JPH0791295B2 - ２−ビフェニル−カルバペネム抗菌剤 - Google Patents
２−ビフェニル−カルバペネム抗菌剤Info
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- JPH0791295B2 JPH0791295B2 JP3250116A JP25011691A JPH0791295B2 JP H0791295 B2 JPH0791295 B2 JP H0791295B2 JP 3250116 A JP3250116 A JP 3250116A JP 25011691 A JP25011691 A JP 25011691A JP H0791295 B2 JPH0791295 B2 JP H0791295B2
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、以下でさらに詳しく記載するよ
うに、２−位側鎖が種々の陽イオン性および中性置換基
により置換されたビフェニル残基を特徴としているカル
バペネムの組の抗菌物質に関する。 【０００２】チエナマイシンは広範囲スペクトルをもつ
抗菌物質であり、次の構造式をもつ。 【化６４】 【０００３】後に、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ンが発見され、それは次の構造式をもつ。 【化６５】 【０００４】本発明の２−ビフェニルカルバペネムはチ
エノマイシンまたはＮ−ホルムイミドイルチエノマイシ
ンのような広範囲な抗菌スペクトルを特徴としていな
い。むしろ、その活性スペクトルは、グラム陽性微生
物、特にメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｏｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（Ｍ
ＲＳＥ）、メチシリン耐性凝固酵素陰性Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）に大きく限定される。そこ
で、この発明の抗菌物質は、これらの制御困難な病原体
の治療に重要な貢献をする。さらに、上記病原体（ＭＲ
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対し有効であり、同時に安全、す
なわち望ましくは毒性副作用のない物質の必要性が増加
している。βラクタム抗菌物質ではいまだこれらの要求
に合うものが見出されていない。また、選ばれた現在の
物質のバコマイシン、すなわちグリコペプチド抗菌物質
はＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体において増加する耐性を
経験している。 【０００５】さらに最近、所望によりたとえばアミノエ
チル、置換アミノエチルで置換されたアリール残基であ
る２−置換基をもつカルバペネム抗菌物質が記載されて
きている。これらの物質は米国特許第４，５４３，２５
７号、第４，２６０，６２７号に記載されており、次の
構造式をもつ。 【化６６】 【０００６】しかし、本発明の化合物を特徴づけるよう
なビフェニル２−置換基の記載はなくまたは提案もな
く、本発明の化合物の驚くべく良好な抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性についてもなんの提案もない。 【０００７】ＥＰ−Ａ−０２７７７４３は次の一般式の
化合物の特定の組を記載している。 【化６７】 しかし、この限定された教えは本発明の化合物を決して
提案しておらず、またその驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性を提案していない。 【０００８】本発明は、次の一般式（Ｉ）の新規なカル
バペネム化合物を提供する。 【化６８】 【０００９】式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり； Ｒ1 とＲ2 は独立にＨ，ＣＨ3 −，ＣＨ3 ＣＨ2 −，
（ＣＨ3 ）2 ＣＨ−，ＨＯＣＨ2 −，ＣＨ3 ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−，（ＣＨ3 ）2 Ｃ（ＯＨ）−，ＦＣＨ2 ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−，Ｆ2 ＣＨＣＨ（ＯＨ）−，Ｆ3 ＣＣＨ（ＯＨ）
−，ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−，ＣＨ3 ＣＦ2 −，ｏｒ（ＣＨ
3 ）2 Ｃ（Ｆ）−であり； Ｒa は独立にＨおよび下記の基からなる群から選ばれる
（ただしＲa の一つだけが型Ｉの置換基から選ばれ
る）： 【００１０】Ｉ．ａ） 【化６９】 式中、Ａは（ＣＨ2 ）m −Ｑ−（ＣＨ2 ）n であり、
（ｍは０〜６で、ｎは１〜６で、Ｑは共有結合，−Ｏ
−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2 −，−ＮＨ−，−ＳＯ
2 ＮＨ−，−ＮＨＳＯ2 −，−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ
−，−ＳＯ2 Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−，−Ｎ（Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル）ＳＯ2 −，−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4 アル
キル）−，−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）ＣＯ−，−ＣＨ
＝ＣＨ−，−ＣＯ−，−ＯＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−，または−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−であり、（Ｃ
Ｈ2 ）m はビフェニル残基に結合しており； 【化７０】 は５−または６−員単環式複素環または８−，９−また
は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は芳香族５
−または６−員第１環に第１窒素を含み、複素環のＡへ
の結合はこの第１窒素により行なわれ、上記結合と環結
合とにより上記第１窒素は四級であり、上記第１環はＯ
またはＳを０個または１個含みまた０〜３個の追加の窒
素原子を含みまた所望により３−または４−員残基に縮
合して任意の第２環を形成し、上記残基は少なくとも１
個の炭素原子を含みまたＯまたはＳをＯ個または１個含
みまた０〜２個の窒素原子を含み、また飽和または不飽
和であり、上記第２環は芳香族または非芳香族であり； Ｒc は下記のIIで定義されるＲa 、水素、または−ＮＲ
y Ｒz （Ｒy とＲz は下記のIIで定義される）である
が、１個以上のＲc が存在するときは独立にＲaから選
ばれ、Ｒc はその原子価が環結合により満たされていな
い炭素環原子または窒素ヘテロ原子に結合しており； 【００１１】ｂ） 【化７１】 式中、 【化７２】 は５−または６−員単環式複素環または８−，９−また
は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は芳香族５
−または６−員第１環に第１窒素を含み、上記第１窒素
は環結合の他に置換基Ｒd によって四級でありまた置換
基Ｒd のないときは中性であり、上記複素環のＡ′への
結合は環の炭素原子により行なわれ、第１環はＯまたは
Ｓを０個または１個含みまた０〜２個の追加の窒素原子
を含みまた所望により３−または４−員残基に縮合して
任意に第２環を形成し、上記残基は少なくとも１個の炭
素原子を含みまたＯまたはＳを０個または１個含みまた
０〜２個の窒素原子を含みまた飽和または不飽和であ
り、上記第２環は芳香族または非芳香族であり； Ｒc は上で定義した通りであり； Ｒd はＨ、ＮＨ2 、Ｏ、またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル（ア
ルキルは下記のIIｃで定義するようなＲq で所望により
一置換されている）であり； Ａ′は（ＣＨ2 ）m −Ｑ−（ＣＨ2 ）n であり、ｍは０
〜６で、ｎは０〜６で、Ｑは上で示した通りであり、ｍ
とｎが０のときはＱは共有結合ではなく； 【００１２】ｃ）−Ａp −Ｎ+ Ｒy （Ｒw ）
0-1 （Ｒz ）、 式中、Ｒy とＲz は下記IIで定義される通りであり、Ｒ
y とＲz はさらに一緒になりＣ2 〜Ｃ4 アルキリデン基
となりＮ（Ｏ）ＲeまたはＮ+ （Ｒe ）2 が介在してい
る環（所望により下で定義するＲq により一置換されて
いる）と形成でき、Ｒe はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ま
たは下で定義するＲq により一置換されているＣ1 〜Ｃ
4 アルキルであり、Ｒw はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｏ
- 、ＮＨ2 であり、Ｒw が存在しないときはＮ+ は中性
であり、Ｒw 、Ｒy 、Ｒz はさらに一緒になりＮ+ と二
環式環を形成するＣ5 〜Ｃ10三級アルキリデン基を形成
でき、上記三級アルキリデン基は所望により下で定義す
るＲq で一置換され、上記三級アルキリデン基の三級炭
素は所望によりＮ、Ｎ+Ｒe （Ｒe は上で定義した通り
である）、またはＮ+ −Ｏ- で置きかえられ、ｐは０か
１であり、Ａは上記で定義した通りであり； 【００１３】ｄ） 【化７３】 式中、 【化７４】 は５−または６−員単環式複素環または８−，９−また
は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は第１環に
第１窒素を含み、上記第１環は飽和または不飽和で非芳
香族であり、上記第１窒素は環結合の他に１個または２
個の置換基Ｒd によって四級であり、または０または１
個の置換基Ｒd によって中性であり、上記複素環のＡ′
への結合は環の炭素原子または非四級窒素原子により行
なわれ、上記第１環は炭素および上記第１窒素の他に結
合の非四級窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2 、ＮＲ
e （Ｒe は上記で定義した通りである）からなる群から
選ばれる一員０〜１個を含みまた所望により２−，３−
または４−員残基に縮合して任意に第２環を形成し、上
記残基は所望により炭素のほかに結合の非四級窒素を含
みまた飽和または不飽和であり、上記第２環は非芳香族
であり； Ｒd は上記で定義した通りで、窒素上に１個以上のＲd
が存在するときは少なくとも１個のＲd はＨまたはＣ1
〜Ｃ4 アルキルであり； Ａ′，ｐは上記で定義した通りであり； Ｒq は下記で定義する通りであり； 【００１４】II．ａ）トリフルオロメチル基（−Ｃ
Ｆ3 ）； ｂ）ハロゲン原子（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、または−
Ｉ）； ｃ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基（−ＯＣ1-4 アルキル）；
アルキルは所望によりＲq で一置換されている）； Ｒq は−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（ＣＨ3 ）2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3）
2 、−ＳＯＣＨ3 、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−Ｆ、−ＣＦ3 、
−ＣＯＯＭa （Ｍa はＨ、アルカリ金属、メチル、また
はフェニルである）、テトラゾリル（結合点はテロラゾ
ール環の炭素原子であり、窒素原子の一つは上記で定義
したＭa により一置換されている）、−ＳＯ3 Ｍb （Ｍ
b はＨまたはアルカリ金属である）からなる群から選ば
れる一員であり； 【００１５】ｄ）水酸基（−ＯＨ）； ｅ）カルボニルオキシ基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs ）； Ｒs はＣ1 −Ｃ4 アルキルまたはフェニルで、各々上で
定義したＲq により所望により一置換されている； ｆ）カルバモイルオキシ基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）
Ｒz ）； Ｒy とＲz は独立にＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル（所望によ
り上で定義したＲq により一置換されている）、または
一緒になり３−員〜５−員アルキリデン基で環（所望に
より上で定義したＲq で置換されている）を形成し、ま
たは一緒になり−Ｏ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）−または
−Ｓ（Ｏ）2 −の介在する２員〜４員アルキリデン基で
環（上で定義したＲq で所望により一置換されている）
を形成し； ｇ）硫黄基（−Ｓ（Ｏ）n −Ｒs ）；ｎは０〜２で、Ｒ
s は上記で定義した通りであり； ｈ）スルファモイル基（−ＳＯ2 Ｎ（Ｒy ）Ｒz ）；Ｒ
y とＲz は上記で定義した通りであり； ｉ）アジド基（−Ｎ3 ）； 【００１６】ｊ）ホルムアミド基（−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝
Ｏ）Ｈ）； Ｒt はＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキル（アルキルは所望に
より上記で定義したＲq により一置換されている）であ
り； ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミド基（−Ｎ
（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；Ｒt は上記
で定義した通りであり、アルキルは上記で定義したＲq
で所望により一置換されている； ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミド基（−
Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル）；Ｒt は
上記で定義した通りであり、アルキルは所望により上記
で定義したＲq で一置換されており； ｍ）ウレイド基（−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z ）；Ｒt とＲy とＲz は上記で定義した通りであり； ｎ）スルホンアミド基（−Ｎ（Ｒt ）ＳＯ2 Ｒs ）、Ｒ
s とＲt は上記で定義した通りであり； ｏ）シアノ基（−ＣＮ）； ｐ）ホルミル基またはアセタール化ホルミル基（−（Ｃ
＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）2 ）； 【００１７】ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル）カルボニル基（−Ｃ（ＯＣＨ3 ）2
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；アルキルは所望により上記で定
義したＲq により一置換されており； ｒ）カルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs ）；Ｒs は上記で
定義した通りであり； ｓ）酸素または炭素原子が所望によりＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルで置換されているヒドロキシイミノメチル基（−（Ｃ
＝ＮＯＲz ）Ｒy ）；Ｒy とＲz は上記で定義した通り
であり、ただし一緒に結合して環を形成できない； ｔ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基（−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル）；アルキルは所望により上
記で定義したＲq により一置換されており； ｕ）カルバモイル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒz ）；
Ｒy とＲz は上記で定義した通りであり； ｖ）窒素原子がさらにＣ1 −Ｃ4 アルキルで置換されて
いることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ
（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基（−（Ｃ＝
Ｏ）Ｎ（ＯＲy ）Ｒz ）；Ｒy とＲz は上記で定義した
通りであり、ただし一緒に結合して環を形成できない； 【００１８】ｗ）チオカルバモイル基（−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ
（Ｒy ）Ｒz ）；Ｒy とＲz は上記で定義した通りであ
り； ｘ）カルボニル基（−ＣＯＯＭb ）；Ｍb は上記で定義
した通りであり； ｙ）チオシアナト基（−ＳＣＮ）； ｚ）トリフルオロメチルチオ基（−ＳＣＦ3 ）； ａａ）テトラゾリル基；ただし結合点はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の一つはＨ、アルカリ金
属、または上記で定義したＲq により所望により置換さ
れたＣ1 −Ｃ4 アルキルで一置換されており； ａｂ）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）2 〕、アルキルホス
ホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）〔Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）〕｝、アルキルホスホニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）（Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル）〕、ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ
b ）Ｎ（Ｒy ）Ｒz およびＰ＝Ｏ（ＯＭb ）ＮＨ
Ｒx 〕、スルフィノ（ＳＯ2 Ｍb ）、スルホ（ＳＯ3Ｍ
b ）、構造ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｒx 、ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｎ
（Ｒy ）Ｒz 、ＳＯ2ＮＭb ＣＯＮ（Ｒy ）Ｒz 、ＳＯ
2 ＮＭb ＣＮから選ばれるアシルスルホンアミドからな
る群から選ばれる陰イオン官能基、Ｒx はフェニルまた
はヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは５また
は６の環原子をもつ単環式芳香族炭化水素基であり、そ
の一つの炭素原子が結合点でありまた炭素原子の一つが
窒素原子により置き代えられており、もう一つの炭素原
子が所望によりＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子によ
り置き代えられ、また１〜２個の別の炭素原子が所望に
より窒素ヘテロ原子により置き代えられ、上記のフェニ
ルおよびヘテロアリールは所望により上記で定義したＲ
q により一置換され；Ｍb 、Ｒy 、Ｒz は上記で定義し
た通りであり； 【００１９】ａｃ）Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル基；ただ
し環の１個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ1
−Ｃ4 アルキル）から選ばれるヘテロ原子により置き代
えられ、１個の別の炭素原子はＮＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）で置き代えられることができ、各窒素原子
に隣接した少なくとも１個の炭素原子に結合した水素原
子の２個が１個の酸素により置き代えられてカルボニル
残基を形成し、環には１個または２個のカルボニル残基
が存在しており； ａｄ）Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニル基；ただし所望によりａ）
〜ａｃ）の置換基、フェニル（所望により上記で定義し
たＲq により置換されている）の一つにより一置換され
ており； ａｅ）Ｃ2 〜Ｃ4 アルキニル基；ただし所望によりａ）
〜ａｃ）の置換基の一つにより一置換されており； ａｆ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基； ａｇ）上記ａ）〜ａｃ）の置換基の一つにより一置換さ
れたＣ1 〜Ｃ4 アルキル基； ａｈ）２−オキサゾリジノニル基；ただし結合点はオキ
サゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は所望に
より−Ｓ−、−ＮＲt −（Ｒt は上記で定義した通りで
ある）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、オ
キサゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは所望により上
記ａ）〜ａｇ）の置換基の一つにより一置換され； Ｍはｉ）Ｈ； ii) 製薬上許容されるエステル化基または除去できるカ
ルボキシル保護基； iii) アルカリ金属または他の製薬上許容される陽イオ
ン；または iv）正荷電基により釣合わされる負電荷から選ばれる。 【００２０】本発明はまた、次の一般式の新規なカルバ
ペネム中間物を提供する。 【化７５】 【００２１】式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり； Ｒa は上記で定義した通りであり、ただしＲq はさらに
ＯＰ′（Ｐ′は下記で定義する）を含み、Ｒq のＭa と
Ｍb の両者はＭを含み、Ｒa はさらに保護ヒドロキシル
（ＯＰ′）であることができ； Ｐ′はヒドロキシに対する除去できる保護基であり； Ｍはカルボキシに対する除去できる保護基であり； 型ＩのＲa 置換基はＺの陰イオン形と釣合っており、Ｚ
はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ブロ
モ、ヨードである。 【００２２】好ましい中間物は次の一般式をもつ。 【化７６】 【００２３】式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり； Ｒa はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 、ＣＮ、ＣＨＯ、
ＳＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＯＰ′からなる群から選ば
れ； Ｐ′はヒドロキシに対する除去できる保護基であり； Ｍはカルボキシに対する除去できる保護基であり； Ｚはアルキルスルホナート、置換アルキルスルホナー
ト、アリールスルホナート、置換アリールスルホナー
ト、ハリドからなる群から選ばれる。 【００２４】一般式（Ｉ）の化合物の製造は３段階合成
スキームで実施でき、ついで最終工程で保護基を除去す
る。第１合成段階の目的は、一般式（Ｉ）のカルバペネ
ムの２−位置換基に変換できる基本ビフェニル化合物を
製造することである。第２合成段階の目的は、基本ビフ
ェニルをカルバペネムに結合することである。最後に、
第３合成段階の目的は上記ビフェニルを望むＲa で置換
することである。この第３合成段階は、種々のＲa の性
質によって第１合成段階後、または第２合成段階中また
はその後実施できる。 【００２５】フローシートＡＡ乃至ＡＦは提案された第
１段階合成を示す。フローシートＢおよびＣは２種の第
２段階合成を示す。第３段階合成は選んだＲa により変
化する。 【００２６】ここに提案した第１合成、フローシートＡ
Ａ乃至ＡＦはフローシートＢまたはＣで使うためＢ１で
示した種々の３−ブロモビフェニルの製造を示す。１例
では、フローシートＣで使うため、アリールスタナンＣ
３を製造する。次の各操作で使う化学の一般的記載であ
る。 【００２７】ＡＡ：３−ブロモ−５−置換ビフェニルの
合成 ３−ブロモ−５−置換ビフェニル中間物は、商業上入手
できるｐ−アミノビフェニルを原料として得られる。ア
ミノ基が二つのオルト位（３−および５−位）に置換を
行なう役割をする。その後、このアミノ基を還元的に除
去できる。しかし、５−置換ビフェニル化合物を得るた
めには、フローシートＡＡに示したようなｐ−アミノビ
フェニル原料ＡＡ１をまずアセチル化により保護し、つ
いで臭素化を行なう前に亜硝酸でニトロ化する。 【００２８】ニトロ化は酢酸、無水酢酸の存在で発煙硝
酸で行なう。その後、溶剤としてエタノールを使い水酸
化ナトリウムで加熱して脱保護を遂行する。この操作は
よく知られており、さらに詳しくは、たとえばＤｅｌ
ｌ’Ｅｒｂａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７巻、１
１３頁（１９７１年）に記載されている。 【００２９】臭素化はジオキサンおよび水中で、反応混
合物と氷水浴で０℃付近に保って実施する。臭素化につ
いで、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、化合物ＡＡ
２を得る。次に、亜硝酸ナトリウムと濃硫酸によりジア
ゾ化し、ついで常温で粉末銅で還元することにより、も
とのｐ−アミノ基を除去し、化合物ＡＡ３をつくる。 【００３０】次に、５−ニトロ置換基を塩化スズ（II）
二水和物で５−アミノ基に変える。この生成物が本発明
の化合物を特徴づけるｍ−ビフェニル残基上に多数のＲ
a 置換基を得るための基本となる。たとえば、相当する
ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩の熱分解によって
５−フルオロ化合物を得ることができ、または上記ジア
ゾニウムヘキサフルオロリン酸塩をエチルキサンドゲン
酸カリウムで処理し５−エチルキサンチルビフェニル化
合物を得ることができる。この中間物は本発明の５−メ
チルチオビフェニル化合物または５−（２′−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチルチオ）ビフェニル化合物
のような他の無置換および置換アルキルメルカプタンを
得るための基本となることができる。 【００３１】さらに合成のため、出発点のジアゾ化５−
アミノ化合物に戻り、これをヒドロキシル化すると本発
明の５−ヒドロキシビフェニル化合物を与え、ついでこ
れを水素化ナトリウムで処理し、ついでヨウ化メチルの
ようなハロゲン化アルキルを添加しアルキル化して、本
発明の５−アルコキシ、たとえば５−メトキシビフェニ
ル化合物を得ることができる。５−ヒドロキシ化合物を
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで処理して保護する
こともでき、本発明の望むヒドロキシビフェニル類合成
用の中間物を得る。相当するグリニャール試薬またはア
リールスタナンとしての後の合成は、カルバペネム核に
結合したときのｍ−ビフェニル残基を可能にする。 【００３２】フローシートＡＡ 【化７７】 【００３３】ＡＢ：３−ブロモ−４′，５−二置換ビフ
ェニルの合成 上記フローシートＡＡによって製造した３−ブロモ−５
−置換ビフェニルおよび単純な３−ブロモビフェニル
は、次の操作に従って４′−置換基導入の出発点となり
得る。たとえば、Ｂｅｒｌｉｎｅｒ，Ｂｌｏｍｍｅｒ
ｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３巻、２４７９
頁（１９５１年）の操作を使い、３−ブロモ−５−フル
オロ化合物の４′−アセチル誘導体をつくることがで
き、その後還流１，２−ジクロロエタン中でｍ−クロロ
過安息香酸で処理し３−ブロモ−４′−アセトキシ−５
−フルオロ化合物を得る。この両者は本発明の化合物で
ある。４′−アセトキシ化合物をナトリウムメトキシド
で処理することにより４′−ヒドロキシ化合物に変換で
き、ついで上記操作に従ってｔ−ブチルジメチルシリル
クロリドを使い保護し、上記保護化合物はさらに合成に
おいて有用である。 【００３４】４′−アセチル化合物は、本発明の他の３
−ブロモ−５−フルオロ−４′−置換ビフェニル化合物
への変換のための出発点でもあり得る。たとえば、次亜
臭素酸ナトリウムによる酸化は４′−カルボキシル基を
与え、ついでボラン還元により相当するアルコールに変
換でき、両者は本発明の化合物である。他の３−ブロモ
−５−フルオロ−４′−置換ビフェニル合成の中間物と
して使うため、４′−ヒドロキシメチル化合物を上記の
ようにｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで保護でき
る。４′−アセチル化合物をＢｅｃｋｍａｎｎ転位およ
び加水分解によりアミノ基に変換もでき、ついでジアゾ
化し上記と同一方式で他の４′−置換基を形成できるジ
アゾニウム塩を得ることができる。 【００３５】フローシートＡＢ 【化７８】 【００３６】ＡＣ：３−ブロモ−４′，５′，５−置換
ビフェニルの合成 上記フローシートＡＢに関連し記載したようにして製造
した３−ブロモ−４′−アミノ中間物を原料として、
５′−位が置換されている本発明の化合物を製造でき
る。４′−Ｎ−アセトアミノ基が存在するときは、これ
を使ってニトロ基の置換を行なうことができ、フローシ
ートＡＡで記載と同一方式で、この発明の化合物を形成
する種々の置換基に上記ニトロ基を変換できる。 【００３７】フローシートＡＣ 【化７９】 【００３８】ＡＤ：３−スタニル−３′，４′，５′，
５−置換ビフェニルの合成 上記の３−ブロモ−４′−アセトアミド−５′−ニトロ
中間物を原料として、３′−，４′−，５′−，５−位
置換基をもつビフェニルを製造できる。フローシートＡ
Ｄを参照し、中間物ＡＣ１をトルエンまたはキシレンの
ような芳香族溶剤中で高温で触媒としてテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウムを使いヘキサメチルジス
ズと反応させてスタニル化し、中間物ＡＤ１をつくる。
ついで、アリールスタナンＡＤ１をジオキサン、水中で
常温またはそれ以下で臭素化し、３′−，４′−，５′
−位、所望により５−位に置換基をもつアリールスタナ
ンＡＤ２を得ることができる。これらの置換基の各々
は、ついで当該技術で既知の操作により、望むように交
換し、フローシートＣに従いカルバペネムの次の合成に
使用できるアリールスタナンＣ３をつくることができ
る。所望により、アリールスタナンＣ３をＢ１と類似の
グリニャール試薬に変換できる。 【００３９】フローシートＡＤ 【化８０】 【００４０】ＡＥ：３−ブロモ−３′，４′，５′−置
換ビフェニルの合成 容易に入手できる原料である１，３−ジブロモベンゼン
と適当に置換したヨードベンゼンから出発し、３′−，
４′−，５′−位に置換基をもつビフェニルを製造でき
る。フローシートＡＥを参照し、１，３−ジブロモベン
ゼンＡＥ１を、まず無水ＴＨＦまたはエーテル中で約−
７８℃でブチルリチウムと反応させ、ついでホウ酸トリ
イソプロピルを添加することによりボロン酸ＡＥ２に変
換する。生成中間物を水酸化ナトリウムで処理し、酸性
にする。ボロン酸ＡＥ２をついでトルエンおよび炭酸ナ
トリウム水溶液中で触媒としてテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウムを使い適当なヨードベンゼンＡＥ
３と反応させ、３−ブロモ−ビフェニルＢ１をつくる。
このＢ１への反応は、ここで引用文献とするＮ．ミヤウ
ラ、Ｔ．ヤナギ、Ａ．スズキ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１
１巻、５１３頁（１９８１年）により当該技術でよく知
られている。 【００４１】フローシートＡＥ 【化８１】 【００４２】ＡＦ：３−ブロモ−３′，４′，５′−置
換ビフェニルの合成 一方、容易に入手できる原料であるジフルオロシリルベ
ンゼンおよび上記のヨードベンゼンから出発し、３′
−，４′−，５′−位に置換基をもつビフェニルを製造
できる。フローシートＡＦを参照して、ｍ−ブロモ−エ
チルジフルオロシリルベンゼンＡＦ１をＤＭＦ中でジア
リルパラジウムクロリド触媒を使い高温でヨードベンゼ
ン誘導体ＡＦ２および脱シリル化剤ＫＦと反応させて、
３−ブロモビフェニルＢ１をつくる。この反応は、ここ
で引用文献とするＹ．ハタナカ、Ｓ．フクシマ、Ｔ．ヒ
ヤマ、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７１１頁（１９８９
年）により当該技術で既知である。 【００４３】フローシートＡＦ 【化８２】 【００４４】上記合成スキームのすべてはグリニャール
試薬またはアリールスタナンの形成に使おうとする種々
の位置に置換したビフェニル化合物の製造に関連してい
る。ついで、下記で示すように、上記グリニャール試薬
またはアリールスタナンを使い、すでに置換しているビ
フェニル化合物を形成（閉環）直前のカルバペネム核に
結合させ、または適当に活性化した完全なカルバペネム
シントンと結合させる。しかし、上で列挙したある種の
Ｒa は、Ｂ１またはＣ３に置換しているときは、第２段
階合成と相容れないことがあり得ることは、当業者には
直ちに明らかである。そこで、本発明の化合物製造のた
めの別の合成スキームとして、ビフェニル核自身をカル
バペネム核に結合させた後に、ビフェニル核の適当な位
置に望む置換基を導入することも可能である。しかし、
さらに正確には、これはビフェニル核上にすでに位置し
ている適合性前駆体置換基をさらに望む置換基変換する
ように修飾する工程である。 【００４５】Ｂ１またはＣ３で使う前駆体置換基の正体
は決定的なものではなく、前駆体置換基自身が保護した
または未保護のＲa であることができる。好ましくは、
前駆体置換基はＢ１またはＣ３の合成に対し適合性であ
る。不適合性前駆体置換基は明らかに追加の合成を必要
とする。厳密には、前駆体置換基はフローシートＢおよ
びＣに示した化学と適合性であることが要求され、一層
望ましい置換基に変換できる。好ましい前駆体置換基
は、フローシートＢに対してはメチル、ヒドロキシメチ
ル、保護ヒドロキシメチルである。 【００４６】そこで、化合物Ｂ１またはＣ３上のＲa 置
換基に関しては、それは保護基をもったまたはもたない
Ｒa であることができ、好ましくは化合物Ｂ１またはＣ
３製造条件に対し安定であり、次のＢ１またはＣ３のカ
ルバペネムへの付加の条件に対し安定でなければならな
い。一方、それは所望によりＢ１またはＣ３形成条件に
対し安定であり、Ｂ１またはＣ３のカルバペネムへの付
加の条件に対し安定であり、望むＲa または他の前駆体
置換基に変換できる前駆体置換基であることができる。 【００４７】上記のように、第２段階合成は基本ビフェ
ニルをカルバペネムの２−位に結合することである。安
定なＲa またはその適当な前駆体置換基では、フローシ
ートＢに示すようにグリニャール反応でビフェニルＢ１
をアゼチジン−２−オンＢ２に付加できる。このグリニ
ャール反応は、Ｂ１をＴＨＦ中２０〜６０℃でマグネシ
ウムおよび１，２−ジブロモエタンと反応させることに
よりグリニャール試薬に変換し、ついでグリニャール試
薬としてのＢ１をＴＨＦ中で−７０℃〜約２０℃でＢ２
と接触させ、アゼチジン−２−オンＢ３をつくることを
必要とする。一方、Ｂ１をＴＨＦ中−７８〜−５０℃で
ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどと反応さ
せ、ついで臭化マグネシウムを添加して同一グリニャー
ル試薬をつくることもできる。Ｂ２のＲi は実際には２
−ピリジルであるが、明らかに芳香族、ヘテロ芳香族置
換基を含む種々の置換基であることができる。さらに、
Ｒi はたとえばフェニル、ピリミジニル、またはチアゾ
リルであることができる。 【００４８】アゼチジン−２−オンＢ３はカルバペネム
に閉環できる中間物である。下記修飾がカルバペネム核
と非適合性である場合には、この中間物上でＲa または
前駆体置換基、たとえば（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル基を修飾できる。たとえば、Ｂ３のｔ−ブ
チルジメチルシリル基を除去する便利な反応は、メタノ
ール中の硫酸の２％希薄溶液に０℃で数分〜数時間さら
すことである。Ｂ３のカルバペネムへの環化後、同一条
件でｔ−ブチルジメチルシリル基を除去するときは、カ
ルバペネムの実質的部分が分解し、失なわれる。そこ
で、この場合の前駆体置換基の修飾および別の前駆体置
換基またはＲa による交換は、カルバペネム閉環前に行
うのが最上である。勿論、Ｂ３のカルバペネムへの環化
後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドおよび
酢酸とＴＨＦ中で反応させることにより、減少した収率
でｔ−ブチルジメチルシリル基を除去することも可能で
ある。 【００４９】化合物Ｂ３をキシレン中痕跡のｐ−ヒドロ
キノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流するこ
とにより、カルバペネムＢ４に閉環できる。この中間物
上で、前駆体置換基からＲa 、たとえばヒドロキシルメ
チルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシルまたは
ヒドロキシル保護基の除去は、最終化合物の一般式
（Ｉ）を与える。このような最後の仕上げと脱保護をさ
らに詳細に次に記載する。 【００５０】フローシートＢ 【化８３】 【００５１】フローシートＣは別法の第２段階合成、す
なわちＢ１のような基本ビフェニルをカルバペネムの２
−位に結合することを示す。この合成は、カルバペネム
トリフラートと適当に置換したアリールスタナンの間の
パラジウム触媒クロス−カップリング反応を含み、この
方法は米国特許出願第４８５，０９６号（１９９０年２
月２６日出願）に記載されており、ここで引用文献とす
る。この合成を応用するためには、まずブロモビフェニ
ルＢ１をトリメチルスタニルビフェニルＣ３に変形する
ことが必要である。Ｂ１をＴＨＦ中−７８〜−５０℃で
ｔ−ブチルリチウムと反応させ、ついでトリメチルスズ
クロリドを添加することにより、上記変形を遂行する。
別法では、単にＢ１とヘキサメチルジスズとをテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウムの存在でトルエン
溶液中で加熱することにより、Ｃ３を製造できる。この
中間物においては、前駆体置換基またはＲa 上に使われ
ているある種の保護基を除去することが望ましいことで
あり得る。例えば、ヒドロキシメチル置換基上のｔ−ブ
チルジメチルシリル基のような保護基は、ＴＨＦ中でテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドにさらすこと
により除去でき、特定のＣ３を生じる。ｔ−ブチルジメ
チルシリル基を同一条件でカルバペネムＣ４から除去す
るときは、カルバペネムの実質的部分が分解し、失なわ
れる。そこで、この場合の前駆体置換基の修飾および別
の前駆体置換基またはＲa による交換は、カルバペネム
への結合前に行うのが最上である。再び、フローシート
Ｃを参照し、２−オキソカルバペネムＣ１を、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスル
ホニルクロリドなどのような適当なトリフルオロメタン
スルホニル源と、トリエチルアミン、ジイソプロピルア
ミンなどのような有機窒素塩基の存在で、テトラヒドロ
フランまたは塩化メチレンのような極性非プロトン性溶
媒中で反応させる。ついで、トリエチルアミンなどのよ
うな有機窒素塩基を反応溶液に加え、ついで直ちにトリ
フルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルの
ようなシリル化剤を加え、中間物Ｃ２を得る。ＤＭＦ、
１−メチル−２−ピロリジノンなどのような非プロトン
性極性配位溶媒を加える。これについで、トリス（ジベ
ンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム、酢
酸パラジウムなどのようなパラジウム化合物、トリス
（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，
４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィンなどのよう
な適当に置換したフェニルホスフィン、およびスタナン
Ｃ３を加える。塩化リチウム、塩化亜鉛などのような金
属ハロゲン化物を加え、反応溶液を加温し、０〜５０℃
のような適当な温度で数分〜４８時間かきまぜる。通常
の当該技術で既知の単離／精製によってカルバペネムＣ
４を得る。 【００５２】一般的に言って、フローシートＣで示した
合成の一層温和な条件は、フローシートＢで例示した合
成よりも一層広い範囲の官能基Ｒa の存在を許す。しか
し、ある場合には、スタナンＣ３のＲa 置換基を保護形
または前駆体形で導入するのが有利である。前駆体置換
基からのＲa 、たとえばヒドロキシメチルの最後の仕上
げはカルバペネム中間体Ｃ４上で遂行できる。保護基の
除去は最終化合物の一般式（Ｉ）を与える。上記最後の
仕上げおよび脱保護を次にさらに詳細に記載する。 【００５３】フローシートＣ 【化８４】 【００５４】ピリジルチオエステルであるアゼチジン−
２−オンＢ２は、カルバペネム製造においてよく知られ
た化合物である。Ｂ２をつくるのに有用な種々の合成ス
キームを当業者は想像できる。本発明で特に有用なの
は、フローシートＤに示した合成スキームであり、記号
Ｒは上記で定義した通りである。中間物Ｂ２製造のため
の工程は、たとえば米国特許第４，２６０，６２７号、
第４，５４３，２５７号；Ｌ．Ｄ．Ｃａｍａら、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，３９巻、２５３１頁（１９８３
年）；Ｒ．Ｎ．Ｇｕｔｈｉｋｏｎｄａら、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，３０巻、８７１頁（１９８７年）（ここで
引用文献とする）に記載の操作と類似している。フローシートＤ 【化８５】 【化８６】 【００５５】２−オキソカルバペネム中間物Ｃ１の製造
工程は当該技術でよく知られており、Ｄ．Ｇ．Ｍｅｌｉ
ｌｌｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
２１巻、２７８３頁（１９８０年）；Ｔ．Ｓａｌｚｍａ
ｎｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２巻、６
１６１頁（１９８０年）；Ｌ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔｅｓ，
Ｉ．Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｔ．Ｎ．Ｓａｌｚｍａｎｎ．Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８巻、４６７５（１９
８６年）により十分詳細に説明されている。その合成も
米国特許第４，２６９，７７２号、第４，３５０，６３
１号、第４，３８３，９４６号、第４，４１４，１５５
号（全てＭｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡さ
れ、ここで引用文献とする）に明示されている。 【００５６】上記のフローシートで示した一般合成は、
ガルバペネムの６−位の保護した１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最後の脱保護後、１−ヒドロキシ
エチル置換基が得られ、これが大部分の場合好ましい。
しかし、ある種の２−側鎖の選択においては、全分子に
おける好ましい性質の最終的均衡は、かわりに６−（１
−フルオロエチル）残基の選択により増加できる。本発
明の範囲内である６−フルオロアルキル化合物の製造
は、カルバペネム抗菌化合物の製造技術でよく知られた
