KR0125932B1 - 카르바펜엠 중간체의 제조방법 - Google Patents

카르바펜엠 중간체의 제조방법

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KR0125932B1 KR1019890003685A KR890003685A KR0125932B1 KR 0125932 B1 KR0125932 B1 KR 0125932B1 KR 1019890003685 A KR1019890003685 A KR 1019890003685A KR 890003685 A KR890003685 A KR 890003685A KR 0125932 B1 KR0125932 B1 KR 0125932B1
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요시또시 가즈오
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Abstract

없음.

Description

[발명의 명칭]
카르바펜엠 중간체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 1β-알킬-1-카르바펜-2-엠 제조의 중간체와 그의 효율적인 합성에 관한 것이다. 특히 4-(이탈기 치환된)아제티딘-2-온(I)을 2-(이탈기 치환된)메틸-3-알킬아크릴산(III)과 환원성 금속으로 처리하여 4β -(1β -알킬-2-카르복시프로브-2-에닐)아제티딘-2-온(II)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 생성물, 즉 4β -(1β -알킬-2-카르복시프로브-2-에닐)아제티딘-2-온(II)을 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬; R2은 임의로 치환된 알킬; R3은 수소 또는 카르복시보호기 ; 그리고 R4와 R5은 각각 이탈기이다.
생성된 4β -(1β -알킬-2-카르복시프로브-2-에닐)아제티딘-2-온(II)은 예를 들면, 21면에서 20면의 첨가반응부분에 기재된 방법으로 신규의 또는 유사반응과정에 의하여 1-알킬-2-히드록시메틸-1-카르바펜-2-엠(a)를 거쳐서 공지 또는 신규 항균성 물질 6α-(1-히드록시에틸)-1β-알킬--헤테로시클릴티오메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(b)을 제조하는데 출발물질로 사용된다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
본 명세서에 명시된 4β -(1β -알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)과 그의 유도체, (1) 부터 (7),(a),(b)의 β-락탐 화합물에서 아제티딘 고리의 3 위와 3위는 티에나마이신의 그 위치와 동일한 입체 화학성, 즉 3α-탄소, 3β-수소, 4α-수소, 4β-탄소를 갖는다. 본 발명의 방법에 의해 도입된 측쇄의 1-R2기는 고리화 반응 후 β-이성체로 되는 입체화학성을 갖는다. 아크릴산 유도체(III)의 기하이성체에서 용어시스와 트랜스는 R2와 COOR3기의 상대적 위치를 나타낸다. 하기 기재된 바의 중간체 아제티딘은 (I),(II),(1) 부터 (7),(a)와 (b)에서, 아제티딘은 고리에 붙어 있는 기들의 입체 화학을 보여 주는 α와 β표현은 각각의 중간체에서 유도된 1-카르바펜-2-엠(a)와 (b)에서의 기에 상응한다. R1이 1-아세톡시에틸인 경우, 그의 절대입체배열은 R이 된다.
본 발명의 목적 화합물(II)로 부터 유도될 수 있는 최종목절물 1β-알킬-1-카르바펜-2-엠(예를 들면, 후술하는 (b)는 사람 또는 가축의 전염병들을 예방 또는 치료하는데 유용한 우수한 항균성 물질이다.
하기의 참고 문헌들은 1β-알킬-1-카르바펜--엠의 합성에 관한 대표적 문헌들이다.
1) α,β-이성체 혼합물의 제조 및 분리 : [Tetrahedron Letters, 26, 583(1985), Jpn. Patent Appln. Kokai 60-158167, etc.] ;
2) 1-카르보 음이온의 메틸화와 생성된 1α-메틸기의 반전[Heterocycles, 21, 29(1984), etc.] ;
3) 4-이탈기 치환된 아제티딘-2-온에서 탄소-탄소 결합의 형성 : [Aldrichimica Acta, 18, 95(1985), Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1363(1986), J. Org. Chem., 50, 3438(1985) ; Chemistry Lett., 1985, 1343 ; Tetrahedron Lett., 26, 4739(1985), ibid, 28, 507(1987), etc.];
4) 알들 축합에 의한 탄소-탄소 결합의 형성 : [J. Am. Chem. Soc., 108, 4675(1986), ibid., 108, 4673(1986), Chem. Comm., 1986, 602, Tetrahedron Lett., 27, 5687(1986), etc.] ;
5) 환원 반응에 의한 1-카르바펜-2-엠고리 상의 1-메틸의 β화 : [Tetrahedron Lett., 28, 507(1987), ibid., 27, 2149(1987), ibid., 28, 1857(1987), J. Org. Chem., 52, 2563(1987), etc.] ;
6) 비대칭원으로 부터 1β 메틸의 유도 : [Tetrahedron Letters, 27, 247(1986), ibid., 27, 6241(1986), Jpn. Ptent Appln Kokai 62-29577, etc.]
본 발명에 의해 제조되는 최종 목적물 1β-알킬-1-카르바펜엠은 우수한 항균성 물질이다. 그러나 선생 기술방법들은 많은 단계, 낮은 수율과 각 단계에서 입체적으로 순수한 생성물을 얻기 위하여 예를 들면 분별 재결정, 분별 크로마토그래피 같은 이성체를 분리하기 위한 공업적으로 부적절한 방법을 필요로 한다. 따라서, 입체특이반응에 근거한 경제적이고 공업적이고 용이한 방법을 찾는 것이 소망되었다.
본 발명자는 입체적으로 순수한 공업용 출발물질(I)과 경제적으로 제조 가능한 시약(III)을 온후한 조건하에 반응시킴으로써 목적물 1β-알킬-1-카르바펜-2-엠 화합물 제조용 중간체(II)를 제조하는 하기 반응을 발견하였다. 이 반응은 입체 선택적이다. 반응 생성물의 입체 순도는 단순한 결정화 만으로도 쉽게 높은 입체화학 순도의 생성물을 수득할 만큼 충분히 높다. 그러므로, 공지 합성에서의 복잡하고 비경제적인 취급의 문제점은 해결된다. 상기 특별한 단계에서의 성공과 입체적으로 일관되게 진행되는 후속 단계를 시행한 결과, 최종 목절물, 예를 들면 중간체 1β-(1-치환 알킬)-2-히드록시메틸-1-카르바펜-2-엠(a)와 항균적으로 유용한 6α-(1-히드록시에틸)-1β-알킬-2-헤테로시클일티오메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(b)을 단순한 공정에 의해 높은 수율로 효율적으로 공업화 할 수 있다.
본 발명에 의하여, 4-(이탈기 치환)-2-아제티딘온(I)을 트랜스-2-(이탈기 치환)메틸-3-알킬아크릴산(III)과 환원성 금속으로 처리하여 4β -(1β -알킬-2-카르복시프로프-2-에닐)아제티딘-2-온(II)을 얻는다.
Figure kpo00004
상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬 ; R2은 임의로 치환된 알킬 ; R3은 수소 또는 카르복시보호기 ; 그리고 R4와 R5은 각각 이탈기이다.
상술한 기호에서, R1기는 펜엠 또는 1-카르바펜엠 화합물의 6-치환기이다. 바람직하게는 수소, 1C 내지 10C 알킬, 또는 1C 내지 10C 1-(히드록시 또는 할로)알킬이다. R1의 히드록시기는 최종 목적 화합물로의 추후 단계에서 제거될 수 있는 기로 보호될 수 있다. 대표적인 것으로는 1C 내지 8C 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필), 1C 내지 8C 히드록시알킬(예를 들면, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시이소프로필), 1C 내지 8C 할로알킬(예를 들면, 플루오로메틸, 클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로이소프로필, 트리플루오로메틸), 4C 내지 8C 디옥소렌일[예를 들면, 2-옥소-4-(알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필)디옥소렌일] 등이 있다. 히드록시알킬의 히드록시는 예를 들면 하기의 R6에 의해 보호될 수 있다.
R2은 임의로 치환된 알킬이다. 바람직하게는 1C 내지 8C 알킬이다. 대표적으로는 1C 내지 3C 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필), 1C 내지 5C 할로알킬(예를 들면, 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬), 1C 내지 5C 탄소 치환된 알킬(예를 들면, 시아노알킬, 카르바모일알킬, 카르복시알킬, 보호된 카르복시알킬, 알켄일, 알킨일), 1C 내지 5C 질소 치환된 알킬(예를 들면, 아미노알킬, 우레이도알킬, 포름이미도일알킬), 1C 내지 5C 산소 치환된 알킬(예를 들면, 히드록시알킬, 알카노일-옥시알킬, 카르바모일옥시알킬, 히드록시알킬옥시알킬, 아미노알콕시알킬, 할로알콕시알킬), 그리고 1C 내지 5C 황치환된 알킬(예를 들면, 알킬티오알킬, 아미노알킬티오알킬, 히드록시알킬티오알킬, 할로알킬티오알킬, 알킬술핀일알킬, 아미노알킬술핀일알킬, 히드록시알킬술핀일알킬, 할로알킬술핀일알킬, 알킬술폰일알킬, 아미노알킬술폰일알킬, 히드록시알킬술폰일알킬, 할로알킬술폰일알킬) 등이다. 히드록시기를 갖는 R2 는 R1 부분에서 언급된 바와 같이 보호될 수 있다.
식(II)와 (III)에서의 R3기는 수소원자 또는 카르복시보호기이다. 후자는 추후의 환원 동안에 제거된다. 따라서 간단한 구조의 에스테르(예를 들면, 1C 내지 8C 알킬에스테르)가 바람직하나, 단순한 구조가 아닌 것도 선택될 수 있다. 하기의 식(4) 내지 (b)의 R7기는 수소원자 또는 카르복시보호기이다. 보호기는 1 내지 19 탄소원자를 갖으며, 베타-락탐화학분야에서 공지된 분자의 다른 부분에 역효과 없이 제거될 수 있다.
대표적인 카르복시보호기 R3과 R7로는 예를 들어, 1C 내지 8C 알킬(예를 들면, 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 에톡시메틸, 요오드에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 에톡시에틸, 메틸티오에틸, 메탄술폰일에틸, 트리클로로에틸, 3차-부틸), C3 내지 8C 알켄일(예를 들면, 프로펜일, 알릴, 프렌일, 헥센일, 페닐프로펜일, 디메틸헥센일), 7C 내지 19C 아르알킬(예를 들면, 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐메틸, 페닐에틸, 트리틸, 디-t-부틸히드록시벤질, 프탈리딜, 페나실), 6C 내지 12C 아릴(예를 들면, 페닐, 톨릴, 디이소프로필페닐, 크실릴, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 인단일), 1C 내지 12C 아미노(예를 들어 아세톤옥심, 아세토페논옥심, 아세탈독심, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드와 에스테르를 형성하는 기), 3C 내지 12C 알킬실일(예를 들면, 트리메틸실릴, 디메틸메톡시실릴, 3차-부틸디메틸실릴), 3C 내지 12C 알킬스탠일(예를 들면, 트리메틸스탠일)등이 있다. 상기 카르복시보호기는 최종 목적 화합물을 얻는 과정에서 제거되므로 보호를 효과적으로 하는 한 구조는 중요한 의미를 갖지 않는다. 매우 다양한 동등한 기(예를 들어, 아미드, 카르보 음이온 또는 카르복실산무수물)를 같은 목적으로 사용할 수 있다. 카르복시보호원자 또는 기 R7을 형성하는 대표적인 염으로는, 베타-락탐화학분야의 공지인, 예를 들어 주기율표 I 내지 III족, 2 내지 4주기의 경금속, 즉 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등과 합성용 암모늄, 예를 들면 1C 내지 12C 알킬암모늄(예를 들면, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 메틸모르폴리늄)과 4C 내지 9C 아릴륨(예를 들면, 피리디늄, 콜리디늄, 피콜리늄, 퀴놀리늄, 디메틸아닐리늄) 등이 있다.
R4와 R5 각각은 이탈기이다. 대표적으로는 히드록시, 아실옥시{예를 들면, 카르복실산 아실옥시(예를 들어, 1C 내지 8C 임의로 치환된 알칸오일옥시, 7C 내지 15C 아로일옥시), 술폰계 아실옥시(예를 들어, 1C 내지 8C 임의의 치환알킬술폰일옥시, 6C 내지 10C 아릴술폰일옥시)}, 술핀일(예를 들어, 1C 내지 8C 알킬술핀일, 6C 내지 10C 아릴술핀일), 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬) 등이 있다. 하기의 식(2) 내지 (b)의 R6은 수소 또는 히드록시보호기이다. 대표적 히드록시보호기로는 공지의 제거 가능한 에스테르형성기[예를 들면, 1C 내지 10C 카르복실계 아실(예를 들어, 1C 내지 8C 알칸오일 또는 아로일), 2C 내지 10C 카르본계아실(예를 들어, 저급 알콕시카르본일, 클로로알콕시카르본일, 벤질옥시카르본일, p-니트로벤질옥시카르본일, p-메톡시벤질옥시카르본일, o-니트로벤질옥시카르본일, 벤질옥시카르본일)], 2C 내지 8C 에테르형성기(예를 들어, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일), 3C 내지 18C 히드로카르빌실릴(예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 디페닐-3차-부틸실릴, 디메틸-3차-펜틸실릴), 7C 내지 19C 활성 아르알킬(예를 들어, 트리페닐메틸) 등이 있다.
식(7)과 (b)의 Het은 헤테로고리 아릴기이다.
상기의 R1 내지 R7 그리고 Het가 상기 특정하게 기재된 것들에 임의로 더 치환될 수 있다. R1 내지 R7에서 상술한 탄소수는 보호기의 것도 포함한다. 반응 조건 하에서 역변화를 일으키는 반응성인 기를 바람직하게는 반응 전에 보호한 다음, 후에 탈보호시킬 수 있다.
상술한 기에서 알킬 부분은 경우에 따라서 치환되거나 또는 불포화인 직쇄, 측쇄, 환식 또는 부분환식알킬이다. 대표적 알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, 시클로부틸메틸, 헥실, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 헵틸, 시클로헵틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 옥틸, 시클로옥틸, 시클로헥실에틸, 논일, 도데실 등이다. 아르알킬 부분은 복합된 알킬과 아릴부분이다. 대표적 아르알킬은 임의로 치환된 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필, 나프틸메틸, 푸릴메틸, 티엔일프로필, 옥사졸일메틸, 티아졸일베틸, 이미다졸일메틸, 트리아졸일메틸, 피리딜메틸, 인돌일메틸, 벤조이미다졸일에틸, 벤조티아졸일메틸, 퀴놀일메틸 등이다. 아실부분은 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 고리형 알칸오일, 알킬술폰일, 카르바모일, 카르브알콕시, 술포 등이며 또는 대체의 모노시클릭 또는 디사이클릭, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 임의로 치환된 아로일, 아르알칸오일, 아릴알켄오일, 아릴술폰일, 카르보아르알콕시 등이다. 아릴 부분은 임의로 치환된 5 내지 6 원자로는 페닐, 나프틸, 인덴일, 푸릴, 티엔일, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 티아트리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피란일, 인돌일, 벤조푸릴, 벤조티엔일, 벤조이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤조피라진일, 퀴놀일, 피리도피리딜 등이다.
할로겐으로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 대체의 동등한 유사할로겐(예를 들면, 알칸술폰일옥시, 아릴술폰일옥시, 트리플루오로메탄술폰일옥시, 트리플루오로아세톡시, 시아노, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토) 등이다.
