエ
チルエーテルで洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ存在下に、
２Ｎ−ＨＣｌで酸性にする。溶媒部を水で洗浄後、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して３２３ｍｇの遊離カルボ
ン酸（１４ｂ）を得る。このものはＨＰＬＣにて精製（
Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　　ＯＤＳ−１５／３０、アセトニ
トリル−メタノール−水＝２００−２００−４５０、８
０ｍｌ／分、２２５ｎｍ）し、メタノール−エーテルよ
り再結晶するとｍｐ．１２７〜１２８℃の結晶となる。 ）

【００４７】 　　ＥＡ：計算値；Ｃ：６１．０２，Ｈ：６．９２，Ｎ
：３．５６，Ｓ：８．１５　　　　　　　　実測値；Ｃ
：６０．９２，Ｈ：６．９７，Ｎ：３．４２，Ｓ：７．
８８　　ＩＲνｍａｘ　ｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）；３６
０５，３３８５，３２６５，１７０９，１６０２，１４
４８，１３２２，１１５７，１０９２，１０６２

【００４８】実施例４　　化合物（１４ｂ）のナトリウ
ム塩 カルボン酸２６８ｍｇのＭｅＯＨ５ｍｌ溶液に、０．１
Ｎ−ＮａＯＨ（６．１３ｍｌ）（０．９ｅｑ）を加える
。５分後、減圧濃縮し、残渣を水５ｍｌの存在下で凍結
乾燥すると無色粉末２４３ｍｇを得る。収率８６％。

【００４９】ＥＡ；Ｃ２０Ｈ２６ＮＯ５ＳＮａ：０．７
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　計算値；Ｃ：５６．１１，Ｈ：
６．４５，Ｎ：３．２７，Ｓ：７．４９　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｎａ：５．３７　　　　　　　　実
測値；Ｃ：５６．２９，Ｈ：６．４４，Ｎ：３．５６，
Ｓ：７．４３　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎａ：
５．３１ＩＲνｍａｘ　ｃｍ−１（ＫＢｒ）；３４００
ｂｒ，１６４５，１５６０，１４４７，１４０５，１１
５７，ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）；０．８０〜０．
９６（ｍ，１Ｈ），１．００〜１．１５（ｍ，１Ｈ），
１．２４〜１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４５〜２．２０
（ｍ，１２Ｈ），２．８０〜２．９０（ｍ，１Ｈ），３
．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２〜５．３２
（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．６８（ｍ，３Ｈ），７．
７７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）

【００５０】

【発明の効果】本発明化合物は、トロンボキサンＡ２レ
セプターに対する強力なアンタゴニストとして作用し、
トロンボキサンＡ２に関連、または起因する血小板凝集
または欠陥収縮などを著しく阻害する。従って、本発明
化合物は有用な抗血栓剤・抗血管収縮剤になり得る化合
物である。その代表的な化合物について、インビトロで
の血小板凝集抑制作用を下記の試験例に記載の方法で検
討した。

【００５１】試験例１ 　　アンタゴニスト活性（ラット血小板凝集抑制作用）
［試験材料および試験方法］雄性ラット（ＪＣＬ−ＳＤ
系、７週令）の腹部動脈よりＡＣＤ（８５ｍＭクエン酸
ナトリウム、７０ｍＭクエン酸、１１０ｍＭグルコース
）１．５ｍｌおよびプロスタグランジンＥ１（２０μｇ
）の入ったプラスチック製注射器を用いて血液１０ｍｌ
を採取した。血液は、プラスチック製試験管に入れ軽く
転倒混和した後、１６０ｇ、１０分間遠心分離し、上清
の多血小板血漿［ＰＲＰ（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ
　ｐｌａｓｍａ）］を採取した。得られたＰＲＰにアピ
ラーゼ（２５μｇ／ｍｌ）を加えた後、４０％ウシ血清
アルブミン上に重層し、１２００×ｇで２５分間遠心分
離した。血小板ペレットを少量の緩衝液（１３７ｍＭ　
ＮａＣｌ、２．７ｍＭ　ＫＣｌ、１．０ｍＭ　ＭｇＣｌ
２、３．８ｍＭ　ＮａＨ２ＰＯ４、３．８ｍＭ　Ｈｅｐ
ｅｓ、５．６ｍＭ　グルコース、０．０３５％ウシ血清
アルブミン、ｐＨ７．３５）に浮遊させ、セファロース
２Ｂ（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ　２Ｂ）のカラム（１０ｍｌ
）に重層し、緩衝液にて溶出し、洗浄血小板を得た。

【００５２】血小板凝集反応は、アグリゴメーター（Ｎ
ＫＫ　ＨＥＭＡ　ＴＲＡＮＣＥＲ　１　ＭＯＤＥＬ　Ｐ
ＡＴ−６Ａ・６Ｍ、二光バイオサイエンス）を用いて測
定した。すなわち、血小板数が、５×１０８／μｌにな
るように調整した洗浄血小板２４５μｌを測定用キュベ
ットに入れて、凝集計にセットし、３７℃で撹拌（１０
０ｒｐｍ）、０．１Ｍ　ＣａＣｌ２（３．８μｌ）を加
え、１分後に試験化合物液（ジメチルスルホキシド溶液
）０．５μｌを加え、２分後に凝集惹起物質としてコラ
ーゲン［Ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｒｅａｇｅｎｔ　Ｈｏｒｍ
Ｒ、ホルモン−ケミエ、ミュンヘン（ＨＯＲＭＡＮ−Ｃ
ＨＥＭＩＥ　Ｍｕｎｃｈｅｎ　ＧＭＢＨ）］を１μｌ（
終濃度４μｇ／ｍｌ）加えて凝集により生じた透光度の
変化を経時的に記録した。

【００５３】５０％血小板凝集阻害濃度は、凝集率より
算出する。（血小板の凝集率は、洗浄血小板および緩衝
液の透光度をそれぞれ０％および１００％とし、凝集惹
起物質添加３分後の透光度として測定した。）

【００５
４】試験結果を表１に示す。

【表１】 １）ナトリウム塩として、試験化合物を用いた。対照化
合物は式：

【化９】 で示される。上記の試験結果は、本発明化合物に血小板
凝集抑制作用を有することを示すものである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は水素またはヒドロキシ（ただし、
   少なくとも一方はヒドロキシである）；Ｒ３は水素また
   はエステル残基；Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロ
   ゲンを示す）で表される化合物またはその製薬上許容さ
   れる塩。
2. 【請求項２】　　ｅｘｏ−ＯＨ体である請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】　　（＋）−体である請求項１記載の化合
   物。