技術を使い簡単な方式で実施される。たとえば、Ｊ．
Ｇ．ｄｅＶｒｉｅｓら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２
３巻、８号、１９１５頁（１９８５年）；ＢＥ９００７
１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）；日本特許公報第６−０１６３
−８８２−Ａ号（三楽酒造）参照。 【００５７】本発明の化合物においては、Ｒa の一つは
型Ｉのものでなければならない。一般問題として、抗Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性はビフェニル核により独特に与
えられた全分子の立体配置から生じると推測される。型
Ｉの置換基は分子に対しなお一層大きい抗ＭＲＳＡ／Ｍ
ＲＣＮＳ活性を与える。 【００５８】型IIのＲa 置換基は、化学的にまた与える
生物学的性質に関し、型Ｉの置換基とは区別される。関
連化合物において、型IIの置換した化合物は一層大きい
水溶解度を与え、ＣＮＳ副作用に対し減少した可性力を
与えることが見出されている。全化合物に対し改良され
た水溶解度を与える傾向のある置換基は、含まれる化合
物の輸送を改良することが予想されるから、有用なこと
が見出されている。型IIの置換基の実質的数および範囲
をここで記載してきたが、これらの全てはその薬化学に
関連した置換基の生物学的性能に基づき、この発明の一
部分であることが意図されている。 【００５９】本発明の化合物においては、必要な型Ｉの
置換基と所望の型IIの置換基を組合せることができるか
ら、単一置換基では得られない最終の全分子における望
む寄与の組合せを得ることができる。すなわち、増加し
た水溶解度と共に改良された抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活
性を得ることができる。 【００６０】本発明の化合物で使われる型Ｉの置換基
は、四級窒素基をもつことができ、型Ｉで記載のように
環式および非環式の両者を含む。すでに指摘したよう
に、置換基Ｒa の一つだけが型Ｉの定義の群から選ばれ
る一員でなければならないことが要求される。残りの置
換基の一つまたはせいぜい三つが型IIの定義群から選ば
れる一員であることができるのは任意である。たとえ
ば、５−位のＲa が型Ｉのものであり、４′−位のＲa
が型IIのものであることができ、残りの置換基が水素で
ある。 【００６１】一般式（Ｉ）の好ましい化合物において
は、Ｒ1 は水素である。さらに好ましくは、Ｒ1 が水素
でＲ2 が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−または（Ｒ）−
ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）−である。最も好ましい場合には、Ｒ
1 が水素で、Ｒ2 が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−また
は（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−である。Ｒ＝Ｈがふつう
は好ましいが、Ｒ＝ＣＨ3 が改良された化学安定性、水
溶解度、または薬物動態学的挙動を与え得る場合があ
る。置換基Ｒ＝ＣＨ3 はどちらの立体配置、すなわちα
−またはβ−立体異性体であることができる。さらに、
好ましい化合物においては、ビフェニルの５−位のＲa
は水素以外のものである。 【００６２】好ましいタイプＩ．ａ）置換基は 【化８７】 【化８８】 【化８９】 【化９０】 を含み、式中Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲc である。タイプ
Ｉ．ａ）の構造に関して、Ｒc は不定の位置を有するこ
とを示し、環のいずれかの炭素に結合していてもよい。 【００６３】好ましいタイプＩ．ｂ）置換基は 【化９１】 【化９２】 【化９３】 【化９４】 を含み、式中Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲc であり、Ｘ′＝Ｏ
またはＳである。タイプＩ．ｂ）の構造に関して、Ｒc
および／またはＡ′は不定の位置を有することを示し、
環のいずれかの炭素原子に独立的に結合している。 【００６４】好ましいタイプＩ．ｃ）置換基は 【化９５】 を含み、式中Ｗ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲe 、Ｎ（Ｏ）Ｒe 、Ｓ
Ｏ、ＳＯ2 またはＮ+ （Ｒe ）2 であり、Ｗ′＝Ｎ+ Ｒ
e またはＮＯである。タイプＩ．ｃ）の構造に関して、
Ｒq は不定の位置を有することを示し、環のいずれかの
炭素原子を結合していてもよい。 【００６５】好ましいタイプＩ．ｄ）置換基は 【化９６】 を含む。タイプＩ．ｄ）の構造に関して、Ｒq および／
またはＡ′p は不定の位置を有することを示し、環のい
ずれかの炭素原子に結合していてもよい。 【００６６】Ｒc 置換基はここでビフェニル環に対する
タイプＩ．ａ）またはｂ）置換基上の適切なさらなる置
換基を表わすものである。上記の通り、これらのタイプ
Ｉ．ａ）またはｂ）置換基はヘテロ原子を含む単環また
は二環芳香族基である。主な置換基のこのクラスは与え
られており、さらに適切な置換基は、ペネムおよびカル
バペネム業界ですでに発見されていてもよい。例えばタ
イプＩ．ａ）またはｂ）置換基に対する適切な置換基は
メルク社に譲渡された米国特許第４，７２９，９９３号
またはブリストールマイヤーズ社に譲渡された米国特許
第４，７４６，７３６号に一般的に教示されている。こ
れらの特許を参照としてここで組み入れる。広範囲に、
Ｒc は同じくまたは異なってもよく、上記定義のグルー
プから独立して選択してもよい。単一のこのような置換
が好ましいが、Ｒa 上の２つまでのこのような置換基を
使用することもあり、例えば多数の置換基を使用するこ
とにより特定の置換基の効果を増大することが望まれ
る。Ｒc の特定な選択は状況による。例えば、特有のＲ
c は窒素カチオンに対して特別な安定性に寄与できる。
他に特定の細菌に対する分子全体の抗細菌活性を増大す
ることが知られた置換基の使用が望まれ、例えば水溶性
のような他の特性または分子全体の作用期間を改善する
ことが知られた置換基を使用することもまたできる。 【００６７】ここで、Ｒc の範囲はタイプＩ．ａ）また
はｂ）置換基に結合したさらなる置換基の２つの特定の
タイプを含む。Ｒc の第１のタイプは環形成炭素に結合
したものであり、Ｒc の第２のタイプは中性の環形成窒
素に結合したものである。有機置換基の広い範囲がＲc
として適切に使用されることは当業者に容易に認められ
るであろう。−ＮＲy Ｒz 置換基を含む置換基はＲc の
一つの目的、例えば炭素置換に対して有用であり、他の
目的、例えば窒素置換においては等しく有用でない。 【００６８】環形成炭素原子に結合した好ましいＲ
c は、−ＮＨ2 、−ＳＣＨ3 、−ＳＯＣＨ3 、−ＣＨ2
ＯＨ、−（ＣＨ2 ）2 ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＯＯ
Ｍb 、−ＣＨ2 ＣＯＯＭb 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯ
Ｍb 、−ＣＨ2 ＳＯＣＨ3 、−ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−ＳＯ
3 Ｍb 、−ＣＨ2 ＳＯ3 Ｍb 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＯ3 Ｍ
b 、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ3 、ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 、ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 およびＣＨ2 ＣＯＮ（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）であり、ここでＭb は上記で定義した通り
である。中性の環形成窒素原子に結合した好ましいＲc
は、−ＣＨ2 ＯＨ、−（ＣＨ2 ）2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＣＯ
ＯＭb 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＭb 、−ＣＨ2 ＳＯＣＨ
3 、−ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−ＣＨ2 ＳＯ3 Ｍb 、−ＣＨ2
ＣＨ2 ＳＯ3 Ｍb 、−ＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ2 Ｃ
ＯＮＨ2 およびＣＨ2 ＣＯＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）で
あり、ここでＭb は上記で定義した通りである。 【００６９】各タイプＩ．ａ）またはｂ）置換基は水素
以外の２個のＲc 置換基を有しているのみにすぎないこ
とが好ましい。このようにタイプＩ．ａ）置換基に対し
て上記で示めされた式は水素の残りを有する２個までの
Ｒc 置換基を有する。更に、タイプＩ．ｂ）置換基に対
する式もまた２個までのＲc が許容される。これらの式
に従って、前もって列挙されたより特定の構造は各単環
または二環基に対する２個のＲc 置換基を有しているに
すぎないことを説明すべきである。同様にタイプＩ．
ｃ）またはｄ）置換基に関しては、単環または二環基は
単一のＲq 置換基を有するのみであることが好ましい。 【００７０】Ｒd の範囲はタイプＩ．ｂ）またはｄ）置
換基に結合したさらなる置換基の単一タイプを含む。Ｒ
d 置換基は芳香族であってもなくてもよいカチオン性窒
素に結合している。カチオン性窒素原子に結合した好ま
しいＲd は水素、−ＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＨ3 、−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＣＯＯＭb 、−ＣＨ2 ＳＯ
3 Ｍb 、−ＮＨ2 およびＯ(-) であり、ここでＭb は上
記で定義されている。 【００７１】グループＩｂ、ＩｃおよびＩｄを記述する
式はそれら置換基に対する正に電荷した状態を示す。そ
れらのある置換基は、窒素に結合したプロトン化してい
る水素原子を有することによりカチオン性であるが、こ
のような水素原子の不在により中性置換基として一定条
件下また存在しても、または生成されてもよいことは理
解される（すなわち、グループＩｂにおいてはＲd は存
在しないし、グループＩｃにおいてはＲw は存在しない
し、およびグループＩｄにおいてはヘテロ環のタイプに
依存して０〜１個のＲd が存在する）。このようなグル
ープＩｂ、ＩｃまたはＩｄ置換基が、酸−塩化学の原則
に支配されうる所定の物理的状態中で優勢的にカチオン
性または中性であろうと、このことは当業者によく知ら
れている。例えば、カチオン性型に対する中性型の特定
の割合はアミンの塩基度および溶液の酸度に依存するで
あろう。このような置換基がプロトン化した四級化状態
にある場合、化合物は、電荷に関して内部的に平衡され
た双生イオン（ｚｗｉｔｔｅｒ ｉｏｎ）として、また
は外部的に平衡されたアンモニウム塩として存在する。
説明において、もしグループＩｂ置換基上のＲd が存在
しないならば、このような置換基は中性である（窒素上
に正の電荷はない）と理解される。このような置換基を
含む化合物は塩としてこの形で一般的に生成され（ここ
でＭはアルカリ金属であり）、溶液中で中性の形で存在
してもよい。しかし、条件に依存して、中性のタイプＩ
ｂ置換基を含む化合物は四級化プロトン化置換基ただし
Ｒd は存在し水素原子であるものを含む相当する化合物
と平衡していて、この相当する化合物を示している式に
より表わしてもよい。更に同じ化合物は完全なプロトン
化四級化形でグループＩｂ置換基と一緒に存在してもよ
く、例えば化学量論の量の強鉱酸の存在する水溶液に存
在する。まさしく記載したタイプのグループＩｂ、Ｉｃ
およびＩｄ置換基のプロトン化（カチオン化）および非
プロトン化の両方の形は本発明の範囲内にあることをこ
こで意図している。 【００７２】適切なＡスペーサ部は−ＣＨ2 −、−ＣＨ
2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2−、−ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＳＯＣＨ
2 −、−ＳＯ2 ＣＨ2 −、−ＳＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＳＯ
ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＳＯ2 ＣＨ2ＣＨ2 −、ＮＨＣＨ2
ＣＨ2 −、−Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｎ
（ＣＨ3 ）ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ
2 −、−ＳＯ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＯＣＨ2 −、
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −および−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 −
を含む。好ましくはＱはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1-4
アルキル）であり、ｎは２〜６である。適切なＡ′は上
記Ａに列挙されたものである。更にＡ′は適切に−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2 −、−ＳＯ2 ＮＨ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＣＨ
2 ＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ2 −、−ＳＯ2 ＮＨＣＨ2 −
であってもよい。 【００７３】タイプＩ．カチオン性置換基を一般にビフ
ェニルに加え、続いてビフェニルをカルバペネムに結合
する。従来、ビフェニルの側鎖は所望のカチオン性置換
基に作り上げられる前駆体置換基で合成されるべきであ
る。前駆体置換基の本質は特定な所望のＲa に従って変
化する。例えばこのような前駆体置換基の一つとしてヒ
ドロキシメチルのような−Ａ−ＯＨである。ヒドロキシ
メチル前駆体置換基は、ヒドロキシルをヨージド（−Ａ
−Ｉとする）のような活性脱離基に変換し続いて所望の
窒素含有芳香族化合物と反応させることにより作り上げ
てよい。より詳しくは、２つの方法を利用、−Ａ−部分
上に脱離基を生成し、続いて記載したタイプのカチオン
性置換基でこのような脱離基を置換してもよい。 【００７４】第１の方法に関して、−Ａ−ＯＨのヒドロ
キシル基を、トリエチルアミン存在下メタンスルホニル
クロリドで処理することによりメタンスルホナートに変
換してもよい。適切な溶媒は例えばジクロロメタンを使
用し、低温で反応を行なう。次に、メタンスルホナート
中間体は、それ自身良好な脱離基であり、適当な溶媒例
えばアセトン中ヨウ化ナトリウムで低温または室温で処
理することにより反応性のヨージド誘導体に変換しても
よい。代わりに、ヒドロキシル基をヨージド基に当業界
に知られた一般的方法により直接変換してもよい。例え
ばヒドロキシル基をジメチルホルムアミドのような適切
な溶媒中で低温または室温でメチルトリフェノキシホス
ホニウムヨージドで処理して直接所望のヨージドを与え
る。一度ヨージドが形成されると、カチオン性置換基の
導入は、ヨージドを所望の窒素含有化合物、例えばピリ
ジンのようなヘテロ芳香族化合物で処理することで簡単
に達成される。反応は適当な溶媒例えばアセトニトリル
中室温またはほぼ室温で進行する。この置換反応は、反
応混合液に過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銀を加
えることにより、また促進されてもよい。この場合、低
温がしばしば所望される。 【００７５】第２の方法に関して、−Ａ−ＯＨのヒドロ
キシル基は反応性トリフルオロメタンスルホネート（ト
リフラート）基に変換してもよい。しかし、このような
活性化基は従来技術により分離されずに形成でき、その
ままで使用できる。このように、２，６−ルチジン、
２，４，６−コリジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−メチルピリジンのような阻害非求核性塩基の
存在下、適切な溶媒例えばジクロロメタン中、低温でヒ
ドロキシル基をトリフルオロメタンスルホン酸（トリフ
ル酸）無水物で処理して、トリフラート活性化基を生成
する。次にカチオン性基の導入は、低温で上記トリフラ
ートをそのままで所望の窒素含有化合物と反応させるこ
とにより達成される。特定の場合、トリフラート活性化
基の形成のための塩基として反応性窒素含有化合物を使
用することは可能であり好ましい。この場合、少なくと
も２当量の反応性窒素含有化合物の存在下、上記条件
で、ヒドロキシル基をトリフル酸無水物で処理してカチ
オン性置換基を与える。 【００７６】上記の代表的な離脱基（ｌｅａｖｉｎｇ
ｇｒｏｕｐ）はアルキル及び置換アルキルスルフォネー
ト、アリール及び置換アリールスルフォネート及びハラ
イドである。普通のスルフォネート離脱基はメタンスル
フォニルオキシ、トリフルオロメタンスルフォニルオキ
シ、フルオロスルフォニルオキシ、ｐ−トルエンスルフ
ォニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルフォニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルフォニル
オキシ及びｐ−ニトロベンゼンスルフォニルオキシであ
る。好ましいハロ離脱基はブロモ及びヨードである。こ
れらアルキル及び置換アリールスルフォネート離脱基は
スルフォニルクロライド又はスルフォン酸無水物を使用
する上記方法と同様な経路で製造できる。 【００７７】カチオン置換が置換基Ｒc を有する場合、
その様な置換基を加入する最も容易な方法は上記製造方
法の反応体として既に所期の置換基を持つ窒素含有化合
物を使用することである。その様な置換化合物は容易に
入手できる原料であり又は既知の文献記載の直載的方法
で製造することができる。 【００７８】Ｉ．ｂ）型カチオン性置換基はビフェニル
環上の中性前駆体置換基の芳香族環窒素を４級化する事
によって製造される。中性前駆体置換基の例としては−
ＣＯＮＨＣＨ2 −（２−ピリジル）、−ＣＯＮＨＣＨ2
−（４−ピリジル）又は−ＳＯ2 ＣＨ2 −（４−ピリジ
ル）がある。４級化は窒素化合物を不活性有機溶媒（例
えば、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）中約０℃乃至室温でアルキル化剤
Ｒd −Ｙ〔Ｒd は上記の通りであり、Ｙはヨーダイド、
ブロマイド、メシレート（メタンスルフォネート）、ト
シレート（ｐ−トルエンスルフォネート）、又はトリフ
ルオロメタンスルフォネートのような離脱基〕と反応す
る事によって行なわれる。或は、芳香族環窒素は３−ク
ロロ過安息香酸（Ｎ−オキサイドを与える）のような酸
化剤又はｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルフォニル）ヒドロキシアミン（Ｎ−アミノ誘導体を
与える）のようなアミン化剤と適当な溶媒（例えば、ジ
クロロメタン又はＣＨ3 ＣＮ）中室温で反応する事で４
級化出来る。更に、中性前駆体置換基は塩基性芳香族環
窒素のプロトン化を経由してカチオン性とする事が出来
る。これは中性前駆体を適当な無機又は有機酸例えば、
塩酸、燐酸、臭化水素酸、酢酸又は安息香酸で処理する
事によって行なうことが出来る。プロトン化は更に、カ
ルバペネムのＣ−３カルボキシル基を含む、分子中のど
こに在っても良いカルボキシル基機能で達成出来る。中
性前駆体置換基はカルバペネムへそれが連結する時に既
にビフェニル環に結合していても良く、又はカルバペネ
ムへのその連結の後で、より簡単な前駆体から仕上げて
も良い。仕上用の前駆体置換基の例はヒドロキシメチル
の様な−Ａ′−ＯＨである。 【００７９】一つの合成法としては、ヒドロキシ基を上
記の様にヨードの様な反応性離脱基に転換することが出
来る。その後でヨー化物をメルカプト又はアミノの様な
求核側鎖置換基を有する芳香族化合物と求核置換反応す
る。この置換反応では、側鎖置換基を求核的に反応し、
芳香族環窒素とは反応しない。この反応に適当な基質は
２−（メルカプトメチル）ピリジン、２−アミノピリジ
ン、２−（アミノメチル）ピリジン又は４−（メルカプ
トメチル）ピリジンである。反応は不活性有機溶媒例え
ば塩化メチレン中で、約０℃乃至室温において、トリエ
チルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような非
求核塩基の存在下に行なわれる。かくして上記の如き芳
香族環窒素の４級化又はプロトン化によりＩ．ｂ）型カ
チオン性置換基が得られる。 【００８０】前駆体−Ａ′−ＯＨ（例えば、ヒドロキシ
メチル）から出発するＩ．ｂ）型カチオン性置換基の２
番目の合成法は、アルコール機能性のアルデヒドへの酸
化、ついで適当な窒素含有芳香族置換試薬によるウィッ
ティヒ型（Ｗｉｔｔｉｇ−ｔｙｐｅ）オレフィン化及び
最後の４級化より成る。酸化は塩化オキザリル−ジメチ
ルスルフォキサイドついでトリエチルアミンを使用する
スウェーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化によって便宜に行なわれ
る。反応は溶剤としての塩化メチレン中で−７０℃乃至
０℃で行なわれる。ウィッティヒ反応はアルデヒドと所
期のウィッティヒ試薬をアセトニトリル又はジメチルス
ルフォキサイドの様な極性溶媒中でほぼ室温で行なわれ
る。適当なウィッティヒ試薬としては、ピリジルメチレ
ントリフェニルフォスフォラン、キノリルメチレントリ
フェニルフォスフォラン、およびチアゾリルメチレント
リフェニルフォスフォランが含まれる。この様に上記の
４級化又はプロトン化によってＩ．ｂ）型カチオン性置
換基の合成が完成する。所期のＩ．ｂ）型の特定基Ｒa
によっては、当業者に自明の多くのその他の合成法を採
用できる。 【００８１】Ｉ．ｃ）型カチオン性置換基は、置換に使
用された窒素含有化合物が脂肪族アミン（即ち、ＮＲy
Ｒz Ｒw ）である以外はＩ．ａ）置換基に示したのと同
様な方法で製造できる。然しながら、アミノ基がビフェ
ニル核に直接結合している場合には（即ち、−Ａp Ｎ+
Ｒy Ｒz Ｒw 、ここでｐ＝０）、アミンはカルバペネム
系に組入れられる前にビフェニルに結合するのが便利で
ある。アミンが１級又は２級である時は、カルバペネム
にビフェニルを結合する工程の間、適当なアミン保護基
で保護する必要がある。３級アミンは保護の必要はな
く、Ｉ．ｂ）型カチオン性置換基用に記載した如く４級
化又はプロトン化出来る。 【００８２】Ｉ．ｄ）型カチオン性置換基はビフェニル
環上の適当な中性前駆体置換基の非芳香環窒素を４級化
又はプロトン化することによって製造出来る。４級化又
はプロトン化は上記Ｉ．ｂ）型置換基に記載した様に行
なわれる。Ｉ．ｂ）型置換基と同様に、中性前駆体はカ
ルバペネムに連結の時に既にビフェニル環に結合してい
ても良く、又は中性前駆体置換基はカルバペネムへのそ
の連結の後で、ビフェニル環のより簡単な前駆体から仕
上げても良い。中性前駆体置換基の例は次のようなもの
である。 −ＣＯＮＨ（３−キヌクリジル）、 −ＣＯＮＨ〔４−（Ｎ−メチルピペリジニル）〕、 −ＳＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 〔２−（Ｎ−メチルピロリジニル）〕、 −ＳＯ2 ＮＨ〔１−（４−メチルピペラジニル）〕および −ＣＨ2 〔１−（４−メチルピペラジニル）〕。 ヒドロキシメチルの様な、より簡単な置換基から中性前
駆体置換基を仕上げる方法は、前記Ｉ．ｂ）型置換基と
同様な方法で、Ｉ．ｄ）型非芳香環窒素部を導入する適
当な試薬を使用して行なわれ、このものは次いで４級化
又はプロトン化される。 【００８３】II型の基Ｒa の中で好ましいものはヒドロ
キシ基でモノ置換されたＣ1-4 アルキル、例えばヒドロ
キシメチル、フォルミル、−ＣＯＯＫの様なカルボキ
シ、−ＣＯＮＨ2 の様なカルバモイル、−ＣＨ＝ＮＯＨ
又はシアノの様なヒドロキシイミノメチルであり、又は
シアノである。 【００８４】この好ましい置換に関連して、既知の合成
法を利用して、所期の如き１又はその以上のヒドロキシ
メチル基がビフェニル環上に得られる。例えば、ビフェ
ニルがフローシートＡＥに従って製造される場合、前駆
体置換基としてのメチル基は既知の手段および相当する
Ｂ１に反応した出発材料によって、出発材料ＡＥ１及び
／又はＡＥ２上の適当な位置に置換される。次いで、こ
のＢ１のメチル置換基は酸化されて、例えば、酸化クロ
ムでカルボン酸基に、又はＮ−ブロモスクシンイミドで
ブロモメチル基になる。前駆体置換基としてのメチル基
の酸化は、アゼチジン−２−オン或は後続のカルバペネ
ムのどちらにも共通の酸化条件で、アゼチジン−２−オ
ン上にビフェニルを置換することで有利に行なわれる。
カルボン酸基はボランテトラヒドロフラン錯体の様な還
元剤及びブロモメチル基の酢酸カリウムによるアセトキ
シメチル基への転換次いで加水分解を利用してヒドロキ
シメチル基に転換出来る。他の例としては、ビフェニル
をフローシートＡＡ乃至ＡＤに従って製造する場合、ア
ミノ置換基をハロゲンに転換し、このものをカルボン酸
部分に変換し、次いで上記の様にヒドロキシメチル基に
転換できる。これらはすべて既知の反応である。 【００８５】ビフェニル上の好ましいフォルミル置換は
スウェーン酸化によるＢ４のヒドロキシメチル置換から
得られる。例えば、異性体Ｂ４は塩化メチレン中、−７
０℃乃至室温で活性剤としてのトリエチルアミン及び塩
化オキザリル−ジメチルスルフォキサイドを使用して酸
化する。勿論、フォルミル置換の位置は異性体Ｂ４中の
ヒドロキシメチル基の位置に依存する。 【００８６】ビフェニル上の好ましい−ＣＨ＝ＮＯＨ置
換基は上記のフォルミル置換から便宜に得ることができ
る。これは単にフォルミル置換化合物を適当な溶剤中、
室温でヒドロキシアミンに暴露することによって行なわ
れる。 【００８７】ビフェニル上の好ましいシアノ置換基は上
記の−ＣＨ＝ＮＯＨから便宜に得ることができる。−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＨ置換化合物を溶剤中、−７０℃で無水トリフ
ルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）及
びトリエチルアミンで脱水する。 【００８８】ビフェニル上の好ましい−ＣＯＯＫ置換基
は上記ヒドロキシメチル置換Ｂ３又は異性体Ｂ３から得
ることができる。例えば、異性体Ｂ３をジョーンズ試薬
で酸化して、ヒドロキシメチル置換体をカルボン酸基に
転換する。ジョーンズ試薬での酸化はカルバペネムと共
用出来ず、従って最適には環化の前に行なわれる。環化
の前に、カルボン酸基は、カルバペネムの環化が出来る
様に、アリルエステルとして保護される。保護はアリル
ブロマイドとトリエチルアミンでアルキル化して行なわ
れる。環化に続く脱保護はＭｃＣｏｍｂｉｅ及びＪｅｆ
ｆｒｅｙ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，ｐ．２５０
５（１９８３）記載の様に２−エチルヘキサン酸カリウ
ムを含む溶液中で、パラジウム触媒反応で行なわれる。
このような溶液中での脱保護は所期のカリウム塩を生ず
る。 【００８９】好ましいカルバモイル、−ＣＯＮＨ2 、は
Ｂ３からヒドロキシメチル基をジョーンズ試薬で上記の
相当するカルボン酸基に酸化することで得られる。この
カルボン酸置換基は、有機溶媒中室温で１−エチル−３
−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びアンモニ
アと順次接触することでカルボキシアミド基（−ＣＯＮ
Ｈ2 ）に転換される。置換アミド類は勿論アンモニアを
相当する置換アミンに置き換えることによって得られ
る。カルボキシ置換は対照的に、そのカルバモイル基は
カルバペネム環化の条件でも保護の必要はない。 【００９０】上記II型の好ましい基Ｒa で置換した化合
物はフローシートＣ記載の合成法を採ることで得られ
る。この場合、上記合成法はカルバペネムへのビフェニ
ル側鎖の結合前の中間体Ｃ３上で、又はその結合の後で
Ｃ４上で行なう事ができる。 【００９１】上記に加えて又は含めて、基IIの適当なＲ
a としては以下のものがある。 −ＯＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｎａ −ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＣＦ3 −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 −ＳＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ3 −ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＳＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＳＯ2 ＮＨ2 −ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ3 −ＮＨＣＯ2 ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ3 −ＣＯＣＨ2 ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯ2 Ｈ −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯ2 Ｍｅ −ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）2 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ3 −テトラゾリル −ＣＯ2 Ｎａ −ＳＣＦ3 −ＰＯ3 ＮａＨ −ＣＯＮＨＳＯ2 Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ2 ＮＨ2 −ＳＯ3 Ｎａ −ＳＯ2 ＮＨＣＮ −ＳＯ2 ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 Ｎａ −Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ2 −Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2 ＯＨ −ＣＨ2 Ｎ3 −ＣＨ2 ＣＯ2 Ｎａ −ＳＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ａｎｄ −ＣＨ2 Ｉ。 【００９２】上記製造法に於て、カルバペネムの３−位
置のカルボキシル基及び８−位置のヒドロキシル基は最
後から２番目の製品が合成できるまで保護基で封鎖され
たままである。適当なヒドロキシル保護基、Ｐ′、はト
リ有機シリル基、例えばトリアルキルシリル、アリール
（アルキル）シリル、ジアリールアルキルシリル等、及
びカーボネート基、例えばアルキルオキシカルボニル及
び置換アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル及び置換ベンジルオキシカルボニル及びアリルオ
キシカルボニル及び置換アリルオキシカルボニル等であ
る。好ましい保護基はメトキシ−ｔ−ブチルフェニルシ
リル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及びア
リルオキシカルボニルである。上記に加えて又は含めて
工程式に示した適当なカルボキシ保護基、Ｍ、を以下に
記載する。 【００９３】脱保護は通常の方法で行なわれる。フロー
シートＢに従って製造された化合物に対しては、脱保護
は２−エチルヘキサン酸カリウムと２−エチルヘキサン
酸又は逆にピロリジンの様なその他の適当な求核試薬を
含む溶液中で、パラジウム触媒反応で行なわれる。又
は、フローシートＣを経由して製造された化合物に対し
ては、脱保護は継続して行なわれる。このように、化合
物Ｃ４は先ず最初にテトラヒドロフランの様な有機溶剤
中０℃乃至周囲温度で数分間乃至数時間酢酸又は希ＨＣ
ｌなどの様な水性酸性条件に暴露される。脱シリル化さ
れたカルバペネムは通常の方法で分離されるが、より便
宜的には最終脱保護工程に掛けられる。このように、Ｎ
ａＨＣＯ3 又はＫＨＣＯ3 の様な無機塩基及び１０％Ｐ
ｄ／Ｃの添加によってｐ−ニトロベンジル保護基の分離
及び式Ｉの最終製品の生成が行なわれる。 【００９４】分子全体は電子的に平衡していなければな
らない。本発明の化合物中には４級窒素が存在するの
で、この場合、平衡するアニオンもまた必要である。こ
れは一般にＣＯＯＭをＣＯＯ- とする事で行なわれる。
然しながら、Ｍが、例えば、製薬的に許容されるエステ
ルである場合、対イオン（アニオン）Ｚ- を準備する必
要があり、又はアニオン性の置換基を利用することがで
きる。１個以上の４級窒素が存在する場合、対イオンを
準備し、又はアニオン性の置換基を更に利用する必要が
ある。更に、４級窒素が既にＣＯＯＭ＝ＣＯＯ- で平衡
している場合、アニオン性置換基を利用する事は本発明
の範囲内である。この場合、アニオン性置換基のための
対イオン（カチオン）を準備する必要がある事はよく理
解される。然しながら、その様な選択をする事は、多く
の適当なアニオン性やカチオン性対イオンを利用できる
当業者にとって、技術範囲内である。 【００９５】上記定義に関連して、「アルキル」は直鎖
または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。「４級窒
素」はテトラ−アルキルアンモニウム基（例えば、テト
ラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中の
カチオン性窒素原子を含む４価のカチオン性窒素原子、
プロトン化されたアンモニウム種（例えば、トリメチル
ヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）中のカ
チオン性窒素原子、アミンＮ−オキサイド（例えば、Ｎ
−メチルモルフォリン−Ｎ−オキサイド、ピリジン−Ｎ
−オキサイド）中のカチオン性窒素原子、及びＮ−アミ
ノ−アンモニウム基（例えば、Ｎ−アミノピリジニウ
ム）中のカチオン性窒素原子を意味する。「ヘテロ原
子」は独立の基準で選択したＮ、Ｓ、又はＯを意味す
る。「ヘテロアリール」は、基Ｒx との関連で、特定の
且限定された意味を有し、単に、単環（ｍｏｎｏｃｙｃ
ｌｉｃ）を意味する。 【００９６】カチオン性基Ｉ．ａ）及びｂ）が明らかに
ヘテロアリール基（単環及び二環の両方）を含む時、
「ヘテロアリール」は上記これらカチオン性基の定義と
関連して使用されない。単環ヘテロアリール基は少なく
とも一個の窒素原子を持ち、そして任意に多くても一個
の酸素原子又は硫黄ヘテロ原子が更に存在できる。この
型のヘテロアリール基はピロール及びピリジン（Ｉ
Ｎ）、及びオキサゾール、チアゾール又はオキサジン
（１Ｎ＋１０又は１Ｓ）である。最初の窒素及び酸素又
は、例えば、チアジアゾール（２Ｎ＋１Ｓ）を形成する
硫黄と共に更に窒素が存在する時は、好ましいヘテロア
リール基は、一個以上の窒素がある時は、窒素ヘテロ原
子だけが存在する場合のものである。これらの典型的な
ものはピラゾール、イミダゾール、ピリミジン及びピラ
ジン（２Ｎ）及びトリアジン（３Ｎ）である。 【００９７】ヘテロアリール基Ｒx は、上記定義のごと
く、常に任意にＲq でモノ置換されている、そして置換
は一個の炭素原子上又は一個のヘテロ原子上にあること
ができる、ただし後者の場合、ある種の置換基の選択は
適当でない事がある。 【００９８】本発明の特定の化合物を表Ｉに列記する。表 Ｉ 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 【表１１】 【００９９】本発明のカルバペネム化合物類はそれ自身
で及びそれらの製薬的に許容される塩及びエステルの形
で動物及びヒトの細菌性感染の治療に有用である。述語
「製薬的に許容されるエステル又は塩」は本発明の化合
物のそれらの塩及びエステル形を意味し、製薬化学者に
自明なものである。即ち、それらは無毒性であり、その
化合物の薬物動力学的性質（パレット化性、吸収、分
布、代謝及び排泄）に好ましく作用するものである。よ
り実際的で、選択上重要な、その他の要素はバルク薬剤
の原材料価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性
及び流動性などである。便宜には、製薬組成物は活性成
分を製薬的に許容される担体と組合わせて調製される。
このように、本発明は製薬組成物及び本発明の新規カル
バペネム化合物を活性成分として利用する細菌性感染の
治療方法にも関する。 【０１００】上記の製薬的に許容される塩は−ＣＯＯＭ
の形を取り得る。Ｍはナトリウム又はカリウムの様なア
ルカル金属カチオンである。製薬的に許容されるＭ用の
その他のカチオンはカルシウム、マグネシウム、亜鉛、
アンモニウム、又はテトラメチルアンモニウム、テトラ
ブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモ
ニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウ
ム等のアルキルアンモニウムカチオンである。 【０１０１】上記の製薬的に許容される塩は亦非毒性酸
付加塩を含むことができる。このように、式Ｉの化合物
は無機又は有機酸から誘導される塩の形で使用できる。
この様な塩に含まれるものは、酢酸塩、アジピン酸塩、
アルギン酸塩、アスパルチン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルフォン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カ
ンファー酸塩、カンファースルフォン酸塩、シクロペン
タンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルフ
ォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、フマール酸塩、グル
コヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミスルフォン酸
塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルフォン酸塩、２
−ナフタレンスルフォン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、
パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプ
ロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオ
ン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエ
ンスルフォン酸塩、及びウンデカン酸塩等である。 【０１０２】本発明の新規カルバペネム化合物の製薬的
に許容されるエステルは既に当業化学者に自明である様
なものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８
号の第９欄第６１行乃至第１２欄第５１行に詳細に記載
されている化合物が含まれ、ここに参考として組み入れ
られている。この様な製薬的に許容されるエステルとし
ては、物理的条件下で加水分解された化合物、例えば、
ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニル及びメトキシメチル、及び米国特許第
４，４７９，９４７号に詳細に記載されている化合物が
含まれ、ここに参考として組み入れられている。 【０１０３】本発明の新規カルバペネム化合物はＣＯＯ
Ｍの形を取ることができ、ここでＭは容易に除去できる
カルボキシル保護基である。この様な以上の封鎖基は既
知のエステル基であり、カルボキシル基を上記合成工程
中保護的に封鎖するのに使用される。これら従来の封鎖
基は容易に除去できる。即ち、それらは、もし所望であ
れば、解裂或は分子中の残部のその他の破壊を引き起こ
さない手順で除去できる。その様な手順には、化学的加
水分解及び酵素的加水分解、化学的還元又は酸化剤によ
る温和な条件下での処理、遷移金属触媒及び求核剤によ
る処理、及び触媒的水素化が含まれる。その様なエステ
ル保護基はベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、シリ
ル例えばトリメチルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシ
リル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニ
ル、ｏ−ニトロベンジル及び４−ピリジルメチルを含
む。 【０１０４】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
小範囲のグラム陰性菌に対して活性な価値ある抗菌剤で
あり、従って、ヒト及び獣医薬に利用出来る。本発明の
抗菌剤は医薬品としての用途に限定されず、すべての工
業分野、例えば動物飼料への添加剤、食品の保存剤、消
毒薬、及びバクテリアの繁殖の制御が望まれるその他の
工業システムに使用できる。例えば、それらは医療器具
や歯科器具上の有害なバクテリアの成長を破壊又は抑制
するために、溶液百万部当たり抗菌剤を０．１乃至１０
０部の濃度範囲の水性組成物として使用でき、そして工
業的利用、例えば、水性ペイント及び製紙の白水におけ
る殺菌剤として、有害なバクテリアの成長を抑制するた
めに使用され得る。 【０１０５】本発明の化合物は種々の製薬製剤として使
用できる。それらはカプセル、粉末形態、溶液形態或は
懸濁液形態として使用され得る。それらは種々の方法で
投与される。基本的には局所的又は注射による非経口的
（静脈内的又は筋内的）方法が含まれる。 【０１０６】注射用組成物はアンプル状の単位投与形態
で又は複数投与形態のコンテナーとして製作される。こ
の組成物は懸濁液、溶液、又は油性又は水性媒体中のエ
マルジョンとして使用でき、そして調合剤を含むことが
できる。又は、活性成分は、摂取の時に、滅菌水の様な
適当な媒体で再構成するために粉末形態である事も出来
る。局所投与剤は軟膏、クリーム、ローション、塗布
剤、または粉末として、親水性又は疎水性に調製するこ
とができる。 【０１０７】投与されるべき投与量は処置される対象物
の条件やサイズ、並びに投与の経路及び頻度、一般的な
感染に好ましい注射による筋内経路に広範囲に依存す
る。このような事は、然しながら、抗菌剤技術における
既知の処置の原理に従って、医師の裁量に任される。そ
の他正確な投与量決定に影響する要素は、感染の性質及
び処置される固体に特有な素性とは別に、本発明の選ば
れた種の分子量である。 【０１０８】ヒト用組成物は、液状又は固体状に関わら
ず、活性成分を０．１乃至９９％含むことが出来、好ま
しい範囲は約１０乃至６０％である。この組成物は一般
に活性成分を約１５ｍｇ乃至約１５００ｍｇ含む。然し
ながら、通常約２５０ｍｇ乃至１０００ｍｇの投与量が
好ましく使用される。筋内投与の場合、単位投与剤は普
通滅菌水溶液中の又は溶液用に意図された溶解性の粉末
形態中の純化合物Ｉである。 【０１０９】化合物Ｉの抗菌剤の投与の好ましい方法は
静脈内注入（ｉ．ｖ．ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、静脈内巨丸
（ｉ．ｖ．ｂｏｌｕｓ）、筋内注射（ｉ．ｍ．ｉｎｊｅ
ｃｔｉｏｎ）である。 【０１１０】成人に対しては、体重１ｋｇ当たり式Ｉの
抗菌剤化合物５乃至５０ｍｇを１日に２乃至４回投与す
るのが好ましい。好ましい投与量は１日当たり式Ｉの抗
菌剤化合物２５０ｍｇ乃至１０００ｍｇを２回（b.i.
