DK161970B - Azetidinonderivater - Google Patents

Azetidinonderivater Download PDF

Info

Publication number
DK161970B
DK161970B DK236590A DK236590A DK161970B DK 161970 B DK161970 B DK 161970B DK 236590 A DK236590 A DK 236590A DK 236590 A DK236590 A DK 236590A DK 161970 B DK161970 B DK 161970B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mmol
solution
ether
azetidinone
pnb
Prior art date
Application number
DK236590A
Other languages
English (en)
Other versions
DK236590D0 (da
DK161970C (da
DK236590A (da
Inventor
Marcel Menard
Alain Martel
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK236590D0 publication Critical patent/DK236590D0/da
Publication of DK236590A publication Critical patent/DK236590A/da
Publication of DK161970B publication Critical patent/DK161970B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161970C publication Critical patent/DK161970C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

i
DK 161970 B
Den foreliggende opfindelse vedrører hidtil ukendte azetidinon-derivater med den almene formel (III) og (Illa), der er værdifulde som udgangsmaterialer ved fremstillingen af hidtil ukendte biologisk aktive penemderivater med den almene formel 5 o Χο,ι 10 2 hvori Z er hydrogen eller en let fjernelig esterbeskyttende gruppe, og Y er 15 (a) methoxymethoxyhydroxyethyl, i hvilket tilfælde X er methyl, (b) formamidomethyl eller 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl, i hvilket tilfælde X er al kyl med 1-6 carbonatomer, (c) hydroxysubstitueret al kyl med 1-6 carbonatomer, i hvilket tilfælde X er aminocyclobutyl, eller 20 (d) er hydrogen eller I-hydroxyethyl, i hvilket tilfælde X er (i) -(Cl^Jp-POiO-alkyl), hvor n er et helt tal fra 1-6, og alkyl er lavere al kyl med 1-6 carbonatomer, (ii) -(CH2)n~NH0H, hvor n er et helt tal fra 1-6, (iii) 25 -,εΒ’’"-γΧ) 30 0 hvori n er et helt tal fra 1-6, 35 (iv) -(CH,) -0C0(CH,)NRARB, hvor n og m indbyrdes uafhængigt er 1
Λ^ρΠ C
eller 2, og R R indbyrdes uafhængigt er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, (v) -(CH2)n~NHC(RC)=NH, hvor n er et helt tal fra 1-6, og RC er i
DK 161970 B
al kyl med 1-6 carbonatomer, phenyl eller
"<CV«O
5 ‘ hvor m er 1 eller 2, (vi) CH3 -ch2-c 10 <-0CH3 eller (vi i) carbamoyloxymethyl, 15 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Azetidinonderivaterne ifølge-opfindelsen' har den almene formel --
20 I
J-P(Q)3 M
O
co~r" x (III)
25 V
hvori Y betegner methoxymethoxyhydroxyethyl, formamidomethyl, 2,2-dimethyl- 1,3-dioxoalyl, hydroxysubstitueret alkyl med 1-6 carbonatomer, hydrogen eller 1-hydroxyethyl, Q betegner phenyl eller (lavere)alkyl, 30 R" betegner en let fjernelig esterbeskyttende gruppe, x betegner 1 eller 2, og M betegner Cu(II), Pb(II) eller Hg(II), når x er 2, eller Ag(I), når x er 1, eller formlen Y .SHgCOOCH-.
v-< 3
35 I
J-N P (Q) , O ^y? 3 C02R" (I Ha)
DK 161970 B
3 hvori Y, Q og R" har den ovenfor anførte betydning.
I mellemprodukterne med formlen III og III betegner Q fortrinsvis
Cl phenyl, og R" fortrinsvis p-nitrobenzyl.
Penemderivaterne med formel (I) kan fremstilles ved hjælp af en 5 -eller flere af de nedenfor omtalte reaktionsveje. De forskellige synteseveje kan opdeles i tre hovedprocesser afhængigt af det trin, hvori 6-substituenten, nemlig Y, inkorporeres. Ifølge fremgangsmåden I inkorporeres 6-substituenten i selve udgangsmaterialet, ifølge fremgangsmåde II inkorporeres Y ved slutningen af syntesen, og ifølge 10 fremgangsmåde III indføres substituenten Y midtvejs i syntesen. Hver af de tre hovedprocesser kan igen varieres ved den fremgangsmåde, som anvendes til indføring af den ønskede 2-substituent, nemlig X. I almindelighed foretrækkes det at indføre substituenten Y midtvejs i syntesen og indføre substituenten X ved acylering af det nedenfor viste 15 mercaptid-mellemprodukt III eller III , eftersom disse fremgangsmåder d har vist sig at være de mest alment anvendelige.
De forskellige trin i fremgangsmåde I fremgår af følgende reaktionsskema: 4.
Fremgangsmåde I (variant 1) 4
DK 161970 B
Y. O
V pr; ^QAe II
Y-CH-CH-OAc CSI I CH3C-SNa J- N pH 7,5 ^ O \ '
u H
Y _^SAc Y
r --> "S—rSAc x I CHO Γ -—> ^-Nv 1 1 SQm O XH CO R" Λ-N OH 2 1 O 7^ C02R"
Yn \_^SAc Y-, I P^3 i-Τ' SAc
ί --T MA
s)-N cl base * --> O NsT^ o^L_Nx.pø3 base CO_R" 2 co2r"
Υ'%Λ_ 0 O
'“l-r^SM || Il j X-C- 0 ^"A-j-^SC-X ^ s?-Nx ^ I , -> 0 Y 3 0^C-n\^pø3 CO R" 2 co2r"
Y
X ^S\ * /)-x v V_ s; ^ | \_x 0 CO R" afbeskyttelse J-N^/ 2 O \ co2h X-C(=0)- + = acyleringsmiddel MA = tungmetalsalt
Fremgangsmåde I (variant 2) 5
DK 161970 B
Y\-^Ohc 0 CSNa
Y-CH=CH-OAc CSI ^ I
-* j_ N -ϊΓΐ.5 "
o ^ H
-r-^-SCØ^__Y"S-r^SC$23 -^ CHO SOCl2
J-Nx„ CO R" /-N\^°H
o H 2 o co2r"
Y
V _^SCØJ pø ^-r"SC03 MA
oi_i Cl oJ_n^pø3 51^ C02R" co2r·’ o V O -*r 11 "γ-γΞΜ x-c- © x f SC_X Δ ; 0<J- γ^3 > ο^-ΝγΡ03 C02R" C02R" 4.
Y
S /.S Y
^\ V
.Hl/x -* rH Vx-
Q \ afbesky ttelse —N "-V
CO R" O '
2 C02H
DK 161970 B
6
Ved fremgangsmåde I omdannes en vinylester (Y = H eller en gruppe, som defineret i forbindelse med forbindelse I) indeholdende den ønskede 6-substituent til den eventuelt 1-substituerede 4-acetoxy-2-azetidinon ved en cycloadditionsreaktion med chlorsulfonylisocyanat (CSI) efter-5 fulgt af reduktion med et organisk reduktionsmiddel, såsom natriumsulfit. CSI-reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, ved en temperatur på 0°C eller under. Reduktionstrinnet kan udføres i en vandig eller vandig-organisk reaktionsblanding ved en temperatur på 0° eller lavere og ved en let 10 basisk pH-værdi.
Efter dannelse af 4-acetoxy-2-azetidinonen kan fremgangsmåde I opdeles i to forskellige veje. De ovenfor viste varianter 1 og.2 omdanner 4-acetoxy-2-azetidinonen til henholdsvis 4-acetylthio-2-azetidinonen og 4-tritylthio-2-azetidinonen ved nukleofil udskiftning 15 med henholdsvis thioeddikesyre og triphenyl methylmercaptan (eller et salt deraf, såsom natriumsaltet)..
Dernæst omsættes 4-thio-azetidinonen med en giyoxylatester HC(=0)-C02R", hvori R" er en let fjernelig esterbeskyttende gruppe, såsom p-nitrobenzyl eller trimethyl silylethyl, eller med et reaktions-20 dygtigt oxo-derivat deraf, såsom et hydrat, i et inert organisk opløsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, xylen eller lignende) og fortrinsvis ved en forhøjet temperatur (f.eks. 50°C indtil mest foretrukket tilbagesvalingstemperatur). Når der anvendes et hydrat af esteren, kan resulterende vand fjernes azeotropt eller med molekylsi.
25 Hydroxyesterforbindelsen dannes som en blanding af epimere, der eventuelt kan renses, såsom ved kromatografering,- eller anvendes direkte i det følgende trin.
Omdannelse af hydroxyesteren til den tilsvarende chlorester opnås ved omsætning med et chloreringsmiddel (f.eks. S0C12, POCl^, 30 PClg, og lignende) i et inert organisk opløsningsmiddel (f.eks. tetra-hydrofuran, diethylether, methylenchlorid, dioxan*og lignende) i nærværelse af eller fraværelse af en base, fortrinsvis en alifatisk tertiær amin (f.eks. triethylamin) eller en heterocyklisk tertiær amin (f.eks. pyridin eller collidin). Omsætningen udføres med fordel ved· -35 en temperatur fra ca. -10°C til stuetemperatur. Chloresterforbindel-sen opnås som en blanding af epimere, der eventuelt kan renses før brug i det følgende trin.
Phosphoran-mellemproduktet kan opnås ved omsætning af chlor-
DK 161970 B
7 esteren med en egnet phosphin (fortrinsvis triphenylphosphin eller en tri(lavere)alkylphosphin, såsom triethylphosphin eller tri-n-butyl-phosphin) i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylform-amid, dimethyl sul foxid, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan 5 -eller et al i fatisk, cycloalifatisk eller aromatisk carbonhydrid (f.eks. hexan, cyclohexan, benzen, toluen, og lignende) i nærværelse af en base, fortrinsvis en organisk tertiær amin, såsom triethylamin, pyri-din eller 2,6-1utidin. Omsætningen udføres med fordel ved temperaturer fra stuetemperatur til opløsningsmiddel systemets til bagesval ings- 10 temperatur.
Phosphoranen omdannes til et tungmetalmercaptid med formlen “ yZ--
15 J—N 7(Q)3 M
O
co7r"
1 X
III
20 or ^SHgCOOCH3 25 ^-N P(Q), O 3 C02R"
Illa 30 hvori Q fortrinsvis betegner phenyl eller (lavere)al kyl, x betyder 1 eller 2, og M betyder Cu(II), Pb(II) eller Hg(11)Λ når x er 2, eller Ag(I), når x er 1. Mercaptiddannelsen udføres ved omsætning af phosphoranen med et salt af Hg(11), Pb(II), Cu(II) eller Ag(I) eller med (methoxycarbonyl)mercury(II)acetat i et methanolholdigt opløs-· - 35 ningsmiddel og i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, såsom anilin, pyridin, collidin, 2,6-1utidin, et alkalimetalcarbonat, og lignende. En foretrukket base er pyridin. Omsætningen kan udføres ved stuetemperatur eller om ønsket med moderat køling eller opvarmning.
DK 161970 B
8
Anionen (A) af tungmetalsaltet kan være en vilkårlig anion, der giver et opløseligt salt i det udvalgte opløsningsmiddel, f.eks. N03”, CH^COO , BF^~, F", ClO^-, CN0~, etc. Mercaptid-mellemproduktet omsættes dernæst med et acyleringsmiddel, der er i stand til at indføre delen X-5 -C(=0)-, hvori X betegner den ønskede penem-2-substituent. Acylerings- midlet (Χ-ΰ(=0)-φ) kan være syren X-C(=0)-0H eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, såsom et syrehalogenid (fortrinsvis syre-chlorid) syreazid, syreanhydrid, blandet syreanhydrid, aktiv ester, aktiv thioester, etc. Acylering kan udføres i et inert opløsningsmiddel 10 (f.eks. et halogeneret carbonhydrid, såsom methylenchlorid, eller en ether, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether) og, når der anvendes et surt derivat, i nærværelse af en syreacceptor, såsom en tri-(lavere)alkylamin (f.eks. triethylamin) eller en tertiær organisk base, såsom pyridin, collidin eller 2,6-lutidin. Når den frie syre anvendes, 15 udføres acyleringen i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, f.eks. et carbodiimid, såsom Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid. Acylering af mercaptidet kan udføres over et vidt temperatur!nterval, men udføres fortrinsvis fra ca. -20 til +25°C. Efter acylering ringsluttes den resulterende phosphoran som beskrevet ovenfor til dannelse af 20 den ønskede penemester.
Dannelse af phosphoranen via mercaptid-mellemproduktet har vist sig at resultere i et produkt af langt bedre renhed end det, der opnås ad mere konventionel vej.
Når først den carboxyl beskyttede penem-forbindelse er dannet, kan.
25 den beskyttende gruppe fjernes ved hjælp af konventionelle afblokerings-metoder (f.eks. hydrolyse, hydrogenering eller fotolyse) til dannelse af den afblokerede penem-forbindelse. Fjernelse af p-nitrobenzylesteren kan f.eks. opnås ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af en ædelmetal -katalysator, såsom palladium eller rhodium, herunder derivater deraf, 30 såsom oxider, hydroxider eller halogenider, idet katalysatoren eventuelt understøttes på en konventionel bærer, såsom carbon eller diatoméjord.
Et ikke-reducerende vandigt eller ikke-vandigt inert opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol, methanol, ethyl acetat, tetrahydrofuran, diethylether eller dioxan, anvendes. Hydrogenering kan udføres ved atmosfære-35 tryk eller forhøjet tryk og foretages hensigtsmæssigt ved stuetemperatur i et tidsrum fra ca. 1 til 5 timer, afhængigt af det anvendte opløsningsmiddel og katalysatoren. Såfremt der under hydrogeneringen anvendes en ækvivalent vægtmængde af en base, såsom et al kalimetal- eller
DK 161970 B
9 jordal kalimetal hydroxid eller en amin, kan produktet udvindes i form af et carboxylsurt salt. Fjernelse af yS-trimethylsilylethyl esteren, der er en anden værdifuld beskyttende gruppe, udføres hensigtsmæssigt ved behandling med en kilde for fluoridioner. Andre esterbeskyttende grupper 5 kan på tilsvarende måde fjernes ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder.
Ifølge en anden hovedproces (fremgangsmåde II) er reaktionssekvensen som vist nedenfor: 4.
Fremgangsmåde II (variant 1) DK 161970 B 10 _^OAc CH-=CH-OAc CSI v I AcSNa ^
^ j_ N ^ 7.S
O ^ H
_--"SAc _^ _ SAc _^ CHO SOC1 rT N\h CO R" -N\^0H 2
O H 2 O
co2r" -^-SAc pø^ -r" SAc μα_ J L ~C1 base -N\^p03. base ° γ- 0 T ..
C02R" c02R
O·
O II
rrSM . nfsc"x a > 0J—Ν-γΡ03 ' ^ 0J—N\^?03 co2r" co2r"
^Sv Y
—\ 'π. s I y-X γ \ Ί--Γ \
J v—~i base ^ _I X
° * Λθ, -^ Γ Vx
afbeskyttelse _N
O \
C02H
Fremgangsmåde II (variant 2)
DK 161970 B
π _^OAc 03CSNa CH =CH-OAc CSI ^ I -— 7 r- ^ • 2 ^ X— N pH 7/5
O ^ H
w . ^SCØ-, ___^ _r^-SCØ^ _—> -3 ~ CHO I S0C12
I J_m OH
"h C02R" 0^ Ύ C02R"
_^ SC03 P03 -Τ' SC03 MA
/—N.^~C1 0j—N\^P03 o y io2R" C°2R"
O
o II
-^SM x-c- © ^ X Δ > o^Ln^.pø3 * oJ_n^pø3 C02R" co2R" —r"\ γχ_^s\ i / x —-—> i Vx ^base J_
C02R ° * C02rM
-> V> afbesky ttelse J__n O \ co2h
DK 161970 B
12
Som det kan ses, er fremgangsmåde II i det væsentlige den samme som fremgangsmåde I (bortset fra at Y skal være H) indtil det termiske ringslutningstrin, som danner den 2-substituerede penem-forbindelse. Imidlertid indføres nu om ønsket en 6-substituent ved omsætning af 2-penem-5 .forbindelsen med et egnet elektrofilt reagens i et inert opløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethan, og lignende) og i nærværelse af en stærk base. Ved denne procedure kan 2-penem-forbindel sen omsættes i form af den frie syre (opnået ved afblo-kering som beskrevet ovenfor) i nærværelse af ca. to ækvivalenter base, 10 eller alternativt kan en egnet 2-penemester anvendes i nærværelse af ca. et ækvivalent base. Der kan anvendes enhver ester, som er inert over for anion-kemi (reaktionen omfatter aniondannelse med base efterfulgt af reaktion af det elektrofile reagens med penemaniorren), f.eks. (lavere)-alkyl, såsom methyl, ethyl, n-propyl eller t-butyl, phenyl, trichlor-15 ethyl, methoxymethyl, silyl, såsom trimethylsilyl eller t-butyldimethyl -silyl, og lignende. Penemestere med aktiverede methylengrupper, såsom p-nitrobenzyl, er ikke egnede, og såfremt 2-penemesteren er af denne type, skal den først afbi okeres og enten anvendes som fri syre eller omdannes til en egnet ester. Den særlige base, som anvendes, er ikke kritisk, og 20 de sædvanlige stærke baser, såsom natriumhydrid, phenyllithium eller butylT-vthium, er egnede. Mest foretrukket anvendes dog et lithiumdi-silylamid eller et lithiumdialkylamid, såsom lithiumdicyclohexylamid (LDCA), 1 i thiumdi ethyl amid, lithiumdimethylamid eller lithiumdiisopropyl amid (LDA). Det elektrofile reagens udvælges, så det er i stand 25 til at udvikle den ønskede Y-substituent ved omsætning med anionen og kan f.eks. være et halogen (f.eks. Br^, I2), et, al kyl halogenid (f.eks.
CHgl) eller et lignende halogenid, såsom et alifatisk, cycloalifatisk, cycloal i fati sk-ali fati sk, phenyl(1avere)al kyl -, hetereocykli sk, heterocyclyl-thio-, heterocyclyl-thio-(lavere)alkyl- eller heterocyclyl-30 (lavere)alkylhalogenid, et tosylat eller mesylat (f.eks.
ch3ch2oso2-^J^h3, ch3ch2oso2ch3, C3^so2^^)-so2, 35
O
0CH2CH2CH2OSO2CH3, etc.), et epoxid (f.eks. / \ ), et episulfid
S
DK 161970 B
13
S
(f.eks. / \ ), et aldehyd (f.eks. CH3CHO, C6H5CH2CHO), en rv° keton (f.eks. CH3C0CH3, I J ) eller en ester (f.eks.
CH3CH2C00CH3 eller CgHgC000CH3). Repræsentative eksempler på andre egnede elektrofile reagenser er vist nedenfor: CH2=CH-CH2Br • i? , Br CH3CCH=CH2
Br L J-Br CH-CH-CH- i j C1 ØCH2Br HCHO ØCSCCH2Br O0 \_/ ch2sch2ci CH3SS02CH3 00CH2C1 ØCH=CHCHO 0 ^\] o 11 I-1 CH CCH Cl Η |k
\ ς/—C-CH-jCl , s II 2 O
DK 161970 B
14
Et særligt foretrukket elektrofilt reagens er acetaldehyd, der giver anledning til hydroxyethyl-6-substituenten. Indføring af 6-sub-stituenten ved denne fremgangsmåde udføres fortrinsvis med afkøling, f.eks. -80° til 0°C) i henhold til den almene fremgangsmåde, som er 5 beskrevet i Canadian Journal of Chemistry, 50(19), 3196-3201 (1972).
Efter dannelse af den ønskede 2,6-penem-forbindelse kan en eventuel estérbeskyttende gruppe fjernes som diskuteret ovenfor til dannelse af det afbeskyttede produkt.
Den tredie hovedproces (fremgangsmåde III) forstås ud fra følgende 10 reaktionsskema: . 4.
Fremgangsmåde IH
15
DK 161970 B
SC03 SC03
J- N Λ-N
0 H ° XB
y V_/SCØ
base A N
O B
aiteeskyttels^^y/ '\—r'scø3
J-N
O νη <pHO CO R"
V
4
DK 161970 B
16
Y'x-X__/SM
Y-< ^SC03 o^J N\^P03 A-N. r-OH CO-R" Q' 2
C02R" O
11 ^ Ί v, x-c- Θ SOCl2 ψ ψ o sc-x
Y^. ^scø3 I
1 -N\^p03 ° i ϋ C02R" C02R" Δ P03 ψ
base Y
v ^_τ'Λ ~ί· >-x j y·^ .scø. o \
JV
I afbeskyttelse co2r·· ψ
V
MA/base j-Γ \__χ O \
C02H
B = blokerende gruppe for ringnitrogen.
DK 161970 B
17 4-tritylthio-2-azetidinonen ved fremgangsmåde III dannes som beskrevet ved fremgangsmåde II (variant 2). Azetidinonens ringnitrogen beskyttes dernæst med en konventionel let fjernelig blokerende gruppe, såsom triorganosilyl (f.eks. trimethylsilyl eller t-butyldimethylsilyl), 5 .methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, tetrahydropyranyl, og lignende.
Indføring af den ønskede Y-substituent i azetidinonens 1-sti 11ing opnås dernæst ved omsætning af et passende elektrofilt reagens med den N-beskyttede azetidinon i nærværelse af en stærk base (reaktionsbetingelser som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremgangsmåde II). På 10 dette punkt skiller fremgangsmåden i to veje afhængigt af tidspunktet for azetidinonens afblokering.
Det N-beskyttede mellemprodukt ved hjælp af konventionelle metoder (f.eks. sur hydrolyse) og omdannes dernæst til 2,6-penem-forbindel sen via esterdannelse, chlorering af hydroxyesteren, omdannelse af chlor-15 esteren til en phosphoran, omdannelse af phosphoranen til et tungmetal -mercaptid, acylering af mercaptidet med X-C(=0}- + , termisk ringslutning af den resulterende phosphoran til dannelse af 2,6-penemesteren og fjernelse af den carboxyl beskyttende gruppe. Reaktionsbetingelserne for disse trin er som beskrevet i forbindelse med fremgangsmåde II 20 (variant 2).
Ved fremstilling af 2-penem- eller 2,6-penem-forbindelserne ifølge de ovennævnte fremgangsmåder kan frie funktionelle grupper i substituenterne X eller Y, som ikke deltager i reaktionen, midlertidigt beskyttes på i og for sig kendt måde, såsom frie aminogrupper ved acylering, 25 tritylering eller silylering, frie hydroxylgrupper, f.eks. ved etheri-ficering eller esterificering, mercaptogrupper ved esterificering, og frie carboxyl- eller sulfogrupper, f.eks. ved esterificering, herunder silylering. Når omsætningen har fundet sted, kan disse grupper om ønsket frigøres individuelt eller sammen på i og for sig kendt måde.
30 Endvidere er det muligt i forbindelserne med formlen I funktionelt at modificere 2- og/eller 2,6-substituenterne und|r eller ved slutningen af reaktionerne på i og for sig kendt måde til opnåelse af andre substituenter, som falder inden for opfindelsens rammer. Eksempelvis kan carbonyl grupper reduceres til al kohol grupper, umættede alifatiske . -35 grupper kan halogeneres, aminogrupper kan alkyleres eller acyleres, nitrogrupper kan omdannes til hydroxyamino- og aminogrupper, hydroxyl-grupper kan etherificeres eller esterificeres, etc.
De frie penemsyrer kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte
DK 161970 B
18 deraf eller til let fjernelige estere deraf (specielt fysiologisk spaltelige estere). Salte kan dannes ved omsætning af den frie syre med en støkiometrisk mængde af en egnet ikke-toxisk syre eller base i et inert opløsningsmiddel efterfulgt af udvinding af det ønskede salt, 5 såsom lyofilisering eller udfældning. Estere (især fysiologisk spaltelige estere) kan fremstilles analogt med fremstillingen af de tilsvarende estere af penicilliner og cephalosporiner. Resulterende blandinger af isomere kan adskilles i de individuelle isomere på i og for sig kendt måde. Blandinger af diastereomere isomere kan f.eks. adskilles ved 10 fraktioneret krystallisation, adsorptionskromatografi (søjle- eller tyndt!agskromatografi) eller andre egnede adskil!el sesmetoder. Resulterende racemater kan opspaltes i antipoderne på sædvanlig måde, f.eks. ved at danne en blanding af diastereomere salte med optisk aktive saltdannende reagenser, adskillelse af de diastereomere salte, omdannel-15 se af saltene til de frie forbindelser, eller ved fraktioneret krystallisation fra· optisk aktive opløsningsmidler.
De tilvejebragte frie penemsyrer og farmaceutisk acceptable salte og fysiologisk spaltelige estere deraf har vist sig at være kraftige bredspektrede antibakterielle midler, der er værdifulde til behandling.
20 af infektionssygdomme hos dyr og mennesker, forårsaget af såvel gramnegative som gram-positive organismer. Forbindelserne er også værdifulde som ernæringstilskud til dyrefoder og som midler til behandling af mastitis hos kvæg.
De følgende eksempler belyser fremstillingen af azetinonderivater 25 ifølge opfindelsen og deres anvendelse som udgangsmaterialer. Alle temperaturer er i °C. For forenklingens skyld er der i eksemplerne anvendt visse forkortelser. Definitionerne på de mindre oplagte forkortelser er følgende: 4,
DK 161970 B
19 CSI chlorsulfonylisocyanat pet. ether petroleumether kp. kogepunkt n.m.r. kernemagnetisk resonans 5 h time ether diethylether (med mindre andet er anført)
Cel i te varemærke for diatoméjord fra Johns-Manville
Products Corporation psi pounds per square inch 10 r.t. stuetemperatur PNB p-nitrobenzyl smp. smeltepunkt LAH lithiumaluminiumhydrid n-BuLi n-butyllithium 15 MIBK methyl isobutylketon
Et C2H5-
Tr -C(C6H5)3
Me CH3- THF tetrahydrofuran 20 Ph phenyl DMF dimethyl formamid TEA tri ethylamin PNBG p-nitrobenzylglyoxylat THP tetrahydropyranyl 25 TFA tri fluoreddikesyre HMPT (eller HMPA) hexamethylphosphortriamid EtOAc ethyl acetat DMSO dimethyl sul foxid ' Ac CH3C0- 30 Ms CH3S02- DMAP 4-dimethylaminopyridin Λ
Py pyridin LDA 1 i thiumdiisopropyl amid
DK 161970 B
20
Eksempel 1 1-(p-n itrobenzyloxycarbonylmethyl tri phenylphosphoranyl)-4-(sølvmercap-tidyl )-2-azetidinon ^SA<3 _i ΡΦ, 5 /“ Y 3
CO?PMB
OAc STr _/ TrSH -(
_L NaOMe * i— N
H
10 1 - 1
En methanol (90 ml) suspension af tri phenyl methyl mercaptan (13,8 g, 0,05 mmol) afgassedes i 0,5 timer med en nitrogenstrøm. Blandingen nedkøledes ved 0°, og natriumhydrid (2,4 g, 0,05 mol, 50% oliedis-15 persion) tilsattes portionsvis. Den resulterende opløsning omrørtes i 5 minutter, og 4-acetoxyazetidinon (7,7 g, 0,059 mol) i vand (55 ml) tilsattes hurtigt. Bundfældning af 4-triphenylmethylmercaptoazetidinon (2) skete øjeblikkeligt. Blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Faststoffet frafiltreredes, vaskedes med vand og opløstes i 20 methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskedes med fortyndet HC1, vand, vandig natriumbicarbonat, vand og saltvand og tørredes over MgSO^ (89,8%, smp. 146,5 - 147,5°C).
