JPH075598B2 - ２−（ｎ−イミダゾリウムフエニル）カルバペネム - Google Patents
２−（ｎ−イミダゾリウムフエニル）カルバペネムInfo
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- JPH075598B2 JPH075598B2 JP4304791A JP30479192A JPH075598B2 JP H075598 B2 JPH075598 B2 JP H075598B2 JP 4304791 A JP4304791 A JP 4304791A JP 30479192 A JP30479192 A JP 30479192A JP H075598 B2 JPH075598 B2 JP H075598B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
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Description
【０００１】本発明は、カルバペネム類の抗菌剤に関
し、該カルバペネム類は、その２位の側鎖が、以下でさ
らに詳述する種々の中性置換基を有するＮ−イミダゾリ
ウムフェニル部分を有することを特徴とする。
し、該カルバペネム類は、その２位の側鎖が、以下でさ
らに詳述する種々の中性置換基を有するＮ−イミダゾリ
ウムフェニル部分を有することを特徴とする。
【０００２】初期における広い範囲のカルバペネム抗菌
剤はチエナマイシンであり、それは下記式を有する。
剤はチエナマイシンであり、それは下記式を有する。
【０００３】
【化５】 後に、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見さ
れ、それは下記式を有する。
れ、それは下記式を有する。
【０００４】
【化６】 本発明の２−（Ｎ−イミダゾリウムフェニル）カルバペ
ネム類は、チエナマイシンまたはＮ−ホルムイミドイル
チエナマイシンのような広い範囲の抗菌活性を有するこ
とに対して興味深いだけではない。特に興味深いのはむ
しろ、グラム陽性の微生物、特に、耐メチシリンブドウ
球菌アウレウス（Staphylococcusaureus，ＭＲＳＡ）、
耐メチシリンブドウ球菌エピダーミディス（Staphyloco
ccus epid ermidis，ＭＲＳＥ）および耐メチシリンの凝
固酵素陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）に対する活性スペ
クトルである。すなわち、本発明の抗菌剤化合物は、コ
ントロールが困難なこれらの病原体の治療に対して重要
な役割を果たす。さらに、そのような病原体（ＭＲＳＡ
／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であると同時に安全であ
る、すなわち、望ましくない毒性の副作用のない薬剤の
必要性が高まっている。これらの要件を満たすβ−ラク
タム抗菌剤はまだ見出されていない。そして、現在使用
されているバンコマイシンというグリコペプチド抗菌剤
は、経験上、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体における耐性
量が常に増加している。
ネム類は、チエナマイシンまたはＮ−ホルムイミドイル
チエナマイシンのような広い範囲の抗菌活性を有するこ
とに対して興味深いだけではない。特に興味深いのはむ
しろ、グラム陽性の微生物、特に、耐メチシリンブドウ
球菌アウレウス（Staphylococcusaureus，ＭＲＳＡ）、
耐メチシリンブドウ球菌エピダーミディス（Staphyloco
ccus epid ermidis，ＭＲＳＥ）および耐メチシリンの凝
固酵素陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）に対する活性スペ
クトルである。すなわち、本発明の抗菌剤化合物は、コ
ントロールが困難なこれらの病原体の治療に対して重要
な役割を果たす。さらに、そのような病原体（ＭＲＳＡ
／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であると同時に安全であ
る、すなわち、望ましくない毒性の副作用のない薬剤の
必要性が高まっている。これらの要件を満たすβ−ラク
タム抗菌剤はまだ見出されていない。そして、現在使用
されているバンコマイシンというグリコペプチド抗菌剤
は、経験上、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体における耐性
量が常に増加している。
【０００５】最近になって、２位に置換基を有するカル
バペネム抗菌剤が開示された。該置換基は、所望によ
り、例えばアミノメチルおよび置換アミノメチルで置換
されたアリールである。これらの抗菌剤は、米国特許第
４５４３２５７号および同第４２６０６２７号に記載さ
れ、下記式を有する。
バペネム抗菌剤が開示された。該置換基は、所望によ
り、例えばアミノメチルおよび置換アミノメチルで置換
されたアリールである。これらの抗菌剤は、米国特許第
４５４３２５７号および同第４２６０６２７号に記載さ
れ、下記式を有する。
【０００６】
【化７】 しかし、本発明の特徴である２位のＮ−イミダゾリウム
フェニル置換基に関しては記載も示唆もなく、また、本
発明化合物の驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活
性についても何ら示唆されていない。
フェニル置換基に関しては記載も示唆もなく、また、本
発明化合物の驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活
性についても何ら示唆されていない。
【０００７】米国特許第４９７８６５９号は、下記式
【０００８】
【化８】 の特定の種類の化合物を記載しているが、この限られた
開示のどの点においても本発明の全く異なる化合物は示
唆されておらず、驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮ
Ｓ活性についても示唆されていない。
開示のどの点においても本発明の全く異なる化合物は示
唆されておらず、驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮ
Ｓ活性についても示唆されていない。
【０００９】本発明は下記式Ｉの新規なカルバペネム化
合物を提供するものである。
合物を提供するものである。
【００１０】
【化９】 ［式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり；Ｒ1 およびＲ2 は
独立して、Ｈ、ＣＨ3 −、ＣＨ3 ＣＨ2 −、（ＣＨ3 ）
2 ＣＨ−、ＨＯＣＨ2 −、ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−、（Ｃ
Ｈ3 ）2 Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2
ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ3 ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3 Ｃ
Ｈ（Ｆ）−、ＣＨ3 ＣＦ2 −または（ＣＨ3 ）2 Ｃ
（Ｆ）−であり；Ｒb はＨ、−ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル、−（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−ＯＨまたは（フェニ
ル）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル−であり；Ｒa は独立して、水
素および下記のラジカルから成る群から選択される：た
だし、４個以下のＲa 基は水素ではない。
独立して、Ｈ、ＣＨ3 −、ＣＨ3 ＣＨ2 −、（ＣＨ3 ）
2 ＣＨ−、ＨＯＣＨ2 −、ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−、（Ｃ
Ｈ3 ）2 Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2
ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ3 ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3 Ｃ
Ｈ（Ｆ）−、ＣＨ3 ＣＦ2 −または（ＣＨ3 ）2 Ｃ
（Ｆ）−であり；Ｒb はＨ、−ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル、−（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−ＯＨまたは（フェニ
ル）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル−であり；Ｒa は独立して、水
素および下記のラジカルから成る群から選択される：た
だし、４個以下のＲa 基は水素ではない。
【００１１】ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3 ； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｉ； ｃ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシラジカル：−ＯＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキル（アルキルは所望によりＲq でモノ置換されてよ
い、Ｒq は−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2 、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（ＣＨ3 ）2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）
2 、−ＳＯＣＨ3 、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−Ｆ、−ＣＦ3 、
−ＣＯＯＭa （Ｍa は水素、アルカリ金属、メチルまた
はフェニルである。）、テトラゾリル（テトラゾール環
の炭素原子で結合し、窒素原子のうち１個は上記で定義
したＭa でモノ置換されている。）および−ＳＯ3 Ｍb
（Ｍb は水素またはアルカリ金属である。）から成る群
から選択される。）； ｄ）水酸基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
s （Ｒs はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはフェニルであり、
それらは各々、所望により、上記で定義したＲq でモノ
置換されるか、−Ｆでトリ置換されてよい。）； ｆ）カルバモイルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
（Ｒy ）Ｒz （Ｒy およびＲz は独立して、ＨまたはＣ
1 〜Ｃ4 アルキル（所望により、上記で定義したＲq で
モノ置換されてよい。）であるか、一緒になって３〜５
員のアルキリデンラジカルの環を形成する（環は所望に
より上記で定義したＲq の置換基を有する。）か、ある
いは、一緒になって間に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
または−Ｓ（Ｏ）2 −を有する２〜４員のアルキリデン
ラジカルの環を形成する（環は所望により上記で定義し
たＲq でモノ置換されてよい。）。）； ｇ）硫黄ラジカル：−Ｓ（Ｏ）n −Ｒs （ｎ＝０〜２で
あり、Ｒs は上記で定義した通りである。）； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2 Ｎ（Ｒy ）Ｒz （Ｒy
およびＲz は上記で定義した通りである。）； ｉ）アジド：Ｎ3 ； ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（Ｒt
はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、アルキルは所望
により上記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｋ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル（Ｒt
は上記で定義した通りであり、アルキルは所望により上
記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｌ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1 〜Ｃ4 アルキル（Ｒ
t は上記で定義した通りであり、アルキルは所望により
上記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z （Ｒt 、Ｒy およびＲz は上記で定義した通りであ
る。）； ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt ）ＳＯ2 Ｒs （Ｒs
およびＲt は上記で定義した通りである。）； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミルラジカルまたはアセタール化ホルミルラジ
カル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）2 ： ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル）カルボニルラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ3 ）2 Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル（アルキルは所望により上記で定義したＲ
q でモノ置換されてよい。）； ｒ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs （Ｒs は上
記で定義した通りである。）； ｓ）酸素または炭素原子が所望によりＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基で置換されてもよいヒドロキシイミノメチルラジカ
ル：−（Ｃ＝ＮＯＲz ）Ｒy （Ｒy およびＲz は上記で
定義した通りであるが、両者が一緒になって環を形成す
ることはない。）； ｔ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルラジカル：−
（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1 〜Ｃ4アルキル（アルキルは所望によ
り上記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｕ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z （Ｒy およびＲz は上記で定義した通りである。）； ｖ）窒素原子がさらにＣ1 〜Ｃ4 アルキル基で置換され
ていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝
Ｏ）Ｎ（ＯＲy ）Ｒz （Ｒy およびＲz は上記で定義し
た通りであるが、両者が共に結合して環を形成すること
はない。）； ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy ）（Ｒ
z ）（Ｒy およびＲz は上記で定義した通りであ
る。）； ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb （Ｍb は上記で定義し
た通りである。）； ｙ）チオシアナート：−ＳＣＮ； ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ3 ； aa）テトラゾリル（テトラゾール環の炭素原子で結合
し、窒素原子のうち１個は水素、アルカリ金属または所
望により上記で定義したＲq の置換基を有してよいＣ1