d.）、３回（t.i.d.）又は４回（q.i.d.）である。より
特定的には、温和な感染に対しては２５０ｍｇt.i.d.又
は q.i.d. を勧める。高度にかかりやすいグラム陽性生
体に対する中程度の感染には５００ｍｇ t.i.d. 又は
q.i.d. の投与量が勧告される。生体に対して厳しい、
生命を脅かす感染には抗菌剤に対しては上限の感度で、
１０００ｍｇ t.i.d. 又は q.i.d. の投与量が勧告され
る。 【０１１１】小人に対しては、体重１ｋｇ当たり５乃至
２５ｍｇを１日に２乃至４回投与するのが好ましい。１
０ｍｇ／ｋｇ t.i.d. または q.i.d. の投与量が通常勧
告される。 【０１１２】式Ｉの抗菌剤化合物はカルバペネム類又は
１−カルバデチアペネム類として知られる広い群に属す
る。天然産のカルバペネム類はデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）として知られる腎臓の酵素によって敏感に攻
撃され得る。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の
効力を減少するかもしれない。一方、本発明の化合物は
それらの攻撃に対して顕著に影響を受けることが少な
い。そしてそれ故に、ＤＨＰ抑制剤を使用する必要がな
い。然しながら、それらの使用は本発明の一部として任
意であり、考慮されるものである。ＤＨＰ抑制剤及びそ
のカルバペネム抗菌剤との共用は先行技術〔欧州特許出
願第７９１０２６１６．４号、１９７９年７月２４日出
願（特許第０００７６１４号）、及び同第８２１０７１
７４．３号、１９８２年８月９日出願（公告第００７２
０１４号）参照〕に開示されている。 【０１１３】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制剤が所望さ
れ又は必要である所では、上記特許及び公告に記載の適
当なＤＨＰ抑制剤と共に組合わせられ又は使用される。
この様に、引用された欧州特許出願が１．）本カルバペ
ネム類のＤＨＰ感受性を測定する手順を決め、そして
２．）適当な抑制剤、組合わせ組成物及び処置の方法を
開示している範囲内で、それらはここに参考として組入
れられる。式Ｉの化合物のＤＨＰ抑制剤との好ましい重
量比は組合わせ組成物中で約１：１である。好ましいＤ
ＨＰ抑制剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩であ
る。 【０１１４】特に示さない限り、下記の実施例中の温度
はすべて摂氏（℃）である。実施例１ 【化９７】 工程（ａ） 新しく蒸溜した脱水ＴＨＦ４０ｃｃ中にディー・ジェイ
・バイロンら（Ｄ．Ｊ．Ｂｙｒｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）８４０（１９６６））に従っ
て調製されたカルボン酸誘導体１Ｂの２．１３ｇ（７．
６８mmole)を含む部分的溶液を攪拌し、これに常温で、
ＴＨＦ中の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液
（１５．４ｍｌ、１５．４ｍモル）をゆっくりと、注意
しながら添加した。得られた混合物を窒素による不活性
環境下、常温で一夜攪拌し、ついで注意してメタノール
で停止させた。この溶液を減圧下で蒸発させ、その残渣
を真空中で乾燥させ、約２ｇ（１００％）の、更に精製
する事なしに使用することのできる粗のアルコール１Ｃ
を得た。１Ｃの精製は、溶離液としてＣＨ2 Ｃｌ2 −Ｅ
ｔ2 Ｏ（２０：１）を利用するシリカゲル上で行なう事
ができる；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ：４．７４（ｓ，−ＣＨ 2 Ｏ
−），７．４２−７．７２（ｍ，８Ａｒ−Ｈ）． 【０１１５】工程（ｂ） ２５ｍｌのシーブ乾燥したＤＭＦ中に、工程（ａ）から
の、カービノール１Ｃの２．３ｇ（８．９mmole)を含む
溶液を攪拌し、これに１．３５ｇ（１３．４mmole)のト
リエチルアミンと、２．０２ｇ（１３．４mmole)の、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロライドを常温で添加した。
得られた混合物を、不活性の窒素還流下で、１．５時
間、室温で攪拌した。それから、この混合物を、エチル
エーテル／氷水／２規定の塩酸中で分配し、有機相を分
離した。これを氷水、ついで塩化ナトリウムの飽和溶液
を用いて洗浄し；無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、
濾過し、蒸発させた。石油エーテル（３０°〜６０℃）
−ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０：１）を用い溶離したシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、３．
１６ｇ（９４％）の生成物３を得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ：０．１２（ｓ，Ｓｉ（ＣＨ
3 ）2 ），０．９６（ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ 3 ）3 ），４．
７８（ｓ，ＯＣＨ 2 ），７．３２−７．７４（ｍ，Ａｒ
−Ｈ）． 【０１１６】実施例２ 【化９８】 新しく蒸溜した、脱水ＴＨＦ５ｍｌ中に、１Ｄ（５６２
ｍｇ，１．４９mmole)を含む溶液を攪拌し、これを５
４．５ｍｇ（２．２３mmole)のマグネシウム削り屑と、
５μｌのジブロモエタンとを用い、常温、窒素による不
活性環境下、５．５時間で処理した。グリニャール試薬
のこの溶液を、５ｍｌの脱水ＴＨＦ中にピリジルチオエ
ステル誘導体２Ａ（５２７．８ｍｇ，０．７５mmole)を
含む溶液中に０℃、窒素環境下で添加した。得られたこ
の混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで酢酸エチル／
氷／１Ｍ ＮＨ4 Ｃｌ（水性）中で分配し、有機相を分
離した。これを氷水／５Ｎ ＮａＯＨ、ついで飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過後減圧下で蒸発させた。Ｅｔ2 Ｏで溶離するプ
レート層クロマトグラフィーで精製し、５０１．２ｍｇ
（７５％）の２Ｂを得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４５，１６８５，１６１０ｃ
ｍ-1． 【０１１７】実施例３ 【化９９】 実施例２で調製したフォスフォラン２Ｂの５０１．２ｍ
ｇ（０．５６mmole)と、８ｍｌのメタノール中に濃硫酸
の１６０μｌを含むものとの混合物を、窒素による不活
性環境下、０℃で、磁気攪拌機で１時間攪拌した。つい
で、この混合物を、酢酸エチル／氷水／飽和ＮａＨＣＯ
3 （水性）中に分配し、有機相を分離、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後、真空
で乾燥し、さらに精製せずに使用する事のできる粗製の
生成物３Ａの４４３ｍｇ（＞１００％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４５，１６７５，１６１０ｃ
ｍ-1. 【０１１８】実施例４ 【化１００】 ヒドロキノンの結晶を含む３０ｍｌの脱水キシレン中
に、実施例３で調製した粗製のフォスフォラン３Ａ（４
３７．４ｍｇ，０．５６mmole)を含む溶液を攪拌し、窒
素環境下で１４０℃，８４分間加熱した。この後、この
混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。ＰＬＣ〔ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で１回展開〕による残渣
の精製で、油状の４Ａの１９０．５ｍｇ（６８％）を得
た； ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７７０，１７５０，１７２５ｃ
ｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５１（ｄ，ＣＨ3 ），
３．２５（ｄｄ，１−Ｈ−１），３．４７（ｄｄ，１−
Ｈ−１），３．４５（ｄｄ，１−Ｈ−６），４．３１
（ｄｔ，１−Ｈ−５），４．７６（ｂｓ，２Ｈ，−ＣＨ
2 ＯＨ），７．３−７．５８（ｍ，８−ＡｒＨ）； ＵＶ：λmax （ジオキサン）３０７ｎｍ． 【０１１９】実施例５ 【化１０１】 １．５ｍｌの無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中に、１９μｌ（０．２
２mmole)のオキザリルクロライドを含む溶液を攪拌し、
これに窒素環境下、−７８℃で１９．７μｌ（０．２７
mmole)の無水ＤＭＳＯを添加した。得られた溶液を４分
間、−７８℃で攪拌した後、１．０ｍｌの無水ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 中に、１００ｍｇ（０．２０mmole)のアルコール４
Ａを含む溶液を添加した。得られた黄色の溶液を−７８
℃で１５分間攪拌し、ついで７６μｌ（０．５５mmole)
のトリエチルアミンを添加した。得られた溶液を−７８
℃で２５分間攪拌した後、酢酸エチルと氷／２．０Ｎ塩
酸水溶液中で分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、濾過、真空中で濃縮
し、黄色フィルム状のアルデヒド９４．４ｍｇを得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８０，１７４５，１７２
０，１７００ｃｍ-1； ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５０
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ 3 ），３．３１（ｍ，２−
Ｈ−１），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，
１−Ｈ−６），４．３１（ｔｄ，１−Ｈ−５），４．６
７（ｍ，１−Ｈ−８ ａｎｄ ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），
５．２９（ｍ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．９０（ｍ，
ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），７．３７−７．９８（ｍ，ｐｈ
ｅｎｙｌ−Ｈ），１０．０８（ｓ，−ＣＨＯ）． 【０１２０】実施例６ 【化１０２】 無水アセトニトリル４ｍｌ中に、９４．４ｍｇ（０．１
９mmole)のアルデヒド５Ａを含む溶液を攪拌し、これに
窒素環境下、０℃で、１０２ｍｇ（０．３４mmole)のシ
アノメチレントリフェニルフォスフォランを添加した。
得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで減圧下で濃
縮し、黄色フィルム状のものを得た。これをＰＬＣ（２
×１０００μ２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦ；１：１，
ヘキサン類；酢酸エチル）で精製し、２つの生成物を得
た； ４４．６ｍｇの透明なフィルム、トランス６Ａ ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：２２１０，１７８０，１７４
５，１７２０ｃｍ-1； ３００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５０
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ 3 ），３．３０（ｍ，２Ｈ
−１），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．４Ｈｚ，Ｃ
ＨＣＨＣ＝Ｏ），４．３２（ｔｄ，ＣＨＣＨＣＨ2 ），
４．６５（ｍ，１Ｈ−８ ａｎｄ ＣＨ 2 ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ），５．３０（ｍ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．８
７（ｍ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１
６．５Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＮ），７．２７−７．６３
（ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ ａｎｄ ＣＨ＝ＣＨＣＮ）． ＵＶ：λmax （ジオキサン）３０９ｎｍ；及び ２２．３ｍｇの透明なフィルム，シス６Ａ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：５．４８
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＮ），７．６８
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＮ）． 【０１２１】実施例７ 【化１０３】 ６ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 −ＥｔＯＡｃ（１：１）の中に、
１００．６ｍｇ（０．２mmole)の４Ａを含む溶液を攪拌
し、これに常温で３１．５ｍｇ（０．１２mmole)のトリ
フェニルフォスフィン、４６．２ｍｇ（０．０４mmole)
のテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、３
１．７ｍｇ（０．２２mmole)の２−エチルヘキサン酸、
及び酢酸エチル中の０．５Ｍ ２−エチルヘキサン酸カ
リウムの４４０μｌ（０．２２ｍモル）を添加した。得
られた混合物を窒素環境下、常温で２．５時間攪拌し
た。分離された生成物を８ｍｌのＥｔ2 Ｏ−ＥｔＯＡｃ
（１：１）で磨砕し、遠心分離で捕集し、上澄液のデカ
ンテーションを行なって集めた。固体を同様に１０ｍｌ
のＥｔ2 Ｏで洗浄、乾燥し粗製の生成物１０９．４ｍｇ
を得た。２つの１０００μプレート〔Ｈ2 Ｏ−ＭｅＣＮ
（５：１）で１回展開〕上で、逆相−プレートレイヤー
クロマトグラフィーによって精製しＭｅＣＮ−Ｈ2 Ｏ
（４：１）で抽出、凍結乾燥して３７．６ｍｇ（４５
％）の７Ａを得た； ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７５０ ａｎｄ １５９５ｃ
ｍ-1； ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．３２（ｄ，Ｍｅ），３．１２
（ｄｄ，１−Ｈ−１），３．４８（ａｐｐ ｄｄ，１−
Ｈ−１），３．５４（ａｐｐ ｄｄ，１−Ｈ−６），
４．３４（ｍ，Ｈ−５ ａｎｄ Ｈ−８），４．７２
（ｓ，２Ｈ），７．６（ｍ，８−Ａｒ−Ｈ）； ＵＶ：λmax （Ｈ2 Ｏ）２９７ｎｍ，２５７ｎｍ． 【０１２２】実施例８ 【化１０４】 工程（ａ） 氷水浴中で冷却された２３０ｍｌのジオキサンと７７ｍ
ｌの水の中に、３−ニトロ−４−アミノビフェニル（１
３．８５ｇ，６４．７mmole)〔シー．デル′エルバ，ジ
ー．ガルバリノ及びジー．グアンチ，テトラヘドロン，
２７，１１３（１９７１）（Ｃ．Ｄｅｌｌ’Ｅｒｂａ，
Ｇ．Ｇａｒｂａｒｉｎｏ，ａｎｄ Ｇ．Ｇｕａｎｔｉ，
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，１１３（１９７１）に
よって記載された方法に従って調製された〕を含む溶液
を攪拌し、これに順次、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液１
２．９ｍｌ（６４．７mmole)、ついで、１２．４１ｇ
（７７．７mmole)の臭素を滴下した。添加終了後氷水浴
を除き、混合物をさらに２時間攪拌した。その後、混合
物を高減圧下で濃縮し、水を加え、吸引濾過で不溶性物
質を捕集し、水で洗浄した。固体を減圧で乾燥し、１
９．６ｇの粗製の生成物を得た。ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ
2 −石油エーテルから再結晶し、単に８．７８ｇ（４
６．５％）の３−ブロモ−４−アミノ−５−ニトロビフ
ェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：６．６５（ｂｓ，２ＮＨ），
７．４４（ｍ，５Ａｒ−Ｈ），７．９８（ｄ，１−Ａｒ
−Ｈ），ａｎｄ ８．３８（ｄ，１−Ａｒ−Ｈ）． 溶離液として、ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エーテル（１：１）
を用いる母液のシリカゲルによるクロマトグラフィーで
さらに７．６ｇの生成物を得、総合収率は８６．７％と
なった。 【０１２３】実施例９ 【化１０５】 氷水浴で冷却した１５ｍｌの濃硫酸中に７５９ｍｇ（１
１mmole)の亜硫酸ナトリウムを含む溶液を攪拌し、これ
に３０ｍｌの加熱した氷酢酸中に実施例９から得られる
ビフェニルアミン誘導体の２．９２ｇ（１０mmole)を含
む溶液を添加した。得られた混合物を氷水浴の温度で、
２０分間攪拌した。氷水浴を除き１．２７ｇ（２０mmol
e ）の銅粉を添加し、その混合物をさらに２時間攪拌し
た。不溶性のものをセライトの予備成形したパッドを通
じて吸引濾過し、Ｅｔ2 Ｏで洗浄した。濾液をＥｔ2 Ｏ
／氷水／５Ｎ ＮａＯＨ中で分配し有機相を分離、飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾過し蒸発
させた。残渣をＥＭ−６０シリカゲル５０ｇでクロマト
グラフにかけ、石油エーテル−ＣＨ2 Ｃｌ2 （２：１）
で溶離し、２．２ｇ（８０％）の、３−ブロモ−５−ニ
トロ−ビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５４（ｍ，５Ａｒ−
Ｈ），８．０５（ｄ，１Ａｒ−Ｈ），８．３４（ｄ，１
Ａｒ−Ｈ），及び８．３８（ｄ，１ Ａｒ−Ｈ）． 【０１２４】実施例１０ 【化１０６】 １５０ｍｌの無水アルコール中に、７．６２ｇ（２７．
５mmole)の３−ブロモ−５−ニトロビフェニルと、１
８．６２ｇ（８２．５mmole)の第一塩化スズ２水塩を含
む混合物を攪拌しながら窒素環境下で１．５時間還流さ
せた。その後、混合物を濃縮し、Ｅｔ2 Ｏ／氷／５Ｎ
ＮａＯＨ中で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させた。
生成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エーテル（１：１）を用
い、シリカゲル上で、クロマトグラフにかけて精製し、
５．９ｇ（８７％）の３−ブロモ−５−アミノビフェニ
ルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．８（ｂｓ ２ＮＨ），
６．８２（ｍ，１Ａｒ−Ｈ），７．１５（ｔ，１Ａｒ−
Ｈ），７．４８（ｍ，６Ａｒ−Ｈ）． 【０１２５】実施例１１ 【化１０７】 氷水浴で冷却した１０ｍｌの濃硫酸中に１．０８ｇ（１
５．６mmole)のＮａＮＯ2 を含む溶液を攪拌し、これに
４０ｍｌのＨＯＡｃ中に３．６７ｇ（１４．９mmole)の
３−ブロモ−４−アミノビフェニルを含む溶液を滴下し
た。添加終了後この混合物を、さらに０℃で１０分間攪
拌し、ついで４３ｍｌのＨ2 Ｏ中に４．０ｇ（２１．７
mmole)のＫＰＦ6 を含むものを添加した。得られた混合
物を、熱を加えないで１０分間攪拌し、分離した生成物
を吸引濾過で集め、冷水、ついで８０ｍｌのＥｔ2 Ｏ−
ＭｅＯＨ（４：１）でよく洗浄し、減圧で一夜乾燥さ
せ、５．８７ｇ（９７％）のヘキサフルオロフォスフェ
ートジアゾニウム誘導体を得た。融点１５７℃（分
解）； ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）２２９５ｃｍ-1； ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：７．６６（ｍ，３Ａｒ−
Ｈ），７．８８（ｍ，２Ａｒ−Ｈ），８．８８（ｍ，１
Ａｒ−Ｈ），９．０（ｍ，１Ａｒ−Ｈ），及び９．１６
（ｍ，１Ａｒ−Ｈ）． 【０１２６】実施例１２ 【化１０８】 ４０ｍｌのデカン中に、４．０４ｇ（１０mmole)のジア
ゾニウム塩を含む懸濁液を攪拌しながら、窒素環境下で
１０分間、１７０℃の油浴に浸した。この混合物を冷却
し、ついでセライトを通して濾過し、Ｅｔ2 Ｏで洗浄し
た。濾液をＥｔ2 Ｏ／氷水／ＮａＨＣＯ3 飽和水溶液中
で分配し、有機相を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄、
Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、濾過後蒸発した。残渣を、石油
エーテル溶剤を用いシリカゲル上でクロマトグラフにか
けて精製し、２．５１ｇ（１００％）の３−ブロモ−５
−フルオロビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２（ｍ，２Ａｒ−Ｈ），
及び７．４８（ｍ，６Ａｒ−Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｅ ２５２，２５０（Ｍ+ ）． 【０１２７】実施例１３ 【化１０９】 実施例１２で既に記したように、１０ｍｌのＨＯＡｃ
と、４ｍｌの濃Ｈ2 ＳＯ4 中に、３８０ｍｇ（５．５mm
ole)のＮａＮＯ2 を含むものを用い、１．２４ｇ（５mm
ole)の３−ブロモ−５−アミノビフェニルをジアゾ化し
た。この混合物を攪拌しながら１０ｍｌのＨ2 Ｏに加え
窒素環境下で、１．２５時間７０℃に加熱した。冷却し
た混合物をＥｔ2 Ｏ−Ｈ2 Ｏに分配し、有機相を分離
し、Ｈ2 Ｏ（２回）、ついで氷／飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で脱
水、濾過後蒸発させた。残渣を、ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エ
ーテル（１：１）及びＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エーテル
（３：１）を用い、シリカゲル上でクロマトグラフにか
けて精製し、９９５ｍｇ（８０％）の３−ブロモ−５−
ヒドロキシ−ビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：５．３２（ｂｓ，ＯＨ），
７．０２（ｍ，Ａｒ−Ｈ），及び７．４（ｍ，Ａｒ−
Ｈ）． 【０１２８】実施例１４ 【化１１０】 １０ｍｌのシーブ乾燥したＤＭＦ中に、９９５ｍｇ（４
mmole)の、３−ブロモ−４−ヒドロキシビフェニルを含
む溶液を攪拌し、これに常温で６１．１％のＮａＨ鉱油
分散液の１７３．３ｍｇ（４．４mmole)を添加した。得
られた混合物を窒素環境下、室温で１０分間攪拌し、
１．７１ｇ（１２mmole)の正味のＭｅＩを添加した。こ
の混合物を、さらに０．５時間、常温で攪拌した。この
混合物を氷水中に注ぎ、Ｅｔ2 Ｏで抽出した。抽出液を
氷水（２回）、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させた。残渣を、石油エー
テル溶剤を用いて、シリカゲルのクロマトグラフにかけ
て精製し、８４２ｍｇ（８０％）の３−ブロモ−５−メ
トキシビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．８７（ｓ，ＯＣＨ 3 ），
７．０７（ｍ，２Ａｒ−Ｈ），７．４８（ｍ，６Ａｒ−
Ｈ）． 【０１２９】実施例１５ 【化１１１】 ４ｍｌのシーブ乾燥したＤＭＦ中に、３７２ｍｇ（１．
５mmole)の、３−ブロモ−５−ヒドロキシビフェニル
と、３３９．１ｍｇ（２．２５mmole)の、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライドを含む溶液を攪拌し、これに窒
素環境下、常温で２２７．７ｍｇ（２．２５mmole)のト
リエチルアミンを添加した。得られた混合物をさらに
１．７５時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ2 Ｏ／氷水
／２Ｎ ＨＣｌ水溶液中に分配し、有機相を分離し、氷
水（３回）、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で脱水、濾過後蒸発させた。残渣をＰＬＣ〔石油エ
ーテル１回展開〕で精製し、５００ｍｇ（９２％）の、
３−ブロモ−５−ターシャリー・ブチルジメチルシリル
オキシビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．１４（ｓ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ 3 ）2 ），１．０（ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ 3 ）3 ），６．
９８（ｍ，Ａｒ−Ｈ），及び７．４４（ｍ，Ａｒ−
Ｈ）． 【０１３０】実施例１６ 【化１１２】 １２０ｍｌのアセトン中に、１１．１ｇ（６９．４mmol
e)の、エチルキサントゲン酸カリウムを含む溶液を攪拌
し、これに窒素環境下、０℃で、実施例１１からのビフ
ェニルジアゾニウム塩の２０ｇ（４９．４mmole)を、す
べて１回で添加した。この混合物を、０℃で１．３時
間、常温で０．７５時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ
2 Ｏ／氷水中に分配し、有機相を分離、食塩水で洗浄後
Ｎａ2 ＳＯ4 ／ＭｇＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させ、褐
色油状物を得た。残渣を、シリカゲルを用いたクロマト
グラフィーで精製し３．５ｇの純粋な３−ブロモ−５−
エチル−キサンチルビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３６（ｔ，ＣＨ 3 ），
４．６２（ｑ，ＯＣＨ 2），７．３−７．７（ｍ，Ａｒ
−Ｈ）． 【０１３１】実施例１７ 【化１１３】 １４０ｍｌの無水ＴＨＦ中に、実施例１６からのキサン
トゲン酸塩誘導体の１０．７９ｇ（３０．７mmole)を含
む溶液を攪拌し、これに窒素環境下、０℃で、６．１ｍ
ｌ（９２mmole)のエチレンジアミンを添加し、この混合
物を更に１０分間攪拌した。その後、５．４ｍｌ（８６
mmole)のヨードメチルを添加し、氷水浴を除き、混合物
を、１時間以上攪拌した。この混合物を、Ｅｔ2 Ｏ／氷
水中に分配、有機相を分離し塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4
／ＭｇＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させた。残渣を、蒸溜
によって精製し、５．８２ｇ（６８％）の、３−ブロモ
−５−メチルチオビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５５（ｓ，ＳＣＨ 3 ），
７．３６−７．５６（ｍ，Ａｒ−Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｅ ２８０，２７８（Ｍ+ ）． 【０１３２】実施例１８ 【化１１４】 １５ｍｌの１，２−ジクロルエタン中に、１．１９ｇ
（５．８４mmole)の８５％メタ−クロロペルオキシ安息
香酸と、１．２４ｇ（４．４９mmole)の３−ブロモ−
４′−アセチルビフェニル〔イー．ベルリナー及びイ
ー．エイ．ブロマー，（Ｅ．Ｂｅｒｌｉｎｅｒ ａｎｄ
Ｅ．Ａ．Ｂｌｏｍｍｅｒｓ，）ジェイエイシーエス
（ＪＡＣＳ，７３，２４７９（１９５１）にしたがっ
て、調製された〕を含む攪拌溶液を、窒素環境下、１７
時間にわたって還流した。冷却された混合物を、Ｅｔ2
Ｏ／氷水／５％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 水溶液中に分配し、その
有機相を分離し、氷水／飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液、つい
で飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾
過後、蒸発した。残渣を、ＰＬＣ〔ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油
エーテル１回展開〕で精製し、１．０９ｇ（８３％）の
３−ブロモ−４−アセトキシ−ビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３（ｓ，ＯＡｃ），
７．１４−７．７（ｍ，Ａｒ−Ｈ）． 【０１３３】実施例１９ 【化１１５】 １０ｍｌのメタノール中に、１．０７ｇ（３．６７mmol
e)の３−ブロモ−４−アセトキシビフェニルを含む溶液
を攪拌し、これに窒素環境下、４．４Ｍのナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液０．９２ｍｌ（４mmole)を常
温で添加した。この混合物を２０分間攪拌し、Ｅｔ2 Ｏ
／氷水／２Ｎ塩酸水溶液中で分配し、有機相を分離、飽
和ＮａＣｌ溶液、ついで氷水／飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾過後、蒸発させた。
生成物を減圧下で乾燥し、さらに精製する事なしに使用
される粗製の３−ブロモ−４′−ヒドロキシビフェニル
１．０５ｇを得た。 【０１３４】実施例２０ 【化１１６】 工程（ａ） １５ｍｌのＤＭＦ中に、８１６μｌ（６．２mmole)の９
０％ターシャリー・ブチルナイトライトを含む溶液を攪
拌し、これに窒素環境下、６５℃で、１０ｍｌのＤＭＦ
中に９０５ｍｇ（３．１mmole)の３−ブロモ−３′−ニ
トロ−４′−アミノビフェニル〔シー・デレエルバ，ジ
ー・ガルバリノ及びジー・グアンチ，テトラヘドロン，
（Ｃ．Ｄｅｌｌ’Ｅｒｂａ，Ｇ．Ｇａｒｂａｒｉｎｏ，
ａｎｄＧ．Ｇｕａｎｔｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２
７，１１３（１９７１）〕を含む溶液を６分間かけて滴
下した。この混合物を、さらに８分間上記のように攪拌
した。冷却した混合物をＥｔ2 Ｏ／氷水中で分配し、有
機相を分離し、氷水で２回、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させた。残渣
を、ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エーテル溶剤を用い、フロリジ
ルクロマトグラフィーで精製し、定量的収率で、３−ブ
ロモ−３′−ニトロビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３２−８．４６（ｍ，Ａ
ｒ−Ｈ）． 実施例１０，１１及び１２に概要を記したものと同様の
手法を用いて、３−ブロモ−３′−フルオロビフェニル
を得た。 【０１３５】実施例２１ 【化１１７】 実施例１３乃至１５に概要を記したものと同様の方法
で、実施例２０からの、３−ブロモ−３′−アミノビフ
ェニルを、３−ブロモ−３′−ターシャリー・ブチルジ
メチルシロキシビフェニルに変換した。 【０１３６】実施例２２ 【化１１８】 既に概要を述べた手法を用い、実施例２０のジアゾニウ
ム塩を、３−ブロモ−３′−メチルチオビフェニルに変
換した。 【０１３７】実施例２３ 【化１１９】 ３−ブロモ−４′−アセトアミドビフェニルを、シー・
デルエルバら、テトラヘドロン，（Ｃ．Ｄｅｌｌ’Ｅｒ
ｂａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２７．
１１３（１９７１））の方法に従って調製し、既に詳細
を記した手法を用い、上記の３つの３−ブロモ−４′−
置換ビフェニル誘導体に変換した。 【０１３８】実施例２４ 【化１２０】 既に詳細を記した手法を用い、４工程で、３−ブロモ−
５−フルオロ−４′−ターシャリー・ブチルジメチルシ
リロキシビフェニルを調製した。 【０１３９】実施例２５ 【化１２１】 既に詳細を記した手法を用い、上記の概要に従って、３
−ブロモ−５−フルオロ−４′−ターシャリー・ブチル
ジメチルシリロキシメチルビフェニルを合成した。 【０１４０】実施例２６ 【化１２２】 上述の３つの３−ブロモ−５−フルオロ−４′−置換ビ
フェニル誘導体は先に開示した通常の方法で調製され
た。 【０１４１】実施例２７ 【化１２３】 工程（ａ） 氷水浴中の硫酸４４．３ｍｌ中亜硝酸ナトリウム４．４
ｇ（６３．９mmol）攪拌溶液に、氷酢酸１７６．７ｍｌ
中３−アミノ−５−ブロモビフェニル１５．０ｇ（６
０．１ｍｌ）溶液を３０分かけて加えた。その溶液を更
に１０分攪拌した。室温の４８％ＨＢｒ７８．６ｍｌ中
臭化銅（Ｉ）９．５ｇ（６６．３mmol）攪拌溶液に上述
のジアゾニウム塩溶液を加え、反応混合物を窒素の不活
性雰囲気下で４５ｍｉｎ攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテ
ル）によれば反応は完了した。反応を５Ｎ ＮａＯＨ−
氷溶液１．５Ｌの添加によって停止し、水性部分（ｐＨ
６．５）をエーテル２．０Ｌで抽出した。エーテル抽出
物を食塩水で３回洗浄し、溶媒を真空除去し褐色の油状
物１８．６ｇを得た。粗物質をヘキサンで溶出させるシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製した。より
高いＲｆ生成物として３，５−ジブロモビフェニル１
５．６ｇ（８３．１％）を及びより低いＲｆ副生成物と
して３−ブロモビフェニル０．７ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．３６−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６−７．６８
（ｍ．３Ｈ）．工程（ｂ） 窒素雰囲気下７８℃での乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中３，５−ジ
ブロモ−ビフェニル０．５ｇ（１．６０mmol）の攪拌溶
液に、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．６７ｍｌ
（１．６８mmol）を加えたところ、透明で黄色の溶液が
得られた。５ｍｉｎの攪拌の後、ＴＨＦ １．０ｍｌ中
ＳＯ2 （ｇ）０．１２ｇ溶液をシリンジにて加えた。Ｔ
ＬＣは反応がほぼ完了したことを示した。その攪拌して
いる反応溶液に２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルヒドロキシアミン０．５７ｇ（２．０mmol）
を加え、１５ｍｉｎ攪拌した。ＴＬＣによると未完了の
反応物が示されたので追加のアミノ化試薬４５．３ｍｇ
（０．１mmol）を加え、１５ｍｉｎ攪拌した。この工程
を繰り返しそれから反応混合物を酢酸エチル／氷／水間
に分配し、有機層を分離しＨ2 Ｏ １０ｍｌで３回、そ
して食塩水１０ｍｌで３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、濾過し溶媒を真空で除去し、粗精製物
１．０ｇを得た。残渣をジクロロメタン−酢酸エチル
（３０：１）で溶出するプレート層クロマトグラフィで
精製し、３００ｍｇを得た（６０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ
７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７８
（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．
１３（ｍ，２Ｈ） ＩＲ：（ヌジョール法）３３７０，３２７５ｃｍ-1 ＭＳ：（ｍ／ｅ）３１３，３１１（ｍ+ ）工程（ｃ） トルエン１．３３ｍｌ中３−ブロモ−５−スルホニルビ
フェニル０．１１ｇ（０．３６mmol）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ3 ）4 ８．４ｍｇ（７．３μ mol) 及びトリフェニ
ルホスフィン１．０ｍｇ（３．８μ mol) の混合物を攪
拌し窒素パージにて脱気した。０．３０μｌトルエン中
ヘキサメチルジチン１３０．８ｍｇ（０．４０mmol)の
溶液をシリンジにて加え、その溶液を窒素下で２ｈ還流
した。冷却した反応混合物を酢酸エチル／氷／水／ａ
ｑ．ＮａＨＣＯ3 に分配し、有機層を分離し冷（０℃）
１０％ａｑ．ＮａＨＣＯ3 溶液で３回、そして１０ｍｌ
食塩水で２回洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し真
空で濃縮した。粗生成物の黄橙色油状物を３０：１ Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルプレートク
ロマトグラフィで溶出させ、白色泡状物９５ｍｇ（６
６．１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ０．３８（ｓ，９Ｈ），４．９６（ｂｓ，２Ｈ），
７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５９
（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１
Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ）． ＩＲ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）３４３０，３３３５ｃｍ-1．工程（ｄ） ０．５ｍｌ ＭｅＣＮ中スルホンアミド２５ｍｇ（０．
０８mmol）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド０．
６０ｍｇ（４．０μ mol) 及びＮ−ｔｅｒｔブチルジメ
チルシリル）−Ｎ−トリフルオロメチルアセトアミド２
０．７μｌ（８８μ mol) の攪拌した混合物をＮ2 雰囲
気下で２ｈ還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル
／氷／水／ａｑ．ＮａＨＣＯ3 に分配し、有機層を分離
し希ａｑ．ＮａＨＣＯ3 溶液１０ｍｌで３回、そして１
０ｍｌ食塩水で３回洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾
過し真空で濃縮して粗生成物２７ｍｇを得た。それを
９：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ヘキサンを用いてシリカゲルプ
レート（１０００μ）クロマトグラフィで溶出させ、生
成物２４ｍｇ（７０．３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ０．２８（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），４．
４６（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．６０（ｍ，５
Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），
８．０３（ｍ，１Ｈ）．工程（ｅ） ０．４３ｍｌＤＭＦ中該シリル化したスルホンアミド４
２．７ｍｇ（０．１mmol）の攪拌溶液にＮａＨの６１．
１％鉱物油分散液４．３ｍｇ（０．１１mmol）を加え
た。Ｎ2 下、環境温度で混合物を１ｈ攪拌した。攪拌溶
液に生のヨウ化メチル２９．８ｍｇ（０．２１mmol）を
加え、更に３ｈ攪拌し、ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ジク
ロロメタン）で反応を追跡した。反応混合物を酢酸エチ
ル／氷及び水間に分配し、有機層を分離し、脱イオン水
２０ｍｌで３回、食塩水２０ｍｌで３回洗浄した。それ
からＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。粗
生成物４４．０ｍｇを１：１ヘキサン：ジクロロメタン
で溶出するシリカゲルプレート（１０００μ）クロマト
グラフィに付し、精製した生成物３２．０ｍｇ（７８．
１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ０．３８（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），２．
８０（ｓ，３Ｈ），７．４４−７．６２（ｍ，５Ｈ），
７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）．工程（ｆ） ０℃Ｎ2 下で攪拌している無水ＴＨＦ０．３２ｍｌ中３
−ブロモ−５−Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メ
チルスルホンアミドビフェニル３２．０ｍｇ（７３．０
μ mol）溶液に氷酢酸１２．５μｌ（０．２２mmol）そ
れから該ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド８０．３μｌ（８０．３μ mol）の１Ｍ溶液を続けて
加えた。混合物を０℃で０．５ｈ攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル／氷−水間に分配し有機層を分離し飽和重
炭酸ナトリウム溶液で３回、１０ｍｌの水で３回そして
１０ｍｌの食塩水で３回洗浄しＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、濾過し溶媒を真空で除去して粗生成物２８ｍｇを得
た。混合物を９：１ジクロロメタン：ヘキサンで溶出す
る１０００μシリカゲルプレートクロマトグラフィに付
し、求めるＮ−メチルスルホンアミド２４ｍｇ（８４
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ２．７５（ｄ，３Ｈ），４．４（ｂｍ，１Ｈ），７．
４５−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），
７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ）． ， 工程（ｃ）に記した方法を用いて、この物質を類似
のトリメチルスタンニル誘導体に変換した。工程（ｇ） ＤＭＦ２ｍｌ中スルホンアミド０．２ｇ（６４１μ mo
l）の攪拌溶液にＮａＨの６１．１％鉱物油分散液５
２．６ｍｇ（１．３４mmol）を加えた。ガス放出が完了
するまで反応物を室温で１ｈ攪拌した。０℃で攪拌して
いる混合物に生のヨウ化メチル０．１７ｍｌを加え、溶
液を３０ｍｉｎ攪拌した。ＴＬＣ（１：１ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ：ヘキサン）は反応が完了していることを示した。
反応混合物を酢酸エチルと氷水間に分配し、有機層を分
離し食塩水５０ｍｌで３回洗浄しＮａ2ＳＯ4 上で乾燥
し、濾過し真空で濃縮して粗生成物２５０ｍｇを得た。
それを１：１ヘキサン：ジクロロメタンで溶出する２つ
の２０００μシリカプレート上のクロマトグラフィに付
し求める生成物２０１ｍｇ（９２．２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ２．８（ｓ，６Ｈ），７．４６−７．６２（ｍ，５
Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ）． 工程（ｃ）に記した方法を用いて、このビフェニル誘導
体を類似のトリメチルスタンニル誘導体に変換した。 【０１４２】実施例２８ 【化１２４】 工程（ａ） Ｎ2 雰囲気下−７８℃で攪拌している乾燥ＴＨＦ７０ｍ
ｌ中３−ブロモ−５−ヨードビフェニル５．５ｇ（１
５．４mmol）溶液にヘキサン６．４ｍｌ（１６．１mmo
l）中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を５ｍｉｎか
けて滴下した。混合物を１０ｍｉｎ攪拌し無水ＤＭＦ
２．４ｍｌ（３０．７mmol）をすばやく加えた。１５ｍ
ｉｎ後に飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を
停止させ室温まで温めた。反応混合物をジエチルエーテ
ルと水間に分配し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。黄色油状物
としての粗生成物４．３７ｇをヘキサン中０−３％酢酸
エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付
し、精製した生成物３．６１ｇ（９０％）を不透明な油
状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．４−８．０４（ｍ，８Ｈ），１０．０４（ｓ，１
Ｈ）． ＩＲ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７００ｃｍ-1 ； ＭＳ：ｍ／ｅ ２６２，２６０（Ｍ+ ） 【０１４３】実施例２９ 【化１２５】 Ｎ2 雰囲気下−７０℃での乾燥ＴＭＦ５ｍｌ中３−ブロ
モ−５−ヨードビフェニル０．５ｇ（１．４mmol）の攪
拌している溶液にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．
５Ｍ溶液０．５８ｍｌ（１．４７mmol）を加え、混合物
を１０ｍｉｎ攪拌した。そしてＴＭＦ中臭化マグネシウ
ム０．２Ｍ溶液１４ｍｌ（２．８mmol）を加えた。反応
物を乾式氷−ＣＣｌ4 浴中で−２３℃まで温めた。−２
３℃で１５ｍｉｎ後、生の２−アセチルチオピリジン１
７８μｌ（１．４０mmol）を加え、反応をＴＬＣでモニ
ターした。１０ｍｉｎ後２−アセチルチオピリジンは完
全消費されたが、出発物質は残っていて、２−アセチル
チオピリジンを５０μｌ追加した。反応混合物を室温に
まで温め、１Ｍ水性ＮＨ4 Ｃｌ ３ｍｌで反応を停止し
た。それから酢酸エチルと冷水間に分配し、有機層を分
離して冷２Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄した。その後
ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し真空で濃縮して粗生成物
４８６ｍｇを得た。９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出
する２つの２０００μシリカプレート上のクロマトグラ
フィに付し、結晶固体２０２ｍｇ（５２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ２．６４（ｓ，３Ｈ），７．４−８．１（ｍ，８
Ｈ）； ＩＲ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１６９０ｃｍ-1 【０１４４】実施例３０ 【化１２６】 複素環ケトエステルカルペネム誘導体５８．４ｍｇ
（０．１６８mmol）を入れＮ2 でパージした乾燥フラス
コに、乾燥ＴＨＦ１．０ｍｌを加えた。溶液を−７８℃
に冷却した。ジイソプロピルアミン２５．８μｌ（０．
１８４mmol）を加えた。反応物を１０ｍｉｎ攪拌し、透
明の黄色溶液になったところでトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物３０．６μｌ（０．１８４mmol）を添加し
て−７８℃で１５ｍｉｎ攪拌を続けた。反応混合物に生
のトリエチルアミン２５．４μｌ（１８４μ mol）及び
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル３５．
６ｍｌ（１８４μ mol）を加え２０ｍｉｎ攪拌した。ア
リールスタンナンスルホンアミド７３．０ｍｇ（０．１
８mmol）、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 ・ＣＨＣｌ3 ３．４７ｍ
ｇ（３．４μ mol）及びトリス（２，４，６−トリメト
キシフェニル）ホスフィン７．１１ｍｇ（１３．５μ m
ol）を、Ｎ−メチルピロリジノン０．８３ｍｌを添加し
た後全て一度に加えた。最後に、ジエチルエーテル中塩
化亜鉛１．５Ｍ溶液２７６μｌ（０．１８４mmol）を加
えた。反応混合物を追加の２０ｍｉｎ間温水浴で温まる
に任せた。この間にワインレッド色が生じた。反応混合
物を酢酸エチル／氷及び水性ＮａＨＣＯ3 混合物間に分
配した。有機層を分離し冷希ＮａＨＣＯ3 １０ｍｌで３
回そして食塩水１０ｍｌで３回洗浄した。ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。粗生成物を２：３ヘ
キサン：酢酸エチルで溶出する１０００μシリカゲルプ
レートクロマトグラフィに付し、生成物７０．２ｍｇ
（６１．０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ０．１２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），３．