Analyse for ^^gNOS:
Beregnet: C: 76,49, H: 5,54, N: 4,05, S: 9,28, 25 Fundet: C: 7,54, H: 5,60, N: 4,00, S: 9,36.
8 (ppm, CDC13) 7,60 - 7,10 (15H, m, H-trityl), 4,62 (IH, bs, NH), 4,40 (IH, dd, J4_3 tran$ = 3,0, J4_3 ci$ = 5, H-4), 3,24 (IH, ddd, . Jgem = 15, °3-4 cis = 5’ d3-NH = 1,8> H-3)’ 2,81 (1H’ ddd’ dgem = 15, J3-4 trans = 3,°’ J3-NH = 1,2> H"3^ vc=o (CHCV 1760> ‘'nH 30 3340.
sir Γ _/^Tr r-^STl
1 -1 * i 0H + J— «’C >0H
35 Y ° Y
CO PNB CO PNB
2 i -
DK 161970 B
21
Hydratiseret p-nitrobenzylglyoxylat (4,54 g, 0,02 mol) og azeti-dinon 2 (6,90, 0,02 mol) til bagesval edes i benzen gennem en Dean Stark kondensator fyldt med 3A molekylsier i 24 timer. Yderligere glyoxylat (2 x 454 mg, 2 mmol) tilsattes med en tilbagesvalingsperiode (18 timer) 5 efter hver tilsætning. Blandingen fortyndedes med ether, vaskedes med 5% vandig HC1, vand, vandig 5% NaHCO^, vand og saltvand. Der tørredes over MgSO^ (12 g, kvantitativt). En lille fraktion af den epimere blanding fraskiltes på en si 1icagelplade (Cl^Clg-ether 6:4).
Isomer A: Rf = 0,87, smp. 170,5 - 171,5°.
10 & (ppm, CDC13) 8,07 (2H, d, J = 9, Hm aromatisk), 7,45 (del af d,
Ho aromatisk), 7,40 - 7,00 (15H, m, trityl), 5,25 (2H, s, Cl^-PNB), 4,75 (IH, s, H-C-0), 4,37 (IH, dd, J3.4 trans - 3, J3_4 ci$ = 4, H-3), 2,83 (IH, dd, Jgem - 16, J4_3 ds = 4, H-4), 2,10 (IH, dd,
Jgem = 16’ J4-3 trans = 3’ ^ J’42 <b·5·’ 0H>· ^o <CHCV 15 1770, 1760 (skulder), "Ν02 1525, i/QH 3475.
Isomer B: Rf = 0,75, smp 152 - 153°. δ (ppm, CDC13), 8,13 (2H, d, J = 9, Hm aromatisk), 7,47 (2H, d, J = 9, Ho aromatisk), 7,40 - 7,00 (15H, m, trityl), 5,30 (3H, s, CH2-PNB, H-C-0), 4,45 (IH, t, J = 3,5, H-4), 2,90 - 2,70 (2H, 20 AB del af ABX, H-4), 1,55 (b.s., OH). v^0 (CHC13) 1767, 1755 (skulder), ^ 1525, i/QH 3500.
. STr / STr r-f- .1°^_K rf 25 J—,1 OH pyridi" ^»γα 1o2PNB Χ™Β 3 1 30 En kold (-15°) THF (150 ml, tørret over molekylsier) opløsning af azetidinon 3 (12 g, 21,7 mmol) behandledes med^pyridin (1,9 g, 24,1 mmol, 1,94 ml) og dråbevis med thionylchlorid (2,86 g, 24 mmol, 1,88 ml) under nitrogenatmosfære. Blandingen omrørtes i 45 minutter ved -15°. Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med benzen. Afdampning 35 af opløsningsmidlet gav en remanens, som optoges i benzen og behandledes med aktiveret trækul (11,7 g, 94% udkrystalliseret fra chloroform) .
δ (ppm, CDC13) 8,17 (2H, d, J = 8, Hm aromatisk), 7,67 - 7,00
DK 161970 B
22 (17H, m, Ho aromatisk, Tr-H), 5,80 (s, H-C-Cl), 5,37, 5,33 (2s, H-C-Cl, CH2-PNB), 4,81 (IH, m, H-4), 3,27 - 2,40 (2H, m, H-3).
Vo (KBr filn|) 1785’ 1770 1525· 5 ' STr /STr -[ Φ3Ρ_ —i J-2,6-Lutidin QJ—
CO PNB CO PNB
2 2 10 4 5
En THF (100 ml, destilleret over LAH) opløsning af chlorazetidinon 4 (11,6 g, 20,2 mmol) behandledes med tri phenylphosphi n (7,86 g, 30,0 15 mmol) og 2,6-lutidin (2,36 g, 2,56 ml, 22,0 mmol). Blandingen tilbage-svaledes i 72 timer. Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med ether.
Den organiske opløsning vaskedes med 2% vandig HC1 og 5% vandig bicarbonat og tørredes over MgSO^. Afdampning af opløsningsmidlet gav en remanens, som rensedes gennem sil i cage!pude (200 g). Den ønskede 20 phosphoran elueredes med 30, 40 og 50% ether-benzen (11,4 g, 70,4%, smp. 201-202°).
Analyse for C4gH4oN2°5SP:
Beregnet: C: 73,57, H: 5,04, N: 3,50, S: 4,01,
Fundet: C: 73,58, H: 4,91,’ N: 3,44, S: 3,87.
25 i/c=Q (CHCI3) 1740, v phosphoran (1620, 1610), VH02 1525.
r—ί^ΤΓ *9Ν°3 [—fSA9 pyridin 30 CO PNB co pus 2 2 s i 4-tritylmercaptoazetidinon 5 (1,6 g, 2 mmol) opløstes i CH2C12- -35 (20 ml), og opløsningsmidlet afdampedes ved 55-60°. Phosphoran 5 ved 55-60° opløstes i forvarmet (55-60°) methanol (32 ml). Øjeblikkeligt efter opnåelse af en methanol i sk opløsning af 6 behandledes den med en forvarmet (55-60°) blanding af methanolisk 0,15 M sølvnitratopløsning
DK 161970 B
23 (16 ml, 1,2 ækvivalenter) og pyridin (174 mg, 178 μΐ, 2,2 mmol, 1,1 ækvivalenter). Varmebadet fjernedes derpå straks. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer og ved 0°C i 1 time. Sølvmercaptidet 6 frafiltreredes, vaskedes to gange med kold (0°) methanol og tre gange 5 med ether. (1,12 g, 84,5%, smp. 130-135, dekomp.) v (CHC1 -,) 1795, 1725 (skulder), v phosphoran (1620, 1605), c-o o ΊΜ)2 1530.
10 15 Eksempel 2 1- (p-ni trobenzyloxycarbonylmethyl tri phenylphosphoranyl)-4-(sølv-mercaptidyl)-2-azetidinon _^scoch3 K CO , AgNO -f 20 I-1 —-2-v I MeOH J-N.
A-Nv CT ^C=FPh O ^C=PPh I 3 I 3 COOPN8
COOPNB
6 2 - 25
En opløsning af phosphoran 7 (1,796 g, 3,Oo mmol) i chloroform (3 ml) fortyndedes med methanol (90 ml), afkøledes ved 0°C under nitrogenatmosfære og behandledes successivt med sølvnitrat (0,51 g, 3,0 mmol) og kaliumcarbonat (0,33 g, 2,4 mmol). Reaktionsblandingen 30 (beskyttet mod lys) omrørtes ved 0°C i 15 minutter, derpå fjernedes kølebadet, og omrøring fortsattes i 3 timer. Reaktii onsblandingen nedkøledes til -10°C, omrørtes i 1 time og filtreredes; sølvmercaptidet vaskedes successivt med kold methanol og ether; 1,91 g, smp. 138-145°C, dekomp. 96%. IR (nujol) cm’*: 1748, 1620 og 1605. En analytisk prøve' 35 opnåedes ved præparativ TLC (ethylacetat); smp. 140-5°C for C30H24N2°5SPA9:
Beregnet: C: 54,31, H: 3,65, N: 4,22, S: 4,83,
Fundet: C: 54,11, H: 3,48, N: 3,92, S: 4,62.
DK 161970 B
24
Eksempel 3 1-(p-ni trobenzyloxycarbonylmethyl tri phenylphosphoranyl)-4-(sølv-mercaptidyl)-2-azetidinon A. Brug af anilin som base 5 · SCOCH _ /SAg -S J Anilin , AgN’O -j J_N MeOH ^-N.
0 ^C=PPh^ 0 c=PPh3
COOPNB COOPNB
10 7 __ 6 ·
En opløsning af phosphoran 7 (1,8 g, 3,0 mmol) chloroform (4 ml) 15 fortyndedes med methanol (90 ml), afkøledes til -15°C under nitrogenatmosfære og behandledes successivt med sølvnitrat (.0,56 g, 3,3 mmol) og anilin (1,5 ml, 16,5 mmol). Reaktionsblandingen (beskyttet mod lys) omrørtes ved -15°C i 0,5 timer, og derpå fjernedes kølebadet, og omrøring fortsattes i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til -10°C 20 og omrørtes i 1 time, før den filtreredes;, sølvmercaptidet vaskedes successivt med kold methanol og ether; 1,55 g, smp. 114-5°, dekomp.
77,9%. IR (nujol) cm identisk med forbindelsen ifølge eksempel 2.
Sølv-l-(paranitrobenzyl-2/-triphenylptiosphoranyliden-2/-acetat)-2-25 -azetidinon-4-thiolat B. Brug af 4-dimethylaminopyridin (DMAP) som base SCOCH. /SAg _/ 3 Ag NO /DMAP |-[ 30 0J—''^>*3 CH2C12/CH3™ " 0j—«γ-ΡΦ,
X2PNB “ C02MB
35 En opløsning af den ovenfor anførte S-acetylphosphoran (17,96 g, 30 mmol) i methanol og dichlormethan (1:2, 450 ml) rensedes med nitrogen (5-10 minutter), afkøledes til 5°C og behandledes successivt med sølvnitrat (5,35 g, 31,5 mmol) og 4-dimethylaminopyridin (3,85 g, 31,5
DK 161970 B
25 mmol). Isbadet fjernedes, og opløsningen tilbagesvaledes kraftigt i 2 timer, og omrørtes derpå ved stuetemperatur i 1 time. Den farvede reaktionsblanding behandledes med trækul, filtreredes og inddampedes. Remanensen genopløstes i den minimale mængde dichlormethan og sattes 5 dråbevis under omrøring til kold methanol (300 ml). Det bundfældede sølvsalt opsamledes ved filtrering, vaskedes med ether og tørredes; 18,1 g (91%); IR (CHC1,) ν'. 1745 (C=0 af jS-lactam) og 1607 cm"1 (C=0 af ester).
10 Sølv-l-(paranitrobenz.yl-2/-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-15 -azetidinon-4-thiolat C. Brug af diazabicycloundecen (DBU) som base .SCOCH ^ SAg -r 3 AgNO -s' J— N Ρφ DBU' ««Ο» i_N Ρφ
cr o' J
CO PUB CO PNB
2 2 25 Den ovenfor anførte S-acetylphosphoran (36,0 g, 0,060 mol) opløstes i methylenchlorid 120 ml. Opløsningsmidlet afdampedes for at opnå en olie. Den resulterende olieagtige remanens opløstes i varm (35°C) methanol (240 ml) og behandledes hurtigt med en methanol i sk (420 ml) opløsning af sølvnitrat (10,68 g, 0,0628 mol). Den resulterende 30 opløsning (eller suspension) omrørtes ved stuetemperatur i 5 minutter, nedkøledes (isbad) og en DBU (8,96 ml, 0,060 mol ).*opløsning i methanol (20 ml) tilsattes over en periode på 5 minutter. Blandingen omrørtes i 5 minutter. Faststoffet frafiltreredes, vaskedes én gang med kold (0°C) methanol og ether og tørredes under vakuum; 37,0 g (93%); IR (nujoT ' 35 mull) y (c=o) og 1600 cm-1 (phosphoran). max 5 - 26
DK 161970 B
$ølv-l-(paranitrobenz.yl -2,-triphenylphosphoranyliden-2ll-acetat)-2- -azetidinon-4-thiolat D. Brug af pyrrolidin som base SCOCH _ -S' _Pyrrol idi n_ |
μ AqNO )-N
rJ-^ J 3 Ό" ^^PPh 0 ^C=PPh I 3
L COOPNB
COOPNB
10
Til en kold (0°C) opløsning af 4-acetylthio-l-(paranitrobenzyl-2"-tripheny>phosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (0,60 g, 1,0 mmol) i CH^Cl2 (2 ml) sattes MeOH (4 ml), en opløsning af AgN03 i MeOH (0,14N, 15 7,86 ml, 1,1 mmol), og en opløsning af pyrrol idin (0,92 ml, 1,1 mmol) i MeOH (2 ml). Kølebadet fjernedes, og reaktionsblandingen omrørtes i 1,75 timer, afkøledes tiT -10°C, omrørtes i 0,25 timer og filtreredes.
Faststoffet vaskedes med kold MeOH og tørredes i vakuum; 0,548 g, smp.
115°C, 82,4%. IR (nujol) i/ : 1755 (C=0) og 1600 cm"* (aromatiske).
ίΠαΧ 20
Eksempel 4
Mercuri-(II)-[2'-tri phenylphosphoranyliden-2'-acetat!-2-azetidinon--4-thiolat STr 25 i-S Hg (OAc)2 2 N\ fPPh3
CO^pNB
30 1 s,„g
35 C02PNB
ri
DK 161970 B
27
En opløsning af I (2,4 g, 3 mmol) i dichlorraethan (15 ml) afkøledes til 5°C og behandledes med en opløsning af mercuriacetat (0,525 g, 1,65 mmol) opløst i methanol (15 ml). Efter omrøring ved 5°C i 2 timer afdampedes opløsningsmidlet, og remanensen genopløstes i dichlormethan 5 og vaskedes med koldt vand. Efter tørring (MgSO^) og behandling med trækul inddampedes den organiske opløsning til dannelse af et skum, som krystalliserede ved triturering i ether. Udbytte: 1,73 g (91%), smp. 123-127°C. IR (CHC13) 1745 cm'1 [v Ø-lactam) 1608 cm'1 (phenyl).
10 15
Eksempel 5 2-methylpenem-3-p-nitrobenzyl-carboxyl at (fra mercaptid-mellemprodukt) 20 y5 2Hg 2CH -jCOCl ^ 0 f 3
ppK
._N PPh pyridin J 3 3 cr y I CO PNØ 25 co2PNB 2 II 111
En opløsning af II (262 mg, 0,2 mmol), acetylchlorid (35 mg, 0,44 30 mmol) og 2 dråber pyridin i 10 ml dichlormethan omrørtes ved 5°C i 1 time. Det bundfældede mercurichlorid frafiltrerede« derpå, og filtratet vaskedes successivt med kold fortyndet saltsyre, natriumhydroxid og til slut saltvand. Den organiske opløsning underkastedes en strøm af hydrogensulfid i 2 minutter ved 5°C og omrørtes ved den temperatur i ‘ 35 yderligere 10 minutter for at bundfælde de sidste spor af mercurisalte.
Noget trækul sattes til den sorte blanding, som derpå filtreredes gennem en pude af Cel i te. Inddampning af det klare filtrat efterlod 193 mg (80,7%) af III som et skummende materiale. IR (CHC1^) 1755 (v β-
DK 161970 B
28 lactam) 1692 ("sCQCHg) 1620 (phenyl).
'jCOCH __^s.
π . —-—- ΓΤ y<*> 5 . 0J-v3 oJ_ Λ
0 I CO PNB
co2pnb
2 III 2 IV
10 Phosphoran III (75 mg, 0,126 mmol) i toluen (10 ml) tilbagesva- ledes over en periode på 2,5 timer under nitrogenatmosfære. Afdampning af opløsningsmidlet og rensning af remanensen gav et krystallinsk derivat (25 mg, 63%), hvis fysiske og spektrale data var i fuld overensstemmelse med titel produktets.
15 Produkt IV kan om ønsket underkastes katalytisk hydrogenering (30% Pd på Cel i te) til fremstilling af det tilsvarende 3-carboxyl syreprodukt.
Eksempel 6 20 2-aminomethylpenem-3-carboxylsyre (fra mereaptid-mel!emprodukt) rVcH2»H2 25 \:ooh
QAg SCOCH N
_f ClCOCH^ -p 1 J
y N CH2C12 j—N.
30 o y=PPh3 I h3
COOPNB *· COOPNB
1 2 35 En opløsning af sølvmercaptid 1 (1,25 g, 1,99 mmol) i dichlor- methan (15 ml) holdt under nitrogenatmosfære afkøledes ved 0°C og behandledes dråbevis med en 2M opløsning af azidoacetylchlorid i dichlormethan (1,13 ml, 2,26 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes
DK 161970 B
29 ved 0°C i 1 time; kølebadet fjernedes, og omrøring fortsattes i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes over en Celite-pude, og faststofferne vaskedes med dichlormethan (35 ml). Filtratet og vaskevæskerne forenedes, vaskedes med natriumbicarbonatopløsning og vand, 5 tørredes over vandfri natriumsulfat og koncentreredes i vakuum til en orange sirup, som rensedes ved søjlekromatografi (30 g silicagel 60, el uat; ether-2% ethyl acetat (200 ml), ether-6% ethyl acetat (200 ml) og ether-20% ethyl acetat (500 ml), fraktionstørrelse: 10 ml). Forening og inddampning af fraktionerne 49-80 gav et gult pudder; 10 0,73 g, smp. 61-70°, 60,8%.
_^coc«2"3 pi -i—. I >-CH2N3 ._μ Toluen -- cf N:=pph 0 \
I "3 COOPNB
COOPNB
15 2 3
En opløsning af phosphoran 2 (0,593 g, 0,93 mmol) i toluen (20 ml) opvarmedes ved 105°C i 1 time, afkøledes til 23°C og koncentreredes til en semikrystallinsk forbindelse, som rensedes ved søjlekromatografi (12 20 g silicagel 60, eluat: benzen (100 ml), benzen-2% ether (100 ml) og benzen-4% ether; fraktionstørrelse: 10 ml). Forening og inddampning af fraktioner 18-26 gav en gul sirup, som krystalliserede ved henstand; 0,18 g, smp. 127-8°C, 53,7%. NMR (CDC13), δ 8,22 (2H, d, JHq Η|η = 8,8 Hz, Ho af p-nitrobenzyl), 7,60 (2H, d, J^m = 8,8 Hz, Hm af p- 25 nitrobenzyl), 5,71 (IH, dd, J5j6 ds - 3,6’hz, J5j6 trans = 2,1 Hz, H- 5), 5,33 (2H, centrum af ABq, Jg ^ = 14,0 Hz, CH^ af p-nitrobenzyl), 4,58 (2H, centrum af ABq, Ja ^ = 15,0 Hz, CH2on C-2), 3,88 (IH, dd, °6,5 cis 3·6 Hz' Jgen, ' 16:5 Hz- H'6 c1s> 3’55 (1H’ dd’ J6,5 trans - 2,1 Hz, 0 - 16,5 Hz, H-6 trans). IR (Nujol) cm·1: 2115 og 2090 30 (N^)» 1780 (c=o af )8-lactam) og 1685 (c=o af p-nitrobenzylester). En analytisk prøve opnåedes ved præparativ TLC; smp.427-8°C for C14H11N5°5S:
Beregnet: C: 46,54, H: 3,07, N: 19,37, S: 8,87,
Fundet: C: 46,43, H: 3,08, N: 19,37, S: 8,90.
35
DK 161970 B
30
I r \ »1 30% Pd/celite , | \_-γη N'H
Ja' -thp, e-,srTV ^i^rc! 2
5 cOOPNB COOH
2 i
Til en opløsning af penem 3 (0,18 g, 0,5 mmol) i tetrahydrofu-10 ran (6 ml) sattes successivt ether (6 ml), vand (6 ml) og 30% pal 1a-dium-på-Celite (0,18 g). Reaktionsblandingen hydrogeneredes under 30 psi ved 23°C i 2,5 timer og filtreredes over Celite-pude; puden vaskedes med vand, og filtratet og vaskevæskerne forenedes, vaskedes med ether-THF-blanding og lyofili seredes til dannelse af 30 mg, 30%, af forbindelse 4.
15 [Vand og ether-uopløselig forbindelse opløstes i chloroform, og den organiske opløsning vaskedes med vand og tørredes over vandfri natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk gav 77 mg (42,8%) af udgangsmateriale 3].
NMR (DMS0 d-6) 5: 5,7 (dd, J5_g ci$ - 3,5 Hz, J5_6 trans = 1,5 20 Hz, H-5). IR (nujol) cm”^: 1775 (c=o af /Mactam) og 1615, 1585.
UV AmaxH20 mμ: {e = 2320) og 307 (e = 2685).
Titel produkt 4 opnåedes også fra mellemprodukt 3 ad følgende vej: 25 -H Pd/D.E. —rv
/)—CH N -2---ν’ Λ—CH NB
2 3 THF, Ether, -N —(/ 1 l O H_0 \
COOPNB 2 COOH
3 2 30
A
Til en opløsning af penem 3 (2,4 g, 6,89 mmol) i tetrahydrofu-ran-ether-vand-blanding (1:1:1, 165 ml) sattes 30% palladium-på-dia-toméjord (4,8 g). Reaktionsblandingen hydrogeneredes under 45 psi ved 35 23°C i 2,5 timer og filtreredes over Celite-pude. Filtratet og vaskevæskerne forenedes, vaskedes to gange med ether, centrifugeredes og filtreredes adskillige gange til dannelse af en klar opløsning, som lyofiliseredes; 0,622 g, 45%. Krystallisationen af forbindelsen
DK 161970 B
31 induceredes ved tilsætning af vand (0,8 ml); suspensionen centrifugeredes, og vandet fjernedes, hvorved et orange faststof blev tilbage.
Dette faststof vaskedes to gange med vand, og et let gulligt faststof opnåedes efter tørring: 0,273 mg, 19,8%. UV ^maxH20: 307 (6 = 4318) 5 og 257 (e = 2650). Noget råt udgangsmateriale (1,2 g, 50%) genvandtes. Forbindelsen (50 mg) kan også renses ved søjlekromatografi [Sephadex G10, søjlestørrelse 1,6 x 100 cm, strømningshastighed 10 ml/time, elueringsmiddel: destilleret vand, fraktionsvolumen: 1,5 ml, detektor: refraktivt index]. UV ^axH20: 307 (6 = 3597) og 255 (6 = 10 2424).
Forbindelsens stabilitet i vandig opløsning kontrolleredes ved: UV: 6 timer 307 (6=3545) og 255 (e=2773) 21 timer 307 (6=3467) og 255 (6=2411) 28 timer 307 (e=3337) og 254 (6=2398) 15 46 timer 307 (6=3259) og 254 (e=2398) 70 timer 307 (6=3076) 94 timer 307 (e=2842) 170 timer 307 (6=1900)
En prøve af forbindelse 4 holdtes ved 23°C i 3 dage, og UV 20 foretoges: UV AmaxH20: 307 {e = 3055) og 255 (e = 2008).
Forbindelse 4 omdannedes som beskrevet nedenfor til to yderligere 2-penemderivater.
-r'Sy m NaHCO^H.,0 _ rT^\-CH.:N=C/H2 25 _J /-CH2NH3 -Γ ' O-J-"--/ * CH3 \,0cp CH^-OEt VoAa0 1 - 30
En suspension af forbindelse 4 (50 mg, 0,251nmol) i destilleret vand (0,5 ml) behandledes med 1 ækvivalent natriumbicarbonat (21 mg) efterfulgt af tilsætning af ethylacetimidat (21,8 mg, 0,024 ml). Reaktionsblandingen omrørtes ved 23°C i 20 minutter og lyofilisere-35 des til dannelse af 52 mg af et gult faststof. NMR (DgO) S: 5,7 (m, H-5) og 2,23 (b.s., CH3 af amidin). IR (KBr) cm"^: 1772 (c=o af jS-lactam). UV Ama)(D20 m/i: 305 (e = 3116) og 253 (e = 2525). Forbindelsen 5 anbragtes på en søjle (Sephadex G10, søjlestørrelse: 1,6 ml)
DK 161970 B
32 og lyofilisering af passende fraktioner gav 23 mg 45% af let gulligt pulver. UV AmaxH20 m/i: 303 (e = 2960) og 248 (e = 2885).