〜Ｃ4 アルキルでモノ置換されている。）； ab）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）2 〕；アルキルホスホ
ノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）−〔Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル）〕｝；アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）−
（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ
（ＯＭb ）Ｎ（Ｒy ）ＲzおよびＰ＝Ｏ（ＯＭb ）ＮＨ
Ｒx 〕；スルフィノ（ＳＯ2 Ｍb ）；スルホ（ＳＯ3 Ｍ
b ）；ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｒx 、ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｎ（Ｒ
y ）Ｒz 、ＳＯ2 ＮＭb ＣＯＮ（Ｒy ）Ｒz およびＳＯ
2 ＮＭb ＣＮの構造から選択されるアシルスルホンアミ
ド（Ｒx はフェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘ
テロアリールは５または６員環の単環式芳香族炭化水素
基であって、炭素原子の箇所で結合し、その炭素原子の
うちの１個は窒素原子で置き替わっており、別の１個の
炭素原子は所望によりＯまたはＳから選択されるヘテロ
原子で置き替わってもよく、さらに別の１または２個の
炭素原子は所望により窒素原子で置き替わってもよい、
そして、該フェニルまたはヘテロアリールは所望により
上記で定義したＲq でモノ置換されてよい；Ｍb は上記
で定義した通りであり；Ｒy およびＲz は上記で定義し
た通りである。）から成る群から選択される陰イオン性
官能基； ac）Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル基（環上の炭素原子の１
個はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）から
選択されるヘテロ原子で置き替わっており、別の１個の
炭素原子がＮＨまたはＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）で置き
替わっていてもよく、各窒素ヘテロ原子に隣接する少な
くとも１個の炭素原子に結合した両方の水素原子が１個
の酸素原子で置き替わってカルボニル部分を形成し、環
中に１または２個のカルボニル部分が存在する。）； ad）Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニルラジカル（所望により、上記
ａ）〜ac）の置換基および所望により上記で定義したＲ
q の置換基を有してよいフェニル１のうちの１個でモノ
置換されてよい。）； ae）Ｃ2 〜Ｃ4 アルキニルラジカル（所望により、上記
ａ）〜ac）の置換基のうちの１個でモノ置換されてよ
い。）； af）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルラジカル； ag）上記ａ）〜ac）の置換基のうち１個でモノ置換され
たＣ1 〜Ｃ4 アルキル； ah）２−オキサゾリジノニル（オキサゾリジノン環の窒
素原子で結合し、環の酸素原子は所望により−Ｓ−およ
びＮＲt （Ｒt は上記で定義した通りである。）から選
択されるヘテロ原子で置き替わっていてもよく、オキサ
ゾリジノン環の飽和炭素原子の１個は所望により上記
ａ）〜ag）の置換基のうち１個でモノ置換されてよ
い。）また、Ｍは ｉ）水素； ii）薬剤的に許容されうるエステル化基もしくは除去可
能なカルボキシル保護基； iii)アルカリ金属または他の薬剤的に許容されうる陽イ
オン；または iv）存在しない（ＣＯＯ- が残る。）から選択され
る。］本発明はまた、下記式の新規なカルバペネム中間
体を提供する。
ルキル（アルキルは所望によりＲq でモノ置換されてよ
い、Ｒq は−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2 、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（ＣＨ3 ）2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）
2 、−ＳＯＣＨ3 、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−Ｆ、−ＣＦ3 、
−ＣＯＯＭa （Ｍa は水素、アルカリ金属、メチルまた
はフェニルである。）、テトラゾリル（テトラゾール環
の炭素原子で結合し、窒素原子のうち１個は上記で定義
したＭa でモノ置換されている。）および−ＳＯ3 Ｍb
（Ｍb は水素またはアルカリ金属である。）から成る群
から選択される。）； ｄ）水酸基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
s （Ｒs はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはフェニルであり、
それらは各々、所望により、上記で定義したＲq でモノ
置換されるか、−Ｆでトリ置換されてよい。）； ｆ）カルバモイルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
（Ｒy ）Ｒz （Ｒy およびＲz は独立して、ＨまたはＣ
1 〜Ｃ4 アルキル（所望により、上記で定義したＲq で
モノ置換されてよい。）であるか、一緒になって３〜５
員のアルキリデンラジカルの環を形成する（環は所望に
より上記で定義したＲq の置換基を有する。）か、ある
いは、一緒になって間に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
または−Ｓ（Ｏ）2 −を有する２〜４員のアルキリデン
ラジカルの環を形成する（環は所望により上記で定義し
たＲq でモノ置換されてよい。）。）； ｇ）硫黄ラジカル：−Ｓ（Ｏ）n −Ｒs （ｎ＝０〜２で
あり、Ｒs は上記で定義した通りである。）； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2 Ｎ（Ｒy ）Ｒz （Ｒy
およびＲz は上記で定義した通りである。）； ｉ）アジド：Ｎ3 ； ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（Ｒt
はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、アルキルは所望
により上記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｋ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル（Ｒt
は上記で定義した通りであり、アルキルは所望により上
記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｌ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1 〜Ｃ4 アルキル（Ｒ
t は上記で定義した通りであり、アルキルは所望により
上記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z （Ｒt 、Ｒy およびＲz は上記で定義した通りであ
る。）； ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt ）ＳＯ2 Ｒs （Ｒs
およびＲt は上記で定義した通りである。）； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミルラジカルまたはアセタール化ホルミルラジ