상술한 기와 결합하는 대표적 치환기로는 탄소작용기(예를 들면, 직쇄, 측쇄 또는 고리 알킬, 알켄일, 알킨일, 아르알킬, 아릴 헤테로고리기, 카르복실계 아실, 카르바모일, 카르복시, 보호된 카르복시, 시아노) ; 질소작용기(예를 들면, 아미노, 아실아미노, 구아니딘일, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 이소티오시아노, 이소시아노, 니트로, 니트로소), 산소 작용기(예를 들면 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클일옥시, 시아네이토, 옥소, 카르복실계 아실옥시, 술폰계 아실옥시, 인산계 아실옥시), 황 작용기(예를 들면, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술폰일, 아릴티오, 아릴술폰일, 헤테로시클일티오, 헤테로시클일술폰일, 아실티오, 티옥소, 술포, 술파모일), 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 실릴(예를 들어, 트리알킬실릴, 디알킬알콕시실릴), 스탠일(예를 들어, 트리알킬스탠일) 등이 있다.
본 발명의 젯법에 의하여 4-(이탈기 치환된) 아제티딘-2-온 화합물(I)을 트랜스-2-(이탈기 치환된)메틸-3-알킬아크릴산 화합물(III)과 환원성 금속으로 처리하여 하기의 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온 화합물(II)을 하기와 같이 수득한다.
Figure kpo00005
상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, R2은 임의로 치환된 알킬, R3은 수소 또는 카르복시보호기, 그리고, R4와 R5 각각은 이탈기이다.
이 반응은 통상적으로 용매 중에서 수행한다. 용매는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 아미드, 술폭사이드, 방향족 염기, 알코올, 또는 동류의 비활성 및 출발물질 용해성 용매 또는 이들의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는 아미드와 에테르성 용매이다.
본 반응은 -10 내지 50℃, 바람직하게는 실온 부근에서 수행한다. 이 조건에서 반응은 통상적으로 0.5 내지 10시간 내에 완결된다. 반응 혼합물을 교반, 건조(예를 들면, 분자체를 사용), 또는 비활성 기체로 봉함한다. 높은 입체 순도를 갖는 생성물의 조수율은 85 내지 99%에 이른다.
트랜스-2-(이탈기 치환된)메틸-3-알킬아크릴레이트(III)은 예를 들어 아크릴산 에스테르(IV)와 알칸알(V)을 3차 염기(예를 들어, 트리알킬아민, 4-메틸모르폴린, 퀴누클리딘, 디메틸아닐린) 존재하에 축합하여, 2-(1-히드록시알킬)아크릴레이트(VI)를 제조하고, 이를 탈수 조건(예를 들어, 진한 황산을 사용) 하에서 실온 근처에서 할로겐 치환(예를 들어, 할로겐화 수소를 사용)함으로써 높은 수율로 제조한다.
Figure kpo00006
본 발명에 사용되는 대표적 환원성 금속은, -0.1내지 -0.8 볼트 산화-환원 전위를 갖는 것{수소 전극에 대하여(예를 들어, 아연, 크롬, 칼륨, 철, 카드뮴, 인듐, 탈륨, 코발트, 니켈, 몰리브덴, 주석 그의 염을 포함)}이다. 금속은 중금속염, 예를 들면 구리염(예를 들어, 염화 제 2 구리, 브롬화 제 1 구리), 또는 수은염(예를 들어, 염화 제 2 수은, 아세트산 제 1 수은)이나 산{예를 들면, 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 브롬화수소산), 강한 카르복실산 등}등으로 처리함으로써 통상적으로 활성화 될 수 있다.
Figure kpo00007
본 발명은 새로운 환원성 치환이다. 시약(III)의 카르복시는 입체 선택적 반응의 필요 조건이다. 이 사실은 본 발명에 따라 더욱 순수한 1β-R2 이성체(II : R=COO-알킬)를 산출하는 반응 물질(I)과 시약(III : R=COO-알킬)의 반응을 4β-측쇄(VIIIa : R=CH2O-아세틸)과 (VIIb : R=CH2O-트리틸)의 1α-와 1β-R2 이성체의 혼합물을 동일 조건 하에서 낮은 수율로 산출하는 반응 물질(I)과 메틸올 트리틸레이트(VIIa : R=CH2O-트리틸), 또는 메틸올 아세테이트(VIIa : R=CH2O-아세틸)의 반응을 비교함으로써 증명된다.
하기 표 1을 예로 들 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00008
본 발명에 의해 제조되는 화합물(II)은 1β-알킬-1-카르바펜-2-엠(a)제조용 출발물질로 유용하다. 더 나아가서 이 화합물(a)을 친핵성 치환(예를 들면, 헤테로시클릴티올로)시키고 탈보호화하여 최종 목적의 역가 있는 항균성 물질 6α-(1-히드록시에틸)-β-알킬-2-헤테로시클일티오메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산류(b)를 제조한다. 생성물(a) 또는 (b)를 더 반응시킴으로써 더욱 역가 있는 다른 항균성 화합물을 얻을 수도 있다.
다음에서 본 발명의 생성물(II)의 사용 실시예를 설명하기 위해 반응도식들을 기재한다. 예를 들어, 1β-알킬-2-히드록시메틸-1-카르바펜-2-엠(a)는 후술의 첨가반응 A 내지 H의 몇몇을 조합함으로써 화합물(II)로 부터 높은 수율로 제조될 수 있다.
도식들에서, R1, R2, R3 그리고 R6은 상술한 바와 같으며 ; R7은 수소, 음전하 또는 카르복시 보호기 ; Ar은 아릴 ; 그리고 Het은 헤테로고리형 아릴기이다.
다음의 연속 단계 A 내지 H은 단일 공정들로서 공지되어 있다. 그러므로, 각각의 출발물질에 적당한 반응 조건(예를 들어, 용해, 시약, 온도, 시간)을 공지의 문헌으로 부터 선택할 수 있다.
화합물(1)에서 (6)은 신규 화합물이다. 그러므로, 각각의 단계는 신규의 유사 반응이다.
A : 카르복시기의 환원.
B : 히드록시기의 보호 및 탈보호
C : 이중 결합의 분열.
D : 글리올실산의 첨가.
E : 고리화.
F : 친핵성 치환.
G : 카르복시기 탈보호화.
H : 첨가 처리.
A 내지 H의 반응 조건은 다음과 같다.
Figure kpo00009
A : 카르복시기의 환원
-10 내지 30℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 롤루엔)에 출발물질 카르복실산 에스테르를 수소화 알루미늄 환원제(예를 들어, 디이소부틸 수소화 알루미늄 1 내지 5당량)로 1 내지 5시간 처리하여 상응화하는 1차 알코올을 수득한다.
B : 히드록시기의 보호 및 탈보호
a) 아세트산 에스테르
-10 내지 30℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에, 출발물질 알코올을 아세틸 할라이드 또는 아세트산 무수물로 3차 염기(예를 들어, 트리에틸아민) 존재 하에 1 내지 20시간 동안 처리하여 상응하는 아세트산 에스테르를 수득한다. 아세테이트 보호기를 예를 들어 메탄올 중의 메톡시화나트륨으로 탈보호시킬 수 있다.
b) 트리틸에테르
-10 내지 50℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에, 출발물질 알코올을 트리페닐메틸 할라이드로 3차 염기(예를 들어, 트리에틸아민) 존재 하에 1 내지 20시간 동안 처리하여 상응하는 트리틸에테르를 수득한다. 트리틸에테르 보호기를 예를 들어, 아세토니트릴, 아세트산, 에틸 아세테이트 중의 예를 들어 염산으로 탈보호기시킬 수 있다.
c) 3차-부틸디메틸실릴 에테르
-10 내지 50℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드)에 출발물질 알코올을 염기(예를 들어, 이미다졸)와 3차-부틸디메틸실릴 할라이드로 1 내지 20시간 처리하여 상응하는 3차-부틸디메틸실릴 에테르를 얻는다. 3차-부틸디메틸실릴 보호기를 예를 들어 아세토니트릴 중의 염산으로 탈보호시킬 수 있다.
C : 이중 결합의 분열
-80 내지 -50℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 메탄올) 중에 출발물질 알켄을 필요한 경우 산(예를 들면, 트리플루오로아세트산) 존재 하에 오존으로 1 내지 20시간 처리한다. 반응 혼합물을 환원제(예를 들어, 디메틸술피드, 아연)로 처리하고 더 진행시키면 상응하는 케톤을 수득한다.
D : 글리옥실산의 첨가
a) 글리옥실레이트 첨가
0 내지 50℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란)에서 출발물질 아제티딘온을, 필요한 경우 염기(예를 들어, 트리에틸아민) 존재하에, 글리옥실산 에스테르(1 내지 2 당량)로 1 내지 30시간 처리하여 상응하는 글리옥실레이트 부가물을 수득한다.
b) 할로겐화
-20 내지 50℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란)에서 출발물질 알코올을 염기(예를 들어, 2,6-푸티딘) 존재 하에 할로겐화제(예를 들어, 티오닐클로라이드)(1 내지 2당량)로 1 내지 5시간 처리하여 상응하는 클로라이드를 수득한다.
c) 일리드 형성
0 내지 50℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산)에서 출발물질 클로라이드를 염기(예를 들어, 2,6-루티딘)와 반응촉진제(예를 들어, 브롬화나트륨) 존재 하에 트리아릴포스핀(1 내지 2당량)으로 1 내지 30시간 처리하여 상응하는 일리드를 수득한다.
E : 비티히 고리화
비활성 용매(예를 들어, 벤젠)에서 출발물질 일리드를 50 내지 120℃에서 1 내지 5시간 가열하여 1β-알킬-1-카르바펜-2-엠 화합물을 수득한다.
F : 친핵성 치환
a) 클로로 또는 메실옥시 유도체
-70 내지 30℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴)에서 출발물질 알코올을 염기(예를 들어, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민) 존재 하에 친핵성 시약(예를 들어, 디페닐클로로포스페이트, 트리페닐포스핀+사염화탄소, 메탄술폰일 클로라이드 1 내지 2당량)으로 1 내지 5시간 처리한 다음, 혼합물을 트리메틸실릴 클로라이드(1 내지 5당량)로 1 내지 8시간 처리하여 상응하는 클로라이드 또는 메실레이트를 수득한다.
b) (2 또는 4)-피리딜티오 유도체
-10 내지 -50℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드)에서 출발물질 클로로 또는 메실옥시유도체를 염기(예를 들어, 트리에틸아민)와 반응 촉진제(예를 들어, 요오도화나트륨) 존재 하에(2 또는 4-메르캅토)피리딘 (1 내지 2당량)으로 1 내지 5시간 처리하여 상응하는(2 또는 4-피리딜티오)유도체를 수득한다.
c) (2 또는 3)-피리딜티오 유도체
10 내지 -70℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에서 출발물질 알코올을 포스핀(예를 들어, 트리-n-부틸포스핀)존재 하에 디(2 또는 3-피리딜)디술포드 (1 내지 2당량)으로 1 내지 5시간 처리하여(2 또는 3-피리딜티오)유도체를 수득한다.
G : 카르복시 탈보호
메톡시벨질 에스테르 보호기는 10 내지 -70℃에서 교반 중인 비활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에서 루이스산(예를 들어 염화알루미늄 0.1 내지 2중량)로 카르보늄 이온 스캐빈져(예를 들어, 아니졸, 티오페놀) 존재 하에 1 내지 5시간 처리함으로써 탈보호한다.
알릴 에스테르 보호기는 또한 교반 중인 비활성 용매 중에서 빙냉하에 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 나트륨 에틸헥사노에이트촉매량(약 1당량)으로 1 내지 5시간 처리함으로써 탈보호화 되어 상응하는 염을 얻는다.
상술한 합성 각각은 -30℃ 내지 100℃, 특히 -20℃ 내지 50℃에서, 10분 내지 10시간 동안 통상적으로 수행된다. 바람직하게는 이 반응들은 용매 중에서 건식 조건 하에 수행한다. 다른 공지의 기술도 사용 가능하다.
본 발명의 반응과 첨가반응 A 내지 H의 반응 용매로는 탄화수소(예를 들어, 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠), 에테르(예를 들어, 디에틸에테르, 메틸이소부틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로엑산온), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸벤조에이트), 니트로탄화수소(예를 들어, 니트로메탄, 니트로벤젠), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 벤조니트릴), 아미드(예를 들어, 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트하아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드), 술폭시드(예를 들어, 디메틸술폭시드), 카르복실산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산), 유기 염기(예를 들어, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘 퀴놀린), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올, 옥탄올, 벤질알코올), 물 또는 유사한 공업용 용매 또는 이들의 혼합물이다.
목적하는 반응 생성물은 각각의 반응 혼합물로 부터 종래의 방법(예를 들어, 추출, 증발, 세척, 농축, 침전, 여과, 건조)으로 불순물(예를 들어, 미반응 출발 물질, 부산물, 용매)을 제거한 후 회수될 수 있으며, 통상의 처리(예를 들어, 흡착, 용리, 증류, 침전, 분리, 크로마토그래피, 결정화)로 분리할 수 있다.
[본 발명의 반응]
Figure kpo00010
실시예 I-1
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R3=메틸, R4=아세톡시, R5=브로모.
테트라히드로푸란(80ml) 중의 아연분말(6.0g)을 실온에서 브롬화 제 2 구리(150mg) 존재 하에 1시간 교반한다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란(20ml) 중의 아세테이트(I)(14.35g)의 용액과 테트라히드로푸란(40ml) 중의 메틸2-브로모메틸부트-2-에노에이트(III)(12.0g)의 용액을 30 내지 35℃에서 2.5시간 동안 적가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 해석하고, 30분 동안 포화 염수로 교반하고 셀라이트(Celite)를 사용하여 고체를 제거한다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고, 농축하여 결정형 잔류물(약 20g)을 얻는다. 이를 n-헥산으로 세척하여 메틸 유도체의 메틸 에스테르(II)(10.5g)을 얻는다. 세척액을 건조 상태로 농축하고, 실리카겔(110g) 상에서 크로마토그래피(톨루엔 : 에틸 아세테이트=9 : 1)로 정제하여 화합물(II)을 더 수득할 수 있다(5.88g). 전체 : 16.38g. 융점 100~101.5℃(에테르-n-헥산에서).
IR(Nujol)ν : 3155, 3088, 1752, 1622, 1251, 1140, 1050, 826cm-1.
NMR(VXR200, CDCl3)σ : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.14(3H,d,J=6.2Hz), 1.15(3H,d,J=7.1Hz), 2.84(1H,m), 3.04(1H,q,J=7.7Hz), 3.74(1H,dd,J=6Hz,J=2.2Hz), 3.76(1H,s), 4.16(1H,bq,J=6.2Hz), J=4.4Hz), 5.65(1H,s), 5.91(1H,brs), 6.32(1H,d,J=0.8Hz)ppm.
실시예 I-2
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R3=에틸, R4=아세톡시, R5=브로모.
상기 메틸 유도체 메틸 에스테르에서와 유사한 조건 하에서, 에틸 2-브로모메틸부트-2-에노에이트(III)과 아세테이트(I)을 반응시켜 목적하는 메틸 유도체의 에틸 에스테르(II)를 수득한다. 수율 : 87.2%.
융점 91.5~92.5℃(헥산에서).
IR(CHCl3)ν : 3380, 1750, 1700, 1611cm-1.
NMR(EM390,CDCl3)δ : 0.83(9H,s), 1.09(3H,d,J=5Hz), 1.10(3H,d,J=6.3Hz), 1.25(3H,t,J=6.6Hz), 2.82(1H,m), 2.93, 3.13(1H,m), 3.70(1H,dd,J=6.0Hz,J=2.0Hz), 4.17(2H,q,J=6.6Hz) , 4.0~4.28(1H,m), 5.59(1H,s), 6.15(1H,brs), 6.27(1H,s)ppm.
실시예 I-3
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, R3=메틸, R4=아세톡시, R5=브로모.
