JPH04211687A - カルバペネム中間体の新規な合成 - Google Patents
カルバペネム中間体の新規な合成Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本特許出願は１９９０年７月２０日に出願
された同時係属中の出願番号第５５６５９１号の一部継
続出願であり、これは１９９０年２月２６日に出願され
た同時係属中の出願番号第４８５０９６号の一部継続出
願である。 【０００２】本発明はＣ−２−置換カルバペネム類の抗
菌剤の合成に使用される重要な中間体の新規な合成に関
する。合成は活性カルバペネム中間体と適当に置換され
たオルガノスタナンとのパラジウム仲介カップリング反
応を使用する。 【０００３】チエナマイシンは広範スペクトルを有する
初期のカルバペネム抗菌剤であり次式 【化１０】 を有する。後にＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが
発見され、これは式 【化１１】 を有する。更に最近になって任意に置換された有機部分
である２−置換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載さ
れた。これらの薬剤は米国特許第４，２６０，６２７
号、同第４，５４３，２５７ 号及び同第４，７７５，
６６９号に記載されこれらの特許は全てメルクアンドカ
ンパニー社に譲渡され、本明細書に引用されるものであ
り、式 【化１２】 を有する。Ｌ．カマ（Ｃａｍａ） 及びＢ． Ｇ． ク
リステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）、テトラヘド
ロンＬｅｔｔ． 第２１巻、２０１３頁（１９８０年）
、Ｌ．カマ等、テトラヘドロン、第３９巻、２５３１
頁（１９８３年） 、Ｒ．グチコンダ（Ｇｕｔｈｉｋｏ
ｎｄａ）等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． 第３０巻、
８７頁（１９８７年） 及びＳ．シュミット（Ｓｃｈｍ
ｉｔｔ）等、Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４１巻、７８
０頁（１９８８年） に開示され、現在放棄されている
米国特許出願第１６３，２４０ 号、現在放棄されてい
る米国特許出願第１７１，２４４号、メルクアンドカン
パニー社に譲渡された米国特許第４，４６５，６３２号
に開示されている以前のこの種のカルバペネム抗生物質
の合成は集中的でなく、しかも使用される化学転換に数
種の官能基が不適合なために多くの保護基及び／又は官
能基等価物の使用を必要としていた。上で言及した文献
は全て本明細書に引用する。 【０００４】従って本発明の目的は式 【化１３】 （式中Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｘ及びＹ基は以
下で定義される）で表わされる中間体から式Ｉ【化１４
】 で表わされるカルバペネム中間体の合成を提供すること
である。更に本発明の目的は中間体ＩＩと適当に置換さ
れたオルガノスタナンとの反応がパラジウム化合物と任
意のホスフィン配位子で仲介される上で例示した中間体
式Ｉの合成を提供することである。最後に本発明の目的
はＣ−２−置換カルバペネム抗生物質を生成させるため
に脱保護することができる式Ｉの中間体の合成を提供す
ることである。 【０００５】本発明は式ＩＩ 【化１５】 （式中Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＹは式Ｉの化合物と同
じである。Ｘはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、
メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、クロロ、ブロモ、ヨード又はジフェニルホスホニル
オキシである。）で表わされるカルバペネム化合物を０
．９〜１．５モル当量の式ＩＩＩ ＲＳ ３Ｓｎ −Ｒ３ ＩＩＩ
（式中ＲＳ は低級アルキルであり、Ｒ３ は式Ｉに記
載される通りである）で表わされるオルガノスタナンで
１〜１０モル％のパラジウム化合物と０．５〜３モル当
量のハロゲン化物の存在下、非プロトン性極性配位溶媒
中で更にパラジウム化合物に対して０〜８．０モル当量
の式ＩＶＰ（Ｒｐ ）３
ＩＶ（式中Ｒｐ は１〜３個置換された又は置換さ
れないフェニル、２−フリル又は２−チエニル基であり
、置換基は低級アルキル又は低級アルコキシである）で
表わされるホスフィンの存在下で処理する工程を包含し
ている式Ｉ【化１６】 〔式中ＲはＨ又はＣＨ３ である。Ｒ１ 及びＲ２ は
独立してＨ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２− 、（ＣＨ３）
２ＣＨ− 、Ｒ４ＯＣＨ２− 、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ４）
− 、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＲ４）− 、ＦＣＨ２ＣＨ（
ＯＲ４）−、Ｆ２ＣＨＣＨ（ＯＲ４）−、Ｆ３ＣＣＨ（
ＯＲ４）− 、ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）− 、ＣＨ３ＣＦ２−
又は（ＣＨ３）２Ｃ（Ｆ）− であり、Ｒ４ は水素
又はＲ５ であり、Ｒ５ はトリオルガノシリル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカル
ボニルである。 Ｒ３ はモノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フリル、チエ
ニル、ジベンゾフラニル、フェナントレニル、ナフチル
、フルオレン−９−オニル、ピリジル、フェニルピリジ
ル、ビフェニル、ジベンゾチエニル、９−オキソジベン
ゾチエニル又は９，９−ジオキソジベンゾチエニル基で
あり、置換基は ａ） 置換された又は置換されないアミノ、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、アルコキシ、メルカプト、カルボニル、カ
ルボニルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
チオ、スルホニル、スルフィノ、チオカルバモイル、チ
オシアネート、ホルミル、ホスホニル、ホスフィニル、
ホスホルアミド、アジド、ウレイド、スルハモイル、カ
ルボニルアミノ又はアミジノ基（置換基はアルキル又は
アリールである）、 ｂ） モノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基（置換基は上のａ）か
ら選択される）である。Ｙはアリル、置換アリル、ベン
ジル、置換ベンジル、アルキル、置換アルキル又はトリ
オルガノシリルである。〕で表わされるカルバペネム化
合物の新規な製造方法を提供する。 【０００６】本明細書で用いられる“アルキル”とは２
０個までの炭素原子を有する炭素基を意味し、“低級ア
ルキル”を含む。アルキル基の具体例としてはオクチル
、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、エイコシル等がある。本明細書で用いられる“
アルケニル”とは２〜２０個の炭素原子を有するアルケ
ニル基を意味する。アルケニル基の具体例としては、ビ
ニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル、２−ブテニル、２−メチル−ブテニル等がある。 本明細書で用いられる“アルキニル”とは２〜２０個の
炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル
基の具体例としてはエチニル、プロパルギル、３−メチ
ル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等がある。本明細
書で用いられる“低級アルキル”とは１〜７個の炭素原
子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の具
体例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、ｓｅｃ −及びｔｅｒｔ−ブチル等があ
る。本明細書で用いられる“低級アルコキシ”とは低級
アルキルで置換された酸素を有するアルコキシを意味す
る。低級アルコキシの具体例としてはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ等がある。本明細書で用
いられるＹの定義の“置換ベンジル”とは当業界でよく
知られている置換基を有するカルボキシル保護基として
働くベンジル基を意味する。このような基としては４−
ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリル等で例示されるベンジル基があ
る。 本明細書で用いられるＹの定義の“置換アルキル”とは
、当業界でよく知られている置換基を有するカルボキシ
ル保護基として働くアルキル基を意味する。このような
基としては２，２，２−トリクロロエチル、トリメチル
シリルエチル、フェニルスルホニルエチル等で例示され
るアルキル基がある本明細書で用いられるＹの定義の“
置換アリル”とは、当業界でよく知られている置換基を
有するカルボキシル保護基として働くアリル基を意味す
る。このような基としてはメタリル、クロチル、ジメタ
リル、２−クロロアリル、２，３−ジクロロアリル等で
例示されるアリル基がある。 【０００７】本明細書で使用されるＲ５ 及びＹの定義
の“トリオルガノシリル”とは低級アルキル基又はアリ
ール基又はその組合わせでトリ置換され、１つの置換基
が低級アルコキシ基であることができるシリル基を意味
する。トリオルガノシリル基の具体例としてはトリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、トリフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、フ
ェニル−ｔ−ブチルメトキシシリル等がある。本明細書
で用いられる“パラジウム化合物”とはパラジウム（０
）又はパラジウム（ＩＩ） 化合物を意味する。パラジ
ウム（０）化合物はＰｄ（ＰＰｈ３）４ 、Ｐｄ（ＤＢ
Ａ）２、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３ 溶媒等で例示される。パ
ラジウム（ＩＩ） 化合物は（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ
２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、
（ＰｈＣＮ）２ＰｄＣｌ２等で例示される。上記パラジ
ウム（０）の具体例の“溶媒”とはこのような化合物の
生成に有用である当業界で既知の溶媒を意味し、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等がある。 本明細書で用いられる“ハロゲン化物”とは、金属ハロ
ゲン化物及び置換アンモニウムハロゲン化物を含む。“
金属ハロゲン化物”とは塩化リチウム、臭化リチウム、
塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化
亜鉛、塩化亜鉛等を含む。 “置換アンモニウムハロゲン化物”とはジイソプロピル
アミン塩酸塩、塩化テトラブチルアンモニウム、トリエ
チルアミン塩酸塩等を含む。本明細書で用いられる“非
プロトン性極性配位溶媒”とはテトラヒドロフラン、１
，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル
、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホ
ルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、スルホラン、ジ
メチルスルホキシド，１−メチル−２−ピロリジノン、
ジメチルアセトアミド等及び上で列挙した溶媒の混合液
を含む。上記定義に関して“アルキル”、“アルケニル
”及び“アルキニル”は直鎖、分枝鎖脂肪族炭化水素基
を意味する。 【０００８】Ｒ３ の置換基の“ａ”部分の“置換され
た”とは置換することができる置換基（例えばアミノ、
アルコキシ、カルボニル、カルバモイル等）にのみ用い
ることは理解される。個々の化合物に於ていずれの置換
基（例えばＲＳ 、Ｒ３ の置換基等）の定義も化合物
内の他の個所の定義と独立していることを意味する。従
って ＲＳ ３ＳｎＲ３ はＭｅ３ＳｎＲ３ 、Ｍｅ２
ＥｔＳｎＲ３ 等を表わす。またＲ３ とＲＳ はＲ３
が低級アルキルである場合同一であってもよいことを意
味する。Ｒ３ がアリール又はヘテロアリール基（例え
ばフェニル、チエニル、フリル等）である場合、Ｒ３
が式Ｉで定義したカルバペネム環に結合する点は置換基
又は環縮合の部分に使用されないＲ３ の炭素原子のい
ずれかであることを意味する。Ｒ３ の一部であるいず
れの置換官能基（例えばアミノ）も本発明の化学転換に
不適合である場合、この基はスタナンＩＩＩ の製造前
に当業界で既知の手法によって選択的に保護することが
できることは理解される。このような保護はＲ３ がカ
ルバペネム中間体Ｉに結合された後に当業界で既知の手
法によってＲ３ から除去することができる。ピリジル
又はフェニルピリジル基を表わすＲ３ の置換基はピリ
ジン環の窒素原子に存在して陽電荷の第四級窒素を生成
することができることは理解される。本発明はこのよう
に置換され電荷したオルガノスタナンを使用することを
包含する。このように電荷したオルガノスタナンを使用
するとき本方法から生じる生成物も同様に電荷されてい
ることは理解される。またこのように電荷した化合物が
使用又は生成されるとき、対応する陰電荷対イオンも化
合物と存在させねばならないか又は化合物自体が陰電荷
置換基を含有せねばならずこれによって化合物が全体と
して中性になることは理解される。 【０００９】使用されるオルガノスタナンのＲ３ 基の
置換基も陽電荷した第四級窒素を含むことができること
は理解される。例えば４−（トリメチルアンモニウムメ
チル）−１−トリメチルスタンニルベンゼンクロリド等
を本方法で使用することができる。このような場合、本
方法で生成される生成物も同様に電荷されている。この
ようなスタナンを使用し、このような生成物を生成する
とき、陰電荷対イオン又は陰電荷置換基を上述した通り
存在させねばならないことは理解される。Ｒは水素であ
ることが好ましい。Ｒ２ は水素であり、Ｒ１ は（Ｒ
）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ４）− 又は（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ
（Ｆ）− であることが好ましく、（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ
（ＯＲ４）− が最適である。Ｒ３ は置換ジベンゾフ
ラニル、フェナントレニル、ジベンゾチエニル、フェニ
ル、ビフェニル、ナフチル、フルオレン−９−オニル、
９−オキソジベンゾチエニル又は９，９−ジオキソジベ
ンゾチエニルであることが好ましい。脱離基Ｘはトリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ又はクロロであることが
好ましい。最適なＸ基はトリフルオロメタンスルホニル
オキシである。ＲＳ はメチル又はブチルであることが
好ましい。最適なＲＳ はメチルである。１．０〜１．
２モル当量のアリールスタナンを本方法で使用すること
が好ましい。１．０〜１．１モル当量のアリールスタナ
ンを本方法で使用することが更に好ましい。Ｒｐ はメ
チル、メトキシ、エトキシ等のような電子供与基で１〜
３個適当に置換されたフェニル基であることが好ましい
。最適なＲｐは２，４，６−トリメトキシフェニルであ
る。 【００１０】パラジウム化合物に対して０〜４モル当量
のホスフィンを本方法で使用することが好ましい。パラ
ジウム化合物はＰｄ２（ＤＢＡ）３ ・溶媒又は（ＣＨ
３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２ であることが好ましい。最適な
パラジウム化合物はＰｄ２（ＤＢＡ）３ ・ＣＨＣｌ３
である。２〜６モル％のパラジウム化合物を本方法で
使用することが好ましい。２〜４モル％のパラジウム化
合物を本方法で使用することが更に好ましい。ハロゲン
化物は塩化リチウム、塩化亜鉛又は置換アンモニウムハ
ロゲン化物であることが好ましい。最適ハロゲン化物は
塩化亜鉛である。１．０〜２．５モル当量のハロゲン化
物を本方法で使用することが好ましい。１．０〜１．５
モル当量のハロゲン化物を本方法で使用することが更に
好ましい。非プロトン性極性配位溶媒はテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド又は１−メチル−２−ピロ
リジノン又はこの３種のいずれかの混合液であることが
好ましい。最適な非プロトン性極性配位溶媒は１：１の
１−メチル−２−ピロリジノン：テトラヒドロフランで
ある。 【００１１】本発明の方法で生成されるカルバペネム化
合物Ｉはこれ自体直接又は間接的にカルバペネム抗生物
質を生ずる合成中間体として有用である。保護基Ｙ及び
／又はＲ５ を当業界でよく知られている方法によって
除去すると直接対応するカルバペネム抗生物質を生成す
ることができることは理解される。式Ｉの化合物を順次
保護基Ｙを除去する前に更に修正することができるのも
理解される。このような化学修正は全てメルクアンドカ
ンパニー社に譲渡される米国特許第４，６８０，２９２
号、欧州特許公報第０２７７７４３ 号及び米国特許
出願番号第３９６１６３号、同第３９６１６４号、同第
３９６１６５号、同第３９５８５４号、同第５４３９３
９号、同第５４４２８１号及び同第５４６２７９号及び
米国特許出願メルクドケットＮｏ． １７５１０ 、１
７５１１ 、１７８０５ 、１８０９５ 及び１８１３
６ に開示されるようなカルバペネム抗生物質を生じる
ことができ、これらは式Ｉのカルバペネムの脱保護から
直接得た化合物より高い抗菌力を有することができる。 可能な修正法は引用した米国特許、欧州特許及び米国特
許出願に開示されるが限定することを意味しない。 【００１２】こうして生成されたカルバペネム抗生物質
は種々のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して有効な
価値のある抗菌剤であり、従って、ヒト及び動物薬に有
用性がある。本発明の抗菌剤に感受性のある代表的な病
原体は次のスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ） 、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃ
ｃｕｓ） 、エシェリキアコリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ ｃｏｌｉ） 、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａ） 、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ
） 、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ） 、サルモネラ（
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ） 、シュードモナス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ）、セレイシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）及びバクテリウム（Ｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）の種々の種族又は菌株を含む。この
ような抗生物質は薬物としての用途に限定されず、工業
のあらゆる面で、例えば動物飼料への添加物として食品
の保存に、感染防止に及び細菌増殖の制御が望まれるそ
の他の工業系で使用することができる。更に上記で言及
した米国特許及び特許出願はこのような化合物の用途を
記載している。 【００１３】次の合成図式（図式１）は本発明の方法が
使用される順序を例示する。種々の置換基Ｒ、Ｒ１ 、
Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＹは上で定義した通りである。置換
基Ｍは後に定義される。 【化１７】 【化１８】 【００１４】２−オキソカルバペネム中間体Ｖを製造す
る工程は当業界でよく知られており、Ｄ． Ｇ． メリ
ロ（Ｍｅｌｌｉｌｏ）等、テトラヘドロンレターズ第２
１巻、２７８３頁（１９８０年） 、Ｔ．ザルツマン（
Ｓａｌｚｍａｎｎ） 等、ジャーナル オブ アメ
リカン ケミカルソサイエティー（Ｊ． Ａｍ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｓｏｃ．）第１０２巻、６１６１頁（１９８
０年） 、Ｊ． Ｇ． デブリエス（ｄｅｖｒｉｅｓ）
等、ヘテロサイクルス第２３巻、（８） 、１９１５頁
（１９８５年） 及びＬ．Ｍ．フェンテス（Ｆｕｅｎｔ
ｅｓ）、Ｉ．シンカイ（Ｓｈｉｎｋａｉ）及びＴ． Ｎ
． ザルツマン（Ｓａｌｚｍａｎｎ） 、Ｊ． Ａｍ．
Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． 第１０８ 巻、４６７５頁（
１９８６年） に充分に詳細に説明されている。合成も
三楽オーシャン日本特許公報第６−０１６３−８８２−
Ａ 号、サントスベルギー特許公報第９００−７１８−
Ａ 号及びいずれもメルクアンドカンパニー社に譲渡さ
れている米国特許第４，２６９，７７２ 号、同第４，
３５０，６３１ 号、同第４，３８３，９４６ 号及び
同第４，４１４，１５５ 号に開示されている。上記の
論文及び開示を本明細書に引用する。 【００１５】要するに図式によればトリオルガノシリル
、置換された及び置換されないアリル及び置換された及
び置換されないベンジル基のような保護基Ｙを有し、置
換基Ｒ１ 及びＲ２ に結合される関連した保護基も有
することができる２−オキソカルバペナムＶは２位に脱
離基をもつカルバペネムに変換される。当業界で既知の
数種の脱離基の選択を用いることができる。従ってオキ
ソカルバペナムはジフェニルクロロホスフェートのよう
なホスホリル化剤とジイソプロピルエチルアミン等の有
機窒素塩基の存在下で反応させるとエノールホスフェー
ト（例えばＸ＝ＯＰＯ（ＯＰｈ）２ を得ることができ
る。この方法は上記メリロ等及びザルツマン等によって
記載されている。またオキソカルバペナムを塩化メタン
スルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤と
ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等の有機窒素
塩基の存在下で反応させるとエノールスルホネート（例
えばＸ＝ＯＴｆ）を得ることができる。最終の別法とし
て、こうして生成したエノールスルホネートを塩化リチ
ウム等の金属ハロゲン化物（あるいはパラジウム化合物
と任意のホスフィン配位子の存在下の金属ハロゲン化物
）で処理するとビニルハライドカルバペネム（例えばＸ
＝Ｃｌ）を得ることができる。 【００１６】次いで２−活性カルバペネムを順次フェニ
ルトリメチルスタナン、４−ホルミルフェニルトリメチ
ルスタナン等の有機スズ試薬とＰｄ（ＤＢＡ）２、Ｐｄ
２（ＤＢＡ）３ 、ＣＨＣｌ３ 、（ＣＨ３ＣＮ）２Ｐ
ｄＣｌ２ 等の触媒の存在下で反応させる。このような
カップリング反応は金属ハロゲン化物の存在で有利であ
り、トリアリールホスフィン等のホスフィン配位子の存
在でも有利であり式Ｉの保護カルバペネムを生成する。 次いでカルバペネムＩを保護基がＩに存在することに基
づく当業界で既知の方法によって脱保護してカルバペネ
ム抗生物質ＶＩを生成する。従ってＹが置換された又は
置換されないアリル基であり及び／又はアリルカルボニ
ル型保護基がＲ１ 又はＲ２ に存在する場合、マッコ
ンビー（ＭｃＣｏｍｂｉｅ） 等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ． 第４７巻、２５０５頁（１９８３年） に記
載されるパラジウム触媒脱エステル化を使用することが
できる。また置換された又は置換されないベンジル保護
基がカルバペネムＩに存在する場合、上記メリノ等に記
載される周知の水素化手法によって、このような基を除
去することができる。更にトリオルガノシリル基がカル
バペネムＩに存在する場合、上記Ｒ．グチコンダ等に記
載される周知のプロトン性又は非プロトン性脱シリル化
手法によってこのような基を除去することができる。保
護基の組合わせが存在する場合、これらの保護基を除去
する順序は溶解度及び“部分的に保護された”カルバペ
ネムの安定性のような要因によって指示され当業者によ
って容易に決定されることは理解される。本明細書で用
いられるＭは水素又はアルカリ金属である。“アルカリ
金属”とはカリウム、ナトリウム及びリチウムを含む。 【００１７】図式２は本発明の方法を使用して好ましい
実施態様であるＲ１ が（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ４）
− であり、Ｒ２ が水素であり、Ｘがトリフルオロメ
タンスルホネートであり、Ｒ４ が水素又はトリオルガ
ノシリルである中間体Ｉａを得る順序を例示する。他の
種々の置換基Ｒ、Ｒ３ 、Ｙ及びＭは上で定義した通り
である。任意のオルガノシリル保護基Ｒ５ （Ｒ４ ＝
Ｒ５ ＝トリオルガノシリル）を２−オキソカルバペナ
ムＶａとトリフルオロメタンスルホニル化剤との反応前
に導入することができるとは理解されるが、一つの反応
容器中で行なわれることから例示される順序がより便利
であることがわかる。 【化１９】 【化２０】 【００１８】要するに図式によればトリオルガノシリル
、置換された及び置換されないアリル及び置換された及
び置換されないベンジル基のような保護基Ｙを有する２
−オキソカルバペネムＶａをトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル等の適
当なトリフルオロメタンスルホニル化合物とトリエチル
アミン、ジイソプロピルアミン等の有機窒素塩基の存在
下、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒
中で反応させる。カルバペネムの６位のヒドロキシエチ
ル基を保護することが望ましい場合は次にトリエチルア
ミン等の有機窒素塩基を反応溶液に加えた後直ちにトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート等のシリル
化剤を加える。このようなヒドロキシル基の保護を使用
してもしなくても反応液を短時間撹拌し、次にＤＭＩ、
１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性配
位溶媒を加える。次いでこれにトリス（ジベンジリデン
アセトン）ジパラジウム−クロロホルム、酢酸パラジウ
ム等のパラジウム化合物、１−（トリメチルスタンニル
）−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼン等のような適当
に置換されたスタナン及び任意にトリス（４−メトキシ
フェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６−トリメト
キシフェニル）ホスフィン等の適当に置換されたフェニ
ルホスフィン（Ｒ７ ＝低級アルキル又は低級アルコキ
シ；ｎ＝０〜３）を加える。塩化リチウム、塩化亜鉛等
の金属ハロゲン化物を加え、反応溶液を０〜５０℃のよ
うな適当な温度に急速に温め、適当な時間撹拌する。 生成物カルバペネムＩａを当業界で既知の通常の分離／
精製法によって得る。前述の通りカルバペネムＩａを適
当な手法で脱保護してカルバペネム抗生物質ＶＩを得る
。 【００１９】図式３は本発明の方法を使用して最も好ま
しい実施態様であるＲが水素であり、Ｒ１ が（Ｒ）−
ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ５）−であり、Ｒ２ が水素であり、
Ｘがトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｙがｐ−
ニトロベンジルであり、Ｒ５ がトリメチルシリルであ
る中間体Ｉｂを得る順序を例示する。他の置換基Ｒ３
は上で定義した通りである。個々の好ましい試薬もまた
図式３に例示される。 【化２１】 【化２２】 【００２０】要するに図式によれば２−オキソカルバペ
ナムＶｂをジイソプロピルアミンとテトラヒドロフラン
中−７８℃で反応させ、次に１０分でトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物と反応させる。この反応液を１５分
間撹拌し、次いでこの反応溶液にトリエチルアミンを加
えた後、直ちにトリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネートを加える。この反応液を２０分間撹拌し、次
いで１−メチル−２−ピロリジノンを加え、次にトリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホル
ム及び１−（トリメチルスタンニル）−４−（ヒドロキ
シメチル）−ベンゼン等のような適当に置換されたオル
ガノスタナン及び任意のトリス（２，４，６−トリメト
キシフェニル）−ホスフィンを加える。エーテル中塩化
亜鉛の溶液を加え、この反応溶液を０〜５０℃の適当な
温度に急速に温め、適当な時間撹拌する。この生成物カ
ルバペネムＩｂは当業界で既知の通常の分離／精製法に
よって得る。次いでカルバペネムＩｂを酢酸と反応させ
て６−ヒドロキシエチルカルバペネムＶＩＩ を得る。 分離せずにカルバペネムＶＩＩ を重炭酸カリウムの存
在下１０％Ｐｄ／Ｃにより水素化するとカルバペネム抗
生物質ＶＩｂ を得る。上述した合成法が他の詳細に記
載されていないオルガノスタナンに適合することは理解
される。従ってＲ３ として（ヘテロアリーリウム）メ
チルフェニル基又はヘテロアリーリウムアルキル基を有
するオルガノスタナンを同様の反応条件下で使用して、
いずれもメルクアンドカンパニー社に譲渡される米国特
許第４，６８０，２９２ 号、同第４，７２９，９９３
号、欧州特許公報第０２７７７４３ 号及び米国特許
出願番号第３９６，１６３ 号、同第３９６，１６５
号、同第３９６，１６４ 号及び同第３９５，８５４
号に開示されるカルバペネム抗生物質への直接前駆体を
得ることができる。更に本発明を次の実施例によって明
確にするが、これらは具体的に説明するものであり、限
定するものではない。温度は全て℃である。 【００２１】 【実施例１】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（１−カルバモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−
〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート
【化２３】 工程Ａ：１−ホルミル−３−ブロモジベンゾフラン窒素
下−７８℃に於て無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中ジブロモ
ベンゾフラン１（１０ｇ、３０．９ミリモル）の撹拌溶
液にヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム溶液（１３．６
ｍｌ、３３．９ミリモル）を加えた。得られた赤色溶液
を−５０℃に温め１０分間維持した後無水ＤＭＦ（２．
６ｍｌ、３３．９ミリモル）を滴下した。得られた錆色
の溶液を−５０〜−４０℃で更に２０分撹拌した後塩化
アンモニウム飽和溶液（２５ｍｌ）で反応を停止した。 ＴＨＦを真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）に溶解し、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、水
及び食塩水で順次洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ノーリットで脱色した。次いでこの
混合液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をエーテル
／ヘキサンで摩砕してジベンゾフラン２の薄黄色薄片状
物質４．０ｇを得た。次いで母液をクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ） 処理
してジベンゾフラン２を更に２．１ｇ得た（全収率、７
３％）。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ
３） ： δ ７．４２（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １
Ｈ） 、７．５５（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、
７．６５（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．９２
（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）、８．０２（ｄ，
Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）、８．２５（ｄ， Ｊ＝１．
９Ｈｚ， １Ｈ）、１０．５１ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ）
。 【００２２】 【化２４】 工程Ｂ：１−ホルミル−３−（トリメチルスタンニル）
ジベンゾフラン トルエン（９１ｍｌ）中工程Ａで得たジベンゾフラン２
（５ｇ、１８．２ミリモル）の撹拌溶液にヘキサンメチ
ルジスズ（３．９ｍｌ、２０ミリモル）、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０５
ｇ、５モル％）及びトリフェニルホスフィン（０．２７
６ｇ、５モル％）を加えた。この溶液に窒素を５分間吹
き込み反応溶液を窒素雰囲気下で１５分間加熱還流した
。次いでこの反応混合液をエーテルに注ぎ入れ、この有
機溶液を水（３回）次に食塩水（２回）で洗浄した。こ
の溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリガケル、
ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＥｔＯＡｃ） で精製し、結晶化
してスタナン３、４．３ｇ（収率６６％）を白色固形物
質として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．４０（ｓ， ９Ｈ）、７．４０（ｔ， Ｊ＝
６．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
， １Ｈ）、７．６８（ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ
）、８．００（ｍ， ２Ｈ） 、８．１９（ｓ， １Ｈ
） 、１０．６２ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ）。 【００２３】 【化２５】 工程Ｃ：１−カルボキシ−３−（トリメチルスタンニル
）ジベンゾフラン 無水ピリジン（３５ｍｌ）中過マンガン酸テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（５．１ｇ、１４．０ミリモル）の
溶液を無水ピリジン（３５ｍｌ）中工程Ｂで得たスタナ
ン３（５．０ｇ、１４．０ミリモル）の溶液に窒素雰囲
気下０℃でカニューレ針により移した。この反応液を３
０分間撹拌し、次いで飽和水性硫酸ナトリウム（５０ｍ
ｌ）を加えて反応液を停止した。次いでこの混合液をエ
ーテルに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を２Ｎ水性Ｈ
Ｃｌ（１００ｍｌで６回）、水（２回）次いで食塩水（
２回）で洗浄した。 この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、
真空下で濃縮してスタナン４、４．８ｇ（収率９２％）
を白色固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．４０（ｓ， ９
Ｈ）、７．３９（ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、７
．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、７．７１（ｄ
， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、８．００（ｄ， Ｊ＝
７．８Ｈｚ， １Ｈ）、８．２７（ｓ， １Ｈ） 、８
．２９ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ） 。 【００２４】 【化２６】 工程Ｄ：１−カルバモイル−３−（トリメチルスタンニ
ル）ジベンゾフラン 窒素雰囲気下無水アセトニトリル（５ｍｌ）及びＴＨＦ
（１５ｍｌ）中工程Ｃで得たスタナン４（１．１ｇ、２
．９６ミリモル）の撹拌溶液に１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．
１３ｇ、５．９ミリモル）及び１−ヒドロキシベンズト
リアゾール水和物（１．２ｇ、８．９ミリモル）を加え
た。この溶液を３０分撹拌し、次いで２．６Ｍエタノー
ル性アンモニア溶液１１ｍｌを加えた。得られた乳白色
の溶液を更に３０分撹拌した後飽和水性塩化アンモニウ
ムで反応を停止した。溶媒を真空下で除去し、残留物を
エーテル（７５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に溶
解した。この溶液を水（３回）及び食塩水（２回）で洗
浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。この
溶液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）
で精製してスタナン５、９７９ｍｇ（収率８８％）を
白色固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．３８（ｓ， ９Ｈ
）、６．１０（幅広いｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ， Ｊ
＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．４９（ｔ， Ｊ＝７．２
Ｈｚ， １Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ， ２Ｈ）、
７．９９（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、８．２２
（ｓ， １Ｈ） 、８．３５ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ）
。 【００２５】 【化２７】 工程Ｅ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
１−カルバモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１
Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート
１５ｍｌの乾燥受け器フラスコに二環β−ケトカルバペ
ナムエステル６（１４３ｍｇ、０．４１ミリモル）を充
填し、磁気撹拌棒とこの系を窒素で置換した。無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌを加え溶解の際この反
応容器をＮ２ 下で−７８℃に冷却した。次いでジイソ
プロピルアミン（０．０６３ｍｌ、０．４５ミリモル）
を加え撹拌を１０分間続けた。トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物（０．０７５ｍｌ、０．４５ミリモル）を
加え、次に１５分間更に撹拌した。次いでトリエチルア
ミン（０．０６２ｍｌ、０．４５ミリモル）、次にトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０
８７ｍｌ、０．４５ミリモル）を加えた。上の反応液を
２０分間撹拌しながら、工程Ｄで得たオルガノスタナン
（１６８ｍｇ、０．４５ミリモル）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム（８．５
ｍｇ、０．００８２ミリモル）とトリス（２，４，６−
トリメトキシフェニル）ホスフィン（１７．４ｍｇ、０
．０３３ミリモル）を１つのバイアルに計量し、このバ
イアルを窒素で置換した。上の反応時間が経過した時こ
の反応混合液にＮ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）を加
え次に予め計量した固形物を加えた。次いでエーテル中
０．８７Ｍ塩化亜鉛溶液（０．５２ｍｌ、０．４５ミリ
モル）を加えた。次いで低温浴を取り除き、反応容器を
微温水浴に置くと速かに室温に達した。室温に達した後
、この混合液を２０分間撹拌した。次いでフラスコの内
容物をジエチルエーテル、酢酸エチル及び水を含む１２
５ｍｌの分液漏斗に注ぎ入れ反応を停止した。有機相を
分離し、水と食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。次いでこの混合液を濾過し、溶媒を真
空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、６０〜６５％酢酸エチル／ヘキ
サン）処理してカルバペネム７、１６４ｍｇ（６７％）
をわずかに帯黄色の泡状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ０．１５（
ｓ， ９Ｈ）、１．３０（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３
Ｈ）、３．２８（ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．７Ｈｚ，
１Ｈ）、３．３１−３．４５（ｍ， ２Ｈ）、４．２
１−４．３５（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２１（ＡＢｑ
， ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５０．１Ｈｚ
， ２Ｈ）、６．１７（幅広い一重線、 ２Ｈ）、７．
３５−７．４１（ｍ， ３Ｈ）、７．４８−７．５４（
ｍ， １Ｈ）、７．６０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １
Ｈ）、７．８３（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７
．９７（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）、８．０９（
ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）、８．１８ ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ
３） ３５１０ 、３４００、１７７０、１７２０、１
６７５、１５９０、１５２０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ．
（ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ ２９０ｎｍ （ε １１，
０００） ；λｍａｘ ２５０ｎｍ （ε １３，３０
０）。 【００２６】次の実施例は特にことわらない限り実施例
１の工程Ｅと同じ規模と条件下で行なった。次の実施例
には各々実施例１のスタナン５を置き換えたオルガノス
タナン、反応収率及び適切な物理的及び分光データを挙
げる。使用されるオルガノスタナンの合成が当業界で既
知でない場合は、その合成を実施例に包含するか又は実
施例１、工程Ｂのジベンゾフラン２を当業界で既知の適
当なアリールハロゲン化物に置き換えるほかは実施例１
、工程Ｂで記載した合成を使用することができる。 【００２７】 【実施例２】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−フェニル−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）
エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
トリメチルスタンニルベンゼン ７３％１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１
３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，
３Ｈ）、３．１４−３．２８（複雑なｍ， ３Ｈ）、
４．２１−４．２９（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２６（
ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５０．
２Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３２（ｓ， ５Ｈ） 、７．４
０（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１３ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣ
ｌ３） １７７０ 、１７２０、１６０１、１５２０ｃ
ｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ ２
６７ｎｍ （ε９，８００）。 【００２８】 【実施例３】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（４−メトキシフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリル−オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
４−トリメチルスタンニルアニソール ６４％１Ｈ−
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ
０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝６．２
Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１３−３．２４（複雑なｍ， ３
Ｈ）、３．７８（ｓ， ３Ｈ） 、４．１８−４．２５
（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２７（ＡＢｑ， ＪＡＢ
＝１４．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５６．７Ｈｚ， ２Ｈ）、
６．８３（ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３５
（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ）、７．５０（ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１４ ｐｐｍ （ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３）
１７７０ 、１７１８、１６００、１５２０、１５１０
ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ
３１８ｎｍ（ε１１，６００） 、λｍａｘ ２６７ｎ
ｍ （ε１３，７００） ； ｍ．ｐ．＝１２１℃。 【００２９】 【実施例４】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（２−メトキシフェニル）−６−〔２Ｒ−（トリメチ
ルシリル−オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
２−トリメチルスタンニルアニソール ８２％１Ｈ−
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
： δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２９（ｄ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１８
．４， １０．０Ｈｚ， １Ｈ）、３．２２−３．３４
（複雑なｍ， ２Ｈ）、３．７３（ｓ， ３Ｈ） 、４
．２１−４．２９（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２０（Ａ
Ｂｑ， ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４３．０
Ｈｚ， ２Ｈ）、６．８４−６．９３（ｍ， ２Ｈ）、
７．１２（ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．７Ｈｚ， １Ｈ
）、７．２４−７．３４（ｍ， ３Ｈ）、８．０７ ｐ
ｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３） １７７０ 、１７２０、１６０３、１５２
０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ
２７０ｎｍ （ε１２，５００） 。 【００３０】 【実施例５】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（４−アセチルフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリル−オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
４−（トリメチルスタンニル）アセトフェノン、７７％
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ） 、３．
１９（ｄｄ， Ｊ＝１７．４， ９．６Ｈｚ， １Ｈ）
、３．２５−３．３８（複雑なｍ， ２Ｈ）、４．１
９−４．３４（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２７（ＡＢｑ
， ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５０．２Ｈｚ
， ２Ｈ）、７．４２（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ
）、７．５１（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）、７．
９０（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１５ ｐ
ｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３） １７７５ 、１７２４、１６８０、１６０
０、１５２０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）
：λｍａｘ ２５３ｎｍ（３２０ 肩） 、（ε１３
，５００） 。 【００３１】 【実施例６】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（４−ホルミルフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリル−オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
１−（トリメチルスタンニル）ベンズアルデヒド、７３
％ １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２
， １０．１Ｈｚ， １Ｈ）、３．２７（ｄｄ， Ｊ＝
６．０， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）、３．３４（ｄｄ，
Ｊ＝１８．３， ８．９Ｈｚ， １Ｈ） 、４．２０−
４．３４（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２８（ＡＢｑ，
ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４９．７Ｈｚ，
２Ｈ）、７．５０（見掛けの ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，
４Ｈ）、７．８３（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）
、８．１５ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ
） 、９．９９（ｓ， １Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３）
１７７５ 、１７２０、１７００、１６００、１５２
０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ
３２５ｎｍ（ε１３，５００） ； λｍａｘ ２５
４ｎｍ （ε２０，３００） 。 【００３２】 【実施例７】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（４−シアノフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチル
シリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート
４−（トリメチルスタンニル）ベンゾニトリル、７０％
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２
， １０．１Ｈｚ， １Ｈ）、３．２５−３．３７（複
雑なｍ， ２Ｈ）、４．１９−４．３２（複雑なｍ，２
Ｈ）、５．２８（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ，
ΔνＡＢ＝５０．９Ｈｚ， ２Ｈ）、７．４５（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）、７．５４（ｄ， Ｊ＝８．
８Ｈｚ， ２Ｈ）、７．６２（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ）、８．１８ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ
， ２Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ２２１２ 、１
７７８、１７２３、１６０１、１５２０ｃｍ−１ ；
Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ ３１５ｎｍ（ε
９，０００） ；λｍａｘ ２６５ｎｍ （ε１１，８
００） 、λｍａｘ ２３５ｎｍ（ε１２，８００）
。 【００３３】 【実施例８】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（３−ビフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート
３−トリメチルスタンニルビフェニル、３８％１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０
．１４（ｓ， ９Ｈ）、１．２９（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ， ３Ｈ）、３．１９−３．４０（複雑なｍ， ３Ｈ
）、４．２０−４．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２
１（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４
９．８Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２８−７．５８（複雑なｍ
， １１Ｈ） 、８．０５ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．
７Ｈｚ， ２Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １７７０
、１７２０、１６００、１５２０ｃｍ−１ ；Ｕ．Ｖ
． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ ２５７ｎｍ （ε１３
，０００） 。 【００３４】 【実施例９】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（フルオレン−９−オン−２−イル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
２−（トリメチルスタンニル）フルオレン−９−オン、
７３％ １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１５−３．３８（複雑なｍ
， ３Ｈ）、４．２１−４．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）
、５．２６（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，Δν
ＡＢ＝５３．７Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２６−７．３４（
ｍ， １１Ｈ） 、７．４１−７．６３（複雑なｍ，
８Ｈ）、８．０９ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ，
２Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １７７０（ｓ）、
１７２０（ｓ） 、１６１０（ｍ） 、１６００（ｍ）
、１５２０（ｍ）ｃｍ −１ ；Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３
ＣＮ）：λｍａｘ ２５７ ； ε＝２２，６００
。 【００３５】 【実施例１０】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
方法１ 【化２８】 工程Ａ：３−（トリメチルスタンニル）−７−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）ジベンゾフラン
窒素雰囲気下−７８℃に於て無
水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中ジベンゾフラン８（９９５ｍｇ
、２．５ミリモル）の溶液にペンタン中１．５Ｍｔ−ブ
チルリチウム溶液（３．０ｍｌ、５．２５ミリモル）を
加えた。得られた黄色溶液を１００分間撹拌し、次に塩
化トリメチルスズ（５４８ｍｇ、２．７５ミリモル）を
固形物として加えた。この混合液を室温に温め、次に３
時間撹拌した。次いでこの反応混合液をエーテルに注ぎ
入れ、有機溶液を水（３回）次に食塩水で洗浄した。次
いで有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン中１０％塩化メチレン）処理
してスタナン９、８１５ｍｇ（収率６８％）を結晶性固
形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） ： δ ０．２２（ｓ， ６Ｈ）、０
．３５（ｓ， ９Ｈ） 、０．９５（ｓ， ９Ｈ） 、
４．８８（ｓ， ２Ｈ） 、７．２４−７．２８（ｍ，
１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ， ２Ｈ）、７．８
９（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．０２ ｐｐ
ｍ （ｓ， １Ｈ）。 【００３６】 【化２９】 工程Ｂ：３−（トリメチルスタンニル）−７−（ヒドロ
キシメチル）−ジベンゾフラン
窒素雰囲気
下０℃に於て無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中工程Ａのジベンゾ
フラン９（３３９ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液にＴ
ＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（０
．９２ｍｌ、０．９２ミリモル）を滴下した。この反応
溶液を３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムを加
えた。次いでこの混合液をＥｔＯＡｃ で抽出し、有機
溶液を食塩水で洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで濾過し真空下で濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン中２５％ ＥｔＯＡｃ） 処理して１０、１８２ｍ
ｇ（収率７０％）を白色固形物質として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０
．３５（ｓ， ９Ｈ）、１．７５（見掛けのｔ， Ｊ＝
５．０Ｈｚ， １Ｈ）、４．８５（ｄ， Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）、７．３４（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １
Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ， ３Ｈ）、７．８４（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、８．０５ ｐｐｍ（ｓ
， １Ｈ）。 【００３７】工程Ｃ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６
Ｓ）−２−（７−ヒドロキシメチル−３−ジベンゾフラ
ニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチ
ル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１のスタナン５をスタナン１０に書き換えたほか
は実施例１の工程Ｅで記載した方法を用いて標記化合物
を収率７０％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１５（ｓ， ９Ｈ）、
１．３０（ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ３Ｈ） 、１．９
７（ｄｄ， Ｊ１＝Ｊ２＝３．０Ｈｚ， １Ｈ） 、３
．２７（ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）
、３．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）、４．２６（複雑なｍ
， ２Ｈ）、４．８３（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ
）、５．２１（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，
ΔνＡＢ＝５４．３Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２８（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）、７．４０（ｄｄ， Ｊ＝
８．６， １．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．４９（ｄ， Ｊ
＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、７．５６（ｓ， １Ｈ） 、
７．６９（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）、７．８２
（ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）、７．９１ ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣ
ｌ３） ３６００ 、１７７０、１７２０、１６００、
１５２０ｃｍ −１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：
λｍａｘ ２９０ｎｍ（ε １０，５００）、λｍａ
ｘ ２５３ ｎｍ（ε １１，３００）。 【００３８】方法２ 【化３０】 工程Ａ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
７−ヒドロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−
〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート
１５ｍｌの乾燥受け器フラスコに二環β−
ケトカルバペネムエステル６（１４３ｍｇ、０．４１ミ
リモル）を充填し、磁気撹拌棒とこの系を窒素で置換し
た。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌを加え、
溶解の際、反応容器を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し
た。次いでジイソプロピルアミン（０．０６３ｍｌ、０
．４５ミリモル）を加え撹拌を１０分間続けた。トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７５ｍｌ、０．
４５ミリモル）を加え次に１５分間更に撹拌した。次い
でトリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４５ミリモ
ル）を加え次にトリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート（０．０８７ｍｌ、０．４５ミリモル）を加
えた。上記反応液を２０分間撹拌する一方、方法１、工
程Ｂで得たオルガノスタナン１０（１７８ｍｇ、０．４
９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジ
パラジウム−クロロホルム（８．５ｍｇ、０．００８２
ミリモル）とトリス（２−フリル）ホスフィン（３．８
ｍｇ、０．０１６ミリモル）を１つのバイアルに計量し
、このバイアルを窒素で置換した。上の反応時間が経過
したとき、１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）を
上の反応混合液に加え、次に予め計量した固形物を加え
た。次いでエーテル中０．８７Ｍ塩化亜鉛溶液（１．０
ｍｌ、０．８７ミリモル）を加えた。次いで低温浴を取
り除き、反応容器を４０℃の油浴中に２０分間置いた。 次いでフラスコの内容物をジエチルエーテル、酢酸エチ
ル及び水を含む１２５ｍｌの分液漏斗に注ぎ入れて反応
を停止した。有機相を分離し水と食塩水で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いでこの混合液
を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中
４０％酢酸エチル）処理して標記カルバペネム１１、１
１１ｍｇ（収率、４７％）を得た。 【００３９】 方法３ 【化３１】 実施例１でのスタナン５をスタナン１０に置き換え、１
．１当量の塩化亜鉛を１．１当量の塩化ジイソプロピル
アンモニウムに置き換えたほかは実施例１の工程Ｅで記
載した方法を用いて標記化合物を収率４８％で得た。 【００４０】 【実施例１１】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−
２−（４′−ヒドロキシメチル−３−ビフェニル）−６
−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１０、方法１のブロモジベンゾフラン８を３−ブ
ロモ−４′−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）ビフェニルに置き換えたほかは実施例１０、方法１で
記載した方法を用いて標記化合物を収率６７％で得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１４（ｓ， ９Ｈ）、１．２９（ｄ， Ｊ＝
６．１Ｈｚ， ３Ｈ） 、１．８４（ｄｄ， Ｊ１＝Ｊ
２＝３．０Ｈｚ， １Ｈ） 、３．１７−３．３９（複
雑なｍ， ３Ｈ）、４．２２−４．３１（複雑なｍ，
２Ｈ）、４．７２（ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２Ｈ）、
５．２３（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ， Δ
νＡＢ＝５１．７Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２６−７．５５
（複雑なｍ， １０Ｈ） 、８．０１ ｐｐｍ （ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３）
３６００ 、１７７０、１７２０、１６００、１５２０
ｃｍ −１ ；Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ
２５９ ｎｍ（ε １１，５００）。 【００４１】 【実施例１２】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−
２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