カル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）2 ： ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル）カルボニルラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ3 ）2 Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル（アルキルは所望により上記で定義したＲ
q でモノ置換されてよい。）； ｒ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs （Ｒs は上
記で定義した通りである。）； ｓ）酸素または炭素原子が所望によりＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基で置換されてもよいヒドロキシイミノメチルラジカ
ル：−（Ｃ＝ＮＯＲz ）Ｒy （Ｒy およびＲz は上記で
定義した通りであるが、両者が一緒になって環を形成す
ることはない。）； ｔ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルラジカル：−
（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1 〜Ｃ4アルキル（アルキルは所望によ
り上記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｕ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z （Ｒy およびＲz は上記で定義した通りである。）； ｖ）窒素原子がさらにＣ1 〜Ｃ4 アルキル基で置換され
ていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝
Ｏ）Ｎ（ＯＲy ）Ｒz （Ｒy およびＲz は上記で定義し
た通りであるが、両者が共に結合して環を形成すること
はない。）； ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy ）（Ｒ
z ）（Ｒy およびＲz は上記で定義した通りであ
る。）； ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb （Ｍb は上記で定義し
た通りである。）； ｙ）チオシアナート：−ＳＣＮ； ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ3 ； aa）テトラゾリル（テトラゾール環の炭素原子で結合
し、窒素原子のうち１個は水素、アルカリ金属または所
望により上記で定義したＲq の置換基を有してよいＣ1
〜Ｃ4 アルキルでモノ置換されている。）； ab）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）2 〕；アルキルホスホ
ノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）−〔Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル）〕｝；アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）−
（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ
（ＯＭb ）Ｎ（Ｒy ）ＲzおよびＰ＝Ｏ（ＯＭb ）ＮＨ
Ｒx 〕；スルフィノ（ＳＯ2 Ｍb ）；スルホ（ＳＯ3 Ｍ
b ）；ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｒx 、ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｎ（Ｒ
y ）Ｒz 、ＳＯ2 ＮＭb ＣＯＮ（Ｒy ）Ｒz およびＳＯ
2 ＮＭb ＣＮの構造から選択されるアシルスルホンアミ
ド（Ｒx はフェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘ
テロアリールは５または６員環の単環式芳香族炭化水素
基であって、炭素原子の箇所で結合し、その炭素原子の
うちの１個は窒素原子で置き替わっており、別の１個の
炭素原子は所望によりＯまたはＳから選択されるヘテロ
原子で置き替わってもよく、さらに別の１または２個の
炭素原子は所望により窒素原子で置き替わってもよい、
そして、該フェニルまたはヘテロアリールは所望により
上記で定義したＲq でモノ置換されてよい；Ｍb は上記
で定義した通りであり；Ｒy およびＲz は上記で定義し
た通りである。）から成る群から選択される陰イオン性
官能基； ac）Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル基（環上の炭素原子の１
個はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）から
選択されるヘテロ原子で置き替わっており、別の１個の
炭素原子がＮＨまたはＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）で置き
替わっていてもよく、各窒素ヘテロ原子に隣接する少な
くとも１個の炭素原子に結合した両方の水素原子が１個
の酸素原子で置き替わってカルボニル部分を形成し、環
中に１または２個のカルボニル部分が存在する。）； ad）Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニルラジカル（所望により、上記
ａ）〜ac）の置換基および所望により上記で定義したＲ
q の置換基を有してよいフェニル１のうちの１個でモノ
置換されてよい。）； ae）Ｃ2 〜Ｃ4 アルキニルラジカル（所望により、上記
ａ）〜ac）の置換基のうちの１個でモノ置換されてよ
い。）； af）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルラジカル； ag）上記ａ）〜ac）の置換基のうち１個でモノ置換され
たＣ1 〜Ｃ4 アルキル； ah）２−オキサゾリジノニル（オキサゾリジノン環の窒
素原子で結合し、環の酸素原子は所望により−Ｓ−およ
びＮＲt （Ｒt は上記で定義した通りである。）から選
択されるヘテロ原子で置き替わっていてもよく、オキサ
ゾリジノン環の飽和炭素原子の１個は所望により上記
ａ）〜ag）の置換基のうち１個でモノ置換されてよ
い。）また、Ｍは ｉ）水素； ii）薬剤的に許容されうるエステル化基もしくは除去可
能なカルボキシル保護基； iii)アルカリ金属または他の薬剤的に許容されうる陽イ
オン；または iv）存在しない（ＣＯＯ- が残る。）から選択され
る。］本発明はまた、下記式の新規なカルバペネム中間
体を提供する。
【００１２】
【化１０】 ［式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり；Ｒa は−ＳｎＭｅ
3 であり；Ｒb はＨ、−ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
−（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−ＯＨまたは（フェニル）Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル−であり；δ- は対イオンであり；
Ｐ′はＨまたは水酸基の除去可能な保護基であり；Ｍは
カルボキシ基の除去可能な保護基である。］式Ｉの化合
物の製造は、三段階で行うことができ、続く最終段階で
あらゆる保護基を除去することができる。第一の合成段
階は、基Ｎ−イミダゾリウムフェニル化合物の製造を目
的とし、該化合物は式Ｉのカルバペネムの２位の置換基
となる。第二の合成段階の目的は、基Ｎ−イミダゾリウ
ムフェニルをカルバペネムに結合することである。最後
に、第三の合成段階の目的は、所望のＲa およびＲbを
導入することである。この第三の合成段階は、種々のＲ
a およびＲb の性質に応じていつ行ってもよい。
3 であり；Ｒb はＨ、−ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