상기의 메틸 유도체의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르에서와 유사한 조건 하에서, 아세테이트(I)(14.35g)와 메틸 2-브로모메틸펜트-2-에노에이트(III)을 테트라히드로푸란 중에서 아연과 브롬화 구리 존재하에 반응시키면 목적하는 에틸 유도체의 메틸 에스테르(II)(14.0g)를 수득한다. 수율 : 약 80%. 융점 105~106℃.
IR(Nujol)ν : 3150, 3100, 1760, 1727, 1626, 1256cm-1.
NMR(VXR200,CDCl3)δ : 0.042(ca.6H,s), 0.86(9H,s), 0.87(3H,t,J=4.5Hz), 1.09(3H,d,J=6.3Hz), 1.45~1.
NMR(VXR200,CDCl3)δ : 0.042(ca.6H,s), 0.86(9H,s), 0.87(3H,t,J=4.5Hz), 1.09(3H,d,J=6.3Hz), 1.45~1. 69(2H,m), 2.71(1H,m), 2.79(1H,dd,J=2.9Hz,J=1.1Hz), 3.75~3.78(1H,m), 3.75(3H,s), 4.14(1H,dq,J=6.3Hz,J=2.9Hz), 5.62(1H,d,J=0.7Hz), 5.89(1H,brs), 6.38(d,J=0.9Hz)ppm.
실시예 I-4
상기의 실시예 I-1 내지 I-3에서와 유사한 방법으로 하기의 첨가생성물(II)을 제조한다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[아크릴산(III)의 제조]
Figure kpo00014
젯법 1
R2=메틸, R3=메틸, R5= 브로모.
문헌 [S.E.Drews, D. Emsley, et al., in J. Chem Soc., Perkin Transaction I, pp.2079 and 2079(1982)]에 따라, 빙냉한 진한 HBr(16.5ml) 중의 메틸아크릴레이트(IV)(8.6g) 용액에 아세트알데히드(V)(4.4g)를 적하혼합하고, 진한 황산(15ml)을 적하혼합한다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 3번 추출한다. 추출물을 포화 염수로 씻고 MgSO4로 건조시킨 후, 농축시킨다. 남은 잔류물을 감압 증류하면 메틸 2-브로모-메틸-2-부테노에이트(III)(8.95g)을 얻는다. 83~85℃/10mmHg NMR(EM390,CDCl3)δ : 1.94(3H,d,J=6.5Hz), 3.85(3H,s), 4.27(2H,s), 7.10(1H,q,J=6.5Hz)ppm.
젯법 2
R2=메틸, R3=에틸, R5=브로모.
젯법 1과 유사한 방법으로, 에틸 아크릴레이트(IV)을 아세트알데이드(V)로 처리하여 에틸 2-브로모메틸부트-2-에노에이트(III)를 수득한다. 수율 : 59%, 비점 63~65℃/1mmHg.
MNR(EM390,CDCl3)δ : 0.33(3H,t,J=6.6Hz), 0.90(3H,d,J =6.5Hz), 4.25(2H,s), 4.26(2H,q,J=6.6Hz), 7.07(1H,q,J=6.5Hz) ppm.
젯법 3
R2=에틸, R3=메틸, R5=브로모.
젯법 1과 유사한 방법으로, 메틸 아크릴레이트(IV)를 프로피온알데히드(V)로 처리하여 메틸--브로모메틸펜트-2-에노에이트(III)를 수득한다. 수율 : 약 50%, 비점 80℃/7mmHg.
[실험 : 비-카르복시 화합물과의 비교]
Figure kpo00015
참고예 1
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸, R4=아세톡시, R5=브로모.
실온에서 테트라히드로푸란(20ml) 중의 아연 분말(0.80g) 교반혼합물에 브롬화 제 1구리(0.10g)을 더하고, 아연을 활성화하기 위해 30분간 교반시킨다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란(10ml) 중의 아세테이트(I)(1.44g) 용액을 더하고, 테트라히드로푸란(10ml) 중의 알릴 브로마이드 트리틸에테르(VIIa)(2.20g) 용액을 약 35℃에서 30분 동안 더한다. 혼합물을 2.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화염수로 희석, 교반하고, 고체를 제거하기 위해 여과한다. 여가물을 염수로 씻고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공 농축한다.
잔류물을 크로마토그래피(로바르 컬럼 B×2, 톨루엔 : 에틸 아세테이트=4: 1)로 정제하여 앞부분에서 트리틸에테르 첨가물의 1(R)-메틸 이성질체(Ⅷa)을 수득한다(0.45g ; 수율 : 16%). 융점 89~91℃(아세톤-n-헥산에서).
IR(Nujol)ν : 3432, 3172, 1762, 1733, 1725cm-1
Figure kpo00016
.
NMR(EM390,CDCl3)δ:0.07(ca.6H,s), 0.85(ca,9H,s), 1.14(3H,d,j=6Hz), 1.15(3H,J=7.2Hz), 2.83(1H,m), 2.86(1H,dd,j=4.8Hz,J=1.7Hz), 3.42(1H,brs), 3.77(1H,dd,J=5.2Hz,J=1.7Hz), 4.10(1H,qD,J=6.0,J=4.8Hz), 6.72(1H,brs)ppm.
나중 부분에서, 트리틸에테를 첨가물의 1(S)-메틸 이성질체(Ⅷa)을 수득한다.(0.510g ; 수율 ; 18%)
NMR(EM390,CDCl3)δ;0.85(9H,s),1.11(3H,d,J=5.4Hz),1.17(3H,d,J=6.5Hz), 1.18~2.23(1H,m), 2.25(1H,d,J=6Hz), 3.42(1H,d,J=6.3Hz), 3.53(2H,brs), 3.93~4.23(1H,m),4.93(1H,s), 5.32(1H,s),6.16(1H,s),7.06~ 7.47(5H,brs)ppm.
알릴 브로마이드 트리틸에테르 (Ⅷa)는 메틸 2-브로모-메틸부트-2-에노에이트(Ⅲ)을 수소화 디이소부틸알르미늄으로 환원하고 트리틸화하여 수득한다.
참고예 2
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=아세틸, R4=아세톡시, R5=브로모.
테트라히드로푸란(6ml) 중의 아연 분말(0.80g)과 브롬화 제 1 구리(0.10g) 혼합물을 실온에서 30분 교반한다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란(2ml)중의 아세테이트(Ⅰ)(1.44g) 용액을 더하고, 테트라히드로푸란(5ml) 중의 알릴브로마이드 아세테이트(Ⅶb)(1.10g) 용액을 약 35~38℃에서 30분 동안 더한다. 혼합물을 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하여 얻은 잔류물을 크로마토그래픽(로바트 컬럼 B×2, 톨루엔 : 에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 아세테이트 첨가 입체 이성체(R,S-Ⅷb) 혼합물(0.23g)을 수득한다. 총 수율:13%, NMR 스펙트럼 측정에 의해 R2 위에서의 이성체 비는 약 β: α=5:2이다.
NMR(EM390,CDCl3)δ;0.90(9H,s),1.09∼1.20(6H,m), 2.25∼2.55(1H,m), 2.71(ca. 2H/7,dd,J=4.5Hz,J=2Hz), 2.82(ca.5H/7,dd,J=4.5Hz,J=3Hz), 3.54(ca.2H/7,dd,J=9.5Hz,J=2Hz), 3.71(ca.5H/7,dd,J=6.6Hz,J=3Hz), 4.03∼4.30(1H,m), 4.56(2H,s), 5.4(1H,s), 5.17(1H, s), 6.25(ca.2H/7,brs), 6.41(ca.5H/7, brs)ppm.
알릴 브로마이드 아세테이트알릴(Ⅶb)는 메틸 2-브로모메틸부트-2-에노에이트(Ⅲ)을 수소화 디이소부틸알르미늄으로 환원한 후 아세틸화하여 제조한다.
[참고: 다른 축합과의 비교]
Figure kpo00017
참고예 3
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R6=트리틸.
-78℃에서 테드라히드로푸란(5ml) 중의 나트륨 헥사메틸디실라잔(550mg:3당량)교반용액에 테트라히드로푸라(2.5ml) 중의 트리틸옥시메틸에틸케톤(Ⅶc)(1.1당량) 용액을 15분 이상 걸려서 더한 후 10분간 교반한다. 테트라히드로푸란(2.5ml) 중의 아세테이트(Ⅰ)(287ml:1밀리몰)용액을 혼합물에 더한다. 같은 온도에서 5분 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 씻고, 건조, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(로베르 B, 톨루엔-에틸 아세테이트=2:1)로 정제하면 비극성 부분에서 첨가물(Ⅷc)의 α-메틸 유도체를 수득한다(79mg: 수율:14.9%). 융점130~131℃(n-헥산에서).
원소분석:(C34H43NO4Si)
계산치:C, 73.21; H, 7.77; N, 2.51.
실측치:C, 73.19; H, 7.75; N, 2.53.
Figure kpo00018
IR(Nujol)ν : 3.80, 3060, 1762, 1727cm-1
NMR(EM390,CDCl3)δ:0.87(9H,s),1.11(3H,d,j=6.9Hz),1.20(3H,d,J=6.0Hz),256~2.90(2H,m),3.65(1H,dd,J=9.8,J=1.8Hz),3.90(2H,s),4.11(1H,q,J=6Hz), 5.73(1H,br), 7.07~7.50(15H,m)pp.
첨가물(Ⅶ)의 β-메틸 유도체(132mg; 수율:24.8%)을 고극성 부분으로 부터 수득한다. 융점133~3℃(n=헥산-아세톤에서).
Figure kpo00019
IR(Nujol)ν : 3240, 3080, 1760, 1727, 1716cm-1
[반응 A : 환원]
Figure kpo00020
실시예 A-1
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R3=메틸
-20℃에서 톨루엔(150ml) 중의 메틸 에스테르(Ⅱ)(15.5g) 용액에 톨루엔(140ml) 중의 1N-수소화 디이소부틸 알루미늄 용액을 30분 이상 걸려서 적가한다. 얼음 냉각하여 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 30분 교반하여, 고형물을 제거하기 위해 여과한다. 톨루엔층을 물로 씻고, 건조(MgSO4) 한후, 진공 농축하면 알코올(1)의 조결정을 수득한다(16.0g). 융점 82~83℃(에테르-n-헥산에서).
IR(Nujol)ν : 3364, 3160, 3084, 1756, 1721, 1712, 1649, 1645, 1134, 1043, 1030, 832cm-1
NMR(VXR200,CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.88(9H,s),1.14(3H,d,J=7.0Hz),1.20(3H,d,J=6.2Hz),1.80(ca,1H,brs),2.45(1H,q,J=7Hz),2.89(1H,m),3.69(1H,dd,J=6.0Hz,J=1.9Hz), 4.13(2H,s), 4.13(2H,s), 4.10~4.19(1H,m), 4.90(1H,s), 5.17(1H,d,J=1.0Hz), 6.10(1H,brs)ppm.
Figure kpo00021
원소분석:(C16H31NO3Si)
계산치:C,61.30; H, 9.97; N, 4.47.
실측치:C, 61.23; H, 10.04; N, 4.46.
실시예 A-2
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R3=에틸.
메틸 에스테르와 유사한 방법으로, 에틸 에스테르(II)를 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원하면, 실시 예 A-1에서와 같은 알코올의 결정을 수득한다.
IR(Nujol) : 3364, 1360, 3084, 1756, 1721, 1712, 1649, 1645, 1134, 1043, 1030, 832cm-1
실시예 A-3
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, R3=메틸, R6=트리틸.
상기의 메틸 유도체에서와 유사한 방법으로, 에틸 유도체(II)(3.54g; 10밀리몰)를 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원하여 알코올(1)을 얻는다. 생성물을 트리틸 클로라이드와 트리에틸아민으로 처리하여 결정형 트리틸에테를(2)를 수득한다.(5.00g). 수율: 87%.
NMR(VXR200,CDCl3)δ:0.02(ca.6H,s),0.83(9H,s),1.01(3H,d,J=64Hz),1.19~1.48(2H,m), 2.64(1H,tJ=2.7Hz), 3.443.56(2H,ABq,J=13Hz,J=4Hz), 3.51~3.54(1H,m), 4.09(1H,dq,J=6.4Hz,J=3.5Hz), 5.03(1H,brs),5.54(1H,brs), 5.75(1H.brs), 7.15~7.48(15H,m)ppm.
Figure kpo00022
실시예 B-1(트리틸)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸.
디크로로메탄(120ml) 중의 알코올(1)(16.0g)과 트리틸클로라이드(15.0g)의 빙냉한 용액에 트리에틸아민(20ml)을 더한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 반응 혼합물을 물로 씻고, 건조(MgSO4)한 후 진공 농축한다. 잔류물을 n-헥산으로 결정화하여 트리틸에테르(2)을 수득한다(20.7g). 수율 : 82%, 융점 147~148℃.
IR(Nujol)ν : 3200, 1754, 1713, 1654, 1600, 1490cm-1
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:0.03(ca.6H,s),0.83(9H,s),1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.08(3H,d,J=6.4Hz),2.30(1H,q,J=6.6Hz),2.69(1H,dd,J=4.3Hz,Jm/s2.2Hz),3.58(1H,dd,J=6.2z,J=2.2Hz),3.51,3.60(2H,ABq,J=20Hz),4.09(1H,dq,J=6.4Hz,J=4.3HZ),5.01(1H,s),5.40(1H,d,J=1.4Hz),5.65(1H,s)7.26~7.47(15H,m)ppm.
Figure kpo00023
원소분석:(CH35H45NO3Si)
계산치:C 75.63; H, 8.16; N, 2.52.
실측치:C, 75.71; H, 8.15; N, 2.54.
실시예 B-2(트리틸)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, R6=트리틸.
실시예 A-3 알코올(1)(3.54g)을 실시예 B-1에서와 유사하게 트리틸클로라이드와 트리에틸아민으로 처리하여 결정형 트리틸에테르(2)를 수득한다(5.00g). 수율 ; 87%
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:0.02(ca.6H,s),0.83(9H,s),0.86(3H,t,J=4.5)1.01(3H,d,J=64Hz),1.19~1.48(2H,m),2.64(1H,tJ=2.7Hz),3.44,3.56(2H,ABq,J=13Hz,J=4Hz),3.51~3.54(1H,m),4.09(1H,dq,J=6.4Hz,J=3.5Hz),5.03(1H,brs),5.54(1H,brs), 5.75(1H.brs), 7.15~7.48(15H,m)ppm.
Figure kpo00024
실시예 B-3(아세틸)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=아세틸.
케톨(3) 또는 R2에서의 이성체를 -30 내지 -40℃에서 아세틸클로라이드-트리에틸아민으로 처리하여 아세테이트(3)(α-메틸)(IR(Nujol)ν : 3420, 3360, 1776, 1760, 1740, 1580, 1252, 1220cm-1) 또는 아세테이트(3)(β-메틸)을 수득한다.
원소분석:(C17H31NO5Si)
계산치:C, 57.11; H, 8.74; N, 3.92.
실측치:C, 57.01; H, 8.84; N, 4.02.
Figure kpo00025
IR(Nujol)ν: 3440, 3200, 1766, 1752, 1737, 1730, 1230cm-1
NMR(EM-390,CDCl3)δ:0.83(9H,s),1.11(3H,d,J=6Hz),1.12(3H,d,J=2Hz), 2.08(3H,s), 2.60~2.96(1H,m), 2.84(1H,dd,J=4.8Hz), J=2.0Hz), 3.78(1H,dd,J=5.5Hz),J=2.0Hz),4.07(1H,quintet,J=6Hz),4.72(2H,s),6.47(1H,brs)ppm.
실시예 B-4(R2 실릴)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=3차-부틸디메틸실릴.