5 ! JXWC
jr λ Λα« 1 £ — 10
En suspension af forbindelse 4 (50 mg, 0,25 mmol) i destilleret vand (0,5 ml) behandledes med natriumbicarbonat (21 mg, 0,25 mmol) og omrørtes i 1,5 timer før tilsætningen (2 minutter) af en blanding af natriumbicarbonat (126 mg, 1,5 mmol) og ethylformimidat,hydro-15 chlorid (164 mg, 1,5 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes i 10 minutter ved 23°C og lyofiliseredes til dannelse af et orange pulver. UV
AmaxH2° m: 304 = 2300>· 20
Eksempel 7 6-ethyl-2-aminomethylpenem-3-carboxylsyre (cis- og trans-i somere)
\ Λ-Γ \cB NH
25 1 }~CH2tm2 °9 2 2
t!^\:o2H ^C02H
a. Sølv-cis- og trans-3-ethyl-l-(p-nitrobenzyl-2'-triphenylphosphor-30 anyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolater
En opløsning af cis- og trans-3-ethyl-l-(p-nitrobenzyl-2'-pho$-phoranyliden-2/-acetat)-4-acetylthio-2-azetidinoner (1,88 g, 3,0 mmol; eksempel 1, struktur 7) i chloroform (4 ml) fortyndedes med methanol (90 ml), afkøledes til 0° og behandledes successivt med fint pul-35 veriseret sølvnitrat (0,51 g, 3,0 mmol) og kaliumcarbonat (0,33 g, 2,4 mmol). Blandingen omrørtes kraftigt i 15 minutter ved 0°, 3 timer ved stuetemperatur og 1 time ved -10°C. Det bundfældede sølv-mercaptid opsamledes ved filtrering, vaskedes med methanol og med
DK 161970 B
33 ether og tørredes i vakuum. Titelproduktet opnåedes som et gråligt faststof, smp. 112-135° d«^Q=Q 1750, 1620, 1605.
b. Cis- og trans-3-ethyl-l-(p-nitrobenzyl-2/-phosphoran,yliden-2/- 5 -acetat)-4-azidoacetyl thio-2-azetidinoner
En opløsning af det ovenfor nævnte rå mercaptid (1,31 g, 2 mmol) i dichlormethan (15 ml) afkøledes til 0° og behandledes, i nitrogenatmosfære, med en 2M opløsning af azidoacetylchlorid i dichlormethan (1,13 ml, 2,26 mmol). Blandingen omrørtes ved 0° i 1 time og ved stue-10 temperatur i 5 timer. De uopløselige sølvsalte fjernedes ved filtrering over Celite og vaskedes med dichlormethan. De forenede filtrater vaskedes med fortyndet natriumbicarbonatopløsning og vand, tørredes og koncentreredes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over sil i cage! (35 g), idet der elueredes med ether-ethylacetat. De 15 relevante fraktioner koncentreredes til dannelse af en blanding af cis-og trans-acylerede forbindelser som et semi-faststof; 0,62 mg. v (CDC13); 2105, 1760, 1690, 1621 cm'1.
20 c. Cis- og trans-p-nitrobenzyl-2-azidometh.yl-6-ethylpenem-3-carboxylater
En opløsning af det ovenfor nævnte rå phosphoran (0,60 g) i toluen (30 ml) holdtes ved 105° i 1 time, afkøledes og koncentreredes, hvilket 25 efterlod en olieagtig remanens, som rensedes ved søjlekromatografi over silicagel (20 g), idet der elueredes med stigende forhold af ether i benzen. De relevante fraktioner koncentreredes til dannelse af både cis-og trans-isomerene.
Cis-isomer: S (ppm, CDC13): 8,25 (2H, d, J = 8,8, Ho af para-30 nitrobenzyl), 7,65 (2H, d, Hm), 5,93 (IH, d, J = 4,1, H-5), 5,38 (2H, AB quartet, J = 14,0, benzyl), 4,68 (2H, AB quartet, J - 15,0, 2-N3), 3,4 (IH, m, H-6), 2,0 (2H, m, CH2CH3), 1,1 (3H, t, J = %, ch2ch3).
Trans-isomer: 6 (ppm, CDC13): 8,18 (2H, d, J = 8,8, Ho), 35 7,59 (2H, d, Hm), 5,52 (IH, d, J = 1,4, H-5), 5,33 (2H, AB quartet, J = 14,0, benzyl), 4,58 (2H, AB quartet, J = 15,0, CH2-N3), 3,7 (IH, dt, J = 1,4, J = 7,4, H-6), 1,9 (2H, m, CH2CH3), 1,1 (3H, t, J = 7,4, CH2CH3).
DK 161970 B
34 d. Trans-2-aminomethyl-6-ethylpenem-3-carboxylsyre
En blanding af den ovenfor nævnte trans-p-nitrobenzylester (0,20 g, 0,5 mmol), THF (6 ml), ether (6 ml), vand (12 ml) og 30% palladium-på-Celite (0,20 g) reduceredes ved 23° i 2,5 timer ved et 5 initialt hydrogentryk på 30 psi. Katalysatoren fjernedes ved filtrering over Cel i te og vaskedes med vand. De forenede filtrater vaskedes med ether-THF og lyofili seredes til dannelse af den rå trans-syre (12 mg). Kromatografi over en søjle af Sephadex G-10, idet der elu-eredes med vand, gav den rene trans-syre (6 mg) som et hygrosko-10 pisk pulver, v 1775, 1615 cm *. Amax = 306 (e = 3465). δ (ppm, D^O-DMSO): 5,40 (IH, d, J = 2,0, H-5), 2,0 (2H, m, CH2CH3), 1.1 (3H, t, J = 7,4, CH2CH3).
* e. Cis-2-anrinomethyl-6-eth.ylpenem-3-carboxylsyre 15 Reduktion af cis-p-nitrobenzylesteren som beskrevet ovenfor i forbindelse med trans-esteren gav cis-syren som et gulligt hygroskopisk pulver (13%) ι/ς=0 1775, 1615 cm-1. Amax 304 (6 = 3563). δ (ppm, D2-DMS0): 5,75 (IH, d, J = 4,0, H-5), 2,0 (2H, m, CH2CH3), 1.1 (3H, t, J = 7,4, CH2CH3).
20 Eksempel 8
Cis- og trans-6-acetoxymethyl-2-aminomethylpenem-3-carbox.y1syre A—τ"Λ
AcO I Λ- CH_NH
25 J_N^// 2
O
co2h a) 3-acetoxymethyl-4-trit.ylthio-2-azetidinoner (cis- og trans-isomere) 30 En opløsning af en blanding af cis- og trans-4-acetoxy-3-acetoxy-methyl-2-azetidinon (4,7 g, 25 mmol) (eksempel 2,<struktur 26) i vand (200 ml) sattes hurtigt til en kraftigt omrørt opløsning af natrium-triphenyl methylmercaptid (fra tri phenyl methyl mercaptan, 55,2 g; og natriumhydrid, 9,6 g, i methanol, 300 ml). Blandingen omrørtes ved' ‘ 35 stuetemperatur i 4 timer, og faststofferne opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og opløstes i dichlormethan. Opløsningen vaskedes med fortyndet saltsyre, vand, vandig natriumbicarbonat og vand, tørredes og koncentreredes, hvilket efterlod 85% af et faststof, der brugtes som
DK 161970 B
35 sådant i det næste forsøg.
b) Cis- og trans-3-acetox,ymethyl-l-(p-nitrobenzy1-2^-h.vdroxy-2/--acetat)-4-trityl thio-2-azetidinoner 5 En opløsning af den ovenfor nævnte azetidinon (8,0 g, 20 mmol) og p-nitrobenzylglyoxylat (4,54 g, 20 mmol) til bagesval edes i benzen (100 ml) gennem en Dean-Stark vandseparator fyldt med 3A molekyl sier.
Efter 24 timer tilsattes en anden portion p-nitrobenzylglyoxylat (4,54 g), og tilbagesvalingen fortsattes i yderligere 24 timer. Blan-10 di ngen fortyndedes med ether, vaskedes med 5% vandig saltsyre, vand, vandig 5% natriumbicarbonat og vand. Tørring og koncentrering efterlod 100% af den rå isomere blanding som en olie.
c) Cis- og trans-3-acetoxymethy1-l-p-nitrobenzyl-2'-chlor-2'-ace- 15 tat)-4-tritylthio-2-azetidinoner
En opløsning af azetidinoner fra trin b (12,2 g, 20 mmol) og pyridin (1,9 g, 24 mmol) i tørret THF (150 ml) afkøledes til -15° og behandledes dråbevis med thionylchlorid (2,86 g, 24 mmol) under nitrogenatmosfære. Blandingen omrørtes i 45 minutter ved -15°, 20 bundfaldet fjernedes ved filtrering og vaskedes med benzen, og filtraterne koncentreredes, hvilket efterlod et semi-faststof (95%).
d) Cis- og trans-3-acetoxymethy1-l-(p-nitrobenzyl-2/-triphenyl-phosphoranyliden-2/-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinoner 25 En blanding af azetidinoner fra trin c (12,6 g, 20 mmol), tri- phenylphosphin (7,8 g, 30 mmol) og 2,6-lutidin (2,6 ml, 22 mmol) i THF (100 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 80 timer. Det uopløselige materiale fjernedes ved filtrering og vaskedes med ether. Filtraterne vaskedes med 2% vandig saltsyre, 5% vandig natriumbicarbo-30 nat og vand, tørredes og koncentreredes. Remanensen opløstes i benzen, filtreredes langsomt gennem en pude af si4icagel (250 g), og puden elueredes med stigende forhold af ether i benzen. Koncentration af de relevante fraktioner gav en blanding af titel forbindelserne (65%). vc=Q 1740, *'c=P$3 1620, 1610, ^ 1525 cm"1.
35 e) Sølv-cis- og trans-3-acetoxymethyl-l-(p-nitrobenzyl-2/-triphen,yl-phosphoranyliden-2/-acetat)-2-azetidinon-4-thiolater
De rå azetidinoner fra trin d (8,5 g, 10 mmol) opløstes i varm
DK 161970 B
36 methanol (55-60°). En varm opløsning (55-60°) af sølvnitrat (2,04 g, 12 mmol) og pyridin (0,87 g, 11 mmol) i methanol (80 ml) tilsattes. Blandingen fik lov at afkøle til stuetemperatur i 2 timer og omrørtes i yderligere 1 time ved 0°. Sølvmercaptidet opsamledes ved filtrering, 5 vaskedes med iskold methanol og derpå med ether (5,7 g, 82%, smelter under dekomponering). v 1745, 1740, 1625 cm'1.
f) Cis- og trans-3-acetoxymethyl-4-azidoacetylthio-l-(p-nitrobenzyl-V-tri phenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidi noner 10 Det ovenfor nævnte sølvmercaptid (fra trin e, 1,4 g, 2 mmol) i dichlormethan (15 ml) behandlet som beskrevet i eksempel 28 med azidoacetylchlorid (2,3 mmol) gav 0,78 g af et gult pulver.
g) Cis- og trans-6-acetoxymethyl-2-azidomethylpenem-3-carbox.y1- 15 syre-p-nitrobenzylestere
En opløsning af den ovenfor nævnte rå phosphoran (0,70 mg) i toluen (35 ml) holdtes ved 105°i 1 time, afkøledes og koncentreredes, hvilket efterlod en olie, som rensedes ved kromatografi over silicagel (25 g), idet der elueredes med stigende forhold af ether i benzen.
20 De relevante fraktioner koncentreredes til dannelse af cis- og trans--isomerene af titelproduktet.
Cis-isomere: 8 (ppm, CDCl^): 8,5 - 7,5 (4H, aromatiske), 5,67 (IH, d, J = 5, H-5), 5,31 (2H, AB quartet, CH2-benzyl), 4,50 (2H, AB quartet, CH2N3), 4,33 (2H, d, AcOCH2), 4,26 (IH, dt, H-6), 25 2,0 (3H, s, CH3).
Trans-isomere: 8 (ppm, CDC13): 8,5 - 7,5· (4H-, aromatiske), 5,62 (IH, d, J = 2, H-5), 5,33 (2H, AB quartet, CH2-benzyl), 4,40 (IH, dt, H-6), 4,50 (2H, AB quartet, CH^), 4,27 (2H, d, * Ac0CH2), 2,0 (3H, s, CH3).
30 a.
37
DK 1619 7 O B
Eksempel 9 r-rV^ / i y —p (o—«ζ) ^
'CO H
5 ' (_^SA<3 _ 10 θΰ^ΡΦ3 + C1COCH2CH2Cl V ΡΦ3 C02PNB co2pnb
x II III
15 En opløsning af I (1,1 g, 1,6 mmol) og II (0,16 ml, 1,6 mmol) i methylenchlorid (30 ml) afkøledes på et isbad og behandledes dråbevis med 1M opløsning af pyridin i methylenchlorid (1,7 ml, 1,7 mmol).
Den resulterende reaktionsblanding omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og filtreredes derpå over Cel i te og udvaskedes med methylen- 20 chlorid. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og vaskedes successivt med IN HC1 (5 ml), vand (5 ml), 1M NaHCO^ (5 ml) og saltvand, og tørredes så (MgSO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af III 900 mg (87%) som et amorft faststof. Det anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning. IR (CHC13) 1755, 1690 cm’1. NMR (CDC13) 25 S 8,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (15H, m), 6,72 (2H, d, J = 9 Hz), 5,7 (IH, m), 5,0 (2H, 2s), 3,55 (2H, 2s), 2,8 (4H, m).
--f '^Y^CH2C1 + ( >—O) ---*· 0^—'"Ύ*ΡΦ3 30 C02Prø ,0 2 III IV 0J-Ν-^ΡΦ3 CO PNB 2
35 V
En blanding af III (1,3 g, 2 mmol) og IV (0,65 ml, 3 mmol) opvarmedes ved 80°C i 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med methylenchlorid (10 ml) og vaskedes med vand (2 x 5 ml). Det
DK 161970 B
38 organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af V, 1,4 g (90%), som et amorft faststof. Det anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning. IR (CHC13) 1755, 1690 cm"*.
NMR (CDC13) δ 8,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (15H, m), 6,8 (2H, 5 -d, J - 9 Hz), 5,7 (IH, m), 5,1 (2H, 2s), 4,72 (2H, dq, 0 = 12 Hz, J = 6 Hz), 2,6 (4H, m), 1,4 (6H, s), 1,28 (6H, s).
,_—S(0-O.
rf & 2--► cT Ν\^Φ3
10 ' /v Q
CO PiTB I-f \ V .
r i y —
,r CO PNB
v 2
VI
15
En opløsning af V (1,6 g, 2,06 mmol) i toluen (60 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 5 timer.
Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum, og den tilbageblevne olie kromatograferedes på silicagelsøjle (30 g). Eluering med benzen 20 efterfulgt af ether fjernede først upolært materiale, hvorpå ethyl acetat gav VI, 620 mg (62%) som et hvidt faststof, smp. 83-4°C fra ether.
IR (CHC13) 1790, 1710 cm'1. NMR: (CDC13) δ 8,2 (2H, d, J = 9 Hz), 7,6 (2H, d, J = 9 Hz), 7,5 (2H, s), 5,65 (IH, dd, Jtran$ = 4 Hz,.
Jcis = 2 Hz)> 5’22 (2H> 2s)> 4>75 (2H> dtl’ J = 12 Hz, J = 6 Hz), 25 3,85 (IH, dd, Jgem = 15 Hz, Jtrans = 4 Hz), 3,5 (IH, dd, Jgem = 15 Hz> Jcis = 2 Hz}’ 2,8 ' 3,3 (2H> 1,4 (6H; s>’ 1,28 (6H> s)· so cJ—u-f
CO PNB CO H
2 4 2
VI VII
Til en opløsning af VI (200 mg, 0,4 mmol) i tetrahydrofuran (8~ 35 ml) og ether (4 ml) sattes natriumbicarbonat (34 mg, 0,4 mmol), vand (4 ml) og 30% Pd/Celite (200 mg) efterfulgt af hydrogenering i 2 timer ved 40 psi. Blandingen filtreredes, og lagene adskiltes. Den vandige fase afkøledes, efter udvaskning med methylenchlorid (2 x 39
DK 161970 B
5 ml), med is, gjordes sur med IN HC1 (1 ml) og ekstraheredes med chloroform ( 5 x 5 ml). De organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af VII, 76 mg (52%), som en olie. IR (CHC13) 1790, 1710 cm"1. NMR (CDCI3) 6 9,5 (IH, ws), 5 5,65 (IH, dd, Jtrans = 4 Hz, Jcis = 2 Hz), 4,72 (2H, dq, J = 12 Hz, J = 6 Hz), 4,2 - 5,1 (2H, m), 3,4 - 4,1 (2H, m), 2,7 - 3,4 (2H, m), 1,35 (6H, s), 1,25 (6H, s).
Eksempel 10 s
10 I
I // N?(oc h ) j—N 2 b 2 CO H 2 15 _/SAg p p I + cic(ch2)3p(oc2h5)2 —- ►
LpnB
I Y
20 1 1 cf Ν\|^ΡΦ3 3 CO PNB — 2
Til en afkølet (isbad) blanding af 1 (1,324 g, 2 mmol) og 2 (0,54 g, 2,2 mmol, rå) i (15 ml) tilsattes dråbevis 1M opløs- 25 ning af pyridin/CHgClg (2,2 ml, 2,2 mmol). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og filtreredes over Celite. Filtratet vaskedes successivt med 0,5N HC1, HgO, 0,5M NaHC03 og saltvand. Det tørredes (MgSO^) og filtreredes over Celite-trækul til dannelse efter ind-dampning til tørhed af 0,9 g af en olie. Olien kromatograferedes på 30 SiOg (10% HgO) og elueredes med ethylacetat til dannelse af 0,5 g af 3. NMR & (ppm, CDC13) 7,0 - 8,4 (m, 19H), 4,8* 5,8 (3H, m), 4,1 (4H, q), 3,3 - 4,2 (2H, m), 2,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t).
35
DK 161970 B
40 I O -*-► 0^-Ν'γΡΦ3 CO PNB c , CO PNB _4 10 3 (0,4 g, 0,52 mmol) i toluen (35 ml) til bagesval edes i 4 timer og inddampedes til tørhed til dannelse af en olie, som indeholdt 3, 4 og 0^Ρ=Ο. Den kromatograferedes på Si0£ (10% H^O) og elueredes med EtOAc til dannelse af 0,.1 g af ren 4, efterfulgt af 0,15 g af 3 og 4. NMR 5 (ppm, CDClg), 8,3 (2H, d), 7,67 (2H, d), 5,7 (H, 15 q), 5,33 (2H, d), 4,2 (4H, q), 3,83 (H, q), 3,4 (H, q), 2,9 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t). IR (rent) 1790 cm'1 (^-lactam) 1710 cm"1 (ester)..
pfs (OEt) 2 ___—v 20 Jr- N^/ CO PNB -\ 9 2 Y (OEt) 2 CT \ co2h 25 5
En blanding af 4 (0,1 g, 0,207 mmol), 30% Pd/Celite (0,1 g) og NaHC03 (17 mg, 0,207 mmol) i THF (10 ml), ether (5 ml) og vand 30 (5 ml) hydrogeneredes ved et initialt tryk på 40 psi i 2 timer. Produktet filtreredes over Celite, og lagene adskiltes. Det basiske vandige lag vaskedes godt med ethyl acetat og gjordes surt med IN HC1.
Det ekstraheredes med Cf^C^ og tørredes (MgSO^). Cf^Cl^opløsningen inddampedes til dannelse af 48 mg af 5 (66,5%). IR spektrum' ’ 35 0 & 1790 (^-lactam) 5 1700 (-ί!-0Η).
41
DK 161970 B
Eksempel 11 RR. Fremstilling af Sølv-3-(Γ-paran itrobenzyldi oxycarbonyl-17-ethyl )-1-(parani tro-benzyl-2ll-triphen,ylphosphoran,yliden-2ll-acetat)-2-azetidinon-4-5 thiolat 0C02PNB oco^pnb i_ysc* 3 _ι 'ιΥ5*9 10 oPv/3 k CC^PNB co^pnb 15 "Isomer B" (l'R,3S,4R og l'S, 3R,4S)-3-(1'-paranitrobenzylcarbonyl dioxy--Γ-ethyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-tri phenylphosphoranyliden-2"-acetat)--4-trithio-2-azetidinon (1,02 g, 1 mmol) opløstes først i CHgCl2 (3 ml) og fortyndedes med varm (55*C) MeOH (20 ml). Den varme opløsning 20 behandledes først med pyridin (120 ml, 117 mg, 1,48 mmol) og en varm (55°C) 0,15 m methanolisk opløsning af sølvnitrat (8 ml, 1,2 mmol).
Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 15 minutter, derefter ved 0°C i 2 timer. Den koncentreredes derefter til en 10% opløsning på rotationsinddamper (intet bad). Mercaptidet filtreredes og vaskedes to 25 gange med kold (-15°C) methanol og tre gange med ether. (917 mg, 100%). ir (nujol mull) 1/ : 1745 (C=0), 1600 (phosphoran) og 1517 cm * (N02).
"Isomer C" 30 Sølv-3-(Γ-paranitrobenzyldioxycarbonyl - Γ-ethyl)-l-(paranitro benzyl -2"-tri phenylphosphoranyliden-2"-triphenylphosphoranyliden--2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat, "Isomer C", fremstilledes som beskrevet ovenfor for "Isomer B"; ir (nujol) : 1745 (C=0) og <1 ΓΠαΧ 1600 cm"1 (phosphoran).
"Isomer D"
En opløsning af Isomer D af 3-(l'-p-ni trobenzyl carbonyl di oxy-Γ--ethyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4- 35
DK 161970 B
42 -trityUhio-2-azetidinon (145 mg, 0,142 mmol) fremstilledes ved, at den først opløstes i (5 ml), CHgC^ fjernedes ved 55°-60°C, og varm MeOH (4 ml) tilsattes. Til ovennævnte opløsning sattes en varm opløsning af AgNOg i MeOH (0,15 m, 1,14 ml, 0,17 mmol, 1,2 5 'ækv.), efterfulgt af pyridin (14 μΐ, 0,17 mmol, 1,2 ækv.). Sølv-mercaptidet begyndte øjeblikkeligt at udfælde. Blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur og i 1 time ved 0eC. Mercaptidet opsaml edes ved filtrering og vaskedes med iskold MeOH og ether, hvilket gav et udbytte på 99 mg (0,11 mmol, 78%) af titel forbi ndel sen 10 som et brunligt fast stof: ir (nujol) i/ : 1750 cm”1 (s, C=0).
SS. Fremstilling af (TR,3S,4R og rs,3R,4S)-sølv-3-(r-h,ydroxy-r-ethyl)-!-)-paranitrobenzyl-2"-tri phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-15 azetidinon-4-thiolat (Isomer B)
' OH ?H
20 w ./-V3
T CO PNB
C02PNB 2 25 En opløsning1 af (l'R,3S,4R og l'S,3R,4S)-3-(l'-hydroxy-r--ethyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-tri phenylphosphorånyli den-2"-acetat)--4-tjritylthio-2-azetidinon (lg, 1,19 mmol) i MeOH (10 ml), behandledes med pyridin (124 μΐ, 121,3 mg, 1,53 mmol) og ved 10°C med en 0,15 m opløsning af sølvnitrat i MeOH (15 ml, 2,25 mmol) -eller 30 indtil udfældning af sølvmercaptid ophørte). Blandingen omrørtes i 1 time og koncentreredes i rotationsinddamperen (1ntet bad) til en koncentration på ca. 10%. Opløsningsmidlet frafiltreredes. Kagen vaskedes én gang med MeOH og 3 gange med ether og pumpedes under højvakuum (954 mg, 100%). ir (nujol mull) vm: 3500-3400 35 (0-H), 1752 (C=0) 1595 (phosphoran) og 1525 cm"1 (N02).
Det krystallinske materiale opløstes først i CHgCl2.
DK 161970 B
43 TT. Fremstilling af (l'R,3R,4R og 1xS,3S,4S) 4-acety1thio-3-(l-p--n i trobenzyldi oxycarbonyl -1' -ethyl) -1 - (p-n i trobenzyl - 211 - tri -pheny1phosphoran.y1iden-2ll-acetat)-2-azetidinon (Isomer D) . oco2pnb oco2pnb SSAg CH^COCl-Pyr ^ ^ oBy· 3 CH^
‘ CO PNB
CO^NB 2 10
Til en omrørt opløsning af sølv-3-(l'-paranitrobenzyl-2"-triphe-nylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (isomer D) (85 mg, 0,095 mmol) i CH2C12 (5 ml) indeholdende pyridin (30 /ti, -0,37;
Fisher) sattes ved 0-5°C CH^COCl (20 /ti, 0,28 mmol), og blandingen 15 omrørtes ved 0-5°C i 30 minutter. Bundfaldet, som dannedes, filtreredes og vaskedes med CH2C12. Filtratet og vaskevæskerne forenedes, vaskedes successivt med saltvand, fortyndet HC1, mættet NaHCOg og derpå saltvand, tørredes (Na^O^) og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 75 mg (0,091 mmol, råt udbytte 95%) af titel forbindel -20 sen som en sirup: ^mr (CDC13) S: 2,33 (s, -SOCOCH^). IR (rent) v : 1750 (/Mactam, ester), 1695 (thioester), 1520 og 1350 cnf*
iUoX
(-N02).
UU. Fremstilling af (rR,5R,6R og rS,5S,6S) cis-p-nitrobenzyl-2-.
25 -methyl-6-(Γ-p-nitrobenzyldioxycarbonylmethyl-penem-3-carb-oxylat (Isomer D)
OCO.PNB - OCOjPNS
JL .SAc
-Γ -toluen-„ I WH
30 XA Ρφ Δ 3 o' 3 \
I 4 CO PNB
co2pnb 2
En opløsning af den ovenfor nævnte acetylthioazetidinon (74 mg,' 35 0,09 mmol) i toluen (30 ml) opvarmedes under tilbagesvaling under N,,-atmosfære i 7 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet rensedes remanensen ved hplc (Si02; elueringsmiddel, benzen:ether = 3:1), hvilket gav et udbytte på 24 mg (0,044 mmol, udbytte 49%) af penem-esteren som 44
DK 161970 B
en sirup. (Bemærkning: denne olie kunne krystalliseres fra THF-ether eller CH^-ether: iHmr (CDC13) 8: 1,40 (3H, d, J = 6,5 Hz, l'-CH3), 2,38 (3H, s, 2-CH3), 4,07 (IH, dd, Jg g = 4 Hz, Jg j = 9 Hz, 6-H), 5,05 - 5,30 - 5,34 - 5,59 (2H, AB type, 3-C02_2-Ar), 5*30 (2H, s, l'-OCOg- 5 _2-Ar), 5,1 - 5,6 (IH, m, l'-H), 5,68 (IH, d, Jg g = 4 Hz, 5-H), 7,49 - 7,64 - 8,18 - 8,33 (4H, A2'B2', l'-aromatisk Hs),*7,53 - 7,68 - 8,18 - 8,33 (4H, A2'B2', 3-aromatisk Hs). IR (rent) i/ : 1780 (Ø-lactam), 1750 (-0C0, i „ -), 1710 (ester), 1520 og 1350 cm-1 (-N(r).