−（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−ＯＨまたは（フェニル）Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル−であり；δ- は対イオンであり；
Ｐ′はＨまたは水酸基の除去可能な保護基であり；Ｍは
カルボキシ基の除去可能な保護基である。］式Ｉの化合
物の製造は、三段階で行うことができ、続く最終段階で
あらゆる保護基を除去することができる。第一の合成段
階は、基Ｎ−イミダゾリウムフェニル化合物の製造を目
的とし、該化合物は式Ｉのカルバペネムの２位の置換基
となる。第二の合成段階の目的は、基Ｎ−イミダゾリウ
ムフェニルをカルバペネムに結合することである。最後
に、第三の合成段階の目的は、所望のＲa およびＲbを
導入することである。この第三の合成段階は、種々のＲ
a およびＲb の性質に応じていつ行ってもよい。
【００１３】フローシートＡおよびＢは、第一段階の合
成を提示する。フローシートＣは第二段階の合成を例示
し、ここでは、フローシートＡおよびＢの生成物を利用
する。第三段階の合成は、Ｒa およびＲb の選択により
変化する。
成を提示する。フローシートＣは第二段階の合成を例示
し、ここでは、フローシートＡおよびＢの生成物を利用
する。第三段階の合成は、Ｒa およびＲb の選択により
変化する。
【００１４】フローシートＡに提示した第一の合成は、
一般に、アミンとイソチオシアナートを縮合してチオ尿
素を作った後、環化してイミダゾールにするものである
と概説できる。フローシートＡを参照すると、３−ブロ
モアニリンＡ１はＣＳＣｌ2と反応してイソチオシアナ
ートＡ２に変わる。この反応は、水とジクロロメタンと
の二相媒体中、０〜５０℃で炭酸カルシウムとともに行
うことができる。その結果得られる化合物Ａ２は、適当
なアセタールと反応してチオ尿素Ａ３を生成する。これ
は、単純な縮合反応であり、８０℃で不活性溶媒（例え
ば、エタノール、トルエンまたはＤＭＦ）を使用する還
流条件下で反応物を加熱することにより行うことができ
る。フローシートＡではジメチルアセタールを示すが、
明らかなように、ジエチルアセタールも使用できる。チ
オ尿素Ａ３を環化反応にかけるとスルフヒドリル置換基
を有するイミダゾールＡ４が生成する。環化反応は、Ａ
３を酸で処理することにより行うことができ、好ましく
は該中間体をエタノール中、塩化水素水溶液を使用して
還流することにより行う。次いで、Ａ４のスルフヒドリ
ル置換基を除去するとイミダゾールＡ５が得られる。こ
の除去は、好ましくはラネーニッケルを使用して接触還
元（すなわち、脱硫）することにより、または８０〜９
０℃で希硝酸を使用して酸化することにより行うことが
できる。イミダゾールＡ５に適切にＮ−置換基を導入す
るとＮ−イミダゾリウムフェニルＡ７が生成し、次いで
トリメチルスズ基で置換するとＮ−イミダゾリウムフェ
ニルＣ１が得られる。逆に、イミダゾールＡ５をまずト
リメチルスズで置換すると、Ｎ−置換により直接Ｎ−イ
ミダゾリウムフェニルＣ１を得ることができる。
一般に、アミンとイソチオシアナートを縮合してチオ尿
素を作った後、環化してイミダゾールにするものである
と概説できる。フローシートＡを参照すると、３−ブロ
モアニリンＡ１はＣＳＣｌ2と反応してイソチオシアナ
ートＡ２に変わる。この反応は、水とジクロロメタンと
の二相媒体中、０〜５０℃で炭酸カルシウムとともに行
うことができる。その結果得られる化合物Ａ２は、適当
なアセタールと反応してチオ尿素Ａ３を生成する。これ
は、単純な縮合反応であり、８０℃で不活性溶媒（例え
ば、エタノール、トルエンまたはＤＭＦ）を使用する還
流条件下で反応物を加熱することにより行うことができ
る。フローシートＡではジメチルアセタールを示すが、
明らかなように、ジエチルアセタールも使用できる。チ
オ尿素Ａ３を環化反応にかけるとスルフヒドリル置換基
を有するイミダゾールＡ４が生成する。環化反応は、Ａ
３を酸で処理することにより行うことができ、好ましく
は該中間体をエタノール中、塩化水素水溶液を使用して
還流することにより行う。次いで、Ａ４のスルフヒドリ
ル置換基を除去するとイミダゾールＡ５が得られる。こ
の除去は、好ましくはラネーニッケルを使用して接触還
元（すなわち、脱硫）することにより、または８０〜９
０℃で希硝酸を使用して酸化することにより行うことが
できる。イミダゾールＡ５に適切にＮ−置換基を導入す
るとＮ−イミダゾリウムフェニルＡ７が生成し、次いで
トリメチルスズ基で置換するとＮ−イミダゾリウムフェ
ニルＣ１が得られる。逆に、イミダゾールＡ５をまずト
リメチルスズで置換すると、Ｎ−置換により直接Ｎ−イ
ミダゾリウムフェニルＣ１を得ることができる。
【００１５】Ｎ−イミダゾリウムフェニルのＮ−置換
は、イミダゾールＡ５またはＡ６のいずれかをアルキル
化剤Ｒb −Ｙ1 と反応させることにより行うことがで
き、各々Ａ７またはＣ１が得られる。Ｒb は上述したも
のであり、その反応条件に対して安定であるか、または
上述した置換基であって適正に保護されているか、また
は上述した置換基の安定な前駆体置換基である。反応は
一般に、不活性有機溶媒（例えば、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）中、
−８０℃〜室温の温度で行う。Ｙ1 は脱離基であり、例
えばヨウ化物、臭化物、メシレート（メタンスルホネー
ト）、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）または
Ｏ−トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）
などである。あるいは、Ｎ−置換基は、適当な溶媒（例
えば、ＣＨ2Ｃｌ2 またはＣＨ3 ＣＮ）中、ほぼ室温
で、Ｎ−アミノ誘導体を生じるｏ−（２，４，６−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニル）ヒドロキシルアミン
などのアミノ化剤との反応により得てもよい。中間体Ａ
６はＡ５から、またＣ１はＡ７から、トルエンなどの不
活性溶媒中、２５〜１１０℃で０．２５〜２４時間、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
などのパラジウム（０）触媒の存在下でヘキサメチル二
スズと反応させてスズ化合物を作ることにより得られ
る。
は、イミダゾールＡ５またはＡ６のいずれかをアルキル
化剤Ｒb −Ｙ1 と反応させることにより行うことがで
き、各々Ａ７またはＣ１が得られる。Ｒb は上述したも
のであり、その反応条件に対して安定であるか、または
上述した置換基であって適正に保護されているか、また
は上述した置換基の安定な前駆体置換基である。反応は
一般に、不活性有機溶媒（例えば、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）中、
−８０℃〜室温の温度で行う。Ｙ1 は脱離基であり、例
えばヨウ化物、臭化物、メシレート（メタンスルホネー
ト）、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）または
Ｏ−トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）
などである。あるいは、Ｎ−置換基は、適当な溶媒（例
えば、ＣＨ2Ｃｌ2 またはＣＨ3 ＣＮ）中、ほぼ室温
で、Ｎ−アミノ誘導体を生じるｏ−（２，４，６−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニル）ヒドロキシルアミン
などのアミノ化剤との反応により得てもよい。中間体Ａ
６はＡ５から、またＣ１はＡ７から、トルエンなどの不
活性溶媒中、２５〜１１０℃で０．２５〜２４時間、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
などのパラジウム（０）触媒の存在下でヘキサメチル二
スズと反応させてスズ化合物を作ることにより得られ
る。
【００１６】チオ尿素Ａ２との反応に供するアセタール
は、Ｒa が置換したものとして表している。このＲa は
上述した通りであり、もちろん続く反応に対して安定で
なければならないが、またはＲa が保護された形でもよ
く、またはＲa の安定な前駆体であってもよい。安定な
Ｒa としてはメチルなどのＣ1 〜Ｃ4 アルキル、これ