디메틸포름아미드(0.3ml) 중의 케톨(3)(180mg) ; 0.57 밀리몰) 용액에 3차-부틸디메틸실릴클로라이드(130mg ; 1.5 당량)와 이미다졸(100mg ; 2.5당량)을 더한다. 실온에서 하룻밤 방치한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-찬물에 붓는다. 유기층을 분리하여 물로 씻고, 건조(MgSO4)한 후 진공 농축한다. 결정형 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(로바르 B, 톨루엔-에틸 아세테이트=4:1)로 정제하면 결정형 3차 -부틸디메틸실릴에테르(3)수득한다.(225mg). 수율 : 91.8%.
IR(CCl4)ν : 3420, 3200, 1777, 1718, 1580cm-1
NMR(EM-390,CDCl3)δ:0.86(9H,s),0.93(9H,s),1.14(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6Hz),2.89(1H,dd,J=4.8Hz,J=2.3Hz),3.20(1H,qd,J=7.3Hz),J=4.5Hz),3.82(1H,dd,J=4.5Hz,J=2.3Hz) 4.16(1H,qd,J=6Hz,J=2.3Hz), 5.93(1H,brs)ppm.
Figure kpo00026
실시예 B-5(아세틸, R1에 실릴)
R1=1-히드록시→1-(트리에틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=아세틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
(1)R6로 아세틸:-40℃에서 디클로로메탄 중의 케톨(4)(6.97g: 10.9 밀리몰) 용액에 트리에틸아민(2.3ml ; 1.5 당량)과 아세틸 클로라이드(1.2ml ;1.5 당량)을 적가하고, 혼합물을 3시간 교반하면 아세테이트(4)용액을 수득한다.
(2)R1 에 실릴: 아세테이(4) 용액에 트리에틸실릴크로라이드(4.6ml ; 2.5 당량)과 트리에틸아민(3.8ml ; 2.5당량)을 더한다. 0℃에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓는다. 유기층을 분리하여 통상의 방법으로 트리에틸실릴에이트(4)를 수득한다.
에탄올(30ml) 중의 본 생성물(4)을 실시예 B'-8에서와 같이 -50℃에서 3시간 동안 메탄올(1.2ml ; 0.57당량) 중의 5.2N-나트륨 메틸레이트로 가수분해하여 알코올(4)을 얻는다. 이 생성물(4)을 실시예 E-4에서와 같이 톨루엔 (300ml) 중에서 110℃, 15분간 가열하여 1-카르바펜-2-엠(a)을 수득한다(2.7g). 수율;71%
실시예 B-6(메실)
R1=1-(트리에틸실릴옥시)에틸→1-히드록시에틸, R2=에틸, R7=p-메톡시벤질, OR6=OH→O-메실→HetS, Ar=페닐, Het=4-피리딜.
-60℃, 질소 중에서 디클로로메틴(22ml) 중의 케톨(4)(4.41g ; 5.74 밀리몰) 용액에 메탄술폰일클로라이드(0.49ml : 1,1 당량)과 트리에틸아민(1.84ml: 2.3 당량)을 적가한다. 1시간 교반하면 메실레이트(4)을 수득한다.
생성물(4)를 실시예 F-1에서와 같이 아세토니트릴(22ml) 중의 4-메르캅토피리딘(803mg; 1.25 당량)과 반응시켜 피리딜 술피드(7)를 얻는다. 실릴기를 실시예 B'-10에서와 같이 0℃에서 아세트산(6ml) 중의 진한 염산(3.2ml ; 6.5 당량)으로 제거하여 알코올(7)을 수득한다. 총수율 : 82%, IR(CHCl3)ν(3620~3300,1745,1729sh, 1619, 1582cm-1
실시예 B-7(메실)
R1=1-히드록시에틸, R2=메틸, R6=메탄술폰일, R7=p-메톡시벤질, Het=4-피리딜.
-50℃, 질소 하에서 디클로로메탄(4ml) 중의 케톨(4)(600mg ; 약 0.81 밀리몰) 용액에 메탄술폰일클로라이트(0.08ml ; 약 1.3당량)과 트리에틸아민(0.3ml ; 2.6당량)을 적가하여 메실레이트(4)를 수득한다.
이 생성물(4)을 아세토니트릴(2ml) 중의 4-메르캅토피리딘(129mg ; 1.4 당량)으로 0℃에서 1시간 처리하여 실시예 F-3에서와 같이 피리딜티오일리드(7)을 얻는다.
이를 실시예 E-8에서와 같이 톨루엔(35ml) 중에서 110℃, 1시간 가열하여 6α-(1-히드록시에틸)-1-에틸-2-p-메톡시벤질 에스테르(b){86mg; IR(CHCl3)ν : 3680, 3064, 1772, 1712, 1612, 1586cm-1, 수율 : 22.8%}와 다른 두 생성물을 수득한다.
실시예 B-8(클로로)
R1=1-히드록시에틸, R2=메틸, OR6=Cl→SHet, R7=알릴,Ar=페닐, Het=4-피리딜.
아세토니트릴(85ml)중의 케톨(4)(9.52g ; 17 밀리몰) 교반용액에 사염화탄소(34ml)와 트리페닐포스핀(5.4g ; 1.2당량)을 소량씩 빙냉하에 교반하면서 2시간 이상에 걸쳐 더하여 클로라이드 용액(4)을 수득한다.
이 생성물(4)을 4-메르캅토피리딘(2.45g ; 1.3당량)과 탄산나트륨(1.8g ; 1 당량)으로 실온에서 2시간 처리하여 실시예 F-2에서와 같이 4-피리딜 술피드(7)(7.87g)을 수득한다. 수율 : 71%
IR(CHCl3)ν : 3100~2900, 1735, 1707, 1610, 1430cm-1
Figure kpo00027
실시예 B-9(R1에 실릴)
R1=1-히드록시에틸→1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, R7=p-메톡시벤질. Het=4-피리딜.
0℃에서 디클로로메탄(10ml) 중의 알코올(7)(1.00g ; 1.34 밀리몰) 교반용액 디클로로메탄(5ml) 중의 트리에틸실릴클로라이드(0.32ml ; 1.4 당량)과 트리에틸아민(0.28ml ; 1.5 당량)용액을 20분 동안 적가한다.
같은 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓는다. 형성된 유기층을 분리하여 물로 씻고, 건조한 후 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(로베르 B, 톨루엔-에틸 아세테이트=1:1)로 정제 하여 트리에틸실릴 에테르(7)(984mg)를 수득한다. 수율 : 85.3%.
IR(CHCl3)ν : 1740,715, 1610, 1575cm-1
Figure kpo00028
실시예 B-10(클로로)
R1=1-(트리에틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, OR6=Cl→SHet, R7=p-메톡시베질. Het=4-피리딜.
-60℃에서 디클로로메탄(10ml) 중의 알코올(a)(800g ; 1.68 밀리몰) 용액에 4-( 디메틸아미노) 피리딘(40mg ; 0.2 당량), 트리에틸아민(0.28ml ; 1.2 당량)과 디페닐클로포스페이트(0.42ml ; 1.2 당량)을 교반하면서 적가한다. 30분 교반한 후 혼합물을 트리메틸실릴클로라이드(0.75ml ; 3.9 당량)으로 처리하고 1시간 교반하여 (a,R6=H)의 클로라이드를 수득한다.
이 클로라이드(a)를 아세토니트릴(10ml) 중의 4-메르캅토피리딘(280mg ; 1.5 당량)과 트리에틸아민(0.35ml ; 1.5 당량)로 -20℃에서 1시간 동안 실시예 F-4에서와 같이 처리하면 4-피리딜 술피드(b)(680mg)을 수득한다. 수율 : 71.6%
실시예 B-11(디페닐포스페이트)
R1=1-히드록시에틸,R2=메틸, OR6=OPO(OPh)2→SHet, R7=p-메톡시벤질. Het=4-피리딜.
-70℃에서 교반 중인 디클로로메탄(20ml) 중의 디올(a)(5.42g ; 1.50 밀리몰)과 디메틸아미노피리딘(550mg ; 0.3 당량), 용액에 디클로로메탄(10ml)중의 트리에틸아민(2.1ml ; 1.1 당량)과 디페닐포스페이트(3.1ml) 용액을 15분 이상 걸려서 적가한다. 혼합물을 1시간 디페닐포스페이트(a) 용액을 수득한다.
이 생성물(a)을 4-메르캅토피리딘(2.00g ; 1.2 당량), 트리에틸아민(2.1ml; 1.1 ), 요오드화나트륨(2.7g; 1.2 당량), 그리고 디메틸포름아미드(30ml)로 실시예 F-5에서와 같이 실온에서 2시간 처리하여 4-피리딜 술피드(b)을 수득한다.(2.30g0. 수율 : 33.7%.
IR(CHCl3)ν : 3370~3130br,1766,1708, 1614, 1580cm-1
실시예 B-12(디페닐포스페이트)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, OR6=OPO(OPh)2→SHet, R7=p-메톡시벤질, Het=4-피리딜.
-70℃에서 교반 중인 디메틸포름아미드 중의 디올(a)(4.2g ; 9.0 밀리몰)과 디메틸아미노피리딘(550mg ; 0.3 당량), 용액에 디클로로메탄(10ml)중의 트리에틸아민(2.1ml ; 1.1 당량)과 디페닐포스페이트(3.1ml) 용액을 15분 이상 걸려서 적가한다. 혼합물을 1시간 교반하여 디페닐포스페이트(a) 용액을 수득한다.
이 생성물(a)을 4-메르캅토피리딘(1.2 당량), 트리에틸아민( 1.1당량), 요오드화나트륨(1.2 당량), 그리고 디메틸포름아미드(30ml)로 실시예 F-6에서와 같이 실온에서 2시간 처리하여 상응하는 4-피리딜 술피드(b)을 85%수율(44g)로 얻는다. 테트라히드로푸란(10ml) 중의 (b)(2.1g ; 3.69 밀리몰)를 아세트산(0.8ml)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트(2.78g ; 2.4 당량)로 실시예 B'-12에서와 같이 실온에서 2일밤 동안 처리하여 6α-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-(4-피리딜티오)메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르(b)(455mg ; 수율=27.1% ; 상수는 후술함)와 이의 엑소 이성체(즉, 6a-C1-히드록시에틸)-1-메틸-2-(4-피리딜티오)메틸렌-1-카르바펜암-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르, 100mg ; 수율 : 6.0%)를 수득한다.
IR(CHCl3)ν : 3400~3120br, 1750br, 1604, 1575cm-1
NMR(EM-390,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=7.5Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz), 3.05~3.40(ca.3H,m),4.02(1H,dd,J=6.3Hz,J=2Hz),4.23(1H,quintet,J=6.3Hz),4.98(1H,brs),5.095.24(2H,ABq,J=11.3Hz),6.33(1H,brs),6.81,7.28(4H,ABq,J=8.4Hz), 6.91, 8.35(4H,ABq,J=5.5Hz), ppm.
[반응 B'=알코올의 탈보호화]
Figure kpo00029
실시예 B'-1(트리틸)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸.
0℃에서 디클로로메탄(1.1ml) 중의 트리틸에테를(3)(110mg ; 0.207 밀리몰) 용액에 에틸 아세테이트(0.11ml ; 1.5 당량) 중의 2.8N-염산 용액을 더한다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 찬 탄산수소나트륨 수용액에 붓는다. 유기층을 분리하여, 물로 씻고, 건조한 후 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(로베르A, 에틸 아세테이트)로 정제하여 케톨(3)을 수득한다. 수율; 80%, 융점89~91℃(아세톤-n-헥산에서).
실시예 B'-2(트리틸, R1에 실릴)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸→1-히드록시에틸, R2=메틸, R6=트리틸.
0℃에서 디클로로메탄(1.1ml) 중의 실릴화 트리틸에테를(3)(110mg ; 0.207 밀리몰) 용액에 에틸 아세테이트(0.11ml ; 1.5 당량) 중의 2.8N-염산 용액을 가한다. 하룻밤 후, 반응 혼합물을 찬 탄산수소나트륨 수용액에 붓는다. 유기층을 분리하여, 물로 씻고, 건조한 후 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(로베르A, 에틸 아세테이트)로 정제하여 케톨(3)을 수득한다. 수율: 65%
IR(CHCl3)ν : 3500~3250br,1760,1740, 1580, 1580cm-1
실시예 B'-3(아세틸)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=아세틸.
-20℃에서 메탄올(1.9ml) 중의 아세테이트(3)(190mg ; 0.53 밀리몰) 용액에 5.18N 나트륨 메틸레이트(20μl ; 0.2 당량)를 더하고, -20℃에서 하룻밤 방치한다. 2.8N-염산-아세트산(40μl; 02당량) 용액을 더하고, 진공 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(로베르C, 에틸 아세테이트-아세토니트릴=9:1)로 정제하여 케톨(3)을 수득한다(160mg). 수율; 95.2%, 융점 98~91℃(아세톤-n-헥산에서). 유사한 방법으로 α-메틸 유도체의 케톨을 제조한다. 수율 : 70%, 융점 150~107.5℃(n-헥산).
원소분석:(C15H29NO4Si·1/10C6H14)
계산치:C, 56.46; H, 9.29; N, 4.39.
실측치:C, 56.45; H, 9.54; N, 4.50.
Figure kpo00030
NMR(EM-390,CDCl3)δ:0.87(9H,s),1.17(3H,d,J=3Hz),1.19(3H,d,J=2Hz),2.44~2.87(2H,m),3.21(1H,brs),3.77(1H,dd,J=9.6Hz,J=2.1Hz),4.16(1H,m)4.30(2H,brs), 6.32(1H,brs)ppm.
Figure kpo00031
실시예 B'-4(트리틸)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
-25℃질소 하에서 디클로로메탄(6.2ml) 중의 트리틸레이트(4)(620mg ; 0.622 밀리몰) 용액에 에틸 아세테이트(0.28ml ; 1.26 당량) 중의 2.8N-염산을 더한다. 하룻밤 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 붓는다. 유기층을 분리하여 건조하고, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카켈 크로마토그래피(로베르 B, 에틸 아세테이트)로 정제하여 케톨(4)을 수득한다.(331mg), 수율 : 71%
IR(CHCl3)ν : 3270br, 1764,1750,1724sh, 1610, 1584, 1515cm-1
실시예 B'-5(트리틸)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸, R7= p-메톡시벤질, Ar=페닐.
-20℃에서 디클로로메탄(55ml) 중의 트리틸레이트(4)(12.7g; 12.57밀리몰)용액에 에틸 아세테이트(10.5ml; 2.5당량) 중의 3N-염산을 더한다. 빙냉하에 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 찬 탄산수소나트륨 수용액에 붓는다. 유기층을 분리, 건조하고, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(로베르C, 아세토니트릴)로 정제하여 케톨(4)을 수득한다(5.87g). 수율; 60.9%, 융점98~101℃(벤젠-n-헥산에서).
IR(Nujol)ν : 3440, 1740, 1728, 1595, 1511, 1240cm-1
Figure kpo00032
원소분석:(C44H54NO PSi)
계산치:C, 65.73; H, 7.27; N, 1.74 ; P, 3.85.
실측치:C, 66.10 ; H, 6.79; N, 1.80 ; P, 4.14.
실시예 B'-6(트리틸, R1에 실릴)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸→1-히드록시에틸, R2=메틸, R6=트리틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
아세토니트릴(70ml) 중의 실릴-트리틸레이트(40(22.5g ; 22.58 밀리몰) 현탁액을 빙냉하에 교반하면서 염산(9.4ml; 5당량)을 적가한다. 같은 온도에서 1시간후, 반응 혼합물을 톨루엔과 물의 혼합물에 붓는다.