10 VV. Fremstilling af (rR,5R,6R og r$,5S,6$) kalium- og natrium--6-(r-hydroxyethyl)-2-methylpenem-3-carboxy1at (Isomer D),
OCO PNB °H
XL S H^/Pd-Celite -I^*S\ 15 n>C“3 THF-ethsr-H^O * J_N.
0 \,b
En oplosning af den ovenfor nævnte penem-ester (24 mg, 0,044 20 mmol) i THF (5 ml) blandedes med ether (10 ml), H20 (5 ml), phos- phatpuffer (1,00 ml, 0,05 molær pH-værdi 7,00: Fisher) og 30% Pd--Celite (50 mg, Engelhard). Denne blanding hydrogeneredes ved 35 psi i 21,5 timer ved stuetemperatur. Efter fjernelse af katalysatoren (over Celite), fraskiltes det vandige lag, vaskedes med ether og 25 lyofiliseredes til dannelse af 12 mg af titel bl andingen af natrium-
og kaliumsalte som et hvidt pulver: xHmr (D20) 6>: 1,23 (3H, d, J
= 6 Hz, l'-CH3), 2,27 (3H, s, 2-CH3), 3,85 (IH, dd, Jg g * 4 Hz,
Jg j = 9 Hz, 6-H), 4,3 (IH, m, Γ-H) og 5,65 ppm (IH, d, 0g g = 4 Hz, 5-H). IR (Nujol) v~: 1755 (^-lactam) og 1570 cm-1 (-C0,,).
30 UV (Ho0) λ__ν: 297 (e 2300, beregnet som K-salt), 258 (e 1900,
l illaX
beregnet som K-salt). Dette materiale var identisk med en prøve af titel forbi ndel sen fremstillet ved aldolkondensat!on af acetaldehyd med dianionen af 2-methylpenem-3-carboxylsyre. (xHmr, IR, UV).
35
DK 161970 B
45
Eksempel 12 (rS,5R,6S og l'R,5S,6R) 6-(r-h.ydroxy-r-ethyl )~2-methy1penem-3--carboxyl syre (isomer C) 5 ' oh ΫΥ co2h
Metode A: oco2pnb oco2pnb ?co2pnb Λγ 9_Arfssc —- CO PNB CO PNB 2 2 2
OH
Ύγ
CO H
Metode B:
OCO PNB 0C02PNB OCO^NB
. YCY A ^SAg AA^ -N J-μ A-N^ XSi^4- o XSi^l- 0 SY+- 4.
OCO PNB OCO PNB QCO^NB
A2 A/sac /\A-ac I _. I -► -► 1 ► J— N ..OH J N , Ρφ γ—Nv 0^ 3
H CO PNB CO PNB
2 ^
DK 161970 B
46
Metode A
1) (l'S,3S,4R og l'R,3R,4S) 4-acetylthio-3-(r-paranitrobenzyl-dioxycarbon.yl -1'-ethyl )-l-(paranitrobenzy1 -2"-triphenylphos- 5 - phoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (isomer C)
OCO-PNB" PC02PNB
CH^COCl AV* ΡΦ3 "w
T CO PNB
C02PNB ^2
En kold (is-MeOH bad) opløsning af (l'S,3S,4R og rR,3R,4S) sølv-3-(1'-parani trobenzyl-di oxycarbonyl -1' -ethyl)-1-(paranitrobenzyl-15 -2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (isomer C) (1,14 g, 1,30 mmol) i CHgClg (60 ml) behandledes med pyri-din (0,6 ml, 0,74 mmol) og dråbevis med acetylchlorid (236 mg-, 0,213 ml, 3,00 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved -15°C. Bundfaldet filtreredes og vaskedes med ether. Filtratet va-20 skedes med 2% vandig HC1, vand, 2% vandig NaHC03, vand og saltvand og tørredes (MgSO^). Den efter opløsningsmiddelafdampning opnåede remanens tritureredes i ether (895 mg, 83,7%, smp 184-5°C, dekomp.). IR (CHCL·) v: 1755, 1695 (C=0), 1620 og 1605 cm’1 (phosphoran).
25 Analyse for C^l^g^OjjSSi:
Beregnet: C: 61,38, H: 4,42, N: 5,11, S:. 3,90,
Fundet: C: 61,26, H: 4,49, N: 4,88, S: 4,26.
2) (1^S,5R,6S og l'R,5S,6R) paranitrobenzyl-2-methyl-6-(l/-para- 30 nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-ethyl)-penem-3-carboxylat (isomer-C)
Jt
OCOjPHB f°2PNB
A__<SA<: Δ Α|_Γ^\ Π Ρφ 0J— 35 cr ψ3 o \
C02PNB C02PNB
DK 161970 B
47
En opløsning af (l'S,3S,4R og l'R,3R,4S) 4-acetylthio-3-(l'--paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-tri -phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (isomer C) (855 mg, 1,04 mmol) i toluen (60 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 4,5 5 timer. Den efter koncentrering af opløsningen opnåede remanens led-tes gennem en silicagel (10 g) søjle (1% ether i benzen) til dannelse af den rene titel forbi ndel se (393 mg, 69,6%), smp 157-158°C (CHClg--ether). IR (CHCI3) v : 1785, 1745, 1710 (C=0) og 1525 cm'1 (N02). xHmr (CDC13) δ: 8,30 - 7,2 (8H, m, H-aromatiske), 5,46 10 (IH, d, J = 1,8, H-5), 5,40 - 5,0 (5H, m, z CH2-PNB og Η-Γ), 3,95 (IH, dd, J = 1,8, J = 5,4, H-6), 2,35 (3H, s, CH3) og 1,43 ppm (3H, d, J = 5,4, CH3).
Analyse for ^24^21^3^10^:
Beregnet: C: 53,04, H: 3,89, N: 7,73, 15 Fundet: C: 52,76, H: 3,86, N: 7,69.
3) (rs,5R,6S og TR,5S,6R) 6-(l/-hydroxy-l,-eth,yl)-2-meth.yl- penem-3-carboxylsyre (isomer C) 20 oco2pnb 99
CC^PNB C02H
25
En blanding fremstillet af (rs,5R,6S og rR,5S,6R) paranitro-benzyl-2-methyl-6-(1'-parani trobenzyldi oxycarbonyl-1'-ethyl)-penem--3-carboxylat (206 mg, 0,379 mmol), THF-ether-HgO (30 ml, 40 ml, 20 ml) en 0,05M pH-værdi 7 pufferopløsning (7,64 ml, 0,382 mmol) 30 og 30% Pd-på-Celi te (500 mg) hydrogeneredes ved 42 psi H2 på en Parr ryster i 16 timer. Katalysatoren filtreredes «g vaskedes med vand. Den vandige fase vaskedes med ether (3 gange), gjordes portionsvis sur med kold 1% vandig HC1 til pH-værdi 2,5 og ekstrahere-des med ethyl acetat (15 x 20 ml) mellem hver HC1-til sætning. Ethyl-' ' 35 acetatekstrakterne forenedes og vaskedes med saltvand (3 x 30 ml).
Afdampning af opløsningsmidlet og triturering af remanensen med ether gav titel forbindelsen (57 mg, 65,6%). IR (KBr) 1/ : 3580-3300 (0-H), 1755 og 1660 cm"1 (C=0). UV (EtOH) \ 311 (£ 6538),
nlcLX
48
DK 161970 B
262 (<r 3672). ^mr (DMSO-dg) S: 5,57 (IH, d, J = 1,7, H-5), 4,02 (IH, m, Η-Γ), 3,75 (IH, dd, J = 1,7, J = 3,5, H-6), 2,23 (3H, s, CHg) og 1,23 ppm (3H, d, CH^).
5 ' Metode B
1) Sølv-(rs,3S,4R og TR,3R,4S) l-(t-butyldimethylsilyl)-3-(r--paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-ethyl)-2-azetidinon-4-thiolat (isomer C) - 10
OCO-PNB OCO PNB
Γΐ/3οΦ3 'NiBu t:Bu 15
Isomer C af r-(t-butyldimethylsilyl)-3-(l'-paranitrobenzyldioxy-carbonyl-r-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (1 g, 143 mmol) opløstes ved omrøring i varm (40°C) methanol (12 ml). En opløsning af sølv-20 nitrat (0,59 g) i methanol (12 ml) tilsattes efterfulgt af pyridin (0,13 ml). Blandingen omrørtes kraftigt i 1 time ved stuetemperatur og i 2 timer ved 0°C. Det faste sølvmercaptid opsamledes ved filtrering og vaskedes med ether, 352 mg (46%). IR v χ: 1735 cm * (C=0).
25 - - 2) (l'S,3S,4R og l'R,3R,4S) 4-acety1thio-l-(t-but,y1dimethy1silyl--3-(Γ-parani trobenzyldi oxycarbonyl-Γ-ethyl)-2-azetidi non (isomer C) 3Q oco2pnb oco2pnb X__/SAg χ A_^SAc O \si 0 ^Si ^tBu ^tBu
Til en opløsning af isomer C af sølv-l-(t-butyldimethylsilyl)-3--(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-Γ-ethyl)-2-azetidinon-4-thiolat (880 mg) i dichlormethan (40 ml) omrørt ved 0°C sattes pyridin 35 49
DK 161970 B
(0,57 ml) efterfulgt, dråbevis, af acetylchlorid (0,49 ml). Blandingen omrørtes i 0,5 timer ved 0°, faststofferne fjernedes ved filtrering, og filtraterne fortyndedes med ether, vaskedes med vandig saltsyre (2%), vand, natriumbicarbonat (2%) og saltvand, tørredes 5 og koncentreredes, hvilket efterlod titelmateri al et som en olie. (610 mg). xHmr (CDC13) 5: 8,2 og 7,48 (4H, 2d, aromatiske), 5,40 (IH, d, J = 2,2, H-4), 5,2 (2H, s, benzyl), 5,3 - 4,9 (IH, m, Η-Γ), 3,42 (IH, dd, J = 2, H-3), 2,32 (3H, s, CH3), 1,40 (3H, d, J = 6,5, CH3), 0,95 (9H, s, t-Bu), og 0,2 ppm (6H, 0¾).
10 3) rs,3S,4R og rR,3R,4S) 4-acetylthio-3-(r-paranitrobenzyldi-oxycarbonyl-Γ-ethyl)-2-azetidinon (isomer C) oco2pnb oco2pnb 15 A__/SAc AZ/SAc
i—N /Me j—N
σ 2 c/ \H
VtBu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35
Isomer C af det ovenfor nævnte S-acetyl-N-t-butylmethyl-silyl- 2 -azetidinon-derivat (1,4 g) opløstes i en blanding af TFA (0,5 ml), 3 vand (0,5 ml), methanol (3 ml) og dichlormethan (2 ml) og omrørtes 4 ved stuetemperatur i 48 timer. Opløsningen fortyndedes med vand 5 (100 ml) og ekstraheredes med dichlormethan (4 x 20 ml). De forene- 6 de organiske ekstrakter vaskedes med natriumbicarbonat (2%) og 7 saltvand, tørredes og koncentreredes, hvilket efterlod den rå titel- 8 forbindelse som en olie. Rensning foretoges ved kromatografi over 9 sil i cage! (30 g), idet der elueredes med 5% ether i benzen; (650 mg).
10
Krystallisation fra benzen gav et hvidt faststof. xHmr (CDC1^) S: 11 8,15 og 7,45 (4H, 2d, aromatiske), 6,18 (IH, N-H), 5,19 (2H, s, benzyl), 5,05 (2H, m, H-4 og Η-Γ), 3,35 (IH, dd*J = 2,5, 4,5, H-3), 2,34 (3H, s, CH3), og 1,42 ppm (3H, d, J = 6,5, CH3). IR v·. 1780, 1750, 1695 cm'1 (OO)
ind A
5 - 50
DK 1 β 197 0 B
4) (l'S,3S,4R og l'R,3R,4S) 4-acet.ylthio-3-(r-paranitrobenzyldi- oxycarbonyl-Γ-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)--2-azetidinoner (epimere ved C-2") (isomer C)
OCCUPNB 0C02PNB
X_\^ _v Λ_γ5Α<:
o>—%, T
10 CO PNB
' 2
En blanding af isomer C af 4-acetylthio-3-(l'-paranitrobenzyldi-15 oxycarbonyl-1'-ethyl)-2-azetidinon (750 mg), paranitrobenzylgiyoxy-lathydrat (525 mg) og benzen (50 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 3 dage over et Dean og Stark apparat fyldt med 3A molekyl si er.
En anden portion af glyoxylat (52 mg) tilsattes, og tilbagesvalingen fortsattes i yderligere 2 dage. Blandingen fortyndedes med ether, 20 vaskedes med saltsyre (2%), vand, natriumbicarbonat (2%) og vand, tørredes og koncentreredes, hvilket efterlod en olieagtig remanens (975 mg). Kromatografi på silicagel, idet der elueredes med benzen--ether (85=15), gav de rene titelforbindelser. xHmr (CDClg) 5: 8,25 - 6,75 (8H, m, aromatiske), 5,30 og 5,12 (4H, 2s, benzylér) 25 5,05 - 4,70 (IH, H-2"), 4,45 - 4,35 (IH, 2d, H-4), 4,50 - 4,10 (IH, m, H-l'), 3,30 (IH, m, H-2) og 1,25 ppm (3H, 2d, CH3). 1
DK 161970 B
51 5) (l'S,3S,4R og 17R^3R,4S) 4-acetylthio-3-(l/-paranitrobenz.yldi- oxvcarbonyl-Γ-ethyl)-l-(paranitrobenzy1)-2"“triphenyTphospho-ran.yliden-2ll-acetat)-2-azetidinon (isomer C) 5 oco2pnb oco2?m
Al/SAC 50d2 Φ/ tf—n\/oh o^
CO PNB CO PNB
2 2 10
OCO PNB
j/sac /-N Y^3 15 co2pnb
Isomer C af 4-acetylthio-3-(r-paranitrobenzyldioxycarbonyl-r--ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-2-azetidinon (577 20 mg, 1 mmol) opløstes i vandfri THF (10 ml), og pyridin (95 mg, 1,2 mmol) sattes til opløsningen. Opløsningen afkøledes til 0°, og thionylchlorid (143 mg, 1,2 mmol) tilsattes langsomt. Blandingen om-rørtes i 30 minutter ved 0°, fortyndedes med en lille smule ether, og de uopløselige salte fjernedes ved filtrering og vaskedes med ether.
25 De forenede filtrater koncentreredes til dannelse af den rå blanding af epimere af C-2"-chlorforbindelsen. Den opløstes i THF (20 ml), triphenylphosphin (314 mg, 1,2 mmol), og 2,6-lutidin (1,29 mg, 1,2 mmol) tilsattes, og opløsningen omrørtes ved 45°C i· 4 dage. Faststof-* ferne fjernedes ved filtrering, vaskedes med benzen, og de forenede 30 filtrater koncentreredes, hvilket efterlod en olie, hvis spektrale karakteristika og tic-opførsel var identiske med en jprøve af titelforbindelsen fremstillet ved acylering af det tilsvarende sølvthiolat.
Det ønskede penem-produkt kan fremstilles ved omsætning af titel forbindelsen i overensstemmelse med metoden i trin 2 og 3 af 35 eksempel 35 (Metode A).
DK 161970 B
52
Eksempel 13 (l'R,5R,6S og 1 /S>5S,6R) 6-(l'-hydroxy-r-ethyl)-2-methy1penem--3-carboxylsyre (isomer B)
5 OH
TT
Yo H ' ^2
Metode A
oco2pnb oco2pnb oco^pnb xk /x_/SSc Y.,_r-s Τι — I —> T T*, <Ττφ3 o^Vj ΤβΤ^
CO PNB CO PNB C02PNB
2 2
OH
_r^S\ λ-CHy
0*J—N-^V
C02H
Metode B
oh oh ''"'T-/SAg 1) TMS/TEA -YSAc „i-" ΡΦ, 2> AcC1 * J— L .Ρφ * 0 3 pyridin & 3 C02PNB 3) H30+ C02PNB 4
OH 0H
Λ-rVc CO PNB CO J* 2 z
DK 161970 B
53
Metode A
1) (l'R,3S,4R og l'S,3R,4S) 4-acetylthio-3-(l/-paranitrobenz.yl--dioxyearbonyl-1'-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-tri phenylphos- 5 · phoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (isomer B)
OCO^PNB OCO PNB
J 2 SAg J She S^"’··-S AcCl ^ ''·|-j 10 ο^-ΝΎ·ΡΦ3 C5Hs" " 3
CO PNB CO PNB
2 2
En opløsning af (l'R,3S,4R og 1/S,3R,4S) sølv-3-(l'-paranitro-benzyld i oxyearbonyl-1éthyl)-Γ-paran i trobenzyl-2"-triphenylphospho-15 ranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (isomer B) (917 mg, 1,03 mmol) i CHgClg (20 ml) behandledes ved -15°C (is-MeOH bad) med pyridin (242 /il, 247 mg, 3,13 mmol) og dråbevis med acetylchlorid (142 /il, 157 mg, 2,0 mmol). Blandingen omrørtes i 15 minutter ved -15°C, og faststoffet filtreredes og vaskedes med ether. Den organi-20 ske opløsning vaskedes med 2% vandig HC1, 2% vandig NaHCO^, vand og saltvand og tørredes over MgS04. Den efter opløsningsmiddel afdampning opnåede remanens krystalliserede fra ether (710 mg, 80%, snip. 183-185°C. IR (CHC1.) v: 1755, 1695 (C=0), 1620, 1605 γ (ΠαΧ (phosphoran) og 1625 cm"1 (NO^).
25 2) (rR,5R,6S og TS,5R,6R) parani trobenzyl-2-methyl-6-(Γ-para- nitrobenzyldioxyearbonyl-1/-ethyl)-penem-3-carboxy!at (isomer B) i
OCO PNB OCO-PNB
J SAc I 2 30 ArT _. Λ-τν», oj_N Ρφ3 Δ 4 J-i 3
CO PNB CO PNB
2 z 1
En opløsning af (l'R,3S,4R og rS,3R,4S) 4-acetylthio-3-(l'--parani trobenzyldi oxyearbonyl-1'-ethyl)-1 -(parani trobenzyl-2"-tri phe-nylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (650 mg, 0,791 mmol) til bagesval edes i toluen i 7 timer. Den efter opløsningsmiddelafdamp-
DK 161970 B
54 ning opnåede koncentrerede opløsning ledtes gennem en silicagelsøjle (10 gange dens vægt), og titel forbi ndel sen (0,5% ether-benzen til 2% ether-benzen) opnåedes som et hvidt faststof; 329 mg, 77%, snip.
134- 135°C, (CiyrL-ether). IR (CHC13) ν^χ: 1785, 1745, 1705 5 '(C=0) og 1525 cnf* (N02). iHmr (CDC13) 8: 8,20 (2H, d, Ho aromatisk), 7,60 (2H, d, Hm aromatisk), 5,55 (IH, d, J = 1,5, H-s), 5,5 - 4,75 (5H, m, 2CH2-PNB, Η-Γ), 3,86 (IH, dd, J = 7,8, J = 1.5, H-6), 2,38 (3H, s, CH3) og 1,50 ppm (3H, d, J = 6,3, CH3).
Analyse for C24H2A°10S: 10 Beregnet: C: 53,04, H: 3,89, N: 7,73, S: 5,90,
Fundet: C: 53,05, H: 3,98, N: 7,63, S: 6,02.
3) (1/R,5R,6S og rs,5S,6R) 6-(l/-hydrox.y-l/-ethyl)-2-methyl- penem-3-carboxylsyre (isomer B) 15
OCO PNB 9H
Jx,_^Sx h2 -1^SV_ fQ-“· ‘ CO.PNB 2 20 2
En blanding af (l'R,5R,6S og l'S,5S,6R) paranitrobenzyl-2--methyl-6-(r-paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-ethyl)-penem-3-carb-oxylat (isomer B) (65 mg, 0,12 mmol), 0,05M pH-værdi 7 pufferop-25 løsning (1,06 ækvivalenter), H20-THFr_ether (10 ml, 10 ml, 25 ml) rystedes på en Parr hydrogenator under anvendelse af 30% Pd-på--Celite (200 mg) i 16 timer ved 50 psi H2- Katalysatoren filtreredes og vaskedes med små mængder vand. Det vandige lag vaskedes med ether (3 gange), gjordes portionsvis surt med 1% kold vandig HC1, 30 ekstraheredes med ethyl acetat mellem hver tilsætning af HC1 og mættedes med saltvand og ekstraheredes grundigt med ethyl acetat. Ethyl-acetatekstrakterne forenedes, vaskedes med saltvand (5 gange) og tørredes (MgSO^). Opløsningsmiddel afdampning gav en fast remanens, som tritureredes med methylenchlorid (19,4 mg, 71%). IR (Nujol) 35 *max: 3500 1785’ 1672 cm 1 (C=0)* UV (Et0H} Amax: 260 3450), 309 (e 6400). iHmr (DMSO dg) 8: 5,54 (IH, d, J = 1,5, H-5), 3,88 (IH, m, H-l'), 4,2 - 3,5 (2H, bs, 0-H), 3,65 (IH, dd, J = 6.5, J = 1,5, H-6), 2,28 (3H, s, CH3) og 1,15 ppm (3H, d, J = 6, ch3).
55
DK 161970 B
Metode B
5 -1) (rR,3S,4R og l'S,3R,4S) 4-acetylthio-3-(l,-trimethylsilyloxy- - Γ - ethyl) -1 - (paran i trobenzyl -211 - tri phenyl phosphoranyl i den -211 --acetat)-2-azetidinon (isomer B)
;H OTMS
S-r^Ag TMSCl AcCl TES csHsN </~^ΡΦ3
CO PNB CO PNB
2 * 15 En suspension af (l'R,3S,4R og l'S,3R,4S) søl ν-3-(Γ-hydroxy --1'-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-tri phenylphosphoranyliden-2"-acetat)--2-azetidinon-4-thiolat (505 mg, 0,715 mmol) i THF (25 ml) afkøledes til -15°C (is-MeOH bad), behandledes dråbevis med triethylamin (289 mg, 398 /il, 2,86 mmol), trimethylchlorsilan (310 mg, 362 /il, 20 285 mmol) og endelig med imidazol (50 mg, 0,734 mmol), omrørtes i 3 timer ved -15°C og ved stuetemperatur i 16 timer. (IR af en al i -kvot viste fravær af hydroxyl gruppe). Blandingen afkøledes til -15°C, fortyndedes med CHgClg (20 ml), behandledes med pyridin (226 mg, 231 /il, 2,86 mmol) og acetylchlorid (168 mg, 152 /il, 2,14 25 mmol), omrørtes i 0,5 timer, fortyndedes med ether, vaskedes med fortyndet vandig HC1, vand, 5% vandig NaHCO^, vand og saltvand og tørredes. Opløsningsmidlet fjernedes på rotationsinddamperen, og remanensen rensedes ved filtrering gennem en silicagelsøjle (1:10 forhold, 3% til 10% ether i benzen) til dannelse af titel forbindel sen 30 (360 mg, 84,2%) blandet med en lille smule af det desilylerede derivat (30 mg, 7,8%). IR (flydende film) v v: 1750,^1790 (C=0), 1620
1 iflaX
(phosphoran) og 1518 cm"1 (NOg).
2) (l'R,3S,4R og rs,3R,4S) 4-acetylthio-3-(l'-hydroxy-r-ethyl)-~ 35 -1-(parani trobenzyl-2"-tri phenylphosphoranyliden-2"-acetat)- -2-azetidinon (isomer B) 56
DK 161970 B
OTMS
J SAc i+) L SAc
AV_A H,(P AN-S
5 ΓΙ' —3-► I
J_μ ΡΦ, J-N ΑΦ, cA3 3
CO PNB CO PNB
2 2 10
En opløsning af (rR,3S,4R og 1 rS,3R,4S) 4-acetylthio-3-r-tri-methylsilyloxy-1'-ethyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-tri phenylphosphorany-liden-2"-acetat)-2-azetidinon (360 mg, 0,504 nunol) behandledes med TFA (3 dråber) og omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Blandin-15 gen fortyndedes med ethyl acetat, vaskedes med vand, fortyndet vandig NaHC03, vand og saltvand og tørredes (MgSO^). Opløsningsmiddelafdampning gav titel forbi ndel sen (334 mg, 100%). IR (CHC13) i/ : 1755, 1690 (C=0), 1620, 1605 (phosphoran) og 1520 cm-1
maX
(no2).
20 3) (rR,5R,6S og r$,55,6R) paranitrobenzyl-2-methyl-6-(r- -hydroxy-1'-ethyl)-penem-3-carboxylat (isomer B) OH °Η 25 A.,_(/SAc λ Α,-τΑ J-'Caj oJ-i/ 3
I CO PNB
CO PNB 2 2 1 2 3 4 5 6 /
En opløsning af (l'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 4-acetylthio-3-(l'-hy- 2 droxy-1'-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphiøsphoranyliden-2"- 3 -acetat)-2-azetidinon (410 mg, 0,638 mmol) i toluen (40 ml) tilbage- 4 svaledes i en 7 timers periode. Toluen afdampedes delvist. Remanen 5 sen ledtes gennem en silicagel (1 til 12 forhold) søjle (3%, 4% og'5% 6 ether i benzen) til dannelse af titel forbindel sen (151 mg, 65%) som et hvidt faststof, smp. 161-161,5°C. IR (CDCl^) ymax: 3600, 3500-3400 (OH), 1780, 1608 (C=0) og 1525 cm"1 (N02). ^mr (CDClj) S: 8,20 (2H, d, J = 7, Ho aromatisk), 7,60 (2H, d aroma-
DK 161970 B
57 tisk), 5,57 (IH, d, J = 2, H-5), 5,29 (2H, centrum af ABq, J =
15, CH2-PNB), 4,2 (IH, dq, J = 7, J = 6, Η-Γ), 3,67 (IH, dd, J
= 7, J = 2, H-6), 2,33 (3H, s, CH3) og 1,33 ppm (3H, d, J = 6, CH3).
5 -Analyse for C16H16W;
Beregnet: C: 52,74, H: 4,43, N: 7,69, S: 8,80,
Fundet: C: 52,67, H: 4,41, N: 7,71, S: 8,96.