は、前駆体置換基として、または保護されたヒドロキシ
メチルが包含される。
は、Ｒa が置換したものとして表している。このＲa は
上述した通りであり、もちろん続く反応に対して安定で
なければならないが、またはＲa が保護された形でもよ
く、またはＲa の安定な前駆体であってもよい。安定な
Ｒa としてはメチルなどのＣ1 〜Ｃ4 アルキル、これ
は、前駆体置換基として、または保護されたヒドロキシ
メチルが包含される。
【００１７】
【化１１】 フローシートＢに提示した第二の合成では、Ａ１からＡ
５まで、そして事実上はＣ１までの２種類の合成を示
す。フローシートＢを参照すると、３−ブロモアニリン
Ａ１を酸触媒およびＨＣ（ＯＣ1 〜Ｃ4 アルキル）3 型
のオルトギ酸塩とともに加熱するとイミデートＢ１が得
られる。イミデートＢ１を、イミダゾールＡ５に到達す
るための二つのルートのいずれかの出発物質として使用
してもよい。第一のルートでは、ホルムアミジンＢ３
が、Ｂ１をアルコールおよびジオキサン中でＮＨ3 とと
もに加熱することにより得られる。次いで、ジオキサン
などの不活性溶媒中で加熱することによりホルムアミジ
ンを１，１−ジメトキシ−２−ブロモエタンと反応させ
るとイミダゾールＡ５が得られる。第二のルートでは、
ジオキサンまたはアルコールなどの不活性溶媒中で１，
１−ジメトキシ−２−アミノエタンとともにＢ１を加熱
することにより化合物Ｂ２が得られる。アルコール中で
酸触媒とともに還流することにより化合物Ｂ２を閉環す
るとイミダゾールＡ５が得られる。イミダゾールＡ５
は、フローシートＡで記載したようにスズ化合物Ｃ１に
変えることができる。フローシートＢの合成に関して
は、Roger,et al., Chem. Rev., vol. 61, 179-211 (19
61) および Bredereck, H., Chem. Br.,vol. 97, 827-8
29(1964) が参照できる。
５まで、そして事実上はＣ１までの２種類の合成を示
す。フローシートＢを参照すると、３−ブロモアニリン
Ａ１を酸触媒およびＨＣ（ＯＣ1 〜Ｃ4 アルキル）3 型
のオルトギ酸塩とともに加熱するとイミデートＢ１が得
られる。イミデートＢ１を、イミダゾールＡ５に到達す
るための二つのルートのいずれかの出発物質として使用
してもよい。第一のルートでは、ホルムアミジンＢ３
が、Ｂ１をアルコールおよびジオキサン中でＮＨ3 とと
もに加熱することにより得られる。次いで、ジオキサン
などの不活性溶媒中で加熱することによりホルムアミジ
ンを１，１−ジメトキシ−２−ブロモエタンと反応させ
るとイミダゾールＡ５が得られる。第二のルートでは、
ジオキサンまたはアルコールなどの不活性溶媒中で１，
１−ジメトキシ−２−アミノエタンとともにＢ１を加熱
することにより化合物Ｂ２が得られる。アルコール中で
酸触媒とともに還流することにより化合物Ｂ２を閉環す
るとイミダゾールＡ５が得られる。イミダゾールＡ５
は、フローシートＡで記載したようにスズ化合物Ｃ１に
変えることができる。フローシートＢの合成に関して
は、Roger,et al., Chem. Rev., vol. 61, 179-211 (19
61) および Bredereck, H., Chem. Br.,vol. 97, 827-8
29(1964) が参照できる。
【００１８】公知文献によれば、Ｃ１を製造するための
合成法が他にまだある。例えば、“Comprehensive Hete
rocyclic Chemistry”, Katritzky, A. R., Pergamon P
ress, N. Y., p. 457 他, 1984に他の合成法が提示され
ている。そこに提示された一つのルートでは、適切に置
換されたΦＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 を不活性溶媒中で酸
触媒およびＨＣ（ＯＣ1 〜Ｃ4 アルキル）3 型のオルト
ギ酸塩とともに加熱して２−イミダゾリン−１−イル−
Φを生成するこによりＡ５の中間体が得られる。この中
間体の２−イミダゾリン−１−イル部分を不活性溶媒中
でＭｎＯ2 を使用して酸化するとイミダゾールＡ５等価
物になる。第二のルートも同様であるが、適切に置換さ
れたΦＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 をＨＣＯＯＨ中で加熱し
て２−イミダゾリン−１−イル−Φを生成し、次いで上
述したように酸化してイミダゾールＡ５等価物を得る。
第三のルートでは、適切に置換された式Φ−Ｎ＝ＣＨ2
のホルムイミンをトルエン−ｐ−スルホニルイソシアニ
ド：ｐ−メチルΦＳＯ2 ＣＨ2 −Ｃ＝Ｎと反応させるこ
とにより一工程でイミダゾールＡ５等価物を製造する。
どの場合も、イミダゾールＡ５等価物は上述した方法に
よりＣ１に変えることができる。
合成法が他にまだある。例えば、“Comprehensive Hete
rocyclic Chemistry”, Katritzky, A. R., Pergamon P
ress, N. Y., p. 457 他, 1984に他の合成法が提示され
ている。そこに提示された一つのルートでは、適切に置
換されたΦＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 を不活性溶媒中で酸
触媒およびＨＣ（ＯＣ1 〜Ｃ4 アルキル）3 型のオルト
ギ酸塩とともに加熱して２−イミダゾリン−１−イル−
Φを生成するこによりＡ５の中間体が得られる。この中
間体の２−イミダゾリン−１−イル部分を不活性溶媒中
でＭｎＯ2 を使用して酸化するとイミダゾールＡ５等価
物になる。第二のルートも同様であるが、適切に置換さ
れたΦＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 をＨＣＯＯＨ中で加熱し
て２−イミダゾリン−１−イル−Φを生成し、次いで上
述したように酸化してイミダゾールＡ５等価物を得る。
第三のルートでは、適切に置換された式Φ−Ｎ＝ＣＨ2
のホルムイミンをトルエン−ｐ−スルホニルイソシアニ
ド：ｐ−メチルΦＳＯ2 ＣＨ2 −Ｃ＝Ｎと反応させるこ
とにより一工程でイミダゾールＡ５等価物を製造する。
どの場合も、イミダゾールＡ５等価物は上述した方法に
よりＣ１に変えることができる。
【００１９】
【化１２】 フローシートＡおよびＢの目的化合物は、本明細書に開
示したカルバペネム化合物の２位の置換基の核となる。
それ自体、Ｒa およびＲb の置換基を有することがわか
る。しかし、当業者であれば、上記したうちのあるＲa
およびＲb は、Ｃ１の中間体の置換基であったとして
も、化合物Ｃ １への合成段階において、残存しなくなる
基であるか、又は許されない基であることが、すぐにわ
かるであろう。すなわち、あるＲa またはＲb を所望
し、このＲa またはＲb がＣ１を製造するための合成方
法に適合しない場合は、適合する前駆体置換基をその合
成に使用する。
示したカルバペネム化合物の２位の置換基の核となる。
それ自体、Ｒa およびＲb の置換基を有することがわか
る。しかし、当業者であれば、上記したうちのあるＲa
およびＲb は、Ｃ１の中間体の置換基であったとして
も、化合物Ｃ １への合成段階において、残存しなくなる
基であるか、又は許されない基であることが、すぐにわ
かるであろう。すなわち、あるＲa またはＲb を所望
し、このＲa またはＲb がＣ１を製造するための合成方
法に適合しない場合は、適合する前駆体置換基をその合
成に使用する。
【００２０】使用する前駆体置換基の特性は、Ｃ１への
合成を妨げない限り、また、その後、より好ましい置換
基に変換できる限り、重要ではない。Ｒa の好ましい前
駆体置換基は、メチル、ヒドロキシメチル、保護された
ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、保護されたヒ
ドロキシプロピルおよびトリメチルスズである。
合成を妨げない限り、また、その後、より好ましい置換
基に変換できる限り、重要ではない。Ｒa の好ましい前
駆体置換基は、メチル、ヒドロキシメチル、保護された
ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、保護されたヒ