수성층을 분리하여 찬 탄산수소나트륨-에틸 아세테이트 수용액에 붓는다. 유기층을 분리하여 물로 씻고, 건조하여(MgSO4) 진공 농축시키면 무색 발포성의 케톨(4)을 수득한다(13.98g). 수율 96.9%.
IR(CHCl3)ν : 3500~3250,1760,1740, 1580cm-1
실시예 B'-7(트리틸, R1에 실릴)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸→1-히드록시에틸, R2=메틸, R6=트리틸, R7=알릴, Ar=페닐.
빙냉하에 교반 중인 아세토니트릴(24ml) 중의 실릴화 트리틸레이트(4)(7.22g ; 7.88 밀리몰)현탁액에 진한 염산(2ml ; 3 당량)을 적가한다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 씻고, 탄산수소나트륨으로 염기성화 시키고 톨루엔으로 추출한다. 추출액을 통상의 방법으로 처리하여 케톨(4)을 수득한다(4.32g). 수육 : 98%.
IR(CHCl3)ν : 3600~200,2908,1740,1705,1620, 1440,1108, 908cm-1
NMR(CDCl3)ν:0.96(3H,d,J=6.0Hz),1.46(3H,d,J=6.8Hz),5.82~6.05(1H,m), 7.1~7.9(m)ppm.
실시예 B'-8(아세틸)
R1=1-히드록시에틸→1-(트리에틸실릴옥시)에틸, R2=메틸,R7=p-메톡시벤질, R6=아세틸,Ar=페닐.
디올(4)(6.97g; 10.9밀리몰)을 -40℃에서 3시간 동안 디클로로메탄 중의 아세틸클로라이드(1.2ml; 1.5중량)와 트리에틸아민(2.3ml; 1.5 당량)와 아세틸화하고, 0℃에서 3시간 동안 실시예 B-5에서와 같이 트리에틸실릴클로라이드(4.6ml; 2.5 당량)와 트리에틸아민(3.8ml; 2.5 당량)으로 실릴화하여 출발물질 실릴화 아세테이트(4)을 수득한다.
-50℃에서 메탄올(30ml) 중의 실릴화 아세테이트(4) 용액에 매탄올 중의 5.2N-나트륨 메틸레이트(1.2ml; 0.57 당량)을 적가한다. 3시간 교반후, 혼합물을 1N-염산(7.3ml)으로 중화한다. 반응 혼합물을 에틸아세텡트-물에 붓고 추출한다. 추출액을 물로 씻고, 건조하여 진공 농축하면 실릴화 케톨(4)을 수득한다.
이 생성물(4)을 실시예 E-4에서와 같이 톨루엔(300ml) 중에서 110℃, 15분간 가열하면 1-카르바펜-2-엠(a)을 수득한다(3.7g). 수율: 71%.
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:0.53~0.65(6H,m),0.90~0.99(9H,m),1.18(3H,d,J=7.4Hz),1.27(3H,d,J=6Hz),3.10~3.28(1H,m),3.22(1H,dd,J=6.4Hz,J=3.0Hz),3.80(3H,s),4.15(1H,dd,J=10Hz,J=3Hz),4.36,4.48(2H,ABqd,JAB=12Hz,JCH2:OH=6Hz), 5.23(2H,s), 6.89, 7.39(4H,A2B2q,J=8.8Hz)ppm.
Figure kpo00033
실시예 B'-9(트리틸, R1에 실릴)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸→1-히드록시에틸, R2=메틸, R6=트리틸, R7=p-메톡시벤질.
아세토니트릴(5ml) 중의 실릴화 트리틸에테르(6)(1.05; 1.06 밀리몰)현탁액에 진한 염산(0.44ml; 약 5당량)과 아세트산(0.2ml)을 빙냉하에 첨가한다. 1시간 교반후, 반응 혼합물을 찬 탄산수소나트륨-에틸 아세테이트 수용액에 붓고 추출한다. 추출액을 물로 씻고, 건조하여 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(로베르 B, 에틸 아세테이트)로 정제하여 디올(6)을 수득한다.(676mg). 융점 90~92℃(석유 에테르에서). 수율;100%.
IR(Nujol)3ν : 3350(br), 1736, 1728(sh), 1611br, 1512, 1249cm-1
원소분석:(C38H40NO6 P·1/H2O)
계산치:C, 7-.57; H, 6.39; N, 2.17 ; P, 4.79.
실측치:C, 70.41 ; H, 6.45; N, 2.40 ; P, 5.02.
Figure kpo00034
실시예 B'-10(R1에 실릴)
R1=1-(3차-트리에틸실릴옥시)에틸→1-히드록시에틸, R2=에틸, OR6=O-메실→SHet, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐 Het=4-피리딜.
-60℃에서 디클로로메탄(22ml) 중의 실리에이트(4)(4.415g ; 5.74 밀리몰) 을 실시예 B-10에서와 같이 메탄-술폰일클로라이드(0.49ml; 1.1 당량)와 트리에틸아민(1.84ml; 2.3당량)으로 실온에서 1시간 동안 에스테르화하여 메실레이트(4)를 수득한다. 이 (4)를 실시예 F-6에서와 같이 실온에서 2시간 동안 아세토니트릴(22ml) 중의 4-메르캅토피리딘(803mg ; 1.25 당량)으로 처리하여 출발물질 피리딜 술피드(7)를 수득한다(4.4g). 수율 : 85%
아세토니트릴(22ml) 중의 이 피리딜 술피드(7) 용액을 0℃에서 진한 염산(3.2ml; 6.5 당량)과 아세트산(6ml)과 혼합하고, 2시간 교반한 후, 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, pH 6.5에서 디크로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고, 건조하여 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(로베르 B, 에틸 아세테이트-아세토니트릴=9:1 내지 1:1) 정제하여 히드록시피리딜티오일리드(7)을 수득한다(3.52g). 수육: 82%.
IR(CHCl3)ν : 3620~3300,1745,1720sh,1619, 1582cm-1
Figure kpo00035
실시예 B'-11(R1에 실릴)
R1=1-(트리에틸실릴옥시)에틸→1-히드록시에틸, R2=에틸, R7=p-메톡시벤질, Het=4-피리딜.
0℃ 질소 하에서 테트라히드로푸란(3ml) 중의 트리에틸실릴에테르(b)(582mg ; 1 밀리몰) 용액에 테트라히드로푸란(4.5ml; 4.5 당량) 중의 아세트산(0.34ml; 6당량)과 1M 테트라부틸알모늄 플루오라이드 용액을 더한다. 하룻밤 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨-에틸 아세테이트 수용액에 붓는다. 유기층을 물로 씻고, 건조시켜 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(로베르B, 아세토니트릴-에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 알코올(b)을 수득한다(446mg). 수율; 95.3%
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:1.04(3H,t,,J=7.4Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.39~1.77(1H,m),2.03(1H,brm),3.10(1H,dt,J=10.4Hz,J=2.9Hz),3.25(1H,dd,J=7.0Hz,J=3.1Hz),3.51,4.92(2H,ABq,J=14.8Hz),3.79(3H,s),4,13(1H,dd,J=10.4Hz,J=3.1Hz),4.07~4.26(1H,m),5.21,5.28(2H,ABq,J=12Hz),6.87,7.39(4H,A2B2q,J=8.8Hz), 7.05, 8.30(4H, A2B2q,J=6.2Hz)ppm.
IR(CHCl3)ν : 3680,3604,1772,1712,1612, 1586cm-1
실시예 B'-12(R1에 실릴)
R1=1-(3차-트리에틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, OR6=OH→C2→SHet, R7=p-메톡시벤질,Het=4-피리딜.
디올(a)(4.28g; 9.0 밀리올)을, 디메틸포름아미드와 디클로롤메탄(10ml) 중의 디페닐 크롤로포스페이트(3.1ml), 트리에틸아민(2.1ml; 1.1 당량)과 디메틸아미노피릴딘(550mg; 0.3 당량)으로 -70℃에 1시간 에스테르화하여 실시예 B-12에서와 같이 디페닐포스페이트(a) 용액을 수득한다. 이 (a)를 4-메르캅토리리딘(1.2 당량), 트리에틸아민(1.1 당량), 요오드화나트륨(1.2 당량) 그리고 디메틸포름아미드로 실온에서 2시간 동안 처리하여 실시예 F-6에서와 같이 출발물질 4-피리딜 술피드(b)(4.4g)을 85% 수율로 수득한다.
이 실리에이트(b)(2.1g; 3.69 밀리몰)을 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시키고, 아세트산(0.8ml)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트(2.78g); 2.4 당량)와 혼합하여 실온에서 이틀밤 방치한다. 반응혼합물을 탄산수소나트륨-에탈 아세테이트 수용액에 붓는다. 유기층을 분리하여 물로 씻고, 건조시킨 후, 진공 농축하고, 크로마토그래피(로베르 B, 에틸 아세테이트)으로 정제하여 6α-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-(4-피리딜티오)메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르(b)(455mg; 수율 27.1%; 극성 부분에서 후술하는 물리 상수를 갖음) 6α-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-(4-피리딜티오)메틸리덴-1-카르바펜암-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르(100mg; 수율: 6.0%; 덜 그성인 부분에서)를 수득한다.
IR(CHCl3)ν : 3400~3120br,1750br,1604, 1575cm-1
NMR(EM-390,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=7.5Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz), 3.05~3.40(ca.3H,m),4.02(1H,dd,J=6.3Hz,J=2Hz),4.23(1H,quintet,J=6.3Hz),4.98(1H,brs),5.095.24(2H,ABq,J=11.3Hz)6.33(1H,brs),6.81,7.28(4H,ABq,J=8.4Hz), 6.91, 8.35(4H,ABq,J=5.5Hz), ppm.
Figure kpo00036
실시예 C-1
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸.
디클로로메틴(120ml)과 메탄올(30ml) 혼합물 중의 메틸렌(2)(20.7g) 용액에 드라이 아이스-아세톤 냉각하에 혼합물이 청색이 될 때까지 오존을 주입한다. 오존 출구를 막고, 혼합물을 30분간 세워 둔다. 과도한 오존을 질소로 제거한 후, 디메틸술피드(10ml)와 혼합하여, 실온에서 1시간 방치하고, 농축시킨다. 잔유물을 실리카겔(110g) 상에서 크로마토그래피한다. 톨루엔-에틸 아세테이트(9:1)으로 용리한 분획을 n-헥산으로 처리하여 결정형 케론(3)을 수득한다(14.6g).
융점 133~134℃(아세톤-헥산에서). 총수율; 아세테이트(I)에서 52%.
IR(Nujol)3ν : (3240, 3080,1765, 1727, 1716cm-1
Figure kpo00037
원소분석:(C34H43NO4 SI)
계산치:C, 73.21; H, 7.77; N, 2.51.
실측치:C, 73.20 ; H, 7.08; N, 2.50.
NMR(VXR200,CDCl3)δ:0.040.06(ca.6H,2×s),0.86(9H,s),1.09(3H,d,J=7.1Hz),1.15(3H,J=6.7Hz),2.83(1H,dd,J=4.9Hz,J=2.2Hz),3.15(1H,qd,J=7.1Hz,J=4.6Hz),3.79(1H,dd,J=4.6Hz,J=2.2Hz)3.85(2H,s),4.05~4.18(1H,m), 5.81(1H,brs), 7.25~7.45(ca,15H,m)ppm.
실시예 C-2
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=H.
상기와 유사한 방법으로, 디클로메탄-에탄올 중의 메틸렌(2) 용액에 반응 혼합물이 청색이 될 때까지 오존을 주입한다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 케톨(3)을 수득한다. 융점 89~91℃(아세톤-n-헥산에서).
원소분석:(C15H29NO4 Si)
계산치:C, 57.11; H, 9.27; N, 4.44.
실측치:C, 57.13 ; H, 8.96; N, 4.55.
IR(Nujol)3ν : 3452, 3172,1762, 1733, 1725cm-1
Figure kpo00038
NMR(EM390,CDCl3)δ:0.07(ca.6H,s),0.85(ca.9H,s),1.14(3H,d,J=6Hz),1.15(3H,J=7.2Hz),2.83(1H,m),2.86(1H,dd,J=4.8Hz,J=1.7Hz),3.42(1H,brs),3.77(1H,dd,J=5.2Hz,J=1.7Hz), 4.10(1H,qd,J=6.0,J=4.8Hz), 6.72(1H,brs)ppm.
실시예 C-3
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸.
-70℃에서 메틸렌(2)(5.00g)을 오존으로 유사하게 분해시키고 디메틸술피드로 처리하여 케톨(3)을 수득한다(4.00g). 수율:약 80%. 융점 153~155℃(n-헥산에서).
IR(Nujol)3ν : 3400, 1760, 1740sh, 1680cm-1
NMR(CM390,CDCl3)δ:0.85(9H,s),0.80~1.01(3H,m),1.04(3H,d,J=6.5Hz),1.33~1.90(2H,m),2.81(1H,dd,J=4.5Hz,J=1.8Hz),2.94~3.17(1H,m),3.70(1H,DD,J=6.0Hz,J=1.8Hz), 3.76(2H,s), 4.07(1H, quintet type), 6.00(1h, brs), 7.19~7.53(15H,m)ppm.
Figure kpo00039
실시예 C-4
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
-70℃ 질소 중에서, 건조 디클로로메탄-메탄올(10:1;3.3ml) 중의 메틸렌(6)(110mg; 0.11밀리몰) 용액에 트리플루오로-아세트산(70μl; 8당량)과 오존을 10분 동안 더하고, 30분 세워 둔다. 이 혼합물을 디메틸 술피드(0.15ml)와 혼합하고, -70℃에서 1시간 교반후, 묽은 중탄산나트륨 수용액에 붓는다. 유기층을 취하여 물로 씻고, 건조시켜 농축한 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 일리도케톤(4)을 수득한다(108mg). 수율:93%. 융점 178~179.5℃(에테르에서) 이것을 트리틸옥시아세톤과 4-아세톡시-3-(1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티딘온의 축합 생성물과 동일하다.
실시예 C-5
R1=1-히드록시에틸, R6=H, R7-=P-메톡시벤질, Ar=페닐.
-78℃에서 디클로로메탄-메탄올(10:1;3ml) 중의 메틸렌(6)(150mg; 0.23 밀리몰) 용액에 15분 이상 걸려서 트리플루오로아세트산(92μl; 5당량)과 오존을 주입한다. 30분 방치한 후, 혼합물을 디메틸 술피드(0.1ml)와 섞고, 30분 교반하여,탄산수소나트륨 수용액에 붓는다. 유기층을 취하여, 건조시켜, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서크로마토그래피(15g; 톨루엔-아세트산=1:1) 분발형 케톤(4)을 수득한다(72mg). 수율:49%.
IR(CHCl3)ν : 3460br, 1740, 1716(sh), 1602sh, 1575cm-1
NMR(VXR20,CDCl3)δ:0.96(3H,brd,j=6.2Hz).1.22(3H,brd,J=6.8Hz),3.74(3H,s),3.83(3H,s),6.57,6.58(3H,2×s),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.26~7.80(17H,m)ppm.
[반응 D : 글리옥실레이트 첨가물→일리드]
Figure kpo00040
Figure kpo00041
실시예 D-1(트리틸)
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸, R7=P-메톡시벤질, Ar=페닐.
(1)테트라히드레이트(6ml) 중의 아제티딘온(2)(1.79g; 3.22 밀리몰)과 글리옥실산p-메톡시벤질 에스테르 모노히드레이트(820mg;1.2 당량)용액에 트리에틸아민(0.22ml; 0.5 당량)을 더한다. 실온에서 하룻밤 방지한 후, 반응 혼합물 물-에틸 아세테이트 혼합물에 붓고 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 찬 염산, 탄산수소 나트륨 수용액, 그리고 염수로 씻어, 건조시키고, 진공농축한다. 생긴 잔류물을 톨루엔-아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔(24g) 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 첨가물 글리콜레이트를 수득한다.(2.17g). 수율:82.25%.