4) (l'R,5R,6S og 17S,55,6R) 6-(1'-hydroxy-Γ-ethyl)-2-methyl- 10 penem-3-carboxylsyre (isomer B)
OH ,°H
. hXt- £Q~·
15 XCO PNB CO H
2 ^
En blanding af (l'R,5R,6S og rs,5S,6R) paranitrobenzyl-6-(Γ--hydroxy-Γ-ethyl)-2-methylpenem-3-carboxylat (89 mg, 0,244 mmol), 20 THF-H20-ether (15 ml, 10 ml, 30 ml), en 0,05M pH-værdi 7 pufferopløsning (5,06 ml, 0,253 mmol) og 30% Pd-på-Celi te (250 mg) rystedes på en Parr hydrogenator i 3,5 timer ved 45 psi H2- Oparbejdning, identisk med den tidligere beskrevne, gav titelforbindelsen (32 mg, 57%).
25
Eksempel 14 (rs,5R,6R og rR.5S,6S) 6-(Γ-hydroxy-Γ-ethyl)-2-methylpenem-3--carboxyl$.yre (isomer A) 30 co2h 35
DK 161970 B
58 1) (l'S,3R,4R og l'R,3S,4S) 4-acetylthio-3-(r-roethox.ymethoxy--1'-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"--acetat)-2-azetidinon (isomer A) 5 och2och3 och2och3 ' λΥ*9 Yysac
CO PNB CO PNB
2 2 10
Isomer A af 4-acetylthio-3-(r-methoxymethoxy-r-ethyl)-l-(para-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon fremstilledes som beskrevet andetsteds for isomer C af paranitrobenzyl di oxycarbonyl derivatet, udbytte 85%. IR (rent) i/ : 1750 og 15 1690 cm-1 (C=0).
2) (rs,3R,4S og 1/R,3S.,4S) 4-acetylthio-3-(l'-hydrox.y-r-eth,yl)--1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2--azetidinon (isomer A) 20 och2och3 oh _i J-N ρφ. J-Μ . ,ρφ θ' r3 O 3
CO PNB CO PNB
2 2 25
Isomer A af 4-acetylthio-3-(r-methoxymethoxy-l'-ethyl)-l-(para-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (500 * mg, 0,68 mmol) sattes til en afkølet opløsning (0°C) af trifluoreddike-30 syre (50 ml) og vand (10 ml) og omrørtes i 15 minutter i is og 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncgntreredes, di-chlormethan tilsattes, og opløsningen vaskedes med natriumbicarbonat, vand og saltvand, tørredes og koncentreredes til dannelse af titel forbi ndel sen (450 mg, 96%). IR (rent) 8: 3400 (OH), 1745 og 1690 · - i (ΠαΧ 1 cm’A (C=0).
59
DK 161970 B
3) (rs,5R,6R og l'R,5S,6S) paranitrobenzyl-6-(r-hydrox,y-r--ethyl)-2-methy1-penem-3-carboxylat (isomer A) 5
OH
OH i 1 /SAc r^S\ λ-τ -‘ rxy~'^ ° Λο,ηβ
10 io2PNB
Fremstillet som beskrevet for isomer C af paranitrobenzyldioxy- 15 carbonylderivatet, udbytte 45%. ^mr (CDC13) 8: 7,93 (4H, ABq, aromatiske), 5,68 (IH, d, J = 4,0, H-5), 5,33 (2H, ABq, benzyl), 4,3 (IH, m, H-l'), 3,8 (IH, dd, J = 4,0, H-6), 2,41 (3H, s, CH3), 2,31 (IH, s, OH) og 1,42 ppm (3H, d, J = 6, CH3). IR (CHClj) v: 3100-3600 (OH), 1780 og 1710 cm'1 (C=0). max 20 4) (l'$,5R,6R og rR,5S,6S) 6-(r-hydroxy-r-ethyl)-2-meth.yl--penem-3-carboxylsyre (isomer A)
OH
" -fø-· —· 'tcQ·"·
o CO H
CO.PNB l 2 1 2 3 4 5 6
En blanding af isomer A af paranitrobenzyl-6-(l'-hydroxy-r- 2 -ethyl)-2-methyl-penem-3-carboxylat (82 mg, 0,2 mmoil), pal ladi um- 3 -på-Celite (30%, 400 mg), THF (10 ml), ether (25 ml), vand (10 ml) 4 og puffer (0,05M, pH-værdi 7, Fisher nr. S0-B-108) (4 ml) hydro 5 generedes på en Parr ryster ved et initialt hydrogentryk på 45 psi * ' 6 i 4 timer. Katalysatoren fjernedes ved filtrering på Cel i te og vaskedes med vand. Filtraterne vaskedes med ether, og det vandige lag gjordes surt i den kolde saltsyre (0,25M) og ekstraheredes med ethyl acetat (5 x 10 ml). De forenede organiske ekstrakter vaskedes
DK 161970 B
60 med saltvand, tørredes og koncentreredes. Det skumagtige faststof tritureredes i ether til dannelse af et hvidt faststof (20 mg, 44%).
IR (nujol) ymax: 3500 (OH), 1765 og 1665 cm'1 (C=0). UV (EtOH)
Amax: 301 (6 5922), 260 (e 4280).
5 -
Eksempel 15 (TR,5R,6$ og l'S,5S,6R) 2-aminomethyl-6-(r-hydroxy-r-ethyl)--penem-3-carboxylsyre (isomer B) 10 HU3 s ho 15 ° \oji (rR,3S,4R og 1 /S,3R,45) 4-azidoacetylthio-3-(l/-hydroxy-l/--ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2lt--acetat)-2-azetidinon (isomer B) 20
OH
TMSC1 ClCOCH2H3 β -► ----*· -
--N ρφ TEA
25 c02Pl,B
OH
1 SCOCH N
. X
CO_PNB
Z 4
En kold (is-Me0H bad) suspension af (l'R,3S,4R og l'S,3R,4S) 35 sølv-3-(1'-hydroxy-1'-ethyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphospho-ranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (970 mg, 1,37 mmol, fra 1 g af den tilsvarende trityl) i THF (40 ml) behandledes dråbevis med trimethylchlorsil an (0,695 ml, 595 mg, 5,48 mmol), triethylamin
DK 161970 B
61 (0,765 ml, 555 mg, 5,49 mmol) og imidazol (50 mg, 0,734 mmol).
Blandingen omrørtes under N2 i 17 timer, afkøledes derpå til -15°C (is-MeOH bad) og azidoacetylchlorid (406 mg, 3,40 mmol) tilsattes.
Den omrørtes i 30 minutter (idet reaktionsudviklingen fulgtes ved 5 .tic). Faststoffet filtreredes og vaskedes med ether. Filtratet fortyndedes med mere ether, vaskedes med 1% vandig HC1, vand, 1% vandig NaHC03, vand og saltvand og tørredes (MgSO^). Remanensen, som fremkom efter opløsningsmiddel afdampning, optoges i fugtigt CH2C12 (50 ml) og behandledes med TFA (3 dråber, idet spaltning 10 af THS-ether fulgtes ved tic). Methylenchloridopløsningen vaskedes derefter med 1% vandig NaHCO^, vand og saltvand og tørredes (MgS04). Remanensen ledtes gennem en si 1 i cage! (8 gange dens vægt) søjle (benzen-ether 1:1, ether og ethylacetat-ether 1:1) til dannelse af titel forbi ndel sen (565 mg, 69,8%). IR (film) v : 3500-
fliaX
15 -3200 (0-H), 2100 (N3), 1755, 1609 (C=0), 1620-1605 (phosphoran) og 1518 cm-1 (N02).
(rR,5R,6S og l'S,5S,6R) paranitrobenzyl-2-azidomethyl-6-(r- -hydroxy-Γ-ethyl)-penem-3-carboxy!at (isomer B) 20
OH
OH I
I SCOCH _N __
ArY — J_ Pi Δ
o^ 3 'CO PNB
25 ΗΡΝΒ
En opløsning af (rR,3S,4R og l'S,3R,4S) 4-azidoacetylthio-3--(1'-hydroxy-léthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyli -den-2"-acetat)-2-azetidinon (500 mg, 0,731 mmol) i toluen (100 ml) 30 til bagesval edes under N2 i 30 minutter. Opløsningen koncentreredes under vakuum, og remanensen ledtes gennem en silijjagel (5 g) søjle (3,5-4% ether-benzen) og gav som udbytte titel forbindelsen (193 mg, 65,1%) som et gulligt faststof, ^mr (CDCl^) S: 8,13 (2H, d, Ho aromatisk), 7,52 (2H, d, Hm aromatisk), 5,59 (IH, d, J = 1,8, H-5),- -35 5,27 (2H, centrum af ABq, J = 13,5, CH2-PNB), 4,50 (2H, centrum af ABq, J = 16, CH2-N3), 4,15 (IH, m, Η-Γ), 3,73 (IH, dd, J = 6,3, J = 1,8, H-6), 1,92 (IH, d, J = 4, 0-H), og 1,33 ppm (3H, d, J = 6,3, CH3). IR (CHC13) vmx: 2110 (N3), 1785, 1705 (C=0)
DK 161970 B
62 og 1520 cm'1 (N02).
(1/R,5R-,65 og l'S,5S,6R) 2-aminomethyl-6-(l/-hydroxy-r--ethvl)-penem-3-carbox.ylsyre (isomer B) 5
OH
X s x_ ''i-r H? v 1 Γ I Jr τ», -*-* L_n // 2 10 0 V»
En opløsning af (l'R,5R,6S og l'S,5$,6R) paranitrobenzyl-2--azidomethyl-6-(1'-hydroxy-1'-ethyl)-penem-3-carboxyl at (25 mg, 0,062 mmol) i THF-ether-vand (6 ml, 6 ml, 15 ml) rystedes i en Parr 15 hydrogenator i 2,5 timer ved 40 psi H2 under anvendelse af 10% Pd--på-trækul (100 mg). Katalysatoren filtreredes og vaskedes med små mængder vand. Det vandige lag vaskedes med ether (3 gange) og lyofili seredes til dannelse af titel forbindelsen (11 mg, 73%). xHmr (D20) S: 5,75 (IH, d, J = 2, H-5), 4,30 (IH, centrum af m, J « 20 6,5, H-l'), 4,02 (IH, dd, J = 6,5, J = 2, H-6) og 1,37 ppm (3H, d, J = 6,5, CH3). IR (nujol mull) vmxi 3550-2450 (0-H, N-H), 1765 (OO) og 1600 cm"1 (C02“). UV (H2), λ^: 309 (e 3650), 255 (e 2815).
25 Eksempel 16 (l'RiSR^S og Γ5,5S,6R)-2-(4-aminobutyl)-6-(1'-hydroxy-ethyl)--penem-3-carboxylsyre (isomer B) 30 oh
XCOOH
35
DK 161970 B
63 (rR,3S,5R og rS,3R,4S) 4-(6-azidobutanoylthio)-3-(Γ-hydroxy-ethyl )-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoran.yliden-2"-ace-tat)-2-azetidinon 5 0H +· S-.,-^ THSC1 N^CH^^COCl H , i' TEA, Im.-*' CH N H2° Λ-N o o cr ^v>PPhn 10 I 3
COOPNB
Xr_^-C(CH2)4N3
jX
0 - r-PPh3
COOPNB
20 En opløsning af (l'R,3S,4R og l'S,3R,4S) sølv-3-(l'-hydroxy-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-tri phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2--azetidinon-4-thiolat (3,03 g, 4,28 mmol) i tør THF (55 ml), holdt under nitrogenatmosfære, afkøledes til -25°C og behandledes successivt med triethylamin (2,39 ml, 17,12 mmol), trimethylchlorsilan 2-5 (2,18 ml, 17,12 mmol) og imidazol (0,10 g, 1,47 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved -25°C i 0,25 timer, kølebadet fjernedes, og omrøringen fortsattes i 16 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til 0°C og fortyndedes med CF^C^ (55 ml); den behandledes derefter successivt med pyridin (0,73 ml, 9,0 mmol) og med en opløsning af 30 4-aminobutanoylchlorid (1,36 g, 8,56 mmol) i CHgClg (10 ml). Reaktionsblandingen omrørtes ved 0°C i 1 time og filtreredes gennem en Celite pude. Puden vaskedes med Cf^C^ (25 ml); filtratet og vaskevæskerne forenedes og fortyndedes med EtOAc (300 ml). Den organiske opløsning vaskedes med IN HC1 opløsning, H^O, mættet NaHCO^. ’ * 35 opløsning og F^O, tørredes over vandfri MgSO^ og koncentreredes på en rotationsinddamper til en orange sirup (3,83 g). Sirupen opløstes i Ci^C^ (75 ml) og vand (4 ml), og TFA (0,2 ml) tilsattes; reaktionsblandingen omrørtes ved 23°C i 1,5 timer, vaskedes med 64
DK 161970 B
NaHC03 og H20, tørredes over vandfri Na2S04 og koncentreredes til en orange sirup (3,4 g). Rensning af sirupen opnåedes ved søjlekromatografi (silicagel G 60, 80 g; elueringsmiddel: EtOAc i CH2C12 10% 75%). Inddampning af de passende fraktioner gav en olie; 5 2,14 g, 67,7%.
Analyse for ^y^gNgOySP:
Beregnet: C: 61,23, H: 5,00, N: 9,65, S: 4,42,
Fundet: C: 61,17, H: 5,10, N: 10,02, S: 3,71.
10 (l'R,5R,6S og r$,5S,6R) paranitrobenzy1-2-(5-azidobutyl)-6- -(Γ-hydroxy-ethyl)-penem-3-carboxylat 0H 9 f Α.,—^κνΛ λ Α—Γλ 15 QJ—N Toluen 2 4 3 C=PPh3 C00PN3
COOPNB
En opløsning af (rR,3S,4R og rs,3R,4S) 4-(6-azidobutanoyl-20 thi o)-3-(1'-hydroxy-1'-ethyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphospho-ranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (2,04 g, 2,81 mmol) i en toluen--CH2C12 blanding (30:1, 310 ml) til bagesval edes i 9 timer under en nitrogenatmosfære (CH2C12 fjernedes ved begyndelsen af tilbagesvalingen). Reaktionsblandingen afkøledes til 23°C, og toluenet fjerne.-25 des i vakuum, hvilket efterlod en orange remanens, som rensedes ved søjlekromatografi (silicagel 60, 45 g; elueringsmiddel, ether i petroleumether, 1:1 -* 9:1). De passende fraktioner forenedes og koncentreredes til en sirup, som krystalliseredes fra en ether-petro-leumether blanding, 0,443 g, smp. 85°C, 35,2%.
30 Analyse for Cjg^jNgOgS:
Beregnet: C: 51,00, H: 4,73, N: 15,65, S:<7,17,
Fundet: C: 51,05, H: 4,85, N: 15,86, S: 7,19.
De fraktioner, der svarede til ureageret udgangsmateriale, ringsluttedes som beskrevet ovenfor til dannelse af en yderligere mængde" 35 (0,276 mg, 21,9%) af titelforbindelsen, v: 2100 (NQ), 1770 (C=0, Ø-lactam) og 1705 cm'1 (C=0, PNB ester). UV (H20 23°C) λ : 268 (c 13757), 316 (c 9826). iHmr (CDC13) 8: 1,36 (d, JH_2„_H_r = 6,3 Hz, 3H, methyl), 1,52 - 1,77 (m, 4H, H-2', H-3'), 2,57 - 3,00 /
DK 161970 B
65 (m, 2H, H-4'), 3,00 - 3,42 (m, 2H, Η-Γ), 3,72 (dd, JH_6_H_5 = 1,6 Hz, = 6,4 Hz, H-6), 4,02 - 4,42 (m, IH, Η-Γ), 5,32 (ABq, = 13,6 Hz, 2H, CH2 af PNB ester), 5,60 (d, J^.g.^.g = 1,6 Hz, IH, H-5), 7,61 (d, JH H(J = 8,8 Hz, 2H, Hm af PNB 5 ester) og 8,21 ppm (d, JHoHm = 8,8 Hz, 2H, Ho af PNB ester).
(rR,5R,6S og 1/S,5S,6R) 2-(4-aminobut.yl )-6-(l'-hydroxyeth.yl )--penem-3-carboxylsyre
10 0H
OH
^pT Vcch ) H 10%-d/C-v oj_N 2 4 3 DME: Et20, H20 0+-
COOPNB
15
Til en opløsning af (rR,5R,6S og l'S,5S,6R) paranitrobenzyl-2--(6-azidobutyl)-6-(r-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat (0,54 g, 1,21 mmol) i dimethoxyethan (50 ml) sattes ether (50 ml), vand (50 ml) og 10% palladium-på-trækul (0,54 g). Reaktionsblandingen hydro-20 generedes under 45 psi hydrogen ved 23°C i 3 timer. Reaktionsblandingen filtreredes over en Cel i te pude, og filtratet fortyndedes med ether. Den vandige fase fraskiltes, vaskedes med ether og lyofi 1 i seredes . Den rå titelforbindelse rensedes ved hplc. IR (KBr) y :
j fflaX
1760 (C=0, /Mactam) og 1565 cm"1 (C-0, carboxylat). ^mr (D20) 25 S: 1,32 (d, JCH3_H_r = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,45 - 1,85 (m, 4H, H-l', H-3'), 2,50 - 3,20 (m, 4H, Η-Γ, H-4'), 3,84 (dd, ϋμ_6_Η_Γ = 6,1 Hz, JH.6.H„5 = 1,4 Hz, 1-H, H-6), 4,00 - 4,45 (m, IH, H-l") og 5,62 ppm (d, JH_5_H_6 = M Hz, IH, H-5). UV (H20 λ^: 260 (c 4240), 302 (c 5480).
30 4 66
DK 161970 B
Eksempel 17 (1"R,5R,6S og l/$,5St6R)-2-(trans-3/-amino-l/-cyclobutyl)-6-(l"--hydrox.y-Γ'-ethyl)-penem-3-carboxyl syre (isomer B)
5 OH
0Χ>0····“'2
rooH
10 (1"R,3S,4R og 1"S,3R,4S) 4-(trans-3,-azidocyclobutanoylthio)--3-(Γ1 -hydroxy-1"-ethyl )-1-(parani trobenzyl-2"'-tri phenylphos-phoranyliden-2"’-acetat)-2-azetidi non 15 0H n
A._/SAg CIC^V-N
I TMSC1 _v 3
J N TEA t Im c H
cr \C=PPh 5 5 I 3
COOPNB
20 °H o H+ L-
r LI
^C=PPh 25 I 3
COOPNB
En opløsning af (l'R,3S,4R og r$,3R,4S) søl ν-3-(Γ-hydroxy -30 ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-tri phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2--azetidinon-4-thiolat (1,01 g, 1,43 mmol) i tør TUF (25 ml), holdt under nitrogenatmosfære, afkøledes til -40°C og behandledes successivt med triethylamin (0,80 ml, 5,74 mmol), trimethylchlorsilan (0,726 ml, 5,72 mmol) og imidazol (0,10 g, 1,47 mmol). Reaktions-35 blandingen opvarmedes til -15°C, omrørtes i 3 timer, kølebadet fjernedes, og omrøringen fortsattes i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøl edes til -15°C og fortyndedes med CH^Clg (25 ml); den behandledes derpå med pyridin (0,15 ml, 1,85 mmol) og trans-3-azidocyclo- i
DK 161970 B
67 butanoylchlorid (0,274 g, 1,72 mmol). Kølebadet fjernedes, og opløsningen omrørtes i 1 time og behandledes med pyridin (0,15 ml, 1,85 mmol) og trans-3-azidocyclobutanoylchlorid (0,274 g, 1,72 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved 23°C i 1 time og filtreredes gennem 5 en Celite pude. Filtratet fortyndedes med EtOAc (100 ml) og vaskedes med IN HC1, H20, mættet NaHCOg opløsning og H20, tørredes over vandfri MgS04 og koncentreredes på en rotationsinddamper til en orange sirup (1,47 g). Til en opløsning af sirupen i CH2C12 (50 ml) sattes H20 (2 ml) og TFA (0,2 ml). Reaktionsblandingen omrørtes 10 ved 23°C i 2 timer, vaskedes med mættet NaHCOg opløsning og H20, tørredes over vandfri Na2S04 og koncentreredes til en orange sirup (1,1 g). Rensning af sirupen opnåedes ved søjlekromatografi (silica-gel 60, 20 g; elueringsmiddel EtOAc-ether 35%-*· 70%). Inddampning af de passende fraktioner gav titelforbindelsen som en olie; 0,77 g, 15 74,4%. IR (rent) v·. 3440 (OH), 2100 (N,), 1755 (C=0, Ø-lactam), liiaX 1 «3 1735 (C-0), 1680 (C-0) og 1525 cm"1 (aromatiske).
(1"R,5R,6S og 1”S,5S,6R) paranitrobenzyl-2-(trans-3/-azido-cycl obutyl )-6-(111 -hydroxy-1" -ethyl) -penem-3-carboxyl at 20’ «Η Ϊ /\ f C=PPh 0 \ 25 coopnI coopkb
En opløsning af (1"R,3S,4R og 1"S,3R,4S) 4-(trans-3'-azido-cyclobutanoylthio)-3-(l"-hydroxy-l"-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"'--tri phenylphosphoranyliden-2"'-acetat)-2-azetidinon (2,27 g, 3,14 30 mmol) i CHClg (40 ml) fortyndedes med toluen (300 ml) og til bagesval edes under en nitrogenatmosfære i 6 timer. De*første 60 ml af opløsningen (CHC1^ + toluen) fjernedes med en Dean-Stark fælde. Reaktionsblandingen afkøledes til 23°C, og opløsningsmidlet afdampe-des under formindsket tryk, hvilket efterlod en orange sirup, som 35 rensedes ved en silicagelsøjle (silicagel 60, 35 g, elueringsmiddel, ether-benzen, 0 -+ 6%). Inddampning af de passende fraktioner gav titelforbindelsen, 0,38 mg, smp. 134-5°C, 27,3%.
Analyse for CjgHjgNgOgS: 68
DK 161970 B
Beregnet: C: 51,24, H: 4,30, N: 15,73, S: 7,20,
Fundet: C: 50,98, H: 4,20, N: 15,83, S: 7,10.
IR (KBr) v: 2110 (No), 1765 (C=0, Ø-lactam), 1690 (C=0 PNB ester), 1510 (N0£) og 1355 cm~l (N02). iHmr (CDC13) S: 1,36 (d, 5 JCH3_H_r - 6,3 Hz, 3H, CH3), 2,0 - 2,75 (m, 4H, H-2', H-4'), 3,67 (dd, JH_6.H_5 = 1,5 Hz, JH.6.H.1B = 6,5 Hz, IH, H-6), 3,8 - 4,55 (m, 3H, H-Γ, H-3' og H-l"), 5,30 (ABq, Ja_b = 13,6 Hz, 2H, CH2-Ph-N02), 5,60 (d, JH_5_H.6 - 1,5 Hz, IH, H-5), 7,59 (d, JHo-Hm = 8,8 Hz’ 2H’ H"m af PNB) °9 8’20 (d> JHm-Ho 8’8 Hz> 10 2H, H-0 af PNB). UV (CHC1-, 23°C) 266 (e 13050) og 322 o max ppm (c 10008). Den uomsatte phosphoran genvandtes blandet med Ph3P-0 og ringsluttedes som beskrevet tidligere til dannelse af en yderligere mængde af titel forbindel sen: 0,145 g, 10,4% i et totaludbytte på 37,7%.
15 (1"R,5R,65 og riS,5S,6R)-2-(trans-3/-amino-r-cyclobutyl)-6--(1"-hydroxyethyl)-penem-3-carboxyl syre 20 .... -r^s\ /\ 10% Pd/c —Γ^\ y\
TZOOPNB COOH
25 Til en opløsning af (1"R,5R,6S og 1"S,5S,6R) paranitrobenzyl--2-(trans-3'-azidocyclobutyl)-6-(r'-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat (0,33 g, 0,74 mmol) i dimethoxyethan (40 ml) sattes ether (40 ml) og 10% pal!adium-på-trækul (0,33 g). Reaktionsblandingen hydrogeneredes under 45 psi H2 i 3 timer og filtreredes over en Cel ite pude.
30 Puden vaskedes med vand, og filtratet og vaskevæserne forenedes og fortyndedes med ether. Den vandige fase fraskiltes, vaskedes med ether og lyofili seredes, 0,20 g, 95%. UV (H20, 23°C) λ : 258 (e 2725) og 306 (e 3613). Det rå materiale tritureredes med vand, og det hvide faststof filtreredes og tørredes over P^ under højva-35 kuum i 5 timer, 84 mg, 40%. xHmr (D20) S: 1,34 (d, ^η-2"-Η-1" = 6,3 Hz, 3H, H-2"), 2,3 - 2,7 (m, 4H, H-2', H-4'), 3,90 (dd, JH-6-H-5 = 1,5 Hz’ JH-6-H-l" = 6,1 Hz’ 1H’ H"6^ og 5,68 ^d’ JH-5-H-6 = 1)5 Hz’ 1H’ H_5)- UV (H2°’ 23°C) W 258 4738) /
DK 161970 B
69 og 306 (e 6318). Filtratet rensedes ved hplc, 58 mg. UV (F^O, 23°C) \iax: 257 358°) 09 306 5033)·
Eksempel 18 5 (l'S,5R,6S og l'R,5S,6R) j3-trimethylsily1ethyl-6-(r-acetoxy-r- -eth.yl )-2-methy1penem-3-carboxylat (Isomer C) OA c Ή>-
co2^-^ N
15 3- (1' -hydroxy-Γ -ethyl )-1- (Ø-trimethylsilylethyl -2" - triphenyl - phosphoranyliden-2"-acetat)-4-trityl thio-2-azetidinon STr J. STr I 1) LDA_ Me | on ✓—, N ^pph, 2) CHCHO * \—N pph3 !1 ^ γ Ύ /^siMe3 C°2 2
Til en opløsning af diisopropylamin (185 mg, 1,84 mmol) i tetra-25 hydrofuran (5 ml) ved -78°C sattes n-butyllithium (1,3 ml, 2,0 mmol) under omrøring. Efter 5 minutter tilsattes en opløsning af l-(/?~trime-thylsilylethyl-2'-tri phenylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-trityl thio-2--azetidinon (1,27 g, 1,67 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) dråbevis i løbet af 20 minutter under omrøring. Efter 2 minutter tilsattes frisk-30 destilleret acetaldehyd (1 ml), og opløsningen omrørtes i 5 minutter.