１９−３．４１（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３２
（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，
１Ｈ），７．２４−８．１１（ｍ，１２Ｈ）． 【０１４５】実施例３１ 【化１２７】 ０℃の乾燥ＴＨＦ １ｍｌ中該シリルエーテル６７．０
ｍｇ（０．１０７mmol）攪拌溶液に氷酢酸１８．３μｌ
（０．３２１mmol）及びＴＨＦ中テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド１Ｍ溶液１０７μｌ（０．１０７mmo
l）を加えた。反応混合物を１０ｍｉｎ攪拌し、それか
ら酢酸エチル／氷／水／希水性ＮａＨＣＯ3 間に分配し
た。有機層を分離し飽和ＮａＨＣＯ3 １０ｍｌで３回及
び食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し
真空で濃縮した。黄色泡状物である粗生成物５５．０ｍ
ｇを７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出する１０００μ
シリカゲルプレートクロマトグラフィに付し、精製され
た生成物３５．０ｍｇ（５９．２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6 −Ｍｅ2 ＣＯ，ｐｐ
ｍ）：δ１．３２（ｄ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，１
Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｄｄ，１
Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），
５．３５（ＡＢｑ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ），
７．４−７．７（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），
８．１５（ｍ，２Ｈ）． ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７７５，１７２５ｃｍ-1 ＵＶ（ジオキサン，λmax ）：３１０ｎｍ（ｓｈ），２
５９ｎｍ 【０１４６】実施例３２ 【化１２８】 乾燥ＴＨＦ０．５ｍｌ中ｐ−ニトロベンジルエステル３
５．０ｍｇ（６３．５μ mol）、１０％Ｐｄ／Ｃ３．５
ｍｇ及びＮａＨＣＯ3 （６．０ｍｇ）混合物を環境温度
で１５ｍｉｎ ３．５kg／cm2 （５０ｐｓｉ）で水素添
加した。この後追加の１０％Ｐｄ／Ｃ３．５ｍｇを加
え、３．５kg／cm2 （５０ｐｓｉ）で水素添加を３０ｍ
ｉｎ続けた。反応混合物をセライトパッドを用いて濾過
し、透明な濾液を得た。これを真空で濃縮した。固体残
渣を脱イオン水に溶解させ、冷却したデベロッピングチ
ャンバー内で５：１水：アセトニトリルで溶出する１０
００μ逆相シリカゲルプレートクロマトグラフィに付し
た。凍結乾燥の後生成物１４．５ｍｇを白色のふわふわ
した固体として分離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ，ｐｐｍ）：δ
１．２４（ｄ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５
６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．３８
（ｍ，２Ｈ），７．５−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．８
７（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂｓ，１Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１５９５ｃｍ-1 ＵＶ（Ｈ2 Ｏ，λmax ）：３０３，２５４ｎｍ 【０１４７】実施例３３ 【化１２９】 ０℃Ｎ2 雰囲気下での乾燥アセトニトリル０．６ｍｌ中
該カルバペネム誘導体６０ｍｇ（０．１０３mmol）攪拌
溶液に、生のＮ−メチルイミダゾール１７．２μｌ
（０．２１６mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸
無水物１８．２μｌ（０．１０８mmol）を加えた。反応
の進行はＴＬＣにて追跡した。１５ｍｉｎ後、ＴＬＣは
出発物質が完全に消失したことを示した。反応混合物を
真空で濃縮した。２００ＭＨｚ ＮＭＲは、ビニルスル
ホンとイミダゾリウムアダクトの混合物を示した。粗生
成物をジクロロメタンに溶解させ、１５ｍｌの遠心分離
用チューブに移した。１．０ｍｌの体積にまで濃縮して
ジエチルエーテルの添加によってイミダゾリウムアダク
トを沈殿させた。遠心分離後エーテルをあけて除き、蒸
発させてビニルスルホン生成物３２ｍｇ（５５％）を白
色泡状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
δ：１．５２（ｄ，３Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，
２Ｈ），３．４６−３．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．３１
−４．４１（ｄｔ，１Ｈ），４．６５−４．７４（ｍ，
４Ｈ），５．１６−５．４４（ｍ，５Ｈ），５．７９−
６．０４（ｍ，２Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），６．５２
（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．４−７．
６３（ｍ，５Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），
８．０６（ｍ，１Ｈ）． 【０１４８】実施例３４ 【化１３０】 １ｍｌジクロロメタン中の２−（５′−メチルチオ−
３′−ビフェニル）カルバペネム（４１．１ｍｇ，７
９．２μ mol）の攪拌された溶液に、０℃、Ｎ2 雰囲気
下にて０．５ＭのＮａＨＣＯ3 溶液（０．５ｍｌ）およ
びＭＣＰＢＡ（１９．１ｍｇ，０．１１mmol）を加え
た。この反応物を０℃にて２５分間攪拌したところ、１
０分経過時におけるＴＬＣによれば硫化メチルが完全に
消費されて新たな２つのスポットの存在が認められた。
０．５ＭのＮａ2 Ｓ2 Ｏ3 水溶液で反応を停止させ反応
物はＥｔＯＡｃ／氷／水に分配した。有機相を分取し、
塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して、４６．２ｍｇの粗生成混合物（透明膜状）を
得た。これを１０００μシリカゲルプレート上にてジク
ロロメタン中１５％ＥｔＯＡｃで溶離し、より速く移動
する成分として９．３ｍｇ（２１．３％）のスルホン、
およびより遅く移動する成分として２５．８ｍｇ（６
０．９％）のスルホキシドを得た。スルホキシド ：1 Ｈ ＮＭＲ ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
δ：１．４８（ｄ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），
３．２５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，１
Ｈ），４．３３（ｔｄ，１Ｈ），４．５９−４．７２
（ｍ，４Ｈ），５．１３−５．３９（ｍ，５Ｈ），５．
７８−５．９７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．７９
（ｍ，８Ｈ）；ＩＲ ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７７２，１７４５，１７２０
ｃｍ-1；ＵＶ ：（ジオキサン）λmax ３１４，２５８ｎｍ．スルホン ：1 Ｈ ＮＭＲ ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
δ：１．４８（ｄ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），
３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，１
Ｈ），４．３３（ｔｄ，１Ｈ），４．６１−４．７１
（ｍ，４Ｈ），５．１４−５．３９（ｍ，５Ｈ），５．
７９−５．９２（ｍ，２Ｈ），７．２４−８．０９
（ｍ，８Ｈ）；ＩＲ ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７７５，１７４５，１７２２
ｃｍ-1；ＵＶ ：（ジオキサン）λmax ３１２，２５７ｎｍ． 【０１４９】実施例３５ 【化１３１】 工程（ａ） １．６ｍｌシーブ乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 中６５．３ｍｇ
（０．１３ミリモル）カルバペネムビフェニルカルビノ
ル誘導体の攪拌溶液に１７ｍｇの粉末化３ シーブおよ
び２７ｍｇ（０．２３ミリモル）のＮ−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシドを室温で続いて加えた。黄色溶液を５
分間攪拌し、次に１．９ｍｇ（０．２６ミリモル）テト
ラプロピルアンモニウムパールテナートを加えた。得ら
れた混合液を５分間攪拌し、次にＣＨ2 Ｃｌ2 −ＥｔＯ
Ａｃ（１：１）溶媒を用いてシリカゲル層により速く濾
過した。濾液を回転蒸発させ、真空中で乾燥し、５１．
９ｍｇ（８０％）の酸化生成物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５（ｄ，ＣＨ 3 ），３．
３４（ｍ，２Ｈ−１），３．４６（ｄｄ，１Ｈ−６），
４．３４（ｔｄ，１Ｈ−５），４．３４（ｍ，２−ＯＣ
Ｈ 2 ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．２４（ｍ，１Ｈ−８ ａｎｄ
２−ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．８８（ｍ，２−ＣＨ＝ＣＨ
2 ），７．４６（ｍ，３Ａｒ−Ｈ），７６（ｄ，２Ａｒ
−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ａｒ−Ｈ），７．８４（ｓ，
１Ａｒ−Ｈ），８．０５（ｓ，１Ａｒ−Ｈ）および１
０．１（ｓ，ＣＨＯ）． 【０１５０】実施例３６ 【化１３２】 ０．７ｍｌ無水エタノールおよび０．７ｍｌピリジン中
実施例３５からのカルバペネムビフェニルカルボキシア
ルデヒド誘導体５１．９ｍｇ（０．１ミリモル）の攪拌
溶液に７．２ｍｇ（０．１ミリモル）の純粋なヒドロキ
シルアミンヒドロクロリドを０℃窒素雰囲気下で加え
た。混合液を０℃５分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ／氷／
飽和ＮＨ4 Ｃｌ（水性）溶液で分配し、有機相を分離し
た。氷／飽和ＮａＨＣＯ3 （水性）溶液、水および塩水
を用いて連続して洗浄し、次にＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濾過し、蒸発させた。粗オキシムを直ちに次の変換に使
用するが、ＰＬＣにより精製し、純粋な物質を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：３５６０，１７８０，１７４５
ａｎｄ １７２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５２（ｄ，ＣＨ 3 ），
１．６（ｂｓ，ＯＨ），３．３２（ｍ，２Ｈ−１），
３．４６（ｄｄ，１Ｈ−６），４．３４（ｄｔ，１Ｈ−
５），４．６８（ｍ，２−ＯＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），
５．２４（ｍ，１Ｈ−８ ａｎｄ ２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ 2 ），５．８４（ｍ，２−ＣＨ＝ＣＨ2 ），７．３６
−７．７８（ｍ，Ａｒ−Ｈ）および８．２（ｓ，ＣＨ＝
ＮＯ）． 【０１５１】実施例３７ 【化１３３】 シーブ乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 １．６ｍｌ中実施例３６から
の粗オキシム５３．１ｍｇ（０．１ミリモル）の攪拌溶
液に純粋なトリエチルアミン２１．９ｍｇ（０．２２ミ
リモル）および純粋な無水物２９．１ｍｇ（０．１ミリ
モル）を−７８℃窒素雰囲気下で続けて加えた。１５分
間−７８℃で攪拌後、無水物を別に１３．４ｍｇ（０．
０５ミリモル）を加え、混合液を更に１５分間攪拌し
た。混合液をＥｔＯＡｃ／氷／飽和ＮＨ4 Ｃｌ（水性）
溶液で分配し、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3 （水
性）溶液／氷、次に塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物をＰＬＣ〔ＣＨ2 Ｃｌ
2 中５％ＥｔＯＡｃ展開溶媒〕で精製し、ビフェニルニ
トリルカルバペネム誘導体２４．３ｍｇ（４７％）を得
た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）２２３５，１７８０，１７４５お
よび１７２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５（ｄ，ＣＨ 3 ），３．
２９（ｍ，２Ｈ−１），３．４６（ｄｄ，１Ｈ−６），
４．３４（ｔｄ，１Ｈ−５），４．６６（ｍ，２−ＯＣ
Ｈ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），５．２６（ｍ，１Ｈ−８ ａｎｄ
２−ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．８８（ｍ，２ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ），７．３８−７．８３（ｍ，Ａｒ−Ｈ）． 【０１５２】実施例３８ 【化１３４】 １０ｍｌアセトン中５００ｍｇ（０．６５ミリモル）ビ
フェニルカルビノルアセチデノニルホスホラン誘導体の
攪拌溶液に２．６７Ｍジョーンズ試薬０．７５ｍｌ
（２．０ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。混合液
を１５分間氷−水浴温度で攪拌し、飽和ＮａＨＳＯ
3 （水性）溶液３ｍｌを加えた。反応溶液をデカント
し、ＥｔＯＡｃ／氷／０．１Ｍ ｐＨ７ホスフェート緩
衝液で分配した。有機相を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥し、粗酸誘導体２
８７ｍｇ（５７％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４３，１６９０および１６０
５ｃｍ-1。 ＤＭＦ４ｍｌ中粗酸２５４ｍｇ（０．３２ミリモル）の
攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン６２ｍｇ（０．
４８ミリモル）およびアリルブロミド５８ｍｇ（０．４
８ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一
夜中攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、濃縮物を
ＥｔＯＡｃと冷１Ｎ ＨＣｌで分配し、有機相を分離
し、濾過し、蒸発させた。残留物をＰＬＣ〔ＣＨ2 Ｃｌ
2 −ＥｔＯＡｃ（９：１）展開溶媒〕で精製し、泡状エ
ステル生成物（６４％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４３，１７２５（ｓｈ），１
６９０および１６１０ｃｍ-1。 【０１５３】実施例３９ 【化１３５】 工程（ａ） 実施例３８に従って製造したカルボン酸誘導体１４０ｍ
ｇ（０．１８mmole)のＴＨＦ４ｍｌ中の溶液に、攪拌し
ながら室温において純１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの４５ｍｇ（０．３４mmole)と１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩４
４ｍｇ（０．２３mmole)とを加え、この混合物を０．７
５時間攪拌した。その後、ＴＨＦ中の飽和ＮＨ3 の冷溶
液を加え、この混合物を１時間攪拌した。この反応混合
物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフで精製
してアミドを得た。ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４３，１
６８０および１６１０ｃｍ-1。 【０１５４】実施例４０ 実施例３９に記した手順に従って、ＮＨ3 ／ＴＨＦの代
りにＭｅＯＨを使用して、対応するメチルエステルを製
造した。 【０１５５】実施例４１ 【化１３６】 カルバペネム誘導体４１Ａ ２０９．７ｍｇ（０．４mm
ol）の、モレキュラーシーブ乾燥塩化メチレンの３ｍｌ
中の溶液に、攪拌しながら０℃において窒素雰囲気下
で、ピリジンの１３．１ｍｇ（０．１６５mmol）を滴加
し、次にトリクロロアセチルイソシアネートの１１７ｍ
ｇ（０．６２mmol）を加えた。得られた混合物を０℃に
おいて４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル、氷
水、２Ｎ塩酸で分配した。有機層を分離し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、蒸発
乾固し、真空中で乾燥して粗製の中間体３１３ｍｇを得
た。この中間体をメタノールの５ｍｌに溶解し、氷水浴
で０℃に冷却し、十分な量のＥＭ−６０シリカゲルを用
いてスラリーとし、さらに１時間攪拌し、その後、一
晩、冷蔵庫にて熟成した。この反応混合物を濾過し、エ
ーテルで洗浄し、濾液を蒸発した。２枚の１０００シリ
カゲル板上で、塩化メチレン−エーテル（６：１）で展
開するプレート層クロマトグラフィーで精製して４１Ｂ
１５７．４ｍｇ（６９％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：３５３５，３４３０，１７８
０，１７５０，１７２０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤｌ4 ，ｐｐｍ）：δ
１．５３（ｄ，３Ｈ），３．１６−３．４０（ｍ，２
Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｔ，１
Ｈ），４．６６（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｂｓ，２
Ｈ），５．１−５．４４（ｍ，５Ｈ），５．７４−６．
０４（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．５８（ｍ，７Ｈ）． ＵＶ：（ジオキサン）λmax ：３１０，２７７ｎｍ． 【０１５６】実施例４２ 【化１３７】 カルバペネム誘導体４２Ａ ４５．９ｍｇ（０．０８mm
ol）の、モレキュラーシーブ乾燥アセトニトリルの２ｍ
ｌ中の溶液に、攪拌しながら０℃において窒素雰囲気下
で、トリエチルアミンの１７．７μｌ（０．１６mmol）
を加え、次にアセチルクロライドの８．４μｌ（０．１
２mmol）を加えた。この反応混合物を０℃において２５
分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／氷水間に分配した。有機相を
分離し、冷飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で洗浄し、次に飽和
食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾別し、
蒸発し、真空下で乾燥して、定量的収率でアセトキシル
誘導体４２Ｂを得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８０，１７４５，１７２２
ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ１．４８（ｄ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．１
８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），
４．２８（ｔｄ，１Ｈ），４．５８−４．７６（ｍ，４
Ｈ），５．１−５．４（ｍ，５Ｈ），５．７４−５．９
５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．５４（ｍ，８Ｈ）． ＵＶ（ジオキサン）λmax ：３２０，２５２ｎｍ． 【０１５７】実施例４３ 【化１３８】 イソニコチン酸１２．６ｍｇ（０．１mmole)とカルボニ
ルジイミダゾール２０．１ｍｇ（０．１２mmole)との、
モレキュラーシーブ乾燥アセトニトリルの３ｍｌ中の混
合物を０℃において窒素雰囲気下で１０分間攪拌し、さ
らに室温において０．７５時間攪拌した。その後、純ヒ
ドロキシビフェニルカルバペネム誘導体の６０ｍｇ
（０．１mmole)を加え、得られた混合物をさらに１７時
間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと氷水とに分配
し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、濾別し、蒸発した。残渣をＰＬＣ〔ＣＨ2
Ｃｌ2 −ＥｔＯＡｃ（４：１）で２回展開〕で精製して
生成物１７．１ｍｇ（２４％）を得た。 （２４％）ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔ；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：１．５（ｄ，ＣＨ 3 ），３．２５（ｍ，２Ｈ
−１），３．４４（ｄｄ，１Ｈ−６），４．３２（ｔ
ｄ，１Ｈ−５），４．６８（ｍ，２０ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ
2 ），５．２８（ｍ，２ＣＨ＝ＣＨ 2 および１Ｈ−
８），５．９（ｍ，２ＣＨ＝ＣＨ2 ），７．２８−７．
６８（ｍ，８ＡｒＨ），８．０４（ｄ，２ＰｙＨ），
８．８８（ｄ，２ＰｙＨ）； ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８０，１７４５，１７２５
ｃｍ-1； ＵＶ：λmax ジオキサン２５５ｎｍ，３００ｎｍ（ｓ
ｈ） 【０１５８】実施例４４ 【化１３９】 モレキュラーシーブ乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 １ｍｌ中の、実
施例４において製造したアルコール４Ａの４７．３ｍｇ
（０．０９mmole)の溶液に、攪拌しながら０℃において
窒素雰囲気下でトリエチルアミンの１４．３ｍｇ（０．
１４mmole)を滴加し、次にメシルクロライドの１４ｍｇ
（０．１２mmole)を加えた。この混合物を０℃において
２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／氷水／２Ｎ−ＨＣｌで分
配し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発して、粗メチレート中間体５６．
６ｍｇを得た。この粗メチレートをアセトンの１ｍｌに
溶解し、冷時に沃化ナトリウムの２８．２ｍｇ（０．１
９mmole)と数分間攪拌し、氷水浴を脱してさらに１時間
攪拌した。その後、この混合物をＥｔＯＡｃ／氷水／
０．５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で分配し、有機相を
分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾別し、蒸発して粗生成物５３．７ｍｇを得た。Ｐ
ＬＣ〔ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）一回展開〕で精
製して油状の沃化物４４Ａ ２８．３ｍｇを得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８５，１７５０，１７２５
ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，ＣＨ 3 ），３．２６（ｄｄ，１−Ｈ−１），３．３
６（ｄｄ，１−Ｈ−１），３．４６（ｄｄ，１−Ｈ−
６），４．３２（ｄｔ，１−Ｈ−５），４．５５（ｓ，
ＣＨ 2 Ｉ），７．３−７．６２（ｍ，Ａｒ−Ｈ）； ＵＶ：λmax ジオキサン２８４ｎｍ． 【０１５９】実施例４５ 【化１４０】 実施例４４からの沃化メチルビフェニルカルバペネム誘
導体４０．６ｍｇ（０．０７mmole)のアセトニトリルの
１．５ｍｌ中の溶液に、攪拌しながら−２０℃において
窒素雰囲気下で、新たに調製した２−Ｎ−メチルイミダ
ゾールメルカプタイドナトリウムのＤＭＦ溶液１４０μ
ｌ（０．０７mmole)を加えた。この２−Ｎ−メチルイミ
ダゾールメルカプトナトリウムは、モレキュラーシーブ
乾燥ＤＭＦの５．５ｍｌ中におけるＮ−メチル−２−メ
ルカプトイミダゾールの２５０ｍｇ（２．１９mmole)と
水素化ナトリウムとを０℃において２時間反応させて製
造した。得られた混合物を−２０℃において、さらに１
５分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ／氷水で分配
し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、濾過し、蒸発し、真空下で乾燥して生成物３
４．９ｍｇ（８８％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８０，１７４５，１７２０
ｃｍ-1； １．５（ｄ，ＣＨ 3 ），３．３（ｍ，２Ｈ−１），３．
３２（ｓ，Ｎ−ＣＨ3），４．２２（ｓ，−ＳＣ
Ｈ 2 ），４．３１（ｔｄ，１Ｈ−５），４．６８（ｍ，
２−ＯＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），５．２６（ｍ，１Ｈ−
８，２−ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．８８（ｍ，２ＣＨ＝ＣＨ
2 ），６．８８（ｂｓ，１−Ｉｍ−Ｈ），７．１−７．
６（ｍ，ＡｒＨ ａｎｄ １Ｉｍ−Ｈ）； ＵＶ：λmax ジオキサン２７８ｎｍ，３１５ｎｍ（ｓ
ｈ）． 【０１６０】実施例４６ 【化１４１】 実施例４４において製造した沃化物２８．３ｍｇ（０．
０５mmole)と４−アミノピリジンの９．１ｍｇ（０．９
７mmole)との混合物を、モレキュラーシーブ乾燥アセト
ニトリルの０．５ｍｌ中で室温において窒素雰囲気下で
２０分間攪拌した。この後、この混合物をＣＨ2 Ｃｌ2
／Ｈ2 Ｏで分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾別し、蒸発して粗製のピリジニウム塩中間体
３０．６ｇ（９４％）を得た。この中間体を、トリフェ
ニルホスフィンの６．８ｍｇ（０．０２６mmole)、テト
ラキストリフェニルホスフィン・白金触媒１０ｍｇ
（０．００８７mmole)、２−エチルヘキサン酸６．９ｍ
ｇ（０．０４８mmole)、および２−エチルヘキサン酸カ
リウムのＥｔＯＡｃ中の０．５Ｍ溶液９５．２μｌ
（０．０４８ｍｌ）をＣＨ2 Ｃｌ2 の１．５ｍｌ中に合
せ、室温にて２時間攪拌した。直ちに生成物が沈殿し
た。その後、ＥｔＯＡｃと共に摩砕し、遠心分離にかけ
て集め、上澄液をデカンテーションした。次に、同様に
Ｅｔ2 Ｏで洗浄し、真空乾燥して粗生成物２３ｍｇを得
た。上記物質のＭｅＣＮ−Ｈ2 Ｏ抽出物を、Ｈ2 Ｏ−Ｍ
ｅＣＮ（３：１）で溶離する逆相プレート層クロマトグ
ラフィーで冷時に精製し、ＭｅＣＮ−Ｈ2 Ｏ（４：１）
で生成物帯を抽出した後に、抽出物の濾液を濃縮し、凍
結乾燥して生成物４６Ａ ０．８ｍｇ（３５％）を得
た。 ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．３１（ｄ，ＣＨ3 ），５．２
６（ｓ，ＣＨ 2 Ｎ），５．７６（ｄ，２−ピリジン−
Ｈ’Ｓ），７．２８−７．６６（ｍ，Ａｒ−Ｈ’ｓ），
７．９６（ｄ，２−ピリジン−Ｈ’ｓ）． ＵＶ：λmax Ｈ2Ｏ３００（ｓｈ），２７３ｎｍ． 【０１６１】実施例４７ 【化１４２】 ４′−アミノ−３−ブロモビフェニルの６４７ｍｇ
（２．５７mmole)と無水コハク酸５１３．７ｍｇ（５．
１３mmole)との混合物を、モレキュラーシーブ乾燥ベン
ゼンの１５ｍｌ中で室温において窒素雰囲気下で２時間
磁気攪拌した。不溶性の生成物を吸引濾過して集め、ベ
ンゼンでよく洗浄し、真空下で乾燥してＮ−アセチル化
酸生成物を定量的収率で得た。これを、さらに精製する
ことなく使用した。上記生成物９１１ｍｇ（２．６mmol
e)と酢酸ナトリウム６４４ｍｇ（７．８５mmole)との混
合物を無水酢酸１５ｍｌ中で還流下において５０分間攪
拌した。この混合物を冷却し、水３０ｍｌを加えた。二
相になっている混合物を、均一になるまで攪拌し、結晶
性の不溶性生成物を吸引濾過して集めた。よく水洗し、
真空下で乾燥してコハク酸イミド生成物７８７．８ｍｇ
（９１％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．９５（ｓ，４Ｈ），７．
３７−７．７４（ｍ，８Ｈ）． 上記コハク酸イミド誘導体５５３．７ｍｇ（１．６８mm
ole)の無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の部分溶液に、攪拌しなが
ら不活性窒素雰囲気下で、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯
体の１Ｍ溶液（７．４ｍｌ，７．３８mmole)を滴下し
た。得られた混合物を室温において２３時間攪拌し、そ
の後に充分な量のＭｅＯＨを加えて反応混合物の反応を
注意深く停止した。この混合物をＥｔ2 Ｏ／氷水／５Ｎ
ＮａＯＨ（水溶液）に分配し、有機相を分離し、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別
し、蒸発して粗生成物４９８ｍｇ（９３％）を得た。Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨから再結晶して、純４′−Ｎ−ピ
ロリジニル−３−ブロモビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０（ｍ，４Ｈ），３．３
１（ｍ，４Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．
５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６８
（ｍ，１−Ｈ）． 【０１６２】実施例４８ 【化１４３】 【０１６３】実施例４９ 【化１４４】 氷浴中で冷却した乾燥アセトニトリル０．６ｍｌ中のカ
ルバペネム（６０ｍｇ，０．１０３mmol）の溶液に、攪
拌しながら窒素雰囲気下において、Ｎ−メチルイミダゾ
ールの２．１当量（１７．２μｌ，０．２１６mmol）と
トリフルオロメタンスルホン酸無水物の１．０５当量
（１８．２μｌ，０．１０８mmol）とを加えた。反応を
ＴＬＣで追跡した。１５分後には、出発物質が完全に消
滅していることがＴＬＣにより示された。反応混合物を
真空下で濃縮した。残渣の２００ＭＨｚ ＮＭＲは、ビ
ニルスルホンと目的のイミダゾリウム付加物との混合物
の存在を示した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解
し、１５ｍｌ容の遠心分離チューブに移し、１．０ｍｌ
容まで濃縮し、ジエチルエーテルを加えてイミダゾリウ
ム付加物を沈殿させた。この混合物を遠心分離にかけ、
エーテルをデカンテーションで除き、沈殿をエーテルで
同様に２回洗浄して黄色油状物を得た。これ真空中で乾
燥すると泡体となった。このイミダゾリウム付加物（２
３ｍｇ，０．０３１４mmol）の乾燥ジクロロメタン１．
３ｍｌ中の溶液に、０℃においてＮ2 雰囲気下で攪拌し
ながら、トリフェニルホスフィン（４．９ｍｇ，１８．
７mmol）、酢酸エチル中の２−エチルヘキサン酸カリウ
ムの０．５Ｍ溶液の６９μｌ（０．３４６mmol）、２−
エチルキサン酸（５．０μｌ，３４．６mmol）およびテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジュウム（Ｏ）
（７．３ｍｇ，０．００６３mmol）を加えた。反応物を
室温において５分間攪拌し、次に０℃において２．５時
間攪拌した。反応は、逆相ＴＬＣ（３０％ＴＨＦ／Ｈ2
Ｏ）によって完了していることが明らかであった。反応
混合物をジエチルエーテルと共に摩砕し、粗生成物を遠
心分離にかけて分け、上澄液からデカンテーションし
た。粗生成物を同様に２回エーテルで洗浄した。白色固
形生成物を真空下で乾燥し、１０００μの逆相シリカゲ
ルプレート上で、冷時に、水中３０％ＴＨＦで溶離する
クロマトグラフにかけた。アセトニトリル−水（４：
１）で生成物帯を抽出した後、０．４５μのＡｃＲＯＤ
ＩＳＣ−ＣＲフィルターを介して溶液を濾過し、濾液を
真空下で濃縮し、凍結乾燥して粒状固体７．２ｍｇ（４
４．５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ，ｐｐｍ）δ：
１．３２（ｄ，３Ｈ），３．１４−３．４８（ｍ，２
Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），
４．１（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．６６
（ｍ，２Ｈ），７．１−７．８（ｍ，１１Ｈ）； ＩＲ（ヌジョール）：１７５５，１６００ｃｍ-1； ＵＶ（Ｈ2 Ｏ）：λmax ３０６，２５８．５ｎｍ． 【０１６４】実施例５０ 実施例３０および４９において述べたと同様な方法で次
式の反応を行なった。 【化１４５】 【０１６５】実施例５１〜９４ 上記と同じ手順に従って、本発明の下記の式の化合物を
さらに製造した。これらの化合物を、その物性と共に以
下の表に示す。表中，Ｍｅはメチル（−ＣＨ3）であ
る。 【化１４６】 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 【表１７】 【表１８】 【表１９】 【０１６６】実施例９５〜１６２ 上記の操作に続いて、下記の表にあるように、さらに本
発明の化合物を製造してよい。本表においてＭｅ＝メチ
ル（−ＣＨ3 ）である。 【表２０】 【表２１】 【表２２】 【表２３】 【表２４】 【表２５】 【表２６】 【表２７】 【表２８】 【表２９】 【表３０】 【表３１】 【表３２】 【表３３】
うに、２−位側鎖が種々の陽イオン性および中性置換基
により置換されたビフェニル残基を特徴としているカル
バペネムの組の抗菌物質に関する。 【０００２】チエナマイシンは広範囲スペクトルをもつ
抗菌物質であり、次の構造式をもつ。 【化６４】 【０００３】後に、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ンが発見され、それは次の構造式をもつ。 【化６５】 【０００４】本発明の２−ビフェニルカルバペネムはチ
エノマイシンまたはＮ−ホルムイミドイルチエノマイシ
ンのような広範囲な抗菌スペクトルを特徴としていな
い。むしろ、その活性スペクトルは、グラム陽性微生
物、特にメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｏｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（Ｍ
ＲＳＥ）、メチシリン耐性凝固酵素陰性Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）に大きく限定される。そこ
で、この発明の抗菌物質は、これらの制御困難な病原体
の治療に重要な貢献をする。さらに、上記病原体（ＭＲ
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対し有効であり、同時に安全、す
なわち望ましくは毒性副作用のない物質の必要性が増加
している。βラクタム抗菌物質ではいまだこれらの要求
に合うものが見出されていない。また、選ばれた現在の
物質のバコマイシン、すなわちグリコペプチド抗菌物質
はＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体において増加する耐性を
経験している。 【０００５】さらに最近、所望によりたとえばアミノエ
チル、置換アミノエチルで置換されたアリール残基であ
る２−置換基をもつカルバペネム抗菌物質が記載されて
きている。これらの物質は米国特許第４，５４３，２５
７号、第４，２６０，６２７号に記載されており、次の
構造式をもつ。 【化６６】 【０００６】しかし、本発明の化合物を特徴づけるよう
なビフェニル２−置換基の記載はなくまたは提案もな
く、本発明の化合物の驚くべく良好な抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性についてもなんの提案もない。 【０００７】ＥＰ−Ａ−０２７７７４３は次の一般式の
化合物の特定の組を記載している。 【化６７】 しかし、この限定された教えは本発明の化合物を決して
提案しておらず、またその驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性を提案していない。 【０００８】本発明は、次の一般式（Ｉ）の新規なカル
バペネム化合物を提供する。 【化６８】 【０００９】式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり； Ｒ1 とＲ2 は独立にＨ，ＣＨ3 −，ＣＨ3 ＣＨ2 −，
（ＣＨ3 ）2 ＣＨ−，ＨＯＣＨ2 −，ＣＨ3 ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−，（ＣＨ3 ）2 Ｃ（ＯＨ）−，ＦＣＨ2 ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−，Ｆ2 ＣＨＣＨ（ＯＨ）−，Ｆ3 ＣＣＨ（ＯＨ）
−，ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−，ＣＨ3 ＣＦ2 −，ｏｒ（ＣＨ
3 ）2 Ｃ（Ｆ）−であり； Ｒa は独立にＨおよび下記の基からなる群から選ばれる
（ただしＲa の一つだけが型Ｉの置換基から選ばれ
る）： 【００１０】Ｉ．ａ） 【化６９】 式中、Ａは（ＣＨ2 ）m −Ｑ−（ＣＨ2 ）n であり、
（ｍは０〜６で、ｎは１〜６で、Ｑは共有結合，−Ｏ
−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ2 −，−ＮＨ−，−ＳＯ
2 ＮＨ−，−ＮＨＳＯ2 −，−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ
−，−ＳＯ2 Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−，−Ｎ（Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル）ＳＯ2 −，−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4 アル
キル）−，−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）ＣＯ−，−ＣＨ
＝ＣＨ−，−ＣＯ−，−ＯＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−，または−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−であり、（Ｃ
Ｈ2 ）m はビフェニル残基に結合しており； 【化７０】 は５−または６−員単環式複素環または８−，９−また
は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は芳香族５
−または６−員第１環に第１窒素を含み、複素環のＡへ
の結合はこの第１窒素により行なわれ、上記結合と環結
合とにより上記第１窒素は四級であり、上記第１環はＯ
またはＳを０個または１個含みまた０〜３個の追加の窒
素原子を含みまた所望により３−または４−員残基に縮
合して任意の第２環を形成し、上記残基は少なくとも１
個の炭素原子を含みまたＯまたはＳをＯ個または１個含
みまた０〜２個の窒素原子を含み、また飽和または不飽
和であり、上記第２環は芳香族または非芳香族であり； Ｒc は下記のIIで定義されるＲa 、水素、または−ＮＲ
y Ｒz （Ｒy とＲz は下記のIIで定義される）である
が、１個以上のＲc が存在するときは独立にＲaから選
ばれ、Ｒc はその原子価が環結合により満たされていな
い炭素環原子または窒素ヘテロ原子に結合しており； 【００１１】ｂ） 【化７１】 式中、 【化７２】 は５−または６−員単環式複素環または８−，９−また
は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は芳香族５
−または６−員第１環に第１窒素を含み、上記第１窒素
は環結合の他に置換基Ｒd によって四級でありまた置換
基Ｒd のないときは中性であり、上記複素環のＡ′への
結合は環の炭素原子により行なわれ、第１環はＯまたは
Ｓを０個または１個含みまた０〜２個の追加の窒素原子
を含みまた所望により３−または４−員残基に縮合して
任意に第２環を形成し、上記残基は少なくとも１個の炭
素原子を含みまたＯまたはＳを０個または１個含みまた
０〜２個の窒素原子を含みまた飽和または不飽和であ
り、上記第２環は芳香族または非芳香族であり； Ｒc は上で定義した通りであり； Ｒd はＨ、ＮＨ2 、Ｏ、またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル（ア
ルキルは下記のIIｃで定義するようなＲq で所望により
一置換されている）であり； Ａ′は（ＣＨ2 ）m −Ｑ−（ＣＨ2 ）n であり、ｍは０
〜６で、ｎは０〜６で、Ｑは上で示した通りであり、ｍ
とｎが０のときはＱは共有結合ではなく； 【００１２】ｃ）−Ａp −Ｎ+ Ｒy （Ｒw ）
0-1 （Ｒz ）、 式中、Ｒy とＲz は下記IIで定義される通りであり、Ｒ
y とＲz はさらに一緒になりＣ2 〜Ｃ4 アルキリデン基
となりＮ（Ｏ）ＲeまたはＮ+ （Ｒe ）2 が介在してい
る環（所望により下で定義するＲq により一置換されて
いる）と形成でき、Ｒe はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ま
たは下で定義するＲq により一置換されているＣ1 〜Ｃ
4 アルキルであり、Ｒw はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｏ
- 、ＮＨ2 であり、Ｒw が存在しないときはＮ+ は中性
であり、Ｒw 、Ｒy 、Ｒz はさらに一緒になりＮ+ と二
環式環を形成するＣ5 〜Ｃ10三級アルキリデン基を形成
でき、上記三級アルキリデン基は所望により下で定義す
るＲq で一置換され、上記三級アルキリデン基の三級炭
素は所望によりＮ、Ｎ+Ｒe （Ｒe は上で定義した通り
である）、またはＮ+ −Ｏ- で置きかえられ、ｐは０か
１であり、Ａは上記で定義した通りであり； 【００１３】ｄ） 【化７３】 式中、 【化７４】 は５−または６−員単環式複素環または８−，９−また
は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は第１環に
第１窒素を含み、上記第１環は飽和または不飽和で非芳
香族であり、上記第１窒素は環結合の他に１個または２
個の置換基Ｒd によって四級であり、または０または１
個の置換基Ｒd によって中性であり、上記複素環のＡ′
への結合は環の炭素原子または非四級窒素原子により行
なわれ、上記第１環は炭素および上記第１窒素の他に結
合の非四級窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2 、ＮＲ
e （Ｒe は上記で定義した通りである）からなる群から
選ばれる一員０〜１個を含みまた所望により２−，３−
または４−員残基に縮合して任意に第２環を形成し、上
記残基は所望により炭素のほかに結合の非四級窒素を含
みまた飽和または不飽和であり、上記第２環は非芳香族
であり； Ｒd は上記で定義した通りで、窒素上に１個以上のＲd
が存在するときは少なくとも１個のＲd はＨまたはＣ1
〜Ｃ4 アルキルであり； Ａ′，ｐは上記で定義した通りであり； Ｒq は下記で定義する通りであり； 【００１４】II．ａ）トリフルオロメチル基（−Ｃ
Ｆ3 ）； ｂ）ハロゲン原子（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、または−
Ｉ）； ｃ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基（−ＯＣ1-4 アルキル）；
アルキルは所望によりＲq で一置換されている）； Ｒq は−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（ＣＨ3 ）2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3）
2 、−ＳＯＣＨ3 、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−Ｆ、−ＣＦ3 、
−ＣＯＯＭa （Ｍa はＨ、アルカリ金属、メチル、また
はフェニルである）、テトラゾリル（結合点はテロラゾ
ール環の炭素原子であり、窒素原子の一つは上記で定義
したＭa により一置換されている）、−ＳＯ3 Ｍb （Ｍ
b はＨまたはアルカリ金属である）からなる群から選ば
れる一員であり； 【００１５】ｄ）水酸基（−ＯＨ）； ｅ）カルボニルオキシ基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs ）； Ｒs はＣ1 −Ｃ4 アルキルまたはフェニルで、各々上で
定義したＲq により所望により一置換されている； ｆ）カルバモイルオキシ基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）
Ｒz ）； Ｒy とＲz は独立にＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル（所望によ
り上で定義したＲq により一置換されている）、または
一緒になり３−員〜５−員アルキリデン基で環（所望に
より上で定義したＲq で置換されている）を形成し、ま
たは一緒になり−Ｏ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）−または
−Ｓ（Ｏ）2 −の介在する２員〜４員アルキリデン基で
環（上で定義したＲq で所望により一置換されている）
を形成し； ｇ）硫黄基（−Ｓ（Ｏ）n −Ｒs ）；ｎは０〜２で、Ｒ
s は上記で定義した通りであり； ｈ）スルファモイル基（−ＳＯ2 Ｎ（Ｒy ）Ｒz ）；Ｒ
y とＲz は上記で定義した通りであり； ｉ）アジド基（−Ｎ3 ）； 【００１６】ｊ）ホルムアミド基（−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝
Ｏ）Ｈ）； Ｒt はＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキル（アルキルは所望に
より上記で定義したＲq により一置換されている）であ
り； ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミド基（−Ｎ
（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；Ｒt は上記
で定義した通りであり、アルキルは上記で定義したＲq
で所望により一置換されている； ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミド基（−
Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル）；Ｒt は
上記で定義した通りであり、アルキルは所望により上記
で定義したＲq で一置換されており； ｍ）ウレイド基（−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z ）；Ｒt とＲy とＲz は上記で定義した通りであり； ｎ）スルホンアミド基（−Ｎ（Ｒt ）ＳＯ2 Ｒs ）、Ｒ
s とＲt は上記で定義した通りであり； ｏ）シアノ基（−ＣＮ）； ｐ）ホルミル基またはアセタール化ホルミル基（−（Ｃ
＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）2 ）； 【００１７】ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル）カルボニル基（−Ｃ（ＯＣＨ3 ）2