IR(CHCl3)ν:1740,1710, 1604cm-1.
(2)-40℃로 냉각한 테트라히드로푸란(12ml) 중의 첨가물 글리콜레이트 교반 용액에 2.6-루티딘(1.6ml; 4당량)과 티오닐 클로라이드(0.29ml; 1.2 당량)를 적가한다. 1시간 교반하여 상응하는 클로라이드 용액을 수득한다.
(3)클로라이드 용액에 트리페닐포스핀(845mg ; 3 당량), 브롬화나트륨(332mg; 1당량) 그리고 디옥산(12ml)을 첨가한다. 실온에서 하루밤 교반한 후, 반응 혼합물을 찬물-에틸 아세테이트 혼합물에 붓고, 추출한다. 추출물을 묽은 탄산수소나트륨 수용액, 그리고 염수로 씻고, 건조시켜(MgSO4), 진공 농축한다. 생긴 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제하면 일리드(6)를 수득한다.(1.58g). 수율:49.4%
융점 171.5~173℃(에테르-석유 에테르에서)
Figure kpo00042
IR(Nujol)3ν- : 1740, 1622, 1512, 1248cm-1
원소분석:(C63H68NO6 PSi)
계산치:C, 76.10; H,6.89; N, 1.41; P, 3.12.
실측치:C, 76.19 ; H, 6.99; N, 1.40; P,3.38.
Figure kpo00043
Figure kpo00044
실시예 D-2
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=트리틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
(1)테트라히드로푸란(24ml) 중의 아제티딘은 (3)(7.8g; 13.98 밀리몰)용액에 글리옥실산 P-메톡시벤젠 에스테르 모노히드레이트(3.85g; 1.3 당량)와 트리에틸아민(1ml ; 0.5당량)을 더한다. 실온에서 4시간 교반후, 반응 혼합물을 2N-염산-에틸 아세테이트 혼합물에 붓고, 추출한다. 추출액을 아황산수소나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 그리고 물로 씻고, 건조시켜 진공농축하면 발포성 잔류물로서 상응하는 글리콜레이트를 수목한다.
(2)-70℃에서 테트라히드로푸란(50ml)중의 첨가물 글리콜산염 용액에 2,6-루리틴(7ml;4당량)과 염화 티오닐(1.3ml ; 1.28 당량)을 적가한다. 40분 교반 후, 반응 혼합물을 세척하고, 건조시켜 진공 농축하면, 상응하는 조 염화물을 수득한다.
(3)디옥산(50ml) 중의 이 클로라이드 용액에 트리페닐포스핀(11.1g 3당량)과 브롬화나트륨(1.5g ; 1 당량)을 더한다. 17시간 교반후, 반응 혼합물을 찬 2N-염산-에틸 아세테이트 혼합물에 붓고 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 씻고, 건조시켜 진공농축한다. 결정형 잔류물로서 에테르로 결정화하여 일리드
(4)(10.4g)를 한다.
수율: 74.8%. 융점 178~179.5(에테르에서).
Figure kpo00045
IR(Nujol)3ν : 3064, 1742, 1740, 1621, 1512, 1245cm-1
원소분석:(C62H66NO7 PSi)
계산치:C, 74.75; H,6.68; N, 1.41; P, 3.11.
실측치:C, 74.51 ; H, 6.70; N, 1.44; P,3.40.
실시예 D-3
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, R6=티리틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
(1)실시예 D-에서와 유사한 방법으로, 테트라히드로푸란(50ml) 중의 아제티딘은 유도체(3)(14.7g; 22.62 밀리몰)을 글리옥실산p-메톡시벤질 에스테르(6.5g; 1.35 당량)과 트리에틸아민(1.8ml; 0.5 당량)으로 하룻밤 처리하여 상응하는 글리콜레이트를 수득한다. (17.2g)
(2) -50℃에서 테트라히드로푸란(100ml) 중의 첨가물 글리콜레이트를 2,6-루티딘(12.9g; 4.5당량)과 티오닐 클로라이드(2.2ml: 약 1.3당량)으로 30분 처리하여 상응하는 클로라이드 용액을 수득한다.
(3)클로라이드 용액에 트리페닐포스 핀(29.74g ; 5당량), 브롬화나트륨(2.5g; 1.1 당량) 그리고 디옥산(100ml)을 더하고, 혼합물을 20시간 교반한다. 생성물을 아세톤-에틸 아세테이트-에테르 혼합물로 재결정하여 결정형 일리드(4)를 수득한다(12.84g), 수율: 56.2%
융점 184~185℃
IR(Nujol)ν : 1745,1730, 1621,1512,1252cm-1
Figure kpo00046
-36.8±0.8°(CHCl3 중 c, 1.003).
원소분석:(C63H68NO7 PSi)
계산치:C, 74.90; H,6.78; N, 1.39; P, 3.07.
실측치:C, 74.82; H, 6.94; N, 1.42; P,3.41.
실시예 D-4
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, R6=트리틸, R7=알릴, Ar=페닐.
(1)테트라히드로푸란(62ML)중의 아제티디온(3)(17.22g; 87 밀리몰) 용액에 글리옥실산 알릴에스테르 모노히드레이트(4.9g : 1.2 당량)와 트리에틸아민(2.2ml ; 0.5 당량)을 더한다. 실온에서 20시간 방치한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 취하여 염수로 씻고, 건조시켜(Na2SO4) 진공 농축하면, 잔류물로 상응하는 첨가물 그리콜레이트를 수득한다(18.66g) : 수율 : 90%
(2)-45℃로 냉각한 테트라히드로푸란 (83ml) 중의 첨가물 글리콜레이트(27.76 밀리몰)용액에 2,6-루티딘(12.7ml; 4 당량)과 티오닐 클로라이드(2.6ml; 1.3 당량)를 적가한다. 같은 온도에서 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 혼합물에 붓고, 교반한다. 형성된 에틸 아세테이트 층을 취하여, 물로 씻고, 통상의 방법으로 처리하여 상응하는 클로라이드를 수득한다.
(3) 디옥산(50ml) 중의 이 클로라이드 용액에 트리페닐포스핀(10.9g; 1.5 당량), 2,6-루티딘(6.4ml ,2 당량)그리고 브롬화나트륨(4g)을 더한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하여 디옥산을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 진공농축하여 디옥산을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 톨루엔-에틸 아세테이트(2:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 일리드(4)를 수득한다(21.8g). 융점 158~159℃(벤젠-헥산에서 )수율: 86%
원소분석:(C57lzH62NO7 PSi)
계산치:C, 74.73; H,6.82; N, 1.53
실측치:C, 75.18; H, 6.87; N, 1.62.
IR(CHCl3)ν:3300~2920, 1730, 1710sh, 1640sh, 1605sh,1435, 1100cm-1.
Figure kpo00047
실시예 E-1
R1=1-히드록시에틸, R2=메틸, R6=H, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
톨루엔 중의 일리드(4)(13.98g) 용액을 110℃에서 1시간 가열한다. 반응 혼합물을 진공농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 씻어 건조시킨 후 (MgSO4) 진공 농축하면 1-카르바펜-2-엠(a)을 수득한다. 수율: 74%
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:1.19(3H,d,J=7.4Hz),1.32(3H,d,J=6.2Hz) 1.70∼2.70(2H,brm),3.15∼3.22(1H,m),3.26(1H,dd,J=2.9Hz,J=6.4Hz),3.79(3H,s),4.17∼4.28(1H,m),4.18(1H,dd,J=10.0Hz,J=2.9Hz),5.19,5.26(2H,ABq,J=12.2Hz), 6.88, 7.38(4H,A2B2z,J=8.6Hz)ppm
실시예 E-2
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, R6=H, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
톨루엔 중의 일리드(4) 용액을 100℃에서 1시간 가열하여 1-카르바펜-2-엠(a)을 수득한다. 수율:74%.
IR(CCl3)ν : 3420br, 1780, 1616, 1582, 1512, 1244cm-1
NMR(EM-390,CDCl3)δ:1.16(3H,d,J=7.0Hz),1.23(3H,d,J=6.2Hz),3.0~3.41(2H,m),3.20(1H,dd,J=3.0Hz,J=5.5Hz),3.77(3H,s),4.12(1H,dd,J=6.0Hz,J=3.0Hz),4.20(1H,m),4.40(2H,t,J=6Hz),5.20(2H,s), 6.87,7.35(4H,A2B2q,J=6Hz) ppm.
실시예 E-3
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, R6=트리틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
톨루엔 (50ml) 중의 일리드(4)(1.08g; 1.84 밀리몰) 현탄액을 110℃로 가열한다. 75분 후, 혼합물을 농축시키고. 잔류물을 잔류물을 크로마토그래피(로베를 B, 톨루엔-에틸 아세테이트 2:1)로 정제하면 기포제 1-카르바펜-2-엠(a)을 수득한다(750mg). 수율: 96%
NMR(EM-390,CDCl3)δ:0.03(약 6H,s),0.83(9H,s),0.95(3H,d,J=7.5Hz), 1.13(3H,d,J=6.2Hz),3.05(1H,dd,J=5.4Hz,J=3Hz),3.38(1H,dq,J=10.5Hz,J=7.5Hz),3.69, 4.68(2H,ABq,J=15Hz) 3.70(3H,s), 4.01(1H,dd,J=10.5Hz=3Hz), 4.14(1H,m), 4.97(2H,s), 6.72(2H,A2B2,J=9.0Hz), 7.05~7.40(17H,m)ppm.
IR(CHCl3)ν : 1770,1715,1615, 1588, 1512cm-1
실시예 E-4
R1=1-히드록시에틸→1-(트리에틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, R6=H→아세틸→H, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
-40℃에서 디클로로메탄 중의 디히드록시일리드(4)(6.97g)(R1=1-히드록시에틸, R6=H: 10.9 밀리몰)을 트리에틸아민(2.3ml ; 1.5 당량)과 아세틸 크로라이드(1.2ml ; 1.5 당량)로 실온에서 3시간 동안 R6위치에 아세틸화하여 실시예 B-5에서와 같이 아세테이트(4)를 수득한다. 이를 실시예 B-5에서 같이 트리에틸실릴 클로라이드(4.6ml ; 2.5 당량)와 트리에틸아민(3.8ml ; 2.5 당량)으로 0℃에서 3시간 동안 R1 위치에 실릴화하여 트리에틸실릴 아세테이트(4)를 수득한다. 이를 메탄올(30ml) 중에서 메탄올(1.2ml ; 0.57 당량) 중의 5.2N-나트륨 메틸레이트로 -50℃에서 3시간 동안 가수분해시켜서 실시예 B'-8에서와 같이 출발물질 일리드(4)를 수득한다.
톨루엔(300ml) 중의 이 일리드(4) 용액을 110℃에서 15분 동안 가열하고, 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(로베트 B×2, 톨루엔-에틸 아세테이트=9:1)로 정제하여 1-카르바펜-2-엠(a)을 수득한다(3.7g). 수율:71%
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:0.53∼0.65(6H,m),0.90∼0.99(PH,m),1.18(3H,d,J=7.4Hz),1.27(3H,c,J=6Hz),3.10∼3.28(1H,m),3.221H,dd,J=6.4Hz,J=3.0Hz),3.80(3H,s), 4.15(1H,dd,J=0Hz,J-3Hz), 4.36, 4.48(2H,ABqd,JAB=12Hz,JCH2-OH=6Hz), 5.23(2H,s), 6.89, 7.39(4H,A2B2q, J=8.8Hz)ppm
실시예 E-5
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, R6=티리틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
톨루엔(30ml) 중의 일리드(4)(300mg; 0.39 밀리몰) 용액을 105℃에서 50분간 가열하고. 진공농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(로베트 B, 톨루엔-에틸 아세테이트-=1:1) 정제하여 1-카르바펜-2-엠(a)을 수득한다(163mg). 수율: 85.3%
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:0.02(약6H,s), 0.80(9H,s), 0.96(3H,tJ=7.4Hz), 1.24(3H,d,J=6.1Hz),1.30∼1.73(2H,m),2.89(1H,dt,J=10.6Hz,J=3.3Hz),3.16(1H,dd,J=6.7Hz,J=2.9Hz),3.25(1H,m),3.75(3H,s),4.08(1H,dd,J=10.0Hz,J=2.9Hz), 4.14∼4.23(1J,m), 4.30, 7.33(4H, A2B2q,J=8.8Hz)ppm
IR(CDCl3)ν: 3605, 1772, 1700, 1615, 1589, 1515cm-1
실시예 E-6
R1=1-히드록시에틸, R2=에틸, R6=티리틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
톨루엔(170ml) 중의 일리드(4)(1.7g) 용액을 110℃에서 1.6시간 가열하고. 진공농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(로베트 B, 에틸 아세테이트-아세토니트릴=1:1) 정제하여 1-카르바펜-2-엠(a)을 수득한다(820mg). 수율: 84.1%
IR(CHCl3)ν: 3680, 1775, 1702, 1615, 1590, 1515cm-1
NMR(VXR-200,CDCl3)δ: 1.01(3H,tJ=7.3Hz), 1.36(3H,dJ=6.3Hz),1.31∼1.80(4H,m),1.9∼2.2(1H,brm),2.99(1H,dt,J=11Hz,J=3.3Hz),3.26(1H,dd,J=6.8Hz,J=3.0Hz), 3.79(3H,s), 4.20(1H,dd,J=12Hz,J=3Hz), 4.13∼4.24(1H,m),4.35,4.46(2H,ABq,J=14Hz), 6.88, 7.38(4H,A2B2q,J=8.8Hz)ppm.
Figure kpo00048
실시예 E-7
R1=1-(트리에틸실릴옥시)에틸, R2=에틸,R7=H, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐, Het=4-피리딜.
톨루엔 (140ml) 중의 일리드(7)(13.5g ; 1.56 밀리몰) 용액을 108℃에서 1시간 가열한다. 반응 혼합물을 진공농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(로베르B, 톨루엔-에틸 아세테이트 1: 1)로 정제하여 무정형의 1-카르바펜-2-엠(b)을 수득한다(602mg). 수율: 66.2%
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:0.61(9H,t,J=7.6Hz),0.86∼1.2(9H,m),1.31(3H,d,J=5.9Hz),1.35∼1.85(4H,m),3.06∼3.15(1H,td-type),3.22(1H,ddJ=7.0Hz,J=3.1Hz), 3.544.94(2H,ABq,J=14Hz),3.82(3H,s), 4.08(1H,dD,J=10.2Hz,J-3.1Hz),4.15∼4.28(1H,quintet-type),6.89,7.40(4H,A2B2q,J=8.3Hz),7.09,8.35(4H,A2B2q,J=5.1Hz)ppm.
IR(CCl4)ν:1780, 1713, 1614, 1572, 1247cm-1
실시예 E-8
R1=1-히드록시에틸, R2=에틸, R6=H, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐, Het=4-피리딜.
질소 중에서 디클로로메탄(4ml) 주의 케톨(4)(600mg); 약 0.81 밀리몰)에 메탄술폰일 클로라이드(0.08ml; 약 1.3 당량 0와 트리에틸아민(0.3ml; 2.6 당량)을 -50℃에서 30분 동안 적가하여 실시예 B-7에서와 같이 R6에 상응하는 메실레이트(4)를 얻는다. 메실레이트를 빙냉하에 1시간 동안 아세토니트릴(2ml) 중의 4-메르캅토피리딘(129mg; 1.4당량)으로 처리하여 실시예 F-3에서와 같이 기포체 잔류물 피리딜 술피드(7)를 출발물질로 수득한다.