Saltsyre (12,6 ml, 0,3M) tilsattes, og blandingen* temperatur fik lov at stige til 23°C. Vand og ethylacetat (20 ml hver) tilsattes, der rystedes og fraskiltes. Den organiske fase vaskedes med vand og mættet natriumchlorid (20 ml hver), tørredes, og opløsningsmidlet' 35 afdampedes i vakuum til dannelse af det rå produkt, 1,37 g. Produktet absorberedes fra methylenchlorid på 7 g silicagel og anbragtes (tør) på en 28 g silicagelsøjle. Søjlen elueredes med ether (100 ml) og derpå med ether/ethylacetat 1:1 (50 ml). De første 20 ml af søjle
DK 161970 B
70 fraktionerne bortkastedes. Resten forenedes, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum til dannelse af et produkt, 1,03 g. Dette produkt absorberedes fra ether på en 50 g silicagelsøjle (våd). Søjlen elueredes med ether (680 ml) og derpå med ethyl acetat (200 ml).
5 Senere fraktioner forenedes (væsentlig lav Rf plet på tic), og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum til dannelse af partielt renset titel-forbindelse, 440 mg (33%). IR v: 3400 (OH) og 1750 cm"1 (/Mactam og ester). 1Hmr (CHClg) 8: for dårligt fordelt til at foretage vurdering af andre toppe end aromater og trimethylsilyl.
10 15 Sølv-3-(1'- hydroxy-17-ethyl)-1-(β-trimethylsilylethyl-2"-tri- phenylphosphoranyliden-2,l-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
OH OH
STr AgNO/pyridin -[ 25 En opløsning af sølvnitrat (425 mg, 2,5 mmol), pyridin (79 mg, 1,0 mmol) og vand (10 ml) sattes til en opløsning af den ovenfor nævnte forbindelse (403 mg, 0,50 mmol) i ether (10 ml). Blandingen omrørtes kraftigt i 1 time. Bundfaldet opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand og ether til dannelse af titelmercaptidet, 267 mg 30 (80%). IR i/max: 3400 (OH) og 1750 cm"1 (/Mactarn og ester).
DK 161970 B
71 4-acetylthio-3-(r-acetoxy-r-ethyl )-l-(0-trimethylsi^y^ethy^-2ll--tripheny^phosphorany^iden-2"-acetat)-2-azetidinon OAc OH I SAc
AcCl/pyridin He/S-S' Mø ---"V „_J PPh.
/-Vmi . 0 γ- 2 si»e3 2 10 En opløsning af acetylchlorid (70 mg, 0,88 mmol) i methylen- chlorid (1 ml) sattes dråbevis til en opløsning af det ovenfor nævnte sølvmercaptid (267 mg, 0,40 mmol) og pyridin (70 mg, 0,88 mmol) i methylenchlorid (5 ml) ved 0°C. Blandingen omrørtes ved 0°C i 1,5 timer og derpå ved 23°C i 15 minutter. Bundfaldet frafiltreredes, 15 og opløsningen vaskedes med 0,1M saltsyre og 0,1M natriumbicarbo-nat (10 ml hver). Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum til dannelse af titel forbi ndel sen, 153 mg (59%). IR v: 3450 (OH, 1750 (0-1ac- i max tam og ester) og 1690 cm"1 (thioester). ^mr (CDClg) 8: 7,5 - 8,2 (m, 15H, Ph), 5,85 (br, IH, H-4), 3,0 - 5,0 (ufordelt, 4H, OCH, 20 0CH2, H-3), 2,0 - 2,6 (3 singlets, 6H, OAc, SAc), 0,9 - 1,7 (m, 5H, CHg, C^Si) og 0,20 ppm (s, 9H, SiMe^).
(rS,5R,6S og TR,5S,6R) 0-trimeth.ylsilylethyl-6-(r-acetoxy--1'-ethyl)-2-methylpenem-3-carboxylat (isomer C) 25
TC ca I Η H
0J~"\f^PPh3 Δ tO J 2 30 2 -4.
En opløsning af den ovenfor nævnte phosphoran (15o mg, 0,23 mmol) i toluen (15 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer.
Opløsningen blandedes med 1 g silicagel, og opløsningsmidlet afdam1' 35 pedes i vakuum. Silicaet anbragtes på en 4 g silicagelsøjle (tør) og elueredes med ether. Den første 5 ml fraktion (enkel høj Rf plet på tic) gav efter afdampning af opløsningsmidlet titelforbindelsen, 65 mg (76%) som et voksagtigt faststof. IR v : 1790 (Ø-lactam), 1740 max
DK 161970 B
72 (ester) og 1700 cm"1 (OAc). xHmr (CDClj) S: (d, J = 2 Hz, IH, H-5), 5,4 (m, IH, Η-Γ), 4,3 (m, 2H, 0CH2), 3,90 (q, J = 2 Hz, 4Hz, IH, H-7), 2,37 (s, 3H, 2-CH3), 2,11 (s, 3H, OAc), 1,42 (d, 0 = 6,5, Hz, 3H, 2'-CH3), 1,1 (m, 2H, CH2Si) og 0,05 ppm (s, 9H, 5 SiMe3). Produktet fandtes at være en enkelt isomer.
Eksempel 20 (l'R,5R,6S og rs,5S,6R) 6-1 '-amino-Γ-ethyl)-2-methy1 penem-3--carboxyl syre 10 Γ2 ^ 15
Fremgangsmåde A
(rR,3S,4R og l'S,3R,4S) S-q'-azido-l'-ethyD-l-tparanitro-benzyl-2ll-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-20 -2-azetidinon (isomer B)
PMs N
25 σ Ν\^Ρφ3
CO PNB I
2 CO^NB
30 En opløsning af (l'S,3S,4R og l'R,3R,4S) 3-(l-methansulfonyl- oxy-Γ-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"--acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C) (12,36 g, 13,4 mmol) i 10% H20-HMPA (135 ml) opvarmedes ved 85°C i 7 timer i nærværelse af natriumazid (1,75 g, 27,0 mmol). Opløsningen hældtes derefter i * ' 35 koldt vand (1 liter), og reaktionsproduktet, som udkrystalliserede, opsamledes ved filtrering. Genopløsning i dichlormethan, udvaskning med saltvand og tørring (MgSO^) gav azidophosphoranen som et gulligt skum efter afdampning af opløsningsmidlet, 11,5 g (98,9%). Det 73
DK 161970 B
! anvendtes som sådant i det næste trin. IR v (CHC1,): 2100 (N,), 1740 og 1610 cm"1 (C=0).
(TR,3S,4R og l'S,3R,4S) 4-acetylthio-3-(l/-azido-l/-ethyl)-l-5 -(paranitrobenzyl-2”-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2- -azetidinon (isomer B)
N N
X__^-Sc*3 ^L/S>2"9 SCOCH, 10 ο^ΝγίΙ,φ3 ' co2pnb co2pnb co2pnb
En afkølet opløsning (5°C) af (rR,3S,4R og l'S,3R,4S) 3-(Γ-15 -azido-Γ-ethyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2u--acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (8,9 g, 10,25 mmol) i dichlormethan (30 ml) behandledes med en opløsning af mercuriacetat (2,12 g, 6,66 mmol) i methanol (30 ml). Efter omrøring ved 5°C i 0,5 timer og ved stuetemperatur i 1,5 timer, afdampedes opløsningsmidlet, og det rå 20 mercurisalt genopløstes i dichlormethan og vaskedes med fortyndet NaHCOg og saltvand. Efter tørring (MgSO^) afkøledes opløsningen til 5°C og behandledes straks med pyridin (1,66 g, 21 mmol) og dråbevis med acetylchlorid (1,65 g, 21 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved 5°C i 1 time. Det bundfældede mercurichlorid frafiltre.-25 redes, og filtratet vaskedes successivt med fortyndet HC1, NaHCOg og saltvand. Derefter mættedes den organiske opløsning ved 5°C med hydrogensulfid for at bundfælde de resterende mercuri-urenheder som mercurisulfid. Den rå thioester, opnået efter afdampning af opløsningsmidlet, rensedes på en silicagelsøjle (8,5 x 9 cm), idet 30 der elueredes med dichlormethan (500 ml) og 15% acetonitril-dichlormethan, 5,1 g, (74,6%). »Hinr (CDC13) S: 3,70 (!H,*n, Η-Γ), 2,98 (IH, m, H-3), 2,33 og 2,20 (3H, 2s, acetyl), 1,28 (3H, d, J = 6,2 Ha, H-2'). IR j/ (CHCK): 2115 (fU, 1758,· 1693 og 1620 cm'1 ΓΠαΧ *3 <3 (C-0).
35 74
DK 161970 B
(l'R,5R,6S og l'S,5S,6R) paranitrobenzyl-6-(l'-azido-Γ-ethyl)- -2-methylpenem-3-carboxylat (isomer B) N 13
5 X__^coch3 -V-rs\ rH
J=G. —· 2¾
C02PNB
10 En opløsning af (l'R,5R,6S og l'S,5S,6R) 4-acetylthio-2-(l'--azido-1'-ethyl)-l-paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"--acetat)-2-azetidinon (5,1 g, 13,1 mmol) i toluen (100 ml) tilbagesva-ledes i 2 timer under nitrogen. Opløsningsmidlet afdampedes, og reaktionsblandingen rensedes ved kromatografi på en silicagelsøjle (7 15 x 5 cm). Azidopenemen elueredes med dichlormethan (der tillodes yderligere eluering med 10% ether-dichlormethan for at genvinde 1,82 g af uomsat phosphoran): 1,21 g (40,6%), smp. 132-34°C. xHmr (CDClg) S: 8,21 (2H, d, Hm aromatisk), 7,60 (2H, d, Ho aromatisk), 5,51 (IH, d, 0 = 1,6 Hz, H-5), 5,33 (2H, ABq, H-benzyl), 20 3,92 (IH, dq, J = 8, 6,4 Hz, Η-Γ), 3,67 (IH, dd, J = 1,6, 8 Hz, H-6), 2,37 (3H, s, CH3), 1,46 (3H, d, J = 6,4 Hz, H-2'). IR (CDC13): 2123 (N3), 1788 og 1712 cm-1 (OO).
(l'R,5R,6S og rs,5S,6R) 6-(r-amino-r-ethyl)-2-methy1penem- .
25 -3-carboxylsyre (isomer B)
N NH
— ΐο-
30 CC^PNB * ^'°2H
En opløsning af (l'R,5R,6S og rs,5S,6R) paranitrobenzyl-6-(1'--azido-r-ethyl)-2-methylpenem-3-carboxylat (440 mg, 1,13 mmol) i 35 THF-ether-vand (1:1:1) (120 ml) hydrogeneredes ved 50 psi i 1 time i nærværelse af 10% Pd-C (440 mg). Katalysatoren frafiltreredes, filtratet ekstraheredes med ether, og den vandige fase lyofiliseredes.
Den rå aminosyre (100 mg) rensedes ved hplc: 19,5 mg. ^mr ^0) t 75
DK 16197 0 B
S: 5,69 (IH, d, J = 0,9 Hz, H-5), 3,94 (2H, m, H-6, H-l'), 2,28 (3H, s, CH3ph), 1,50 (3H, d, J = 6,4 Ha, H-2'). IR vmx (Nujol): 1767, 1576 cm"1 (C=0). UV (H20) λ^: 300 m/i (e 5326).
5 Fremgangsmåde B
(l'R,3S,4S og rs,3R,4S) 3-(r-azido-r-ethyl)-4-tritylthio-2--azetidinon (Isomer B) » 'fbT’ -.
31ΚΗ3)2 t-Bu 15 En opløsning af (r$,3S,4R og rR,3R,4S) 1 - (t-butyl di methyl si - • Tyl)-3-(r-methansulfonyloxy-r-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) (1,75 g, 3 mmol) og natriumazid (0,39 g, 6 mmol) i 10% H20:HMPA (15 ml) opvarmedes under N2 ved 75-80°C i 3 timer. Derpå fortyndedes reaktionsblandingen med ethylacetat og vaskedes adskillige gange 20 med saltvand. Den organiske fase tørredes (MgSO^) og inddampedes, hvilket efterlod en olie, som krystalliserede spontant. Triturering i ether og filtrering gav 951 mg (76,5%) af azidoforbindel sen som et hvidt faststof, smp. 185-90°C, dekomp. ^mr (CDCl^) S: 7,23 - 7,78 (15H, m, aromatiske), 4,43 (IH, d, J = 3, H-4), 4,37 (IH, s, N-H), _ 25 3,89 (IH, dq, J = 7, 6,5, Η-Γ), 3,16 (IH, dd, J = 7, 3, H-3), 1,50 (3H, d, J = 6,5, H-2'). IR i/ (CHCL·): 3410 (n-H), 2123 1 ITlaX v (N3) og 1765 cm"1 (C=0).
(l'R,3S,4R og r$,3R,4S) 3-(r-amino-l'-ethyl )-4-trit.ylthio-2-30 -azetidinon (Isomer B) N X2 Å-S**’ _, ΧΥ ...
35 J-
DK 161970 B
76
En suspension af (rR,3S,4R og rs,3R,4S) 3-(1'-azido-1'-ethyl)--4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) (1,0 g, 2,41 mmol) platinoxid (100 mg) i ethylacetat (100 ml) hydrogeneredes i 1 time ved et tryk på 50 psi. Da reaktionen var ufuldstændig, tilsattes 200 mg platin-5 oxid, og blandingen hydrogeneredes i yderligere 1 time. Endelig tilsattes igen 200 mg platinoxid, og reaktionen fortsattes i 2,5 timer.
Total mængde katalysator: 500 mg. Total tid: 4,5 timer. Derefter frafiltreredes katalysatoren, og opløsningsmidlet afdampedes. Den rå amin krystalliserede fra ether: 700 mg (80%). Snip. 128-30°C. 1Hmr 10 (CDC13) 8: 7,13 - 7,63 (15H, m, aromatiske), 4,40 (IH, d, J = 2,5, H-4), 4,30 (IH, bred, H-l), 3,30 (IH, dq, J = 5,1, 6,3, H-l'), 3,03 (IH, dd, J = 5,1, 2,5, H-3), 1,20 (3H, d, J = 6,3, H-2') og 1,0 - 1,80 ppm (2H, bred, NH2).
15 (l'R,3S,4R og 1^S,3R,4S) 3-(r-p-nitrobenzylox.ycarbonylamino- -Γ-ethyl )-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) JCL.sc* !“C02«æ » u _, -V".
H
En opløsning af (rR,3S,4R og l'S,3R,4S) 3-(r-amino-l'-ethyl)-25 -4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) (1,00 g, 2,57 mmol) i dichlor-methan (100 ml) afkøledes til 5°C og behandledes med p-nitrobenzyl-chlorformiat (0,61 g, 2,83 mmol) og pyridin (0,22 g, 2,83 mmol).
Efter omrøring ved 5°C i 45 minutter og ved stuetemperatur i 2,25 timer vaskedes reaktionsblandingen med fortyndet HC1, saltvand, 30 tørredes (MgSO^) og inddampedes endelig til tørhed. Det rå carba-mat udkrystalliseredes fra ether: 1,03 g (70,5%).*Smp. 147-50°C.
1Hmr (CDC13) 8: 7,10 - 8,33 (19H, m, aromatiske), 5,23 (2H, s, benzyl), 5,08 (IH, N-H), 4,40 (IH, s, N-H), 4,29 (IH, d, J = 2,2, H-4), 4,10 (IH, dq, J = 8, 6, H-l'), 3,18 (IH, dd, J = 2,2, 8, 35 H-3) og 1,23 ppm (3H, d, J = 6, H-2'). IR (CHCL·): 3395
i maX O
(N-H), 1765 og 1724 cm'1 (C=0).
77
DK 161970 B
(rR,5R,6S og rs,5S,6R) p-nitrobenzyl-2-methyl-6-(l'-p-nitro-benzylox,ycarbonylamino-r-ethy1)-penem-3-carbox.ylat (Isomer B)
NHCO-PNB NHCO^PNB
5 Λ. s*** '\-r\ u —* CO PNB 2 10 Titel produktet fremstilledes ud fra (l'R,5R,6S og l'S,5S,6R) 3 -(1'-p-ni trobenzyloxycarbonylami no-1'-ethyl)-4-tri tyl thi o-2-azetidi non (isomer B) ved standardfremgangsmåden; smp. 108-110°C. ^mr (CDC13) S: 7,50 - 8,40 (8H, m, aromatiske), 5,58 (IH, d, J = 1,20, H-5), 5,35 (2H, ABq, benzylester), 5,20 (2H, s, benzylcarbamat), 15 4,90 (IH, bred N-H), 4,20 (IH, dq, J = 6, 8, Η-Γ), 3,80 (IH, dd, J = 1,2, 8,0, H-6), 2,40 (3H, s, CH3), 1,40 (3H, d, J = 6, CH3).
IR ^max* 3435 1777 og 1717 cm 1 (c=0)· p-nitrobenzylesteren kan underkastes katalytisk hydrogenering som ved fremgangsmåden ifølge eksempel 43 (Fremgangsmåde A) til 20 dannelse af den tilsvarende carboxylsyre.
Eksempel 21 Søl v-1 - (jS-trimethyl si lyl ethyl -V - tri phenyl phosphoranyl iden-2' -30 acetat)-2-azetidinon-4-thio1at 4 _/SAg <Α-νρφ3 /c”3 35 78
DK 161970 B
di-g-trimethyl si Ίylethylfumarat 5 Π *"(CH ) Si T
o pyridin J 6 O
Til en kold (-10eC) ether- (20 ml) opløsning af 2-trimethyl silyi-ethanol (4,73 g, 0,04 mmol) [H. Gerlach Helv. Chim. Acta 60, 3039 10 (1977)] og pyridin (5,66 ml, 0,07 mol), under nitrogen, sattes dråbe-* vis (15 min.) fumarylchlorid (3,78 ml, 0,035 mol) opløst i ether (io ml). Den sorte blanding omrørtes i 5 minutter ved -10eC og i lo minutter ved stuetemperatur. Trækul tilsattes, og reaktionsblandingen filtreredes på en Celite-pude. Filtratet vaskedes med natriumhydrogen-15 carbonat 1% - saltvand (1:1, 150 ml). Den vandige fase tilbageekstra-heredes med ether (30 ml). Etheropløsningerne forenedes, vaskedes med saltvand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af et brunt fast stof. Denne forbindelse rensedes på en si li kagel pude (30 g, 4x5 cm) med benzen 20 (300 ml) som elueringsmiddel, hvilket gav en olie (4,855 g, 77%), som størknede ved henstand: smp. 33-34°C.
Analyse beregnet for ^14^28^4^^2: C, 53,12; H, 8,91;
Fundet: C, 53,35; H, 8,91.
25 W (CDC13) 8: 6,78 (2H, s, C=CH), 4,26 (4H, m, CH2-0), 1,03 (4H, m, CH2-Si) og 0,06 ppm (18H, s, (CJ^Si); v : 1710 (C=0 af ester), 1643 (C=C), 1267, 1258, 862 og 840 cm'" (Si-C).
Trimethyl silylethyl,glyoxy1athydrat 30 4.
o 11 ^ .sitar) 3 3 11 o fH 2-Si(CH,l, (CH313S1'^'J[ 2> ICH3>2S 2 35
DK 161970 B
79
En opløsning af di-Ø-trimethylsilylethylfumarat (37 g, 0,117 mmol) i methylenchlorid (1,1 liter) ozoneredes ved -78*C, indtil en blå farve fastholdtes. Overskydende ozon udskiltes ved hjælp af nitrogen, og dimethyl sulfid (2,57 ml, 0,351 mol) tilsattes. Opløsningen fik lov til 5 gradvist at nå op på en temperatur på 23eC. Reaktionsblandingen fortyndedes med carbontetrachlorid til 2 liter og vaskedes med 1% vandig opløsning af natriumcarbonat (500 ml). Den organiske fase tørredes over natriumsulfat, filtreredes på Cel ite og inddampedes (~25®C) til tørhed, hvilket gav 43,9 g af titel forbi ndel sen (97%); ir 10 (ren) v- 3450 (-0H), 1740 (ester, 1255, 860 og 840 cm"1 (Si-C). max l-(fl-trimeth.yl silyl ethyl-2'-hydroxy-2'-acetat)-4-tri tyl thio-2-azetidinon 15 STr STr CH(OH)_ . r --f I-1 CO y^^SlC 3---- >
I 1 CV Δ J—N OH
O γ SilCHj) 20
Trimethylsilylethyl,glyoxylathydrat (4,000 g, 11,6 mmol) og 4-tritylthio-2-azetidinonen (4,8 g, 24,96 mmol) tilbagesval edes i benzen (25 ml) i en Dean Stark kondensator under nitrogen i 24 25 timer. Opløsningsmidlet afdampedes under vakuum. Produktet kroma-tograferedes på en si 1 i kagel søjle (450 g, 8,5 x 14,5 cm) og elueredes med ethylacetat: methylenchlorid (1:19), indtil titelforbindelsen begyndte at komme ud (-1,5 liter) og dernæst med ethylacetat: methylenchlorid (1:9, 2 liter). De fraktioner, som indeholdt 30 titel forbindelsen, forenedes og inddampedes til tørhed til opnåelse af 5,415 g (89%) af titelforbindelsen. W (CDC13) 7,80 til 6,70 (15H, m, trityl), 5,23 og 4,90 (IH, 2s, H-C-0), 4,50 til 4,10 (3H, m, H-3 og 0-CH2), 2,60 (2H, m, H-2), 0,95 (2H, m, CHg-Si og 0,1 ppm (9H, s, Si- CH,); ir (CHC1,) v : 3520 (-0H), 1765 (C=0 af jS-lactam), 1740 (C=0~ o o max -i 35 af ester), 1595 (C-H, aromatisk), 1257, 860 og 840 cm'1 (C-Si).
80
DK 161970 B
1-(j3-trimethyl silylethyl-2'-chlor-2'-acetat)-4-trityl thio-2-azetidinon STr
_ .STr S0C12 --S
5 I pyridin * ._ti Cl I ✓'"v/ 3 3 c0 CO 2 2 10
En opløsning af thionylchlorid (0,74 ml, 10,37 mmol) i tør THF (9 ml) sattes dråbevis under omrøring til en opløsning af 1-(yS-tri-methyl silylethyl-2'-hydroxy-2'-acetat)-4-tri tyl thi o-2-azetidi non (4,9 g, 9,37 mmol), pyridin (0,84 ml, 10,38 mmol) og tør THF (40 ml) 15 ved -15°C under nitrogenatmosfære. Blandingen omrørtes ved -15°C i 2 timer. Bundfaldet fjernedes ved filtrering på en Celite-pude og vaskedes med benzen (50 ml). Filtratet inddampedes i vakuum ved 30°C. Remanensen opløstes i benzen (100 ml), behandledes med trækul og filtreredes gennem en Celite-pude. Afdampning af opløs-20 ningsmidlet gav en remanens, som rensedes gennem en si li kagel pude (100 g, 4,7 x 11 cm): hexan-benzen (1:1, 400 ml), ether-benzen (1:19, 1 liter). Inddampning af de relevante fraktioner gav 4,64 g af titel forbindel sen (92%). *Hmr (CDClj) S: 7,30 (15H, m, aromatisk H), 5,77 og 5,43 (IH, 2s, CH-C1), 4,7 til 4,2 (3H, m, H-4 og 25 CH2-0), 2,85 til 2,50 (2H, m, H-3), 1,15 (2H, m, CH2-Si) og 0,06 ppm (9H, s, Si-CH-); ir (rent) i/ v: 1760 (C=0), 860 og 840 cm"* (C-Si).
l-(/?-trimethylsilylethyl-2'-tri phenylphosphoranyliden-2'-acetat)-30 -4-trityl thio-2-azetidinon •4 STr _ JSTr Φ3Ρ -^ s— N r.cl 2,6-lutidm qJ Ν^Ρψ 5i(CH ) « ^ Y^-SUCH3'3 lo,·^ 33 35 to2'^ 2 / 81
DK 16197 0 B
En dioxan- (20 ml) opløsning af ovennævnte chlorazetidinon (4,12 g, 7,568) behandledes med triphenylphosphin (2,209 g, 8,424 mmol) og 2,6-1utidi n (0,98 ml, 8,424 mmol) Blandingen til bagesval edes i 3,5 timer. Den afkølede opløsning filtreredes, og det hvide faststof 5 vaskedes med THF. Filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes på en si li kagel søjle (200 g, 4 x 31 cm) under anvendelse af ethylacetat-hexan (3:7, 1 liter; 7:3, 1 liter) til opnåelse af titel- phosphoranen (4,836 g, 83%). ir (film) y : 1755 (C=0), 1615 i max (phosphoran), 850 og 830 cm"1 (Si-C).
10 Analyse beregnet for C^H^NO^PSSi: C, 73,89; H, 6,07; N, 1,81 Fundet: C, 72,18; H, 6,08; N, 1,83.
Sølv-1-(ff-trimethylsil.ylethyl-2'-tri phenylphosphoranyliden-2'-15 acetat)-2-azetidinon-4-thiolat STr I ^ + AgN03 + (nBu)3N + CF^H ^her/K 0 Λ ° 2° 2 S*, I ^ .sitCH ) CO S^ 3 3 2 25 1-(/J-trimethylsilylethyl-2'-tri phenylphosphoranyliden-2'-acetat)- -2-azetidinon (7,64 g, 10 mmol) opløstes i ether (60 ml). En vandig opløsning af sølvnitrat (0,5 m, 80 ml, 40 mmol) tilsattes efterfulgt af hurtig tilsætning (1 minut) af en opløsning af tributylamin (3 ml, 12,58 mmol) og tri fluoreddikesyre (0,154 ml, 0,2 mmol) i ether (20 30 ml). Blandingen omrørtes mekanisk i 19 minutter. Bundfaldet filtreredes, rensedes med ether (200 ml), tritureredes i. vand (70 ml), filtreredes igen og rensedes med ether (100 ml). Det lysebrune faste stof tørredes under vakuum (vandaspirator 10 min. og pumpe 65 min.), hvilket gav titel forbindelsen (6,42 g), ir (CHC13) i/max: 1862* 35 (C=0, 1630 (phosphoran), 860 og 840 cm’* (Si-C).