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；アルキルは所望により上記で定
義したＲq により一置換されており； ｒ）カルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs ）；Ｒs は上記で
定義した通りであり； ｓ）酸素または炭素原子が所望によりＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルで置換されているヒドロキシイミノメチル基（−（Ｃ
＝ＮＯＲz ）Ｒy ）；Ｒy とＲz は上記で定義した通り
であり、ただし一緒に結合して環を形成できない； ｔ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基（−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣ1 −Ｃ4 アルキル）；アルキルは所望により上
記で定義したＲq により一置換されており； ｕ）カルバモイル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒz ）；
Ｒy とＲz は上記で定義した通りであり； ｖ）窒素原子がさらにＣ1 −Ｃ4 アルキルで置換されて
いることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ
（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基（−（Ｃ＝
Ｏ）Ｎ（ＯＲy ）Ｒz ）；Ｒy とＲz は上記で定義した
通りであり、ただし一緒に結合して環を形成できない； 【００１８】ｗ）チオカルバモイル基（−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ
（Ｒy ）Ｒz ）；Ｒy とＲz は上記で定義した通りであ
り； ｘ）カルボニル基（−ＣＯＯＭb ）；Ｍb は上記で定義
した通りであり； ｙ）チオシアナト基（−ＳＣＮ）； ｚ）トリフルオロメチルチオ基（−ＳＣＦ3 ）； ａａ）テトラゾリル基；ただし結合点はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の一つはＨ、アルカリ金
属、または上記で定義したＲq により所望により置換さ
れたＣ1 −Ｃ4 アルキルで一置換されており； ａｂ）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）2 〕、アルキルホス
ホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）〔Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）〕｝、アルキルホスホニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）（Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル）〕、ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ
b ）Ｎ（Ｒy ）Ｒz およびＰ＝Ｏ（ＯＭb ）ＮＨ
Ｒx 〕、スルフィノ（ＳＯ2 Ｍb ）、スルホ（ＳＯ3Ｍ
b ）、構造ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｒx 、ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｎ
（Ｒy ）Ｒz 、ＳＯ2ＮＭb ＣＯＮ（Ｒy ）Ｒz 、ＳＯ
2 ＮＭb ＣＮから選ばれるアシルスルホンアミドからな
る群から選ばれる陰イオン官能基、Ｒx はフェニルまた
はヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは５また
は６の環原子をもつ単環式芳香族炭化水素基であり、そ
の一つの炭素原子が結合点でありまた炭素原子の一つが
窒素原子により置き代えられており、もう一つの炭素原
子が所望によりＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子によ
り置き代えられ、また１〜２個の別の炭素原子が所望に
より窒素ヘテロ原子により置き代えられ、上記のフェニ
ルおよびヘテロアリールは所望により上記で定義したＲ
q により一置換され；Ｍb 、Ｒy 、Ｒz は上記で定義し
た通りであり； 【００１９】ａｃ）Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル基；ただ
し環の１個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ1
−Ｃ4 アルキル）から選ばれるヘテロ原子により置き代
えられ、１個の別の炭素原子はＮＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）で置き代えられることができ、各窒素原子
に隣接した少なくとも１個の炭素原子に結合した水素原
子の２個が１個の酸素により置き代えられてカルボニル
残基を形成し、環には１個または２個のカルボニル残基
が存在しており； ａｄ）Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニル基；ただし所望によりａ）
〜ａｃ）の置換基、フェニル（所望により上記で定義し
たＲq により置換されている）の一つにより一置換され
ており； ａｅ）Ｃ2 〜Ｃ4 アルキニル基；ただし所望によりａ）
〜ａｃ）の置換基の一つにより一置換されており； ａｆ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基； ａｇ）上記ａ）〜ａｃ）の置換基の一つにより一置換さ
れたＣ1 〜Ｃ4 アルキル基； ａｈ）２−オキサゾリジノニル基；ただし結合点はオキ
サゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は所望に
より−Ｓ−、−ＮＲt −（Ｒt は上記で定義した通りで
ある）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、オ
キサゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは所望により上
記ａ）〜ａｇ）の置換基の一つにより一置換され； Ｍはｉ）Ｈ； ii) 製薬上許容されるエステル化基または除去できるカ
ルボキシル保護基； iii) アルカリ金属または他の製薬上許容される陽イオ
ン；または iv）正荷電基により釣合わされる負電荷から選ばれる。 【００２０】本発明はまた、次の一般式の新規なカルバ
ペネム中間物を提供する。 【化７５】 【００２１】式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり； Ｒa は上記で定義した通りであり、ただしＲq はさらに
ＯＰ′（Ｐ′は下記で定義する）を含み、Ｒq のＭa と
Ｍb の両者はＭを含み、Ｒa はさらに保護ヒドロキシル
（ＯＰ′）であることができ； Ｐ′はヒドロキシに対する除去できる保護基であり； Ｍはカルボキシに対する除去できる保護基であり； 型ＩのＲa 置換基はＺの陰イオン形と釣合っており、Ｚ
はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ブロ
モ、ヨードである。 【００２２】好ましい中間物は次の一般式をもつ。 【化７６】 【００２３】式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり； Ｒa はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 、ＣＮ、ＣＨＯ、
ＳＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＯＰ′からなる群から選ば
れ； Ｐ′はヒドロキシに対する除去できる保護基であり； Ｍはカルボキシに対する除去できる保護基であり； Ｚはアルキルスルホナート、置換アルキルスルホナー
ト、アリールスルホナート、置換アリールスルホナー
ト、ハリドからなる群から選ばれる。 【００２４】一般式（Ｉ）の化合物の製造は３段階合成
スキームで実施でき、ついで最終工程で保護基を除去す
る。第１合成段階の目的は、一般式（Ｉ）のカルバペネ
ムの２−位置換基に変換できる基本ビフェニル化合物を
製造することである。第２合成段階の目的は、基本ビフ
ェニルをカルバペネムに結合することである。最後に、
第３合成段階の目的は上記ビフェニルを望むＲa で置換
することである。この第３合成段階は、種々のＲa の性
質によって第１合成段階後、または第２合成段階中また
はその後実施できる。 【００２５】フローシートＡＡ乃至ＡＦは提案された第
１段階合成を示す。フローシートＢおよびＣは２種の第
２段階合成を示す。第３段階合成は選んだＲa により変
化する。 【００２６】ここに提案した第１合成、フローシートＡ
Ａ乃至ＡＦはフローシートＢまたはＣで使うためＢ１で
示した種々の３−ブロモビフェニルの製造を示す。１例
では、フローシートＣで使うため、アリールスタナンＣ
３を製造する。次の各操作で使う化学の一般的記載であ
る。 【００２７】ＡＡ：３−ブロモ−５−置換ビフェニルの
合成 ３−ブロモ−５−置換ビフェニル中間物は、商業上入手
できるｐ−アミノビフェニルを原料として得られる。ア
ミノ基が二つのオルト位（３−および５−位）に置換を
行なう役割をする。その後、このアミノ基を還元的に除
去できる。しかし、５−置換ビフェニル化合物を得るた
めには、フローシートＡＡに示したようなｐ−アミノビ
フェニル原料ＡＡ１をまずアセチル化により保護し、つ
いで臭素化を行なう前に亜硝酸でニトロ化する。 【００２８】ニトロ化は酢酸、無水酢酸の存在で発煙硝
酸で行なう。その後、溶剤としてエタノールを使い水酸
化ナトリウムで加熱して脱保護を遂行する。この操作は
よく知られており、さらに詳しくは、たとえばＤｅｌ
ｌ’Ｅｒｂａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７巻、１
１３頁（１９７１年）に記載されている。 【００２９】臭素化はジオキサンおよび水中で、反応混
合物と氷水浴で０℃付近に保って実施する。臭素化につ
いで、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、化合物ＡＡ
２を得る。次に、亜硝酸ナトリウムと濃硫酸によりジア
ゾ化し、ついで常温で粉末銅で還元することにより、も
とのｐ−アミノ基を除去し、化合物ＡＡ３をつくる。 【００３０】次に、５−ニトロ置換基を塩化スズ（II）
二水和物で５−アミノ基に変える。この生成物が本発明
の化合物を特徴づけるｍ−ビフェニル残基上に多数のＲ
a 置換基を得るための基本となる。たとえば、相当する
ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩の熱分解によって
５−フルオロ化合物を得ることができ、または上記ジア
ゾニウムヘキサフルオロリン酸塩をエチルキサンドゲン
酸カリウムで処理し５−エチルキサンチルビフェニル化
合物を得ることができる。この中間物は本発明の５−メ
チルチオビフェニル化合物または５−（２′−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチルチオ）ビフェニル化合物
のような他の無置換および置換アルキルメルカプタンを
得るための基本となることができる。 【００３１】さらに合成のため、出発点のジアゾ化５−
アミノ化合物に戻り、これをヒドロキシル化すると本発
明の５−ヒドロキシビフェニル化合物を与え、ついでこ
れを水素化ナトリウムで処理し、ついでヨウ化メチルの
ようなハロゲン化アルキルを添加しアルキル化して、本
発明の５−アルコキシ、たとえば５−メトキシビフェニ
ル化合物を得ることができる。５−ヒドロキシ化合物を
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで処理して保護する
こともでき、本発明の望むヒドロキシビフェニル類合成
用の中間物を得る。相当するグリニャール試薬またはア
リールスタナンとしての後の合成は、カルバペネム核に
結合したときのｍ−ビフェニル残基を可能にする。 【００３２】フローシートＡＡ 【化７７】 【００３３】ＡＢ：３−ブロモ−４′，５−二置換ビフ
ェニルの合成 上記フローシートＡＡによって製造した３−ブロモ−５
−置換ビフェニルおよび単純な３−ブロモビフェニル
は、次の操作に従って４′−置換基導入の出発点となり
得る。たとえば、Ｂｅｒｌｉｎｅｒ，Ｂｌｏｍｍｅｒ
ｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３巻、２４７９
頁（１９５１年）の操作を使い、３−ブロモ−５−フル
オロ化合物の４′−アセチル誘導体をつくることがで
き、その後還流１，２−ジクロロエタン中でｍ−クロロ
過安息香酸で処理し３−ブロモ−４′−アセトキシ−５
−フルオロ化合物を得る。この両者は本発明の化合物で
ある。４′−アセトキシ化合物をナトリウムメトキシド
で処理することにより４′−ヒドロキシ化合物に変換で
き、ついで上記操作に従ってｔ−ブチルジメチルシリル
クロリドを使い保護し、上記保護化合物はさらに合成に
おいて有用である。 【００３４】４′−アセチル化合物は、本発明の他の３
−ブロモ−５−フルオロ−４′−置換ビフェニル化合物
への変換のための出発点でもあり得る。たとえば、次亜
臭素酸ナトリウムによる酸化は４′−カルボキシル基を
与え、ついでボラン還元により相当するアルコールに変
換でき、両者は本発明の化合物である。他の３−ブロモ
−５−フルオロ−４′−置換ビフェニル合成の中間物と
して使うため、４′−ヒドロキシメチル化合物を上記の
ようにｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで保護でき
る。４′−アセチル化合物をＢｅｃｋｍａｎｎ転位およ
び加水分解によりアミノ基に変換もでき、ついでジアゾ
化し上記と同一方式で他の４′−置換基を形成できるジ
アゾニウム塩を得ることができる。 【００３５】フローシートＡＢ 【化７８】 【００３６】ＡＣ：３−ブロモ−４′，５′，５−置換
ビフェニルの合成 上記フローシートＡＢに関連し記載したようにして製造
した３−ブロモ−４′−アミノ中間物を原料として、
５′−位が置換されている本発明の化合物を製造でき
る。４′−Ｎ−アセトアミノ基が存在するときは、これ
を使ってニトロ基の置換を行なうことができ、フローシ
ートＡＡで記載と同一方式で、この発明の化合物を形成
する種々の置換基に上記ニトロ基を変換できる。 【００３７】フローシートＡＣ 【化７９】 【００３８】ＡＤ：３−スタニル−３′，４′，５′，
５−置換ビフェニルの合成 上記の３−ブロモ−４′−アセトアミド−５′−ニトロ
中間物を原料として、３′−，４′−，５′−，５−位
置換基をもつビフェニルを製造できる。フローシートＡ
Ｄを参照し、中間物ＡＣ１をトルエンまたはキシレンの
ような芳香族溶剤中で高温で触媒としてテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウムを使いヘキサメチルジス
ズと反応させてスタニル化し、中間物ＡＤ１をつくる。
ついで、アリールスタナンＡＤ１をジオキサン、水中で
常温またはそれ以下で臭素化し、３′−，４′−，５′
−位、所望により５−位に置換基をもつアリールスタナ
ンＡＤ２を得ることができる。これらの置換基の各々
は、ついで当該技術で既知の操作により、望むように交
換し、フローシートＣに従いカルバペネムの次の合成に
使用できるアリールスタナンＣ３をつくることができ
る。所望により、アリールスタナンＣ３をＢ１と類似の
グリニャール試薬に変換できる。 【００３９】フローシートＡＤ 【化８０】 【００４０】ＡＥ：３−ブロモ−３′，４′，５′−置
換ビフェニルの合成 容易に入手できる原料である１，３−ジブロモベンゼン
と適当に置換したヨードベンゼンから出発し、３′−，
４′−，５′−位に置換基をもつビフェニルを製造でき
る。フローシートＡＥを参照し、１，３−ジブロモベン
ゼンＡＥ１を、まず無水ＴＨＦまたはエーテル中で約−
７８℃でブチルリチウムと反応させ、ついでホウ酸トリ
イソプロピルを添加することによりボロン酸ＡＥ２に変
換する。生成中間物を水酸化ナトリウムで処理し、酸性
にする。ボロン酸ＡＥ２をついでトルエンおよび炭酸ナ
トリウム水溶液中で触媒としてテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウムを使い適当なヨードベンゼンＡＥ
３と反応させ、３−ブロモ−ビフェニルＢ１をつくる。
このＢ１への反応は、ここで引用文献とするＮ．ミヤウ
ラ、Ｔ．ヤナギ、Ａ．スズキ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１
１巻、５１３頁（１９８１年）により当該技術でよく知
られている。 【００４１】フローシートＡＥ 【化８１】 【００４２】ＡＦ：３−ブロモ−３′，４′，５′−置
換ビフェニルの合成 一方、容易に入手できる原料であるジフルオロシリルベ
ンゼンおよび上記のヨードベンゼンから出発し、３′
−，４′−，５′−位に置換基をもつビフェニルを製造
できる。フローシートＡＦを参照して、ｍ−ブロモ−エ
チルジフルオロシリルベンゼンＡＦ１をＤＭＦ中でジア
リルパラジウムクロリド触媒を使い高温でヨードベンゼ
ン誘導体ＡＦ２および脱シリル化剤ＫＦと反応させて、
３−ブロモビフェニルＢ１をつくる。この反応は、ここ
で引用文献とするＹ．ハタナカ、Ｓ．フクシマ、Ｔ．ヒ
ヤマ、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７１１頁（１９８９
年）により当該技術で既知である。 【００４３】フローシートＡＦ 【化８２】 【００４４】上記合成スキームのすべてはグリニャール
試薬またはアリールスタナンの形成に使おうとする種々
の位置に置換したビフェニル化合物の製造に関連してい
る。ついで、下記で示すように、上記グリニャール試薬
またはアリールスタナンを使い、すでに置換しているビ
フェニル化合物を形成（閉環）直前のカルバペネム核に
結合させ、または適当に活性化した完全なカルバペネム
シントンと結合させる。しかし、上で列挙したある種の
Ｒa は、Ｂ１またはＣ３に置換しているときは、第２段
階合成と相容れないことがあり得ることは、当業者には
直ちに明らかである。そこで、本発明の化合物製造のた
めの別の合成スキームとして、ビフェニル核自身をカル
バペネム核に結合させた後に、ビフェニル核の適当な位
置に望む置換基を導入することも可能である。しかし、
さらに正確には、これはビフェニル核上にすでに位置し
ている適合性前駆体置換基をさらに望む置換基変換する
ように修飾する工程である。 【００４５】Ｂ１またはＣ３で使う前駆体置換基の正体
は決定的なものではなく、前駆体置換基自身が保護した
または未保護のＲa であることができる。好ましくは、
前駆体置換基はＢ１またはＣ３の合成に対し適合性であ
る。不適合性前駆体置換基は明らかに追加の合成を必要
とする。厳密には、前駆体置換基はフローシートＢおよ
びＣに示した化学と適合性であることが要求され、一層
望ましい置換基に変換できる。好ましい前駆体置換基
は、フローシートＢに対してはメチル、ヒドロキシメチ
ル、保護ヒドロキシメチルである。 【００４６】そこで、化合物Ｂ１またはＣ３上のＲa 置
換基に関しては、それは保護基をもったまたはもたない
Ｒa であることができ、好ましくは化合物Ｂ１またはＣ
３製造条件に対し安定であり、次のＢ１またはＣ３のカ
ルバペネムへの付加の条件に対し安定でなければならな
い。一方、それは所望によりＢ１またはＣ３形成条件に
対し安定であり、Ｂ１またはＣ３のカルバペネムへの付
加の条件に対し安定であり、望むＲa または他の前駆体
置換基に変換できる前駆体置換基であることができる。 【００４７】上記のように、第２段階合成は基本ビフェ
ニルをカルバペネムの２−位に結合することである。安
定なＲa またはその適当な前駆体置換基では、フローシ
ートＢに示すようにグリニャール反応でビフェニルＢ１
をアゼチジン−２−オンＢ２に付加できる。このグリニ
ャール反応は、Ｂ１をＴＨＦ中２０〜６０℃でマグネシ
ウムおよび１，２−ジブロモエタンと反応させることに
よりグリニャール試薬に変換し、ついでグリニャール試
薬としてのＢ１をＴＨＦ中で−７０℃〜約２０℃でＢ２
と接触させ、アゼチジン−２−オンＢ３をつくることを
必要とする。一方、Ｂ１をＴＨＦ中−７８〜−５０℃で
ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどと反応さ
せ、ついで臭化マグネシウムを添加して同一グリニャー
ル試薬をつくることもできる。Ｂ２のＲi は実際には２
−ピリジルであるが、明らかに芳香族、ヘテロ芳香族置
換基を含む種々の置換基であることができる。さらに、
Ｒi はたとえばフェニル、ピリミジニル、またはチアゾ
リルであることができる。 【００４８】アゼチジン−２−オンＢ３はカルバペネム
に閉環できる中間物である。下記修飾がカルバペネム核
と非適合性である場合には、この中間物上でＲa または
前駆体置換基、たとえば（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル基を修飾できる。たとえば、Ｂ３のｔ−ブ
チルジメチルシリル基を除去する便利な反応は、メタノ
ール中の硫酸の２％希薄溶液に０℃で数分〜数時間さら
すことである。Ｂ３のカルバペネムへの環化後、同一条
件でｔ−ブチルジメチルシリル基を除去するときは、カ
ルバペネムの実質的部分が分解し、失なわれる。そこ
で、この場合の前駆体置換基の修飾および別の前駆体置
換基またはＲa による交換は、カルバペネム閉環前に行
うのが最上である。勿論、Ｂ３のカルバペネムへの環化
後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドおよび
酢酸とＴＨＦ中で反応させることにより、減少した収率
でｔ−ブチルジメチルシリル基を除去することも可能で
ある。 【００４９】化合物Ｂ３をキシレン中痕跡のｐ−ヒドロ
キノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流するこ
とにより、カルバペネムＢ４に閉環できる。この中間物
上で、前駆体置換基からＲa 、たとえばヒドロキシルメ
チルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシルまたは
ヒドロキシル保護基の除去は、最終化合物の一般式
（Ｉ）を与える。このような最後の仕上げと脱保護をさ
らに詳細に次に記載する。 【００５０】フローシートＢ 【化８３】 【００５１】フローシートＣは別法の第２段階合成、す
なわちＢ１のような基本ビフェニルをカルバペネムの２
−位に結合することを示す。この合成は、カルバペネム
トリフラートと適当に置換したアリールスタナンの間の
パラジウム触媒クロス−カップリング反応を含み、この
方法は米国特許出願第４８５，０９６号（１９９０年２
月２６日出願）に記載されており、ここで引用文献とす
る。この合成を応用するためには、まずブロモビフェニ
ルＢ１をトリメチルスタニルビフェニルＣ３に変形する
ことが必要である。Ｂ１をＴＨＦ中−７８〜−５０℃で
ｔ−ブチルリチウムと反応させ、ついでトリメチルスズ
クロリドを添加することにより、上記変形を遂行する。
別法では、単にＢ１とヘキサメチルジスズとをテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウムの存在でトルエン
溶液中で加熱することにより、Ｃ３を製造できる。この
中間物においては、前駆体置換基またはＲa 上に使われ
ているある種の保護基を除去することが望ましいことで
あり得る。例えば、ヒドロキシメチル置換基上のｔ−ブ
チルジメチルシリル基のような保護基は、ＴＨＦ中でテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドにさらすこと
により除去でき、特定のＣ３を生じる。ｔ−ブチルジメ
チルシリル基を同一条件でカルバペネムＣ４から除去す
るときは、カルバペネムの実質的部分が分解し、失なわ
れる。そこで、この場合の前駆体置換基の修飾および別
の前駆体置換基またはＲa による交換は、カルバペネム
への結合前に行うのが最上である。再び、フローシート
Ｃを参照し、２−オキソカルバペネムＣ１を、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスル
ホニルクロリドなどのような適当なトリフルオロメタン
スルホニル源と、トリエチルアミン、ジイソプロピルア
ミンなどのような有機窒素塩基の存在で、テトラヒドロ
フランまたは塩化メチレンのような極性非プロトン性溶
媒中で反応させる。ついで、トリエチルアミンなどのよ
うな有機窒素塩基を反応溶液に加え、ついで直ちにトリ
フルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルの
ようなシリル化剤を加え、中間物Ｃ２を得る。ＤＭＦ、
１−メチル−２−ピロリジノンなどのような非プロトン
性極性配位溶媒を加える。これについで、トリス（ジベ
ンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム、酢
酸パラジウムなどのようなパラジウム化合物、トリス
（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，
４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィンなどのよう
な適当に置換したフェニルホスフィン、およびスタナン
Ｃ３を加える。塩化リチウム、塩化亜鉛などのような金
属ハロゲン化物を加え、反応溶液を加温し、０〜５０℃
のような適当な温度で数分〜４８時間かきまぜる。通常
の当該技術で既知の単離／精製によってカルバペネムＣ
４を得る。 【００５２】一般的に言って、フローシートＣで示した
合成の一層温和な条件は、フローシートＢで例示した合
成よりも一層広い範囲の官能基Ｒa の存在を許す。しか
し、ある場合には、スタナンＣ３のＲa 置換基を保護形
または前駆体形で導入するのが有利である。前駆体置換
基からのＲa 、たとえばヒドロキシメチルの最後の仕上
げはカルバペネム中間体Ｃ４上で遂行できる。保護基の
除去は最終化合物の一般式（Ｉ）を与える。上記最後の
仕上げおよび脱保護を次にさらに詳細に記載する。 【００５３】フローシートＣ 【化８４】 【００５４】ピリジルチオエステルであるアゼチジン−
２−オンＢ２は、カルバペネム製造においてよく知られ
た化合物である。Ｂ２をつくるのに有用な種々の合成ス
キームを当業者は想像できる。本発明で特に有用なの
は、フローシートＤに示した合成スキームであり、記号
Ｒは上記で定義した通りである。中間物Ｂ２製造のため
の工程は、たとえば米国特許第４，２６０，６２７号、
第４，５４３，２５７号；Ｌ．Ｄ．Ｃａｍａら、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，３９巻、２５３１頁（１９８３
年）；Ｒ．Ｎ．Ｇｕｔｈｉｋｏｎｄａら、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，３０巻、８７１頁（１９８７年）（ここで
引用文献とする）に記載の操作と類似している。フローシートＤ 【化８５】 【化８６】 【００５５】２−オキソカルバペネム中間物Ｃ１の製造
工程は当該技術でよく知られており、Ｄ．Ｇ．Ｍｅｌｉ
ｌｌｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
２１巻、２７８３頁（１９８０年）；Ｔ．Ｓａｌｚｍａ
ｎｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２巻、６
１６１頁（１９８０年）；Ｌ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔｅｓ，
Ｉ．Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｔ．Ｎ．Ｓａｌｚｍａｎｎ．Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８巻、４６７５（１９
８６年）により十分詳細に説明されている。その合成も
米国特許第４，２６９，７７２号、第４，３５０，６３
１号、第４，３８３，９４６号、第４，４１４，１５５
号（全てＭｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡さ
れ、ここで引用文献とする）に明示されている。 【００５６】上記のフローシートで示した一般合成は、
ガルバペネムの６−位の保護した１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最後の脱保護後、１−ヒドロキシ
エチル置換基が得られ、これが大部分の場合好ましい。
しかし、ある種の２−側鎖の選択においては、全分子に
おける好ましい性質の最終的均衡は、かわりに６−（１
−フルオロエチル）残基の選択により増加できる。本発
明の範囲内である６−フルオロアルキル化合物の製造
は、カルバペネム抗菌化合物の製造技術でよく知られた
技術を使い簡単な方式で実施される。たとえば、Ｊ．
Ｇ．ｄｅＶｒｉｅｓら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２
３巻、８号、１９１５頁（１９８５年）；ＢＥ９００７
１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）；日本特許公報第６−０１６３
−８８２−Ａ号（三楽酒造）参照。 【００５７】本発明の化合物においては、Ｒa の一つは
型Ｉのものでなければならない。一般問題として、抗Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性はビフェニル核により独特に与
えられた全分子の立体配置から生じると推測される。型
Ｉの置換基は分子に対しなお一層大きい抗ＭＲＳＡ／Ｍ
ＲＣＮＳ活性を与える。 【００５８】型IIのＲa 置換基は、化学的にまた与える
生物学的性質に関し、型Ｉの置換基とは区別される。関
連化合物において、型IIの置換した化合物は一層大きい
水溶解度を与え、ＣＮＳ副作用に対し減少した可性力を
与えることが見出されている。全化合物に対し改良され
た水溶解度を与える傾向のある置換基は、含まれる化合
物の輸送を改良することが予想されるから、有用なこと
が見出されている。型IIの置換基の実質的数および範囲
をここで記載してきたが、これらの全てはその薬化学に
関連した置換基の生物学的性能に基づき、この発明の一
部分であることが意図されている。 【００５９】本発明の化合物においては、必要な型Ｉの
置換基と所望の型IIの置換基を組合せることができるか
ら、単一置換基では得られない最終の全分子における望
む寄与の組合せを得ることができる。すなわち、増加し
た水溶解度と共に改良された抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活
性を得ることができる。 【００６０】本発明の化合物で使われる型Ｉの置換基
は、四級窒素基をもつことができ、型Ｉで記載のように
環式および非環式の両者を含む。すでに指摘したよう
に、置換基Ｒa の一つだけが型Ｉの定義の群から選ばれ
る一員でなければならないことが要求される。残りの置
換基の一つまたはせいぜい三つが型IIの定義群から選ば
れる一員であることができるのは任意である。たとえ
ば、５−位のＲa が型Ｉのものであり、４′−位のＲa
が型IIのものであることができ、残りの置換基が水素で
ある。 【００６１】一般式（Ｉ）の好ましい化合物において
は、Ｒ1 は水素である。さらに好ましくは、Ｒ1 が水素
でＲ2 が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−または（Ｒ）−
ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）−である。最も好ましい場合には、Ｒ
1 が水素で、Ｒ2 が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−また
は（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−である。Ｒ＝Ｈがふつう
は好ましいが、Ｒ＝ＣＨ3 が改良された化学安定性、水
溶解度、または薬物動態学的挙動を与え得る場合があ
る。置換基Ｒ＝ＣＨ3 はどちらの立体配置、すなわちα
−またはβ−立体異性体であることができる。さらに、
好ましい化合物においては、ビフェニルの５−位のＲa
は水素以外のものである。 【００６２】好ましいタイプＩ．ａ）置換基は 【化８７】 【化８８】 【化８９】 【化９０】 を含み、式中Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲc である。タイプ
Ｉ．ａ）の構造に関して、Ｒc は不定の位置を有するこ
とを示し、環のいずれかの炭素に結合していてもよい。 【００６３】好ましいタイプＩ．ｂ）置換基は 【化９１】 【化９２】 【化９３】 【化９４】 を含み、式中Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲc であり、Ｘ′＝Ｏ
またはＳである。タイプＩ．ｂ）の構造に関して、Ｒc
および／またはＡ′は不定の位置を有することを示し、
環のいずれかの炭素原子に独立的に結合している。 【００６４】好ましいタイプＩ．ｃ）置換基は 【化９５】 を含み、式中Ｗ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲe 、Ｎ（Ｏ）Ｒe 、Ｓ
Ｏ、ＳＯ2 またはＮ+ （Ｒe ）2 であり、Ｗ′＝Ｎ+ Ｒ
e またはＮＯである。タイプＩ．ｃ）の構造に関して、
Ｒq は不定の位置を有することを示し、環のいずれかの
炭素原子を結合していてもよい。 【００６５】好ましいタイプＩ．ｄ）置換基は 【化９６】 を含む。タイプＩ．ｄ）の構造に関して、Ｒq および／
またはＡ′p は不定の位置を有することを示し、環のい
ずれかの炭素原子に結合していてもよい。 【００６６】Ｒc 置換基はここでビフェニル環に対する
タイプＩ．ａ）またはｂ）置換基上の適切なさらなる置
換基を表わすものである。上記の通り、これらのタイプ
Ｉ．ａ）またはｂ）置換基はヘテロ原子を含む単環また
は二環芳香族基である。主な置換基のこのクラスは与え
られており、さらに適切な置換基は、ペネムおよびカル
バペネム業界ですでに発見されていてもよい。例えばタ
イプＩ．ａ）またはｂ）置換基に対する適切な置換基は
メルク社に譲渡された米国特許第４，７２９，９９３号
またはブリストールマイヤーズ社に譲渡された米国特許
第４，７４６，７３６号に一般的に教示されている。こ
れらの特許を参照としてここで組み入れる。広範囲に、
Ｒc は同じくまたは異なってもよく、上記定義のグルー
プから独立して選択してもよい。単一のこのような置換
が好ましいが、Ｒa 上の２つまでのこのような置換基を
使用することもあり、例えば多数の置換基を使用するこ
とにより特定の置換基の効果を増大することが望まれ
る。Ｒc の特定な選択は状況による。例えば、特有のＲ
c は窒素カチオンに対して特別な安定性に寄与できる。
他に特定の細菌に対する分子全体の抗細菌活性を増大す
ることが知られた置換基の使用が望まれ、例えば水溶性
のような他の特性または分子全体の作用期間を改善する
ことが知られた置換基を使用することもまたできる。 【００６７】ここで、Ｒc の範囲はタイプＩ．ａ）また
はｂ）置換基に結合したさらなる置換基の２つの特定の
タイプを含む。Ｒc の第１のタイプは環形成炭素に結合
したものであり、Ｒc の第２のタイプは中性の環形成窒
素に結合したものである。有機置換基の広い範囲がＲc
として適切に使用されることは当業者に容易に認められ
るであろう。−ＮＲy Ｒz 置換基を含む置換基はＲc の
一つの目的、例えば炭素置換に対して有用であり、他の
目的、例えば窒素置換においては等しく有用でない。 【００６８】環形成炭素原子に結合した好ましいＲ
c は、−ＮＨ2 、−ＳＣＨ3 、−ＳＯＣＨ3 、−ＣＨ2
ＯＨ、−（ＣＨ2 ）2 ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＯＯ
Ｍb 、−ＣＨ2 ＣＯＯＭb 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯ
Ｍb 、−ＣＨ2 ＳＯＣＨ3 、−ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−ＳＯ
3 Ｍb 、−ＣＨ2 ＳＯ3 Ｍb 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＯ3 Ｍ
b 、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ3 、ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 、ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 およびＣＨ2 ＣＯＮ（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）であり、ここでＭb は上記で定義した通り
である。中性の環形成窒素原子に結合した好ましいＲc
は、−ＣＨ2 ＯＨ、−（ＣＨ2 ）2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＣＯ
ＯＭb 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＭb 、−ＣＨ2 ＳＯＣＨ
3 、−ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−ＣＨ2 ＳＯ3 Ｍb 、−ＣＨ2
ＣＨ2 ＳＯ3 Ｍb 、−ＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ2 Ｃ
ＯＮＨ2 およびＣＨ2 ＣＯＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）で
あり、ここでＭb は上記で定義した通りである。 【００６９】各タイプＩ．ａ）またはｂ）置換基は水素
以外の２個のＲc 置換基を有しているのみにすぎないこ
とが好ましい。このようにタイプＩ．ａ）置換基に対し
て上記で示めされた式は水素の残りを有する２個までの
Ｒc 置換基を有する。更に、タイプＩ．ｂ）置換基に対
する式もまた２個までのＲc が許容される。これらの式
に従って、前もって列挙されたより特定の構造は各単環
または二環基に対する２個のＲc 置換基を有しているに
すぎないことを説明すべきである。同様にタイプＩ．
ｃ）またはｄ）置換基に関しては、単環または二環基は
単一のＲq 置換基を有するのみであることが好ましい。 【００７０】Ｒd の範囲はタイプＩ．ｂ）またはｄ）置
換基に結合したさらなる置換基の単一タイプを含む。Ｒ
d 置換基は芳香族であってもなくてもよいカチオン性窒
素に結合している。カチオン性窒素原子に結合した好ま
しいＲd は水素、−ＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＨ3 、−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＣＯＯＭb 、−ＣＨ2 ＳＯ
3 Ｍb 、−ＮＨ2 およびＯ(-) であり、ここでＭb は上
記で定義されている。 【００７１】グループＩｂ、ＩｃおよびＩｄを記述する
式はそれら置換基に対する正に電荷した状態を示す。そ
れらのある置換基は、窒素に結合したプロトン化してい
る水素原子を有することによりカチオン性であるが、こ
のような水素原子の不在により中性置換基として一定条
件下また存在しても、または生成されてもよいことは理
解される（すなわち、グループＩｂにおいてはＲd は存
在しないし、グループＩｃにおいてはＲw は存在しない
し、およびグループＩｄにおいてはヘテロ環のタイプに
依存して０〜１個のＲd が存在する）。このようなグル
ープＩｂ、ＩｃまたはＩｄ置換基が、酸−塩化学の原則
に支配されうる所定の物理的状態中で優勢的にカチオン
性または中性であろうと、このことは当業者によく知ら
れている。例えば、カチオン性型に対する中性型の特定
の割合はアミンの塩基度および溶液の酸度に依存するで
あろう。このような置換基がプロトン化した四級化状態
にある場合、化合物は、電荷に関して内部的に平衡され
た双生イオン（ｚｗｉｔｔｅｒ ｉｏｎ）として、また
は外部的に平衡されたアンモニウム塩として存在する。
説明において、もしグループＩｂ置換基上のＲd が存在
しないならば、このような置換基は中性である（窒素上
に正の電荷はない）と理解される。このような置換基を
含む化合物は塩としてこの形で一般的に生成され（ここ
でＭはアルカリ金属であり）、溶液中で中性の形で存在
してもよい。しかし、条件に依存して、中性のタイプＩ
ｂ置換基を含む化合物は四級化プロトン化置換基ただし
Ｒd は存在し水素原子であるものを含む相当する化合物
と平衡していて、この相当する化合物を示している式に
より表わしてもよい。更に同じ化合物は完全なプロトン
化四級化形でグループＩｂ置換基と一緒に存在してもよ
く、例えば化学量論の量の強鉱酸の存在する水溶液に存
在する。まさしく記載したタイプのグループＩｂ、Ｉｃ
およびＩｄ置換基のプロトン化（カチオン化）および非
プロトン化の両方の形は本発明の範囲内にあることをこ
こで意図している。 【００７２】適切なＡスペーサ部は−ＣＨ2 −、−ＣＨ
2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2−、−ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＳＯＣＨ
2 −、−ＳＯ2 ＣＨ2 −、−ＳＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＳＯ
ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＳＯ2 ＣＨ2ＣＨ2 −、ＮＨＣＨ2
ＣＨ2 −、−Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｎ
（ＣＨ3 ）ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ
2 −、−ＳＯ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＯＣＨ2 −、
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −および−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 −
を含む。好ましくはＱはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1-4
アルキル）であり、ｎは２〜６である。適切なＡ′は上
記Ａに列挙されたものである。更にＡ′は適切に−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2 −、−ＳＯ2 ＮＨ−、
−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＣＨ
2 ＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ2 −、−ＳＯ2 ＮＨＣＨ2 −
であってもよい。 【００７３】タイプＩ．カチオン性置換基を一般にビフ
ェニルに加え、続いてビフェニルをカルバペネムに結合
する。従来、ビフェニルの側鎖は所望のカチオン性置換
基に作り上げられる前駆体置換基で合成されるべきであ
る。前駆体置換基の本質は特定な所望のＲa に従って変
化する。例えばこのような前駆体置換基の一つとしてヒ
ドロキシメチルのような−Ａ−ＯＨである。ヒドロキシ
メチル前駆体置換基は、ヒドロキシルをヨージド（−Ａ
−Ｉとする）のような活性脱離基に変換し続いて所望の
窒素含有芳香族化合物と反応させることにより作り上げ
てよい。より詳しくは、２つの方法を利用、−Ａ−部分
上に脱離基を生成し、続いて記載したタイプのカチオン
性置換基でこのような脱離基を置換してもよい。 【００７４】第１の方法に関して、−Ａ−ＯＨのヒドロ
キシル基を、トリエチルアミン存在下メタンスルホニル
クロリドで処理することによりメタンスルホナートに変
換してもよい。適切な溶媒は例えばジクロロメタンを使
用し、低温で反応を行なう。次に、メタンスルホナート
中間体は、それ自身良好な脱離基であり、適当な溶媒例
えばアセトン中ヨウ化ナトリウムで低温または室温で処
理することにより反応性のヨージド誘導体に変換しても
よい。代わりに、ヒドロキシル基をヨージド基に当業界
に知られた一般的方法により直接変換してもよい。例え
ばヒドロキシル基をジメチルホルムアミドのような適切
な溶媒中で低温または室温でメチルトリフェノキシホス
ホニウムヨージドで処理して直接所望のヨージドを与え
る。一度ヨージドが形成されると、カチオン性置換基の
導入は、ヨージドを所望の窒素含有化合物、例えばピリ
ジンのようなヘテロ芳香族化合物で処理することで簡単
に達成される。反応は適当な溶媒例えばアセトニトリル
中室温またはほぼ室温で進行する。この置換反応は、反
応混合液に過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銀を加
えることにより、また促進されてもよい。この場合、低
温がしばしば所望される。 【００７５】第２の方法に関して、−Ａ−ＯＨのヒドロ
キシル基は反応性トリフルオロメタンスルホネート（ト
リフラート）基に変換してもよい。しかし、このような
活性化基は従来技術により分離されずに形成でき、その
ままで使用できる。このように、２，６−ルチジン、
２，４，６−コリジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−メチルピリジンのような阻害非求核性塩基の
存在下、適切な溶媒例えばジクロロメタン中、低温でヒ
ドロキシル基をトリフルオロメタンスルホン酸（トリフ
ル酸）無水物で処理して、トリフラート活性化基を生成
する。次にカチオン性基の導入は、低温で上記トリフラ
ートをそのままで所望の窒素含有化合物と反応させるこ
とにより達成される。特定の場合、トリフラート活性化
基の形成のための塩基として反応性窒素含有化合物を使
用することは可能であり好ましい。この場合、少なくと
も２当量の反応性窒素含有化合物の存在下、上記条件
で、ヒドロキシル基をトリフル酸無水物で処理してカチ
オン性置換基を与える。 【００７６】上記の代表的な離脱基（ｌｅａｖｉｎｇ
ｇｒｏｕｐ）はアルキル及び置換アルキルスルフォネー
ト、アリール及び置換アリールスルフォネート及びハラ
イドである。普通のスルフォネート離脱基はメタンスル
フォニルオキシ、トリフルオロメタンスルフォニルオキ
シ、フルオロスルフォニルオキシ、ｐ−トルエンスルフ
ォニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルフォニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルフォニル
オキシ及びｐ−ニトロベンゼンスルフォニルオキシであ
る。好ましいハロ離脱基はブロモ及びヨードである。こ
れらアルキル及び置換アリールスルフォネート離脱基は
スルフォニルクロライド又はスルフォン酸無水物を使用
する上記方法と同様な経路で製造できる。 【００７７】カチオン置換が置換基Ｒc を有する場合、
その様な置換基を加入する最も容易な方法は上記製造方
法の反応体として既に所期の置換基を持つ窒素含有化合
物を使用することである。その様な置換化合物は容易に
入手できる原料であり又は既知の文献記載の直載的方法
で製造することができる。 【００７８】Ｉ．ｂ）型カチオン性置換基はビフェニル
環上の中性前駆体置換基の芳香族環窒素を４級化する事
によって製造される。中性前駆体置換基の例としては−
ＣＯＮＨＣＨ2 −（２−ピリジル）、−ＣＯＮＨＣＨ2
−（４−ピリジル）又は−ＳＯ2 ＣＨ2 −（４−ピリジ
ル）がある。４級化は窒素化合物を不活性有機溶媒（例
えば、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）中約０℃乃至室温でアルキル化剤
Ｒd −Ｙ〔Ｒd は上記の通りであり、Ｙはヨーダイド、
ブロマイド、メシレート（メタンスルフォネート）、ト
シレート（ｐ−トルエンスルフォネート）、又はトリフ
ルオロメタンスルフォネートのような離脱基〕と反応す
る事によって行なわれる。或は、芳香族環窒素は３−ク
ロロ過安息香酸（Ｎ−オキサイドを与える）のような酸
化剤又はｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルフォニル）ヒドロキシアミン（Ｎ−アミノ誘導体を
与える）のようなアミン化剤と適当な溶媒（例えば、ジ
クロロメタン又はＣＨ3 ＣＮ）中室温で反応する事で４