工程Ａ：１−（トリメチルスタンニル）−４−（ヒドロ
キシメチル）ベンゼン 実施例１０、方法１のブロモジベンゾフラン８を１−ブ
ロモ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
ベンゼンに置き換えたほかは実施例１０、方法１の工程
ＡとＢで記載した方法を用いてスタンニルベンゼンを得
た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
： δ ０．２７（ｓ， ９Ｈ）、１．６０（見掛け
のｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）、４．６６（ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３３（ｄ， Ｊ＝７．
６Ｈｚ， １Ｈ）、７．４８ ｐｐｍ（ｄ， Ｊ＝７．
９Ｈｚ， ２Ｈ）。 工程Ｂ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
４−ヒドロキシメチルフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリ
メチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート
実施例１のスタナン５を工
程Ａで得たフェニルスタナンに置き換えたほかは実施例
１の工程Ｅで記載した方法を用いて標記化合物を収率７
０％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ
Ｃｌ３） ： δ ０．１２（ｓ， ９Ｈ）、１．２７
（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ） 、３．１２−３．
３２（複雑なｍ， ３Ｈ）、４．１８−４．２９（複雑
なｍ， ２Ｈ）、４．６５（ｓ， ２Ｈ） 、５．２８
（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１４．１Ｈｚ， ΔνＡＢ＝５１
．５Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３０（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ
， ４Ｈ）、７．４４（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ
）、８．１２ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２
Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ３６００ 、３５４０−
３３００ 、１７７０、１７２０、１６００、１５２０
ｃｍ −１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａ
ｘ ２７０ ｎｍ（ε １４，０００）。 【００４２】 【実施例１３】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−
２−（３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメ
チルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
工程Ａ：３−（トリメチルスタンニル）−ジベンゾチオ
フェン 実施例１０、方法１のブロモジベンゾフラン８を３−ブ
ロモジベンゾチオフェンに置き換えたほかは実施例１０
、方法１の工程Ａで記載した方法を用いて標記ジベンゾ
チエニルスタナンを収率８２％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．３７
（ｓ， ９Ｈ）、７．４１−７．４８（複雑なｍ， ２
Ｈ）、７．５４（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）、７
．８２−７．８６（複雑なｍ， ２Ｈ）、８．１８−８
．２２（ｍ， １Ｈ）、８．２７ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ
）工程Ｂ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−
（３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチル
シリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート
実施例１のスタ
ナン５を工程Ａで得たジベンゾチエニルスタナンに置き
換えたほかは実施例１の工程Ｅで記載した方法を用いて
標記化合物を収率７０％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３０
０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１５（ｓ，
９Ｈ）、１．３１（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）
、３．２６−３．４５（複雑なｍ， ３Ｈ）、４．２２
−４．３５（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２２（ＡＢｑ，
ＪＡＢ＝１３．３Ｈｚ， ΔνＡＢ＝５１．６Ｈ
ｚ， ２Ｈ）、７．２８（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２
Ｈ）、７．３７−７．４７（複雑なｍ，３Ｈ）、７．５
８−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．９７（複雑
なｍ， ３Ｈ）、８．０６ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝１．
６Ｈｚ， １Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １７７０
、１７２０、１６００、１５２０ｃｍ −１ ； Ｕ．
Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ ２４０ ｎｍ（ε
１４，８００）。 【００４３】 【実施例１４】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−オキ
ソ−３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
工程Ａ：３−（トリメチルスタンニル）−９−オキソジ
ベンゾチオフェン 窒素雰囲気下−７８℃に於て塩化メチレン（７．３ｍｌ
）中実施例１３の工程Ａで得たジベンゾチエニルスタナ
ン（２５５ｍｇ、０．７３ミリモル）の撹拌溶液にｍ−
クロロ過安息香酸（１５１ｍｇ、０．８８ミリモル）を
加えた。この反応混合液を０℃に温め、この温度で３時
間撹拌した。次いで反応を５％水性亜硫酸ナトリウムで
停止した。次いでこの混合液をエーテルで抽出し、有機
溶液を水次に飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有
機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ）処理して９
−オキソジベンゾチエニルスタナン１８６ｍｇ（収率７
０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．３６（ｓ， ９Ｈ）、７．４４−７．４８（
ｍ， １Ｈ）、７．５４−７．６１（複雑なｍ， ２Ｈ
）、７．８３（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８
８−７．９７ ｐｐｍ（複雑なｍ， ３Ｈ）。工程Ｂ：
ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−オキ
ソ−３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
実施例１のスタナン５を工程Ａで得た９
−オキソジベンゾチエニルスタナンに置き換えたほかは
実施例１の工程Ｅで記載した方法を用いて標記化合物を
収率７５％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） ： δ（ジアステレオマー） ０．１
４（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，
３Ｈ） 、３．１８−３．４１（複雑なｍ， ３Ｈ）
、４．２３−４．３６（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２３
−５．３８（ｍ， ２Ｈ）、７．３８−７．６５（複雑
なｍ， ５Ｈ）、７．７２（ｓ， １Ｈ） 、７．９２
−７．９８（ｍ， ２Ｈ）、８．０６ ｐｐｍ（ｄｄ，
Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨ
Ｃｌ３） １７７８ 、１７２０、１６００、１５２０
ｃｍ −１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａ
ｘ ２５０ ｎｍ（２９０ ＋３２５ 肩） 、（ε
２７，４００）。 【００４５】 【実施例１５】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−フリ
ル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル
〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
２−（トリメチルスタンニル）フラン、６９％１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０
．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ， ３Ｈ）、３．１７（ｄｄ， Ｊ＝６．２， ２．
８Ｈｚ， １Ｈ）、３．２４（ｄｄ， Ｊ＝１８．６，
９．１Ｈｚ， １Ｈ） 、３．５３（ｄｄ， Ｊ＝８
．５， １０．０Ｈｚ， １Ｈ） 、４．１５−４．２
７（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．３８（ＡＢｑ， ＪＡ
Ｂ＝１４．２Ｈｚ， ΔνＡＢ＝７０．９Ｈｚ，２Ｈ
）、６．５１（ｄｄ， Ｊ＝３．５， １．７Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４５（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）、
７．６４−７．６９（ｍ， ３Ｈ）、８．１９ ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣ
ｌ３） １７７０ 、１７２０、１６０３、１５２０ｃ
ｍ −１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ
３３５ ｎｍ（ε１６，８００）、λｍａｘ ２６５
ｎｍ（ε１２，９００） 。 【００４６】 【実施例１６】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−チエ
ニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチ
ル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
２−（トリメチルスタンニル）チオフェン、４１％４モ
ル％のＰｄ２（ＤＢＡ）３ ・ＣＨＣｌ３ 及び１６モ
ル％のトリ（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホス
フィンを使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１
．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ） 、３．１９
（ｄｄ， Ｊ＝６．２， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）、３．
３５（ｄｄ， Ｊ＝１７．６， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）
、３．４６（ｄｄ， Ｊ＝１７．６， ９．９Ｈｚ，
１Ｈ） 、４．１６−４．２８（複雑なｍ， ２Ｈ）
、５．３９（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ，
ΔνＡＢ＝６７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，
Ｊ＝５．４， ３．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．４７（ｄｄ
， Ｊ＝４．９， １．１Ｈｚ， １Ｈ）、７．５８（
ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．６７（ｄ， Ｊ
＝９．２Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１９ ｐｐｍ （ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １
７７０ 、１７１０、１６０１、１５２０ｃｍ −１
； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ ３４０
ｎｍ（ε１２，３００））、λｍａｘ ２６５ ｎｍ（
ε１３，１００） 。 【００４７】 【実施例１７】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−プロ
ペニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エ
チル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
２−（トリメチルスタンニル）プロペン１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１１
（ｓ， ９Ｈ）、１．２５（ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ，
３Ｈ）、１．９０（ｓ， ３Ｈ） 、２．９１−３．１
２（ｍ， ２Ｈ）、３．１５（ｄｄ， Ｊ＝６．２，
２．８Ｈｚ， １Ｈ）、４．１０−４．２２（複雑なｍ
，２Ｈ）、５．０３（ｓ， １Ｈ） 、５．１２（ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）、５．３２（ＡＢｑ，
ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ， ΔνＡＢ＝４６．３Ｈｚ，
２Ｈ）、７．６１（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）
、８．２０ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ
）；【００４８】 【実施例１８】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−フェ
ニルアセチレニル）−６−〔１Ｒ−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
（２−フェニルアセチレニル）トリメチルスタ
ナン（実施例１で使用したトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネートをｔ−ブチルジメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネートに置き換えたことに注意）
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．８０（ｓ， ６Ｈ）、０．８５（ｓ， ９Ｈ
） 、１．２６（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．
００−３．１９（ｍ， ２Ｈ）、３．２３（ｄｄ， Ｊ
＝５．４， ３．６Ｈｚ， １Ｈ）、４．１８−４．３
２（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．３７（ＡＢｑ， ＪＡ
Ｂ＝１３．８Ｈｚ， ΔνＡＢ＝４８．０Ｈｚ， ２
Ｈ）、７．２５−７．４３（複雑なｍ， ５Ｈ）、７．
６２（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１２ ｐ
ｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）；【００４９
】 【実施例１９】 カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルバモイル−３
−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−ヒドロキシ−エチ
ル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【化３２】 ＴＨＦ／水／ＥｔＯＨ（１．３：１：１．３）２５ｍｌ
中実施例１で得たカルバペネム７（１７０ｍｇ、０．２
７７ミリモル）の撹拌溶液に氷酢酸（０．００４ｍｌ、
０．０７ミリモル）を加えた。この溶液を３５℃で７０
分間加熱し、次に重炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．５５
ミリモル）を加え、次に１０％パラジウム／Ｃ（１７ｍ
ｇ、１０重量％）を加えた。 反応容器を水素を充満した気球下に置きこの雰囲気中で
室温に於て１時間撹拌した。次いで反応混合液をセライ
トパッドで濾過し、このパッドをＨＰＬＣグレード水で
すすいだ。有機層を真空下で除去し、残った水溶液を凍
結し０℃で凍結乾燥した。残留物を逆相薄層クロマトグ
ラフィー（４：１の水：アセトニトリル）により精製し
てカルバペネム１２、９９ｍｇ（収率８０．７％）を白
色固形物質として得た。この生成物は米国特許出願番号
第１７８０７ＩＡ 号の実施例として報告されている同
じ化合物に全ての点で一致した。 【００５０】 【実施例２０】 【化３３】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カル
バモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（ト
リメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート
５ｍｌの乾燥受け器フラスコに二環β−ケトカルバペネ
ムエステル６（７９．６ｍｇ、０．２２８ミリモル）を
充填し、磁気撹拌棒とこの系を窒素で置換した。無水テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍｌを加え、溶解の際反
応容器をＮ２ 下で−７８℃に冷却した。次いでジイソ
プロピルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２５ミリモル）
を加え撹拌を１０分間続け、この時黄色が生じた。トル
フルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４２ｍｌ、０
．２５ミリモル）を加え次に１５分間更に撹拌した。次
いでトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２５ミリ
モル）を加え次にトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート（０．０４８ｍｌ、０．２５ミリモル）を
加えた。上の反応を２０分間撹拌する一方、実施例１、
工程Ｄで得たオルガノスタナン５（９３．８ｍｇ、０．
２５ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）−
ジパラジウム−クロロホルム（４．７ｍｇ、０．００４
５ミリモル、２モル％）の両方の固形物を１つのバイア
ルに計量し、このバイアルを窒素で置換した。上の反応
時間が経過した時、乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍ
ｌ）を上の反応混合液に加え次に予め計量した固形物を
加えた（１度に加えた）。次いでエーテル中１．５Ｍ塩
化亜鉛溶液（０．１６７ｍｌ、０．２５ミリモル）を加
えた。次いで低温浴を取り除き反応容器を微温水浴に置
くと速かに室温に達した。室温に達した後この混合液を
２０分間撹拌しこの時赤ブドウ酒色が生じた。次いでフ
ラスコの内容物をジエチルエーテルと水を含む１２５ｍ
ｌの分液漏斗に注ぎ入れて反応を停止した。有機相を分
離し水（３回）と食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。次いで混合液を濾過し、溶媒を真
空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、６０〜６５％酢酸エチル／ヘキ
サン）処理してカルバペネム７、１０８ｍｇ（７７％）
をわずかに帯黄色の泡状物質を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （
３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１５（
ｓ， ９Ｈ）、１．３０（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３
Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．４， ２．７Ｈｚ，
１Ｈ） 、３．３１−３．４５（ｍ， ２Ｈ）、４．２
１−４．３５（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２１（ＡＢｑ
，ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ， ΔνＡＢ＝５０．１Ｈｚ
， ２Ｈ）、６．１７（ 幅広い一重線，２Ｈ） 、７
．３５−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．５４（
ｍ， １Ｈ）、７．６０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １
Ｈ）、７．８３（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７
．９７（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）、８．０９（
ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）、８．１８ ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ
３） ： ３５１０ 、３４００、１７７０、１７２０
、１６７５、１５９０、１５２０ｃｍ −１ ； Ｕ．
Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ ２９０ ｎｍ（ε
１１，０００ ）、λｍａｘ ２５０ ｎｍ（ε１３，
３００） 。 【００５１】次の実施例は特にことわらない限り、実施
例２０と同じ規模と条件下で行なった。次の実施例には
実施例２０のスタナン５を置き換えたオルガノスタナン
、反応収率及び適切な物理的及び分光データを挙げる。 使用したオルガノスタナンの合成が当業界で既知でない
場合にはその合成を実施例に包含するか又は実施例１０
のジベンゾフラン８を当業界で既知の適当なアリールハ
ロゲン化物に置き換えたほかは実施例１０、方法１、工
程Ａ及びＢで記載した合成を使用することができる。 【００５２】 【実施例２１】５４−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）
−２−（９−オキソ−３−ジベンゾチエニル）−６−〔
１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート
３−（トリメチルスタンニル）−９−オキソベンゾチオ
フェン（実施例１４、工程Ａで得た）５１％、スペクト
ルデータは実施例１４、工程Ｂと一致した。 【００５３】 【実施例２２】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−ヒド
ロキシメチル−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
３−（トリメチルスタンニル）−９−ヒドロキシメチル
フェナントレン７１％１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１６（ｓ， ９Ｈ）、
１．３１（ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ３Ｈ）、２．１３
（ 幅広いｓ， １Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．６
， ２．０Ｈｚ， １Ｈ） 、３．３３−３．４８（ｍ
， ２Ｈ）、４．２１−４．３８（複雑なｍ， ２Ｈ）
、５．１５（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，
ΔνＡＢ＝５３．７Ｈｚ， ２Ｈ）、５．１７（ｓ，
２Ｈ） 、７．０８（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）
、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １．６Ｈｚ， １Ｈ
） 、７．５６−７．７７（複雑なｍ， ６Ｈ）、８．
０５−８．１０（ｍ， １Ｈ）、８．４３−８．４７（
ｍ， １Ｈ）、８．５２ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）；Ｉ
Ｒ （ＣＨＣｌ３） ： ３６００ 、３５２０−３３
５０ 、１７７０、１７２０、１６００、１５１５ｃｍ
−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ
２５２ ｎｍ（ε２５，２００） 。 【００５４】 【実施例２３】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
３−（トリメチルスタンニル）−７−ヒドロキシメチル
ジベンゾフラン６６％スペクトルは全て実施例１０の生
成物と一致した。 【００５５】 【実施例２４】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−〔Ｎ
−カルバモイル）メチル〕カルバモイル−３−ジベンゾ
フラニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）
エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【化３４】 工程Ａ：１−〔Ｎ−カルバモイル）メチル〕カルバモイ
ル−３−（トリメチルスタンニル）ジベンゾフラン
Ｎ２ 下乾燥ＴＨＦ（７．５ｍ
ｌ）中スタンニル酸４（５００ｍｌ、１．３ミリモル）
の撹拌溶液１：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０７ｍｌ、１．６
ミリモル、１．２当量）と１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（２７０ｍｇ、２．０ミリモル、１．５当
量）を加えた。得られた懸濁液を可溶化するために無水
アセトニトリルを加え、この混合液を３０分間撹拌した
。次いでＤＭＦ（１０ｍｌ）中グリシンアミド塩酸塩（
２９８ｍｇ、２．６ミリモル、２．０当量）、トリエチ
ルアミン（０．４６ｍｌ、３．３ミリモル、２．５当量
）とＤＢＵ（０．２ｍｌ、１．３ミリモル、１．０当量
）の溶液を加えた。２０分が経過した後、反応混合液を
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、水（２５ｍｌず
つで４回）及び食塩水（２５ｍｌずつで２回）で洗浄し
、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空下で濃縮した。 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して（ＥｔＯＡｃ）１３、５５０ｍｇ（９６％）を白色
固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．３８（ｓ， ９Ｈ）、
４．３１（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）、５．４７
（ 幅広いｓ， １Ｈ）、６．２７（ 幅広いｓ， １
Ｈ）、７．４０（ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７
．５０（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．６６（
ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．００（ｄ， Ｊ
＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）、８．２０（ｓ， １Ｈ） 、
８．２７−８．３２ｐｐｍ （ｍ， ２Ｈ） 。ＩＲ
（ＣＨＣｌ３） ： ３４８０ 、３４３０、３０００
、１６９０ｃｍ −１ 。 【００５６】 【化３５】 工程Ｂ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
１−〔Ｎ−カルバモイル）メチル〕カルバモイル−３−
ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリル
オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート１４ Ｎ２ 下−７８℃に於て乾燥ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中二
環β−ケトエステル６（１１０ｍｇ、０．３２ミリモル
）の撹拌溶液にジイソプロピルアミン（５３．３μｌ、
０．３８ミリモル、１．１当量）を加え得られた黄色混
合液を１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（６３．９μｌ、０．３８ミリモル、１．１当
量）を加え、次いで反応溶液を１５分間撹拌した。トリ
エチルアミン（５３．０μｌ、０．３８ミリモル、１．
１当量）とトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネート（７３．４μｌ、０．３８ミリモル、１．１当量
）を加え、この混合液を２０分間撹拌した。次いで無水
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．６ｍｌ）を加え次
に塩化ビス−（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）触
媒（４．１ｍｇ、０．１６ミリモル、５モル％）と工程
Ａで得たアリールスタナン１３（１２５ｍｇ、０．２９
ミリモル、０．９１当量）を加えた。最後にエーテル中
０．８７Ｍ ＺｎＣｌ２溶液（０．４４ｍｌ、０．３８
ミリモル、１．１当量）を加えた。低温浴を取り除き、
反応容器を微温水浴に置くと速やかに室温に達した。次
いで黒色混合液を３０分間撹拌した。この混合液をエー
テル（４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注
ぎ入れて反応を停止した。有機層を水（１０ｍｌずつで
３回）及び食塩水（１０ｍｌずつで２回）で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）、ノーリットで簡単に脱色し、濾過、
真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して１４、１２６ｍｇ（６
５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） ： δ ０．１５（ｓ， ９Ｈ）、１．３
０（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．２８（ｄｄ
，Ｊ＝６．４， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）、３．３３−３
．３８（ｍ， ２Ｈ）、４．２４−４．３４（ｍ， ４
Ｈ）、５．５８（ 幅広いｓ， １Ｈ）、６．２２（
幅広いｓ， １Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ， ３Ｈ
）、７．５２（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．
７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．８３（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）、８．０１（ｄ， Ｊ＝８
．８Ｈｚ， ２Ｈ）、８．０７（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ
， １Ｈ）、８．１７（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ
）、８．２７ｐｐｍ （ｍ， １Ｈ）。 【００５７】 【実施例２５】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
実施例２３、工程Ａのスタナンの代わりに３−（トリメ
チルスタンニル）−７−ヒドロキシメチルジベンゾフラ
ンを用いたほかは実施例２３の工程Ｂで記載した条件に
従って標記化合物を製造した。最終反応溶液を一晩撹拌
した後、前述の通り処理して標記化合物を収率４４％で
得た。スペクトルは全て実施例１０で記載した生成物と
一致した。 【００５８】 【実施例２６】 【化３６】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート１５
方法１ Ｎ２ 下−７８℃に於て乾燥ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中二
環β−ケトエステル６（１４３ｍｇ、０．４１ミリモル
）の撹拌溶液にジイソプロピルアミン（６３μｌ、０．
４５ミリモル、１．１当量）を加え得られた黄色混合液
を１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無
水物（７５μｌ、０．４５ミリモル、１．１当量）を加
え、次いで反応溶液を１５分間撹拌した。次いで無水Ｎ
−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍｌ）を加え、次
にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−ク
ロロホルム（８．５ｍｌ、２モル％）、トリス（２，４