톨루엔(35ml) 중의 이 피리딜 술피드(7) 용액을 110℃에서 1시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 진공농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(로베르B, 에틸 아세테이트-아세토니트릴-디클로로메탄-헥산=1: 1: 1)로 정제하여, 처음 분획에서 6α-(1-히드록시에틸)-1-에틸-2-(4-피리딜티오)메틸리덴-1-카르바펜암-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르)75mg ; IR(CHCl3)ν:3400~3500br,1759, 1604, 1575cm-1. 수율19.8%)와 뒤이어 6α-(1-히드록시에틸)-1-에틸-2-(4-피리딜티오)메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르(b){86ㅡIR(CHCl3)ν:3680, 3604, 1772, 1712, 1612, 1586cm-1수율:22.8%}와 6a-1(-4-피리딜티오)에틸)-1-에틸-2-(4-피리딜티오)메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르를 수득한다.{128mg ; NMR(EM-390,CDCl3)δ:0.97(3H,t.J=7Hz),130,133(3H,2×d,J=6Hz),1.45~1.80(2H,m),3.17(3H,dt,J=3Hz,J=9Hz),3.53,4.88(2H,ABq,J=14Hz),3.76(3H,s),3.93~4.26(3H,s),5.25(2H,s),6.83(2H,d,J=6Hz), 7.0~8.40(약 10H,m)ppm.
실시예 E-9
R1=1-히드록시에틸, R2=에틸, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐.
톨루엔 (200ml) 중의 일리드(7)(2.10g ; 2.81 밀리몰) 용액을 110℃에서 70분 동안 가열하고, 진공 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 1-카르바펜-2-엠(b)을 수득한다(975mg). 수율: 73.9%
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:1.04(3H,t,,J=7.4Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.39~1.77(1H,m),2.03(1H,brm),310(1H,dt,J=10.4Hz,J=2.9Hz),3.25(1H,dd,J=7.0Hz,J=3.1Hz),3.51,4.92(2H,ABq,J=14.8Hz),3.79(3H,s),4,13(1H,dd,J=10.2Hz,J=3.1Hz),4.07~4.26(1H,m),5.21,5.28(2H,ABq,J=12Hz),6.87,7.39(4H,A2B2q,J=6.2Hz), 7.05, 8.30(4H, A2B2q,J=6.2Hz)ppm.
IR(CHCl3)ν:3680, 3604, 1772, 1712, 1612, 1586cm-1
실시예 E-10
R1=1-히드록시에틸, R2=메틸, R7=알릴, Ar=페닐, Het=4-피리딜.
벤젠 (180ml) 중의 일리드(7)(1.7g ; 2.6 밀리몰) 용액을 4시간 동안 환류하고, 진공 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피{ 톨루엔; 에틸 아세테이트 (1:1)와 헥산:디클로로메탄:에틸 아세테이스:아세토니트릴(1: 1:1:1)로 정제하여 1-카르바펜-2-엠(b)을 수득한다(0.79g). 수율: 77%
IR(CHCl3)ν:3600∼3100, 2965, 1770, 1712, 1575, 1285cm-1
UV(CHC3CN)μ:254,278nm
NMR(VXR200,CDCl3)δ:1.18(3H,t,,J=7Hz),1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.26(1H,dd,J=3.1Hz,J=6.6Hz),3.35(1H,m),4.99(2H,ABq,J=14.3Hz),4.19(2H,m),4.77(2H,m),5.25∼5.05 and 5.85∼6.10(3H,2×m),7.14,8.37(4H,A2Bq,J=6.4Hz)ppm
[반응 F: 친핵성기의 도입]
Figure kpo00049
실시예 F-1
R1=1-(트리에틸실릴옥시)에틸→1-히드록시에틸, R2=에틸, R6=OH→메실→SHet, R7=p-메톡시벤질, Ar=페닐, Het=4-피리딜.
알코올(4)(4.41g; 5.74 밀리몰)을, 디클로로메탄(22ml) 중의 메탄술폰일 클로라이드(0.49ml; 1.1 당량)와 트리에틸아민(1.84ml; 2.3당량)으로 -60℃에서 1시간 처리하여 실시예 B-6에서와 같이 출발물질 메실레이트(4)을 수득한다.
생성된 메실레이트(4) 용액을 4-메르캅토리피딘(803mg;1.25당량), 아세토니트릴(22ml)과 섞고 실온으로 승온시켜, 2시간 교반하면 피리딜 황화물(7) 용액을 얻는다.
이 생성물(7)을 진한 염산(3.2ml; 6.5 당량)과 아세트산(6ml)으로 0℃에서 2시간 처리하여 실시예 B'-10에서와 같이 알코올(7)을 수득한다(3.52g). 수율:82%.
IR(CHCl3)ν:3620, 3300, 1745, 1720sh, 1619, 1582cm-1
실시예 F-2
R1=1-히드록시에틸, R2=메틸, OR6=OH→Cl, R7=알릴, Ar=페닐, Het=4-피리딜.
아세토 니트릴(85ml)과 사염화탄소(34ml) 중의 디올(4)(9.52g ; 17 밀리몰)을 빙냉하에 2시간 동안 트리패닐포스핀(5.4g; 1.2 당량)으로 처리하여 실시예 B-8에서와 같이 출발물질 클로라이트(4)의 용액을 수득한다.
이 클로라이드(4) 용액에 4-메르캅토피리딘(2.45g; 1.3 당량)과 탄산나트륨(1.8g ; 1 당량)을 혼합하고, 진공 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 여과하여 고형물을 제거한 후, 톨루엔으로 추출한다. 이를 2N-염산으로 추출하고, 탄산수소 나트륨과 섞어 톨루엔으로 재추출한 후, 통상의 방법으로 4-피리딜 술피드(7)을 수득한다(7.87g). 수율 :71%
IR(CHCl3)ν:3100~2900,1735, 1707, 1610, 1430cm-1
실시예 F-3(4-피리딜티오)
R1=1-히드록시에틸, R2=에틸, R6=H, R7=p-메톡시벤질, Het=4-피리딜.
디올(4)(600mg ; 약 0.81 밀리몰)을 질소 중에서, 디클로로메탄(4ml) 중의 메탄술폰일 클로라이드(0.08ml; 약 1.3 당량)와 트리에틸아민(0.3ml; 2.6 당량)으로 -50℃에서 30분 처리하여 실시예 B-7에서와 같이 출발물질 메실레이트(4)를 수득한다.
생성된 메실레이트(4) 용액에 4-메르캅토피리딘(129mg ; 1.4 당량)과 아세토니트릴(2ml)을 더하고, 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 pH6.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여, 탄산수소나트륨수용액과 물로 씻고 건조시켜 진공 농축하면 기포체 잔류물 피리딜 술피드(7)를 수득한다.
톨루엔 중의 이 생성물(7)을 110℃에서1시간 가열하여 실시예 E-8에서와 같이 6α-(1-히드록시에틸)-1-에틸-2-(4-피리딜티오)메틸리덴-1-카르바렌암-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르(75mg)와, 6α-(1-히드록시에틸)-1-에틸-2-(4-피리딜티오)메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르(b)(86mg), 그리고, 6α-(1-4-(피리딜티오)에틸)-1-에틸-2-(4-피리딜티오)메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산p-메톡시-벤질 에스테르(128mg)을 수득한다.
Figure kpo00050
실시예 F-4
R1=1-(트리에틸실옥시)에틸, R2=메틸, R6=OH→Cl→SHet, R7=p-메톡시벤질, Het=4-피리딜, 알코올(a)(800mg ; 1.68 밀리몰)을 디클로로메타(10ml) 중의 디페닐 클로로포스페이트(0.42ml' ; 1.2 당량), 4-(디메틸-아미노) 피리딘(40mg; 0.2 당량)과 트리에틸아민(0.28ml 1.2 당량)으로, -60℃에서 30분 동안 에스테르화하고, 트리에틸실릴클로라이드(0.75ml ; 3.9 당량)로 실시예 B-10에서와 같이 1시간 동안 이의 실릴을 회수하여 출발물질(a)의 2-클로라이드를 수득한다.
아세토니트릴(10ml) 중의 (a)의 2-클로라이드 용액에 4-메르캅토피리딘(280mg ; 1.5 당량)과 트리에틸아민(0.35ml ; 1.5당량)을 더한다. -20℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액에 붓는다. 유기층을 분리하여, 염화암모늄수용액과 물로 씻고, 건조시켜(MgSO4) 진공 농축한다. 잔류물을 톨루엔-에틸 아세데이트(1:1)를 사용하여 실리카겔(60g) 상에서 크로마트그래피로 정제하여 4-피리딜 술피드(b)를 수득한다.(680mg). 수율 ; 71.6%
실시예 F-5
R1=1-히드록시에틸, R2-메틸, OR6=OH→OPO(OPh)2→SHet, R7=p-메톡시벤질, Het=4-피리딜
디클로로메탄(30ml) 중의 디올(a)(5.42g; 15.0 밀리몰)을 실시예 B-11에서와 같이 -70℃에서 75분 동안 디메틸아미노피리딘(550mg; 0.3 당량), 디페닐 클로로포스페이트(3.1ml) 그리고 트리에틸아민(2.1ml; 1.1당량)으로 처리하여 출발 물질 디페닐포스페이트(a) 용액을 수득한다.
이 용액을 4-메르캅토피리딘(2.00g; 1.2 당량), 트리에틸아민(2.1ml; 1.1 당량), 요오드화나트륨(2.7g ; 1.2 당량)그리고 디메틸포름아미드(30ml)와 섞고, 실온으로 승온시켜, 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액-에틸 아세테이트에 붓는다. 유기층을 분리하여, 물로 씻고, 건조시켜 진공 농축한다. 잔류물을 로베르 B상에서 에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피하여 4-피리딜 슬피드(b)를 수득한다(2.30g). 수율; 33.7%
IR(CHCl3)ν:3370~3130br, 1766, 1708, 1614, 1580cm-1
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.2Hz), 1.32(3H,d,J=6.4Hz),1.76(＞1H,brs),3.25(1H,dd,J=6.5Hz,J=3.0Hz),3.30∼3.39(1H,m),3.48(1H,ABq,J=14.4Hz),3.80(3H,s),4.13(1H,dd,J=10.2Hz,J=3Hz),4.22(1H,t-type,J=6.3Hz),4.94(1H,ABq,J=14.4Hz),5.22,5.28(2H,d,J=11.8Hz),6.88,7.39(4H,A2B2q,J=8.8Hz),8.31(4H,dA2B2q,J=4.6Hz,J=1.6Hz)ppm
실시예 F-6
R1=1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, R2=에틸, OR6-OH→OPO(OPh)2→SHet,R7=p-메톡시벤질, Het=4-피리딜
디올(a)(4.28g; 9.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드와 디클로로메탄(10ml) 중의 디메틸아미노피리딘(550mg ; 0.3 당량), 트리에틸아민(2.1ml ; 1,1 당량) 그리고 디페닐 클로로포스페이트(3.1ml)으로 실시예 B-12에서와 같이 -70℃에서 1시간 처리하여 출발물질 디페닐포스페이트(a) 용액을 수득한다.
이 에스테르(a) 용액에 4-메르캅토피리딘(1.2 당량), 트리에틸아민(1.1 당량), 요오드화나트륨(1.2 당량)과 디메틸포름아미드를 더한다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2시간 교반하여 탄산수소나트륨 수용액-에틸 아세테이트에 붓는다. 유기층을 분리하여, 물로 씻고, 건조시켜 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔(로베르 B, 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하면 4-피리딜 술피드(b)를 수득한다(4.4g). 수율; 85%.
생성물(b)(2.1g; 3.69 밀리몰)을 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시키고, 아세트산(0.8ml)와 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 트리히드레이트(2.78g; 2.4 당량)와 혼합하여 실온에서 이틀동안 방치하면 실시예 B'-12에서와 같이
6α-(1-히드록시-에틸)-1-메틸-2-(4-피리딜티오)메틸리덴-1-카르바렌암-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르(100mg ; 수율: 6.0%, 덜극성인 부분에서)와 6α-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-(4-피리딜티오)메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산p-메톡시벤질 에스테르(b)(455mg ; 수율 : 27.1%; 극성부분에서 하기의 물리 상수를 갖음)
IR(CHCl3)ν:3400~3100br,1750, 1604, 1575cm-1를 수득한다.
실시예 F-7
R1=1-(트리에틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, OR6=OH→SHet, R7=p-메톡시벤질, Het=3-피리딜
-30℃에서 디크로로메탄 중의 알코올(a)(1.5g; 5.15 밀리올)과 3-메르캅토리피딘 디술피드(1.36g ; 1.2당량)용액에 트리부틸포스핀(1.5ml; 1.2 당량)을 더하고 2시간 교반한 후, 에탄올(0.15ml)을 더하고 15분 교반한다. 혼합물을 얼음물에 붓는다. 유기층을 분리하여 진공농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(로베르B×2, 톨루엔-에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 3-피리딜 술피드(b)(1.86g)을 수득한다. 수율:64%
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:0.53∼0.64(6H,m),0.90∼0.98(9H,m),1.14(3H,d,J=7.4Hz),1.25(3H,d,J=6.2Hz),3.19(1H,dd,J=6.4Hz,J=3Hz),3.24∼3.39(1H,m),3.36,4.80(2H,ABq,J=14Hz),3.81(3H,s)4.08(1H,dd,J=10.2Hz,J=3Hz),4.19(1H,quinte-type,J=6.3Hz),5.10(2H,s),6.88,7.34(4H,A2B2q,J=8.8Hz),7.09(1H,dd,J=8.0Hz,J=4.8Hz)7.60(1H,ddd,J=8.0Hz,J=2.3Hz,J=1.7Hz),8.42(1H,dd,J=15Hz),8.57(1H,d,J=1.7Hz)ppm
IR(CHCl3)ν: 1776, 1717, 1620, 1520cm-1
실시예 F-8
R1=1-(트리에틸실릴옥시)에틸, R2=메틸, OR6=OH→Cl→SHet, R7=p-메톡시벤질, Het=2-피리딜.
4-피리딜 술피드를 만드는 실시예 F-3 또는 F-4에서와 유사한 방법으로 알코올(a)를 2-메르캅토피리딘 또는 이의 디술피드로 처리하여 2-피리딜 술피드(b)를 수득한다. 수율: 40~60%
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:0.51∼0.63(6H,m),0.88∼0.96(9H,m),1.17(3H,d,J=7.4Hz),1.24(3H,d,J=6.2Hz),3.14∼3.30(1H,m),3.20(1H,dD,J=6.4Hz,J=3.0Hz),3.79(3H,s),4.09(1H,dd,J=3Hz),4.16(1H,quintet-type,J=6.2Hz),4.07,4.81(WH,ABq,J=13.8Hz),5.24(2H,s),6.87,7.39(4H,A2B2q,J=8.6Hz),6.92∼7.47(3H,m),8.32(1H,dd-type)ppm.
[반응 G: 카르복시 탈보호기화]
Figure kpo00051
실시예 G-1
R1-1-히드록시에틸, R2=메틸, R7=p-메톡시벤질→나트륨, Het=4-피리딜
-45℃에서 디크로로메탄-아니졸(4:1; 10ml) 중의 p-메톡시벤질 에스테르(b), 술폭시드(90mg ; 0.9밀리몰) 용액에 알루미늄 클로라이드(150mg ; 약 6 당량)를 더하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨용액(284mg)과 섞고, 여과하여 고형물을 제거한 후, HP-20(약 50ml) 상에서 크로마토그래피하여 나트륨 염(b) 술폭시드(35mg)를 수득한다. 수율:49%.