82
DK 161970 B
Eksempel 22
Natrium- og kaliumsalte af 6-formamidomethyT-2-methylpenem-3--carboxylsyre 10 trans-1-(t-butyldimethylsi Tyl)-3-methansulfon.yloxymethyl-4--tritylthio-2-azetidinon
OH H H
H H .. T !>SC<}> 15 __HS0 II] J—»I ''silCH ) ° ^Si(CH ) \ 32 \ 32 t-Bu t-Bu 20 En opløsning af trans-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-hydroxymethyl- -4-tritylthio-2-azetidinon (8,0 g, 16,36 mmol) i dichlormethan (50 ml) opvarmedes ved 5°C med methansulfonylchlorid (1,4 ml, 18 mmol) i dichlormethan (10 ml) og triethylamin (2,5 ml, 18 mmol). Omrøring opretholdtes i 1 time under N2- Derpå vaskedes opløsningen succes- 25 sivt med kold IN saltsyre, 1M natriumbicarbonat og saltvand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum. Remanensen (blanding af hydroxy og mesylat cpd) behandledes en gang til som før til dannelse ' af mesylatet (90 g, 97%) som et amorft faststof. Det anvendtes som sådant i det næste trin uden yderligere rensning. Den analytiske 30 prøve rekrystalli seredes fra methylenchlorid, smp. 167-168°C. IR (rent) i/^: 1755 cm”1. iHmr (CDC13) S: 7,3 (15H,*m), 4,4 (IH, d, J = 2 Hz), 3,9 (IH, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 3,2 (2H, bs), 2,8 (3H, s), 0,95 (9H, s) og 0,3 ppm (6H, s).
35 83
DK 161970 B
Trans-3-methansulfonyloxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon og trans-3-azidomethyl )-4-trit.y1thio-2-azetidinon h h
5 jyscd ?>sc<f> H H
^ π 3 _> ->^-r 3_. »ri-f> cr v, J— n . li
SUCH,) o H H
\ 3 2 t-Bu 10 En opløsning af trans-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-methansulfonyl- methyl-4-tritylthio-2-azetidinon (21,0 g, 37,0 mmol) i HMPA (90 ml) afkøledes i et isbad og behandledes med natriumazid (2,7 g, 41,2 mmol) i 1^0 (10 ml). Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time, fortyndedes med ethyl acetat, vaskedes med (5 x 15 100 ml), tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum. Trans-3-me-thansulfonyloxymethyl-4-tri tylthio-2-azeti di nonen fortyndedes med HMPA (90 ml), behandledes ved stuetemperatur med natriumazid (2,7 g, 41,2 mmol) i HgO (10 ml), opvarmedes ved 60°C i 2 timer og tri tureredes med koldt vand. Det rå azid fortyndedes med ben-20 zen-ether (5:1) og vaskedes med vand (5 x 20 ml). Afdampning af opløsningsmidlet efterfulgt af krystallisation fra ether gav 18,0 g (77%) azid som et hvidt faststof. Den analytiske prøve rekrystalli seredes fra CHjjClg/ether, smp. 174-5°C.
Analyse for C23^20^40^: 25 Beregnet: C: 68,97, H: 5,03, N: 13,99,
Fundet: C: 68,78, H: 5,00, N: 14,16.
IR (nujol) v: 2100, 1765 cm"1, 'Hmr (CDC1,): δ: 7,35 (15H, m), max o 4,75 (IH, bs), 4,4 (IH, d, J = 2 Hz) og 3,1 - 3,7 ppm (3H, m).
30 Trans-3-aminomethyl-4-trityl thio-2-azetidi non 4 N3 \---+ J_1 35 o nh o
DK 161970 B
84 ΤΠ en opløsning af trans-3-azidomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon (10,0 g, 47,5 mmol) i tør methanol (500 ml) sattes ammoniumchlorid (19,0 g) og zinkpulver (1,0 g), og suspensionen omrørtes ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampe- 5 des. Remanensen deltes mellem IN saltsyre og benzen. Det vandige lag gjordes basisk med 1M natriumbicarbonat og ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskedes med saltvand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum. Den rå amin krystalliseredes fra ether, 14,05 g (79%); smp. 139-9°C.
10 Analyse for C23H22N20C1,1/4 CH2C12:
Beregnet: C: 70,56, H: 5,73, N: 7,08,
Fundet: C: 70,68, H: 5,94, N: 7,27.
IR (CHC13) v : 3400 og 1760 cm"1. 1 Hmr (CDC13) 8: 7,35 (15H, m), 5,15 (IH, m), 4,3 (IH, bs), 2,7 - 3,5 (3H, m) og 1,3 ppm 15 (2H, m).
Trans-3-phthalimidomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon o
li h H
20 η h ✓ΟγΑ s"A ^sc<i)3 >/tp -.
<y s h * 25 En opløsning af trans-3-aminomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon (13,9 g, 37,2 mmol) og N-carbethoxyphthalimid (8,3 g, 37,9 mmol) i benzen (200 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 15 timer. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum, og remanensen krystalliseredes fra ether til dannelse af 17,4 g (93%) af titel forbindel sen; smp.
30 172-3°C.
Analyse for C^H^N^S: *
Beregnet: C: 73,78, H: 4,79, N: 5,55,
Fundet: C: 73,92, H: 4,87, N: 5,49.
IR (CHC1-) v- 1770 og 1715 cm'1. iHmr (CDC1,) 8: 7,8 (4H, ό ΙΐΙαΧ «3 35 m), 7,3 (15H, m), 4,45 (IH, d, J = 2 Hz), 3,3 - 4,1 (3H, m) og 3,3 -4,6 ppm (lH,m).
5 85
DK 161970 B
Trans-3-phthalimidomethyl-l-(paranitrobenzyl-2'-hydroxy-2'--acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon 0 .(f NH ° ^ Ύ
CO PNB
jO En blanding af trans-3-phthalimidomethyl-4-tritylthio-2-azetidi- non (17,4 g, 34,52 mmol), paranitrobenzylglyoxylat,hydrat (9,4 g, 41,4 mmol) og triethylamin (4,8 ml, 34,5 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum, og remanensen behandledes med trækul j5 i benzen. Afdampning af opløsningsmidlet gav det rå hydroxyglyoxy-lat (25 g, kvantitativt) som et amorft faststof. Det anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning. IR (CHC1,) v : 1770 og 1715 cm-1. 6Hmr (CDClg) S: 8,1 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (3H, d, J = 9 Ha), 7,3 (19H, m), 5,0 - 5,4 (2H, bs), 4,3 - 5,0 (2H, m) og 20 2,8 - 3,8 ppm (4H, m).
Trans-3-phtha1imidomethyl-l-(paranitrobenzy1-2/-ch1or-2'- acetat)-4-trit.ylthio-2-azetidinon
Hf CO PNB
CO PNB 2 2 30
Til en afkølet (isbad, 0°C) opløsning af trans-3-phthalimidome-thyl-l-(paranitrobenzyl-2'-hydroxy-2'-acetat)-4-tri tylthio-2-azetidinon (25 g, 35 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) sattes dråbevis en opløsning af thionylchlorid i tetrahydrofuran (46 ml, 46 mmol) efterfulgt* 35 af en 1M opløsning af pyridin i tetrahydrofuran (46 ml, 46 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter, fortyndedes med petroleumether (50 ml) og filtreredes over et Celite/-trækul leje. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum til dannelse af 86
DK 161970 B
chlorazetidinonen (26 g, kvantitativt) som et amorft faststof. Det brugtes i det næste trin uden yderligere rensning. IR (CHC13) ^niax1 1775 og 1720 cm'1. iHmr (CDC13) S: 8,12 (2H, d, 0 = 9 Hz), 7,60 (2H, d, ΰ = 9 Hz), 7,3 (19H, m), 5,25 (2H, m), 4,7 - 5,4 5 (IH, m), 4,55 (IH, bs) og 3,3 - 4,0 ppm (3H, m).
Trans-3-phthali mi domethyl -1-(parani trobenzyl-2/-tri phenyl -phosphoranyliden-2/-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
CO PNB CO PNB
2 2 15
En blanding af trans-3-phthalimidomethyl-l-(paranitrobenzyl-2/--chlor-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (26 g, 35,5 mmol), triphe-nylphosphin (10,25 g, 39,1 mmol) og 2,6-lutidin (4,6 ml, 39,1 mmol) i dioxan (200 ml) opvarmedes ved 100°C i 20 timer. Reaktionsbi an-20 dingen filtreredes over Celite og inddampedes. Remanensen kromato-graferedes på en silicagelsøjle (350 g), idet der elueredes med benzen til benzen/ether (1:1) til dannelse af phosphoranen (21 g, 62%) som et hvidt faststof. IR (CHC13) p : 1750 og 1710 cm"1. iHmr (CDC13) S: 7,4 (38H, m) 4,8 - 5,4 (3H, m), 4,6 (2H, m) og 3,7 25 ppm (IH, bs).
Trans-3-phthalamidomethyl-l-(paranitrobenzyl-V-triphenylphos-phorany1iden-2/-acetat)-4-trity1thio-2-azetidinon (§xVvH'sc*3 —► ©Vtf
C02P.NB
En afkølet (isbad) suspension af trans-3-phthalimidomethyl-l--(paranitrobenzyl-2/-triphenylphosphoranyliden-2/-acetat)-4-tritylthio--2-azetidinon (18,02 g, 18,83 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml), vand t 35
DK 161970 B
87 (30 ml) og acetone (30 ml) behandledes dråbevis med natriumsulfid (4,97 g, 20,7 mmol) i acetone/vand 1:1 (30 ml) og opvarmedes til tilbagesvaling i 8 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand, gjordes sur med IN saltsyre og ekstraheredes med dichlormethan.
5 De organiske ekstrakter vaskedes med saltvand og inddampedes i vakuum til dannelse af 17,1 g (88%) af titel forbindelsen som et amorft lysegult faststof. Det anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning. IR (rent) j/ : 3150 - 3600, 1750 og 1700 cm’*. xHmr (CDClg) 8: 7,4 (38H, m) og 3,3 - 5,5 ppm (8H, m).
10
Trans-S-phthalisoimidomethyl-l-fparanitrobenzyl^'-triphenyl-phosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
(θ') Η H
15 fl i ?.sc*, W A
3 __ ^C02H /-ΝγΡΦ1
CO PNB CO PNB
2 i 20 En opløsning af trans-S-phthalimidomethyl-l-iparanitrobenzyl^'- -triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tri tyl thio-2-azetidinon (17,1 g, 17,54 mmol) i dichlormethan (125 ml) behandledes dråbevis ved stuetemperatur med N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (3,62 g, 17,54 mmol) i dichlormethan (30 ml). Opløsningen filtreredes over Cel i te og inddam-25 pedes til dannelse af titel forbi ndel sen (18,23 g, kvantitativt) som en olie. Den anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning.
IR (rent) v: 2110, 1755 og 1710 cm"1. ^mr (CDCL·) 8: 7,5 ΗΙαΧ «3 (38H, m), 4,6 - 5,3 (4H, m) og 3,9 ppm (2H, bs).
30 Trans-3-aminomethyl-l-(paranitrobenzyl-2/-triphenylphosphor- anyliden-2'-acetat)-4-tri tyl thio-2-azetidinog
35 (f "V" 3 To PNB
CO PNB
88
DK 161970 B
En opløsning af trans-3-phthalisoimidomethyl-l-(paranitrobenzyl--2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (5,9 g, 6,16 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml), afkølet til -20°C, behandledes dråbevis under Ng med hydrazin (0,2 ml, 6,16 mmol), 5 og omrøring opretholdtes i 30 minutter. Reaktionsblandingen gjordes sur med IN saltsyre og vaskedes med ether; den vandige fase gjordes basisk med 1M natriumbicarbonat og ekstraheredes med methylen-chlorid. De organiske ekstrakter vaskedes med saltvand, tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen rensedes på en silicagelsøjle 10 (60 g), idet der elueredes med ether til ethyl acetat til dannelse af * 3,38 g (66%) af aminophosphoranen som et amorft faststof. IR (CHClj) »/ : 1730, 1710 cm"1, ^mr (CDC1-) 5: 6,5 - 8,1 (34H, m), 3,8 -
ΪΤιαΧ O
5,3 (6H, m) og 0,9 - 1,9 ppm (2H, m).
15 Trans-3-formamidomethyl-l-(paranitrobenzyl-2'-tri phenylphos- phoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon 3 _A^·—f 3 2° J- »^Φ3 (T " V*3
io2PNB CO^PNB
Til en afkølet (isbad) opløsning af trans-3-aminomethyl-l-(para-25 ni trobenzyl-2' -tri phenyl phosphoranyliden^'-acetat)-4-tri tyl thi o-2-aze-tidinon (5,0 g, 6,04 mmol) i dichlormethan (50 ml) sattes dråbevis under en opløsning af eddikesyremyresyreanhydrid (600 mg, 6,8 mmol) i dichlormethan (5 ml) efterfulgt af en opløsning af tri ethylamin (1 ml, 7 mmol) i dichlormethan (2 ml). Omrøring fortsattes i 30 minut-30 ter. Opløsningen vaskedes successivt med IN saltsyre, vand, IH natriumbicarbonat og saltvand. Det organiske lag tørredes (MgSO^), inddampedes, og remanensen kromatograferedes på en silicagelsøjle (50 g). Eluering med ether til ethylacetat gav 2,0 g, (39%) af formamidet som et amorft faststof. IR (CHCl^) 1740, 1685 og 1620 35 cm"1. !Hmr (C0C13) S: 6,6 - 8,2 (35H, m) og 2,5 - 5,3 ppm (7H, m).
t
DK 161970 B
89
Trans-sølv-3-formamidomethyl-l-(paranitrobenzyl-2'-tri phenyl -phosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat J—N .Ρφ J—N Ρφ O Ψ3 <T ψ3 co2pnb Co2pnb 10 En opløsning af trans-3-formamidomethyl-l-(paranitrobenzyl-2'- -triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (550 mg, 0,64 mmol) i dichlormethan (10 ml) inddampedes til tørhed og fortyndedes med varm methanol (20 ml). Opløsningen omrørtes ved 60°C og behandledes med en for-varmet (60°C) opløsning af 0,15M 15 sølvnitrat i methanol (5,7 ml, 0,86 mmol) efterfulgt af en opløsning af 1,5M pyridin i methanol (0,57 ml, 0,86 mmol). Den creme-agtige opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter, derpå i isbad i 2 timer. Faststoffet filtreredes, vaskedes med kold methanol og ether og tørredes til dannelse af 300 mg (65% af sølvsaltet som et 20 beige faststof. Det anvendes i det næste trin uden yderligere rensning.
Trans-4-acetylthio-3-formamidomethyl-1-(paranitrobenzyl^'-tri-phenylphosphoranyl iden^ -acetat) -2-azetidinon 25 η Γ —-H J_il JP0, c/-N ^
T CO PNB
CO.PNB 2 30 2 4.
Til en afkølet (isbad) opløsning af trans-sølv-3-formamidomethyl--l-(paranitrobenzyl-2'-tri phenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidi-non-4-thiolat (800 mg, 1,11 mmol) i dichlormethan (10 ml) sattes drå-35 bevis under N2 en opløsning af 1M acetylchlorid i dichlormethan (1,33 ml, 1,33 mmol) efterfulgt af en opløsning af 1M pyridin i dichlormethan (1,33 ml), 1,33 mmol). Opløsningen omrørtes i et koldt bad i 1 time og filtreredes derefter over Celite. Filtratet vaskedes 90
DK 161970 B
successivt med IN saltsyre, vand, 1M natriumbicarbonat og saltvand, og det organiske lag tørredes (MgSO^) og inddampedes. Remanensen rensedes på en silicagesøjle (5,0 g) og elueredes med ethylacetat til 10% methanol i ethylacetat til dannelse af 450 mg (62%) af titel forbin~ 5 delsen: IR (CHC1.J v : 1755, 1685 og 1620 cm-1. iHmr (CDCU.) S: 8,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,0 - 8,0 (20H, m), 6,75 (2H, d, J = 9 Hz), 6,3 (IH, m), 5,5 (IH, m), 5,2 (2H, bs), 4,9 (IH, bs), 3,6 (IH, m), 3,0 (IH, m) og 2,2 ppm (3H, to s).
10 Paranitrobenzyl-6-formamidomethyl-2-methylpenem-3-carboxylat H J_I Ρφ3 * 15 o 3 co2pnb
CO PNB
En opløsning af trans-4-acetylthio-3-formamidomethyl-l-(parani-trobenzyl-2'-tri phenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon (450 20 mg, 0,686 mmol) i toluen (10 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 12 timer. Koncentrering og rensning på en silicagesøjle, idet der elueredes med ether til 10% methanol i ether gav 100 mg (39%) af penemen som et amorft faststof. IR (CHCU) vm'. 1780 og 1690 cm-*. iHmr (CDClg) S: 8,2 (2H, d, J = 9 Hz), 8,2 (IH, s), 7,6 (2H, d, 25 J = 9 Hz), 6,9 (IH, m), 5,55 (IH, s), 5,35 (2H, 2S), 3,3 - 4,1 (3H, m) og 2,33 ppm (3H, s).
Natrium- og kaliumsalte af 6-formamidomethyl-2-methylpenem-3--carboxylsyre 30
A
Η H
H H O
V1+>ch3 ->
3 0 Λοβ,β-ο, P
35 co2pnb 2 :
DK 161970 B
91
En blanding af paranitrobenzyl-6-formidomethyl-2-methylpenem--3-carboxylat (80 mg, 0,21 mmol), palladium-på-Celite (30%, 100 mg) tetrahydrofuran (10 ml), ether (25 ml) og 0,05M pufferopløsning pH-værdi 7 (4,46 ml, 0,223 mmol) hydrogeneredes på en Parr ryster 5 ved et initialt hydrogentryk på 45 psi i 3 timer. Katalysatoren fjernedes ved filtrering på Cel ite og vaskedes med vand. Filtratet og vaskevæskerne forenedes, og faserne fraskiltes. Den vandige fase vaskedes med ether (3 x 15 ml) og lyofili seredes. Det rå faststof rensedes ved hplc til dannelse af 18 mg af en blanding af natrium-10 og kaliumsaltene. UV (H90) X: 299 (e 4933), 259 (€ 4094). IR
(nujol) »/ : 3100 - 3650 og 1755 cm'1. 'Hmr (020) δ: 8,15 (IH, s), 5,53 (IH, d, J = 1,4 Hz), 4,0 (IH, m), 3,74 (2H, d, J = 5
Hz), 3,25 - 4,25 (IH, s), 5,53 (IH, d, J = 4 Hz), 4,0 (IH, m), 3,74 (2H, d, J = 5 Hz), 3,25 - 4,25 (IH, m) og 2,27 ppm (3H, s).
15 4 92
DK 161970 B
Eksempel 23
Natrium- og kaliumsalte af (rR,5R,6S og l'S,5S,6R) 6-(r-hydroxy--Γ-propyl)-2-methylpenem-3-carboxylsyre (isomer B)
5 HQ ,H
\o2h 10 (1/R,3S,4R og rS,3R,4S) l-t'-butyldirnethylsilyl-S-fr-formyl-oxy-l'-propyl)-4-trit.ylthio-2-azetidinon (isomer B)
OH HCO H, Et N OCHO
^ ^ STr DMAP, Ac20
X- N CH.Cl J-N
° '-SiMe2 2 2 O X.siM^ 20 4-dimethylaminopyridin (DMAP) fremstilledes i henhold til a) H.C. Brown et al., Org. Synth. Collect. Vol. 5, 977 (1973) og b)
Helmet Vorbruggen et al., Angew. Chem. Int. Ed., 17, 569 (1978). Fremgangsmåde:
Til en afkølet (0°C) opløsning af (l'R,3S,4R og l'S,3R,4S) 25 1-t-butyldimethyl si1yl-3-(1'-hydroxy-1'-propyl)-4-tri tyl thi o-2-azeti di -non (isomer B) (3,612 g, 7 mmol) i CH2C12 (50 ml) sattes Et^N (4,48 ml, 35 mmol), HC02H (0,63 ml, 16,8 mmol) og DMAP (0,854 g, 7 mmol) efterfulgt af dråbevis tilsætning af eddikesyreanhydrid (7,14 g, 70 mmol). Den klare gule opløsning omrørtes ved -40°C, 30 og mælkeagtig blanding. Den hældtes på is-ΙΝ HC1 (pH-værdi 6), og lagene adskiltes. CH^Clg-opløsniugen vaskedes med 1M NaHC03 og saltvand. Den tørredes (Na2S04) og inddampedes til tørhed til dannelse af 3,8 g af et fast remanens. Denne behandledes med pentan og filtreredes til dannelse af 3,7 g af et hvidt 35 0 faststof (96,8%). Smp. 125-27°C. IR (rent) ^ax: 1720 (H-C-) og
. O
1750 cm"1 (Ø-lactam). 'Hmr (CDC13) 8: 7,1 (H, s, H-(!-), 6,8 - 7,7 ! 93
DK 161970 B
(15H, m), 4,8 (H, m), 4,05 (H, d, J = 1,5), 3,7 (H, m, J = 1,5, J = 7), 1,4 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,8 (3H, t) og 0,1 ppm (6H, s).
Analyse for 5 Beregnet: C: 70,42, H: 7,20, N: 2,57,
Fundet: C: 70,20, H: 7,33, N: 2,73.
(l'R,3S,4R og l'S,3R,4S) 3-(Γ-formyloxy-1'-propyl)-4-tri tyl -thio-2-azetidinon (isomer B) 10
OCHO
OCHO I
J > STr _^-*STr
-[ HMPT . I
I + NaN, “--" J—N
A—N 3 10% H O Cr \
CT ^ SiMe 2 H
15 2
Fremgangsmåde:
Til en afkølet (isbad) opløsning af (3,7 g, 6,77 mmol) i HMPT (40 ml) indeholdende 10% HgO sattes NaN3 (0,91 g, 14 mmol). Blan-20 di ngen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. Den hældtes i isrand (200 ml) og ekstraheredes med ether (4 x 40 ml). Etheropløs-ningen fortyndedes med petroleum-ether og vaskedes grundigt med vand og saltvand til fjernelse af HMPT. Den tørredes (Na2S04) og inddampedes til tørhed til dannelse af 2,92 g af en tyk farveløs olie.
25 0 (Kvantitativt udbytte), ^mr (CDC13) S: 8,1 (H, H-C-, S), 7,1 - 7,7 (15H, m, -STr), 5,23 (H, m, J = 7), 4,38 (H, d, J = 2,5), 4,3 (H, -NH), 3,35 (H, dd, J = 2,5, J = 7), 1,75 (2H, m) og 1,0 ppm (3H, t).
30 4 35
DK 161970B
5 94 (l'R,3S,4R og l'S,3R,4S) 3-(r-formyloxy-l'-ethyl)-l-(para-nitrobenzyl-2ll-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer B)
OCHO OCHO
1_>STr A_>STr I f PNB GLYOXYLAT I i - \H Et^N/THF ^ \^/ΟΗ
CO PNB
10 - 2-Fremgangsmåde:
En blanding af 3-(r-formyloxy-r-propyl)-4-tritylthio-2-azetidi-non (isomer B) (2,9 g, 6,77 mmol), PNB glyoxylat (1,59 g, 7 mmol), 15 EtgN (5 dråber) og NagSO^ (vandfri, 5,0 g) i THF (50 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Den filtreredes og inddampedes til tørhed til dannelse af et amorft faststof i kvantitativt udbytte (4,33 g). iHmr (CDC13) S: 8,2 (2H, d), 7,1 - 7,8 (18H, m), 5,2 (2H, d), 4,9 (H, m), 4,65 og 4,3 [H, 4,65 (1/2 H, s) 4,3 (1/2 H, s)], 20 4,2 - 4,3 (H, d, 1/2 H ved 4,2, 1/2 H ved 4,3), 3,65 (H, m), 1,4 (2H, m) og 0,8 ppm (3H, t).
(l'R,3S,4R og l'S,3R,4S) 3-(r-formyloxy-r-propyl)-l-(para-nitrobenzyl-2ll-ch1or-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon 25 (isomer B)
OCHO OCHO
^ STr STr
j Py/THF
rJ—N\^°H SOC1 /THF ς/
30 T 2 I
CO PNB CO PNB
2 4..2
Fremgangsmåde:
Til en afkølet (is-saltbad) opløsning af det ovenfor nævnte ·*" 35 glyoxylat (4,3 g, 6,77 mmol) og 1M Py/THF (8 ml, 8 mmol) i tør THF (30 ml) sattes dråbevis IH SOClg/py (8 ml, 8 mmol). Den resulterende faste blanding omrørtes ved den ovenfor nævnte temperatur i 1 time. Den fortyndedes med benzen (30 ml), og omrøring fort- ;
DK 161970 B
95 sattes i 20 minutter. Den filtreredes over Celite-trækul, og filtratet inddampedes til tørhed til dannelse af 4,1 g af et amorft faststof
O O
's // -I
(92%). IR (rent) v: 1720 (H-C-), 1750 (-C-OPNB) og 1780 cm 1
flldX
5 4° (j3-lactam). ^mr (CDC1Z) S: 8,25 (2H, d), 7,8 (H, s, H-C-), 7 - 7,75 (17H, m), 5,25 (2H, d), 5,0 (H, m), 4,6 (H, s), 4,4 (H, d), 3.7 (H, m), 1,6 (2H, m) og 0,9 ppm (3H, t).
10 (TR,3S,4R og rS,3R,4S) S-U'-formyloxy-l'-propyll-l-ipara- nitrobenzyl-2ll-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio--2-azetidinon (isomer B)
Ρ°Η0 OCHO
15 «3p aioxan ^fSTr O lutidin \^>ΡΦ3
C02PNB lo PNB
2 20 Fremgangsmåde:
En blanding af den ovenfor nævnte chlorforbindelse (4,0 g, 6.07 mmol) φ^Ρ (1,834 g, 7 mrnol) og lutidin (0,749 g, 7 mmol) i di-oxan (40 ml) opvarmedes ved 100°C (oliebad) i 2 dage. Den afkøledes, fortyndedes med ether og vaskedes successivt med kold opløs- 25 ning af IN HC1, 1M NaHC03 og saltvand. Den organiske opløsning tørredes (Na2S04) og filtreredes over Celite-trækul. Deri inddampedes til tørhed til dannelse af en olie, som kromatograferedes på Si0^ (Act. 1, 200 g) og elueredes med benzen-ether til dannelse af 2,60 g af titel forbi ndel sen som et amorft faststof (48,45%). IR (rent) 30 "max' 1720 (H-c-°-> °9 1750-1760 cm’1 (-COjPNB og^-Uctam).