ドロキシプロピルおよびトリメチルスズである。
【００２１】すなわち、化合物Ｃ１の置換基Ｒa または
Ｒb に関しては、化合物Ｃ１の製造条件に対して安定
で、その後のＣ１のカルバペネムへの付加条件に対して
安定である保護基を有するまたは有しないＲa またはＲ
b であってよい。あるいは、Ｃ１の製造条件に対して安
定である安定な前駆体置換基であってもよく、それは、
所望によりＣ１のカルバペネムへの付加条件に対して安
定であり、また、所望のＲa もしくはＲb または別の前
駆体置換基に変換可能である。
Ｒb に関しては、化合物Ｃ１の製造条件に対して安定
で、その後のＣ１のカルバペネムへの付加条件に対して
安定である保護基を有するまたは有しないＲa またはＲ
b であってよい。あるいは、Ｃ１の製造条件に対して安
定である安定な前駆体置換基であってもよく、それは、
所望によりＣ１のカルバペネムへの付加条件に対して安
定であり、また、所望のＲa もしくはＲb または別の前
駆体置換基に変換可能である。
【００２２】上述したように、第二段階の合成は、Ｃ１
などの基Ｎ−イミダゾリウムフェニルをカルバペネムの
２位に結合するものである。この合成は、パラジウム触
媒によるカルバペネムトリフレートと適切に置換された
アリールスズ化合物とのカップリング反応を含む。この
方法は、１９９１年２月４日出願の米国特許出願Ｎｏ．
６５０，０１１に記載されており、参考文献として本明
細書に引用する。フローシートＣを参照すると、２−オ
キソカルバペナムを、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機窒素
塩基の存在下、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン
などの非プロトン性の極性溶媒中で、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物などの適するトリフルオロメタンス
ルホニル源と反応させる。次いで、所望により、トリエ
チルアミンなどの有機窒素塩基を反応溶液に添加した
後、すぐにトリフルオロメタンスルホン酸トリアルキル
シリルなどのシリル化剤を添加して中間体Ｃ２を得る。
所望により、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノンな
どの非プロトン性の極性配位性溶媒を添加する。この
後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−
クロロホルム、酢酸パラジウムなどのパラジウム化合物
およびスズ化合物Ｃ１を加える。塩化リチウム、塩化亜
鉛または塩化テトラアルキルアンモニウムなどのハライ
ド源を添加し、その反応溶液を温め、適当な温度（例え
ば０〜５０℃）で数分〜４８時間攪拌する。周知の通常
の単離／精製方法によりカルバペネムＣ４を得る。
などの基Ｎ−イミダゾリウムフェニルをカルバペネムの
２位に結合するものである。この合成は、パラジウム触
媒によるカルバペネムトリフレートと適切に置換された
アリールスズ化合物とのカップリング反応を含む。この
方法は、１９９１年２月４日出願の米国特許出願Ｎｏ．
６５０，０１１に記載されており、参考文献として本明
細書に引用する。フローシートＣを参照すると、２−オ
キソカルバペナムを、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機窒素
塩基の存在下、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン
などの非プロトン性の極性溶媒中で、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物などの適するトリフルオロメタンス
ルホニル源と反応させる。次いで、所望により、トリエ
チルアミンなどの有機窒素塩基を反応溶液に添加した
後、すぐにトリフルオロメタンスルホン酸トリアルキル
シリルなどのシリル化剤を添加して中間体Ｃ２を得る。
所望により、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノンな
どの非プロトン性の極性配位性溶媒を添加する。この
後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−
クロロホルム、酢酸パラジウムなどのパラジウム化合物
およびスズ化合物Ｃ１を加える。塩化リチウム、塩化亜
鉛または塩化テトラアルキルアンモニウムなどのハライ
ド源を添加し、その反応溶液を温め、適当な温度（例え
ば０〜５０℃）で数分〜４８時間攪拌する。周知の通常
の単離／精製方法によりカルバペネムＣ４を得る。
【００２３】一般には、フローシートＣに示す温和な条
件の合成法により、一連の官能基Ｒa またはＲb を存在
させることができる。しかし、場合によっては、スズ化
合物Ｃ１のＲa 置換基を保護された形または前駆体の形
で導入するのが有利である。前駆体置換基（例えば、ヒ
ドロキシメチルまたはヒドロキシプロピル）からのＲa
またはＲb の最終的な生成は、カルバペネム中間体Ｃ４
に対して行うことができる。その時にヒドロキシルおよ
びカルボキシル保護基を除去すると式Ｉの最終化合物が
得られる。その最終の生成および脱保護基について、以
下でさらに詳細に説明する。
件の合成法により、一連の官能基Ｒa またはＲb を存在
させることができる。しかし、場合によっては、スズ化
合物Ｃ１のＲa 置換基を保護された形または前駆体の形
で導入するのが有利である。前駆体置換基（例えば、ヒ
ドロキシメチルまたはヒドロキシプロピル）からのＲa
またはＲb の最終的な生成は、カルバペネム中間体Ｃ４
に対して行うことができる。その時にヒドロキシルおよ
びカルボキシル保護基を除去すると式Ｉの最終化合物が
得られる。その最終の生成および脱保護基について、以
下でさらに詳細に説明する。
【００２４】明らかなように、帯電したＮ−イミダゾリ
ウムフェニルが示されたり、論じられる場合には各々、
対イオンδ- が必要である。すなわち、中間体Ａ ７、Ｃ
１、Ｃ４および上述の好ましい中間体は、活性化合物と
同様に、帯電したＮ−イミダゾリウムフェニルに対する
対イオンを有する。対イオンの種類は、少なくとも最初
は、イミダゾールの置換基に使用する脱離基に依存す
る。ここでは、δ- が例えばヨウ化物、メシレート、ト
シレートなどの残基である。もちろん、対イオンは、そ
の対イオン形成に関係のない種々の対イオンで容易に置
き替えられる。例えば、塩化物は、反応性があまり高く
ない脱離基であるが、Ｃｌ- として好適な代替対イオン
となって容易に作用しうる。
ウムフェニルが示されたり、論じられる場合には各々、
対イオンδ- が必要である。すなわち、中間体Ａ ７、Ｃ
１、Ｃ４および上述の好ましい中間体は、活性化合物と
同様に、帯電したＮ−イミダゾリウムフェニルに対する
対イオンを有する。対イオンの種類は、少なくとも最初
は、イミダゾールの置換基に使用する脱離基に依存す
る。ここでは、δ- が例えばヨウ化物、メシレート、ト
シレートなどの残基である。もちろん、対イオンは、そ
の対イオン形成に関係のない種々の対イオンで容易に置
き替えられる。例えば、塩化物は、反応性があまり高く
ない脱離基であるが、Ｃｌ- として好適な代替対イオン
となって容易に作用しうる。
【００２５】
【化１３】 フローシートＣの２−オキソカルバペナム中間体を製造
する工程は周知であり、D. G. Melillo et al., Tetrah
e dron Letters, 1980, 21, 2783, T. Salzmannet al.,
J. Am. Chem. So c., 1980, 102, 6161および L. M. Fue
ntes, I.Shinkai and T. N. Salzmann, J. Am. Chem. S
oc., 1986, 108, 4675に充分詳細に説明されている。ま
た、合成法は、ＵＳＰ４２６９７７２、ＵＳＰ４３５０
６３１、ＵＳＰ４３８３９４６およびＵＳＰ４４１４１
５５（以上、Merck and Company,Inc. ）に開示されて
おり、これらは参考文献として本明細書に引用する。
する工程は周知であり、D. G. Melillo et al., Tetrah