NMR(VXR-200,D2O→DSS)δ:1.08(3H,d,J=6.6Hz),1.25,1.26(3H,2×d,J=6.4Hz),2.87∼3.20(1H,m),3.38,3.40(ca.1H,2×dd,J=6Hz,J=3Hz),3.94∼4.24(ca.2H,m),4.15,4.69(2H,ABq,J=13.6Hz),7.64,7.69(2H,2×d,J=6.2Hz),8.72(2H,brs)ppm
실시예 G-2
R1=1-히드록시에틸, R2=에틸, R7=p-메톡시벤질→나트륨, Het=4-피리딜
디크로로메탄(8ml)과 아니졸(2ml) 중의 p-메톡시벤질 에스테르(b)(200mg; 0.427 밀리몰) 용액에 -50℃에서 알미늄 클로라이드(270mg ; 4.7 당량)를 교반하여더하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(10ml) 중의 중탄산나트륨(615mg) 수용액으로 희석하고, 여과하여 고형물을 제거한 후, 10%메탄올 수용액으로 용리하는 HP-20(약 30cc) 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 동결건조하여 나트륨 염(b)을 수득한다(125mg). 수율:79%.
Figure kpo00052
계산치:C, 51.97; H, 5.52; N,7.13; S,8.16; Na,5.85.
실측치: C,51.82; H,5.44; N,7.14; S,7.71; Na,6.55.
NMR(VXR-200,D2O, internal reference = DDS)δ:0.91(3H,t,,J=7Hz),1.27(3H,d,J=6.2Hz),1.32~1.82(2H,m),3.13(1H,m),3.38(1H,dd,J=6.2Hz,J=2.6Hz),3.63(1H,ABq-A part,J=14.5Hz),4.00(1H,dD,J=9.5Hz,J=2.6Hz),4.19(1H,t-type,J=6Hz),4.88(1H,ABq=Bpart,J=14.5Hz),7.31(2H,A2B2q-Apart,J=5Hz),8.30(2H,A2B2q=B part,J=5Hz)ppm
실시예 G-3
R1=1-히드록시에틸, R2=메틸, R7=알릴→ 음전하, Het=1-카르바모일옥시메틸피리디니오-4-일
니트로메탄(20ml)-에틸 아세테이트(40ml)-디클로메탄(60ml) 혼합물 중의 알릴 에스테르(b) 요오드화물(560mg; 1밀리몰) 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀(262mg; 1 당량)과 에틸 아스테이트(1ml; 1당량) 주의 1M 나트륨 2-에틸- 헥사노에이트를 더하고 교반한다. 같은 온도에서, 반응 혼합물을 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(120mg: 0.1당량)과 섞고, 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)으로 희석하고, 물로 추출한다.수성층을 디크로로메탄으로 씻고, HP20AG 컬럼 상에서 크로마토그래피(물,20% 메탄올수용액)하여 비활성 염(b) 술폭시드(163mg)를 수득한다. 수율:42%.
NMR(VXR-200,D2O,internal standard=DDS)δ:1.10(3H,t,J=7.4Hz)1.26(3H,d,J=6.6Hz),3.27∼3.39(1H,m),3.43(1H,dd,J=6.1Hz,J=2.9Hz),3.89,5.10(2H,ABq,J=15.0Hz,4.08(1H,dd,J=10.0Hz,J=2.6Hz),4.13∼4.27(1H,m),5.30(2H,s),7.82,8.39(2H,A2B2,J=5Hz)ppm
IR(KBr)ν: 3400br, 1750, 1700, 1590cm-1
[반응 H: 첨가 변형]
Figure kpo00053
실시예 H-1(술폭시드 형성)
R1=1-히드록시에틸, R2=메틸, R7=p-메톡시벤질, Het=4-피리딜
디크로로메탄(10ml) 중의 술피드(b)와 이중 결합 위치 이성체, 2-(4-피리딜티오)메틸리덴-1-카르바펜암의 교반 용액에 빙냉하에 탄산수소나트륨(290mg; 70%, 1.3 당량)을 더한다. 3시간 교반 후, 반응 혼합물을 물로 희석한다.디크로로메탄층을 분리하여, 아황산수소나트륨과 물로 씻고, 건조시켜 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔(20g) 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 아세토니트릴=1:1)로 정제하여 상응하는(b) 술폭시드와 이의 이중 결합 위치 이성체(370mg)(약 1:1 입체이성체의 혼합물)를 수득한다. 총수율 ; 35.8%.
IR(CHCl3)ν: 1774, 1710, 1616, 1574, 1055cm-1
NMR(VXR-200,CDCl3)δ:1.12,1.17(3H,2×d,J=7.4Hz),1.30,1.33(3H,2×d,J=5.8Hz,J=6.2Hz),1.80∼2.75(ca.1H,m),3.23∼3.54(2H,m),3.37,4.59(ca.1H,ABq,J=12.4Hz),3.80,3.81(3H,2×s),3.89,4.50(ca.1H,ABq,J=13.4Hz),4.10∼4.54(2H,m),5.03,5.12(ca.1H,ABq,J=12Hz),5.17,5.27(ca.1H,ABq,J=12Hz)6.0,6.92(2H,dd,J=8,8Hz),7.33∼7.44(4H,m),8.64,8.73(2H,dD,J=5.8Hz)ppm
실시예 H-2(술폭시드 환원)
-30℃에서 아세톤(1.3ml) 중의 이 술폭시드(b) 혼합물(130mg; 0.276 밀리몰)을 요오드화 칼륨(190mg; 4 당량)과 아세틸 클로라이드(0.08ml; 4당량)을 혼합하고 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 찬 아황산수소나트륨용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액은 탄사수소나트륨수용액과 물로 씻고, 건조시켜 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔(5g) 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 술피드(b)와 이의 이중 결합 위치 이성체를 수득한다(490ml). 수율 ; 39%.
Figure kpo00054
실시예 H-3(피리디니오 형성)
R1=1-히드록시에틸, R2=에틸, R7=p-메톡시벨질, R8=메틸, X=1
디클로로메탄(1ml) 중의 피리딜술피드(b)(345mg; 0.74 밀리몰) 용액에 요오드화 메틸(0.23ml; 5당량)을 더하고, 혼합물을 질소 중에서 하룻밤 실온에 방치한다. 분리된 결정을 여과에 의해 수거하고, 아세톤으로 씻은 후 건조하여 1-메틸피리디니오 요오드다이드(b)를 수득한다(364mg). 수율:81.8% 융점:139~140℃(분해)
IR(Nujol)ν:3516, 3472, 3372, 3120, 1770, 1699, 1630, 1610, 1555, 1519, 1497, 1252, 815cm-1
원소분석 : C25H28N2O5S,CH3I
계산치 : C, 51.15 ; H, 5.12; N, 4.59; S, 5.25
실측치 : C, 5047; H, 5.4; N, 4.61; S, 5.71
NMR(VXR-200,d6-DMSO)δ: 0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.30∼1.88(2H,m),2.96∼3.08(1H,m),3.75(3H,s),3.91∼4.05(1H,m),4.10∼4.21(1H,m),4.18(3H,s),4.24,4.65(2H,ABq,J=10.5Hz),5.13,5.19(2H,ABq,J=4.8Hz),6.88,7.35(4H,A2B2q,J-1Hz),7.84,8.56(4H,A2B2q,J=6.3Hz)ppm
실시예 H-4(피리디니오 형성)
R1=1-히드록시에틸, R2=메틸, R7=알릴, R8=CH2CONH2,X=1
아세토니트릴(13ml)중의 피리딜술피드(b)(0.99g; 2.64 밀리몰) 용액에 요오드아세트아미드(1.47; 3당량)를 더하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 생긴침전물을 수거하여, 에틸 아세테이트로 씻고, 진공 건조시키면 1-카르바모일메틸-4-피리디니오술피드 요오드다이드(b)을 수득한다(1.28g) 수율:86%.
IR(CHCl3)ν:3600∼3100, 1735sh, 1728, 1715sh, 1375, 1260∼1160cm-1,UV(CH3CN)μ:246,307nm.
다음은 본 발명의 바람직한 구현예이다.
공정면에서, 4-(이탈기치환)아제티딘-2-온(I0을 트랜스-2-(이탈기 치환)메틸-3-알킬아크릴산(III)과 환원성 금속으로 반응시켜 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로브-2-에닐)아제티딘-2-온(II)을 얻는다.
반응은 용매 중에서, 특히 테트라히드로푸란 중에서 수행하며, 환원성 금속은 -0.1 내지 -0.8 볼트의 산화-환원 전위를 갖는 것으로 특히 아연이 바람직하게는 브롬화 제2구리로 활성화 된 것이다. 반응은 -10내지 50℃에서 0.5 내지 10시간 동안 특히 30 내지 35℃에서 3.5시간 동안한다.
물질면에서 R1은 수소, 1C 내지 10C 알킬, 3C 내지 18C 히드로카르빌실릴로 임의로 보호된 1C 내지 10C 히드록시알킬, 1C 내지 8C 할로알킬, 또는 4C 내지 8C 디옥소렌일, 바람직하게는 1C 내지 8C 알킬, 또는 1C 내지 8C 1-(임의로 보호된 히드록시 또는 할로) 알킬로 여기서 임의의 보호기는 1C 내지 10C 카르복실아실, 3C 내지 18C 히드로 카르빌실릴, 7C 내지 19C 반응성 아르알킬, 특히 1-히드록시에틸, 1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸 또는 1-(트리에틸실릴옥시)에틸이며; R2는 1C내지 8C 알킬 또는 치환된 알킬, 특히 1C내지 3C 알킬 또는 1C 내지 5C 할로알킬, 특히 메틸 또는 에틸이며; R3는 수소 또는 1C 내지 8C알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며; R4와 R5 각각은 1C 내지 8C 임의로 치환된 알칸오일옥시, 7C 내지 15C 아로일옥시, 1C 내지 8C 알킬술폰일옥시, 1C 내지 8C 치환된 알킬술폰일록시, 6C 내지 10C 아릴술폰 일옥시, 1C 내지 8C 알킬술핀일, 6C내지 10C 아릴술핀일, 플루오로, 클로로 또는 브롬, 특히 R4 는 아세톡시이고 R5 은 브롬이다.
공정 A 내지 H에서의 물질면에서, R6은 수소, 1C 내지 8C 알칸오일 또는 아로일, 2C 내지 10C 카르본계아실, 2C 내지 8C 에테르 형성기, 3C 내지 18C 알킬, 또는 7C 내지 19C 반응성 아르알킬로 특히 수소, 염소, 아세틸, 메탄술폰일, 트리틸, 또는 3차-부틸디메틸실릴이며 ; R7은 수소 또는 1C 내지 19C 카르복시보호기로 특히 수소, 1C 내지 8C 알킬, 3C 내지 8C 알켄일, 7C 내지 19C 아르알킬, 6C 내지 12C 아릴, 1C 내지 12C 아미노, 3C 내지 12C 알킬실릴, 3C 내지 12C 알킬스탠일, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘, 더욱 특히 수소, 알릴, p-메톡시벤질 또는 나트륨이며; Het는 헤테로 원자로 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 임의로 치환된 5 또는 6원자의 (모노 또는 디) 환형, 헤데로 환형 아릴로 특히 푸릴, 티엔일, 피롤일, 옥사 졸일, 티아졸릴, 이미다졸일, 옥사디아졸일. 티아디아졸일, 트리아졸일, 티아드리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 인돌일,벤조이미다졸일, 벤조티아졸일, 또는 퀴놀일로 더욱 특별하게는 피리딜, 1-메틸피리디니오-4-일 또는 1-카르바모일메틸피리디니오-4-일이다.

Claims (21)

  1. 4-(이탈기 치환된)아제티딘-2-온(I)을 식(III)의 트랜스-2-(이탈기 치환된)메틸-3-알킬아크릴산과 환원성 금속으로 반응시킴을 특징으로 하는 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로브-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
    Figure kpo00055
    (상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬; R2는 임의로 치환된 알킬; R3은 수소 또는 카르복시 보호기; 그리고 R4와 R5는 각각 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 1C 내지 10C 알킬, 3C 내지 18C 히드로카르빌실리로 임의로 보호된 1C 내지 10C 히드록시알킬, 1C 내지 8C 할로알킬 또는, 4C내지 8C 디옥소렌일인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로브-2-에닐)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 수소, 1C 내지 8C 알킬, 또는 1C 내지 8C 1-(임의로 보호된 히드록시 또는 할로)알킬인 4β-(1β-2-카르복시프로브-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법
  4. 제3항에 있어서, 임의의 보호기가 1C 내지 10C 내지 10C 카르복실기아실, 2C내지 10C카르본기아실, 2C 내지 8C 에테르형성기, 3C 내지 18C 트리히드로카르빌실릴, 7C 내지 19C 반응성 아르알킬인 4β-(1β-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법
  5. 제1항에 있어서. R1이 1-히드록시에틸, 1-(3차- 부틸디메틸실릴옥시)에틸, 또는 1-(트리에틸실릴 옥시)에틸인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서 R2가 1C 내지 3C 알킬 또는 1C 내지 5C 할로알킬인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-에닐)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, R2가 1C 내지 3C 알킬, 또는 1C 내지 5C 할로알킬인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로브-2-에닐)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서, R3가 수소 또는 1C 내지 8C 알킬인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서, R3가 수소, 메틸 또는 에틸 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-에닐)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  11. 제 1항에 있어서, R4와 B5가 각각 불소, 염소, 브롬, 또는 임의로 치환된 1C 내지 8C 알칸오일옥시. 7C 내지 15C 아로일옥시 1C 내지 8C 알킬술폰일옥시, 1C 내지 8C 치환된 알킬술폰일옥시 6C 내지 10C 아릴술폰일옥시, 1C 내지 8C 알킬술핀일 또는 10C 아릴술핀일 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서, R4가 아세특시이고 R5가 브롬인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 반응을 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔 , 크실렌과 같은 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 크로로벤젠과 같은 할로탄화수소; 디에틸에테르, 메틸이소부틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥산온과 같은 케톤; 아틸 아세데에트, 이소부틸 아세테이트, 메틸벤조에이트와 같은 에스데르; 니트로메탄, 니트로벤젠과 같은 니트로탄화수소; 아세토니트릴 벤조니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸 포스포로 트리아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드; 포름산, 아세트산, 프로피온산과 같은 카르복실산; 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린과 같은 유기염기; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올, 옥탄옥, 벤질 알코올과 같은 알코올 및 물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 수행하는 4β(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법
  14. 제 13항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로브-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  15. 제 1항에 있어서, 환원성 금속이 -0.1 내지 -0.3 볼트의산화 -환원전이를 갖는 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-에닐)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  16. 제 1항에 있어서, 환원성 금속이 아연인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로브-2-에닐)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  17. 제 16항에 있어서, 아연을 브롬화 제2구리고 할성화한 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로브-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  18. 제 1항에 있어서, 반응을 -10 내지 50℃에서 0.5 내지 10시간동안 수행하는 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법
  19. 제 18항에 있어서, 반응을 30내지 35℃에서 3.5시간 동안 수행하는 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로브-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
  20. 하기식(II)의 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)
    Figure kpo00056
    (상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬; R2는 임의로 치환왼 알킬; 그리고 R3는 수소 또는 카르복시보호기이다.)
  21. 제 20항에 있어서, R1이 1-히드록시에틸, 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸, 또는 1-(트리에틸실릴 옥시)에틸; 그리고 R2가 수소, 메틸, 또는 에틸인 4β-(1β-알킬-2-카르복시프로프-2-엔일)아제티딘-2-온(II)의 제조방법.
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