，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン（１７．４ｍ
ｇ、０．０３３ミリモル）と実施例１０、工程Ｂで得た
アリールスタナン１０（１８０ｍｇ、０．４５ミリモル
、１．１当量）を１度に固形物として加えた。最後にエ
ーテル中１．５Ｍ ＺｎＣｌ２溶液（０．３０ｍｌ、０
．４５ミリモル、１．１当量）を加えた。低温浴を取り
除き反応容器を微温水浴に置くと速かに室温に達し、こ
の間濃いブドウ酒色が生じた。この混合液をエーテル（
４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ
て反応を停止した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空中で濃縮した。シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（８５％ ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製して１５、１４７ｍｇ（６８％）を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３
） ： δ１．３９（ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ３Ｈ）
、１．８２（ｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， １Ｈ）、１．９
５（ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）、３．２５−３．
４５（複雑なｍ， ３Ｈ）、４．２５−４．４１（複雑
なｍ， ２Ｈ）、４．８４（ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ，
２Ｈ）、５．２０ （ＡＢｑ ，ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ
， ΔνＡＢ＝５５．９Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２１−
７．３１（複雑なｍ， ３Ｈ）、７．３８（ｄｄ， Ｊ
＝１０．３， １．３Ｈｚ， １Ｈ） 、７．４９（ｄ
， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．５７（ｓ， １Ｈ
） 、７．６７（ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）、７
．８０（ｓ， １Ｈ） 、７．８８ ｐｐｍ （ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）。ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ：
３６００ 、３５８０−３４００ 、１７７０、１７
２０、１６００、１５２０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ．
（ＣＨ３ＣＮ） ：λｍａｘ ２９０ ｎｍ（ε２２，
５００） 、λｍａｘ２５３ ｎｍ（ε２４，３００）
。 方法２ １．１当量の塩化亜鉛を１．１当量の塩化ジイソプロピ
ルアンモニウムに置き換えたほかは実施例２５、方法１
で記載した条件に従って標記化合物１５を収率８３％で
製造した。スペクトルは全て実施例２５で記載した生成
物と一致した。 【００５９】 【実施例２７】 【化３７】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｒ）−２−（１−カル
バモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−フル
オロエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート１７
Ｎ２ 下−７８℃に於て乾燥ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中二
環β−ケトエステル１６（７１ｍｇ、０．２０３ミリモ
ル）の撹拌溶液にジイソプロピルアミン（３１μｌ、０
．２３３ミリモル、１．１当量）を加え得られた黄色混
合液を１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（３８μｌ、０．２３３ミリモル、１．１当量
）を加え、次いで反応溶液を２５分間撹拌した。次いで
無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍｌ）を加
え、次いでトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラ
ジウム−クロロホルム（４．２ｍｇ、２モル％）、トリ
ス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン（
８．６ｍｇ、８モル％）と実施例１、工程Ｄで得たアリ
ールスタナン５（７６ｍｇ、０．２３３ミリモル、１．
１当量）を１度に全て固形物として加えた。最後にエー
テル中１．５Ｍ ＺｎＣｌ２溶液（０．１３５ｍｌ、０
．２３３ミリモル、１．１当量）を加えた。低温浴を取
り除き反応容器を微温浴に置くと速かに室温に達し、こ
の間濃いブドウ酒色が生じた。この混合液をエーテルと
水を含む分液漏斗に注ぎ入れて反応を停止した。有機層
を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過真
空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（５０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し
て１７、８９ｍｇ（８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （
３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ１．５３（ｄ
ｄ， Ｊ＝２４．０， ６．３Ｈｚ， ３Ｈ） 、３．
３２−３．５２（複雑なｍ， ３Ｈ）、４．３９（ｄｔ
， Ｊ＝９．５， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）、４．９２−
５．１７（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２９（ｄ， Ｊ＝
１３．３Ｈｚ， １Ｈ） 、６．１５−６．２５（幅広
いｓ， ２Ｈ）、７．２８−７．４２（複雑なｍ， ３
Ｈ）、７．４７−７．６４（複雑なｍ， ３Ｈ）、７．
８２（ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）、７．９５（ｄ
， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）、８．０６（ｄ， Ｊ＝
１．７Ｈｚ， １Ｈ）、８．１８ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ
＝１．８Ｈｚ， １Ｈ） 。ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ：
３５００ 、３４００、３０００、１７８０、１６７
５、１５９０、１５２０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （
ＣＨ３ＣＮ） ：λｍａｘ ２９０ ｎｍ（ε１，７０
０）、λｍａｘ ２５０ ｎｍ（ε２，０００）。 【００６０】 【実施例２８】 【化３８】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｒ）−１Ｓ−メチル−
２−（１−〔Ｎ−カルバモイル）メチル〕カルバモイル
−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチル
シリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート１９
Ｎ２ 下−７８℃に於て乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中二
環β−ケトエステル１８（３８．７ｍｇ、０．１０７ミ
リモル）の撹拌溶液にジイソプロピルアミン（１６．６
μｌ、０．１１８ミリモル、１．１当量）を加え、得ら
れた黄色混合液を１０分間撹拌した。 トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．０μｌ、
０．１１８ミリモル、１．１当量）を加え、次いで反応
溶液を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（１６．６
μｌ、０．１１８ミリモル、１．１当量）とトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート（２３．０μｌ
、０．１１８ミリモル、１．１当量）を加え、この混合
液を２０分間撹拌した。上の反応液を２０分間撹拌する
一方、実施例１０、工程Ｂで得たオルガノスタナン１０
（４３ｍｇ、０．１１８ミリモル）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム（２．２
ｍｇ、０．００２１ミリモル）とトリス（２，４，６−
トリメトキシフェニル）ホスフィン（４．６ｍｇ、０．
００８６ミリモル）を１つのバイアルに計量し，このバ
イアルを窒素で置換した。上の反応時間が経過した時、
Ｎ−メチルピロリジノン（０．５ｍｌ）をこの反応混合
液に加え次に予め計量した固形物を加えた（固形物は１
度に加えた）。次いでエーテル中１．５Ｍ塩化亜鉛溶液
（０．０８０ｍｌ、０．１１８ミリモル）を加えた。次
いで低温浴を取り除き反応容器を微温水浴に置くと速か
に室温に達した。室温に達した後、この混合液を１時間
２０分撹拌した。次いでフラスコの内容物をジエチルエ
ーテルと水を含む１２５ｍｌの分液漏斗に注ぎ入れて反
応を停止した。有機相を分離し水（３回）及び食塩水で
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。 次いでこの混合液を濾過し溶媒を真空下で除去した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４
０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してカルバペネム１９
、３０ｍｇ（４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ０．１５（ｓ， ９
Ｈ） 、１．０８（ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ３Ｈ）
、１．２９（ｄ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， ３Ｈ） 、
２．０５ （幅広いｓ， １Ｈ）、３．３６（ｄｄ，
Ｊ＝６．１， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）、３．４８−３．
５３（ｍ， １Ｈ）、４．２３−４．３３（複雑なｍ，
１Ｈ）、４．３６（ｄｄ， Ｊ＝１０．１， ３．０
Ｈｚ， １Ｈ） 、５．１３ （ＡＢｑ ，ＪＡＢ＝１
３．５Ｈｚ， ΔνＡＢ＝２９．８Ｈｚ， ２Ｈ）、
７．２０（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２８
（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ） 、７．３５（ｄｄ
， Ｊ＝８．４， １．７Ｈｚ， １Ｈ）、７．５１（
ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）、７．５７（ｓ， １
Ｈ）、７．６９（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７
．７７（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．８５
ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）；ＩＲ （
ＣＨＣｌ３） ： ３６００ 、３０２０、２９８０、
１７７０、１７２０、１６００、１５２０ｃｍ−１ ；
Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ） ：λｍａｘ ２８８ ｎｍ
（ε２１，４００） 。 【００６１】 【実施例２９】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｒ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート 【化３９】 工程Ａ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｒ）−２−ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ−６−〔１Ｒ−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート
窒素下−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ
３ｍｌ中二環β−ケトカルバペネムエステル６（１０６
ｍｇ、０．３０４ミリモル）にジイソプロピルアミン（
１．１当量、４７μｌ、０．３３５ミリモル）を加えた
。この温度で１０分撹拌した後得られた黄色溶液にトリ
フリック無水物（１．１当量、５６μｌ、０．３３５ミ
リモル）を加えた。更に１５分が経過した後トリエチル
アミン（１．１当量、４７μｌ、０．３３５ミリモル）
を加え直ちにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレ
ート（１．１当量、７７μｌ、０．３３５ミリモル）を
加えた。この反応混合液を−７８℃で１０分間撹拌した
後約１０分間室温に温めた。次いで反応混合液をＥｔ２
Ｏ〜４０ｍｌとＥｔＯＡｃ 〜１０ｍｌに注ぎ入れＮａ
ＨＣＯ３飽和溶液（１回）、Ｈ２Ｏ（１回）及び食塩水
（１回）で洗浄した。ＭｇＳＯ４ で簡単に乾燥した後
濾過し、真空中で溶媒を除去した。ＳｉＯ２フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）で精製して２０、１６１ｍｇ（８９％）を固形物
質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） ： δ０．５１（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ，
６Ｈ）、０．８４（ｓ， ９Ｈ） 、１．２１（ｄ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ， ３Ｈ ） 、３．１４（ｄ， Ｊ＝
８．１Ｈｚ， ２Ｈ）、３．３１（ｍ， １Ｈ） 、４
．２０−４．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．３７（Ａ
Ｂ ｑ ，ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ， ΔνＡＢ＝３４
．２Ｈｚ， ２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
２Ｈ）、８．１９ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ： １８００（ｓ
） 、１７４０（ｓ） 、１６１０（ｍ） 、１５３
０（ｓ） 。 【００６２】 【化４０】 工程Ｂ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
７−ヒドロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−
〔１Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
エノールトリフリレート２０（５５．７ｍｇ、０
．０９４ミリモル）を無水ＴＨＦとＮ−メチルピロリジ
ノン（１ｍｌ）に窒素下室温で溶解した。この溶液にＰ
ｄ２（ＤＢＡ）３ ・ＣＨＣｌ３（２モル％、２ｍｇ）
、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフ
ィン（８モル％、４ｍｇ）、スタナン１０（１．１当量
、０．１０３ミリモル、３７ｍｇ）とＨ２Ｏ ・Ｂｕ４
ＮＣｌ（１．１当量、０．１０３ミリモル、２９ｍｇ）
を１度に全部固形物として加えた。この混合液を簡単に
音波処理して溶解した。約２０分後得られた黄色溶液を
Ｅｔ２Ｏに注ぎ入れ、水及び食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４
で乾燥濾過、溶媒を真空中で除去した。ＳｉＯ２フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製して２１、４１．６ｍｇ（６９％）
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ
３） ： δ０．０９（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， ６Ｈ
）、０．８８（ｓ， ９Ｈ） 、１．２８（ｄ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．２４−３．４０（複雑なｍ，
２Ｈ）、４．２６−４．３６（複雑なｍ， ２Ｈ）、
４．８３（ｓ， ２Ｈ） 、５．２０（ＡＢｑ ， Ｊ
ＡＢ＝１３．６Ｈｚ， ΔνＡＢ＝６９．９Ｈｚ）、
７．２７−７．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）、７．４１（
ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．４
９（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、７．５６（ｓ，
１Ｈ） 、７．７０（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ
）、７．８４（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．
９２ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ） 。 【００６３】 【実施例３０】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛１−〔Ｎ
−２−（Ｎ−メチル−２−ピリジニウム）エチル〕カル
バモイル−３−ジベンゾフラニル｝−６−〔１Ｒ−（ト
リメチルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートトリフルオロメタンスルホネ
ート
【化４１】 工程Ａ：１−〔Ｎ−２−（２−ピリジル）エチル〕カル
バモイル−３−トリメチルスタンニル−ジベンゾフラン
（２２）
Ｎ２ 下乾燥ＴＨＦ（４．５ｍｌ）中スタン
ニル酸４（３００ｍｇ、０．８０ミリモル）の撹拌溶液
に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（１８３ｍｇ、０．９６ミリモル、
１．２当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（１６１ｍｇ、１．２ミリモル、１．５当量）を加え
た。無水ＣＨ３ＣＮ を加えて得られた懸濁液を可溶化
し、この混合液を３０分間撹拌した。次いで２−（２−
アミノエチル）ピリジン（０．１４ｍｌ、１．２ミリモ
ル、１．５当量）を加えた。３０分が経過した後、この
反応混合液をエーテルに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌず
つで２回）と食塩水（２５ｍｌずつで２回）で洗浄し、
次に乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過真空中で濃縮した。シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して２２、３７５ｍｇ（９８
％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３
００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ０．３６（ｓ，
９Ｈ） 、３．２１（ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ
）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ， Ｊ＝１２．６
Ｈｚ， ２Ｈ） 、７．１６−７．２０（ｍ， １Ｈ）
、７．２３（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．３
５−７．３９（ｍ， １Ｈ）、７．４０−７．５１（ｍ
， ２Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ， １Ｈ）、７．
９７（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）、８．１４（ｓ
， １Ｈ） 、８．２６（ｓ， １Ｈ） 、８．３３（
ｓ， １Ｈ） 、８．６４（ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ，
１Ｈ）。ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ： ３４３８、３０６
５、３０００、１６６０ｃｍ−１。 【００６４】 【化４２】 工程Ｂ：１−〔Ｎ−２−（Ｎ−メチル−２−ピリジニウ
ム）エチル〕カルバモイル−３−トリメチルスタンニル
−ジベンゾフラントリフルオロメタンスルホネート（２
３）
Ｎ２ 下
０℃に冷却した無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．８ｍｌ）中２２
（３６５ｍｇ、０．７６ミリモル）の撹拌溶液にメチル
トリフルオロメタンスルホネート（０．０９４ｍｌ、０
．８３ミリモル、１．１当量）を加えた。この反応混合
液を室温で３０分間撹拌し次に蒸発させて２３、４１２
ｍｇ（９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ０．３４（ｓ， ９Ｈ）
、３．５１（ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ）、３．９
２−３．９９（ｍ， ２Ｈ）、４．４４（ｓ， ３Ｈ）
、７．２７（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．
３９（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．６６−７
．７２（ｍ， ２Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ， １
Ｈ）、８．０９−８．１４（ｍ， ３Ｈ）、８．３０（
見掛けのｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ） 、８．７
２（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）。ＩＲ （ＣＨＣ
ｌ３） ： ３４３０ 、３０６０、３０００、１６５
２ｃｍ−１。 【００６５】 【化４３】 工程Ｃ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛
１−〔Ｎ−２−（Ｎ−メチル−２−ピリジニウム）エチ
ル〕カルバモイル−３−ジベンゾフラニル｝−６−〔１
Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレートトリフルオロメタン
スルホネート（２４）
乾燥ＴＨＦ（０．６５ｍｌ）中二環β−ケトエステル
６（７５ｍｇ、０．１２ミリモル）の撹拌溶液にＮ２
下−７８℃に於てジイソプロピルアミン（０．０１９ｍ
ｌ、０．１４ミリモル、１．１当量）を加え得られた黄
色溶液を１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物（０．０２３ｍｌ、０．１４ミリモル、１．
１当量）をこの反応混合液に加え、次いで１５分間撹拌
した。トリエチルアミン（０．０１９ｍｌ、０．１４ミ
リモル、１．１当量）を加え次にトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート（０．０２７ｍｌ、０．１
４ミリモル、１．１当量）を加え、この溶液を２０分間
撹拌した。次いで無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（
０．６５ｍｌ）を加え次に塩化ビス（アセトニトリル）
−パラジウム（ＩＩ） （１６ｍｇ、６．３×１０−３
ミリモル、５モル％）とアリールスタナン３９（７５ｍ
ｇ、０．１２ミリモル、０．９１当量）を加えた。最後
にエチルエーテル中ＺｎＣｌ２ の０．８７Ｍ溶液（０
．１６ｍｌ、０．１４ミリモル、１．１当量）を加えた
。低温浴を除去し反応容器を微温水浴に置くと速かに室
温に達した。次いで黒色混合液を２０分間撹拌した。こ
の混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍ
ｌ）とＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れて
この反応を停止した。次いで有機相をＨ２Ｏ（１０ｍｌ
ずつで３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）ノーリット
で簡単に脱色し、濾過、真空中で濃縮した。シリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（８％ ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２） で精製して２４、３６ｍｇ（３５
％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ
Ｃｌ３） ： δ ０．１２（ｓ， ９Ｈ）、１．２６
（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．２７−３．４
６（ｍ， ３Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ， ２Ｈ）
、３．９６−３．９９（ｍ， ２Ｈ）、４．２４−４．
４９（ｍ， ２Ｈ）、４．５１（ｓ，３Ｈ） 、５．２
５（ＡＢｑ ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ， ΔνＡＢ＝４
８．３Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３４（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ， １Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ， ３Ｈ）、７
．７３−７．８１（ｍ， ３Ｈ）、７．９４（ｄ， Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−８．０６（ｍ， ４
Ｈ）、８．１９−８．２５（ｍ， １Ｈ）、８．３１−
８．３５（ｍ， １Ｈ）、８．６４（ｄ， Ｊ＝５．６
Ｈｚ， １Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ： ３４２
０ 、３０００、２９６０、１７７５、１７２５、１６
６０ｃｍ−１。ＵＶ （ＣＨ３ＣＮ） ：λ１＝３１９
ｎｍ （ε１＝１０，０００） 、λ２＝２９０ ｎ
ｍ （ε２＝１７，０００） λ３＝２５９ ｎｍ（ε
３＝２４，０００） 。 【００６６】 【実施例３１〜３２】 前の実施例で記載した通り操作して表Ｉの化合物を同様
に製造した。 【化４４】
された同時係属中の出願番号第５５６５９１号の一部継
続出願であり、これは１９９０年２月２６日に出願され
た同時係属中の出願番号第４８５０９６号の一部継続出
願である。 【０００２】本発明はＣ−２−置換カルバペネム類の抗
菌剤の合成に使用される重要な中間体の新規な合成に関
する。合成は活性カルバペネム中間体と適当に置換され
たオルガノスタナンとのパラジウム仲介カップリング反
応を使用する。 【０００３】チエナマイシンは広範スペクトルを有する
初期のカルバペネム抗菌剤であり次式 【化１０】 を有する。後にＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが
発見され、これは式 【化１１】 を有する。更に最近になって任意に置換された有機部分
である２−置換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載さ
れた。これらの薬剤は米国特許第４，２６０，６２７
号、同第４，５４３，２５７ 号及び同第４，７７５，
６６９号に記載されこれらの特許は全てメルクアンドカ
ンパニー社に譲渡され、本明細書に引用されるものであ
り、式 【化１２】 を有する。Ｌ．カマ（Ｃａｍａ） 及びＢ． Ｇ． ク
リステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）、テトラヘド
ロンＬｅｔｔ． 第２１巻、２０１３頁（１９８０年）
、Ｌ．カマ等、テトラヘドロン、第３９巻、２５３１
頁（１９８３年） 、Ｒ．グチコンダ（Ｇｕｔｈｉｋｏ
ｎｄａ）等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． 第３０巻、
８７頁（１９８７年） 及びＳ．シュミット（Ｓｃｈｍ
ｉｔｔ）等、Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４１巻、７８
０頁（１９８８年） に開示され、現在放棄されている
米国特許出願第１６３，２４０ 号、現在放棄されてい
る米国特許出願第１７１，２４４号、メルクアンドカン
パニー社に譲渡された米国特許第４，４６５，６３２号
に開示されている以前のこの種のカルバペネム抗生物質
の合成は集中的でなく、しかも使用される化学転換に数
種の官能基が不適合なために多くの保護基及び／又は官
能基等価物の使用を必要としていた。上で言及した文献
は全て本明細書に引用する。 【０００４】従って本発明の目的は式 【化１３】 （式中Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｘ及びＹ基は以
下で定義される）で表わされる中間体から式Ｉ【化１４
】 で表わされるカルバペネム中間体の合成を提供すること
である。更に本発明の目的は中間体ＩＩと適当に置換さ
れたオルガノスタナンとの反応がパラジウム化合物と任
意のホスフィン配位子で仲介される上で例示した中間体
式Ｉの合成を提供することである。最後に本発明の目的
はＣ−２−置換カルバペネム抗生物質を生成させるため
に脱保護することができる式Ｉの中間体の合成を提供す
ることである。 【０００５】本発明は式ＩＩ 【化１５】 （式中Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＹは式Ｉの化合物と同
じである。Ｘはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、
メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、クロロ、ブロモ、ヨード又はジフェニルホスホニル
オキシである。）で表わされるカルバペネム化合物を０
．９〜１．５モル当量の式ＩＩＩ ＲＳ ３Ｓｎ −Ｒ３ ＩＩＩ
（式中ＲＳ は低級アルキルであり、Ｒ３ は式Ｉに記
載される通りである）で表わされるオルガノスタナンで
１〜１０モル％のパラジウム化合物と０．５〜３モル当
量のハロゲン化物の存在下、非プロトン性極性配位溶媒
中で更にパラジウム化合物に対して０〜８．０モル当量
の式ＩＶＰ（Ｒｐ ）３
ＩＶ（式中Ｒｐ は１〜３個置換された又は置換さ
れないフェニル、２−フリル又は２−チエニル基であり
、置換基は低級アルキル又は低級アルコキシである）で
表わされるホスフィンの存在下で処理する工程を包含し
ている式Ｉ【化１６】 〔式中ＲはＨ又はＣＨ３ である。Ｒ１ 及びＲ２ は
独立してＨ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２− 、（ＣＨ３）
２ＣＨ− 、Ｒ４ＯＣＨ２− 、ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ４）
− 、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＲ４）− 、ＦＣＨ２ＣＨ（
ＯＲ４）−、Ｆ２ＣＨＣＨ（ＯＲ４）−、Ｆ３ＣＣＨ（
ＯＲ４）− 、ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）− 、ＣＨ３ＣＦ２−
又は（ＣＨ３）２Ｃ（Ｆ）− であり、Ｒ４ は水素
又はＲ５ であり、Ｒ５ はトリオルガノシリル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカル
ボニルである。 Ｒ３ はモノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フリル、チエ
ニル、ジベンゾフラニル、フェナントレニル、ナフチル
、フルオレン−９−オニル、ピリジル、フェニルピリジ
ル、ビフェニル、ジベンゾチエニル、９−オキソジベン
ゾチエニル又は９，９−ジオキソジベンゾチエニル基で
あり、置換基は ａ） 置換された又は置換されないアミノ、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、アルコキシ、メルカプト、カルボニル、カ
ルボニルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
チオ、スルホニル、スルフィノ、チオカルバモイル、チ
オシアネート、ホルミル、ホスホニル、ホスフィニル、
ホスホルアミド、アジド、ウレイド、スルハモイル、カ
ルボニルアミノ又はアミジノ基（置換基はアルキル又は
アリールである）、 ｂ） モノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基（置換基は上のａ）か
ら選択される）である。Ｙはアリル、置換アリル、ベン
ジル、置換ベンジル、アルキル、置換アルキル又はトリ
オルガノシリルである。〕で表わされるカルバペネム化
合物の新規な製造方法を提供する。 【０００６】本明細書で用いられる“アルキル”とは２
０個までの炭素原子を有する炭素基を意味し、“低級ア
ルキル”を含む。アルキル基の具体例としてはオクチル
、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、エイコシル等がある。本明細書で用いられる“
アルケニル”とは２〜２０個の炭素原子を有するアルケ
ニル基を意味する。アルケニル基の具体例としては、ビ
ニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル、２−ブテニル、２−メチル−ブテニル等がある。 本明細書で用いられる“アルキニル”とは２〜２０個の
炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル
基の具体例としてはエチニル、プロパルギル、３−メチ
ル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等がある。本明細
書で用いられる“低級アルキル”とは１〜７個の炭素原
子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の具
体例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、ｓｅｃ −及びｔｅｒｔ−ブチル等があ
る。本明細書で用いられる“低級アルコキシ”とは低級
アルキルで置換された酸素を有するアルコキシを意味す
る。低級アルコキシの具体例としてはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ等がある。本明細書で用
いられるＹの定義の“置換ベンジル”とは当業界でよく
知られている置換基を有するカルボキシル保護基として
働くベンジル基を意味する。このような基としては４−
ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリル等で例示されるベンジル基があ
る。 本明細書で用いられるＹの定義の“置換アルキル”とは
、当業界でよく知られている置換基を有するカルボキシ
ル保護基として働くアルキル基を意味する。このような
基としては２，２，２−トリクロロエチル、トリメチル
シリルエチル、フェニルスルホニルエチル等で例示され
るアルキル基がある本明細書で用いられるＹの定義の“
置換アリル”とは、当業界でよく知られている置換基を
有するカルボキシル保護基として働くアリル基を意味す
る。このような基としてはメタリル、クロチル、ジメタ
リル、２−クロロアリル、２，３−ジクロロアリル等で
例示されるアリル基がある。 【０００７】本明細書で使用されるＲ５ 及びＹの定義
の“トリオルガノシリル”とは低級アルキル基又はアリ
ール基又はその組合わせでトリ置換され、１つの置換基
が低級アルコキシ基であることができるシリル基を意味
する。トリオルガノシリル基の具体例としてはトリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、トリフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、フ
ェニル−ｔ−ブチルメトキシシリル等がある。本明細書
で用いられる“パラジウム化合物”とはパラジウム（０
）又はパラジウム（ＩＩ） 化合物を意味する。パラジ
ウム（０）化合物はＰｄ（ＰＰｈ３）４ 、Ｐｄ（ＤＢ
Ａ）２、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３ 溶媒等で例示される。パ
ラジウム（ＩＩ） 化合物は（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ
２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、
（ＰｈＣＮ）２ＰｄＣｌ２等で例示される。上記パラジ
ウム（０）の具体例の“溶媒”とはこのような化合物の
生成に有用である当業界で既知の溶媒を意味し、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等がある。 本明細書で用いられる“ハロゲン化物”とは、金属ハロ
ゲン化物及び置換アンモニウムハロゲン化物を含む。“
金属ハロゲン化物”とは塩化リチウム、臭化リチウム、
塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化
亜鉛、塩化亜鉛等を含む。 “置換アンモニウムハロゲン化物”とはジイソプロピル
アミン塩酸塩、塩化テトラブチルアンモニウム、トリエ
チルアミン塩酸塩等を含む。本明細書で用いられる“非
プロトン性極性配位溶媒”とはテトラヒドロフラン、１
，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル
、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホ
ルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、スルホラン、ジ
メチルスルホキシド，１−メチル−２−ピロリジノン、
ジメチルアセトアミド等及び上で列挙した溶媒の混合液
を含む。上記定義に関して“アルキル”、“アルケニル
”及び“アルキニル”は直鎖、分枝鎖脂肪族炭化水素基
を意味する。 【０００８】Ｒ３ の置換基の“ａ”部分の“置換され
た”とは置換することができる置換基（例えばアミノ、
アルコキシ、カルボニル、カルバモイル等）にのみ用い
ることは理解される。個々の化合物に於ていずれの置換
基（例えばＲＳ 、Ｒ３ の置換基等）の定義も化合物
内の他の個所の定義と独立していることを意味する。従
って ＲＳ ３ＳｎＲ３ はＭｅ３ＳｎＲ３ 、Ｍｅ２
ＥｔＳｎＲ３ 等を表わす。またＲ３ とＲＳ はＲ３
が低級アルキルである場合同一であってもよいことを意
味する。Ｒ３ がアリール又はヘテロアリール基（例え
ばフェニル、チエニル、フリル等）である場合、Ｒ３
が式Ｉで定義したカルバペネム環に結合する点は置換基
又は環縮合の部分に使用されないＲ３ の炭素原子のい
ずれかであることを意味する。Ｒ３ の一部であるいず
れの置換官能基（例えばアミノ）も本発明の化学転換に
不適合である場合、この基はスタナンＩＩＩ の製造前
に当業界で既知の手法によって選択的に保護することが
できることは理解される。このような保護はＲ３ がカ
ルバペネム中間体Ｉに結合された後に当業界で既知の手
法によってＲ３ から除去することができる。ピリジル
又はフェニルピリジル基を表わすＲ３ の置換基はピリ
ジン環の窒素原子に存在して陽電荷の第四級窒素を生成
することができることは理解される。本発明はこのよう
に置換され電荷したオルガノスタナンを使用することを
包含する。このように電荷したオルガノスタナンを使用
するとき本方法から生じる生成物も同様に電荷されてい
ることは理解される。またこのように電荷した化合物が
使用又は生成されるとき、対応する陰電荷対イオンも化
合物と存在させねばならないか又は化合物自体が陰電荷
置換基を含有せねばならずこれによって化合物が全体と
して中性になることは理解される。 【０００９】使用されるオルガノスタナンのＲ３ 基の
置換基も陽電荷した第四級窒素を含むことができること
は理解される。例えば４−（トリメチルアンモニウムメ
チル）−１−トリメチルスタンニルベンゼンクロリド等
を本方法で使用することができる。このような場合、本
方法で生成される生成物も同様に電荷されている。この
ようなスタナンを使用し、このような生成物を生成する
とき、陰電荷対イオン又は陰電荷置換基を上述した通り
存在させねばならないことは理解される。Ｒは水素であ
ることが好ましい。Ｒ２ は水素であり、Ｒ１ は（Ｒ
）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ４）− 又は（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ
（Ｆ）− であることが好ましく、（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ
（ＯＲ４）− が最適である。Ｒ３ は置換ジベンゾフ
ラニル、フェナントレニル、ジベンゾチエニル、フェニ
ル、ビフェニル、ナフチル、フルオレン−９−オニル、
９−オキソジベンゾチエニル又は９，９−ジオキソジベ
ンゾチエニルであることが好ましい。脱離基Ｘはトリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ又はクロロであることが
好ましい。最適なＸ基はトリフルオロメタンスルホニル
オキシである。ＲＳ はメチル又はブチルであることが
好ましい。最適なＲＳ はメチルである。１．０〜１．
２モル当量のアリールスタナンを本方法で使用すること
が好ましい。１．０〜１．１モル当量のアリールスタナ
ンを本方法で使用することが更に好ましい。Ｒｐ はメ
チル、メトキシ、エトキシ等のような電子供与基で１〜
３個適当に置換されたフェニル基であることが好ましい
。最適なＲｐは２，４，６−トリメトキシフェニルであ
る。 【００１０】パラジウム化合物に対して０〜４モル当量
のホスフィンを本方法で使用することが好ましい。パラ
ジウム化合物はＰｄ２（ＤＢＡ）３ ・溶媒又は（ＣＨ
３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２ であることが好ましい。最適な
パラジウム化合物はＰｄ２（ＤＢＡ）３ ・ＣＨＣｌ３
である。２〜６モル％のパラジウム化合物を本方法で
使用することが好ましい。２〜４モル％のパラジウム化
合物を本方法で使用することが更に好ましい。ハロゲン
化物は塩化リチウム、塩化亜鉛又は置換アンモニウムハ
ロゲン化物であることが好ましい。最適ハロゲン化物は
塩化亜鉛である。１．０〜２．５モル当量のハロゲン化
物を本方法で使用することが好ましい。１．０〜１．５
モル当量のハロゲン化物を本方法で使用することが更に
好ましい。非プロトン性極性配位溶媒はテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド又は１−メチル−２−ピロ
リジノン又はこの３種のいずれかの混合液であることが
好ましい。最適な非プロトン性極性配位溶媒は１：１の
１−メチル−２−ピロリジノン：テトラヒドロフランで
ある。 【００１１】本発明の方法で生成されるカルバペネム化
合物Ｉはこれ自体直接又は間接的にカルバペネム抗生物
質を生ずる合成中間体として有用である。保護基Ｙ及び
／又はＲ５ を当業界でよく知られている方法によって
除去すると直接対応するカルバペネム抗生物質を生成す
ることができることは理解される。式Ｉの化合物を順次
保護基Ｙを除去する前に更に修正することができるのも
理解される。このような化学修正は全てメルクアンドカ
ンパニー社に譲渡される米国特許第４，６８０，２９２
号、欧州特許公報第０２７７７４３ 号及び米国特許
出願番号第３９６１６３号、同第３９６１６４号、同第
３９６１６５号、同第３９５８５４号、同第５４３９３
９号、同第５４４２８１号及び同第５４６２７９号及び
米国特許出願メルクドケットＮｏ． １７５１０ 、１
７５１１ 、１７８０５ 、１８０９５ 及び１８１３
６ に開示されるようなカルバペネム抗生物質を生じる
ことができ、これらは式Ｉのカルバペネムの脱保護から
直接得た化合物より高い抗菌力を有することができる。 可能な修正法は引用した米国特許、欧州特許及び米国特
許出願に開示されるが限定することを意味しない。 【００１２】こうして生成されたカルバペネム抗生物質
は種々のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して有効な
価値のある抗菌剤であり、従って、ヒト及び動物薬に有
用性がある。本発明の抗菌剤に感受性のある代表的な病
原体は次のスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ） 、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃ
ｃｕｓ） 、エシェリキアコリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ ｃｏｌｉ） 、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａ） 、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ
） 、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ） 、サルモネラ（
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ） 、シュードモナス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ）、セレイシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）及びバクテリウム（Ｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）の種々の種族又は菌株を含む。この
ような抗生物質は薬物としての用途に限定されず、工業
のあらゆる面で、例えば動物飼料への添加物として食品
の保存に、感染防止に及び細菌増殖の制御が望まれるそ
の他の工業系で使用することができる。更に上記で言及
した米国特許及び特許出願はこのような化合物の用途を
記載している。 【００１３】次の合成図式（図式１）は本発明の方法が
使用される順序を例示する。種々の置換基Ｒ、Ｒ１ 、
Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＹは上で定義した通りである。置換
基Ｍは後に定義される。 【化１７】 【化１８】 【００１４】２−オキソカルバペネム中間体Ｖを製造す
る工程は当業界でよく知られており、Ｄ． Ｇ． メリ
ロ（Ｍｅｌｌｉｌｏ）等、テトラヘドロンレターズ第２
１巻、２７８３頁（１９８０年） 、Ｔ．ザルツマン（
Ｓａｌｚｍａｎｎ） 等、ジャーナル オブ アメ
リカン ケミカルソサイエティー（Ｊ． Ａｍ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｓｏｃ．）第１０２巻、６１６１頁（１９８
０年） 、Ｊ． Ｇ． デブリエス（ｄｅｖｒｉｅｓ）
等、ヘテロサイクルス第２３巻、（８） 、１９１５頁
（１９８５年） 及びＬ．Ｍ．フェンテス（Ｆｕｅｎｔ
ｅｓ）、Ｉ．シンカイ（Ｓｈｉｎｋａｉ）及びＴ． Ｎ
． ザルツマン（Ｓａｌｚｍａｎｎ） 、Ｊ． Ａｍ．
Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． 第１０８ 巻、４６７５頁（
１９８６年） に充分に詳細に説明されている。合成も
三楽オーシャン日本特許公報第６−０１６３−８８２−
Ａ 号、サントスベルギー特許公報第９００−７１８−
Ａ 号及びいずれもメルクアンドカンパニー社に譲渡さ
れている米国特許第４，２６９，７７２ 号、同第４，
３５０，６３１ 号、同第４，３８３，９４６ 号及び
同第４，４１４，１５５ 号に開示されている。上記の
論文及び開示を本明細書に引用する。 【００１５】要するに図式によればトリオルガノシリル
、置換された及び置換されないアリル及び置換された及
び置換されないベンジル基のような保護基Ｙを有し、置
換基Ｒ１ 及びＲ２ に結合される関連した保護基も有
することができる２−オキソカルバペナムＶは２位に脱
離基をもつカルバペネムに変換される。当業界で既知の
数種の脱離基の選択を用いることができる。従ってオキ
ソカルバペナムはジフェニルクロロホスフェートのよう
なホスホリル化剤とジイソプロピルエチルアミン等の有
機窒素塩基の存在下で反応させるとエノールホスフェー
ト（例えばＸ＝ＯＰＯ（ＯＰｈ）２ を得ることができ
る。この方法は上記メリロ等及びザルツマン等によって
記載されている。またオキソカルバペナムを塩化メタン
スルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤と
ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等の有機窒素
塩基の存在下で反応させるとエノールスルホネート（例
えばＸ＝ＯＴｆ）を得ることができる。最終の別法とし
て、こうして生成したエノールスルホネートを塩化リチ
ウム等の金属ハロゲン化物（あるいはパラジウム化合物
と任意のホスフィン配位子の存在下の金属ハロゲン化物
）で処理するとビニルハライドカルバペネム（例えばＸ
＝Ｃｌ）を得ることができる。 【００１６】次いで２−活性カルバペネムを順次フェニ
ルトリメチルスタナン、４−ホルミルフェニルトリメチ
ルスタナン等の有機スズ試薬とＰｄ（ＤＢＡ）２、Ｐｄ
２（ＤＢＡ）３ 、ＣＨＣｌ３ 、（ＣＨ３ＣＮ）２Ｐ
ｄＣｌ２ 等の触媒の存在下で反応させる。このような
カップリング反応は金属ハロゲン化物の存在で有利であ
り、トリアリールホスフィン等のホスフィン配位子の存
在でも有利であり式Ｉの保護カルバペネムを生成する。 次いでカルバペネムＩを保護基がＩに存在することに基
づく当業界で既知の方法によって脱保護してカルバペネ
ム抗生物質ＶＩを生成する。従ってＹが置換された又は
置換されないアリル基であり及び／又はアリルカルボニ
ル型保護基がＲ１ 又はＲ２ に存在する場合、マッコ
ンビー（ＭｃＣｏｍｂｉｅ） 等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ． 第４７巻、２５０５頁（１９８３年） に記
載されるパラジウム触媒脱エステル化を使用することが
できる。また置換された又は置換されないベンジル保護
基がカルバペネムＩに存在する場合、上記メリノ等に記
載される周知の水素化手法によって、このような基を除
去することができる。更にトリオルガノシリル基がカル
バペネムＩに存在する場合、上記Ｒ．グチコンダ等に記
載される周知のプロトン性又は非プロトン性脱シリル化
手法によってこのような基を除去することができる。保
護基の組合わせが存在する場合、これらの保護基を除去
する順序は溶解度及び“部分的に保護された”カルバペ
ネムの安定性のような要因によって指示され当業者によ
って容易に決定されることは理解される。本明細書で用
いられるＭは水素又はアルカリ金属である。“アルカリ
金属”とはカリウム、ナトリウム及びリチウムを含む。 【００１７】図式２は本発明の方法を使用して好ましい
実施態様であるＲ１ が（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ４）
− であり、Ｒ２ が水素であり、Ｘがトリフルオロメ
タンスルホネートであり、Ｒ４ が水素又はトリオルガ
ノシリルである中間体Ｉａを得る順序を例示する。他の
種々の置換基Ｒ、Ｒ３ 、Ｙ及びＭは上で定義した通り
である。任意のオルガノシリル保護基Ｒ５ （Ｒ４ ＝
Ｒ５ ＝トリオルガノシリル）を２−オキソカルバペナ
ムＶａとトリフルオロメタンスルホニル化剤との反応前
に導入することができるとは理解されるが、一つの反応
容器中で行なわれることから例示される順序がより便利
であることがわかる。 【化１９】 【化２０】 【００１８】要するに図式によればトリオルガノシリル
、置換された及び置換されないアリル及び置換された及
び置換されないベンジル基のような保護基Ｙを有する２
−オキソカルバペネムＶａをトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル等の適
当なトリフルオロメタンスルホニル化合物とトリエチル
アミン、ジイソプロピルアミン等の有機窒素塩基の存在
下、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒
中で反応させる。カルバペネムの６位のヒドロキシエチ
ル基を保護することが望ましい場合は次にトリエチルア
ミン等の有機窒素塩基を反応溶液に加えた後直ちにトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート等のシリル
化剤を加える。このようなヒドロキシル基の保護を使用
してもしなくても反応液を短時間撹拌し、次にＤＭＩ、
１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性配
位溶媒を加える。次いでこれにトリス（ジベンジリデン
アセトン）ジパラジウム−クロロホルム、酢酸パラジウ
ム等のパラジウム化合物、１−（トリメチルスタンニル
）−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼン等のような適当
に置換されたスタナン及び任意にトリス（４−メトキシ
フェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６−トリメト
キシフェニル）ホスフィン等の適当に置換されたフェニ
ルホスフィン（Ｒ７ ＝低級アルキル又は低級アルコキ
シ；ｎ＝０〜３）を加える。塩化リチウム、塩化亜鉛等
の金属ハロゲン化物を加え、反応溶液を０〜５０℃のよ
うな適当な温度に急速に温め、適当な時間撹拌する。 生成物カルバペネムＩａを当業界で既知の通常の分離／
精製法によって得る。前述の通りカルバペネムＩａを適
当な手法で脱保護してカルバペネム抗生物質ＶＩを得る
。 【００１９】図式３は本発明の方法を使用して最も好ま
しい実施態様であるＲが水素であり、Ｒ１ が（Ｒ）−
ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ５）−であり、Ｒ２ が水素であり、
Ｘがトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｙがｐ−
ニトロベンジルであり、Ｒ５ がトリメチルシリルであ
る中間体Ｉｂを得る順序を例示する。他の置換基Ｒ３
は上で定義した通りである。個々の好ましい試薬もまた
図式３に例示される。 【化２１】 【化２２】 【００２０】要するに図式によれば２−オキソカルバペ
ナムＶｂをジイソプロピルアミンとテトラヒドロフラン
中−７８℃で反応させ、次に１０分でトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物と反応させる。この反応液を１５分
間撹拌し、次いでこの反応溶液にトリエチルアミンを加
えた後、直ちにトリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネートを加える。この反応液を２０分間撹拌し、次
いで１−メチル−２−ピロリジノンを加え、次にトリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホル
ム及び１−（トリメチルスタンニル）−４−（ヒドロキ
シメチル）−ベンゼン等のような適当に置換されたオル
ガノスタナン及び任意のトリス（２，４，６−トリメト
キシフェニル）−ホスフィンを加える。エーテル中塩化
亜鉛の溶液を加え、この反応溶液を０〜５０℃の適当な
温度に急速に温め、適当な時間撹拌する。この生成物カ
ルバペネムＩｂは当業界で既知の通常の分離／精製法に
よって得る。次いでカルバペネムＩｂを酢酸と反応させ
て６−ヒドロキシエチルカルバペネムＶＩＩ を得る。 分離せずにカルバペネムＶＩＩ を重炭酸カリウムの存
在下１０％Ｐｄ／Ｃにより水素化するとカルバペネム抗
生物質ＶＩｂ を得る。上述した合成法が他の詳細に記
載されていないオルガノスタナンに適合することは理解
される。従ってＲ３ として（ヘテロアリーリウム）メ
チルフェニル基又はヘテロアリーリウムアルキル基を有
するオルガノスタナンを同様の反応条件下で使用して、
いずれもメルクアンドカンパニー社に譲渡される米国特
許第４，６８０，２９２ 号、同第４，７２９，９９３
号、欧州特許公報第０２７７７４３ 号及び米国特許
出願番号第３９６，１６３ 号、同第３９６，１６５
号、同第３９６，１６４ 号及び同第３９５，８５４
号に開示されるカルバペネム抗生物質への直接前駆体を
得ることができる。更に本発明を次の実施例によって明
確にするが、これらは具体的に説明するものであり、限
定するものではない。温度は全て℃である。 【００２１】 【実施例１】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（１−カルバモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−
〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート
【化２３】 工程Ａ：１−ホルミル−３−ブロモジベンゾフラン窒素
下−７８℃に於て無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中ジブロモ
ベンゾフラン１（１０ｇ、３０．９ミリモル）の撹拌溶
液にヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム溶液（１３．６
ｍｌ、３３．９ミリモル）を加えた。得られた赤色溶液
を−５０℃に温め１０分間維持した後無水ＤＭＦ（２．
６ｍｌ、３３．９ミリモル）を滴下した。得られた錆色
の溶液を−５０〜−４０℃で更に２０分撹拌した後塩化
アンモニウム飽和溶液（２５ｍｌ）で反応を停止した。 ＴＨＦを真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）に溶解し、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、水
及び食塩水で順次洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ノーリットで脱色した。次いでこの
混合液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をエーテル
／ヘキサンで摩砕してジベンゾフラン２の薄黄色薄片状
物質４．０ｇを得た。次いで母液をクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ） 処理
してジベンゾフラン２を更に２．１ｇ得た（全収率、７
３％）。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ
３） ： δ ７．４２（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １
Ｈ） 、７．５５（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、
７．６５（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．９２
（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）、８．０２（ｄ，
Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）、８．２５（ｄ， Ｊ＝１．
９Ｈｚ， １Ｈ）、１０．５１ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ）
。 【００２２】 【化２４】 工程Ｂ：１−ホルミル−３−（トリメチルスタンニル）
ジベンゾフラン トルエン（９１ｍｌ）中工程Ａで得たジベンゾフラン２
（５ｇ、１８．２ミリモル）の撹拌溶液にヘキサンメチ
ルジスズ（３．９ｍｌ、２０ミリモル）、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０５
ｇ、５モル％）及びトリフェニルホスフィン（０．２７
６ｇ、５モル％）を加えた。この溶液に窒素を５分間吹
き込み反応溶液を窒素雰囲気下で１５分間加熱還流した
。次いでこの反応混合液をエーテルに注ぎ入れ、この有
機溶液を水（３回）次に食塩水（２回）で洗浄した。こ
の溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリガケル、
ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＥｔＯＡｃ） で精製し、結晶化
してスタナン３、４．３ｇ（収率６６％）を白色固形物
質として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．４０（ｓ， ９Ｈ）、７．４０（ｔ， Ｊ＝
６．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
， １Ｈ）、７．６８（ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ
）、８．００（ｍ， ２Ｈ） 、８．１９（ｓ， １Ｈ
） 、１０．６２ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ）。 【００２３】 【化２５】 工程Ｃ：１−カルボキシ−３−（トリメチルスタンニル
）ジベンゾフラン 無水ピリジン（３５ｍｌ）中過マンガン酸テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（５．１ｇ、１４．０ミリモル）の
溶液を無水ピリジン（３５ｍｌ）中工程Ｂで得たスタナ
ン３（５．０ｇ、１４．０ミリモル）の溶液に窒素雰囲
気下０℃でカニューレ針により移した。この反応液を３
０分間撹拌し、次いで飽和水性硫酸ナトリウム（５０ｍ
ｌ）を加えて反応液を停止した。次いでこの混合液をエ
ーテルに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を２Ｎ水性Ｈ
Ｃｌ（１００ｍｌで６回）、水（２回）次いで食塩水（
２回）で洗浄した。 この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、
真空下で濃縮してスタナン４、４．８ｇ（収率９２％）
を白色固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．４０（ｓ， ９
Ｈ）、７．３９（ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、７
．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、７．７１（ｄ
， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、８．００（ｄ， Ｊ＝
７．８Ｈｚ， １Ｈ）、８．２７（ｓ， １Ｈ） 、８
．２９ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ） 。 【００２４】 【化２６】 工程Ｄ：１−カルバモイル−３−（トリメチルスタンニ
ル）ジベンゾフラン 窒素雰囲気下無水アセトニトリル（５ｍｌ）及びＴＨＦ
（１５ｍｌ）中工程Ｃで得たスタナン４（１．１ｇ、２
．９６ミリモル）の撹拌溶液に１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．
１３ｇ、５．９ミリモル）及び１−ヒドロキシベンズト
リアゾール水和物（１．２ｇ、８．９ミリモル）を加え
た。この溶液を３０分撹拌し、次いで２．６Ｍエタノー
ル性アンモニア溶液１１ｍｌを加えた。得られた乳白色
の溶液を更に３０分撹拌した後飽和水性塩化アンモニウ
ムで反応を停止した。溶媒を真空下で除去し、残留物を
エーテル（７５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に溶
解した。この溶液を水（３回）及び食塩水（２回）で洗
浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。この
溶液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）
で精製してスタナン５、９７９ｍｇ（収率８８％）を
白色固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．３８（ｓ， ９Ｈ
）、６．１０（幅広いｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ， Ｊ
＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．４９（ｔ， Ｊ＝７．２
Ｈｚ， １Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ， ２Ｈ）、
７．９９（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、８．２２
（ｓ， １Ｈ） 、８．３５ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ）
。 【００２５】 【化２７】 工程Ｅ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
１−カルバモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１
Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート
１５ｍｌの乾燥受け器フラスコに二環β−ケトカルバペ
ナムエステル６（１４３ｍｇ、０．４１ミリモル）を充
填し、磁気撹拌棒とこの系を窒素で置換した。無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌを加え溶解の際この反
応容器をＮ２ 下で−７８℃に冷却した。次いでジイソ
プロピルアミン（０．０６３ｍｌ、０．４５ミリモル）
を加え撹拌を１０分間続けた。トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物（０．０７５ｍｌ、０．４５ミリモル）を
加え、次に１５分間更に撹拌した。次いでトリエチルア
ミン（０．０６２ｍｌ、０．４５ミリモル）、次にトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０
８７ｍｌ、０．４５ミリモル）を加えた。上の反応液を
２０分間撹拌しながら、工程Ｄで得たオルガノスタナン
（１６８ｍｇ、０．４５ミリモル）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム（８．５
ｍｇ、０．００８２ミリモル）とトリス（２，４，６−
トリメトキシフェニル）ホスフィン（１７．４ｍｇ、０
．０３３ミリモル）を１つのバイアルに計量し、このバ
イアルを窒素で置換した。上の反応時間が経過した時こ
の反応混合液にＮ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）を加
え次に予め計量した固形物を加えた。次いでエーテル中
０．８７Ｍ塩化亜鉛溶液（０．５２ｍｌ、０．４５ミリ
モル）を加えた。次いで低温浴を取り除き、反応容器を
微温水浴に置くと速かに室温に達した。室温に達した後
、この混合液を２０分間撹拌した。次いでフラスコの内
容物をジエチルエーテル、酢酸エチル及び水を含む１２
５ｍｌの分液漏斗に注ぎ入れ反応を停止した。有機相を
分離し、水と食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。次いでこの混合液を濾過し、溶媒を真
空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、６０〜６５％酢酸エチル／ヘキ
サン）処理してカルバペネム７、１６４ｍｇ（６７％）
をわずかに帯黄色の泡状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ０．１５（
ｓ， ９Ｈ）、１．３０（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３
Ｈ）、３．２８（ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．７Ｈｚ，
１Ｈ）、３．３１−３．４５（ｍ， ２Ｈ）、４．２
１−４．３５（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２１（ＡＢｑ
， ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５０．１Ｈｚ
， ２Ｈ）、６．１７（幅広い一重線、 ２Ｈ）、７．
３５−７．４１（ｍ， ３Ｈ）、７．４８−７．５４（
ｍ， １Ｈ）、７．６０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １
Ｈ）、７．８３（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７
．９７（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）、８．０９（
ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）、８．１８ ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ
３） ３５１０ 、３４００、１７７０、１７２０、１
６７５、１５９０、１５２０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ．
（ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ ２９０ｎｍ （ε １１，
０００） ；λｍａｘ ２５０ｎｍ （ε １３，３０
０）。 【００２６】次の実施例は特にことわらない限り実施例
１の工程Ｅと同じ規模と条件下で行なった。次の実施例
には各々実施例１のスタナン５を置き換えたオルガノス
タナン、反応収率及び適切な物理的及び分光データを挙
げる。使用されるオルガノスタナンの合成が当業界で既
知でない場合は、その合成を実施例に包含するか又は実
施例１、工程Ｂのジベンゾフラン２を当業界で既知の適
当なアリールハロゲン化物に置き換えるほかは実施例１
、工程Ｂで記載した合成を使用することができる。 【００２７】 【実施例２】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−フェニル−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）
エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
トリメチルスタンニルベンゼン ７３％１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１
３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，
３Ｈ）、３．１４−３．２８（複雑なｍ， ３Ｈ）、
４．２１−４．２９（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２６（
ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５０．
２Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３２（ｓ， ５Ｈ） 、７．４
０（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１３ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣ
ｌ３） １７７０ 、１７２０、１６０１、１５２０ｃ
ｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ ２
６７ｎｍ （ε９，８００）。 【００２８】 【実施例３】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（４−メトキシフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリル−オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
４−トリメチルスタンニルアニソール ６４％１Ｈ−
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ
０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝６．２
Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１３−３．２４（複雑なｍ， ３
Ｈ）、３．７８（ｓ， ３Ｈ） 、４．１８−４．２５
（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２７（ＡＢｑ， ＪＡＢ
＝１４．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５６．７Ｈｚ， ２Ｈ）、
６．８３（ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３５
（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ）、７．５０（ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１４ ｐｐｍ （ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３）
１７７０ 、１７１８、１６００、１５２０、１５１０
ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ
３１８ｎｍ（ε１１，６００） 、λｍａｘ ２６７ｎ
ｍ （ε１３，７００） ； ｍ．ｐ．＝１２１℃。 【００２９】 【実施例４】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（２−メトキシフェニル）−６−〔２Ｒ−（トリメチ
ルシリル−オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
２−トリメチルスタンニルアニソール ８２％１Ｈ−
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
： δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２９（ｄ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１８
．４， １０．０Ｈｚ， １Ｈ）、３．２２−３．３４
（複雑なｍ， ２Ｈ）、３．７３（ｓ， ３Ｈ） 、４
．２１−４．２９（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２０（Ａ
Ｂｑ， ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４３．０
Ｈｚ， ２Ｈ）、６．８４−６．９３（ｍ， ２Ｈ）、
７．１２（ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．７Ｈｚ， １Ｈ
）、７．２４−７．３４（ｍ， ３Ｈ）、８．０７ ｐ
ｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３） １７７０ 、１７２０、１６０３、１５２
０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ
２７０ｎｍ （ε１２，５００） 。 【００３０】 【実施例５】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（４−アセチルフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリル−オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
４−（トリメチルスタンニル）アセトフェノン、７７％
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ） 、３．
１９（ｄｄ， Ｊ＝１７．４， ９．６Ｈｚ， １Ｈ）
、３．２５−３．３８（複雑なｍ， ２Ｈ）、４．１
９−４．３４（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２７（ＡＢｑ
， ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５０．２Ｈｚ
， ２Ｈ）、７．４２（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ
）、７．５１（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）、７．
９０（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１５ ｐ
ｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３） １７７５ 、１７２４、１６８０、１６０
０、１５２０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）
：λｍａｘ ２５３ｎｍ（３２０ 肩） 、（ε１３
，５００） 。 【００３１】 【実施例６】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（４−ホルミルフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリル−オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
１−（トリメチルスタンニル）ベンズアルデヒド、７３
％ １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２
， １０．１Ｈｚ， １Ｈ）、３．２７（ｄｄ， Ｊ＝
６．０， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）、３．３４（ｄｄ，
Ｊ＝１８．３， ８．９Ｈｚ， １Ｈ） 、４．２０−
４．３４（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２８（ＡＢｑ，
ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４９．７Ｈｚ，
２Ｈ）、７．５０（見掛けの ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，
４Ｈ）、７．８３（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）
、８．１５ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ
） 、９．９９（ｓ， １Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３）
１７７５ 、１７２０、１７００、１６００、１５２
０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ
３２５ｎｍ（ε１３，５００） ； λｍａｘ ２５
４ｎｍ （ε２０，３００） 。 【００３２】 【実施例７】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（４−シアノフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチル
シリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート
４−（トリメチルスタンニル）ベンゾニトリル、７０％
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２
， １０．１Ｈｚ， １Ｈ）、３．２５−３．３７（複
雑なｍ， ２Ｈ）、４．１９−４．３２（複雑なｍ，２
Ｈ）、５．２８（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ，
ΔνＡＢ＝５０．９Ｈｚ， ２Ｈ）、７．４５（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）、７．５４（ｄ， Ｊ＝８．
８Ｈｚ， ２Ｈ）、７．６２（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ）、８．１８ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ
， ２Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ２２１２ 、１
７７８、１７２３、１６０１、１５２０ｃｍ−１ ；
Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ ３１５ｎｍ（ε
９，０００） ；λｍａｘ ２６５ｎｍ （ε１１，８
００） 、λｍａｘ ２３５ｎｍ（ε１２，８００）
。 【００３３】 【実施例８】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（３−ビフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート
３−トリメチルスタンニルビフェニル、３８％１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０
．１４（ｓ， ９Ｈ）、１．２９（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ， ３Ｈ）、３．１９−３．４０（複雑なｍ， ３Ｈ
）、４．２０−４．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２
１（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４
９．８Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２８−７．５８（複雑なｍ
， １１Ｈ） 、８．０５ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．
７Ｈｚ， ２Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １７７０
、１７２０、１６００、１５２０ｃｍ−１ ；Ｕ．Ｖ
． （ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ ２５７ｎｍ （ε１３
，０００） 。 【００３４】 【実施例９】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（フルオレン−９−オン−２−イル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
２−（トリメチルスタンニル）フルオレン−９−オン、
７３％ １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝
６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．１５−３．３８（複雑なｍ
， ３Ｈ）、４．２１−４．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）
、５．２６（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，Δν
ＡＢ＝５３．７Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２６−７．３４（
ｍ， １１Ｈ） 、７．４１−７．６３（複雑なｍ，
８Ｈ）、８．０９ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ，
２Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １７７０（ｓ）、
１７２０（ｓ） 、１６１０（ｍ） 、１６００（ｍ）
、１５２０（ｍ）ｃｍ −１ ；Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３
ＣＮ）：λｍａｘ ２５７ ； ε＝２２，６００
。 【００３５】 【実施例１０】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
方法１ 【化２８】 工程Ａ：３−（トリメチルスタンニル）−７−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）ジベンゾフラン
窒素雰囲気下−７８℃に於て無
水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中ジベンゾフラン８（９９５ｍｇ
、２．５ミリモル）の溶液にペンタン中１．５Ｍｔ−ブ
チルリチウム溶液（３．０ｍｌ、５．２５ミリモル）を
加えた。得られた黄色溶液を１００分間撹拌し、次に塩
化トリメチルスズ（５４８ｍｇ、２．７５ミリモル）を
固形物として加えた。この混合液を室温に温め、次に３
時間撹拌した。次いでこの反応混合液をエーテルに注ぎ
入れ、有機溶液を水（３回）次に食塩水で洗浄した。次
いで有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン中１０％塩化メチレン）処理
してスタナン９、８１５ｍｇ（収率６８％）を結晶性固
形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） ： δ ０．２２（ｓ， ６Ｈ）、０
．３５（ｓ， ９Ｈ） 、０．９５（ｓ， ９Ｈ） 、
４．８８（ｓ， ２Ｈ） 、７．２４−７．２８（ｍ，
１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ， ２Ｈ）、７．８
９（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．０２ ｐｐ
ｍ （ｓ， １Ｈ）。 【００３６】 【化２９】 工程Ｂ：３−（トリメチルスタンニル）−７−（ヒドロ
キシメチル）−ジベンゾフラン
窒素雰囲気
下０℃に於て無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中工程Ａのジベンゾ
フラン９（３３９ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液にＴ
ＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（０
．９２ｍｌ、０．９２ミリモル）を滴下した。この反応
溶液を３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムを加
えた。次いでこの混合液をＥｔＯＡｃ で抽出し、有機
溶液を食塩水で洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで濾過し真空下で濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン中２５％ ＥｔＯＡｃ） 処理して１０、１８２ｍ
ｇ（収率７０％）を白色固形物質として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０
．３５（ｓ， ９Ｈ）、１．７５（見掛けのｔ， Ｊ＝
５．０Ｈｚ， １Ｈ）、４．８５（ｄ， Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）、７．３４（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １
Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ， ３Ｈ）、７．８４（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、８．０５ ｐｐｍ（ｓ
， １Ｈ）。 【００３７】工程Ｃ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６
Ｓ）−２−（７−ヒドロキシメチル−３−ジベンゾフラ
ニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチ
ル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１のスタナン５をスタナン１０に書き換えたほか
は実施例１の工程Ｅで記載した方法を用いて標記化合物
を収率７０％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１５（ｓ， ９Ｈ）、
１．３０（ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ３Ｈ） 、１．９
７（ｄｄ， Ｊ１＝Ｊ２＝３．０Ｈｚ， １Ｈ） 、３
．２７（ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）
、３．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）、４．２６（複雑なｍ
， ２Ｈ）、４．８３（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ
）、５．２１（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，
ΔνＡＢ＝５４．３Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２８（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ， ３Ｈ）、７．４０（ｄｄ， Ｊ＝
８．６， １．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．４９（ｄ， Ｊ
＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、７．５６（ｓ， １Ｈ） 、
７．６９（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）、７．８２
（ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）、７．９１ ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣ
ｌ３） ３６００ 、１７７０、１７２０、１６００、
１５２０ｃｍ −１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）：
λｍａｘ ２９０ｎｍ（ε １０，５００）、λｍａ
ｘ ２５３ ｎｍ（ε １１，３００）。 【００３８】方法２ 【化３０】 工程Ａ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
７−ヒドロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−
〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート
１５ｍｌの乾燥受け器フラスコに二環β−
ケトカルバペネムエステル６（１４３ｍｇ、０．４１ミ
リモル）を充填し、磁気撹拌棒とこの系を窒素で置換し
た。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌを加え、
溶解の際、反応容器を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し
た。次いでジイソプロピルアミン（０．０６３ｍｌ、０
．４５ミリモル）を加え撹拌を１０分間続けた。トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７５ｍｌ、０．
４５ミリモル）を加え次に１５分間更に撹拌した。次い
でトリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４５ミリモ
ル）を加え次にトリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート（０．０８７ｍｌ、０．４５ミリモル）を加
えた。上記反応液を２０分間撹拌する一方、方法１、工
程Ｂで得たオルガノスタナン１０（１７８ｍｇ、０．４
９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジ
パラジウム−クロロホルム（８．５ｍｇ、０．００８２
ミリモル）とトリス（２−フリル）ホスフィン（３．８
ｍｇ、０．０１６ミリモル）を１つのバイアルに計量し
、このバイアルを窒素で置換した。上の反応時間が経過
したとき、１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）を
上の反応混合液に加え、次に予め計量した固形物を加え
た。次いでエーテル中０．８７Ｍ塩化亜鉛溶液（１．０
ｍｌ、０．８７ミリモル）を加えた。次いで低温浴を取
り除き、反応容器を４０℃の油浴中に２０分間置いた。 次いでフラスコの内容物をジエチルエーテル、酢酸エチ
ル及び水を含む１２５ｍｌの分液漏斗に注ぎ入れて反応
を停止した。有機相を分離し水と食塩水で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いでこの混合液
を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中
４０％酢酸エチル）処理して標記カルバペネム１１、１
１１ｍｇ（収率、４７％）を得た。 【００３９】 方法３ 【化３１】 実施例１でのスタナン５をスタナン１０に置き換え、１
．１当量の塩化亜鉛を１．１当量の塩化ジイソプロピル
アンモニウムに置き換えたほかは実施例１の工程Ｅで記
載した方法を用いて標記化合物を収率４８％で得た。 【００４０】 【実施例１１】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−
２−（４′−ヒドロキシメチル−３−ビフェニル）−６
−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１０、方法１のブロモジベンゾフラン８を３−ブ
ロモ−４′−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）ビフェニルに置き換えたほかは実施例１０、方法１で
記載した方法を用いて標記化合物を収率６７％で得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．１４（ｓ， ９Ｈ）、１．２９（ｄ， Ｊ＝
６．１Ｈｚ， ３Ｈ） 、１．８４（ｄｄ， Ｊ１＝Ｊ
２＝３．０Ｈｚ， １Ｈ） 、３．１７−３．３９（複
雑なｍ， ３Ｈ）、４．２２−４．３１（複雑なｍ，
２Ｈ）、４．７２（ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２Ｈ）、
５．２３（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ， Δ
νＡＢ＝５１．７Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２６−７．５５
（複雑なｍ， １０Ｈ） 、８．０１ ｐｐｍ （ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３）
３６００ 、１７７０、１７２０、１６００、１５２０
ｃｍ −１ ；Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ
２５９ ｎｍ（ε １１，５００）。 【００４１】 【実施例１２】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−
２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
工程Ａ：１−（トリメチルスタンニル）−４−（ヒドロ
キシメチル）ベンゼン 実施例１０、方法１のブロモジベンゾフラン８を１−ブ
ロモ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
ベンゼンに置き換えたほかは実施例１０、方法１の工程
ＡとＢで記載した方法を用いてスタンニルベンゼンを得
た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
： δ ０．２７（ｓ， ９Ｈ）、１．６０（見掛け
のｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）、４．６６（ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３３（ｄ， Ｊ＝７．
６Ｈｚ， １Ｈ）、７．４８ ｐｐｍ（ｄ， Ｊ＝７．
９Ｈｚ， ２Ｈ）。 工程Ｂ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
４−ヒドロキシメチルフェニル）−６−〔１Ｒ−（トリ
メチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート
実施例１のスタナン５を工
程Ａで得たフェニルスタナンに置き換えたほかは実施例
１の工程Ｅで記載した方法を用いて標記化合物を収率７
０％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ
Ｃｌ３） ： δ ０．１２（ｓ， ９Ｈ）、１．２７
（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ） 、３．１２−３．
３２（複雑なｍ， ３Ｈ）、４．１８−４．２９（複雑
なｍ， ２Ｈ）、４．６５（ｓ， ２Ｈ） 、５．２８
（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１４．１Ｈｚ， ΔνＡＢ＝５１
．５Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３０（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ
， ４Ｈ）、７．４４（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ
）、８．１２ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２
Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ３６００ 、３５４０−
３３００ 、１７７０、１７２０、１６００、１５２０
ｃｍ −１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａ
ｘ ２７０ ｎｍ（ε １４，０００）。 【００４２】 【実施例１３】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−
２−（３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメ
チルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
工程Ａ：３−（トリメチルスタンニル）−ジベンゾチオ
フェン 実施例１０、方法１のブロモジベンゾフラン８を３−ブ
ロモジベンゾチオフェンに置き換えたほかは実施例１０
、方法１の工程Ａで記載した方法を用いて標記ジベンゾ
チエニルスタナンを収率８２％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．３７
（ｓ， ９Ｈ）、７．４１−７．４８（複雑なｍ， ２
Ｈ）、７．５４（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）、７
．８２−７．８６（複雑なｍ， ２Ｈ）、８．１８−８
．２２（ｍ， １Ｈ）、８．２７ ｐｐｍ（ｓ， １Ｈ
）工程Ｂ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−
（３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチル
シリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート
実施例１のスタ
ナン５を工程Ａで得たジベンゾチエニルスタナンに置き
換えたほかは実施例１の工程Ｅで記載した方法を用いて
標記化合物を収率７０％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３０
０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１５（ｓ，
９Ｈ）、１．３１（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）
、３．２６−３．４５（複雑なｍ， ３Ｈ）、４．２２
−４．３５（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２２（ＡＢｑ，
ＪＡＢ＝１３．３Ｈｚ， ΔνＡＢ＝５１．６Ｈ
ｚ， ２Ｈ）、７．２８（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２
Ｈ）、７．３７−７．４７（複雑なｍ，３Ｈ）、７．５
８−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．９７（複雑
なｍ， ３Ｈ）、８．０６ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝１．
６Ｈｚ， １Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １７７０
、１７２０、１６００、１５２０ｃｍ −１ ； Ｕ．
Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ ２４０ ｎｍ（ε
１４，８００）。 【００４３】 【実施例１４】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−オキ
ソ−３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
工程Ａ：３−（トリメチルスタンニル）−９−オキソジ
ベンゾチオフェン 窒素雰囲気下−７８℃に於て塩化メチレン（７．３ｍｌ
）中実施例１３の工程Ａで得たジベンゾチエニルスタナ
ン（２５５ｍｇ、０．７３ミリモル）の撹拌溶液にｍ−
クロロ過安息香酸（１５１ｍｇ、０．８８ミリモル）を
加えた。この反応混合液を０℃に温め、この温度で３時
間撹拌した。次いで反応を５％水性亜硫酸ナトリウムで
停止した。次いでこの混合液をエーテルで抽出し、有機
溶液を水次に飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有
機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ）処理して９
−オキソジベンゾチエニルスタナン１８６ｍｇ（収率７
０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．３６（ｓ， ９Ｈ）、７．４４−７．４８（
ｍ， １Ｈ）、７．５４−７．６１（複雑なｍ， ２Ｈ
）、７．８３（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８
８−７．９７ ｐｐｍ（複雑なｍ， ３Ｈ）。工程Ｂ：
ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−オキ
ソ−３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
実施例１のスタナン５を工程Ａで得た９
−オキソジベンゾチエニルスタナンに置き換えたほかは
実施例１の工程Ｅで記載した方法を用いて標記化合物を
収率７５％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） ： δ（ジアステレオマー） ０．１
４（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，
３Ｈ） 、３．１８−３．４１（複雑なｍ， ３Ｈ）
、４．２３−４．３６（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２３
−５．３８（ｍ， ２Ｈ）、７．３８−７．６５（複雑
なｍ， ５Ｈ）、７．７２（ｓ， １Ｈ） 、７．９２
−７．９８（ｍ， ２Ｈ）、８．０６ ｐｐｍ（ｄｄ，
Ｊ＝８．８， ２．２Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨ
Ｃｌ３） １７７８ 、１７２０、１６００、１５２０
ｃｍ −１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａ
ｘ ２５０ ｎｍ（２９０ ＋３２５ 肩） 、（ε
２７，４００）。 【００４５】 【実施例１５】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−フリ
ル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル
〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
２−（トリメチルスタンニル）フラン、６９％１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０
．１３（ｓ， ９Ｈ）、１．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ， ３Ｈ）、３．１７（ｄｄ， Ｊ＝６．２， ２．
８Ｈｚ， １Ｈ）、３．２４（ｄｄ， Ｊ＝１８．６，
９．１Ｈｚ， １Ｈ） 、３．５３（ｄｄ， Ｊ＝８
．５， １０．０Ｈｚ， １Ｈ） 、４．１５−４．２
７（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．３８（ＡＢｑ， ＪＡ
Ｂ＝１４．２Ｈｚ， ΔνＡＢ＝７０．９Ｈｚ，２Ｈ
）、６．５１（ｄｄ， Ｊ＝３．５， １．７Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４５（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）、
７．６４−７．６９（ｍ， ３Ｈ）、８．１９ ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣ
ｌ３） １７７０ 、１７２０、１６０３、１５２０ｃ
ｍ −１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ
３３５ ｎｍ（ε１６，８００）、λｍａｘ ２６５
ｎｍ（ε１２，９００） 。 【００４６】 【実施例１６】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−チエ
ニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチ
ル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
２−（トリメチルスタンニル）チオフェン、４１％４モ
ル％のＰｄ２（ＤＢＡ）３ ・ＣＨＣｌ３ 及び１６モ
ル％のトリ（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホス
フィンを使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１３（ｓ， ９Ｈ）、１
．２８（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ） 、３．１９
（ｄｄ， Ｊ＝６．２， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）、３．
３５（ｄｄ， Ｊ＝１７．６， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）
、３．４６（ｄｄ， Ｊ＝１７．６， ９．９Ｈｚ，
１Ｈ） 、４．１６−４．２８（複雑なｍ， ２Ｈ）
、５．３９（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ，
ΔνＡＢ＝６７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，
Ｊ＝５．４， ３．９Ｈｚ， １Ｈ）、７．４７（ｄｄ
， Ｊ＝４．９， １．１Ｈｚ， １Ｈ）、７．５８（
ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．６７（ｄ， Ｊ
＝９．２Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１９ ｐｐｍ （ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） １
７７０ 、１７１０、１６０１、１５２０ｃｍ −１
； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ ３４０
ｎｍ（ε１２，３００））、λｍａｘ ２６５ ｎｍ（
ε１３，１００） 。 【００４７】 【実施例１７】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−プロ
ペニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エ
チル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
２−（トリメチルスタンニル）プロペン１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１１
（ｓ， ９Ｈ）、１．２５（ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ，
３Ｈ）、１．９０（ｓ， ３Ｈ） 、２．９１−３．１
２（ｍ， ２Ｈ）、３．１５（ｄｄ， Ｊ＝６．２，
２．８Ｈｚ， １Ｈ）、４．１０−４．２２（複雑なｍ
，２Ｈ）、５．０３（ｓ， １Ｈ） 、５．１２（ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）、５．３２（ＡＢｑ，
ＪＡＢ＝１４．０Ｈｚ， ΔνＡＢ＝４６．３Ｈｚ，
２Ｈ）、７．６１（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）
、８．２０ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ
）；【００４８】 【実施例１８】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−フェ
ニルアセチレニル）−６−〔１Ｒ−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
（２−フェニルアセチレニル）トリメチルスタ
ナン（実施例１で使用したトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネートをｔ−ブチルジメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネートに置き換えたことに注意）
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：
δ ０．８０（ｓ， ６Ｈ）、０．８５（ｓ， ９Ｈ
） 、１．２６（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．
００−３．１９（ｍ， ２Ｈ）、３．２３（ｄｄ， Ｊ
＝５．４， ３．６Ｈｚ， １Ｈ）、４．１８−４．３
２（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．３７（ＡＢｑ， ＪＡ
Ｂ＝１３．８Ｈｚ， ΔνＡＢ＝４８．０Ｈｚ， ２
Ｈ）、７．２５−７．４３（複雑なｍ， ５Ｈ）、７．
６２（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）、８．１２ ｐ
ｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）；【００４９
】 【実施例１９】 カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルバモイル−３
−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−ヒドロキシ−エチ
ル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【化３２】 ＴＨＦ／水／ＥｔＯＨ（１．３：１：１．３）２５ｍｌ
中実施例１で得たカルバペネム７（１７０ｍｇ、０．２
７７ミリモル）の撹拌溶液に氷酢酸（０．００４ｍｌ、
０．０７ミリモル）を加えた。この溶液を３５℃で７０
分間加熱し、次に重炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．５５
ミリモル）を加え、次に１０％パラジウム／Ｃ（１７ｍ
ｇ、１０重量％）を加えた。 反応容器を水素を充満した気球下に置きこの雰囲気中で
室温に於て１時間撹拌した。次いで反応混合液をセライ
トパッドで濾過し、このパッドをＨＰＬＣグレード水で
すすいだ。有機層を真空下で除去し、残った水溶液を凍
結し０℃で凍結乾燥した。残留物を逆相薄層クロマトグ
ラフィー（４：１の水：アセトニトリル）により精製し
てカルバペネム１２、９９ｍｇ（収率８０．７％）を白
色固形物質として得た。この生成物は米国特許出願番号
第１７８０７ＩＡ 号の実施例として報告されている同
じ化合物に全ての点で一致した。 【００５０】 【実施例２０】 【化３３】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カル
バモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（ト
リメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート
５ｍｌの乾燥受け器フラスコに二環β−ケトカルバペネ
ムエステル６（７９．６ｍｇ、０．２２８ミリモル）を
充填し、磁気撹拌棒とこの系を窒素で置換した。無水テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍｌを加え、溶解の際反
応容器をＮ２ 下で−７８℃に冷却した。次いでジイソ
プロピルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２５ミリモル）
を加え撹拌を１０分間続け、この時黄色が生じた。トル
フルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４２ｍｌ、０
．２５ミリモル）を加え次に１５分間更に撹拌した。次
いでトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２５ミリ
モル）を加え次にトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート（０．０４８ｍｌ、０．２５ミリモル）を
加えた。上の反応を２０分間撹拌する一方、実施例１、
工程Ｄで得たオルガノスタナン５（９３．８ｍｇ、０．
２５ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）−
ジパラジウム−クロロホルム（４．７ｍｇ、０．００４
５ミリモル、２モル％）の両方の固形物を１つのバイア
ルに計量し、このバイアルを窒素で置換した。上の反応
時間が経過した時、乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍ
ｌ）を上の反応混合液に加え次に予め計量した固形物を
加えた（１度に加えた）。次いでエーテル中１．５Ｍ塩
化亜鉛溶液（０．１６７ｍｌ、０．２５ミリモル）を加
えた。次いで低温浴を取り除き反応容器を微温水浴に置
くと速かに室温に達した。室温に達した後この混合液を
２０分間撹拌しこの時赤ブドウ酒色が生じた。次いでフ
ラスコの内容物をジエチルエーテルと水を含む１２５ｍ
ｌの分液漏斗に注ぎ入れて反応を停止した。有機相を分
離し水（３回）と食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。次いで混合液を濾過し、溶媒を真
空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、６０〜６５％酢酸エチル／ヘキ
サン）処理してカルバペネム７、１０８ｍｇ（７７％）
をわずかに帯黄色の泡状物質を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （
３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１５（
ｓ， ９Ｈ）、１．３０（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３
Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．４， ２．７Ｈｚ，
１Ｈ） 、３．３１−３．４５（ｍ， ２Ｈ）、４．２
１−４．３５（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２１（ＡＢｑ
，ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ， ΔνＡＢ＝５０．１Ｈｚ
， ２Ｈ）、６．１７（ 幅広い一重線，２Ｈ） 、７
．３５−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．５４（
ｍ， １Ｈ）、７．６０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １
Ｈ）、７．８３（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７
．９７（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）、８．０９（
ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）、８．１８ ｐｐｍ
（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）；ＩＲ （ＣＨＣｌ
３） ： ３５１０ 、３４００、１７７０、１７２０
、１６７５、１５９０、１５２０ｃｍ −１ ； Ｕ．
Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ ２９０ ｎｍ（ε
１１，０００ ）、λｍａｘ ２５０ ｎｍ（ε１３，
３００） 。 【００５１】次の実施例は特にことわらない限り、実施
例２０と同じ規模と条件下で行なった。次の実施例には
実施例２０のスタナン５を置き換えたオルガノスタナン
、反応収率及び適切な物理的及び分光データを挙げる。 使用したオルガノスタナンの合成が当業界で既知でない
場合にはその合成を実施例に包含するか又は実施例１０
のジベンゾフラン８を当業界で既知の適当なアリールハ
ロゲン化物に置き換えたほかは実施例１０、方法１、工
程Ａ及びＢで記載した合成を使用することができる。 【００５２】 【実施例２１】５４−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）
−２−（９−オキソ−３−ジベンゾチエニル）−６−〔
１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート
３−（トリメチルスタンニル）−９−オキソベンゾチオ
フェン（実施例１４、工程Ａで得た）５１％、スペクト
ルデータは実施例１４、工程Ｂと一致した。 【００５３】 【実施例２２】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−ヒド
ロキシメチル−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
３−（トリメチルスタンニル）−９−ヒドロキシメチル
フェナントレン７１％１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．１６（ｓ， ９Ｈ）、
１．３１（ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ３Ｈ）、２．１３
（ 幅広いｓ， １Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．６
， ２．０Ｈｚ， １Ｈ） 、３．３３−３．４８（ｍ
， ２Ｈ）、４．２１−４．３８（複雑なｍ， ２Ｈ）
、５．１５（ＡＢｑ， ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，
ΔνＡＢ＝５３．７Ｈｚ， ２Ｈ）、５．１７（ｓ，
２Ｈ） 、７．０８（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）
、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １．６Ｈｚ， １Ｈ
） 、７．５６−７．７７（複雑なｍ， ６Ｈ）、８．
０５−８．１０（ｍ， １Ｈ）、８．４３−８．４７（
ｍ， １Ｈ）、８．５２ ｐｐｍ （ｓ， １Ｈ）；Ｉ
Ｒ （ＣＨＣｌ３） ： ３６００ 、３５２０−３３
５０ 、１７７０、１７２０、１６００、１５１５ｃｍ
−１ ； Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ）： λｍａｘ
２５２ ｎｍ（ε２５，２００） 。 【００５４】 【実施例２３】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
３−（トリメチルスタンニル）−７−ヒドロキシメチル
ジベンゾフラン６６％スペクトルは全て実施例１０の生
成物と一致した。 【００５５】 【実施例２４】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−〔Ｎ
−カルバモイル）メチル〕カルバモイル−３−ジベンゾ
フラニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）
エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【化３４】 工程Ａ：１−〔Ｎ−カルバモイル）メチル〕カルバモイ
ル−３−（トリメチルスタンニル）ジベンゾフラン
Ｎ２ 下乾燥ＴＨＦ（７．５ｍ
ｌ）中スタンニル酸４（５００ｍｌ、１．３ミリモル）
の撹拌溶液１：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０７ｍｌ、１．６
ミリモル、１．２当量）と１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（２７０ｍｇ、２．０ミリモル、１．５当
量）を加えた。得られた懸濁液を可溶化するために無水
アセトニトリルを加え、この混合液を３０分間撹拌した
。次いでＤＭＦ（１０ｍｌ）中グリシンアミド塩酸塩（
２９８ｍｇ、２．６ミリモル、２．０当量）、トリエチ
ルアミン（０．４６ｍｌ、３．３ミリモル、２．５当量
）とＤＢＵ（０．２ｍｌ、１．３ミリモル、１．０当量
）の溶液を加えた。２０分が経過した後、反応混合液を
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、水（２５ｍｌず
つで４回）及び食塩水（２５ｍｌずつで２回）で洗浄し
、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空下で濃縮した。 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して（ＥｔＯＡｃ）１３、５５０ｍｇ（９６％）を白色
固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） ： δ ０．３８（ｓ， ９Ｈ）、
４．３１（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）、５．４７
（ 幅広いｓ， １Ｈ）、６．２７（ 幅広いｓ， １
Ｈ）、７．４０（ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７
．５０（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．６６（
ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）、８．００（ｄ， Ｊ
＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）、８．２０（ｓ， １Ｈ） 、
８．２７−８．３２ｐｐｍ （ｍ， ２Ｈ） 。ＩＲ
（ＣＨＣｌ３） ： ３４８０ 、３４３０、３０００
、１６９０ｃｍ −１ 。 【００５６】 【化３５】 工程Ｂ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
１−〔Ｎ−カルバモイル）メチル〕カルバモイル−３−
ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリル
オキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート１４ Ｎ２ 下−７８℃に於て乾燥ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中二
環β−ケトエステル６（１１０ｍｇ、０．３２ミリモル
）の撹拌溶液にジイソプロピルアミン（５３．３μｌ、
０．３８ミリモル、１．１当量）を加え得られた黄色混
合液を１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（６３．９μｌ、０．３８ミリモル、１．１当
量）を加え、次いで反応溶液を１５分間撹拌した。トリ
エチルアミン（５３．０μｌ、０．３８ミリモル、１．
１当量）とトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネート（７３．４μｌ、０．３８ミリモル、１．１当量
）を加え、この混合液を２０分間撹拌した。次いで無水
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．６ｍｌ）を加え次
に塩化ビス−（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）触
媒（４．１ｍｇ、０．１６ミリモル、５モル％）と工程
Ａで得たアリールスタナン１３（１２５ｍｇ、０．２９
ミリモル、０．９１当量）を加えた。最後にエーテル中
０．８７Ｍ ＺｎＣｌ２溶液（０．４４ｍｌ、０．３８
ミリモル、１．１当量）を加えた。低温浴を取り除き、
反応容器を微温水浴に置くと速やかに室温に達した。次
いで黒色混合液を３０分間撹拌した。この混合液をエー
テル（４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注
ぎ入れて反応を停止した。有機層を水（１０ｍｌずつで
３回）及び食塩水（１０ｍｌずつで２回）で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）、ノーリットで簡単に脱色し、濾過、
真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して１４、１２６ｍｇ（６
５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） ： δ ０．１５（ｓ， ９Ｈ）、１．３
０（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．２８（ｄｄ
，Ｊ＝６．４， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）、３．３３−３
．３８（ｍ， ２Ｈ）、４．２４−４．３４（ｍ， ４
Ｈ）、５．５８（ 幅広いｓ， １Ｈ）、６．２２（
幅広いｓ， １Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ， ３Ｈ
）、７．５２（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．
７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．８３（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）、８．０１（ｄ， Ｊ＝８
．８Ｈｚ， ２Ｈ）、８．０７（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ
， １Ｈ）、８．１７（ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ
）、８．２７ｐｐｍ （ｍ， １Ｈ）。 【００５７】 【実施例２５】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート
実施例２３、工程Ａのスタナンの代わりに３−（トリメ
チルスタンニル）−７−ヒドロキシメチルジベンゾフラ
ンを用いたほかは実施例２３の工程Ｂで記載した条件に
従って標記化合物を製造した。最終反応溶液を一晩撹拌
した後、前述の通り処理して標記化合物を収率４４％で
得た。スペクトルは全て実施例１０で記載した生成物と
一致した。 【００５８】 【実施例２６】 【化３６】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート１５
方法１ Ｎ２ 下−７８℃に於て乾燥ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中二
環β−ケトエステル６（１４３ｍｇ、０．４１ミリモル
）の撹拌溶液にジイソプロピルアミン（６３μｌ、０．
４５ミリモル、１．１当量）を加え得られた黄色混合液
を１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無
水物（７５μｌ、０．４５ミリモル、１．１当量）を加
え、次いで反応溶液を１５分間撹拌した。次いで無水Ｎ
−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍｌ）を加え、次
にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−ク
ロロホルム（８．５ｍｌ、２モル％）、トリス（２，４
，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン（１７．４ｍ
ｇ、０．０３３ミリモル）と実施例１０、工程Ｂで得た
アリールスタナン１０（１８０ｍｇ、０．４５ミリモル
、１．１当量）を１度に固形物として加えた。最後にエ
ーテル中１．５Ｍ ＺｎＣｌ２溶液（０．３０ｍｌ、０
．４５ミリモル、１．１当量）を加えた。低温浴を取り
除き反応容器を微温水浴に置くと速かに室温に達し、こ
の間濃いブドウ酒色が生じた。この混合液をエーテル（
４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ
て反応を停止した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空中で濃縮した。シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（８５％ ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製して１５、１４７ｍｇ（６８％）を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３
） ： δ１．３９（ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ３Ｈ）
、１．８２（ｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， １Ｈ）、１．９
５（ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）、３．２５−３．
４５（複雑なｍ， ３Ｈ）、４．２５−４．４１（複雑
なｍ， ２Ｈ）、４．８４（ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ，
２Ｈ）、５．２０ （ＡＢｑ ，ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ
， ΔνＡＢ＝５５．９Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２１−
７．３１（複雑なｍ， ３Ｈ）、７．３８（ｄｄ， Ｊ
＝１０．３， １．３Ｈｚ， １Ｈ） 、７．４９（ｄ
， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．５７（ｓ， １Ｈ
） 、７．６７（ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）、７
．８０（ｓ， １Ｈ） 、７．８８ ｐｐｍ （ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）。ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ：
３６００ 、３５８０−３４００ 、１７７０、１７
２０、１６００、１５２０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ．
（ＣＨ３ＣＮ） ：λｍａｘ ２９０ ｎｍ（ε２２，
５００） 、λｍａｘ２５３ ｎｍ（ε２４，３００）
。 方法２ １．１当量の塩化亜鉛を１．１当量の塩化ジイソプロピ
ルアンモニウムに置き換えたほかは実施例２５、方法１
で記載した条件に従って標記化合物１５を収率８３％で
製造した。スペクトルは全て実施例２５で記載した生成
物と一致した。 【００５９】 【実施例２７】 【化３７】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｒ）−２−（１−カル
バモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−フル
オロエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート１７
Ｎ２ 下−７８℃に於て乾燥ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中二
環β−ケトエステル１６（７１ｍｇ、０．２０３ミリモ
ル）の撹拌溶液にジイソプロピルアミン（３１μｌ、０
．２３３ミリモル、１．１当量）を加え得られた黄色混
合液を１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（３８μｌ、０．２３３ミリモル、１．１当量
）を加え、次いで反応溶液を２５分間撹拌した。次いで
無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍｌ）を加
え、次いでトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラ
ジウム−クロロホルム（４．２ｍｇ、２モル％）、トリ
ス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン（
８．６ｍｇ、８モル％）と実施例１、工程Ｄで得たアリ
ールスタナン５（７６ｍｇ、０．２３３ミリモル、１．
１当量）を１度に全て固形物として加えた。最後にエー
テル中１．５Ｍ ＺｎＣｌ２溶液（０．１３５ｍｌ、０
．２３３ミリモル、１．１当量）を加えた。低温浴を取
り除き反応容器を微温浴に置くと速かに室温に達し、こ
の間濃いブドウ酒色が生じた。この混合液をエーテルと
水を含む分液漏斗に注ぎ入れて反応を停止した。有機層
を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過真
空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（５０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し
て１７、８９ｍｇ（８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （
３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ１．５３（ｄ
ｄ， Ｊ＝２４．０， ６．３Ｈｚ， ３Ｈ） 、３．
３２−３．５２（複雑なｍ， ３Ｈ）、４．３９（ｄｔ
， Ｊ＝９．５， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）、４．９２−
５．１７（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．２９（ｄ， Ｊ＝
１３．３Ｈｚ， １Ｈ） 、６．１５−６．２５（幅広
いｓ， ２Ｈ）、７．２８−７．４２（複雑なｍ， ３
Ｈ）、７．４７−７．６４（複雑なｍ， ３Ｈ）、７．
８２（ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）、７．９５（ｄ
， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）、８．０６（ｄ， Ｊ＝
１．７Ｈｚ， １Ｈ）、８．１８ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ
＝１．８Ｈｚ， １Ｈ） 。ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ：
３５００ 、３４００、３０００、１７８０、１６７
５、１５９０、１５２０ｃｍ−１ ； Ｕ．Ｖ． （
ＣＨ３ＣＮ） ：λｍａｘ ２９０ ｎｍ（ε１，７０
０）、λｍａｘ ２５０ ｎｍ（ε２，０００）。 【００６０】 【実施例２８】 【化３８】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｒ）−１Ｓ−メチル−
２−（１−〔Ｎ−カルバモイル）メチル〕カルバモイル
−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチル
シリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート１９
Ｎ２ 下−７８℃に於て乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中二
環β−ケトエステル１８（３８．７ｍｇ、０．１０７ミ
リモル）の撹拌溶液にジイソプロピルアミン（１６．６
μｌ、０．１１８ミリモル、１．１当量）を加え、得ら
れた黄色混合液を１０分間撹拌した。 トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．０μｌ、
０．１１８ミリモル、１．１当量）を加え、次いで反応
溶液を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（１６．６
μｌ、０．１１８ミリモル、１．１当量）とトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート（２３．０μｌ
、０．１１８ミリモル、１．１当量）を加え、この混合
液を２０分間撹拌した。上の反応液を２０分間撹拌する
一方、実施例１０、工程Ｂで得たオルガノスタナン１０
（４３ｍｇ、０．１１８ミリモル）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム（２．２
ｍｇ、０．００２１ミリモル）とトリス（２，４，６−
トリメトキシフェニル）ホスフィン（４．６ｍｇ、０．
００８６ミリモル）を１つのバイアルに計量し，このバ
イアルを窒素で置換した。上の反応時間が経過した時、
Ｎ−メチルピロリジノン（０．５ｍｌ）をこの反応混合
液に加え次に予め計量した固形物を加えた（固形物は１
度に加えた）。次いでエーテル中１．５Ｍ塩化亜鉛溶液
（０．０８０ｍｌ、０．１１８ミリモル）を加えた。次
いで低温浴を取り除き反応容器を微温水浴に置くと速か
に室温に達した。室温に達した後、この混合液を１時間
２０分撹拌した。次いでフラスコの内容物をジエチルエ
ーテルと水を含む１２５ｍｌの分液漏斗に注ぎ入れて反
応を停止した。有機相を分離し水（３回）及び食塩水で
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。 次いでこの混合液を濾過し溶媒を真空下で除去した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４
０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してカルバペネム１９
、３０ｍｇ（４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ０．１５（ｓ， ９
Ｈ） 、１．０８（ｄ， Ｊ＝１５．３Ｈｚ， ３Ｈ）
、１．２９（ｄ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， ３Ｈ） 、
２．０５ （幅広いｓ， １Ｈ）、３．３６（ｄｄ，
Ｊ＝６．１， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）、３．４８−３．
５３（ｍ， １Ｈ）、４．２３−４．３３（複雑なｍ，
１Ｈ）、４．３６（ｄｄ， Ｊ＝１０．１， ３．０
Ｈｚ， １Ｈ） 、５．１３ （ＡＢｑ ，ＪＡＢ＝１
３．５Ｈｚ， ΔνＡＢ＝２９．８Ｈｚ， ２Ｈ）、
７．２０（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２８
（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ） 、７．３５（ｄｄ
， Ｊ＝８．４， １．７Ｈｚ， １Ｈ）、７．５１（
ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）、７．５７（ｓ， １
Ｈ）、７．６９（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）、７
．７７（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．８５
ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）；ＩＲ （
ＣＨＣｌ３） ： ３６００ 、３０２０、２９８０、
１７７０、１７２０、１６００、１５２０ｃｍ−１ ；
Ｕ．Ｖ． （ＣＨ３ＣＮ） ：λｍａｘ ２８８ ｎｍ
（ε２１，４００） 。 【００６１】 【実施例２９】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｒ）−２−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート 【化３９】 工程Ａ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｒ）−２−ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ−６−〔１Ｒ−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート
窒素下−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ
３ｍｌ中二環β−ケトカルバペネムエステル６（１０６
ｍｇ、０．３０４ミリモル）にジイソプロピルアミン（
１．１当量、４７μｌ、０．３３５ミリモル）を加えた
。この温度で１０分撹拌した後得られた黄色溶液にトリ
フリック無水物（１．１当量、５６μｌ、０．３３５ミ
リモル）を加えた。更に１５分が経過した後トリエチル
アミン（１．１当量、４７μｌ、０．３３５ミリモル）
を加え直ちにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレ
ート（１．１当量、７７μｌ、０．３３５ミリモル）を
加えた。この反応混合液を−７８℃で１０分間撹拌した
後約１０分間室温に温めた。次いで反応混合液をＥｔ２
Ｏ〜４０ｍｌとＥｔＯＡｃ 〜１０ｍｌに注ぎ入れＮａ
ＨＣＯ３飽和溶液（１回）、Ｈ２Ｏ（１回）及び食塩水
（１回）で洗浄した。ＭｇＳＯ４ で簡単に乾燥した後
濾過し、真空中で溶媒を除去した。ＳｉＯ２フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）で精製して２０、１６１ｍｇ（８９％）を固形物
質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） ： δ０．５１（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ，
６Ｈ）、０．８４（ｓ， ９Ｈ） 、１．２１（ｄ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ， ３Ｈ ） 、３．１４（ｄ， Ｊ＝
８．１Ｈｚ， ２Ｈ）、３．３１（ｍ， １Ｈ） 、４
．２０−４．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）、５．３７（Ａ
Ｂ ｑ ，ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ， ΔνＡＢ＝３４
．２Ｈｚ， ２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
２Ｈ）、８．１９ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ： １８００（ｓ
） 、１７４０（ｓ） 、１６１０（ｍ） 、１５３
０（ｓ） 。 【００６２】 【化４０】 工程Ｂ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
７−ヒドロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−
〔１Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
エノールトリフリレート２０（５５．７ｍｇ、０
．０９４ミリモル）を無水ＴＨＦとＮ−メチルピロリジ
ノン（１ｍｌ）に窒素下室温で溶解した。この溶液にＰ
ｄ２（ＤＢＡ）３ ・ＣＨＣｌ３（２モル％、２ｍｇ）
、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフ
ィン（８モル％、４ｍｇ）、スタナン１０（１．１当量
、０．１０３ミリモル、３７ｍｇ）とＨ２Ｏ ・Ｂｕ４
ＮＣｌ（１．１当量、０．１０３ミリモル、２９ｍｇ）
を１度に全部固形物として加えた。この混合液を簡単に
音波処理して溶解した。約２０分後得られた黄色溶液を
Ｅｔ２Ｏに注ぎ入れ、水及び食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４
で乾燥濾過、溶媒を真空中で除去した。ＳｉＯ２フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製して２１、４１．６ｍｇ（６９％）
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ
３） ： δ０．０９（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， ６Ｈ
）、０．８８（ｓ， ９Ｈ） 、１．２８（ｄ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．２４−３．４０（複雑なｍ，
２Ｈ）、４．２６−４．３６（複雑なｍ， ２Ｈ）、
４．８３（ｓ， ２Ｈ） 、５．２０（ＡＢｑ ， Ｊ
ＡＢ＝１３．６Ｈｚ， ΔνＡＢ＝６９．９Ｈｚ）、
７．２７−７．３１（複雑なｍ， ２Ｈ）、７．４１（
ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．４
９（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、７．５６（ｓ，
１Ｈ） 、７．７０（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ
）、７．８４（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．
９２ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ） 。 【００６３】 【実施例３０】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛１−〔Ｎ
−２−（Ｎ−メチル−２−ピリジニウム）エチル〕カル
バモイル−３−ジベンゾフラニル｝−６−〔１Ｒ−（ト
リメチルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートトリフルオロメタンスルホネ
ート
【化４１】 工程Ａ：１−〔Ｎ−２−（２−ピリジル）エチル〕カル
バモイル−３−トリメチルスタンニル−ジベンゾフラン
（２２）
Ｎ２ 下乾燥ＴＨＦ（４．５ｍｌ）中スタン
ニル酸４（３００ｍｇ、０．８０ミリモル）の撹拌溶液
に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（１８３ｍｇ、０．９６ミリモル、
１．２当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（１６１ｍｇ、１．２ミリモル、１．５当量）を加え
た。無水ＣＨ３ＣＮ を加えて得られた懸濁液を可溶化
し、この混合液を３０分間撹拌した。次いで２−（２−
アミノエチル）ピリジン（０．１４ｍｌ、１．２ミリモ
ル、１．５当量）を加えた。３０分が経過した後、この
反応混合液をエーテルに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌず
つで２回）と食塩水（２５ｍｌずつで２回）で洗浄し、
次に乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過真空中で濃縮した。シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して２２、３７５ｍｇ（９８
％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３
００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ０．３６（ｓ，
９Ｈ） 、３．２１（ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ
）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ， Ｊ＝１２．６
Ｈｚ， ２Ｈ） 、７．１６−７．２０（ｍ， １Ｈ）
、７．２３（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．３
５−７．３９（ｍ， １Ｈ）、７．４０−７．５１（ｍ
， ２Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ， １Ｈ）、７．
９７（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）、８．１４（ｓ
， １Ｈ） 、８．２６（ｓ， １Ｈ） 、８．３３（
ｓ， １Ｈ） 、８．６４（ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ，
１Ｈ）。ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ： ３４３８、３０６
５、３０００、１６６０ｃｍ−１。 【００６４】 【化４２】 工程Ｂ：１−〔Ｎ−２−（Ｎ−メチル−２−ピリジニウ
ム）エチル〕カルバモイル−３−トリメチルスタンニル
−ジベンゾフラントリフルオロメタンスルホネート（２
３）
Ｎ２ 下
０℃に冷却した無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．８ｍｌ）中２２
（３６５ｍｇ、０．７６ミリモル）の撹拌溶液にメチル
トリフルオロメタンスルホネート（０．０９４ｍｌ、０
．８３ミリモル、１．１当量）を加えた。この反応混合
液を室温で３０分間撹拌し次に蒸発させて２３、４１２
ｍｇ（９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ０．３４（ｓ， ９Ｈ）
、３．５１（ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ）、３．９
２−３．９９（ｍ， ２Ｈ）、４．４４（ｓ， ３Ｈ）
、７．２７（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．
３９（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．６６−７
．７２（ｍ， ２Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ， １
Ｈ）、８．０９−８．１４（ｍ， ３Ｈ）、８．３０（
見掛けのｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ） 、８．７
２（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）。ＩＲ （ＣＨＣ
ｌ３） ： ３４３０ 、３０６０、３０００、１６５
２ｃｍ−１。 【００６５】 【化４３】 工程Ｃ：ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛
１−〔Ｎ−２−（Ｎ−メチル−２−ピリジニウム）エチ
ル〕カルバモイル−３−ジベンゾフラニル｝−６−〔１
Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレートトリフルオロメタン
スルホネート（２４）
乾燥ＴＨＦ（０．６５ｍｌ）中二環β−ケトエステル
６（７５ｍｇ、０．１２ミリモル）の撹拌溶液にＮ２
下−７８℃に於てジイソプロピルアミン（０．０１９ｍ
ｌ、０．１４ミリモル、１．１当量）を加え得られた黄
色溶液を１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物（０．０２３ｍｌ、０．１４ミリモル、１．
１当量）をこの反応混合液に加え、次いで１５分間撹拌
した。トリエチルアミン（０．０１９ｍｌ、０．１４ミ
リモル、１．１当量）を加え次にトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート（０．０２７ｍｌ、０．１
４ミリモル、１．１当量）を加え、この溶液を２０分間
撹拌した。次いで無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（
０．６５ｍｌ）を加え次に塩化ビス（アセトニトリル）
−パラジウム（ＩＩ） （１６ｍｇ、６．３×１０−３
ミリモル、５モル％）とアリールスタナン３９（７５ｍ
ｇ、０．１２ミリモル、０．９１当量）を加えた。最後
にエチルエーテル中ＺｎＣｌ２ の０．８７Ｍ溶液（０
．１６ｍｌ、０．１４ミリモル、１．１当量）を加えた
。低温浴を除去し反応容器を微温水浴に置くと速かに室
温に達した。次いで黒色混合液を２０分間撹拌した。こ
の混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍ
ｌ）とＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れて
この反応を停止した。次いで有機相をＨ２Ｏ（１０ｍｌ
ずつで３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）ノーリット
で簡単に脱色し、濾過、真空中で濃縮した。シリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（８％ ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２） で精製して２４、３６ｍｇ（３５
％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ
Ｃｌ３） ： δ ０．１２（ｓ， ９Ｈ）、１．２６
（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．２７−３．４
６（ｍ， ３Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ， ２Ｈ）
、３．９６−３．９９（ｍ， ２Ｈ）、４．２４−４．
４９（ｍ， ２Ｈ）、４．５１（ｓ，３Ｈ） 、５．２
５（ＡＢｑ ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ， ΔνＡＢ＝４
８．３Ｈｚ， ２Ｈ）、７．３４（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ， １Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ， ３Ｈ）、７
．７３−７．８１（ｍ， ３Ｈ）、７．９４（ｄ， Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−８．０６（ｍ， ４
Ｈ）、８．１９−８．２５（ｍ， １Ｈ）、８．３１−
８．３５（ｍ， １Ｈ）、８．６４（ｄ， Ｊ＝５．６
Ｈｚ， １Ｈ） ；ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ： ３４２
０ 、３０００、２９６０、１７７５、１７２５、１６
６０ｃｍ−１。ＵＶ （ＣＨ３ＣＮ） ：λ１＝３１９
ｎｍ （ε１＝１０，０００） 、λ２＝２９０ ｎ
ｍ （ε２＝１７，０００） λ３＝２５９ ｎｍ（ε
３＝２４，０００） 。 【００６６】 【実施例３１〜３２】 前の実施例で記載した通り操作して表Ｉの化合物を同様
に製造した。 【化４４】
Claims (14)
- 【請求項１】 式ＩＩ 【化１】 （式中Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＹは下記の通りである。 Ｘはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスル
ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、クロロ
、ブロモ、ヨード又はジフェニルホスホニルオキシであ
る。）で表わされるカルバペネム化合物を式ＩＩＩＲＳ
３Ｓｎ −Ｒ３ ＩＩＩ（式
中ＲＳ は低級アルキルであり、Ｒ３ は下記の通りで
ある）で表わされるオルガノスタナンでパラジウム化合
物及びハロゲン化物の存在下非プロトン性極性配位溶媒
中で更に任意の式ＩＶ Ｐ（Ｒｐ ）３ ＩＶ
（式中Ｒｐ は１〜３個置換された又は置換されないフ
ェニル、２−フリル又は２−チエニル基であり、置換基
は低級アルキル又は低級アルコキシである）で表わされ
るホスフィンの存在下で処理する工程を包含している式
Ｉ【化２】 〔式中ＲはＨ又はＣＨ３ である。 Ｒ１ 及びＲ２ は独立してＨ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ
２− 、（ＣＨ３）２ＣＨ− 、Ｒ４ＯＣＨ２− 、Ｃ
Ｈ３ＣＨ（ＯＲ４）− 、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＲ４）−
、ＦＣＨ２ＣＨ（ＯＲ４）−、Ｆ２ＣＨＣＨ（ＯＲ４
）−、Ｆ３ＣＣＨ（ＯＲ４）− 、ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−
、ＣＨ３ＣＦ２− 又は（ＣＨ３）２Ｃ（Ｆ）− で
あり、Ｒ４ は水素又はＲ５ であり、Ｒ５ はトリオ
ルガノシリル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又
はアリルオキシカルボニルである。 Ｒ３ はモノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フリル、チエ
ニル、ジベンゾフラニル、ビフェニル、フェナントレニ
ル、フルオレン−９−オニル、ピリジル、フェニルピリ
ジル、ナフチル、ジベンゾチエニル、９−オキソジベン
ゾチエニル又は９，９−ジオキソジベンゾチエニル基で
あり、 置換基は ａ） 置換された又は置換されないアミノ、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、アルコキシ、メルカプト、カルボニル、カ
ルボニルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
チオ、スルホニル、スルフィノ、チオカルバモイル、チ
オシアネート、ホルミル、ホスホニル、ホスフィニル、
ホスホルアミド、アジド、ウレイド、スルハモイル、カ
ルボニルアミノ又はアミジノ基（置換基はアルキル又は
アリールである）、 ｂ） モノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基（置換基は上のａ）か
ら選択される）である。Ｙはアリル、置換アリル、ベン
ジル、置換ベンジル、アルキル、置換アルキル又はトリ
オルガノシリルである。〕で表わされる化合物の製造方
法。 - 【請求項２】 Ｒｐ が２，４，６−トリメトキシフ
ェニル、４−メトキシフェニル又は２，６−ジメトキシ
フェニルである請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 式ＩＶのホスフィンが存在しない請求
項１記載の方法。 - 【請求項４】 パラジウム化合物がＰｄ２（ＤＢＡ）
３ ・ＣＨＣｌ３ である請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 ハロゲン化物が塩化亜鉛又は置換アン
モニウムハロゲン化物である請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 非プロトン性配位溶媒が１−メチル−
２−ピロリジノンである請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 式ＩＩ 【化３】 （式中Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＹは下記の通りである。 Ｘはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。）で
表わされるカルバペネム化合物を式ＩＩＩ ＲＳ ３Ｓｎ −Ｒ３ ＩＩＩ
（式中ＲＳ は低級アルキルであり、Ｒ３ は下記の通
りである）で表わされるオルガノスタナンでパラジウム
化合物及びハロゲン化物の存在下非プロトン性極性配位
溶媒中で更に任意の式ＩＶ Ｐ（Ｒｐ ）３ ＩＶ
（式中Ｒｐ は２，４，６−トリメトキシフェニル、
４−メトキシフェニル又は２，６−ジメトキシフェニル
である）で表わされるホスフィンの存在下で処理する工
程を包含している式Ｉ 【化４】 〔式中ＲはＨ又はＣＨ３ である。 Ｒ１ は（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ４）− 又は（Ｒ）
−ＣＨ３ＣＨＦ− であり、Ｒ４ は水素又はＲ５ で
あり、Ｒ５ はトリオルガノシリル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルである
。Ｒ２ は水素である。 Ｒ３ はモノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フリル、チエ
ニル、ジベンゾフラニル、ビフェニル、フェナントレニ
ル、フルオレン−９−オニル、ピリジル、フェニルピリ
ジル、ナフチル、ジベンゾチエニル、９−オキソジベン
ゾチエニル又は９，９−ジオキソジベンゾチエニル基で
あり、置換基は ａ） 置換された又は置換されないアミノ、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、アルコキシ、メルカプト、カルボニル、カ
ルボニルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
チオ、スルホニル、スルフィノ、チオカルバモイル、チ
オシアネート、ホルミル、ホスホニル、ホスフィニル、
ホスホルアミド、アジド、ウレイド、スルハモイル、カ
ルボニルアミノ又はアミジノ基（置換基はアルキル又は
アリールである）、 ｂ） モノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基（置換基は上のａ）か
ら選択される）である。 Ｙはアリル、置換アリル、ベンジル、置換ベンジル、ア
ルキル、置換アルキル又はトリオルガノシリルである。 〕で表わされる化合物の製造方法。 - 【請求項８】 Ｒ３ がモノ又はジ置換された又は置
換されないフェニル、フリル、チエニル、ジベンゾフラ
ニル、ビフェニル、フェナントレニル、フルオレン−９
−オニル、ナフチル、ジベンゾチエニル、９−オキソジ
ベンゾチエニル又は９，９−ジオキソジベンゾチエニル
基であり、置換基は ａ） 置換された又は置換されないアミノ、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、アルコキシ、メルカプト、カルボニル、カ
ルボニルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
チオ、スルホニル、スルフィノ、チオカルバモイル、チ
オシアネート、ホルミル、ホスホニル、ホスフィニル、
ホスホルアミド、アジド、ウレイド、スルハモイル、カ
ルボニルアミノ又はアミジノ基（置換基はアルキル又は
アリールである）、 ｂ） モノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基（置換基は上のａ）か
ら選択される）である請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 パラジウム化合物がＰｄ２（ＤＢＡ）
３ ・ＣＨＣｌ３ であり、ハロゲン化物が塩化亜鉛又
は置換アンモニウムハロゲン化物であり、非プロトン性
配位溶媒が１−メチル−２−ピロリジノンであり、他の
可変のもの及び置換基全てが請求項７に記載した通りで
ある請求項７記載の方法。 - 【請求項１０】 式ＩＩのカルバペネム化合物を式Ｖ
【化５】 （式中ＲはＨ又はＣＨ３ である。Ｒ１ は（Ｒ）−Ｃ
Ｈ３ＣＨ（ＯＲ４）− 又は（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨＦ−
であり、Ｒ４ は水素又はＲ５ であり、Ｒ５ はトリ
オルガノシリル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
又はアリルオキシカルボニルである。 Ｒ２ は水素である。 Ｙはアリル、置換アリル、ベンジル、置換ベンジル、ア
ルキル、置換アルキル又はトリオルガノシリルである。 ）で表わされるβ−ケトエステルカルバペナムからこの
場で製造する請求項７記載の方法。 - 【請求項１１】 式ＩＩ 【化６】 （式中Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 及びＹは下記の通りであり、
Ｘはトリフルオロメタンスルホニルオキシである）で表
わされるカルバペネム化合物を式ＩＩＩ ＲＳ ３Ｓｎ −Ｒ３ ＩＩＩ
（式中ＲＳ はメチルであり、Ｒ３ は下記の通りであ
る）で表わされるオルガノスタナンで塩化亜鉛及び置換
アンモニウムハロゲン化物から選択されるハロゲン化物
の存在下及びトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラ
ジウム−クロロホルムの存在下１：１のテトラヒドロフ
ラン：１−メチル−２−ピロリジノン中で処理する工程
を包含している式Ｉ 【化７】 〔式中ＲはＨである。 Ｒ１ は（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＲ４）− 又は（Ｒ）
−ＣＨ３ＣＨＦ− であり、Ｒ４ は水素又はトリメチ
ルシリルである。Ｒ２ は水素である。 Ｒ３ はモノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フリル、チエ
ニル、ジベンゾフラニル、ビフェニル、フェナントレニ
ル、フルオレン−９−オニル、ピリジル、フェニルピリ
ジル、ナフチル、ジベンゾチエニル、９−オキソジベン
ゾチエニル又は９，９−ジオキソジベンゾチエニル基で
あり、置換基は ａ） 置換された又は置換されないアミノ、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、アルコキシ、メルカプト、カルボニル、カ
ルボニルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
チオ、スルホニル、スルフィノ、チオカルバモイル、チ
オシアネート、ホルミル、ホスホニル、ホスフィニル、
ホスホルアミド、アジド、ウレイド、スルハモイル、カ
ルボニルアミノ又はアミジノ基（置換基はアルキル又は
アリールである）、 ｂ） モノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基（置換基は上のａ）か
ら選択される）である。Ｙは４−ニトロベンジルである
。〕で表わされる化合物の製造方法。 - 【請求項１２】 Ｒ３ がモノ又はジ置換された又は
置換されないフェニル、フリル、チエニル、ジベンゾフ
ラニル、ビフェニル、フェナントレニル、フルオレン−
９−オニル、ナフチル、ジベンゾチエニル、９−オキソ
ジベンゾチエニル又は９，９−ジオキソジベンゾチエニ
ル基であり、置換基が ａ） 置換された又は置換されないアミノ、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、アルコキシ、メルカプト、カルボニル、カ
ルボニルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
チオ、スルホニル、スルフィノ、チオカルバモイル、チ
オシアネート、ホルミル、ホスホニル、ホスフィニル、
ホスホルアミド、アジド、ウレイド、スルハモイル、カ
ルボニルアミノ又はアミジノ基（置換基はアルキル又は
アリールである）、 ｂ） モノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基（置換基は上のａ）か
ら選択される）である請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 式Ｉの化合物を脱保護して式ＶＩ【
化８】 〔式中ＲはＨ又はＣＨ３ である。 Ｒ１ 及びＲ２ は独立してＨ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ
２− 、（ＣＨ３）２ＣＨ− 、Ｒ４ＯＣＨ２− 、Ｃ
Ｈ３ＣＨ（ＯＲ４）− 、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＲ４）−
、ＦＣＨ２ＣＨ（ＯＲ４）−、Ｆ２ＣＨＣＨ（ＯＲ４
）−、Ｆ３ＣＣＨ（ＯＲ４）− 、ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−
、ＣＨ３ＣＦ２− 又は（ＣＨ３）２Ｃ（Ｆ）− で
あり、Ｒ４ は水素である。 Ｒ３ はモノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フリル、チエ
ニル、ジベンゾフラニル、ビフェニル、フェナントレニ
ル、フルオレン−９−オニル、ピリジル、フェニルピリ
ジル、ナフチル、ジベンゾチエニル、９−オキソジベン
ゾチエニル又は９，９−ジオキソジベンゾチエニル基で
あり、置換基は ａ） 置換された又は置換されないアミノ、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、アルコキシ、メルカプト、カルボニル、カ
ルボニルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
チオ、スルホニル、スルフィノ、チオカルバモイル、チ
オシアネート、ホルミル、ホスホニル、ホスフィニル、
ホスホルアミド、アジド、ウレイド、スルハモイル、カ
ルボニルアミノ又はアミジノ基（置換基はアルキル又は
アリールである）、 ｂ） モノ又はジ置換された又は置換されないアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基（置換基は上のａ）か
ら選択される）である。Ｍは水素又はアルカリ金属であ
る。〕で表わされるカルバペネム抗生物質を生成させる
請求項１記載の方法。 - 【請求項１４】 式 【化９】 （式中ＲはＨ又はＣＨ３ である。 Ｒ５ はトリオルガノシリル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル又はアリルオキシカルボニルである。 Ｙはアリル、置換アリル、ベンジル、置換ベンジル、ア
ルキル、置換アルキル又はトリオルガノシリルである。 ）で表わされる化合物。
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