5 96
DK 161970 B
(l'R,3S,4R og rs,3R,4S) 4-acetylthio-3-(r-formvloxy-r-pro-pyl)-1-(paran i trobenzyl-2"-tri phenylphosphoranyli den-2"-acetat)-2-azetidinon (isomer B)
OCHO QCHO
STr JyYSAg
10 CO PNB CO PNB
Δ 2
OCHO
15 Ν\^ΡΦ3
C02PNB
20 Fremgangsmåde:
En varm opløsning (60°C) af 0,15M AgNOg-CHjOH (8,7 ml, 1,3 mmol) sattes til en blandingen af den ovenfor nævnte phosphoran (0,88 g, 1 mmol) og pyridin (0,103 g, 1,3 mmol) i MeOH (5 ml) opvarmet til 60°C. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 15 minut- 25 ter og ved 0°C i 2 timer. Den filtreredes og vaskedes med kold MeOH til dannelse af 0,53 g af sølvmercaptidet som et gult faststof (71%), som anvendtes som sådant. Til en afkølet (isbad) blanding af det ovenfor nævnte mercaptid (0,53 g, 0,71 mmol) og pyridin (0,079 g, 1 mmol) i CHgClg (10 ml) sattes dråbevis CHgCOCl (0,079 g, 1 30 mmol) i CHgC^ (5 ml). Efter omrøring ved 0°C i 1 time filtreredes blandingen. Filtratet vaskedes godt med en kold opløsning af 0,5M HC1, 0,5M NaHCOg og saltvand. Det tørredes (Na^SO^) og inddampedes til tørhed til dannelse af 0,43 g af en olie. (63%). IR (rent) -1 '' 35 vmax: 1700 - 1760 cm 1 (bred -C og j8-lactam).
i 97
DK 161970 B
(rR,3S,4R og l'S,3R,4S) og acetylthio-S-U'-hydroxy-r-pro- py1-l-(paranitrobenzy1-2"-tripheny1phosphorany1iden-2"-ace- tat)-2-azetidinon (isomer B)
_ OCHO PH
Owslc U
i HCl/MeOH ) I
3 θ·^-Νγ?Φ3 C02PNB co2pnb 10 Fremgangsmåde:
Det ovenfor nævnte formiat (1,0 g, 1,45 mmol) i THF (10 ml) behandledes ved stuetemperatur med HCl/MeOH (10 ml, fremstillet ud fra 2 ml koncentreret HC1 og fortyndet med MeOH til et volumen på 24 ml). Blandingen holdtes ved stuetemperatur i 0,5 timer. Den 15 gjordes basisk med 1M NaHCOg, ekstraheredes med EtOAc opløsning, vaskedes med saltvand og tørredes (^SO^). Den inddampedes til dannelse af 0,9 g af den rå titel forbi ndel se. Denne kromatograferedes på S1O2 og elueredes med ether og ether:EtOAc (1:1) til dannelse af 0,6 g af ren titel forbi ndel se som et amorft faststof (62,5%).
20 1Hmr (CDC13) 8: 8,25 (2H, d), 7,3 - 8,1 (17H, m, aromatisk), 5,6 (H, m), 5,2 (2H), 4,9 (H), 4,4 (H, m), 2,3 (3H, SAc), 1,5 (2H, m) og 0,9 ppm (3H, t).
(1;R,5R,6S og rs,5S,6R) paranitrobenzyl-6-(Γ-hydroxy-Γ- 25 -propyl)-2-meth,ylpenem-3-carboxylat (isomer B)
OH OH
,, Af’*. - A^"· CO PNB 2 2 *
Fremgangsmåde:
Den ovenfor nævnte phosphoran (0,2 g, 0,3 mmol) i toluen (45 35 ml) opvarmedes til tilbagesvaling, og 5 ml toluen afdestilieredes.
Den resulterende opløsning til bagesval edes i 6 timer. Den afkøledes og inddampedes til tørhed til dannelse af 0,2 g af en olie. Denne kromatograferedes på SiOg og elueredes med ether til dannelse af i
DK 161970 B
98 0,1 g af titel forbindelsen som et hvidt faststof. (87%). Smp. (pen-tan) 133-135°C. iHmr (CDClj) i: 8,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,6 (H, d), 5,35 (2H, d), 4,15 (H, ), 3,8 (H, g), 2,4 (3H, s, CHj), 2,2 (H, OH), 1,7 (2H, m) og 1,05 ppm (3H, t).
5 10 Blandede K- og Na-salte af (rR,5R,6S og rs.5S.6R) 6-(r-hy-droxy-Γ-propyl)-2-methylpenem-3-carboxylsyre (isomer R)
OH ?H
15 'CO PNB CO (Wa+K) 2 2
Fremgangsmåde: 20 En blanding af den ovenfor anførte ester (0,07 g, 0,185 mmol), 30% Pd-Celite (150 mg) og pufferopløsning (pH-værdi 7, 4 ml) i THF (15 ml), Et20 (25 ml) og deioniseret vand (15 ml) hydrogeneredes ved et initialt tryk på 48 psi i 4 timer. Den filtreredes over Celite, og lagene adskiltes. Det vandige lag vaskedes med ethyl acetat og 25 lyofili seredes derefter til dannelse af 91 mg af et faststof. IR (KBr) i/maxi 1780 (j3-lactam) og 1650 cm"1 (bred, -C02~). UV H20 : 255 (£ 983) og 300 [e 1092).
X, 5 99
DK 161970 B
Eksempel 24 (4'S,5R,6S og 4/R)5$,6R)-6-(2/,2/-dimethyl-l/,3/-dioxolan-4'-yl )-2-methylpenem-3-carboxylsyre (Isomer B) 0 Λο2Η 15 20 (4/$,35,4R og 4^R,3R,4S)-3-(2/,2^-dimethyM/>3/-dioxolan- 4/-yl)-4~tri tyl thi o-2-azeti di non (Isomer B) 25 O,_>STr O,_sST'r
Tj -¾_, ΓΓ J— N / HMPT-H O , 0*~~ u '"Si 2 * / >< 30
Titel forbi ndel sen fremstilledes som beskrevet i eksempel 51 for "Isomer C" ud fra (4'S,3S,4R og 4/rR,3R,4S)-l- (t-butyl -di methyl s i lyl) --3-(2',2'-dimethyl-Γ,3'-dioxolan-3'-yl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer E) (14,4 g, 25,8 mmol): udbytte 10,8 g, 24,3 mmol, 94,1%; *'* 35 smp. 155°C (CH^Cl2~Et20); Rf 0,24 (hexaner: EtOAc=2:l); Hmr (CDC13) : 1,37, 1,40 (6H, 2s, di-Me), 3,23 (IH, dd, 03-4=2,5 Hz, J3 4,=5Hz, H-3), 3,7-4,5 (4H, m, H-4\H-5', N-H), 4,50 (IH, d, J=2,5Hz, H-4) og 7,1-7,6 ppm (15H, m, aromatisk Hs); ir (nujol) 100
DK 161970 B
3170 (NH) og 1745 cm"1 (C=0);
Analyse beregnet for c27h27no3S: C, 72,78; H, 6,11; N, 3,14; S, 7,20; fundet: C, 72,16; H, 6,11; H, 3,14; S, 7,17.
5 (4'S,3S,4R og 4/R,3R,4$)-3-(2/,2/-dimethvl-l/,3,-dioxolan-4,-y1-l-(p-nitrobenz.yl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio- 2-azetidinon (blanding af epimere ved C-2") (Isomer B) 10 S°PNB _ 15 Et3K/THF ^ CO PNB 2 20 Titel forbi ndel sen fremstilledes som beskrevet i eksempel 51 for "Isomer C" ud fra (4'S,3S,4R og 4^^,45)-3-^,2^11^1^1-^,3^ -dioxolan-4/-yl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) (10,8 g, 24,3 mmol): udbytte 15,8 g, 24,1 mmol, 99,3%); gulligt skum; Rf 0,29 og 0,22 (benzen: Et20+l:l); 1HMR (CDC13) 8: 1,28, 1,34 (2s, di-Me), 25 3,4-4,4 (m, H-3, H-4',H-5', H-2",0H), 4,39, 4,53 (2d, J=2Hz, H-4), 5,15, 5,25 (2s, OCHgAr) og 7,1-8,3 ppm (m, aromatisk Hs); ir (rent) i/max: 3440 (br, OH), 1760 (C=0), 1520, 1350 cm"1 (N02).
4 i
DK 161970 B
101 (4'S,3S,4R og 4'R,3R,4$)-3-(2,,2/-dimethyl-r,3/-dioxo1an-4'-.y1)-l-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-trity1thio-2-azetidinon (blanding af epimere ved C-2") (Isomer B) ^'"rY socv<^ ^ rt
0J—>i^OH ™F
CO PNB CO PNB
10 2
Titel forbi ndel sen fremstilledes som beskrevet i eksempel 51 for "Isomer C" ud fra (4,S,3S,4R og 4'Rf3R,4S)-3-(2/,2'-dimethyl-r,3/-15 -Γ,3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-trityl -thio-2-azetidinon (Isomer B) (14,9 g, 22,8 mmol); blanding af epimere ved C-2"); udbytte 14,1 g, 20,9 mmol, 91,9%; gulligt skum; Rf 0,52 (benzen: Et20=3:2); Hmr (CDC13) S: 1,30, 1,38 (6H, 2s, di-Me), 3,4-4,5 (4H, m, H-3, H-4',H-5'), 4,57 (IH, d, J=3Hz, H-4), 5,13 20 (s, H-2"), 5,27 (s, 0CH«Ar) og 7,1-8,3 ppm (19H, m, aromatisk Hs); ir (rent) v : 1780 cm (Ø-lactam, ester).
ΐΠαΛ (4'S,3S,4R og 4,R,3R,4$)-3-(2,,2,-dimethyl-l,,3,-dioxolan-4,-yl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoraniliden-2"-acetat)-25 4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) ^-r<SIr pvl§\.
30 ci * ο^_ν^ρφ3
CO PNB 4 CO PNB
2 1 35 Titel forbi ndel sen fremstilledes som beskrevet i eksempel 51 for "Isomer C" ud fra (4'S,3S,4R og S'R.SR^SJ-S-^'^'-dimethyl-l'.S'--dioxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2--azetidinon (Isomer B) (14,0 g, 20,8 mmol; blanding af epimere ved 102
DK 161970 B
C-2"): udbytte 4,64 g, 5,16 mmol, 24,8%; smp. 190-195*C (dekomp., CH2C12-Et20); W (CDCI3) S: 1,12, 1,20, 1,27, 1,35 (4s, di-Me) og 7,0-8,1 ppm (m, aromatisk Hs); ir (CH2C12) » : 1750 cm"1 (/3-lactam ester); 5 Analyse beregnet for Cg^yN^PS: C, 72,14; H, 5,27; N, 3,12; S, 3,57; fundet: C, 71,90; H, 5,57; N, 3,07; S, 3,56;
Rf 0,21 (benzen: Et20=l:l).
10 (4'S,3S,4R og 4#R,3S,4R)-sølv-3-(2',2/-dimethyl-r^'-dioxolan- - 4^1)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenyl phosphoranyl iden-2"-acetat)- 2-azetidinon-4-thiolat (Isomer B) 15 _/sti '1-1 AgNO^-pyr j oi_N ρφ3 MeOH ^ J—'«νγ-Ρφ3 C02PNB co2pnb 20
Titel forbindel sen fremstilledes som beskrevet i eksempel 51 for "Isomer C" ud fra (4'S,3S,4R og 4'R,3S,4R)-3-(2',2'-dimethyl-1', 3'-di oxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenyl-phosphoranyli den-25 2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) (1,00 g, 1,12 mmol): udbytte 580 mg, 0,760 mmol, 67,8%; smp. 129-135eC (dekomp.) ir (nujol) y : 1745 cm"1 (jS-lactam, ester).
(4'$,3S,4R og 4'R,3S,4S) 3-(2',2'-dimethyl-1' ^-dioxolan^-yl)-30 -1' -(p-ni trobenzyl-2"-tri phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4- -acetylthio-2-azetidinon (Isomer B) *.
_> SAC
\ A >»SAg CH^coci/pyr. ^ ( | ...
35 jn
° CO PNB
CO PNB 2 2 103
DK 161970 B
/
Titel forbindel sen fremstilledes som beskrevet i eksempel 51 for "Isomer C" ud fra (4'S,3S,4R og 4'R,3R,4S) sø1v-3-(2',2'-dimethyl--Γ,3'-dioxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden--2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer B) (2,46 g, 3,22 mmol): 5 Udbytte efter rensning ved søjlekromatografi (Si02 32 g, eluerings-middel 10%-50% EtOAc i CH2C12=1:1). iHmr (CDC13) 8: 1,23, 1,27, 1,30 (3s, di-Me), 2,22, 2,33 (2s, SAc) og 7,3 - 8,3 ppm (m, aromatisk Hs). IR (rent) i/ 1755 (/Mactam, ester) og 1695 cm’1 (thio-
iTlaX
ester).
10 (4/$,5R,6$ og 4^,5$,6Β) p-nitrobenzyl-6-(2',2"-dimethyl-r,3/--dioxolan-4'-yl)-2-meth.ylpenem-3-carboxylat (Isomer B) 15 iX.,_/SAc O'··,— JV -' οΛν3
T CO PNB
co2pnb - 2 20. Titel forbi ndel sen fremstilledes som beskrevet i eksempel 51 for "Isomer C" ud fra (4'S,3S,4R og 4'R,3R,4S) 3-(2/,2/-dimethyl-l\3'--di oxo1an-4'-yl)-1-(p-ni trobenzyl-2"-tri phenylphosphoranyliden-2"--acetat)-4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer B) (200 mg, 0,286 mmol):
Udbytte 64 mg, 0,15 mmol, 53%, smp. 151-2°C (CH2C12/Et20); Rf 25 0,67 (benzen:Et20=l:l). 'Hmr (CDC13) 8: 1,29, 1,38 (6H, 2$, di-Me), 2,30 (3H, s, 2-CH3), 3,6 - 4,4 (4H, m, H-6, H-4', H-5'), 5,00 - 5,18 - 5,28 - 5,46 (4H, ABq, -0CH2Ar), 5,47 (IH, d, J = 1,5 Hz, H-5) og 7,42 - 7, 55 - 8,05 - 8,15 ppm (4H, A^', aromatisk Hs). IR (rent) ymax'· 1785 cm"1 (/J-lactam) og 1710 cm’1 30 (ester). UV (EtOH) Am : 266 (e 13.300) og 314 m/ι (e 9.700).
ΠιαΧ
Analyse for cigH20N2°7S: ^
Beregnet: C: 54,28, H: 4,79, N: 6,66, S: 7,63,
Fundet: C: 54,00, H: 4,75, N: 6,68, S: 7,61.
35 104
DK 161970 B
(4'S,5R,6S og 4/R,5$,6R) 6-(2'12/-dimeth.y1-r,3/-dioxolan-4/-yl)--2-methylpenem-3-carboxylsyre (Isomer B) ! Xf>=
C02PNB c02H
10 Titel forbindel sen fremstilledes som beskrevet i eksempel 51 for * "Isomer C" ud fra (4,S,5R,6S og 4'R,5S,6R) p-nitrobenzyl-6-(2',2'--dimethyl-Γ,3'-dioxolan-4'-yl)-2-methylpenem-3-carboxylat (Isomer B) (79 mg, 0,19 mmol): Udbytte efter omkrystallisation fra Cl^Clg--pentan 9 mg, 0,032 mmol, 17%; Rf 0,54 (acetone:HOAc=5:0,5).
15 iHmr (CDC13) S: 1,35, 1,44 (6H, 2s, dl-Me), 2,37 (3H, s, 2-CH3), 3,6 - 4,5 (4H, m, H-6, H-4', H-5') og 5,56 ppm (IH, brs, H-5).
IR (rent) v: 1785'cm”1 (Ø-lactam). UV (EtOH) Amav: 307 (e ϊϊιαΧ ΪΠαΧ 4300) og 262 m[i [e 3700).
20
Eksempel 25 2-benzi mi do.yl ami nomethyl penem-3-carboxyl syre » oxx}· -*^3
COOH
A (i 3-CH —7-N-CH COlNa+ + (COCl) \=/ 2 χ\2 30 (I) (^J>^„2^^C„2C0C1 (II)
Til en suspension af 0,38 g (0,0015 mol) natrium-3-benzyl-35 -l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetat (I)* i 10 ml methylchlorid, indeholdende 2 dråber DMF, sattes ved stuetemperatur 0,13 ml (0,0015 mol) oxalylchlorid, hvilket forårsagede opbrusning af blandingen. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Det dannede /
DK 161970 B
' 105
NaCl fjernedes ved filtrering, og filterkagen vaskedes med adskillige små portioner methylenchlorid. Opløsningen af syrechlorid (II) anvendtes direkte.
* K. Tak'acs og K. Hars'anyi, Ber. 103, 2330 (1970).
(n) * jTSA8o rfY^v^-O
J—'pyrldin \=/
CO^PNB CO PNB
10 (III) (IV)
En opløsning af 1,0 g (0,0015 mol) af (III) og 0,12 ml (0,015 mol pyridin i 10 ml methylenchlorid under nitrogenatmosfære afkøle-15 des til 4°. Hele syrechlorid (II) opløsningen sattes på én gang til opløsningen (III), og reaktionsblandingen omrørtes ved 4° i 5 minutter, derpå ved stuetemperatur i 1,5 timer. Et tykt bundfald dannedes i reaktionsblandingen. Blandingen filtreredes, og filtratet fortyndedes med methylenchlorid til et volumen på 70-90 ml. Den organiske 20 fase vaskedes derefter successivt med 70 ml 0,IN saltsyre, 80 ml 1% natriumbicarbonat og 80 ml vand. Methylenchloridfasen tørredes over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved formindsket tryk, og den tilbageblevne olie kromatograferedes på Mallinckrodt SilicAR CC-7 silicagel, idet der anvendtes chloroform som elueringsmiddel, 25 til dannelse af 0,4 g (30,5%) af (IV) som en olie. De infrarøde og kernemagnetiske resonansspektra var konsistente for (IV).
c. (IV) _z .-.
toluen v I // v 3Q tilbagesvaling Οχ "—'/ 0=3^ [ ^ \ / 1 'o-"
CO PNB
(V) 35 En opTøsning af 0,4 g (0,00045 mol) af IV i 50 ml toluen opvar medes under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved formindsket tryk, og remanensen kromatograferedes på Mallinckrodt SilicAR CC-7 silicagel, idet der anvendtes 5% ethylacetat i methylen- 106
DK 161970 B
chlorid som elueringsmiddel, hvilket gav 0,15 g (66,6%) af V som en olie, som størknede. De infrarøde og kernemagnetiske resonansspek-tra var konsistente for V.
Analyse for ^HjgN^O^S: 5 Beregnet: C: 55,86, H: 3,67, N: 11,33,
Fundet: C: 56,17, H: 3,76, N: 11,23.
D. (V) s II f/
io h_> VX
10% Pd/c > \—/ co2h 15 En opløsning af 0,135 g (0,00027 mol) af V i 40 ml tetrahydro-furan og 40 ml vandfri diethylether sattes til en opslæmning af 10% palladium-på-trækul katalysator i 40 ml vand under nitrogenatmosfære.
Den resulterende blanding hydrogeneredes i et Parr hydrogenerings-apparat ved stuetemperatur ved et initialt hydrogentryk på 52 psi i 20 3,5 timer. Hydrogenoptagelsen var 4,5 psi. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, idet filterpuden vaskedes godt med vand. Yderligere diethylether sattes til filtratet, og faserne adskiltes. Den vandige fase ekstraheredes tre gange med diethylether. Den vandige fase koncentreredes derefter til tørhed ved formindsket tryk. Remanen-25 sen kromatograferedes, under anvendelse af højtryks-væskekroma-tografi-teknik til dannelse af 0,050 g (58%) af titel-penemsyren; dekomp. 156-173°C. De infrarøde og kernemagnetiske resonansspek-tra var konsistente for det ønskede produkt.
Analyse for C15H15N303S,1,5H2: 30 Beregnet: C: 52,31, H: 5,27, N: 12,20,
Fundet: C: 51,64, H: 4,95, N: 12,31. 4.

Claims (1)

  1. 20 I (Illa) J-N P (Q) ^ O 3 co2rm 25 hvori Y, Q og R" har de ovenfor anførte betydninger. 30 35
DK236590A 1978-12-18 1990-10-01 Azetidinonderivater DK161970C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96866378A 1978-12-18 1978-12-18
US96866378 1978-12-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK236590D0 DK236590D0 (da) 1990-10-01
DK236590A DK236590A (da) 1990-10-01
DK161970B true DK161970B (da) 1991-09-02
DK161970C DK161970C (da) 1992-02-03

Family

ID=25514601

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK533879A DK533879A (da) 1978-12-18 1979-12-14 Penem-forbindelser og mellemprodukter og fremgangsmaader til fremstilling deraf
DK533779A DK161520C (da) 1978-12-18 1979-12-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden
DK236590A DK161970C (da) 1978-12-18 1990-10-01 Azetidinonderivater
DK237690A DK237690A (da) 1978-12-18 1990-10-01 Azetidinonderivater
DK135291A DK135291A (da) 1978-12-18 1991-07-15 Azetidinonderivater

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK533879A DK533879A (da) 1978-12-18 1979-12-14 Penem-forbindelser og mellemprodukter og fremgangsmaader til fremstilling deraf
DK533779A DK161520C (da) 1978-12-18 1979-12-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK237690A DK237690A (da) 1978-12-18 1990-10-01 Azetidinonderivater
DK135291A DK135291A (da) 1978-12-18 1991-07-15 Azetidinonderivater

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS60222486A (da)
AU (4) AU541717B2 (da)
CA (2) CA1286661C (da)
CH (2) CH643846A5 (da)
DK (5) DK533879A (da)
ES (1) ES487034A0 (da)
FI (2) FI69845C (da)
GR (2) GR81420B (da)
IE (3) IE49876B1 (da)
IL (2) IL58576A (da)
SE (5) SE448995B (da)
YU (4) YU43628B (da)
ZA (2) ZA796812B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
DE69629152T2 (de) * 1995-02-17 2004-07-08 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Penem-derivate und sie enthaltende anti-mikrobische mittel
ATE283707T1 (de) 1998-01-13 2004-12-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Antibakterille zusammensetzung zur topischen anwendung, enthaltend faropenem
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN112746066B (zh) * 2021-01-25 2023-10-31 洛阳华荣生物技术有限公司 一种l-赖氨酸脱羧酶突变体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL58804A0 (en) 1980-02-29
AU557545B2 (en) 1986-12-24
AU5371079A (en) 1980-06-26
IE851853L (en) 1980-06-18
SE461395B (sv) 1990-02-12
DK237690D0 (da) 1990-10-01
FI69845B (fi) 1985-12-31
IE49876B1 (en) 1986-01-08
IE792462L (en) 1980-06-18
SE454779B (sv) 1988-05-30
DK135291D0 (da) 1991-07-15
IL58576A (en) 1985-12-31
GR74491B (da) 1984-06-28
YU43280B (en) 1989-06-30
ZA796813B (en) 1981-05-27
AU3288484A (en) 1985-03-07
AU563015B2 (en) 1987-06-25
FI69845C (fi) 1986-05-26
DK161520C (da) 1991-12-23
DK161520B (da) 1991-07-15
FI793905A (fi) 1980-06-19
IL58804A (en) 1986-03-31
SE8405719D0 (sv) 1984-11-14
DK237690A (da) 1990-10-01
IE49877B1 (en) 1986-01-08
DK533879A (da) 1980-06-19
IE852246L (en) 1980-06-18
IL58576A0 (en) 1980-01-31
IE50597B1 (en) 1986-05-28
AU541717B2 (en) 1985-01-17
SE464027B (sv) 1991-02-25
YU42125B (en) 1988-04-30
SE8405719L (sv) 1984-11-14
AU539983B2 (en) 1984-10-25
YU43464B (en) 1989-08-31
JPS60222486A (ja) 1985-11-07
YU215782A (en) 1983-06-30
SE7910391L (sv) 1981-06-18
DK533779A (da) 1980-06-19
FI67853C (fi) 1985-06-10
ES8101594A1 (es) 1980-12-16
FI67853B (fi) 1985-02-28
ES487034A0 (es) 1980-12-16
YU215382A (en) 1983-06-30
ZA796812B (en) 1981-05-27
SE8405813D0 (sv) 1984-11-19
DK236590D0 (da) 1990-10-01
FI793903A (fi) 1980-06-19
GR81420B (da) 1984-12-11
AU3240884A (en) 1984-12-13
DK135291A (da) 1991-07-15
SE448995B (sv) 1987-03-30
YU276079A (en) 1983-02-28
CH643265A5 (en) 1984-05-30
CA1286661C (en) 1991-07-23
AU5378779A (en) 1980-08-28
YU43628B (en) 1989-10-31
SE8405813L (sv) 1984-11-19
YU307679A (en) 1983-02-28
SE7910390L (sv) 1981-06-18
DK161970C (da) 1992-02-03
SE8405812D0 (sv) 1984-11-19
DK236590A (da) 1990-10-01
SE8405812L (sv) 1984-11-19
CH643846A5 (en) 1984-06-29
CA1268183A (en) 1990-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0149718B2 (da)
JPH0329789B2 (da)
JPH0586023A (ja) ベータラクタム抗生物質中間体
JPH0215552B2 (da)
EP0018305A1 (en) Oxapenem derivatives, their preparation, their use, pharmaceutical compositions containing them, diverse initial compounds and their preparation
CZ58694A3 (en) Novel 2-thiosubstituted carbapenems, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
KR0125932B1 (ko) 카르바펜엠 중간체의 제조방법
IE842848L (en) Producing penems
DK161970B (da) Azetidinonderivater
US4713450A (en) 2-thiacephems and (5R) penems derivatives
CA1136617A (en) 2,6-disubstituted penem compounds
EP0416810A2 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates
JPS588085A (ja) 光学活性トランス−６−置換−５（ｒ）−２−ペネム−３−カルボン酸誘導体の製造法及びこうして得られた化合物
NO843469L (no) Aminometylforbindelser
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
JP2893186B2 (ja) １β―アルキルカルバペネム合成中間体の製法
NO834190L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
CA1268183C (en) Phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
FI70716C (fi) Metallmerkaptid som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av 4-tio-2-azetidinonderivat
JPH0371434B2 (da)
JPS6016990A (ja) ２−アルキルチオペネム誘導体
WO1992020689A1 (en) Antibacterial penem derivatives
EP0086563A1 (en) Antibacterial agents, their preparation and use
JPH05310688A (ja) ビニルチオ酢酸誘導体
JPS59206388A (ja) アミノ低級アルキルペネム化合物及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed