JPH08512280A

JPH08512280A - ボロン酸カップリング反応による２−アリールカルバペネムの製造

Info

Publication number: JPH08512280A
Application number: JP6512170A
Authority: JP
Inventors: デキヤンプ，アン; ドーリング，ウルフ・エイチ; リ，ユラン; リーガー，デール・エル; 修祥安田; ザビアー，リンドン・シー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1992-11-19
Filing date: 1993-11-03
Publication date: 1996-12-24
Also published as: US5442057A; US5338875A; CA2148696A1; AU5665794A; WO1994011372A1; EP0669921A4; EP0669921A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（２）の化合物から式（１）：

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ボロン酸カップリング反応による２−アリールカルバペネムの製造発明の背景本明細書に開示する発明は、２−アリールカルバペネムの製造方法に関する。カルバペネム類の抗生物質、特にチエナマイシン及びイミペネム（米国特許第３，９５０，３７７号及び第４，１９４，０４７号を参照）は、広範なグラム陰性菌及びグラム陽性菌感染の治療でよく知られている。活性な２−アリール置換カルバペネムには、米国特許第５，０３４，３８４号及び第５，０１１，８３２号に開示されているものが含まれる。一般に当業者には自明の通り、カルバペネム核は不安定であるため、作用の穏やかなカップリング試薬が必要である。現状のカップリング方法は毒性試薬を使用する。例えば、一代替手順では、毒性の高いスタンナン試薬を使用する。スタンナン手順では更に毒性不純物が混入するために、生成物の精製やその後の処理が困難であった。従来技術で開示されている方法は以下のものを含む：カップリングによる２−アリールカルバペネムの生成は以前はスタンナン法により実施されていた（Ｒａｎｏ等、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９９０，２８５３）。基質を含むβ−ラクタムとの関連カップリングは、Ｍｏｎｒｏｅ及びＭｃＤｏｎａｌｄ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８９，５４，５８２８）、Ｋａｎｔ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９９０，３３８９）及びＦａｒｉｎａ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９８８，５７３９，６０４３）により発表されている。ボロン酸又はボロン酸エステルカップリングはＳｎｉｅｃｋｕｓ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９９０，１６６５）、Ｓｕｚｕｋｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８９，１４０５；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９８５，１０７，９７２）により報告されている。極めて対照的に、本明細書に開示するボロン酸カップリング法は、条件が穏当で、毒性が低く、生成物の精製が簡単である。一般に行われている有機金属試薬とエノールトリフレートとのパラジウム触媒を介したカップリングの特定例がＳｃｏｔｔ及びＭｃＭｕｒｒｙ（ＡｃｃｏｕｎｔｓｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９８８，２１，４７）、Ｓｔｉｌｌｅ（Ａｇｎｅｗ．ＣｈｅｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎＥｎｇｌｉｓｈ，１９８６，２５，５０８）及びＰｉｅｒｓ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９９１，４５５５）により報告されている。発明の簡単な説明本発明は、式２の化合物から式１の２−アリールカルバペネムを製造する方法に関する。発明の詳細な説明一実施態様では、本発明は、式１：［式中、Ａｒは｛ここでＲ^aは（ａ）ＣＮ、（ｂ）ＣＦ₃、（ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）、又は（ｆ）置換テトラゾリル（置換基は水素、Ｃ_1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはＣ_1-3アルコキシである）であり；Ｒ^bは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｃ）置換Ｃ_1-3アルキル（置換基はヒドロキシである）、又は（ｄ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）であり；Ｒ^cは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）である｝であり；Ｒ₁は非制限的ではあるが、（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチル又は（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルのような従来の保護基であり；Ｒ₃は（ａ）水素、（ｂ）トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるヒドロキシ保護基、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’₃（式中、Ｒ’₃は（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチルもしくは（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルである）、（ｄ）ＣＨ₂ＯＲ’₃、又は（ｅ）Ｒ’₃ であり；Ｒ₇は水素又はβ−メチルを含むメチルである］で表される２−アリールカルバペネム中間体の製造方法に関し、（Ａ）非反応性溶媒中の式２：の化合物を塩基の存在下で活性化剤と接触させて、式Ａ：［式中、−ＯＲ₂は、（ａ）トリフレート、（ｂ）フルオロスルホネート（ｃ）メシレート、（ｄ）トシレート、（ｅ）ジアリールホスフェート（ここでアリール基はモノ又はジ置換フェニルであり、置換基はそれぞれ独立して水素又はクロロを含むハロである）のような良好な離脱基である］の化合物を生成することを含む。本明細書で使用する非反応性溶媒には、モノ又はジハロＣ_1-4アルキル（例えばジクロロメタン）のようなハロカーボン溶媒；ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、環状エーテル（例えばテトラヒドロピラン及びテトラヒドロフラン）のようなエーテル溶媒；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族溶媒；並びにヘキサンを含むＣ_6-10線状、分枝状又は環状炭化水素溶媒が含まれる。活性化剤は、置換基−ＯＲ₂を生成するビス−（３ −クロロフェニル）クロロホスフェート、ジフェニルクロロホスフェート、フルオロスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を含むと定義される。適切な塩基には非制限的ではあるが、ピロール、ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ルチジン、ジイソプロピルアミンのようなジＣ_1-3アルキルアミン、トリエチルアミンのようなトリＣ_1-3アルキルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウム、カリウム又はリチウムとして定義される金属のアミド（例えばリチウムジイソプロピルアミドのようなジＣ_1-4アルキルアミド）、ｎ−ブチルリチウムのようなＣ_1-4アルキル金属、カリウムｔ−ブトキシドのような金属Ｃ_1-4アルコキシド、水素化ナトリウム又はカリウムのような金属水素化物、炭酸ナトリウム及びカリウムのような金属炭酸塩が含まれる。活性化剤対式２のモル比は約０．９０〜１．０となるべきであるが、これ以上の値にならないことが好ましい。０．９５の比率が普通である。反応は、約−２０℃〜−８０℃、好ましくは−７０℃〜 −８０℃で生起し得る。反応は、約０．２５〜２時間、通常０．２５〜１．０時間で実質的に完了するまで継続する。反応は窒素下で実施することが好ましい。（Ｂ）先に定義したような非反応性溶媒中の式Ａの化合物を、窒素含有塩基の存在下で式２のヒドロキシルの保護に適した除去可能な保護剤と接触させて、式Ｂ：の化合物を生成する。前記保護剤は、保護基Ｒ₃と良好な離脱基ＸとからなるＲ₃ Ｘである。本明細書の段階（Ｂ）に適した保護基（Ｒ₃）には、トリメチルシリル及びトリエチルシリルを含むトリＣ_1-3アルキルシリルや、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリオルガノシリル基が含まれる。ｔ−ブチルジフェニルシリルも含まれる。良好な離脱基は、クロロ及びトリフレートを含むと定義される。他の適切な基は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ１９８１に記載されている。窒素含有塩基は先に定義した通りである。化合物Ａ対保護剤のモル比は約１：１以上になるべきである。反応は、完了するまで約０．２５〜１．５時間継続すべきである。反応は、−２０℃〜−８０℃で生起し得る。反応は窒素下で実施することが好ましい。実施例に示すように、段階（Ａ）で得られた反応混合物をその場で段階（Ｂ）の処理にかけることが好ましい。あるいは、標準的な手段で化合物Ａを単離してから反応図式に従って反応させることもできる。（Ｃ）カップリング溶媒中の式Ｂの化合物及びカップリング塩基を、式：の化合物及び遷移金属触媒と接触させて、式１：の化合物を生成する。前記式中、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1- ₆ アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒になってＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は結合して、（式中、Ｒ₆はＣ_1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ又は水素である）を生成する。本明細書で使用するカップリング塩基には非制限的ではあるが、水酸化バリウム、カリウム、ナトリウム又はリチウム、タリウムを含む金属水酸化物；ナトリウム、カリウム又はリチウムｔ−ブトキシドを含む金属Ｃ_1-4アルコキシド；及び炭酸カリウム又はナトリウムのような金属炭酸塩が含まれる。カップリング溶媒は、ジメチルホルムアミドのようなジＣ_1-3アルキルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのようなジＣ_1-3アルキルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ−エチルピロリジノン、スルホラン、モノ又はジハロＣ_1-4アルキル（例えばジクロロメタン）のようなハロカーボン溶媒、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、環状エーテル（例えばテトラヒドロピラン及びテトラヒドロフラン）のようなエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族溶媒、ヘキサンを含むＣ_6-10線状、分枝状又は環状炭化水素溶媒を含むものと定義される。本明細書で使用する非反応性溶媒には、モノ又はジハロＣ_1-4アルキル（例えばジクロロメタン）のようなハロカーボン溶媒が含まれる。場合によっては、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩のような標準的な相間移動剤や、ＴＷＥＥＮ４０のようなポリエチレングリコール試薬を反応混合物に添加してもよい（総容量の０〜５％）。は１．２５：１〜１：１．２５となるべきである。パラジウム触媒対化合物Ｂのモル比は、約０．０１以上、好ましくは０．０６〜０．１０になるべきである。反応は、１〜２４時間（溶媒によって異なる）で実質的に終了するまで継続する。本明細書で使用する遷移金属触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃・ＣＨＣｌ₃（式中のｄｂａはジベンジレジンアセトンを示す）のようなＰｄ（０）触媒を含むと定義される。当業者には自明の通り、他の標準的な配位子を使用してもよい。Ｐｄ（ＯＡｃ）₂ 及びＰｄＣｌ₂のようなＰｄII触媒を使用してもよい。ニッケル触媒を使用してもよい。次に、式１の化合物は、米国特許第５，０３４，３８４号及び第５，０１１，８３２号に例示されているように当業界で公知の方法により活性な抗生物質に変換することができる。前記特許は参考として本明細書に組み入れる。第２の実施態様では、本発明は、先に定義したような式：で表される中間体化合物に関する。Ａｒの好ましい例には、Ｒ^b及びＲ^cがそれぞれ−ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₃又はトリエチルシリルオキシメチルである場合が含まれる。先に示したように、Ｒ^bはフルオレノン上のどの位置にあってもよいが、フルオレノンの６位又は７位にあることが好ましい。Ｒ^cはビフェニルの４位にあることが好ましい。製造方法を図式２に示し、実施例で更に詳しく説明する。総括的に言えば、臭化物Ａｒ−Ｂｒをｎ−ブチルリチウムで金属化し、次いでＢ（Ｏ−ｉ−プロピル）₃でホウ素化し、次いで酸性化するとＡｒ−Ｂ（ＯＨ）₂が生成する。Ｒ₄ＯＨ及びＲ₅ＯＨ（Ｒ₄及びＲ₅は先に定義した通りである）と更に反応させると、中間体のボロン酸エステルが得られる。以下で例示するように、基Ａｒは場合によっては、更にカルボニル又は他の基を含んでいてもよいが、これらは後の処理前に保護する必要がある。以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を例示するものであり、それ自体が請求の範囲で規定する本発明を限定するものではない。置換フルオレノニル及びビフェニル化合物の別の製造方法については、米国特許第５，０３４，３８４号及び第５，０１１，８３２号を参照されたい。これらの特許は参考として本明細書に組み入れる。以下の実施例で、式２の化合物をＡＤＣ−１３で表すことにも留意されたい。当業者には自明の通り、ＰＮＢはｐ−ニトロベンジルであり、ＴＥＳＯはトリエチルシリルオキシであり、Ｔｆはトリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）であり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。実施例１実施例１（続き） (５Ｒ,６Ｓ)−２−[７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン−３−イル]−６ −[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエチル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルジメチルホルムアミド一溶媒和物無水ジクロロメタン（７.６Ｌ，ＡＤＣ−１３の１ｇ当たり１１.５ml，ＫＦ≦ ５０mg／ml）を窒素雰囲気下に乾燥フラスコに仕込んだ。固体のＡＤＣ−１３（６６０ｇ，１.８８mol）を添加し、溶液を−７８℃まで冷却した（濃厚スラリー）。トリエチルアミン（２４９.５ml，１８１ｇ，１.７９mol）を約３０分間かけて添加した。１５〜２５分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３０２.４ml，５０５ｇ，１.７９mol）を７５分間かけて添加した。トリエチルアミン（２７５.７ml，２００ｇ，１.９８mol）を、内部温度を−７０℃未満に維持しながら約２５〜３０分間かけて添加した。１５〜２５分後、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４４７.３ml，５２３ｇ，１.９８mol ）を内部温度を−７０℃未満に維持しながら７０〜７５分間かけて添加した。混合物を−７０〜８０℃で４５〜６５分間熟成させた。別の乾燥フラスコに、窒素雰囲気下に周囲温度で、無水ジメチルホルムアミド（３.６Ｌ，ボロン酸１ｇ当たり９.０ml）及びヒドロキシメチルフルオレニルボロン酸（４００ｇ，１.５７mol）を仕込んだ。この溶液をＴＥＳエノールトリフラート溶液に（内部温度を≦−６０℃に維持しながら）３５分間かけて添加した。得られた混合物に、固体のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５４.４ｇ，９４.２mmol，ボロン酸１モル当たり０.０６mol）と５.６７Ｎ水酸化カリウム水溶液（８３０.７ml，４.７１mol，ボロン酸１モル当たり３.０mol）とを添加した。混合物を周囲温度まで暖め、４時間撹拌した。酢酸エチル（３Ｌ）を添加し、容積６.３Ｌまで真空濃縮することによりジクロロメタンを除去した。得られた暗色混合物をＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）及び水（１０Ｌ）で希釈した。暗色層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）を用いて逆抽出した。合わせた有機層をＨＰＬＣによって定量分析してから、水を共沸蒸留することにより脱水すると共に４.０Ｌに濃縮した。酢酸エチル溶液を蒸留することによりアセトニトリルに戻した。黒みを帯びた赤色の混合物を終容積１７.３Ｌに濃縮した。水（３.４８Ｌ；アセトニトリル混合物の２０ｖ／ｖ％）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。黒色のさらさらした固体が形成された。この固体を濾別し、洗浄した（１.４４Ｌのアセトニトリル中１７％水）。透明な赤黄色濾液（ＨＰＬＣから７２０ｇの生成物が確認された）をＳＰ−２０６樹脂カラム（樹脂１８Ｌ）に流量２b.v.／時間（０ .５b.v.フラクション[９Ｌ]）で添加した。カラムを３b.v.（５４Ｌ）の７０／３０アセトニトリル／水、２b.v.（３６Ｌ）のアセトニトリル及び７b.v.（１２６Ｌ）の５０／５０２−ブタノン／アセトニトリルを用いて溶出した。（７２０ｇの生成物を含むと評価された）適当なフラクションを合わせ、蒸留によってジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に戻した（終容積＝３２Ｌ，分析生成物１ｇ当たり４５ml）。水（８.６Ｌ，分析生成物１ｇ当たり１２ml）を５分間かけて添加すると、温度が３０℃から３６℃に上昇した。溶液を３０℃に冷却し、種晶を加えた（５重量％）。混合物を３０℃で０.５時間熟成させると、結晶が生じ、黄色スラリーが形成された。更に水（８.６Ｌ）を４時間かけて添加した（最終的にＤＭＦ：水＝１５：８）。スラリーを４５分間かけて０.５℃まで冷却し、１時間熟成させた。濾過によって結晶を回収し、冷たいＤＭＦ：水（１５：８，５℃，７.２Ｌ）と水（周囲温度；２×７.２Ｌ）とで順次洗浄した。湿潤ケークを真空乾燥し（窒素スイープ，Ｐ₂Ｏ₅上）、ＤＭＦ溶媒和物としてカップリング生成物７２０ｇ（収率６３％）を得た。実施例２ (５Ｒ,６Ｓ)−２−フェニル−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエチル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造実施例１で調製した７−[(１Ｒ)−１−トリエチルシリルオキシエチル]−２− トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ− ニトロベンジル（１mmol）の溶液をトルエン（４．７ml）で−７８℃で希釈した。この溶液に、フェニルホウ酸（１５９mg，１.３mmol）、炭酸カリウム（３５９mg，２.６mmol）、ＴＷＥＥＮ４０（２滴）及びＰｄ₂(ｄｂａ)₃ＣＨＣｌ₃（２０. ３mg）を添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンを１.５：８.５で使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３１９mgの結晶質固体の２− フェニル−７−[(１Ｒ)−１−トリエチルシリルオキシエチル]−２−カルバペム −３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（６１.０％）を得た。¹ HNMR(250MHz CDCl₃)δ0.63(6H,m),0.97(9H,t,J=7.8Hz),1.32(3H,d,J=6.2Hz),3. 14-3.31(3H,m),4.22-4.35(2H,m),5.20 and 5.36(2H,ABq,J=13.9Hz),7.35(5H,s), 7.44 and 8.16(4H,ABq,J=8.6Hz)．¹³C NMR(62.5MHz,CDCl3)d4.94,6.80,22.72,42 .65,52.50,65.31,66.17,67.34,123.61,126.65,127.99,128.06,128.18,129.04,13 3.27,142.69,145.85,147.54,160.56,and 176.51.IR(neat)2960,2880,1765,1720, 1605,1515,1345,1270,and 1190cm^-1．実施例３ (５Ｒ,６Ｓ)−２−[７−メトキシメチル−９−フルオレノン−３−イル]−６−[ (１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエチル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ml）中にＡＤＣ−１３（３４８mg，１ mmol）を含む溶液にジイソプロピルアミン（０.１５４ml，１.１mmol）を−７０ ℃で添加した。−７０℃で１５分間撹拌した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.１８５ml，１.１mmol）を−７２℃〜−６４℃で添加し、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この混合物に−７８℃で、まずトリエチルアミン（０ .１５３ml，１.１mmol）、次いでトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０.２４９ml，１.１mmol）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に２−メトキシメチルフルオレン−９−オン−６−ホウ酸（２０１mg，０.７５mmol）、炭酸カリウム（２０７mg，１.５mmol）、Ｐｄ₂(ｄｂａ)₃ＣＨＣｌ₃（２０mg，０.０１９６mmol ）及びＴＷＥＥＮ４０（３滴）を−７８℃で添加し、混合物を周囲温度まで暖めた。１.５時間撹拌した後、更に炭酸カリウム（２０mg）及びＰｄ₂(ｄｂａ)₃ＣＨＣｌ₃（５mg）を添加し、混合物を周囲温度で更に４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ml）で希釈し、水（２０ml）で洗浄した。水性層を分離し、酢酸エチル（１０ml）で抽出した。抽出物と洗液を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、非晶質固体の２−(２−メトキシメチルフルオレン−９−オン−６−イル)−７−[(１Ｒ)−１−トリエチルシリルオキシエチル]−２−カルバペム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２１９mg，４３. ７％）を得た。¹ H NMR(CDCl₃,250MHz)δ7.96(d,J=8.7Hz,2H),7.52-7.23(overlapping m,7H),7.1 3(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),5.26(d,J=13.6Hz,1H),5.09(d,J=13.6Hz,1H),4.36(s,2H), 4.40-4.15(m,2H),3.32(s,3H),3.40-3.22(m,3H),1.22(d,J=6.1Hz,3H),0.88(t,J=7 .9Hz,9H),0.58-0.49(m,6H)¹³ C NMR(CDCl₃)δ192.54,176.11,160.13,147.33 143.96,143.84,142.84,142.13, 140.08,139.74,134.28,134.05,133.60,128.28,128.18,127.99,123.77,123.38,12 0.14,119.96,73.72,67.34,65.70,65.44,58.27,52.27 42.22,22.47,6.65,4.75. IR(Nujol)1770,1710,1515,1345,1265,1190,1100cm^-1. 実施例４ (５Ｒ,６Ｓ)−２−[７−メチル−９−フルオレノン−３−イル]−６−[(１Ｒ) −トリエチルシリルオキシエチル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ− ニトロベンジルの製造無水ＴＨＦ（１０ml）を窒素雰囲気下に乾燥フラスコに仕込んだ。ＡＤＣ− １３（４９６mg，１.４３mmol）を添加し、溶液を−７８℃に冷却した。ジ−イソ−プロピルアミン（２２１μl，１５９mg，１.５８mmol）をゆっくり添加し、オレンジ色溶液を得た。１５分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２６６ μl，４４６mg，１.５８mmol）を滴下して加え（Ｔ≦−７３℃）、中間体ＡＤＣ −１３エノールトリフラートを得た。１時間後、トリエチルアミン（２１９μl ，１５９mg，１.５８mmol）を滴下して加え、次いでトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３５７μl，４１７mg，１.５８mmol）を添加した（Ｔ ≦−７１℃）。淡黄色混合物を１時間熟成させた。トリエチルアミン（１００ml ）及びトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１６０ml）を追加し、残りの全てのＡＤＣ−１３エノールトリフラートを反応させた。１５分後、まずトルエン（１０ml）中にＴＷＥＥＮ４０（１４mg）を含む溶液を、次いで１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１１.４ml，１１.４mmol）中にメチルフルオレニルボロン酸（３２３mg，１.３６mmol）を含む懸濁液を添加した。混合物を周囲温度まで暖め、窒素流によって脱気し、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３０mg，０. ０２８６mmol）を添加した。この混合物を周囲温度で２９時間撹拌してから、ｉ −ＰｒＯＡｃ（３０ml）で希釈し、水（１×２５ml）及び１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１×２５ml）で洗浄した。合わせた水性洗液をｉ−ＰｒＯＡｃ（１×１０ ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１×２５ ml）及びブライン（１×２５ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液はまずヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ガラス質黄色油状の表題化合物３６０mg（収率５０％）を得た（¹ＨＮＭＲ分析による純度約９０％）。¹ H NMR(250MHz,CDCl₃)δ8.18(m,2H),7.60(m,1H),7.48(m,3H),7.38(m,1H),7.25(m 3H),5.28(ABq,JAB=13.5Hz,ΔυAB=41.4Hz,2H),4.31(m,2H),3.30(m,3H),2.39(s, 3H)1.32(d,J=6.2Hz,3H),0.98(t,J=8.1Hz,9H)0.64(m,6H). 実施例５ (５Ｒ,６Ｓ)−２−[７−トリエチルシリルオキシエチル−９−フルオレノン−３ −イル]−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエチル]カルバペン−２−エム −３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造ＴＨＦ（３ml）中にＡＤＣ−１３（０.２７３ｇ，０.７８mmol）を含む溶液をジ−イソ−プロピルアミン（０.１２２ml，１.１当量）を用いて−７８℃で処理した。１５分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.１４５ml，１.１当量）を添加し、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次に、まずトリエチルアミン（０.１２２ml，１.１当量）、それからトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０.１９６ml，１.１当量）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に、トルエン：テトラヒドロフラン（４：１）の溶液中のトリエチルシリル−オキシメチルフルオレニルボロン酸（０ .１ｇ，０.３５当量）を添加した。触媒（Ｐｄ₂(ｄｂａ)₃ＣＨＣｌ₃（０.０２１ｇ））及び水酸化カリウム水溶液（５.４Ｎ，０.５５ml，３.０当量）を添加した後、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ml）で希釈し、水（３０ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、非晶質固体の表題化合物１９０mg（収率９１％）を得た。¹ HNMR(250mHz,CDCl₃)δ0.53(m,12H),1.0(m,18H),1.25(d,3H),3.3(m,3H),4.2-4.4 (m,2H),4.7(s,2H)5.15 and 5.4(2H)7.1-7.7(m,8H),8.1(d,2H). 実施例６ (５Ｒ,６Ｓ)−２−[３−シアノ−５−(４−ヒドロキシメチルフェニル)フェニル ]−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエト−１−イル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造乾燥ジクロロメタン（３３０ml，ＡＤＣ−１３の１ｇ当たり１１.５ml，ＫＦ ≦１００mg/ml）を窒素雰囲気下に乾燥フラスコに仕込んだ。固体のＡＤＣ−１３（２８.９ｇ，８３.０mmol）を添加し、溶液を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（１１.０ml，７.９ｇ，７８.８mmol，ＫＦ≦１００mg/ml）を、内部温度を−７０℃未満に維持しながら約５分間かけて添加した。１５分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１３.３ml，２２.２ｇ，７８.８mmol）を、内部温度を−７０℃未満に維持しながら約１５分間かけて添加した（発熱性！）。１５分後、トリエチルアミン（１２.１ml，８.８ｇ，８７.２mmol，ＫＦ≦１００mg ／ml）を、内部温度を−７０℃未満に維持しながら約５分間かけて添加した。１５分後、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１９.７ml，２３. ０ｇ，８７.２mmol）を、内部温度を−７０℃未満に維持しながら約１５分間かけて添加した（発熱性！）。混合物を−７０〜−８０℃で３０分間熟成させた。別のフラスコにおいて、ＢＢＡ・２Ｈ₂Ｏ（２０.０ｇ，６９.２mmol）をＴＨＦ（６３０ml）中に溶解し、この溶液をエノールトリフラート溶液に、内部温度を−６０℃未満に維持しながらカニューレによって添加した。次に、内部温度を−６０℃未満に維持しながら、まずビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１. ２ｇ，２.０８mmol）、次いで５.６Ｎ水酸化カリウム溶液（３７ml，２０８mmol ）を添加した。冷浴を取り外し、暗色混合物を周囲温度まで暖めた。混合物を０.２ＭＫＨ₂ＰＯ₄水溶液（ｐＨ無調整，１.１Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（１.３Ｌ）及びＭｅＯＨ（２２０ml）中に注ぎ込むことにより反応を停止させた。混合物を撹拌し、（いずれも若干不透明の）相を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１×６５０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空濃縮し、残留物（暗色油状）をアセトニトリル（２×１６５ml）でフラッシュした。黒みを帯びた赤色の残留物を終容積７２０ｍｌに希釈した（混合物はかなり混濁しており、暗褐色であった；不溶性パラジウム化合物が存在した）。水（１４５ml；アセトニトリル混合物の２０ｖ／ｖ％）を１分間かけて添加した。得られた混合物を３０分間撹拌すると、黒色のさらさらした固体が形成された。固体を濾別し、洗浄した（６０mlのアセトニトリル中１７％水）。透明な赤黄色濾液（９００ml；おおよその溶剤組成はアセトニトリル中１６％水；１床量；ＨＰＬＣアッセイを施行してカラム給液の濃度を決定した）をＳＰ− ２０６樹脂カラム（樹脂９００ml）に導入した。カラム調製：ＳＰ−２０６樹脂（Mitsubishi；９００ml樹脂；ビフェニルボロン酸１ｇ当たり樹脂４５ml）を５０％メタノール水溶液中で膨潤させてから、樹脂をカラムに装填した。樹脂を２b.v.（１８００ml）のアセトン、２b.v.（１８００ml）のアセトニトリル（ＡＣＮ）及び２b.v.（１８００ml）の７０／３０ＡＣＮ／水で洗浄した。クロマトグラフィー：カラム給液（１b.v.，９００ml、ＢＢＡ・２Ｈ₂Ｏからの収率約８５％に相当する約３９ｇの生成物を含むと測定された）を樹脂（周囲温度）に流量３〜５b. v.／時間で添加した（０.５b.v.フラクション（４５０ml））。カラムを、まず３b.v.（２７００ml）の７０／３０アセトニトリル／水で、次いで３.５b.v.（３１５０ml）のアセトニトリルで溶出した。適当なフラクション（回収フラクションの純度は最小でも９１面積％；総合フラクション純度は９５面積％；３１.２ｇの生成物を含むことが確認された）を合わせ、真空蒸発させ、淡黄色油性フォーム（３４.５５ｇ，ＢＢＡ・２Ｈ₂Ｏから７２％，９５重量％対標品純度、９５面積％純度（２７０ｎｍ））を得た。同様の方法により、更に下記の化合物を製造した。１．(５Ｒ,６Ｓ)−２−(４−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルフェニル)− ６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエト−１−イル]カルバペン−２−エム− ３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造 ¹H NMR(CDCl₃,250MHz)δ8.18(重複 m,2H),7.75(m,4H),7.35-7.58(m,12H),5.43(d ,J=14.0Hz,1H),5.25(d,J=14.0,1H),4.84(s,2H),4.27-4.47(重複 m,2H),3.40(dd, J=18.1,8.9Hz,1H),3.32(重複 m,1H),3.26(dd,J=18.1,10.0Hz,1H),1.38(d,J=6.3H z,3H),1.17(s,tBu,9H),1.03(t,J=7.6Hz,Me,9H),0.07(m,6H).¹³ C NMR(CDCl₃)δ176.29,160.46,147.29,145.72,142.62,142.06,135.31,133.02, 131.47,129.59,127.88,127.58,126.08,125.29,123.48,123.33,67.02 and 65.82, 65.05 and 64.91,52.08,42.27,26.63,22.47,19.10,6.62,4.75. IR(neat)2973,2895,1769,1720,1608,1522,1347,702cm^-1. ２．(５Ｒ,６Ｓ)−２−(３−ニトロフェニル)−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエト−１−イル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造 ¹H NMR(CDCl₃,250MHz)δ8.24(t,J=1.9Hz,1H),8.12-8.23(重複 m,3H),7.72(m,1H) ,7.56(m,2H),7.52(t,J=8.5Hz,1H),5.38(d,J=14.0Hz,1H),5.22(d,J=14.0Hz,1H),4 .38(ddd,J=10.2,8.8,3.0Hz,1H),4.23-4.34(m,1H),3.40(dd,J=18.6,8.8Hz,1H),3. 32(dd,J=5.6,3.0Hz,1H),3.24(dd,J=18.6,10.2Hz,1H),1.32(d,J=6.0Hz,3H),0.96( t,J=7.8Hz,9H),0.62(m,6H).¹³ C NMR(CDCl₃)δ176.14,160.18,147.91,147.68,142.38,142.32,134.77,134.14, 129.13,128.45,128.29,123.70,123.59,123.18,67.63,65.77,65.70,52.22,42.22, 22.64,6.79,4.92. IR(neat)2980,2895,1790,1727,1525,1350,1275,1200,750cm^-1. ３．(５Ｒ,６Ｓ)−２−(２−チオフェノ)−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエト−１−イル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造 ¹H NMR(CDCl₃,250MHz)δ8.20(dd,J=8.7,2.2Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,2H),7.58(dd ,J=3.8,1.0Hz,1H),7.48(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),7.06(dd,J=5.1,3.8Hz,1H),5.50(d, J=14.0Hz,1H),5.28(d,J=14.0Hz,1H),4.28-4.18(m,2H),3.45(dd,J=17.6,9.8Hz,1H ),3.35(dd,J=17.6,9.3Hz,1H),3.18(dd,J=-5.9,2.8Hz,1H),1.29(d,J=7.8Hz,3H),0 .94(t,J=7.8Hz,9H),0.64-0.55(m,6H).¹³ C NMR(CDCl₃)δ176.13,161.09,147.58,143.01,138.56,134.32,131.62,130.33, 128.12,127.16,123.68,123.49,67.09,65.89,65.38,51.47,42.04,22.70,6.78,4.9 1. IR(Nujol)1770,1705,1600,1565,1515,1340,1325,1280,1255,1195cm^-1. ４．下記の化合物の製造 ¹H NMR(CDCl₃,250MHz)δ8.12(m,1H),7.99(m,2H),7.34-7.27(m,9H),7.18(m,1H),7 .13-7.04(m,8H),5.01(d,J=13.8Hz,1H),4.86(d,J=13.8Hz,1H),4.14(q,J=5.9Hz,1H ),3.78(広幅 1H),2.99(広幅,2H),2.89(dd,J=18.4,9.9Hz,1H),1.16(d,J=6.2Hz,3H ),0.91(t,J=7.9Hz,9H),0.60-0.50(m,6H). ５．(５Ｒ,６Ｓ)−２−(３−シアノフェニル)−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエト−１−イル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造 ¹H NMR(CDCl₃,250MHz)δ8.16(m,2H),7.65-7.40(m,6H),5.36(d,J=13.8Hz,1H),5.1 9(d,J=13.8Hz,1H),4.40-4.23(m,2H),3.43-3.26(m,2H),3.18(dd,J=18.3,10.1Hz,1 H),1.29(d,J=6.1Hz,3H),0.95(t,J=7.8Hz,9H),0.65-0.56(m,6H).¹³ C NMR(CDCl₃,62.9Hz)δ176.20 160.18,147.64,142.61,142.41,134,53,132.43, 132.15,131.70,129.02,128.25,128.16,123.68,118.27,112.45,67.54,65.76,65.6 1,52.20,42.19,22.61,6.79,4.91. ６．(５Ｒ,６Ｓ)−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエト−１−イル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ −ニトロベンジルの製造 ¹H NMR(CDCl₃,250MHz)δ8.13(m,2H),7.60-7.43(m,6H),5.35(d,J=13.8Hz,1H),5.1 8(d,J=13.8Hz,1H),4.42-4.22(m,2H),3.43-3.27(m,2H),3.20(dd,J=18.4,10.1Hz,1 H),1.30(d,J=6.1Hz,3H),0.96(t,J=7.8Hz,9H)),0.68-0.55(m,6H). ７．(５Ｒ,６Ｓ)−２−スチリル−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエト −１−イル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造 ¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.24(m,2H),7.92(d,J=16.3Hz,1H),7.71(m,2H),7.48(m,2 H),7.37-7.27(m,3H),6.72(d,J=16.3Hz,1H),5.51(d,J=13.9Hz,1H).5.31(d,J=13.9 Hz,1H),4.32-4.21(m,2H),3.25(dd,J=17.6,10.4Hz,1H),3.20(dd,J=6.2,3.0Hz,1H) ,3.13(dd,J=17.6,8.7Hz,1H),1.32(d,J=6.1Hz,3H),0.98(t,J=7.9Hz,9H),0.67-0.6 1(m,6H).¹³ C NMR(CDCl₃,100Mz)δ175.93,160.94,147.62,144.85,143.07,136.78,136.27,1 29.00,128.80,128.09,127.23,126.73,123.74,121.34,67.12,66.09,65.23,52.60, 36.75,22.68,6.80,4.95. IR(Nujol)1755,1710,1610,1575,1565,1520,1345,1290,1280,1270,1230,1200,115 5,1110,1070,1015cm^-1. ８．(５Ｒ,６Ｓ)−２−(２′−メトキシフェニル)−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエト−１−イル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造 ¹H NMR(CDCl₃,250MHz)δ8.08(m,2H),7.34-7.23(m,3H),7.13(dd,J=7.5,1.7Hz,1H) ,6.94-6.83(m,2H),5.27(d,J=14.1Hz,1H),5.12(d,J=14.1Hz,1H),4.35-4.19(m,2H) ,3.73(s,3H),3.31(dd,J=18.3,8.8Hz,1H),3.24(dd,J=6.5,2.9Hz,1H),3.09(dd,J=1 8.3,10.0Hz,1H),1.30(d,J=6.2Hz,3H),0.95(t,J=7.9Hz,9H),0.68-0.52(m,6H).¹³ C NMR(CDCl₃,62.9MHz)δ176.70,160.49,156.26,147.41,143.42,142.88,129.98 ,129.46,128.16,127.81,123.51,122.95,120.34,110.83,67.24,66.34,65.04,55.3 7,53.19,41.80,22.72,6.81,4.95. IR 2970,2890,1770,1720,1610,1600,1520,1480,1460,1440,1380,1350,1270,1195 cm^-1 実施例７ (１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−１−メチル−２−(７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン−３−イル)−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエト−１−イル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製造 (１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−１−メチル−２−オキソ−６−[(１Ｒ)−ヒドロキシエチル] カルバペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル (３Ｓ,４Ｒ)−３−[(１Ｒ)−ヒドロキシエチル]−４−[(１Ｒ)−メチル−３− ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−プロピル]アゼチジン−２−オン（３９０mg，１mmol）を無水塩化メチレン（８ml）中に溶解し、オクタン酸ロジウム（３mg）を用いて処理した。反応混合物を窒素下に４時間還流し、冷まし、減圧下に蒸発させ、所望の環化生成物を得、これを更に精製せずに次の反応に使用した。(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−１−メチル−２−(７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン−３−イル)−６−[(１Ｒ)−トリエチルシリルオキシエチル]カルバペン−２ −エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル上記反応から得た生成物を塩化メチレン（４ml）中に溶解し、窒素下で−７８ ℃に冷却した。トリエチルアミン（１３３μl，０.９５当量）を滴下して加え、反応混合物を１５分間撹拌してから、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１５９μl，０.９５当量）を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で２５分間撹拌した。これにトリエチルアミン（１５３μl，１.１当量）を滴下して加え、１５分後に更にトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１９３μl，１.１当量）を滴下して加えた。反応混合物を更に１.２５時間撹拌し、この時点でＴＬＣにより、完全に反応してトリエチルシリル誘導体となったことを確認した。ヒドロキシメチルフルオレノン−ボロン酸（２５４mg，１. ０当量）をＤＭＦ（２.２ml）中に溶解し、これを反応混合液に滴下して加えた後、Ｐｄ₂(ジベンジリデンアセトン)₃ＣＨＣｌ₃（２１mg）及び水酸化カリウム溶液（０.５２ml，５.６７Ｎ）を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後に１５分間で室温まで暖め、３０℃で更に３.５時間撹拌した。ＴＬＣによりエノールトリフラートの反応完了を確認した。反応混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₂Ｏ（５０ml）で希釈し、水（２５ml）で４回洗浄してからブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて残留物（５０２mg）を得た。シリカゲルプレート上のクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により生成物（３３１mg）を得た。 NMR(200MHz,CDCl₃):δ0.62(q,J=7,CH₃-CH₂ -Si);0.97(t,J=7,CH ₃,-CH₂-Si);1.1 2(d,J=7.5,1-b-CH₃);1.33(d,J=7.5,CH₃ -CHOH);3.38(d,dJ=3,J=7,C-6H);3.45(m,C -1H);4.31(m,CH₃CHOH);4.2(d,dJ=3,J=10.5 C-5H);4.7(s,CH₂ OH);5.18(ABq,ArCH₂ O);7.12-8.05(m,ArH). 実施例８１.ソルボリシス／ケタール化保護ステップ及び金属化／ボリル化による２−メトキシメチルフルオレン−９−オン−６−イルボロン酸の製造Ａ.ソルボリシス／ケタール化反応６−ブロモ−２−メトキシメチル−９−フルオレノンジメチルケタールの製造パートａ−（ベンジル臭化物からメチルエーテルへの変換）撹拌装置を備えた乾燥したガラスライニング加圧可能（１００psiまで）容器に、窒素下で無水メチルアルコール（２００ml，１ｇ当たり１０ml）を仕込んだ。６−ブロモ−２−ブロモメチル −９−フルオレノン（２０ｇ，０.０５７mol）を仕込み、得られたスラリーを密閉容器内で１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却した。冷却時にメチルエーテルが結晶化した。（カルボニルのケタール化）パート４ａで得た反応混合物を０〜５℃に冷却し、濃硫酸（４.６ml，飛散を避けるため滴下して加えた；発熱性）及びトリメチルオルトホルメート（９３. ５ml，０.８５５mol；僅かに吸熱性）を順次添加した。反応フラスコに蒸留ヘッドを取り付け、反応混合物を加熱し、内部温度が６０℃（塔頂温度：５５℃）に達するまで留出物を回収した（〜６０ml）。次いで反応混合物を６０℃で１.５時間還流加熱した。無色〜淡黄色の溶液を１０℃に冷却した。トリエチルアミン（４７.７ml，３４.６ｇ，０.３４mol；硫酸１モル当たり４mol；ＫＦ≦１００ μg／ml）を撹拌混合物に添加した。溶液を真空蒸留（内部温度≦３０℃）によって最小容積（〜５７ml）にした。混合物をトルエン（４００ml）及び水酸化ナトリウム水溶液（４００ml，１.０Ｎ）で希釈し、撹拌した。（いずれも不透明の）層を分離し、水性層をトルエン（２００ml）で抽出した。合わせた有機層を脱イオン水（２００ml）で２回洗浄した。有機層を次なる反応容器（低温（cryogenic）反応に適したもの）内に濾過し（この時点では透明な溶液）、トルエンを真空蒸留する（内部温度≦５３℃）することによりＫＦ≦１００μg／mlまで共沸脱水した。溶液の容積を最小（５７ml）にしてから次の反応に使用した。Ｂ.金属化／ホウ素化２−メトキシメチルフルオレン−９−オン−６−イルボロン酸の製造２−ヒドロキシメチルフルオレン−９−オン−６−イルボロン酸の製造５００ml添加ロート、熱電対プローブ及び窒素送込管を備えた乾燥した３Ｌ３首丸底フラスコに、トルエン中にケタールを含む溶液（４２０ml，１.０７Ｍ）及びテトラヒドロフラン（１.７Ｌ，ＫＦ＜４４μg／ml）を室温で仕込んだ。反応フラスコ内の空気を３回真空パージすることにより窒素で置き換えた。試料をとってＫＦ＜１００μg／mlを確認した。この溶液にホウ酸トリイソプロピル（１５０ml，６５１mmol）を室温で添加した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１.６Ｍ，３９５ml，６２８mmol）を、温度を−８０〜−７５℃に維持しながら３時間かけてゆっくり添加した。３０分後、反応混合物の一部をとり、ＨＰＬＣ分析のために酢酸中に入れて反応を停止した。２.０面積％程度のブロモ化合物が残っていた。反応混合物に更にｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ，１９ml，３０.４mmol ）を−８０〜−７５℃で１０分間かけて添加した。２０分間熟成させた後、反応物の一部をＨＰＬＣによって分析した。０.１面積％程度のブロモ化合物が残っていた。反応混合物を１時間かけて２０℃まで暖め、この溶液に１０分間かけて硫酸水溶液（２Ｍ，９２０ml，１.８４mol）を添加すると、反応温度は２８℃に上昇した。混合物を３０分間激しく撹拌してから、有機層（２.６２Ｌ）を分離した。水性層（１.２Ｌ）を酢酸エチル（０.５Ｌ及び０.２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１６５ミリバール下で３００mlに濃縮し（３８℃浴）、生成物を結晶させた。この混合物に脱イオン水（４５０ml）を添加し、得られた３相混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を６００ml焼結ガラスフィルター上に回収し、トルエン（１００ml）及び脱イオン水（３×１５０ml）で洗浄し、実験室吸気（窒素スイープ）下８０℃で一晩乾燥した（濾過ケーク；内径９.８ｃｍ×２.５ｃｍ）。一水和物として２−メトキシメチルフルオレン−９−オン−６−ホウ酸（１２５.８ｇ，９１.１重量％純度）を補正収率９５.２％で得た。還流冷却器、撹拌装置及び窒素送込管を備えた乾燥した５００ml３首丸底フラスコに、２−メトキシメチルフルオレン−９−オン−６−イルボロン酸（３０. ８ｇ）及びトリフルオロ酢酸（３００ml）を室温で仕込んだ。溶液を４４時間還流熟成してから、反応混合物を２５℃に冷却した。温度を２２〜３０℃に維持しながら、反応混合物に水（１２００ml）を添加した。スラリーを４〜６℃に冷却し、３０分間熟成させた。沈殿物を濾別し、２００mlの水で洗浄した。湿潤ケークをＴＨＦ水溶液中に溶解し、溶液を５０％水酸化ナトリウム溶液を用いて２０〜２５℃でｐＨ１２.５に調整した。溶液を５℃で一晩熟成させ、濾過して沈殿物を回収し、テトラヒドロフラン（３００ml）で洗浄した。固体をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５００ml）及び水（１００ml）中に懸濁させ、塩酸（２Ｍ，１００ml）を用いてｐＨ４.５に調整した。溶液を１００℃に加熱し、脱イオン水（３００ml）を添加した。混合物を２３〜２５ ℃に冷却し、スラリーのｐＨを２Ｍ塩酸を用いて４.０〜４.５に調整した。スラリーを５℃に冷却し、一晩熟成させた。結晶を濾別し、冷たい水中５０％ＤＭＦ水溶液（５０ml）及び水（２００ml）で洗浄し、真空乾燥（窒素スイープ）した。固体生成物（２３.９ｇ，９７.７面積％純度，補正収率９０.０％）を単離した。２.５−シアノ−４′−ヒドロキシメチルビフェニル−３−ボロン酸の製造１−ブロモ−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチルベンゼン（１. ２２４kg，２.３２mol）に乾燥（ＫＦ＜５０μg／ml）ＴＨＦ（１０.５Ｌ）及びＢ（ＯｉＰｒ）₃（７９４ml，３.４４mol，１.４８当量）を窒素下に室温で添加した。反応フラスコ内の空気を３回真空パージすることにより完全に窒素で置き換えた。試料をとってＫＦ＜１００μ／mlを確認した。この溶液を−７８ ℃に冷却し、ヘキサン中１.６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（２.０８Ｌ，３.３２ mol，１.４３当量）を−７８〜−７５℃で２時間かけて添加した。混合物を１７ ℃まで暖め、それに４Ｍ硫酸（４.６４Ｌ）を５℃で添加した。反応は若干発熱性であり、温度は１０℃まで上昇した。反応混合物を４８時間還流した。室温まで冷却した後、５Ｍ水酸化カリウム溶液（７.７Ｌ）を混合物に２０℃ 未満で滴下して加えた（ｐＨは約１０.８であった）。中和の際に無機塩（硫酸カリウム）が沈殿した。この混合物に１Ｍ水酸化カリウム水溶液（２.２３Ｌ）を２０℃未満で添加した（ｐＨは約１２.５であった）。この混合物にｔ−ブチルメチルエーテル（５Ｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。水性層を分離し、水溶液にＴＨＦ（２.５Ｌ）を添加した。水溶液のｐＨを２０℃未満で濃塩酸（約３７４ｍｌ）を用いてｐＨ２.７に調整した。酢酸エチル（５Ｌ）と一緒に撹拌して混合物を抽出し、硫酸マグネシウム（約２００ｇ）で脱水し、真空濃縮した。残留固体をＤＭＦ（２.３Ｌ）中に１００℃で溶解し、１００℃の脱イオン水（６.９Ｌ）を加えた。混合物を室温まで静かに冷却し、周囲温度で一晩熟成させた。濾過して結晶を回収し、冷たい３０％ＤＭＦ溶液（２Ｌ）及び脱イオン水（２Ｌ）で洗浄し、室温で一晩乾燥し、５２４ｇの所望のボロン酸を得た。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９４年４月２９日【補正内容】請求の範囲１．式１：［式中、Ａｒは｛ここでＲ^bは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｃ）置換Ｃ_1-3アルキル（置換基はヒドロキシである）、又は（ｄ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）であり；Ｒ^cは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）である｝からなる群の中から選択され；Ｒ₁は、（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチル又は（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルからなる群の中から選択される保護基であり；Ｒ₃は（ａ）水素、（ｂ）トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるヒドロキシ保護基、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’₃（式中、Ｒ’₃は（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチルもしくは（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルである）、（ｄ）ＣＨ₂ＯＲ’₃、又は（ｅ）Ｒ’₃ であり；Ｒ₇は水素又はメチルである］で表される２−アリールカルバペネム化合物の製造方法であって、カップリング溶媒中の式Ｂ：（式中、−ＯＲ₂は、（ａ）トリフレート、（ｂ）フルオロスルホネート、（ｃ）メシレート、（ｄ）トシレート及び（ｅ）アリール基がモノ又はジ置換フェニルで、置換基が水素又はハロであるジアリールホスフェートの中から選択される離脱基を示す）の化合物及びカップリング塩基を、式：［式中、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒になってＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は結合して、（式中、Ｒ₆はＣ_1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ又は水素である）を生成する］の化合物及び遷移金属触媒と接触させて、式１の化合物を生成することからなる方法。２．パラジウム触媒がＰｄ（ｄｂａ）₂である請求項１に記載の方法。３．非反応性溶媒中の式Ａ：（式中、−ＯＲ₂は、（ａ）トリフレート、（ｂ）フルオロスルホネート、（ｃ）メシレート、（ｄ）トシレート及び（ｅ）アリール基がモノ又はジ置換フェニルで、置換基がそれぞれ独立して水素又はクロロを含むハロであるジアリールホスフェートの中から選択される離脱基である）の化合物を、窒素含有塩基の存在下でヒドロキシル基の保護に適した除去可能な保護剤と接触させて、式Ｂ：の化合物を生成することを更に包含し、前記保護剤が、保護基Ｒ₃と良好な離脱基ＸとからなるＲ₃Ｘである請求項１に記載の方法。４．ハロカーボン溶媒がジクロロメタンである請求項３に記載の方法。５．保護剤がトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである請求項４に記載の方法。６．式１：［式中、Ａｒは｛ここでＲ^bは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｃ）置換Ｃ_1-3アルキル（置換基はヒドロキシである）、又は（ｄ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）であり；Ｒ^cは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）である｝からなる群の中から選択され；Ｒ₁は、（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチル又は（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルからなる群の中から選択される保護基であり；Ｒ₃は（ａ）水素、（ｂ）トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるヒドロキシ保護基、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’₃（式中、Ｒ’₃は（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチルもしくは（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルである）、（ｄ）ＣＨ₂ＯＲ’₃、又は（ｅ）Ｒ’₃ であり；Ｒ₇は水素又はメチルである］で表される２−アリールカルバペネム化合物の製造方法であって、（Ａ）非反応性溶媒中の式２：の化合物を、塩基の存在下で活性化剤と接触させて、式Ａ：［式中、−ＯＲ₂は、（ａ）トリフレート、（ｂ）フルオロスルホネート（ｃ）メシレート、（ｄ）トシレート、（ｅ）ジアリールホスフェート（ここでアリール基はモノ又はジ置換フェニルであり、置換基はそれぞれ独立して水素又はクロロを含むハロである）からなる群の中から選択される離脱基である］の化合物を生成し、（Ｂ）先に定義したような非反応性溶媒中の式Ａの化合物を、窒素含有塩基の存在下で、式Ａのヒドロキシルの保護に適した、除去可能な保護基Ｒ₃と良好な離脱基Ｘとからなる保護剤Ｒ₃Ｘと接触させて、式Ｂ：の化合物を生成し、（Ｃ）カップリング溶媒中の式Ｂの化合物及びカップリング塩基を、式：の化合物及びパラジウム触媒と接触させて、式１の化合物を生成する方法。７．式１：（式中、Ｒ₁はｐ−ニトロベンジルであり、Ｒ₃はトリエチルシリルであり、Ｒ₇は水素であり、Ａｒはである）の２−アリールカルバペネム化合物の製造方法であって、カップリング溶媒中の式Ｂ：（式中、−ＯＲ₂はトリフレートである）の化合物及びカップリング塩基を、式：［式中、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒になってＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は結合して、（式中、Ｒ₆はＣ_1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ又は水素である）を生成する］の化合物及び遷移金属触媒と接触させて、式１の化合物を生成することからなる方法。８．パラジウム触媒がＰｄ（ｄｂａ）₂である請求項７に記載の方法。９．非反応性溶媒中の式Ａ：の化合物を、窒素含有塩基の存在下でヒドロキシル基の保護に適した保護剤と接触させて、式Ｂ：の化合物を生成することを更に含み、前記保護剤が、保護基Ｒ₃と良好な離脱基ＸとからなるＲ₃Ｘである請求項７に記載の方法。１０．ハロカーボン溶媒がジクロロメタンである請求項９に記載の方法。１１．保護剤がトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである請求項１０に記載の方法。１２．式１（式中、Ｒ₁はｐ−ニトロベンジルであり、 −ＯＲ₂はトリフレートであり、Ｒ₃はトリエチルシリルであり、Ｒ₇は水素であり、Ａｒはである）の２−アリールカルバペネム化合物の製造方法であって、（Ａ）非反応性溶媒中の式２：の化合物を、塩基の存在下で活性化剤と接触させて、式Ａ：の化合物を生成し、（Ｂ）先に定義したような非反応性溶媒中の式Ａの化合物を、窒素含有塩基の存在下で式２のヒドロキシルの保護に適した除去可能な保護剤Ｒ₃Ｘ（Ｒ₃はヒドロキシル保護基であり、Ｘは良好な離脱基である）と接触させて、式Ｂ：の化合物を生成し、（Ｃ）カップリング溶媒中の式Ｂの化合物及びカップリング塩基を、式：の化合物及びパラジウム触媒と接触させて、式１：の化合物を生成する方法。１３．式：［式中、Ａｒは｛ここでＲ^bは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｃ）置換Ｃ_1-3アルキル（置換基はヒドロキシである）、又は（ｄ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）であり；Ｒ^cは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）である｝からなる群の中から選択され；Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒になってＣ_1-6アルキルを示す］で表される化合物。１４．Ｒ^b及びＲ^cがそれぞれ−ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₃又はトリエチルシリルであり、Ｒ^bがフルオレノンの６位又は７位にあり、Ｒ^cがフェニルの４位にある請求項１３に記載の化合物。１５．からなる群の中から選択される請求項１４に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ドーリング，ウルフ・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、フオース・アベニユー・641 (72)発明者リ，ユランアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、デルウツド・ロード・69 (72)発明者リーガー，デール・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、フオレスト・アベニユー・800、アパートメント・ 11・エイチ (72)発明者安田修祥アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07092、マウンテンサイド、オーク・トウリー・ロード・225 (72)発明者ザビアー，リンドン・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08837、エデイソン、グリーンフイールド・ガーデンズ・234・ピー

Claims

【特許請求の範囲】１．式１：［式中、Ａｒは｛ここでＲ^aは（ａ）ＣＮ、（ｂ）ＣＦ₃、（ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）、（ｆ）置換テトラゾリルであり；Ｒ^bは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｃ）置換Ｃ_1-3アルキル（置換基はヒドロキシである）、又は（ｄ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）であり；Ｒ^cは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）である｝であり；Ｒ¹は非制限的ではあるが、（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチル又は（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルのような従来の保護基であり；Ｒ³は（ａ）水素、（ｂ）トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるヒドロキシ保護基、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’₃（式中、Ｒ’₃は（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチルもしくは（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルである）、（ｄ）ＣＨ₂ＯＲ’₃、又は（ｅ）Ｒ’₃ であり；Ｒ₇は水素又はβ−メチルを含むメチルである］で表される２−アリールカルバペネム化合物の製造方法であって、カップリング溶媒中の式Ｂ：の化合物及びカップリング塩基を、式：［式中、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒になってＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は結合して、（式中、Ｒ₆はＣ_1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ又は水素である）を生成する］の化合物及び遷移金属触媒と接触させて、式１の化合物を生成することからなる方法。２．パラジウム触媒がＰｄ（ｄｂａ）₂である請求項１に記載の方法。３．非反応性溶媒中の式Ａ：の化合物を、窒素含有塩基の存在下でヒドロキシル基の保護に適した除去可能な保護剤と接触させて、式Ｂ：の化合物を生成することを更に包含し、前記保護剤が、保護基Ｒ₃と良好な離脱基ＸとからなるＲ₃Ｘである請求項１に記載の方法。４．ハロカーボン溶媒がジクロロメタンである請求項３に記載の方法。５．保護剤がトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである請求項４に記載の方法。６．式１：［前記式中、Ａｒは｛ここでＲ^aは（ａ）ＣＮ、（ｂ）ＣＦ₃、（ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）、（ｆ）置換テトラゾリルであり；Ｒ^bは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｃ）置換Ｃ_1-3アルキル（置換基はヒドロキシである）、又は（ｄ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）であり；Ｒ^cは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）である｝であり；Ｒ₁は非制限的ではあるが、（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチル又は（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルのような従来の保護基であり；Ｒ₃は（ａ）水素、（ｂ）トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるヒドロキシ保護基、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’₃（式中、Ｒ’₃は（ａ）ベンジル、（ｂ）ｐ−メトキシベンジル、（ｃ）ｐ−ニトロベンジル、（ｄ）ｏ−ニトロベンジル、（ｅ）ベンズヒドリル、（ｆ）アリル、（ｇ）２−トリメチルシリルエチルもしくは（ｈ）２，２，２−トリクロロエチルである）、（ｄ）ＣＨ₂ＯＲ’₃、又は（ｅ）Ｒ’₃ であり；Ｒ₇は水素又はメチル、場合によってはβ−メチルである］で表される２−アリールカルバペネム化合物の製造方法であって、（Ａ）非反応性溶媒中の式２：の化合物を、塩基の存在下で活性化剤と接触させて、式Ａ：［式中、−ＯＲ₂は、（ａ）トリフレート、（ｂ）フルオロスルホネート（ｃ）メシレート、（ｄ）トシレート、（ｅ）ジアリールホスフェート（ここでアリール基はモノ又はジ置換フェニルであり、置換基はそれぞれ独立して水素又はクロロを含むハロである）の中から選択される良好な離脱基である］の化合物を生成し、（Ｂ）先に定義したような非反応性溶媒中の式Ａの化合物を、窒素含有塩基の存在下で、式Ａのヒドロキシルの保護に適した、除去可能な保護基Ｒ₃と良好な離脱基Ｘとからなる保護剤Ｒ₃Ｘと接触させて、式Ｂ：の化合物を生成し、（Ｃ）カップリング溶媒中の式Ｂの化合物及びカップリング塩基を、式：の化合物及びパラジウム触媒と接触させて、式１の化合物を生成する方法。７．Ｒ₇がβ−メチルである請求項６に記載の方法。８．式１：（式中、Ｒ₁はｐ−ニトロベンジルであり、 −ＯＲ₂はトリフレートであり、Ｒ₃はトリエチルシリルであり、Ｒ₇は水素であり、Ａｒはである）の２−アリールカルバペネム化合物の製造方法であって、カップリング溶媒中の式Ｂ：の化合物及びカップリング塩基を、式：［式中、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒になってＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は結合して、（式中、Ｒ₆はＣ_1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ又は水素である）を生成する］の化合物及び遷移金属触媒と接触させて、式１の化合物を生成することからなる方法。９．パラジウム触媒がＰｄ（ｄｂａ）₂である請求項７に記載の方法。１０．非反応性溶媒中の式Ａ：の化合物を、窒素含有塩基の存在下でヒドロキシル基の保護に適した除去可能な保護剤と接触させて、式Ｂ：の化合物を生成することを更に含み、前記保護剤が、保護基Ｒ₃と良好な離脱基ＸとからなるＲ₃Ｘである請求項７に記載の方法。１１．ハロカーボン溶媒がジクロロメタンである請求項１０に記載の方法。１２．保護剤がトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである請求項１１に記載の方法。１３．式１（式中、Ｒ₁はｐ−ニトロベンジルであり、 −ＯＲ₂はトリフレートであり、Ｒ₃はトリエチルシリルであり、Ｒ₇は水素であり、Ａｒはである）の２−アリールカルバペネム化合物の製造方法であって、（Ａ）非反応性溶媒中の式２：の化合物を、塩基の存在下で活性化剤と接触させて、式Ａの化合物を生成し、（Ｂ）先に定義したような非反応性溶媒中の式Ａの化合物を、窒素含有塩基の存在下で式２のヒドロキシルの保護に適した除去可能な保護剤Ｒ₃Ｘ（Ｘは良好な離脱基である）と接触させて、式Ｂ：の化合物を生成し、（Ｃ）カップリング溶媒中の式Ｂの化合物及びカップリング塩基を、式：の化合物及びパラジウム触媒と接触させて、式１：の化合物を生成する方法。１４．式：［式中、Ａｒは｛ここでＲ^aは（ａ）ＣＮ、（ｂ）ＣＦ₃、（ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）、（ｆ）置換テトラゾリルであり；Ｒ^bは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｃ）置換Ｃ_1-3アルキル（置換基はヒドロキシである）、又は（ｄ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）であり；Ｒ^cは、（ａ）Ｃ_1-3アルキル、（ｂ）ヒドロキシＣ_1-3アルキル（ヒドロキシは場合によって、トリＣ_1-4アルキルシリル、フェニルジＣ_1-4アルキル及びジフェニルモノＣ_1-4アルキルシリルの中から選択されるシリル保護基で保護される）である｝であり；Ｒ₄及びＲ₅がそれぞれ個々に水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又はＲ₄及びＲ₅は一緒になってＣ_1-6アルキルである］で表される化合物。１５．Ｒ^b及びＲ^cがそれぞれ−ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₃又はトリエチルシリルであり、Ｒ^aがフルオレノンの６位又は７位にあり、Ｒ^cがフェニルの４位にある請求項１４に記載の化合物。１６．からなる群の中から選択される請求項１５に記載の化合物。