級化出来る。更に、中性前駆体置換基は塩基性芳香族環
窒素のプロトン化を経由してカチオン性とする事が出来
る。これは中性前駆体を適当な無機又は有機酸例えば、
塩酸、燐酸、臭化水素酸、酢酸又は安息香酸で処理する
事によって行なうことが出来る。プロトン化は更に、カ
ルバペネムのＣ−３カルボキシル基を含む、分子中のど
こに在っても良いカルボキシル基機能で達成出来る。中
性前駆体置換基はカルバペネムへそれが連結する時に既
にビフェニル環に結合していても良く、又はカルバペネ
ムへのその連結の後で、より簡単な前駆体から仕上げて
も良い。仕上用の前駆体置換基の例はヒドロキシメチル
の様な−Ａ′−ＯＨである。 【００７９】一つの合成法としては、ヒドロキシ基を上
記の様にヨードの様な反応性離脱基に転換することが出
来る。その後でヨー化物をメルカプト又はアミノの様な
求核側鎖置換基を有する芳香族化合物と求核置換反応す
る。この置換反応では、側鎖置換基を求核的に反応し、
芳香族環窒素とは反応しない。この反応に適当な基質は
２−（メルカプトメチル）ピリジン、２−アミノピリジ
ン、２−（アミノメチル）ピリジン又は４−（メルカプ
トメチル）ピリジンである。反応は不活性有機溶媒例え
ば塩化メチレン中で、約０℃乃至室温において、トリエ
チルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような非
求核塩基の存在下に行なわれる。かくして上記の如き芳
香族環窒素の４級化又はプロトン化によりＩ．ｂ）型カ
チオン性置換基が得られる。 【００８０】前駆体−Ａ′−ＯＨ（例えば、ヒドロキシ
メチル）から出発するＩ．ｂ）型カチオン性置換基の２
番目の合成法は、アルコール機能性のアルデヒドへの酸
化、ついで適当な窒素含有芳香族置換試薬によるウィッ
ティヒ型（Ｗｉｔｔｉｇ−ｔｙｐｅ）オレフィン化及び
最後の４級化より成る。酸化は塩化オキザリル−ジメチ
ルスルフォキサイドついでトリエチルアミンを使用する
スウェーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化によって便宜に行なわれ
る。反応は溶剤としての塩化メチレン中で−７０℃乃至
０℃で行なわれる。ウィッティヒ反応はアルデヒドと所
期のウィッティヒ試薬をアセトニトリル又はジメチルス
ルフォキサイドの様な極性溶媒中でほぼ室温で行なわれ
る。適当なウィッティヒ試薬としては、ピリジルメチレ
ントリフェニルフォスフォラン、キノリルメチレントリ
フェニルフォスフォラン、およびチアゾリルメチレント
リフェニルフォスフォランが含まれる。この様に上記の
４級化又はプロトン化によってＩ．ｂ）型カチオン性置
換基の合成が完成する。所期のＩ．ｂ）型の特定基Ｒa
によっては、当業者に自明の多くのその他の合成法を採
用できる。 【００８１】Ｉ．ｃ）型カチオン性置換基は、置換に使
用された窒素含有化合物が脂肪族アミン（即ち、ＮＲy
Ｒz Ｒw ）である以外はＩ．ａ）置換基に示したのと同
様な方法で製造できる。然しながら、アミノ基がビフェ
ニル核に直接結合している場合には（即ち、−Ａp Ｎ+
Ｒy Ｒz Ｒw 、ここでｐ＝０）、アミンはカルバペネム
系に組入れられる前にビフェニルに結合するのが便利で
ある。アミンが１級又は２級である時は、カルバペネム
にビフェニルを結合する工程の間、適当なアミン保護基
で保護する必要がある。３級アミンは保護の必要はな
く、Ｉ．ｂ）型カチオン性置換基用に記載した如く４級
化又はプロトン化出来る。 【００８２】Ｉ．ｄ）型カチオン性置換基はビフェニル
環上の適当な中性前駆体置換基の非芳香環窒素を４級化
又はプロトン化することによって製造出来る。４級化又
はプロトン化は上記Ｉ．ｂ）型置換基に記載した様に行
なわれる。Ｉ．ｂ）型置換基と同様に、中性前駆体はカ
ルバペネムに連結の時に既にビフェニル環に結合してい
ても良く、又は中性前駆体置換基はカルバペネムへのそ
の連結の後で、ビフェニル環のより簡単な前駆体から仕
上げても良い。中性前駆体置換基の例は次のようなもの
である。 −ＣＯＮＨ（３−キヌクリジル）、 −ＣＯＮＨ〔４−（Ｎ−メチルピペリジニル）〕、 −ＳＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 〔２−（Ｎ−メチルピロリジニル）〕、 −ＳＯ2 ＮＨ〔１−（４−メチルピペラジニル）〕および −ＣＨ2 〔１−（４−メチルピペラジニル）〕。 ヒドロキシメチルの様な、より簡単な置換基から中性前
駆体置換基を仕上げる方法は、前記Ｉ．ｂ）型置換基と
同様な方法で、Ｉ．ｄ）型非芳香環窒素部を導入する適
当な試薬を使用して行なわれ、このものは次いで４級化
又はプロトン化される。 【００８３】II型の基Ｒa の中で好ましいものはヒドロ
キシ基でモノ置換されたＣ1-4 アルキル、例えばヒドロ
キシメチル、フォルミル、−ＣＯＯＫの様なカルボキ
シ、−ＣＯＮＨ2 の様なカルバモイル、−ＣＨ＝ＮＯＨ
又はシアノの様なヒドロキシイミノメチルであり、又は
シアノである。 【００８４】この好ましい置換に関連して、既知の合成
法を利用して、所期の如き１又はその以上のヒドロキシ
メチル基がビフェニル環上に得られる。例えば、ビフェ
ニルがフローシートＡＥに従って製造される場合、前駆
体置換基としてのメチル基は既知の手段および相当する
Ｂ１に反応した出発材料によって、出発材料ＡＥ１及び
／又はＡＥ２上の適当な位置に置換される。次いで、こ
のＢ１のメチル置換基は酸化されて、例えば、酸化クロ
ムでカルボン酸基に、又はＮ−ブロモスクシンイミドで
ブロモメチル基になる。前駆体置換基としてのメチル基
の酸化は、アゼチジン−２−オン或は後続のカルバペネ
ムのどちらにも共通の酸化条件で、アゼチジン−２−オ
ン上にビフェニルを置換することで有利に行なわれる。
カルボン酸基はボランテトラヒドロフラン錯体の様な還
元剤及びブロモメチル基の酢酸カリウムによるアセトキ
シメチル基への転換次いで加水分解を利用してヒドロキ
シメチル基に転換出来る。他の例としては、ビフェニル
をフローシートＡＡ乃至ＡＤに従って製造する場合、ア
ミノ置換基をハロゲンに転換し、このものをカルボン酸
部分に変換し、次いで上記の様にヒドロキシメチル基に
転換できる。これらはすべて既知の反応である。 【００８５】ビフェニル上の好ましいフォルミル置換は
スウェーン酸化によるＢ４のヒドロキシメチル置換から
得られる。例えば、異性体Ｂ４は塩化メチレン中、−７
０℃乃至室温で活性剤としてのトリエチルアミン及び塩
化オキザリル−ジメチルスルフォキサイドを使用して酸
化する。勿論、フォルミル置換の位置は異性体Ｂ４中の
ヒドロキシメチル基の位置に依存する。 【００８６】ビフェニル上の好ましい−ＣＨ＝ＮＯＨ置
換基は上記のフォルミル置換から便宜に得ることができ
る。これは単にフォルミル置換化合物を適当な溶剤中、
室温でヒドロキシアミンに暴露することによって行なわ
れる。 【００８７】ビフェニル上の好ましいシアノ置換基は上
記の−ＣＨ＝ＮＯＨから便宜に得ることができる。−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＨ置換化合物を溶剤中、−７０℃で無水トリフ
ルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）及
びトリエチルアミンで脱水する。 【００８８】ビフェニル上の好ましい−ＣＯＯＫ置換基
は上記ヒドロキシメチル置換Ｂ３又は異性体Ｂ３から得
ることができる。例えば、異性体Ｂ３をジョーンズ試薬
で酸化して、ヒドロキシメチル置換体をカルボン酸基に
転換する。ジョーンズ試薬での酸化はカルバペネムと共
用出来ず、従って最適には環化の前に行なわれる。環化
の前に、カルボン酸基は、カルバペネムの環化が出来る
様に、アリルエステルとして保護される。保護はアリル
ブロマイドとトリエチルアミンでアルキル化して行なわ
れる。環化に続く脱保護はＭｃＣｏｍｂｉｅ及びＪｅｆ
ｆｒｅｙ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，ｐ．２５０
５（１９８３）記載の様に２−エチルヘキサン酸カリウ
ムを含む溶液中で、パラジウム触媒反応で行なわれる。
このような溶液中での脱保護は所期のカリウム塩を生ず
る。 【００８９】好ましいカルバモイル、−ＣＯＮＨ2 、は
Ｂ３からヒドロキシメチル基をジョーンズ試薬で上記の
相当するカルボン酸基に酸化することで得られる。この
カルボン酸置換基は、有機溶媒中室温で１−エチル−３
−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びアンモニ
アと順次接触することでカルボキシアミド基（−ＣＯＮ
Ｈ2 ）に転換される。置換アミド類は勿論アンモニアを
相当する置換アミンに置き換えることによって得られ
る。カルボキシ置換は対照的に、そのカルバモイル基は
カルバペネム環化の条件でも保護の必要はない。 【００９０】上記II型の好ましい基Ｒa で置換した化合
物はフローシートＣ記載の合成法を採ることで得られ
る。この場合、上記合成法はカルバペネムへのビフェニ
ル側鎖の結合前の中間体Ｃ３上で、又はその結合の後で
Ｃ４上で行なう事ができる。 【００９１】上記に加えて又は含めて、基IIの適当なＲ
a としては以下のものがある。 −ＯＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｎａ −ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＣＦ3 −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 −ＳＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ3 −ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＳＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＳＯ2 ＮＨ2 −ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ3 −ＮＨＣＯ2 ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ3 −ＣＯＣＨ2 ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯ2 Ｈ −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯ2 Ｍｅ −ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）2 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ3 −テトラゾリル −ＣＯ2 Ｎａ −ＳＣＦ3 −ＰＯ3 ＮａＨ −ＣＯＮＨＳＯ2 Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ2 ＮＨ2 −ＳＯ3 Ｎａ −ＳＯ2 ＮＨＣＮ −ＳＯ2 ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 Ｎａ −Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ2 −Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2 ＯＨ −ＣＨ2 Ｎ3 −ＣＨ2 ＣＯ2 Ｎａ −ＳＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ａｎｄ −ＣＨ2 Ｉ。 【００９２】上記製造法に於て、カルバペネムの３−位
置のカルボキシル基及び８−位置のヒドロキシル基は最
後から２番目の製品が合成できるまで保護基で封鎖され
たままである。適当なヒドロキシル保護基、Ｐ′、はト
リ有機シリル基、例えばトリアルキルシリル、アリール
（アルキル）シリル、ジアリールアルキルシリル等、及
びカーボネート基、例えばアルキルオキシカルボニル及
び置換アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル及び置換ベンジルオキシカルボニル及びアリルオ
キシカルボニル及び置換アリルオキシカルボニル等であ
る。好ましい保護基はメトキシ−ｔ−ブチルフェニルシ
リル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及びア
リルオキシカルボニルである。上記に加えて又は含めて
工程式に示した適当なカルボキシ保護基、Ｍ、を以下に
記載する。 【００９３】脱保護は通常の方法で行なわれる。フロー
シートＢに従って製造された化合物に対しては、脱保護
は２−エチルヘキサン酸カリウムと２−エチルヘキサン
酸又は逆にピロリジンの様なその他の適当な求核試薬を
含む溶液中で、パラジウム触媒反応で行なわれる。又
は、フローシートＣを経由して製造された化合物に対し
ては、脱保護は継続して行なわれる。このように、化合
物Ｃ４は先ず最初にテトラヒドロフランの様な有機溶剤
中０℃乃至周囲温度で数分間乃至数時間酢酸又は希ＨＣ
ｌなどの様な水性酸性条件に暴露される。脱シリル化さ
れたカルバペネムは通常の方法で分離されるが、より便
宜的には最終脱保護工程に掛けられる。このように、Ｎ
ａＨＣＯ3 又はＫＨＣＯ3 の様な無機塩基及び１０％Ｐ
ｄ／Ｃの添加によってｐ−ニトロベンジル保護基の分離
及び式Ｉの最終製品の生成が行なわれる。 【００９４】分子全体は電子的に平衡していなければな
らない。本発明の化合物中には４級窒素が存在するの
で、この場合、平衡するアニオンもまた必要である。こ
れは一般にＣＯＯＭをＣＯＯ- とする事で行なわれる。
然しながら、Ｍが、例えば、製薬的に許容されるエステ
ルである場合、対イオン（アニオン）Ｚ- を準備する必
要があり、又はアニオン性の置換基を利用することがで
きる。１個以上の４級窒素が存在する場合、対イオンを
準備し、又はアニオン性の置換基を更に利用する必要が
ある。更に、４級窒素が既にＣＯＯＭ＝ＣＯＯ- で平衡
している場合、アニオン性置換基を利用する事は本発明
の範囲内である。この場合、アニオン性置換基のための
対イオン（カチオン）を準備する必要がある事はよく理
解される。然しながら、その様な選択をする事は、多く
の適当なアニオン性やカチオン性対イオンを利用できる
当業者にとって、技術範囲内である。 【００９５】上記定義に関連して、「アルキル」は直鎖
または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。「４級窒
素」はテトラ−アルキルアンモニウム基（例えば、テト
ラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中の
カチオン性窒素原子を含む４価のカチオン性窒素原子、
プロトン化されたアンモニウム種（例えば、トリメチル
ヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）中のカ
チオン性窒素原子、アミンＮ−オキサイド（例えば、Ｎ
−メチルモルフォリン−Ｎ−オキサイド、ピリジン−Ｎ
−オキサイド）中のカチオン性窒素原子、及びＮ−アミ
ノ−アンモニウム基（例えば、Ｎ−アミノピリジニウ
ム）中のカチオン性窒素原子を意味する。「ヘテロ原
子」は独立の基準で選択したＮ、Ｓ、又はＯを意味す
る。「ヘテロアリール」は、基Ｒx との関連で、特定の
且限定された意味を有し、単に、単環（ｍｏｎｏｃｙｃ
ｌｉｃ）を意味する。 【００９６】カチオン性基Ｉ．ａ）及びｂ）が明らかに
ヘテロアリール基（単環及び二環の両方）を含む時、
「ヘテロアリール」は上記これらカチオン性基の定義と
関連して使用されない。単環ヘテロアリール基は少なく
とも一個の窒素原子を持ち、そして任意に多くても一個
の酸素原子又は硫黄ヘテロ原子が更に存在できる。この
型のヘテロアリール基はピロール及びピリジン（Ｉ
Ｎ）、及びオキサゾール、チアゾール又はオキサジン
（１Ｎ＋１０又は１Ｓ）である。最初の窒素及び酸素又
は、例えば、チアジアゾール（２Ｎ＋１Ｓ）を形成する
硫黄と共に更に窒素が存在する時は、好ましいヘテロア
リール基は、一個以上の窒素がある時は、窒素ヘテロ原
子だけが存在する場合のものである。これらの典型的な
ものはピラゾール、イミダゾール、ピリミジン及びピラ
ジン（２Ｎ）及びトリアジン（３Ｎ）である。 【００９７】ヘテロアリール基Ｒx は、上記定義のごと
く、常に任意にＲq でモノ置換されている、そして置換
は一個の炭素原子上又は一個のヘテロ原子上にあること
ができる、ただし後者の場合、ある種の置換基の選択は
適当でない事がある。 【００９８】本発明の特定の化合物を表Ｉに列記する。表 Ｉ 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 【表１１】 【００９９】本発明のカルバペネム化合物類はそれ自身
で及びそれらの製薬的に許容される塩及びエステルの形
で動物及びヒトの細菌性感染の治療に有用である。述語
「製薬的に許容されるエステル又は塩」は本発明の化合
物のそれらの塩及びエステル形を意味し、製薬化学者に
自明なものである。即ち、それらは無毒性であり、その
化合物の薬物動力学的性質（パレット化性、吸収、分
布、代謝及び排泄）に好ましく作用するものである。よ
り実際的で、選択上重要な、その他の要素はバルク薬剤
の原材料価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性
及び流動性などである。便宜には、製薬組成物は活性成
分を製薬的に許容される担体と組合わせて調製される。
このように、本発明は製薬組成物及び本発明の新規カル
バペネム化合物を活性成分として利用する細菌性感染の
治療方法にも関する。 【０１００】上記の製薬的に許容される塩は−ＣＯＯＭ
の形を取り得る。Ｍはナトリウム又はカリウムの様なア
ルカル金属カチオンである。製薬的に許容されるＭ用の
その他のカチオンはカルシウム、マグネシウム、亜鉛、
アンモニウム、又はテトラメチルアンモニウム、テトラ
ブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモ
ニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウ
ム等のアルキルアンモニウムカチオンである。 【０１０１】上記の製薬的に許容される塩は亦非毒性酸
付加塩を含むことができる。このように、式Ｉの化合物
は無機又は有機酸から誘導される塩の形で使用できる。
この様な塩に含まれるものは、酢酸塩、アジピン酸塩、
アルギン酸塩、アスパルチン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルフォン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カ
ンファー酸塩、カンファースルフォン酸塩、シクロペン
タンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルフ
ォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、フマール酸塩、グル
コヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミスルフォン酸
塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルフォン酸塩、２
−ナフタレンスルフォン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、
パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプ
ロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオ
ン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエ
ンスルフォン酸塩、及びウンデカン酸塩等である。 【０１０２】本発明の新規カルバペネム化合物の製薬的
に許容されるエステルは既に当業化学者に自明である様
なものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８
号の第９欄第６１行乃至第１２欄第５１行に詳細に記載
されている化合物が含まれ、ここに参考として組み入れ
られている。この様な製薬的に許容されるエステルとし
ては、物理的条件下で加水分解された化合物、例えば、
ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニル及びメトキシメチル、及び米国特許第
４，４７９，９４７号に詳細に記載されている化合物が
含まれ、ここに参考として組み入れられている。 【０１０３】本発明の新規カルバペネム化合物はＣＯＯ
Ｍの形を取ることができ、ここでＭは容易に除去できる
カルボキシル保護基である。この様な以上の封鎖基は既
知のエステル基であり、カルボキシル基を上記合成工程
中保護的に封鎖するのに使用される。これら従来の封鎖
基は容易に除去できる。即ち、それらは、もし所望であ
れば、解裂或は分子中の残部のその他の破壊を引き起こ
さない手順で除去できる。その様な手順には、化学的加
水分解及び酵素的加水分解、化学的還元又は酸化剤によ
る温和な条件下での処理、遷移金属触媒及び求核剤によ
る処理、及び触媒的水素化が含まれる。その様なエステ
ル保護基はベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、シリ
ル例えばトリメチルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシ
リル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニ
ル、ｏ−ニトロベンジル及び４−ピリジルメチルを含
む。 【０１０４】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
小範囲のグラム陰性菌に対して活性な価値ある抗菌剤で
あり、従って、ヒト及び獣医薬に利用出来る。本発明の
抗菌剤は医薬品としての用途に限定されず、すべての工
業分野、例えば動物飼料への添加剤、食品の保存剤、消
毒薬、及びバクテリアの繁殖の制御が望まれるその他の
工業システムに使用できる。例えば、それらは医療器具
や歯科器具上の有害なバクテリアの成長を破壊又は抑制
するために、溶液百万部当たり抗菌剤を０．１乃至１０
０部の濃度範囲の水性組成物として使用でき、そして工
業的利用、例えば、水性ペイント及び製紙の白水におけ
る殺菌剤として、有害なバクテリアの成長を抑制するた
めに使用され得る。 【０１０５】本発明の化合物は種々の製薬製剤として使
用できる。それらはカプセル、粉末形態、溶液形態或は
懸濁液形態として使用され得る。それらは種々の方法で
投与される。基本的には局所的又は注射による非経口的
（静脈内的又は筋内的）方法が含まれる。 【０１０６】注射用組成物はアンプル状の単位投与形態
で又は複数投与形態のコンテナーとして製作される。こ
の組成物は懸濁液、溶液、又は油性又は水性媒体中のエ
マルジョンとして使用でき、そして調合剤を含むことが
できる。又は、活性成分は、摂取の時に、滅菌水の様な
適当な媒体で再構成するために粉末形態である事も出来
る。局所投与剤は軟膏、クリーム、ローション、塗布
剤、または粉末として、親水性又は疎水性に調製するこ
とができる。 【０１０７】投与されるべき投与量は処置される対象物
の条件やサイズ、並びに投与の経路及び頻度、一般的な
感染に好ましい注射による筋内経路に広範囲に依存す
る。このような事は、然しながら、抗菌剤技術における
既知の処置の原理に従って、医師の裁量に任される。そ
の他正確な投与量決定に影響する要素は、感染の性質及
び処置される固体に特有な素性とは別に、本発明の選ば
れた種の分子量である。 【０１０８】ヒト用組成物は、液状又は固体状に関わら
ず、活性成分を０．１乃至９９％含むことが出来、好ま
しい範囲は約１０乃至６０％である。この組成物は一般
に活性成分を約１５ｍｇ乃至約１５００ｍｇ含む。然し
ながら、通常約２５０ｍｇ乃至１０００ｍｇの投与量が
好ましく使用される。筋内投与の場合、単位投与剤は普
通滅菌水溶液中の又は溶液用に意図された溶解性の粉末
形態中の純化合物Ｉである。 【０１０９】化合物Ｉの抗菌剤の投与の好ましい方法は
静脈内注入（ｉ．ｖ．ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、静脈内巨丸
（ｉ．ｖ．ｂｏｌｕｓ）、筋内注射（ｉ．ｍ．ｉｎｊｅ
ｃｔｉｏｎ）である。 【０１１０】成人に対しては、体重１ｋｇ当たり式Ｉの
抗菌剤化合物５乃至５０ｍｇを１日に２乃至４回投与す
るのが好ましい。好ましい投与量は１日当たり式Ｉの抗
菌剤化合物２５０ｍｇ乃至１０００ｍｇを２回（b.i.
d.）、３回（t.i.d.）又は４回（q.i.d.）である。より
特定的には、温和な感染に対しては２５０ｍｇt.i.d.又
は q.i.d. を勧める。高度にかかりやすいグラム陽性生
体に対する中程度の感染には５００ｍｇ t.i.d. 又は
q.i.d. の投与量が勧告される。生体に対して厳しい、
生命を脅かす感染には抗菌剤に対しては上限の感度で、
１０００ｍｇ t.i.d. 又は q.i.d. の投与量が勧告され
る。 【０１１１】小人に対しては、体重１ｋｇ当たり５乃至
２５ｍｇを１日に２乃至４回投与するのが好ましい。１
０ｍｇ／ｋｇ t.i.d. または q.i.d. の投与量が通常勧
告される。 【０１１２】式Ｉの抗菌剤化合物はカルバペネム類又は
１−カルバデチアペネム類として知られる広い群に属す
る。天然産のカルバペネム類はデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）として知られる腎臓の酵素によって敏感に攻
撃され得る。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の
効力を減少するかもしれない。一方、本発明の化合物は
それらの攻撃に対して顕著に影響を受けることが少な
い。そしてそれ故に、ＤＨＰ抑制剤を使用する必要がな
い。然しながら、それらの使用は本発明の一部として任
意であり、考慮されるものである。ＤＨＰ抑制剤及びそ
のカルバペネム抗菌剤との共用は先行技術〔欧州特許出
願第７９１０２６１６．４号、１９７９年７月２４日出
願（特許第０００７６１４号）、及び同第８２１０７１
７４．３号、１９８２年８月９日出願（公告第００７２
０１４号）参照〕に開示されている。 【０１１３】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制剤が所望さ
れ又は必要である所では、上記特許及び公告に記載の適
当なＤＨＰ抑制剤と共に組合わせられ又は使用される。
この様に、引用された欧州特許出願が１．）本カルバペ
ネム類のＤＨＰ感受性を測定する手順を決め、そして
２．）適当な抑制剤、組合わせ組成物及び処置の方法を
開示している範囲内で、それらはここに参考として組入
れられる。式Ｉの化合物のＤＨＰ抑制剤との好ましい重
量比は組合わせ組成物中で約１：１である。好ましいＤ
ＨＰ抑制剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩であ
る。 【０１１４】特に示さない限り、下記の実施例中の温度
はすべて摂氏（℃）である。実施例１ 【化９７】 工程（ａ） 新しく蒸溜した脱水ＴＨＦ４０ｃｃ中にディー・ジェイ
・バイロンら（Ｄ．Ｊ．Ｂｙｒｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）８４０（１９６６））に従っ
て調製されたカルボン酸誘導体１Ｂの２．１３ｇ（７．
６８mmole)を含む部分的溶液を攪拌し、これに常温で、
ＴＨＦ中の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液
（１５．４ｍｌ、１５．４ｍモル）をゆっくりと、注意
しながら添加した。得られた混合物を窒素による不活性
環境下、常温で一夜攪拌し、ついで注意してメタノール
で停止させた。この溶液を減圧下で蒸発させ、その残渣
を真空中で乾燥させ、約２ｇ（１００％）の、更に精製
する事なしに使用することのできる粗のアルコール１Ｃ
を得た。１Ｃの精製は、溶離液としてＣＨ2 Ｃｌ2 −Ｅ
ｔ2 Ｏ（２０：１）を利用するシリカゲル上で行なう事
ができる；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ：４．７４（ｓ，−ＣＨ 2 Ｏ
−），７．４２−７．７２（ｍ，８Ａｒ−Ｈ）． 【０１１５】工程（ｂ） ２５ｍｌのシーブ乾燥したＤＭＦ中に、工程（ａ）から
の、カービノール１Ｃの２．３ｇ（８．９mmole)を含む
溶液を攪拌し、これに１．３５ｇ（１３．４mmole)のト
リエチルアミンと、２．０２ｇ（１３．４mmole)の、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロライドを常温で添加した。
得られた混合物を、不活性の窒素還流下で、１．５時
間、室温で攪拌した。それから、この混合物を、エチル
エーテル／氷水／２規定の塩酸中で分配し、有機相を分
離した。これを氷水、ついで塩化ナトリウムの飽和溶液
を用いて洗浄し；無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、
濾過し、蒸発させた。石油エーテル（３０°〜６０℃）
−ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０：１）を用い溶離したシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、３．
１６ｇ（９４％）の生成物３を得た；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ：０．１２（ｓ，Ｓｉ（ＣＨ
3 ）2 ），０．９６（ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ 3 ）3 ），４．
７８（ｓ，ＯＣＨ 2 ），７．３２−７．７４（ｍ，Ａｒ
−Ｈ）． 【０１１６】実施例２ 【化９８】 新しく蒸溜した、脱水ＴＨＦ５ｍｌ中に、１Ｄ（５６２
ｍｇ，１．４９mmole)を含む溶液を攪拌し、これを５
４．５ｍｇ（２．２３mmole)のマグネシウム削り屑と、
５μｌのジブロモエタンとを用い、常温、窒素による不
活性環境下、５．５時間で処理した。グリニャール試薬
のこの溶液を、５ｍｌの脱水ＴＨＦ中にピリジルチオエ
ステル誘導体２Ａ（５２７．８ｍｇ，０．７５mmole)を
含む溶液中に０℃、窒素環境下で添加した。得られたこ
の混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで酢酸エチル／
氷／１Ｍ ＮＨ4 Ｃｌ（水性）中で分配し、有機相を分
離した。これを氷水／５Ｎ ＮａＯＨ、ついで飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過後減圧下で蒸発させた。Ｅｔ2 Ｏで溶離するプ
レート層クロマトグラフィーで精製し、５０１．２ｍｇ
（７５％）の２Ｂを得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４５，１６８５，１６１０ｃ
ｍ-1． 【０１１７】実施例３ 【化９９】 実施例２で調製したフォスフォラン２Ｂの５０１．２ｍ
ｇ（０．５６mmole)と、８ｍｌのメタノール中に濃硫酸
の１６０μｌを含むものとの混合物を、窒素による不活
性環境下、０℃で、磁気攪拌機で１時間攪拌した。つい
で、この混合物を、酢酸エチル／氷水／飽和ＮａＨＣＯ
3 （水性）中に分配し、有機相を分離、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後、真空
で乾燥し、さらに精製せずに使用する事のできる粗製の
生成物３Ａの４４３ｍｇ（＞１００％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４５，１６７５，１６１０ｃ
ｍ-1. 【０１１８】実施例４ 【化１００】 ヒドロキノンの結晶を含む３０ｍｌの脱水キシレン中
に、実施例３で調製した粗製のフォスフォラン３Ａ（４
３７．４ｍｇ，０．５６mmole)を含む溶液を攪拌し、窒
素環境下で１４０℃，８４分間加熱した。この後、この
混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。ＰＬＣ〔ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で１回展開〕による残渣
の精製で、油状の４Ａの１９０．５ｍｇ（６８％）を得
た； ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７７０，１７５０，１７２５ｃ
ｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５１（ｄ，ＣＨ3 ），
３．２５（ｄｄ，１−Ｈ−１），３．４７（ｄｄ，１−
Ｈ−１），３．４５（ｄｄ，１−Ｈ−６），４．３１
（ｄｔ，１−Ｈ−５），４．７６（ｂｓ，２Ｈ，−ＣＨ
2 ＯＨ），７．３−７．５８（ｍ，８−ＡｒＨ）； ＵＶ：λmax （ジオキサン）３０７ｎｍ． 【０１１９】実施例５ 【化１０１】 １．５ｍｌの無水ＣＨ2 Ｃｌ2 中に、１９μｌ（０．２
２mmole)のオキザリルクロライドを含む溶液を攪拌し、
これに窒素環境下、−７８℃で１９．７μｌ（０．２７
mmole)の無水ＤＭＳＯを添加した。得られた溶液を４分
間、−７８℃で攪拌した後、１．０ｍｌの無水ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 中に、１００ｍｇ（０．２０mmole)のアルコール４
Ａを含む溶液を添加した。得られた黄色の溶液を−７８
℃で１５分間攪拌し、ついで７６μｌ（０．５５mmole)
のトリエチルアミンを添加した。得られた溶液を−７８
℃で２５分間攪拌した後、酢酸エチルと氷／２．０Ｎ塩
酸水溶液中で分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、濾過、真空中で濃縮
し、黄色フィルム状のアルデヒド９４．４ｍｇを得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８０，１７４５，１７２
０，１７００ｃｍ-1； ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５０
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ 3 ），３．３１（ｍ，２−
Ｈ−１），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，
１−Ｈ−６），４．３１（ｔｄ，１−Ｈ−５），４．６
７（ｍ，１−Ｈ−８ ａｎｄ ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），
５．２９（ｍ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．９０（ｍ，
ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），７．３７−７．９８（ｍ，ｐｈ
ｅｎｙｌ−Ｈ），１０．０８（ｓ，−ＣＨＯ）． 【０１２０】実施例６ 【化１０２】 無水アセトニトリル４ｍｌ中に、９４．４ｍｇ（０．１
９mmole)のアルデヒド５Ａを含む溶液を攪拌し、これに
窒素環境下、０℃で、１０２ｍｇ（０．３４mmole)のシ
アノメチレントリフェニルフォスフォランを添加した。
得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで減圧下で濃
縮し、黄色フィルム状のものを得た。これをＰＬＣ（２
×１０００μ２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦ；１：１，
ヘキサン類；酢酸エチル）で精製し、２つの生成物を得
た； ４４．６ｍｇの透明なフィルム、トランス６Ａ ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：２２１０，１７８０，１７４
５，１７２０ｃｍ-1； ３００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５０
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ 3 ），３．３０（ｍ，２Ｈ
−１），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．４Ｈｚ，Ｃ
ＨＣＨＣ＝Ｏ），４．３２（ｔｄ，ＣＨＣＨＣＨ2 ），
４．６５（ｍ，１Ｈ−８ ａｎｄ ＣＨ 2 ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ），５．３０（ｍ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．８
７（ｍ，ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１
６．５Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＮ），７．２７−７．６３
（ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ ａｎｄ ＣＨ＝ＣＨＣＮ）． ＵＶ：λmax （ジオキサン）３０９ｎｍ；及び ２２．３ｍｇの透明なフィルム，シス６Ａ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：５．４８
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＮ），７．６８
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＮ）． 【０１２１】実施例７ 【化１０３】 ６ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 −ＥｔＯＡｃ（１：１）の中に、
１００．６ｍｇ（０．２mmole)の４Ａを含む溶液を攪拌
し、これに常温で３１．５ｍｇ（０．１２mmole)のトリ
フェニルフォスフィン、４６．２ｍｇ（０．０４mmole)
のテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、３
１．７ｍｇ（０．２２mmole)の２−エチルヘキサン酸、
及び酢酸エチル中の０．５Ｍ ２−エチルヘキサン酸カ
リウムの４４０μｌ（０．２２ｍモル）を添加した。得
られた混合物を窒素環境下、常温で２．５時間攪拌し
た。分離された生成物を８ｍｌのＥｔ2 Ｏ−ＥｔＯＡｃ
（１：１）で磨砕し、遠心分離で捕集し、上澄液のデカ
ンテーションを行なって集めた。固体を同様に１０ｍｌ
のＥｔ2 Ｏで洗浄、乾燥し粗製の生成物１０９．４ｍｇ
を得た。２つの１０００μプレート〔Ｈ2 Ｏ−ＭｅＣＮ
（５：１）で１回展開〕上で、逆相−プレートレイヤー
クロマトグラフィーによって精製しＭｅＣＮ−Ｈ2 Ｏ
（４：１）で抽出、凍結乾燥して３７．６ｍｇ（４５
％）の７Ａを得た； ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７５０ ａｎｄ １５９５ｃ
ｍ-1； ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．３２（ｄ，Ｍｅ），３．１２
（ｄｄ，１−Ｈ−１），３．４８（ａｐｐ ｄｄ，１−
Ｈ−１），３．５４（ａｐｐ ｄｄ，１−Ｈ−６），
４．３４（ｍ，Ｈ−５ ａｎｄ Ｈ−８），４．７２
（ｓ，２Ｈ），７．６（ｍ，８−Ａｒ−Ｈ）； ＵＶ：λmax （Ｈ2 Ｏ）２９７ｎｍ，２５７ｎｍ． 【０１２２】実施例８ 【化１０４】 工程（ａ） 氷水浴中で冷却された２３０ｍｌのジオキサンと７７ｍ
ｌの水の中に、３−ニトロ−４−アミノビフェニル（１
３．８５ｇ，６４．７mmole)〔シー．デル′エルバ，ジ
ー．ガルバリノ及びジー．グアンチ，テトラヘドロン，
２７，１１３（１９７１）（Ｃ．Ｄｅｌｌ’Ｅｒｂａ，
Ｇ．Ｇａｒｂａｒｉｎｏ，ａｎｄ Ｇ．Ｇｕａｎｔｉ，
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，１１３（１９７１）に
よって記載された方法に従って調製された〕を含む溶液
を攪拌し、これに順次、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液１
２．９ｍｌ（６４．７mmole)、ついで、１２．４１ｇ
（７７．７mmole)の臭素を滴下した。添加終了後氷水浴
を除き、混合物をさらに２時間攪拌した。その後、混合
物を高減圧下で濃縮し、水を加え、吸引濾過で不溶性物
質を捕集し、水で洗浄した。固体を減圧で乾燥し、１
９．６ｇの粗製の生成物を得た。ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ
2 −石油エーテルから再結晶し、単に８．７８ｇ（４
６．５％）の３−ブロモ−４−アミノ−５−ニトロビフ
ェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：６．６５（ｂｓ，２ＮＨ），
７．４４（ｍ，５Ａｒ−Ｈ），７．９８（ｄ，１−Ａｒ
−Ｈ），ａｎｄ ８．３８（ｄ，１−Ａｒ−Ｈ）． 溶離液として、ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エーテル（１：１）
を用いる母液のシリカゲルによるクロマトグラフィーで
さらに７．６ｇの生成物を得、総合収率は８６．７％と
なった。 【０１２３】実施例９ 【化１０５】 氷水浴で冷却した１５ｍｌの濃硫酸中に７５９ｍｇ（１
１mmole)の亜硫酸ナトリウムを含む溶液を攪拌し、これ
に３０ｍｌの加熱した氷酢酸中に実施例９から得られる
ビフェニルアミン誘導体の２．９２ｇ（１０mmole)を含
む溶液を添加した。得られた混合物を氷水浴の温度で、
２０分間攪拌した。氷水浴を除き１．２７ｇ（２０mmol
e ）の銅粉を添加し、その混合物をさらに２時間攪拌し
た。不溶性のものをセライトの予備成形したパッドを通
じて吸引濾過し、Ｅｔ2 Ｏで洗浄した。濾液をＥｔ2 Ｏ
／氷水／５Ｎ ＮａＯＨ中で分配し有機相を分離、飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾過し蒸発
させた。残渣をＥＭ−６０シリカゲル５０ｇでクロマト
グラフにかけ、石油エーテル−ＣＨ2 Ｃｌ2 （２：１）
で溶離し、２．２ｇ（８０％）の、３−ブロモ−５−ニ
トロ−ビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５４（ｍ，５Ａｒ−
Ｈ），８．０５（ｄ，１Ａｒ−Ｈ），８．３４（ｄ，１
Ａｒ−Ｈ），及び８．３８（ｄ，１ Ａｒ−Ｈ）． 【０１２４】実施例１０ 【化１０６】 １５０ｍｌの無水アルコール中に、７．６２ｇ（２７．
５mmole)の３−ブロモ−５−ニトロビフェニルと、１
８．６２ｇ（８２．５mmole)の第一塩化スズ２水塩を含
む混合物を攪拌しながら窒素環境下で１．５時間還流さ
せた。その後、混合物を濃縮し、Ｅｔ2 Ｏ／氷／５Ｎ
ＮａＯＨ中で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させた。
生成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エーテル（１：１）を用
い、シリカゲル上で、クロマトグラフにかけて精製し、
５．９ｇ（８７％）の３−ブロモ−５−アミノビフェニ
ルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．８（ｂｓ ２ＮＨ），
６．８２（ｍ，１Ａｒ−Ｈ），７．１５（ｔ，１Ａｒ−
Ｈ），７．４８（ｍ，６Ａｒ−Ｈ）． 【０１２５】実施例１１ 【化１０７】 氷水浴で冷却した１０ｍｌの濃硫酸中に１．０８ｇ（１
５．６mmole)のＮａＮＯ2 を含む溶液を攪拌し、これに
４０ｍｌのＨＯＡｃ中に３．６７ｇ（１４．９mmole)の
３−ブロモ−４−アミノビフェニルを含む溶液を滴下し
た。添加終了後この混合物を、さらに０℃で１０分間攪
拌し、ついで４３ｍｌのＨ2 Ｏ中に４．０ｇ（２１．７
mmole)のＫＰＦ6 を含むものを添加した。得られた混合
物を、熱を加えないで１０分間攪拌し、分離した生成物
を吸引濾過で集め、冷水、ついで８０ｍｌのＥｔ2 Ｏ−
ＭｅＯＨ（４：１）でよく洗浄し、減圧で一夜乾燥さ
せ、５．８７ｇ（９７％）のヘキサフルオロフォスフェ
ートジアゾニウム誘導体を得た。融点１５７℃（分
解）； ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）２２９５ｃｍ-1； ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：７．６６（ｍ，３Ａｒ−
Ｈ），７．８８（ｍ，２Ａｒ−Ｈ），８．８８（ｍ，１
Ａｒ−Ｈ），９．０（ｍ，１Ａｒ−Ｈ），及び９．１６
（ｍ，１Ａｒ−Ｈ）． 【０１２６】実施例１２ 【化１０８】 ４０ｍｌのデカン中に、４．０４ｇ（１０mmole)のジア
ゾニウム塩を含む懸濁液を攪拌しながら、窒素環境下で
１０分間、１７０℃の油浴に浸した。この混合物を冷却
し、ついでセライトを通して濾過し、Ｅｔ2 Ｏで洗浄し
た。濾液をＥｔ2 Ｏ／氷水／ＮａＨＣＯ3 飽和水溶液中
で分配し、有機相を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄、
Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、濾過後蒸発した。残渣を、石油
エーテル溶剤を用いシリカゲル上でクロマトグラフにか
けて精製し、２．５１ｇ（１００％）の３−ブロモ−５
−フルオロビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２（ｍ，２Ａｒ−Ｈ），
及び７．４８（ｍ，６Ａｒ−Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｅ ２５２，２５０（Ｍ+ ）． 【０１２７】実施例１３ 【化１０９】 実施例１２で既に記したように、１０ｍｌのＨＯＡｃ
と、４ｍｌの濃Ｈ2 ＳＯ4 中に、３８０ｍｇ（５．５mm
ole)のＮａＮＯ2 を含むものを用い、１．２４ｇ（５mm
ole)の３−ブロモ−５−アミノビフェニルをジアゾ化し
た。この混合物を攪拌しながら１０ｍｌのＨ2 Ｏに加え
窒素環境下で、１．２５時間７０℃に加熱した。冷却し
た混合物をＥｔ2 Ｏ−Ｈ2 Ｏに分配し、有機相を分離
し、Ｈ2 Ｏ（２回）、ついで氷／飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で脱
水、濾過後蒸発させた。残渣を、ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エ
ーテル（１：１）及びＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エーテル
（３：１）を用い、シリカゲル上でクロマトグラフにか
けて精製し、９９５ｍｇ（８０％）の３−ブロモ−５−
ヒドロキシ−ビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：５．３２（ｂｓ，ＯＨ），
７．０２（ｍ，Ａｒ−Ｈ），及び７．４（ｍ，Ａｒ−
Ｈ）． 【０１２８】実施例１４ 【化１１０】 １０ｍｌのシーブ乾燥したＤＭＦ中に、９９５ｍｇ（４
mmole)の、３−ブロモ−４−ヒドロキシビフェニルを含
む溶液を攪拌し、これに常温で６１．１％のＮａＨ鉱油
分散液の１７３．３ｍｇ（４．４mmole)を添加した。得
られた混合物を窒素環境下、室温で１０分間攪拌し、
１．７１ｇ（１２mmole)の正味のＭｅＩを添加した。こ
の混合物を、さらに０．５時間、常温で攪拌した。この
混合物を氷水中に注ぎ、Ｅｔ2 Ｏで抽出した。抽出液を
氷水（２回）、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させた。残渣を、石油エー
テル溶剤を用いて、シリカゲルのクロマトグラフにかけ
て精製し、８４２ｍｇ（８０％）の３−ブロモ−５−メ
トキシビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．８７（ｓ，ＯＣＨ 3 ），
７．０７（ｍ，２Ａｒ−Ｈ），７．４８（ｍ，６Ａｒ−
Ｈ）． 【０１２９】実施例１５ 【化１１１】 ４ｍｌのシーブ乾燥したＤＭＦ中に、３７２ｍｇ（１．
５mmole)の、３−ブロモ−５−ヒドロキシビフェニル
と、３３９．１ｍｇ（２．２５mmole)の、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライドを含む溶液を攪拌し、これに窒
素環境下、常温で２２７．７ｍｇ（２．２５mmole)のト
リエチルアミンを添加した。得られた混合物をさらに
１．７５時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ2 Ｏ／氷水
／２Ｎ ＨＣｌ水溶液中に分配し、有機相を分離し、氷
水（３回）、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で脱水、濾過後蒸発させた。残渣をＰＬＣ〔石油エ
ーテル１回展開〕で精製し、５００ｍｇ（９２％）の、
３−ブロモ−５−ターシャリー・ブチルジメチルシリル
オキシビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．１４（ｓ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ 3 ）2 ），１．０（ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ 3 ）3 ），６．
９８（ｍ，Ａｒ−Ｈ），及び７．４４（ｍ，Ａｒ−
Ｈ）． 【０１３０】実施例１６ 【化１１２】 １２０ｍｌのアセトン中に、１１．１ｇ（６９．４mmol
e)の、エチルキサントゲン酸カリウムを含む溶液を攪拌
し、これに窒素環境下、０℃で、実施例１１からのビフ
ェニルジアゾニウム塩の２０ｇ（４９．４mmole)を、す
べて１回で添加した。この混合物を、０℃で１．３時
間、常温で０．７５時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ
2 Ｏ／氷水中に分配し、有機相を分離、食塩水で洗浄後
Ｎａ2 ＳＯ4 ／ＭｇＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させ、褐
色油状物を得た。残渣を、シリカゲルを用いたクロマト
グラフィーで精製し３．５ｇの純粋な３−ブロモ−５−
エチル−キサンチルビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３６（ｔ，ＣＨ 3 ），
４．６２（ｑ，ＯＣＨ 2），７．３−７．７（ｍ，Ａｒ
−Ｈ）． 【０１３１】実施例１７ 【化１１３】 １４０ｍｌの無水ＴＨＦ中に、実施例１６からのキサン
トゲン酸塩誘導体の１０．７９ｇ（３０．７mmole)を含
む溶液を攪拌し、これに窒素環境下、０℃で、６．１ｍ
ｌ（９２mmole)のエチレンジアミンを添加し、この混合
物を更に１０分間攪拌した。その後、５．４ｍｌ（８６
mmole)のヨードメチルを添加し、氷水浴を除き、混合物
を、１時間以上攪拌した。この混合物を、Ｅｔ2 Ｏ／氷
水中に分配、有機相を分離し塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4
／ＭｇＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させた。残渣を、蒸溜
によって精製し、５．８２ｇ（６８％）の、３−ブロモ
−５−メチルチオビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５５（ｓ，ＳＣＨ 3 ），
７．３６−７．５６（ｍ，Ａｒ−Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｅ ２８０，２７８（Ｍ+ ）． 【０１３２】実施例１８ 【化１１４】 １５ｍｌの１，２−ジクロルエタン中に、１．１９ｇ
（５．８４mmole)の８５％メタ−クロロペルオキシ安息
香酸と、１．２４ｇ（４．４９mmole)の３−ブロモ−
４′−アセチルビフェニル〔イー．ベルリナー及びイ
ー．エイ．ブロマー，（Ｅ．Ｂｅｒｌｉｎｅｒ ａｎｄ
Ｅ．Ａ．Ｂｌｏｍｍｅｒｓ，）ジェイエイシーエス
（ＪＡＣＳ，７３，２４７９（１９５１）にしたがっ
て、調製された〕を含む攪拌溶液を、窒素環境下、１７
時間にわたって還流した。冷却された混合物を、Ｅｔ2
Ｏ／氷水／５％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 水溶液中に分配し、その
有機相を分離し、氷水／飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液、つい
で飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾
過後、蒸発した。残渣を、ＰＬＣ〔ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油
エーテル１回展開〕で精製し、１．０９ｇ（８３％）の
３−ブロモ−４−アセトキシ−ビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３３（ｓ，ＯＡｃ），
７．１４−７．７（ｍ，Ａｒ−Ｈ）． 【０１３３】実施例１９ 【化１１５】 １０ｍｌのメタノール中に、１．０７ｇ（３．６７mmol
e)の３−ブロモ−４−アセトキシビフェニルを含む溶液
を攪拌し、これに窒素環境下、４．４Ｍのナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液０．９２ｍｌ（４mmole)を常
温で添加した。この混合物を２０分間攪拌し、Ｅｔ2 Ｏ
／氷水／２Ｎ塩酸水溶液中で分配し、有機相を分離、飽
和ＮａＣｌ溶液、ついで氷水／飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾過後、蒸発させた。
生成物を減圧下で乾燥し、さらに精製する事なしに使用
される粗製の３−ブロモ−４′−ヒドロキシビフェニル
１．０５ｇを得た。 【０１３４】実施例２０ 【化１１６】 工程（ａ） １５ｍｌのＤＭＦ中に、８１６μｌ（６．２mmole)の９
０％ターシャリー・ブチルナイトライトを含む溶液を攪
拌し、これに窒素環境下、６５℃で、１０ｍｌのＤＭＦ
中に９０５ｍｇ（３．１mmole)の３−ブロモ−３′−ニ
トロ−４′−アミノビフェニル〔シー・デレエルバ，ジ
ー・ガルバリノ及びジー・グアンチ，テトラヘドロン，
（Ｃ．Ｄｅｌｌ’Ｅｒｂａ，Ｇ．Ｇａｒｂａｒｉｎｏ，
ａｎｄＧ．Ｇｕａｎｔｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２
７，１１３（１９７１）〕を含む溶液を６分間かけて滴
下した。この混合物を、さらに８分間上記のように攪拌
した。冷却した混合物をＥｔ2 Ｏ／氷水中で分配し、有
機相を分離し、氷水で２回、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水、濾過後蒸発させた。残渣
を、ＣＨ2 Ｃｌ2 −石油エーテル溶剤を用い、フロリジ
ルクロマトグラフィーで精製し、定量的収率で、３−ブ
ロモ−３′−ニトロビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３２−８．４６（ｍ，Ａ
ｒ−Ｈ）． 実施例１０，１１及び１２に概要を記したものと同様の
手法を用いて、３−ブロモ−３′−フルオロビフェニル
を得た。 【０１３５】実施例２１ 【化１１７】 実施例１３乃至１５に概要を記したものと同様の方法
で、実施例２０からの、３−ブロモ−３′−アミノビフ
ェニルを、３−ブロモ−３′−ターシャリー・ブチルジ
メチルシロキシビフェニルに変換した。 【０１３６】実施例２２ 【化１１８】 既に概要を述べた手法を用い、実施例２０のジアゾニウ
ム塩を、３−ブロモ−３′−メチルチオビフェニルに変
換した。 【０１３７】実施例２３ 【化１１９】 ３−ブロモ−４′−アセトアミドビフェニルを、シー・
デルエルバら、テトラヘドロン，（Ｃ．Ｄｅｌｌ’Ｅｒ
ｂａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２７．
１１３（１９７１））の方法に従って調製し、既に詳細
を記した手法を用い、上記の３つの３−ブロモ−４′−
置換ビフェニル誘導体に変換した。 【０１３８】実施例２４ 【化１２０】 既に詳細を記した手法を用い、４工程で、３−ブロモ−
５−フルオロ−４′−ターシャリー・ブチルジメチルシ
リロキシビフェニルを調製した。 【０１３９】実施例２５ 【化１２１】 既に詳細を記した手法を用い、上記の概要に従って、３
−ブロモ−５−フルオロ−４′−ターシャリー・ブチル
ジメチルシリロキシメチルビフェニルを合成した。 【０１４０】実施例２６ 【化１２２】 上述の３つの３−ブロモ−５−フルオロ−４′−置換ビ
フェニル誘導体は先に開示した通常の方法で調製され
た。 【０１４１】実施例２７ 【化１２３】 工程（ａ） 氷水浴中の硫酸４４．３ｍｌ中亜硝酸ナトリウム４．４
ｇ（６３．９mmol）攪拌溶液に、氷酢酸１７６．７ｍｌ
中３−アミノ−５−ブロモビフェニル１５．０ｇ（６
０．１ｍｌ）溶液を３０分かけて加えた。その溶液を更
に１０分攪拌した。室温の４８％ＨＢｒ７８．６ｍｌ中
臭化銅（Ｉ）９．５ｇ（６６．３mmol）攪拌溶液に上述
のジアゾニウム塩溶液を加え、反応混合物を窒素の不活
性雰囲気下で４５ｍｉｎ攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテ
ル）によれば反応は完了した。反応を５Ｎ ＮａＯＨ−
氷溶液１．５Ｌの添加によって停止し、水性部分（ｐＨ
６．５）をエーテル２．０Ｌで抽出した。エーテル抽出
物を食塩水で３回洗浄し、溶媒を真空除去し褐色の油状
物１８．６ｇを得た。粗物質をヘキサンで溶出させるシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製した。より
高いＲｆ生成物として３，５−ジブロモビフェニル１
５．６ｇ（８３．１％）を及びより低いＲｆ副生成物と
して３−ブロモビフェニル０．７ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．３６−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６−７．６８
（ｍ．３Ｈ）．工程（ｂ） 窒素雰囲気下７８℃での乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中３，５−ジ
ブロモ−ビフェニル０．５ｇ（１．６０mmol）の攪拌溶
液に、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．６７ｍｌ
（１．６８mmol）を加えたところ、透明で黄色の溶液が
得られた。５ｍｉｎの攪拌の後、ＴＨＦ １．０ｍｌ中
ＳＯ2 （ｇ）０．１２ｇ溶液をシリンジにて加えた。Ｔ
ＬＣは反応がほぼ完了したことを示した。その攪拌して
いる反応溶液に２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルヒドロキシアミン０．５７ｇ（２．０mmol）
を加え、１５ｍｉｎ攪拌した。ＴＬＣによると未完了の
反応物が示されたので追加のアミノ化試薬４５．３ｍｇ
（０．１mmol）を加え、１５ｍｉｎ攪拌した。この工程
を繰り返しそれから反応混合物を酢酸エチル／氷／水間
に分配し、有機層を分離しＨ2 Ｏ １０ｍｌで３回、そ
して食塩水１０ｍｌで３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、濾過し溶媒を真空で除去し、粗精製物
１．０ｇを得た。残渣をジクロロメタン−酢酸エチル
（３０：１）で溶出するプレート層クロマトグラフィで
精製し、３００ｍｇを得た（６０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ
７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７８
（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．
１３（ｍ，２Ｈ） ＩＲ：（ヌジョール法）３３７０，３２７５ｃｍ-1 ＭＳ：（ｍ／ｅ）３１３，３１１（ｍ+ ）工程（ｃ） トルエン１．３３ｍｌ中３−ブロモ−５−スルホニルビ
フェニル０．１１ｇ（０．３６mmol）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ3 ）4 ８．４ｍｇ（７．３μ mol) 及びトリフェニ
ルホスフィン１．０ｍｇ（３．８μ mol) の混合物を攪
拌し窒素パージにて脱気した。０．３０μｌトルエン中
ヘキサメチルジチン１３０．８ｍｇ（０．４０mmol)の
溶液をシリンジにて加え、その溶液を窒素下で２ｈ還流
した。冷却した反応混合物を酢酸エチル／氷／水／ａ
ｑ．ＮａＨＣＯ3 に分配し、有機層を分離し冷（０℃）
１０％ａｑ．ＮａＨＣＯ3 溶液で３回、そして１０ｍｌ
食塩水で２回洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し真
空で濃縮した。粗生成物の黄橙色油状物を３０：１ Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルプレートク
ロマトグラフィで溶出させ、白色泡状物９５ｍｇ（６
６．１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ０．３８（ｓ，９Ｈ），４．９６（ｂｓ，２Ｈ），
７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５９
（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１
Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ）． ＩＲ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）３４３０，３３３５ｃｍ-1．工程（ｄ） ０．５ｍｌ ＭｅＣＮ中スルホンアミド２５ｍｇ（０．
０８mmol）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド０．
６０ｍｇ（４．０μ mol) 及びＮ−ｔｅｒｔブチルジメ
チルシリル）−Ｎ−トリフルオロメチルアセトアミド２
０．７μｌ（８８μ mol) の攪拌した混合物をＮ2 雰囲
気下で２ｈ還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル
／氷／水／ａｑ．ＮａＨＣＯ3 に分配し、有機層を分離
し希ａｑ．ＮａＨＣＯ3 溶液１０ｍｌで３回、そして１
０ｍｌ食塩水で３回洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾
過し真空で濃縮して粗生成物２７ｍｇを得た。それを
９：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ヘキサンを用いてシリカゲルプ
レート（１０００μ）クロマトグラフィで溶出させ、生
成物２４ｍｇ（７０．３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ０．２８（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），４．
４６（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．６０（ｍ，５
Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），
８．０３（ｍ，１Ｈ）．工程（ｅ） ０．４３ｍｌＤＭＦ中該シリル化したスルホンアミド４
２．７ｍｇ（０．１mmol）の攪拌溶液にＮａＨの６１．
１％鉱物油分散液４．３ｍｇ（０．１１mmol）を加え
た。Ｎ2 下、環境温度で混合物を１ｈ攪拌した。攪拌溶
液に生のヨウ化メチル２９．８ｍｇ（０．２１mmol）を
加え、更に３ｈ攪拌し、ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ジク
ロロメタン）で反応を追跡した。反応混合物を酢酸エチ
ル／氷及び水間に分配し、有機層を分離し、脱イオン水
２０ｍｌで３回、食塩水２０ｍｌで３回洗浄した。それ
からＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。粗
生成物４４．０ｍｇを１：１ヘキサン：ジクロロメタン
で溶出するシリカゲルプレート（１０００μ）クロマト
グラフィに付し、精製した生成物３２．０ｍｇ（７８．
１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ０．３８（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），２．
８０（ｓ，３Ｈ），７．４４−７．６２（ｍ，５Ｈ），
７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）．工程（ｆ） ０℃Ｎ2 下で攪拌している無水ＴＨＦ０．３２ｍｌ中３
−ブロモ−５−Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メ
チルスルホンアミドビフェニル３２．０ｍｇ（７３．０
μ mol）溶液に氷酢酸１２．５μｌ（０．２２mmol）そ
れから該ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド８０．３μｌ（８０．３μ mol）の１Ｍ溶液を続けて
加えた。混合物を０℃で０．５ｈ攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル／氷−水間に分配し有機層を分離し飽和重
炭酸ナトリウム溶液で３回、１０ｍｌの水で３回そして
１０ｍｌの食塩水で３回洗浄しＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、濾過し溶媒を真空で除去して粗生成物２８ｍｇを得
た。混合物を９：１ジクロロメタン：ヘキサンで溶出す
る１０００μシリカゲルプレートクロマトグラフィに付
し、求めるＮ−メチルスルホンアミド２４ｍｇ（８４
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ２．７５（ｄ，３Ｈ），４．４（ｂｍ，１Ｈ），７．
４５−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），
７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ）． ， 工程（ｃ）に記した方法を用いて、この物質を類似
のトリメチルスタンニル誘導体に変換した。工程（ｇ） ＤＭＦ２ｍｌ中スルホンアミド０．２ｇ（６４１μ mo
l）の攪拌溶液にＮａＨの６１．１％鉱物油分散液５
２．６ｍｇ（１．３４mmol）を加えた。ガス放出が完了
するまで反応物を室温で１ｈ攪拌した。０℃で攪拌して
いる混合物に生のヨウ化メチル０．１７ｍｌを加え、溶
液を３０ｍｉｎ攪拌した。ＴＬＣ（１：１ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ：ヘキサン）は反応が完了していることを示した。
反応混合物を酢酸エチルと氷水間に分配し、有機層を分
離し食塩水５０ｍｌで３回洗浄しＮａ2ＳＯ4 上で乾燥
し、濾過し真空で濃縮して粗生成物２５０ｍｇを得た。
それを１：１ヘキサン：ジクロロメタンで溶出する２つ
の２０００μシリカプレート上のクロマトグラフィに付
し求める生成物２０１ｍｇ（９２．２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ２．８（ｓ，６Ｈ），７．４６−７．６２（ｍ，５
Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ）． 工程（ｃ）に記した方法を用いて、このビフェニル誘導
体を類似のトリメチルスタンニル誘導体に変換した。 【０１４２】実施例２８ 【化１２４】 工程（ａ） Ｎ2 雰囲気下−７８℃で攪拌している乾燥ＴＨＦ７０ｍ
ｌ中３−ブロモ−５−ヨードビフェニル５．５ｇ（１
５．４mmol）溶液にヘキサン６．４ｍｌ（１６．１mmo
l）中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を５ｍｉｎか
けて滴下した。混合物を１０ｍｉｎ攪拌し無水ＤＭＦ
２．４ｍｌ（３０．７mmol）をすばやく加えた。１５ｍ
ｉｎ後に飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を
停止させ室温まで温めた。反応混合物をジエチルエーテ
ルと水間に分配し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。黄色油状物
としての粗生成物４．３７ｇをヘキサン中０−３％酢酸
エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付
し、精製した生成物３．６１ｇ（９０％）を不透明な油
状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．４−８．０４（ｍ，８Ｈ），１０．０４（ｓ，１
Ｈ）． ＩＲ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７００ｃｍ-1 ； ＭＳ：ｍ／ｅ ２６２，２６０（Ｍ+ ） 【０１４３】実施例２９ 【化１２５】 Ｎ2 雰囲気下−７０℃での乾燥ＴＭＦ５ｍｌ中３−ブロ
モ−５−ヨードビフェニル０．５ｇ（１．４mmol）の攪
拌している溶液にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．
５Ｍ溶液０．５８ｍｌ（１．４７mmol）を加え、混合物
を１０ｍｉｎ攪拌した。そしてＴＭＦ中臭化マグネシウ
ム０．２Ｍ溶液１４ｍｌ（２．８mmol）を加えた。反応
物を乾式氷−ＣＣｌ4 浴中で−２３℃まで温めた。−２
３℃で１５ｍｉｎ後、生の２−アセチルチオピリジン１
７８μｌ（１．４０mmol）を加え、反応をＴＬＣでモニ
ターした。１０ｍｉｎ後２−アセチルチオピリジンは完
全消費されたが、出発物質は残っていて、２−アセチル
チオピリジンを５０μｌ追加した。反応混合物を室温に
まで温め、１Ｍ水性ＮＨ4 Ｃｌ ３ｍｌで反応を停止し
た。それから酢酸エチルと冷水間に分配し、有機層を分
離して冷２Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄した。その後
ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し真空で濃縮して粗生成物
４８６ｍｇを得た。９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出
する２つの２０００μシリカプレート上のクロマトグラ
フィに付し、結晶固体２０２ｍｇ（５２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ２．６４（ｓ，３Ｈ），７．４−８．１（ｍ，８
Ｈ）； ＩＲ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１６９０ｃｍ-1 【０１４４】実施例３０ 【化１２６】 複素環ケトエステルカルペネム誘導体５８．４ｍｇ
（０．１６８mmol）を入れＮ2 でパージした乾燥フラス
コに、乾燥ＴＨＦ１．０ｍｌを加えた。溶液を−７８℃
に冷却した。ジイソプロピルアミン２５．８μｌ（０．
１８４mmol）を加えた。反応物を１０ｍｉｎ攪拌し、透
明の黄色溶液になったところでトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物３０．６μｌ（０．１８４mmol）を添加し
て−７８℃で１５ｍｉｎ攪拌を続けた。反応混合物に生
のトリエチルアミン２５．４μｌ（１８４μ mol）及び
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル３５．
６ｍｌ（１８４μ mol）を加え２０ｍｉｎ攪拌した。ア
リールスタンナンスルホンアミド７３．０ｍｇ（０．１
８mmol）、Ｐｄ2 （ｄｂａ）3 ・ＣＨＣｌ3 ３．４７ｍ
ｇ（３．４μ mol）及びトリス（２，４，６−トリメト
キシフェニル）ホスフィン７．１１ｍｇ（１３．５μ m
ol）を、Ｎ−メチルピロリジノン０．８３ｍｌを添加し
た後全て一度に加えた。最後に、ジエチルエーテル中塩
化亜鉛１．５Ｍ溶液２７６μｌ（０．１８４mmol）を加
えた。反応混合物を追加の２０ｍｉｎ間温水浴で温まる
に任せた。この間にワインレッド色が生じた。反応混合
物を酢酸エチル／氷及び水性ＮａＨＣＯ3 混合物間に分
配した。有機層を分離し冷希ＮａＨＣＯ3 １０ｍｌで３
回そして食塩水１０ｍｌで３回洗浄した。ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。粗生成物を２：３ヘ
キサン：酢酸エチルで溶出する１０００μシリカゲルプ
レートクロマトグラフィに付し、生成物７０．２ｍｇ
（６１．０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ０．１２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），３．
１９−３．４１（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３２
（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，
１Ｈ），７．２４−８．１１（ｍ，１２Ｈ）． 【０１４５】実施例３１ 【化１２７】 ０℃の乾燥ＴＨＦ １ｍｌ中該シリルエーテル６７．０
ｍｇ（０．１０７mmol）攪拌溶液に氷酢酸１８．３μｌ
（０．３２１mmol）及びＴＨＦ中テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド１Ｍ溶液１０７μｌ（０．１０７mmo
l）を加えた。反応混合物を１０ｍｉｎ攪拌し、それか
ら酢酸エチル／氷／水／希水性ＮａＨＣＯ3 間に分配し
た。有機層を分離し飽和ＮａＨＣＯ3 １０ｍｌで３回及
び食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し
真空で濃縮した。黄色泡状物である粗生成物５５．０ｍ
ｇを７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出する１０００μ
シリカゲルプレートクロマトグラフィに付し、精製され
た生成物３５．０ｍｇ（５９．２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6 −Ｍｅ2 ＣＯ，ｐｐ
ｍ）：δ１．３２（ｄ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，１
Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｄｄ，１
Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），
５．３５（ＡＢｑ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ），
７．４−７．７（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），
８．１５（ｍ，２Ｈ）． ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７７５，１７２５ｃｍ-1 ＵＶ（ジオキサン，λmax ）：３１０ｎｍ（ｓｈ），２
５９ｎｍ 【０１４６】実施例３２ 【化１２８】 乾燥ＴＨＦ０．５ｍｌ中ｐ−ニトロベンジルエステル３
５．０ｍｇ（６３．５μ mol）、１０％Ｐｄ／Ｃ３．５
ｍｇ及びＮａＨＣＯ3 （６．０ｍｇ）混合物を環境温度
で１５ｍｉｎ ３．５kg／cm2 （５０ｐｓｉ）で水素添
加した。この後追加の１０％Ｐｄ／Ｃ３．５ｍｇを加
え、３．５kg／cm2 （５０ｐｓｉ）で水素添加を３０ｍ
ｉｎ続けた。反応混合物をセライトパッドを用いて濾過
し、透明な濾液を得た。これを真空で濃縮した。固体残
渣を脱イオン水に溶解させ、冷却したデベロッピングチ
ャンバー内で５：１水：アセトニトリルで溶出する１０
００μ逆相シリカゲルプレートクロマトグラフィに付し
た。凍結乾燥の後生成物１４．５ｍｇを白色のふわふわ
した固体として分離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ，ｐｐｍ）：δ
１．２４（ｄ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５
６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．３８
（ｍ，２Ｈ），７．５−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．８
７（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂｓ，１Ｈ） ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１５９５ｃｍ-1 ＵＶ（Ｈ2 Ｏ，λmax ）：３０３，２５４ｎｍ 【０１４７】実施例３３ 【化１２９】 ０℃Ｎ2 雰囲気下での乾燥アセトニトリル０．６ｍｌ中
該カルバペネム誘導体６０ｍｇ（０．１０３mmol）攪拌
溶液に、生のＮ−メチルイミダゾール１７．２μｌ
（０．２１６mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸
無水物１８．２μｌ（０．１０８mmol）を加えた。反応
の進行はＴＬＣにて追跡した。１５ｍｉｎ後、ＴＬＣは
出発物質が完全に消失したことを示した。反応混合物を
真空で濃縮した。２００ＭＨｚ ＮＭＲは、ビニルスル
ホンとイミダゾリウムアダクトの混合物を示した。粗生
成物をジクロロメタンに溶解させ、１５ｍｌの遠心分離
用チューブに移した。１．０ｍｌの体積にまで濃縮して
ジエチルエーテルの添加によってイミダゾリウムアダク
トを沈殿させた。遠心分離後エーテルをあけて除き、蒸
発させてビニルスルホン生成物３２ｍｇ（５５％）を白
色泡状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
δ：１．５２（ｄ，３Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，
２Ｈ），３．４６−３．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．３１
−４．４１（ｄｔ，１Ｈ），４．６５−４．７４（ｍ，
４Ｈ），５．１６−５．４４（ｍ，５Ｈ），５．７９−
６．０４（ｍ，２Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），６．５２
（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．４−７．
６３（ｍ，５Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），
８．０６（ｍ，１Ｈ）． 【０１４８】実施例３４ 【化１３０】 １ｍｌジクロロメタン中の２−（５′−メチルチオ−
３′−ビフェニル）カルバペネム（４１．１ｍｇ，７
９．２μ mol）の攪拌された溶液に、０℃、Ｎ2 雰囲気
下にて０．５ＭのＮａＨＣＯ3 溶液（０．５ｍｌ）およ
びＭＣＰＢＡ（１９．１ｍｇ，０．１１mmol）を加え
た。この反応物を０℃にて２５分間攪拌したところ、１
０分経過時におけるＴＬＣによれば硫化メチルが完全に
消費されて新たな２つのスポットの存在が認められた。
０．５ＭのＮａ2 Ｓ2 Ｏ3 水溶液で反応を停止させ反応
物はＥｔＯＡｃ／氷／水に分配した。有機相を分取し、
塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して、４６．２ｍｇの粗生成混合物（透明膜状）を
得た。これを１０００μシリカゲルプレート上にてジク
ロロメタン中１５％ＥｔＯＡｃで溶離し、より速く移動
する成分として９．３ｍｇ（２１．３％）のスルホン、
およびより遅く移動する成分として２５．８ｍｇ（６
０．９％）のスルホキシドを得た。スルホキシド ：1 Ｈ ＮＭＲ ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
δ：１．４８（ｄ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），
３．２５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，１
Ｈ），４．３３（ｔｄ，１Ｈ），４．５９−４．７２
（ｍ，４Ｈ），５．１３−５．３９（ｍ，５Ｈ），５．
７８−５．９７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．７９
（ｍ，８Ｈ）；ＩＲ ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７７２，１７４５，１７２０
ｃｍ-1；ＵＶ ：（ジオキサン）λmax ３１４，２５８ｎｍ．スルホン ：1 Ｈ ＮＭＲ ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）
δ：１．４８（ｄ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），
３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，１
Ｈ），４．３３（ｔｄ，１Ｈ），４．６１−４．７１
（ｍ，４Ｈ），５．１４−５．３９（ｍ，５Ｈ），５．
７９−５．９２（ｍ，２Ｈ），７．２４−８．０９
（ｍ，８Ｈ）；ＩＲ ：（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７７５，１７４５，１７２２
ｃｍ-1；ＵＶ ：（ジオキサン）λmax ３１２，２５７ｎｍ． 【０１４９】実施例３５ 【化１３１】 工程（ａ） １．６ｍｌシーブ乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 中６５．３ｍｇ
（０．１３ミリモル）カルバペネムビフェニルカルビノ
ル誘導体の攪拌溶液に１７ｍｇの粉末化３ シーブおよ
び２７ｍｇ（０．２３ミリモル）のＮ−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシドを室温で続いて加えた。黄色溶液を５
分間攪拌し、次に１．９ｍｇ（０．２６ミリモル）テト
ラプロピルアンモニウムパールテナートを加えた。得ら
れた混合液を５分間攪拌し、次にＣＨ2 Ｃｌ2 −ＥｔＯ
Ａｃ（１：１）溶媒を用いてシリカゲル層により速く濾
過した。濾液を回転蒸発させ、真空中で乾燥し、５１．
９ｍｇ（８０％）の酸化生成物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５（ｄ，ＣＨ 3 ），３．
３４（ｍ，２Ｈ−１），３．４６（ｄｄ，１Ｈ−６），
４．３４（ｔｄ，１Ｈ−５），４．３４（ｍ，２−ＯＣ
Ｈ 2 ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．２４（ｍ，１Ｈ−８ ａｎｄ
２−ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．８８（ｍ，２−ＣＨ＝ＣＨ
2 ），７．４６（ｍ，３Ａｒ−Ｈ），７６（ｄ，２Ａｒ
−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ａｒ−Ｈ），７．８４（ｓ，
１Ａｒ−Ｈ），８．０５（ｓ，１Ａｒ−Ｈ）および１
０．１（ｓ，ＣＨＯ）． 【０１５０】実施例３６ 【化１３２】 ０．７ｍｌ無水エタノールおよび０．７ｍｌピリジン中
実施例３５からのカルバペネムビフェニルカルボキシア
ルデヒド誘導体５１．９ｍｇ（０．１ミリモル）の攪拌
溶液に７．２ｍｇ（０．１ミリモル）の純粋なヒドロキ
シルアミンヒドロクロリドを０℃窒素雰囲気下で加え
た。混合液を０℃５分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ／氷／
飽和ＮＨ4 Ｃｌ（水性）溶液で分配し、有機相を分離し
た。氷／飽和ＮａＨＣＯ3 （水性）溶液、水および塩水
を用いて連続して洗浄し、次にＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濾過し、蒸発させた。粗オキシムを直ちに次の変換に使
用するが、ＰＬＣにより精製し、純粋な物質を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：３５６０，１７８０，１７４５
ａｎｄ １７２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５２（ｄ，ＣＨ 3 ），
１．６（ｂｓ，ＯＨ），３．３２（ｍ，２Ｈ−１），
３．４６（ｄｄ，１Ｈ−６），４．３４（ｄｔ，１Ｈ−
５），４．６８（ｍ，２−ＯＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），
５．２４（ｍ，１Ｈ−８ ａｎｄ ２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ 2 ），５．８４（ｍ，２−ＣＨ＝ＣＨ2 ），７．３６
−７．７８（ｍ，Ａｒ−Ｈ）および８．２（ｓ，ＣＨ＝
ＮＯ）． 【０１５１】実施例３７ 【化１３３】 シーブ乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 １．６ｍｌ中実施例３６から
の粗オキシム５３．１ｍｇ（０．１ミリモル）の攪拌溶
液に純粋なトリエチルアミン２１．９ｍｇ（０．２２ミ
リモル）および純粋な無水物２９．１ｍｇ（０．１ミリ
モル）を−７８℃窒素雰囲気下で続けて加えた。１５分
間−７８℃で攪拌後、無水物を別に１３．４ｍｇ（０．
０５ミリモル）を加え、混合液を更に１５分間攪拌し
た。混合液をＥｔＯＡｃ／氷／飽和ＮＨ4 Ｃｌ（水性）
溶液で分配し、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3 （水
性）溶液／氷、次に塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物をＰＬＣ〔ＣＨ2 Ｃｌ
2 中５％ＥｔＯＡｃ展開溶媒〕で精製し、ビフェニルニ
トリルカルバペネム誘導体２４．３ｍｇ（４７％）を得
た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）２２３５，１７８０，１７４５お
よび１７２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５（ｄ，ＣＨ 3 ），３．
２９（ｍ，２Ｈ−１），３．４６（ｄｄ，１Ｈ−６），
４．３４（ｔｄ，１Ｈ−５），４．６６（ｍ，２−ＯＣ
Ｈ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），５．２６（ｍ，１Ｈ−８ ａｎｄ
２−ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．８８（ｍ，２ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ），７．３８−７．８３（ｍ，Ａｒ−Ｈ）． 【０１５２】実施例３８ 【化１３４】 １０ｍｌアセトン中５００ｍｇ（０．６５ミリモル）ビ
フェニルカルビノルアセチデノニルホスホラン誘導体の
攪拌溶液に２．６７Ｍジョーンズ試薬０．７５ｍｌ
（２．０ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。混合液
を１５分間氷−水浴温度で攪拌し、飽和ＮａＨＳＯ
3 （水性）溶液３ｍｌを加えた。反応溶液をデカント
し、ＥｔＯＡｃ／氷／０．１Ｍ ｐＨ７ホスフェート緩
衝液で分配した。有機相を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥し、粗酸誘導体２
８７ｍｇ（５７％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４３，１６９０および１６０
５ｃｍ-1。 ＤＭＦ４ｍｌ中粗酸２５４ｍｇ（０．３２ミリモル）の
攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン６２ｍｇ（０．
４８ミリモル）およびアリルブロミド５８ｍｇ（０．４
８ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一
夜中攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、濃縮物を
ＥｔＯＡｃと冷１Ｎ ＨＣｌで分配し、有機相を分離
し、濾過し、蒸発させた。残留物をＰＬＣ〔ＣＨ2 Ｃｌ
2 −ＥｔＯＡｃ（９：１）展開溶媒〕で精製し、泡状エ
ステル生成物（６４％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４３，１７２５（ｓｈ），１
６９０および１６１０ｃｍ-1。 【０１５３】実施例３９ 【化１３５】 工程（ａ） 実施例３８に従って製造したカルボン酸誘導体１４０ｍ
ｇ（０．１８mmole)のＴＨＦ４ｍｌ中の溶液に、攪拌し
ながら室温において純１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの４５ｍｇ（０．３４mmole)と１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩４
４ｍｇ（０．２３mmole)とを加え、この混合物を０．７
５時間攪拌した。その後、ＴＨＦ中の飽和ＮＨ3 の冷溶
液を加え、この混合物を１時間攪拌した。この反応混合
物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフで精製
してアミドを得た。ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７４３，１
６８０および１６１０ｃｍ-1。 【０１５４】実施例４０ 実施例３９に記した手順に従って、ＮＨ3 ／ＴＨＦの代
りにＭｅＯＨを使用して、対応するメチルエステルを製
造した。 【０１５５】実施例４１ 【化１３６】 カルバペネム誘導体４１Ａ ２０９．７ｍｇ（０．４mm
ol）の、モレキュラーシーブ乾燥塩化メチレンの３ｍｌ
中の溶液に、攪拌しながら０℃において窒素雰囲気下
で、ピリジンの１３．１ｍｇ（０．１６５mmol）を滴加
し、次にトリクロロアセチルイソシアネートの１１７ｍ
ｇ（０．６２mmol）を加えた。得られた混合物を０℃に
おいて４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル、氷
水、２Ｎ塩酸で分配した。有機層を分離し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、蒸発
乾固し、真空中で乾燥して粗製の中間体３１３ｍｇを得
た。この中間体をメタノールの５ｍｌに溶解し、氷水浴
で０℃に冷却し、十分な量のＥＭ−６０シリカゲルを用
いてスラリーとし、さらに１時間攪拌し、その後、一
晩、冷蔵庫にて熟成した。この反応混合物を濾過し、エ
ーテルで洗浄し、濾液を蒸発した。２枚の１０００シリ
カゲル板上で、塩化メチレン−エーテル（６：１）で展
開するプレート層クロマトグラフィーで精製して４１Ｂ
１５７．４ｍｇ（６９％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：３５３５，３４３０，１７８
０，１７５０，１７２０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤｌ4 ，ｐｐｍ）：δ
１．５３（ｄ，３Ｈ），３．１６−３．４０（ｍ，２
Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｔ，１
Ｈ），４．６６（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｂｓ，２
Ｈ），５．１−５．４４（ｍ，５Ｈ），５．７４−６．
０４（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．５８（ｍ，７Ｈ）． ＵＶ：（ジオキサン）λmax ：３１０，２７７ｎｍ． 【０１５６】実施例４２ 【化１３７】 カルバペネム誘導体４２Ａ ４５．９ｍｇ（０．０８mm
ol）の、モレキュラーシーブ乾燥アセトニトリルの２ｍ
ｌ中の溶液に、攪拌しながら０℃において窒素雰囲気下
で、トリエチルアミンの１７．７μｌ（０．１６mmol）
を加え、次にアセチルクロライドの８．４μｌ（０．１
２mmol）を加えた。この反応混合物を０℃において２５
分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／氷水間に分配した。有機相を
分離し、冷飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で洗浄し、次に飽和
食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾別し、
蒸発し、真空下で乾燥して、定量的収率でアセトキシル
誘導体４２Ｂを得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８０，１７４５，１７２２
ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ１．４８（ｄ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．１
８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），
４．２８（ｔｄ，１Ｈ），４．５８−４．７６（ｍ，４
Ｈ），５．１−５．４（ｍ，５Ｈ），５．７４−５．９
５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．５４（ｍ，８Ｈ）． ＵＶ（ジオキサン）λmax ：３２０，２５２ｎｍ． 【０１５７】実施例４３ 【化１３８】 イソニコチン酸１２．６ｍｇ（０．１mmole)とカルボニ
ルジイミダゾール２０．１ｍｇ（０．１２mmole)との、
モレキュラーシーブ乾燥アセトニトリルの３ｍｌ中の混
合物を０℃において窒素雰囲気下で１０分間攪拌し、さ
らに室温において０．７５時間攪拌した。その後、純ヒ
ドロキシビフェニルカルバペネム誘導体の６０ｍｇ
（０．１mmole)を加え、得られた混合物をさらに１７時
間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと氷水とに分配
し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、濾別し、蒸発した。残渣をＰＬＣ〔ＣＨ2
Ｃｌ2 −ＥｔＯＡｃ（４：１）で２回展開〕で精製して
生成物１７．１ｍｇ（２４％）を得た。 （２４％）ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔ；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：１．５（ｄ，ＣＨ 3 ），３．２５（ｍ，２Ｈ
−１），３．４４（ｄｄ，１Ｈ−６），４．３２（ｔ
ｄ，１Ｈ−５），４．６８（ｍ，２０ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ
2 ），５．２８（ｍ，２ＣＨ＝ＣＨ 2 および１Ｈ−
８），５．９（ｍ，２ＣＨ＝ＣＨ2 ），７．２８−７．
６８（ｍ，８ＡｒＨ），８．０４（ｄ，２ＰｙＨ），
８．８８（ｄ，２ＰｙＨ）； ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８０，１７４５，１７２５
ｃｍ-1； ＵＶ：λmax ジオキサン２５５ｎｍ，３００ｎｍ（ｓ
ｈ） 【０１５８】実施例４４ 【化１３９】 モレキュラーシーブ乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 １ｍｌ中の、実
施例４において製造したアルコール４Ａの４７．３ｍｇ
（０．０９mmole)の溶液に、攪拌しながら０℃において
窒素雰囲気下でトリエチルアミンの１４．３ｍｇ（０．
１４mmole)を滴加し、次にメシルクロライドの１４ｍｇ
（０．１２mmole)を加えた。この混合物を０℃において
２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／氷水／２Ｎ−ＨＣｌで分
配し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発して、粗メチレート中間体５６．
６ｍｇを得た。この粗メチレートをアセトンの１ｍｌに
溶解し、冷時に沃化ナトリウムの２８．２ｍｇ（０．１
９mmole)と数分間攪拌し、氷水浴を脱してさらに１時間
攪拌した。その後、この混合物をＥｔＯＡｃ／氷水／
０．５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で分配し、有機相を
分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾別し、蒸発して粗生成物５３．７ｍｇを得た。Ｐ
ＬＣ〔ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）一回展開〕で精
製して油状の沃化物４４Ａ ２８．３ｍｇを得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８５，１７５０，１７２５
ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，ＣＨ 3 ），３．２６（ｄｄ，１−Ｈ−１），３．３
６（ｄｄ，１−Ｈ−１），３．４６（ｄｄ，１−Ｈ−
６），４．３２（ｄｔ，１−Ｈ−５），４．５５（ｓ，
ＣＨ 2 Ｉ），７．３−７．６２（ｍ，Ａｒ−Ｈ）； ＵＶ：λmax ジオキサン２８４ｎｍ． 【０１５９】実施例４５ 【化１４０】 実施例４４からの沃化メチルビフェニルカルバペネム誘
導体４０．６ｍｇ（０．０７mmole)のアセトニトリルの
１．５ｍｌ中の溶液に、攪拌しながら−２０℃において
窒素雰囲気下で、新たに調製した２−Ｎ−メチルイミダ
ゾールメルカプタイドナトリウムのＤＭＦ溶液１４０μ
ｌ（０．０７mmole)を加えた。この２−Ｎ−メチルイミ
ダゾールメルカプトナトリウムは、モレキュラーシーブ
乾燥ＤＭＦの５．５ｍｌ中におけるＮ−メチル−２−メ
ルカプトイミダゾールの２５０ｍｇ（２．１９mmole)と
水素化ナトリウムとを０℃において２時間反応させて製
造した。得られた混合物を−２０℃において、さらに１
５分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ／氷水で分配
し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、濾過し、蒸発し、真空下で乾燥して生成物３
４．９ｍｇ（８８％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：１７８０，１７４５，１７２０
ｃｍ-1； １．５（ｄ，ＣＨ 3 ），３．３（ｍ，２Ｈ−１），３．
３２（ｓ，Ｎ−ＣＨ3），４．２２（ｓ，−ＳＣ
Ｈ 2 ），４．３１（ｔｄ，１Ｈ−５），４．６８（ｍ，
２−ＯＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ），５．２６（ｍ，１Ｈ−
８，２−ＣＨ＝ＣＨ 2 ），５．８８（ｍ，２ＣＨ＝ＣＨ
2 ），６．８８（ｂｓ，１−Ｉｍ−Ｈ），７．１−７．
６（ｍ，ＡｒＨ ａｎｄ １Ｉｍ−Ｈ）； ＵＶ：λmax ジオキサン２７８ｎｍ，３１５ｎｍ（ｓ
ｈ）． 【０１６０】実施例４６ 【化１４１】 実施例４４において製造した沃化物２８．３ｍｇ（０．
０５mmole)と４−アミノピリジンの９．１ｍｇ（０．９
７mmole)との混合物を、モレキュラーシーブ乾燥アセト
ニトリルの０．５ｍｌ中で室温において窒素雰囲気下で
２０分間攪拌した。この後、この混合物をＣＨ2 Ｃｌ2
／Ｈ2 Ｏで分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾別し、蒸発して粗製のピリジニウム塩中間体
３０．６ｇ（９４％）を得た。この中間体を、トリフェ
ニルホスフィンの６．８ｍｇ（０．０２６mmole)、テト
ラキストリフェニルホスフィン・白金触媒１０ｍｇ
（０．００８７mmole)、２−エチルヘキサン酸６．９ｍ
ｇ（０．０４８mmole)、および２−エチルヘキサン酸カ
リウムのＥｔＯＡｃ中の０．５Ｍ溶液９５．２μｌ
（０．０４８ｍｌ）をＣＨ2 Ｃｌ2 の１．５ｍｌ中に合
せ、室温にて２時間攪拌した。直ちに生成物が沈殿し
た。その後、ＥｔＯＡｃと共に摩砕し、遠心分離にかけ
て集め、上澄液をデカンテーションした。次に、同様に
Ｅｔ2 Ｏで洗浄し、真空乾燥して粗生成物２３ｍｇを得
た。上記物質のＭｅＣＮ−Ｈ2 Ｏ抽出物を、Ｈ2 Ｏ−Ｍ
ｅＣＮ（３：１）で溶離する逆相プレート層クロマトグ
ラフィーで冷時に精製し、ＭｅＣＮ−Ｈ2 Ｏ（４：１）
で生成物帯を抽出した後に、抽出物の濾液を濃縮し、凍
結乾燥して生成物４６Ａ ０．８ｍｇ（３５％）を得
た。 ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．３１（ｄ，ＣＨ3 ），５．２
６（ｓ，ＣＨ 2 Ｎ），５．７６（ｄ，２−ピリジン−
Ｈ’Ｓ），７．２８−７．６６（ｍ，Ａｒ−Ｈ’ｓ），
７．９６（ｄ，２−ピリジン−Ｈ’ｓ）． ＵＶ：λmax Ｈ2Ｏ３００（ｓｈ），２７３ｎｍ． 【０１６１】実施例４７ 【化１４２】 ４′−アミノ−３−ブロモビフェニルの６４７ｍｇ
（２．５７mmole)と無水コハク酸５１３．７ｍｇ（５．
１３mmole)との混合物を、モレキュラーシーブ乾燥ベン
ゼンの１５ｍｌ中で室温において窒素雰囲気下で２時間
磁気攪拌した。不溶性の生成物を吸引濾過して集め、ベ
ンゼンでよく洗浄し、真空下で乾燥してＮ−アセチル化
酸生成物を定量的収率で得た。これを、さらに精製する
ことなく使用した。上記生成物９１１ｍｇ（２．６mmol
e)と酢酸ナトリウム６４４ｍｇ（７．８５mmole)との混
合物を無水酢酸１５ｍｌ中で還流下において５０分間攪
拌した。この混合物を冷却し、水３０ｍｌを加えた。二
相になっている混合物を、均一になるまで攪拌し、結晶
性の不溶性生成物を吸引濾過して集めた。よく水洗し、
真空下で乾燥してコハク酸イミド生成物７８７．８ｍｇ
（９１％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．９５（ｓ，４Ｈ），７．
３７−７．７４（ｍ，８Ｈ）． 上記コハク酸イミド誘導体５５３．７ｍｇ（１．６８mm
ole)の無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の部分溶液に、攪拌しなが
ら不活性窒素雰囲気下で、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯
体の１Ｍ溶液（７．４ｍｌ，７．３８mmole)を滴下し
た。得られた混合物を室温において２３時間攪拌し、そ
の後に充分な量のＭｅＯＨを加えて反応混合物の反応を
注意深く停止した。この混合物をＥｔ2 Ｏ／氷水／５Ｎ
ＮａＯＨ（水溶液）に分配し、有機相を分離し、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別
し、蒸発して粗生成物４９８ｍｇ（９３％）を得た。Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨから再結晶して、純４′−Ｎ−ピ
ロリジニル−３−ブロモビフェニルを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０（ｍ，４Ｈ），３．３
１（ｍ，４Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．
５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６８
（ｍ，１−Ｈ）． 【０１６２】実施例４８ 【化１４３】 【０１６３】実施例４９ 【化１４４】 氷浴中で冷却した乾燥アセトニトリル０．６ｍｌ中のカ
ルバペネム（６０ｍｇ，０．１０３mmol）の溶液に、攪
拌しながら窒素雰囲気下において、Ｎ−メチルイミダゾ
ールの２．１当量（１７．２μｌ，０．２１６mmol）と
トリフルオロメタンスルホン酸無水物の１．０５当量
（１８．２μｌ，０．１０８mmol）とを加えた。反応を
ＴＬＣで追跡した。１５分後には、出発物質が完全に消
滅していることがＴＬＣにより示された。反応混合物を
真空下で濃縮した。残渣の２００ＭＨｚ ＮＭＲは、ビ
ニルスルホンと目的のイミダゾリウム付加物との混合物
の存在を示した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解
し、１５ｍｌ容の遠心分離チューブに移し、１．０ｍｌ
容まで濃縮し、ジエチルエーテルを加えてイミダゾリウ
ム付加物を沈殿させた。この混合物を遠心分離にかけ、
エーテルをデカンテーションで除き、沈殿をエーテルで
同様に２回洗浄して黄色油状物を得た。これ真空中で乾
燥すると泡体となった。このイミダゾリウム付加物（２
３ｍｇ，０．０３１４mmol）の乾燥ジクロロメタン１．
３ｍｌ中の溶液に、０℃においてＮ2 雰囲気下で攪拌し
ながら、トリフェニルホスフィン（４．９ｍｇ，１８．
７mmol）、酢酸エチル中の２−エチルヘキサン酸カリウ
ムの０．５Ｍ溶液の６９μｌ（０．３４６mmol）、２−
エチルキサン酸（５．０μｌ，３４．６mmol）およびテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジュウム（Ｏ）
（７．３ｍｇ，０．００６３mmol）を加えた。反応物を
室温において５分間攪拌し、次に０℃において２．５時
間攪拌した。反応は、逆相ＴＬＣ（３０％ＴＨＦ／Ｈ2
Ｏ）によって完了していることが明らかであった。反応
混合物をジエチルエーテルと共に摩砕し、粗生成物を遠
心分離にかけて分け、上澄液からデカンテーションし
た。粗生成物を同様に２回エーテルで洗浄した。白色固
形生成物を真空下で乾燥し、１０００μの逆相シリカゲ
ルプレート上で、冷時に、水中３０％ＴＨＦで溶離する
クロマトグラフにかけた。アセトニトリル−水（４：
１）で生成物帯を抽出した後、０．４５μのＡｃＲＯＤ
ＩＳＣ−ＣＲフィルターを介して溶液を濾過し、濾液を
真空下で濃縮し、凍結乾燥して粒状固体７．２ｍｇ（４
４．５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ，ｐｐｍ）δ：
１．３２（ｄ，３Ｈ），３．１４−３．４８（ｍ，２
Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），
４．１（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．６６
（ｍ，２Ｈ），７．１−７．８（ｍ，１１Ｈ）； ＩＲ（ヌジョール）：１７５５，１６００ｃｍ-1； ＵＶ（Ｈ2 Ｏ）：λmax ３０６，２５８．５ｎｍ． 【０１６４】実施例５０ 実施例３０および４９において述べたと同様な方法で次
式の反応を行なった。 【化１４５】 【０１６５】実施例５１〜９４ 上記と同じ手順に従って、本発明の下記の式の化合物を
さらに製造した。これらの化合物を、その物性と共に以
下の表に示す。表中，Ｍｅはメチル（−ＣＨ3）であ
る。 【化１４６】 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 【表１７】 【表１８】 【表１９】 【０１６６】実施例９５〜１６２ 上記の操作に続いて、下記の表にあるように、さらに本
発明の化合物を製造してよい。本表においてＭｅ＝メチ
ル（−ＣＨ3 ）である。 【表２０】 【表２１】 【表２２】 【表２３】 【表２４】 【表２５】 【表２６】 【表２７】 【表２８】 【表２９】 【表３０】 【表３１】 【表３２】 【表３３】
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＺ
31/46
31/47
31/495
31/535
Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１
Ｃ０７Ｆ 9/6561 9155−4Ｈ
(72)発明者 トマス エヌ．ザルツマン
アメリカ合衆国，07062 ニュージャーシ
ィ，ノース プレインフィールド，メドウ
ブルック ドライヴ 154
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中ＲはＨ又はＣＨ3 である。 Ｒ1 及びＲ2 は独立してＨ、ＣＨ3 −、ＣＨ3 ＣＨ
2 −、（ＣＨ3 ）2 ＣＨ−、ＨＯＣＨ2 −、ＣＨ3 ＣＨ
（ＯＨ）−、（ＣＨ3 ）2 Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ2ＣＨ
（ＯＨ）−、Ｆ2 ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ3 ＣＣＨ（Ｏ
Ｈ）−、ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ3 ＣＦ2 −又は（Ｃ
Ｈ3 ）2 Ｃ（Ｆ）−である。 Ｒa は水素及び以下に示されるラジカルからなる群から
独立して選択されるが、但し１個以下のＲa がタイプＩ
の置換基から選択され、４個以下のＲa ラジカルが水素
以外である。 Ｉ．ａ） 【化２】 式中、 Ａは（ＣＨ2 ）m −Ｑ−（ＣＨ2 ）n （ｍは０〜６であ
り、ｎは１〜６であり、Ｑは共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ2 、ＮＨ、−ＳＯ2 ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｃ
ＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2 Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル）−、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）ＳＯ2 −、−Ｃ
ＯＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル）ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル）である）であり、（ＣＨ2 ）m はビフェニル部分に
結合される。 【化３】 は５又は６員単環複素環又は８，９又は１０員二環複素
環であり、複素環は芳香族５又は６員第１環内に第１窒
素を含有し、複素環は該第１窒素によってＡに結合し、
該第１窒素はその結合と環結合によって第四級であり、
第１環はＯ又はＳを０又は１個含有し、第１環は更に０
〜３個の窒素原子を含有し、第１環は３又は４員部分に
任意に縮合して任意の第２環を形成し、この部分は少な
くとも１個の炭素原子を含有し、この部分はＯ又はＳを
０又は１個含有し、この部分は０〜２個の窒素原子を含
有し、この部分は飽和又は不飽和及び第２環芳香族又は
非芳香族である。 Ｒc は以下のIIで定義されるＲa 、水素又は−ＮＲy Ｒ
z （Ｒy とＲz は以下のIIで定義される）であるが１個
以上のＲc が存在する場合Ｒa と互いのものから独立し
て選択され、炭素環原子又は原子価が環結合で十分でな
い窒素ヘテロ原子に結合される。 ｂ） 【化４】 式中、 【化５】 は５又は６員単環複素環又は８，９又は１０員二環複素
環であり、複素環は芳香族５又は６員第１環内に第１窒
素を含有し、該第１窒素は環結合のほかに置換基Ｒd に
よって第四級であり、該第１窒素は置換基Ｒd が存在し
ないときは中性であり、複素環は環の炭素原子によって
Ａ′に結合し、第１環はＯ又はＳを０又は１個含有し、
第１環は更に０〜２個の窒素原子を含有し、第１環は３
又は４員部分に任意に縮合して任意の第２環を形成し、
この部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、この部
分はＯ又はＳを０又は１個含有し、この部分は０〜２個
の窒素原子を含有し、この部分は飽和又は不飽和及び第
２環芳香族又は非芳香族である。 Ｒc は上で定義される。 Ｒd は水素、ＮＨ2 、Ｏ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル（アル
キル基は以下のIIｃで定義されるＲq で任意にモノ置換
される）である。 Ａ′は（ＣＨ2 ）m −Ｑ−（ＣＨ2 ）n （ｍは０〜６で
あり、ｎは０〜６であり、Ｑは上に示され、ｍ及びｎが
０の場合、Ｑは共有結合ではない。 ｃ）−Ａp −Ｎ+ Ｒy （Ｒw ）(0-1) （Ｒz ） Ｒy 及びＲz は以下のIIで定義される通りである。 Ｒy 及びＲz は更に一緒に結合してＮ（Ｏ）Ｒe 又はＮ
+ （Ｒe ）2 （Ｒe は水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又は上
で定義したＲq でモノ置換されたＣ1 〜Ｃ4 アルキルで
ある）で中断された環（以下で定義されるＲq で任意に
モノ置換される）を形成するＣ2 〜Ｃ4 アルキリデンラ
ジカルであることができる。 Ｒw は水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｏ- 、ＮＨ2 であるか又
はＮ+ が中性である場合は存在しない。 Ｒw 、Ｒy 及びＲz は更に一緒にＣ5 〜Ｃ10第三級アル
キリデンラジカルを形成することができＮ+ と二環式環
を形成し、第三級アルキリデンラジカルは以下で定義さ
れるＲq で任意にモノ置換され、第三級アルキリデンラ
ジカルの第三級炭素は窒素、Ｎ+ Ｒe （Ｒe は上で定義
される）又はＮ+ −Ｏ- で任意に置換される。 ｐは０又は１である。 Ａは上で定義した通りである。 ｄ） 【化６】 式中、 【化７】 は５又は６員単環複素環又は８，９又は１０員二環複素
環であり、複素環は第１環内に第１窒素を含有し、第１
環は飽和又は不飽和及び非芳香族であり、第１窒素は環
結合のほかに１又は２個の置換基Ｒd によって第四級で
あり、第１窒素はまた環結合のほかに０又は１個の置換
基Ｒd によって中性であり、複素環は環の炭素原子又は
第四級でない窒素原子によってＡ′に結合し、第１環は
炭素と第１窒素のほかに結合する第四級でない窒素、
Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2 及びＮＲe （Ｒe は上で
定義される）からなる群から選択される基０〜１個を含
有し、第１環は２、３又は４員部分に任意に縮合して任
意の第２環を形成し、この部分は炭素のほかに結合する
第四級でない窒素を含有し、この部分は飽和又は不飽和
及び第２環非芳香族である。 Ｒd は上で定義され、１個以上のＲd が窒素に存在する
場合、少なくとも１個のＲd は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アル
キルである。 Ａ′は上で定義される。 ｐは上で定義される。 Ｒq は以下で定義される。 II．ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3 ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ又は−Ｉ ｃ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシラジカル：−ＯＣ1-4 アルキ
ル、アルキルはＲqで任意にモノ置換される。 Ｒq は−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（ＣＨ3 ）2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3）
2 、−ＳＯＣＨ3 、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−Ｆ、−ＣＦ3 、
−ＣＯＯＭa （Ｍa は水素、アルカリ金属、メチル又は
フェニルである）、テトラゾリル（結合点はテトラゾー
ル環の炭素原子であり、窒素原子の１つは上で定義した
Ｍa でモノ置換される）及び−ＳＯ3 Ｍb （Ｍb は水素
又はアルカリ金属である）からなる群から選択される基
である。 ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs Ｒs はＣ1-4 アルキル又はフェニルであり、その各々が
上で定義したＲq で任意にモノ置換される。 ｆ）カルバモイルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
（Ｒy ）Ｒz Ｒy 及びＲz は独立してＨ，Ｃ1-4 アルキル（上で定義
したＲq で任意にモノ置換される）、一緒に結合して環
（上で定義したＲq で任意に置換される）を形成する３
〜５員アルキリデンラジカル又は一緒に結合して環（環
は上で定義したＲq で任意にモノ置換される）を形成す
る−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2 −で
中断された２〜４員アルキリデンラジカルである。 ｇ）イオウラジカル：−Ｓ（Ｏ）n −Ｒs 、ｎ＝０〜２
及びＲs は上で定義される。 ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2 Ｎ（Ｒy ）Ｒz 、Ｒy
及びＲz は上で定義した通りである。 ｉ）アジド：Ｎ3 ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ Ｒt はＨ又はＣ1-4 アルキルであり、このアルキルは上
で定義したＲq で任意にモノ置換される。 ｋ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4 アルキル、Ｒt は上
で定義した通りであり、アルキル基もまた上で定義した
Ｒq で任意にモノ置換される。 ｌ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4 アルキル、Ｒt は
上で定義した通りであり、アルキル基もまた上で定義し
たＲq で任意にモノ置換される。 ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z 、Ｒt ，Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである。 ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt ）ＳＯ2 Ｒs 、Ｒs
及びＲt は上で定義した通りである。 ｏ）シアノ基：−ＣＮ ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル：−
（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）2 ｑ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）カルボニルラジカル（カル
ボニルはアセタール化される）：−Ｃ（ＯＣＨ3 ）2 Ｃ
1-4 アルキル、アルキルは上で定義したＲq で任意にモ
ノ置換される。 ｒ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs 、Ｒs は上
で定義した通りである。 ｓ）ヒドロキシイミノメチルラジカル（酸素又は炭素原
子はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基で任意に置換される）：−
（Ｃ＝ＮＯＲz ）Ｒy 、Ｒy 及びＲz は上で定義した通
りであるが、一緒に結合して環を形成することができな
いものを除く。 ｔ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルラジカル：−
（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4 アルキル、アルキルは上で定義した
Ｒq で任意にモノ置換される。 ｕ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z 、Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである。 ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ）カルバモイルラジカル（窒素原子は更にＣ1
〜Ｃ4 アルキル基で置換されることができる）：−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲy ）Ｒz 、Ｒy 及びＲz は上で定義し
た通りであるが、一緒に結合して環を形成することがで
きないものを除く。 ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy ）（Ｒ
z ）、Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである。 ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb 、Ｍb は上で定義した
通りである。 ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ3 ａａ）テトラゾリル、結合点はテトラゾール環の炭素原
子であり、窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は上
で定義したＲq で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ4アルキル
でモノ置換される。 ａｂ）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）2 〕；アルキルホス
ホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−〔Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル）〕｝；アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ
（ＯＭb ）Ｎ（Ｒy ）（Ｒz ）及びＰ＝Ｏ（ＯＭb ）Ｎ
ＨＲx 〕；スルフィノ（ＳＯ2 Ｍb ）；スルホ（ＳＯ3
Ｍb ）；構造ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｒx 、ＣＯＮＭb ＳＯ2
Ｎ（Ｒy ）Ｒz、ＳＯ2 ＮＭb ＣＯＮ（Ｒy ）Ｒz 及び
ＳＯ2 ＮＭb ＣＮから選択されるアシルスルホンアミド
からなる群から選択されるアニオン官能基。 Ｒx はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素
基であり、炭素原子が結合点であり、炭素原子の１つが
窒素原子で置換されており、更に１つの炭素がＯ又はＳ
から選択されるヘテロ原子で任意に置換され、更に１〜
２個の炭素原子が窒素ヘテロ原子で任意に置換され、ま
たフェニル及びヘテロアリールは上で定義したＲq で任
意にモノ置換される；Ｍb は上で定義した通りである；
Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである。 ａｃ）Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル基、環の炭素原子の１
つはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）から選
択されるヘテロ原子で置換され、更に１つの炭素原子は
ＮＨ又はＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）で置換されることが
でき、各々の窒素ヘテロ原子に隣接した少なくとも１個
の炭素原子は両方の結合水素原子を有し、１つの酸素原
子で置換されてカルボニル部分を形成し、環には１又は
２個のカルボニル部分が存在する。 ａｄ）上の置換基ａ）〜ａｃ）と上で定義したＲq で任
意に置換されるフェニルの１個で任意にモノ置換された
Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニルラジカル。 ａｅ）上の置換基ａ）〜ａｃ）の１個で任意にモノ置換
されたＣ2 〜Ｃ4 アルキニルラジカル。 ａｆ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルラジカル。 ａｇ）上の置換基ａ）〜ａｃ）の１個でモノ置換された
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル。 ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分、結合点はオキサゾ
リジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は−Ｓ−及び
＞ＮＲt （Ｒt は上で定義した通りである）から選択さ
れるヘテロ原子で任意に置換され、オキサゾリジノン環
の飽和炭素原子の１つは上の置換基ａ）〜ａｇ）の１個
で任意にモノ置換される。 Ｍはｉ）水素、 ii) 医薬的に使用し得るエステル化基又は除去し得るカ
ルボキシル保護基、 iii) アルカリ金属又は他の医薬的に使用し得るカチオ
ン又は iv）陽電荷基によって平衡する陰電荷から選択され
る。〕で表わされるカルバペネム化合物。 【請求項２】 Ｒ及びＲ1 が水素であり、Ｒ2 が（Ｒ）
−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）
−である請求項１記載の化合物。 【請求項３】 前記基Ｉの置換基が以下の構造式から成
る群から選択される請求項２記載の化合物： 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【請求項４】 前記基Ｉの置換基が以下の構造式から成
る群から選択される請求項２記載の化合物： 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【請求項５】 前記基Ｉの置換基が以下の構造式から成
る群から選択される請求項２記載の化合物： 【化１６】 【請求項６】 前記基Ｉの置換基が以下の構造式から成
る群から選択される請求項２記載の化合物： 【化１７】 【請求項７】 基IIの置換基が以下の構造式から成る群
から選択される請求項２記載の化合物： 【化１８】 【請求項８】 構造式： 【化１９】 （式中、Ｍ及びＲa は以下の構造式から成る群から選択
される： 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 ）の化合物。 【請求項９】 請求項１記載の化合物の有効量及びその
医薬的に許容される担体から成る細菌に対して有効な医
薬組成物。 【請求項１０】 構造式： 【化３１】 の化合物。 【請求項１１】 構造式： 【化３２】 （式中、Ｒ，Ｒa 及びＭは以下に示す構造式から同時に
選択される： 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 ）の化合物。 【請求項１２】 構造式： 【化４１】 （式中、Ｒ′，Ｒ，Ｒa 及びＭは以下に示す構造式から
成る群の組み合わせから同時に選択される： 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】 【化４６】 【化４７】 【化４８】 【化４９】 【化５０】 【化５１】 【化５２】 【化５３】 【化５４】 【化５５】 ）の化合物。 【請求項１３】 式 【化５６】 〔式中ＲはＨ又はＣＨ3 である。 Ｐ′はヒドロキシの除去し得る保護基である。 Ｒa は水素及び以下に示されるラジカルからなる群から
独立して選択されるが、但し、１個以下のＲa がタイプ
Ｉの置換基から選択され、４個以下のＲa ラジカルが水
素以外である。 Ｉ．ａ） 【化５７】 Ａは（ＣＨ2 ）m −Ｑ−（ＣＨ2 ）n （ｍは０〜６であ
り、ｎは１〜６であり、Ｑは共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ2 、ＮＨ、−ＳＯ2 ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、−Ｃ
ＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2 Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル）−、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）ＳＯ2 −、−Ｃ
ＯＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル）ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル）である）であり、（ＣＨ2 ）m はビフェニル部分に
結合される。 【化５８】 は５又は６員単環複素環又は８，９又は１０員二環複素
環であり、複素環は芳香族５又は６員第１環内に第１窒
素を含有し、複素環は該第１窒素によってＡに結合し、
該第１窒素はその結合と環結合によって第四級であり、
第１環はＯ又はＳを０又は１個含有し、第１環は更に０
〜３個の窒素原子を含有し、第１環は３又は４員部分に
任意に縮合して任意の第２環を形成し、この部分は少な
くとも１個の炭素原子を含有し、この部分はＯ又はＳを
０又は１個含有し、この部分は０〜２個の窒素原子を含
有し、この部分は飽和又は不飽和及び第２環芳香族又は
非芳香族である。 Ｒc は以下のIIで定義されるＲa 、水素又は−ＮＲy Ｒ
z （Ｒy とＲz は以下のIIで定義される）であるが、１
個以上のＲc が存在する場合Ｒa と互いのものから独立
して選択され、炭素環原子又は原子価が環結合で十分で
ない窒素ヘテロ原子に結合される。 ｂ） 【化５９】 式中、 【化６０】 は５又は６員単環複素環又は８，９又は１０員二環複素
環であり、複素環は芳香族５又は６員第１環内に第１窒
素を含有し、該第１窒素は環結合のほかに置換基Ｒd に
よって第四級であり、該第１窒素は置換基Ｒd が存在し
ないときは中性であり、複素環は環の炭素原子によって
Ａ′に結合し、第１環はＯ又はＳを０又は１個含有し、
第１環は更に０〜２個の窒素原子を含有し、第１環は３
又は４員部分に任意に縮合して任意の第２環を形成し、
この部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、この部
分はＯ又はＳを０又は１個含有し、この部分は０〜２個
の窒素原子を含有し、この部分は飽和又は不飽和及び第
２環芳香族又は非芳香族である。 Ｒc は上で定義される。 Ｒd は水素、ＮＨ2 、Ｏ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル（アル
キル基は以下のIIｃで定義されるＲq で任意にモノ置換
される）である。 Ａ′は（ＣＨ2 ）m −Ｑ−（ＣＨ2 ）n （ｍは０〜６で
あり、ｎは０〜６であり、Ｑは上に示され、ｍ及びｎが
０の場合、Ｑは共有結合ではない。 ｃ）−Ａp −Ｎ+ Ｒy （Ｒw ）(0-1) （Ｒz ） Ｒy 及びＲz は以下のIIで定義される通りである。 Ｒy 及びＲz は更に一緒に結合してＮ（Ｏ）Ｒe 又はＮ
+ （Ｒe ）2 （Ｒe は水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又は以
下で定義されるＲq でモノ置換されるＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ルである）で中断された環（以下で定義されるＲq で任
意にモノ置換される）を形成するＣ2 〜Ｃ4 アルキリデ
ンラジカルであることができる。 Ｒw は水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｏ- 、ＮＨ2 であるか又
はＮ+ が中性である場合は存在しない。 Ｒw 、Ｒy 及びＲz は更に一緒にＣ5 〜Ｃ10第三級アル
キリデンラジカルを形成することができ、Ｎ+ と二環式
環を形成し、第三級アルキリデンラジカルは以下で定義
されるＲq で任意にモノ置換され、第三級アルキリデン
ラジカルの第三級炭素は窒素、Ｎ+ Ｒe （Ｒe は上で定
義される）又はＮ+ −Ｏ- で任意に置換される。 ｐは０又は１である。 Ａは上で定義した通りである。 ｄ） 【化６１】 式中、 【化６２】 は５又は６員単環複素環又は８，９又は１０員二環複素
環であり、複素環は第１環内に第１窒素を含有し、第１
環は飽和又は不飽和及び非芳香族であり、第１窒素は環
結合のほかに１又は２個の置換基Ｒd によって第四級で
あり、第１窒素はまた環結合のほかに０又は１個の置換
基Ｒd によって中性であり、複素環は環の炭素原子又は
第四級でない窒素原子によってＡ′に結合し、第１環は
炭素と第１窒素のほかに結合する第四級でない窒素、
Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2 及びＮＲe （Ｒe は上で
定義される）からなる群から選択される基０〜１個を含
有し、第１環は２、３又は４員部分に任意に縮合して任
意の第２環を形成し、この部分は炭素のほかに結合する
第四級でない窒素を含有し、この部分は飽和又は不飽和
及び第２環非芳香族である。 Ｒd は上で定義され、１個以上のＲd が窒素に存在する
場合、少なくとも１個のＲd は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アル
キルである。 Ａ′は上で定義される。 ｐは上で定義される。 Ｒq は以下で定義される。 タイプＩのＲa 置換基はＺのアニオン形態と平衡し、 Ｚはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ブロ
モ及びヨードである。更にタイプIIの置換基は II．ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3 ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ又は−Ｉ ｃ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシラジカル：−ＯＣ1-4 アルキ
ル、アルキルはＲqで任意にモノ置換される。 Ｒq は−ＯＨ、−ＯＰ′、−ＯＣＨ3 、−ＣＮ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ2 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2 、ＣＨＯ、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2Ｎ
（ＣＨ3 ）2 、−ＳＯＣＨ3 、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−Ｆ、
−ＣＦ3 、−ＣＯＯＭa （Ｍa は水素、アルカリ金属、
メチル、フェニル又は以下で定義されるＭである）、テ
トラゾリル（結合点はテトラゾール環の炭素原子であ
り、窒素原子の１つは上で定義したＭa でモノ置換され
る）及び−ＳＯ3 Ｍb （Ｍb は水素又はアルカリ金属又
は以下で定義されるＭである）からなる群から選択され
る基である。 ｄ）ヒドロキシ又は保護ヒドロキシ：−ＯＨ又は−Ｏ
Ｐ′ ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs Ｒs はＣ1-4 アルキル又はフェニルであり、その各々が
上で定義したＲq で任意にモノ置換される。 ｆ）カルバモイルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
（Ｒy ）Ｒz Ｒy 及びＲz は独立してＨ、Ｃ1-4 アルキル（上で定義
したＲq で任意にモノ置換される）、一緒に結合して環
（上で定義したＲq で任意に置換される）を形成する３
〜５員アルキリデンラジカル又は一緒に結合して環（環
は上で定義したＲq で任意にモノ置換される）を形成す
る−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2 −で中
断された２〜４員アルキリデンラジカルである。 ｇ）イオウラジカル：−Ｓ（Ｏ）n −Ｒs 、ｎ＝０〜２
及びＲs は上で定義される。 ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2 Ｎ（Ｒy ）Ｒz 、Ｒy
及びＲz は上で定義した通りである。 ｉ）アジド：Ｎ3 ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ Ｒt はＨ又はＣ1-4 アルキルであり、このアルキルは上
で定義したＲq で任意にモノ置換される。 ｋ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-4 アルキル、Ｒt は上
で定義した通りであり、アルキル基もまた上で定義した
Ｒq で任意にモノ置換される。 ｌ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4 アルキル、Ｒt は
上で定義した通りであり、アルキル基もまた上で定義し
たＲq で任意にモノ置換される。 ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z 、Ｒt ，Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである。 ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt ）ＳＯ2 Ｒs 、Ｒs
及びＲt は上で定義した通りである。 ｏ）シアノ基：−ＣＮ ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル、−
（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）2 ｑ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）カルボニルラジカル（カル
ボニルはアセタール化される）：−Ｃ（ＯＣＨ3 ）2 Ｃ
1-4 アルキル、アルキルは上で定義したＲq で任意にモ
ノ置換される。 ｒ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs 、Ｒs は上
で定義した通りである。 ｓ）ヒドロキシイミノメチルラジカル（酸素又は炭素原
子はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基で任意に置換される）：−
（Ｃ＝ＮＯＲz ）Ｒy 、Ｒy 及びＲz は上で定義した通
りであるが、一緒に結合して環を形成することができな
いものを除く。 ｔ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルラジカル：−
（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4 アルキル、アルキルは上で定義した
Ｒq で任意にモノ置換される。 ｕ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z 、Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである。 ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ）カルバモイルラジカル（窒素原子は更にＣ1
〜Ｃ4 アルキル基で置換されることができる）：−（Ｃ
＝Ｏ）Ｎ（ＯＲy ）Ｒz 、Ｒy 及びＲz は上で定義した
通りであるが、一緒に結合して環を形成することができ
ないものを除く。 ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy ）（Ｒ
z ）、Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである。 ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb 、Ｍb は上で定義した
通りである。 ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ3 ａａ）テトラゾリル、結合点はテトラゾール環の炭素原
子であり、窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は上
で定義したＲq で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ4アルキル
でモノ置換される。 ａｂ）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）2 〕；アルキルホス
ホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−〔Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル）〕｝；アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ
（ＯＭb ）Ｎ（Ｒy ）（Ｒz ）及びＰ＝Ｏ（ＯＭb ）Ｎ
ＨＲx 〕；スルフィノ（ＳＯ2 Ｍb ）；スルホ（ＳＯ3
Ｍb ）；構造ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｒx 、ＣＯＮＭb ＳＯ2
Ｎ（Ｒy ）Ｒz、ＳＯ2 ＮＭb ＣＯＮ（Ｒy ）Ｒz 及び
ＳＯ2 ＮＭb ＣＮから選択されるアシルスルホンアミド
からなる群から選択されるアニオン官能基。 Ｒx はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素
基であり、炭素原子が結合点であり、炭素原子の１つが
窒素原子で置換されており、更に１つの炭素原子がＯ又
はＳから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、更に
１〜２個の炭素原子が窒素ヘテロ原子で任意に置換さ
れ、またフェニル及びヘテロアリールは上で定義したＲ
q で任意にモノ置換される；Ｍb は上で定義した通りで
ある；Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである。 ａｃ）Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル基、環の炭素原子の１
つはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）から選
択されるヘテロ原子で置換され、更に１つの炭素原子は
ＮＨ又はＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）で置換されることが
でき、各々の窒素ヘテロ原子に隣接した少なくとも１個
の炭素原子は両方の結合水素原子を有し、１つの酸素原
子で置換されてカルボニル部分を形成し、環には１又は
２個のカルボニル部分が存在する。 ａｄ）上の置換基ａ）〜ａｃ）と上で定義したＲq で任
意に置換されるフェニルの１個で任意にモノ置換された
Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニルラジカル。 ａｅ）上の置換基ａ）〜ａｃ）の１個で任意にモノ置換
されたＣ2 〜Ｃ4 アルキニルラジカル。 ａｆ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルラジカル。 ａｇ）上の置換基ａ）〜ａｃ）の１個でモノ置換された
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル。 ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分｛結合点はオキサゾ
リジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は−Ｓ−及び
＞ＮＲt （Ｒt は上で定義した通りである）から選択さ
れるヘテロ原子で任意に置換され、オキサゾリジノン環
の飽和炭素原子の１つは上の置換基ａ）〜ａｇ）の１個
で任意にモノ置換される｝である。 Ｍは除去し得るカルボキシル保護基である。〕で表わさ
れるカルバペネム化合物。 【請求項１４】 Ｍがベンズヒドリル、ｐ−ニトロベン
ジル、２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリク
ロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニ
ル、ｏ−ニトロベンジル及び４−ピリジルメチルからな
る群から選択される請求項１３記載の化合物。 【請求項１５】 ｐ′がトリアルキルシリル、アリール
（アルキル）シリル、ジアリールアルキルシリル、トリ
オルガノシリル、アルキルオキシカルボニル及び置換ア
ルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及
び置換ベンジルオキシカルボニル及びアリルオキシカル
ボニル及び置換アリルオキシカルボニルからなる群から
選択される請求項１３記載の化合物。 【請求項１６】 式 【化６３】 （式中、 ＲはＨ又はＣＨ3 である。 Ｐ′はヒドロキシの除去し得る保護基である。 Ｒa はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｓ
ＯＭｅ、ＳＯ2 Ｍｅ及びＯＰ′からなる群から選択され
る。 Ｍはカルボキシルの除去し得る保護基である。 Ｚはアルキル及び置換アルキルスルホネート、アリール
及び置換アリールスルホネート及びハロゲン化物からな
る群から選択される。）で表わされる化合物。 【請求項１７】 Ｍがベンズヒドリル、ｐ−ニトロベン
ジル、２−ナフチルメチル、アリール、ベンジル、トリ
クロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセト
ニル、ｏ−ニトロベンジル及び４−ピリジルメチルから
なる群から選択される請求項１６記載の化合物。 【請求１８】 Ｐ′がトリアルキルシリル、アリール
（アルキル）シリル、ジアリールアルキルシリル、トリ
オルガノシリル、アルキルオキシカルボニル及び置換ア
ルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及
び置換ベンジルオキシカルボニル及びアリルオキシカル
ボニル及び置換アリルオキシカルボニルからなる群から
選択される請求項１６記載の化合物。 【請求項１９】 Ｚがメタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ、ブロモ及びヨードからなる群から選択され
る請求項１６記載の化合物。
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