e dron Letters, 1980, 21, 2783, T. Salzmannet al.,
J. Am. Chem. So c., 1980, 102, 6161および L. M. Fue
ntes, I.Shinkai and T. N. Salzmann, J. Am. Chem. S
oc., 1986, 108, 4675に充分詳細に説明されている。ま
た、合成法は、ＵＳＰ４２６９７７２、ＵＳＰ４３５０
６３１、ＵＳＰ４３８３９４６およびＵＳＰ４４１４１
５５（以上、Merck and Company,Inc. ）に開示されて
おり、これらは参考文献として本明細書に引用する。
【００２６】上記フローシートに示した一般的合成法で
は、カルバペネムの６位の置換基が、保護された１−ヒ
ドロキシエチルであるが、ある状況においては、この置
換基は示したように保護する必要がないかもしれない。
それは恐らく、保護されていないヒドロキシ置換基が、
フローシートＣのカップリングおよび続くＲa およびＲ
b の操作のときも存続する場合である。当業者であれ
ば、保護基が必要な場合を決定することができる。
は、カルバペネムの６位の置換基が、保護された１−ヒ
ドロキシエチルであるが、ある状況においては、この置
換基は示したように保護する必要がないかもしれない。
それは恐らく、保護されていないヒドロキシ置換基が、
フローシートＣのカップリングおよび続くＲa およびＲ
b の操作のときも存続する場合である。当業者であれ
ば、保護基が必要な場合を決定することができる。
【００２７】最後の脱保護基の後に１−ヒドロキシエチ
ル置換基が得られる。ほとんどの場合はこれが好まし
い。しかし、ある２位の側鎖を選択した場合、分子全体
における好ましい特性とのバランスから、６−（１−フ
ルオロエチル）を代わりに選択することが強調される。
本発明の範囲内の６−フルオロアルキル化合物の製造
は、カルバペネム抗菌剤化合物を製造する周知の技術を
使用して簡単な方法で行う。例えば、J. G. deVries et
al., Heterocyc les, 1985 23, 1915 ；ＢＥ９００７１
８Ａ（Sandoz）および日本特許公開Ｎｏ．６０１６３８
８２Ａ（Sanruku Ocean ）参照。
ル置換基が得られる。ほとんどの場合はこれが好まし
い。しかし、ある２位の側鎖を選択した場合、分子全体
における好ましい特性とのバランスから、６−（１−フ
ルオロエチル）を代わりに選択することが強調される。
本発明の範囲内の６−フルオロアルキル化合物の製造
は、カルバペネム抗菌剤化合物を製造する周知の技術を
使用して簡単な方法で行う。例えば、J. G. deVries et
al., Heterocyc les, 1985 23, 1915 ；ＢＥ９００７１
８Ａ（Sandoz）および日本特許公開Ｎｏ．６０１６３８
８２Ａ（Sanruku Ocean ）参照。
【００２８】式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ1 が水素で
ある。より好ましくは、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が
（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−または（Ｒ）−ＣＨ3 Ｃ
Ｈ（Ｆ）−である。最も好ましい場合は、Ｒ1 が水素で
あり、Ｒ2 が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−である。通
常はＲ＝Ｈが好ましいが、Ｒ＝ＣＨ3 にすると、化学的
安定性、水溶解性または薬物速度論的挙動が改善される
場合がある。置換基Ｒ＝ＣＨ3 の立体配置は、αまたは
β−立体異性体のいずれでもよい。その他の好ましい化
合物では、少なくともＮ−イミダゾリウムフェニルの
５′位のＲa が水素以外である。最も好ましい化合物で
は、４″位のＲa が水素である。
ある。より好ましくは、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が
（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−または（Ｒ）−ＣＨ3 Ｃ
Ｈ（Ｆ）−である。最も好ましい場合は、Ｒ1 が水素で
あり、Ｒ2 が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−である。通
常はＲ＝Ｈが好ましいが、Ｒ＝ＣＨ3 にすると、化学的
安定性、水溶解性または薬物速度論的挙動が改善される
場合がある。置換基Ｒ＝ＣＨ3 の立体配置は、αまたは
β−立体異性体のいずれでもよい。その他の好ましい化
合物では、少なくともＮ−イミダゾリウムフェニルの
５′位のＲa が水素以外である。最も好ましい化合物で
は、４″位のＲa が水素である。
【００２９】適するＲa は、式Ｉに関して先述した通り
である。その中で好ましいＲa は、ヒドロキシメチルな
どの水酸基がモノ置換したＣ1 〜Ｃ4 アルキル；ホルミ
ル；−ＣＯＯＣＨ3 などのアルコキシカルボニル；−Ｃ
ＯＮＨ2 などのカルバモイル；−ＣＨ＝ＮＯＨなどのヒ
ドロキシイミノメチル；またはシアノである。
である。その中で好ましいＲa は、ヒドロキシメチルな
どの水酸基がモノ置換したＣ1 〜Ｃ4 アルキル；ホルミ
ル；−ＣＯＯＣＨ3 などのアルコキシカルボニル；−Ｃ
ＯＮＨ2 などのカルバモイル；−ＣＨ＝ＮＯＨなどのヒ
ドロキシイミノメチル；またはシアノである。
【００３０】この好ましい置換基に関して、ヒドロキシ
メチルはいずれかの位置のＲa において次のようにして
得られる。一つの方法として、ヒドロキシメチルは、環
Ａ１もしくはＡ２またはフローシートＡのアセタールに
標準的方法で置換され、適正に保護される。
メチルはいずれかの位置のＲa において次のようにして
得られる。一つの方法として、ヒドロキシメチルは、環
Ａ１もしくはＡ２またはフローシートＡのアセタールに
標準的方法で置換され、適正に保護される。
【００３１】Ｎ−イミダゾリウムフェニルの好ましいホ
ルミル置換基は、Ｒa の場合はSwern 酸化によって、ヒ
ドロキシメチル置換基からＣ４上に得られる。例えば、
塩化メチレン中、−７０℃〜室温で、塩化オキサリル−
ジメチルスルホキシド、続いて活性剤としてのトリエチ
ルアミンを用いてＣ４を酸化する。得られるホルミル置
換基の位置がＣ４のヒドロキシメチル置換基の位置に依
存することは明らかである。
ルミル置換基は、Ｒa の場合はSwern 酸化によって、ヒ
ドロキシメチル置換基からＣ４上に得られる。例えば、
塩化メチレン中、−７０℃〜室温で、塩化オキサリル−
ジメチルスルホキシド、続いて活性剤としてのトリエチ
ルアミンを用いてＣ４を酸化する。得られるホルミル置
換基の位置がＣ４のヒドロキシメチル置換基の位置に依
存することは明らかである。
【００３２】Ｎ−イミダゾリウムフェニルの好ましい−
ＣＨ＝ＮＯＨ置換基は、前述したホルミル置換基から常
法により得られる。これは、ホルミル置換された化合物
を適当な溶媒中、室温で、ヒドロキシルアミンに作用さ
せることにより簡単に行われる。
ＣＨ＝ＮＯＨ置換基は、前述したホルミル置換基から常
法により得られる。これは、ホルミル置換された化合物
を適当な溶媒中、室温で、ヒドロキシルアミンに作用さ
せることにより簡単に行われる。
【００３３】Ｎ−イミダゾリウムフェニルの好ましいシ
アノ置換基は、置換基を有するＡ５またはＡ７（例えば
Ｒa が臭素である化合物）から得られる。臭素で置換さ
れた化合物を、Ｎ−メチルピロリド−２−オン（１８０
℃で３時間）中でシアン化銅（Ｉ）と反応させる。
アノ置換基は、置換基を有するＡ５またはＡ７（例えば
Ｒa が臭素である化合物）から得られる。臭素で置換さ
れた化合物を、Ｎ−メチルピロリド−２−オン（１８０
℃で３時間）中でシアン化銅（Ｉ）と反応させる。
【００３４】Ｎ−イミダゾリウムフェニルの好ましい−
ＣＯＯＣＨ3 置換基は、メチル置換されたＣ１またはＣ
４から得られる。メチル置換基を三酸化クロムまたはｎ
Ｂｕ4 ＮＭｎＯ4 で酸化してカルボキシを作る。
ＣＯＯＣＨ3 置換基は、メチル置換されたＣ１またはＣ
４から得られる。メチル置換基を三酸化クロムまたはｎ
Ｂｕ4 ＮＭｎＯ4 で酸化してカルボキシを作る。
【００３５】Ｎ−イミダゾリウムフェニルの好ましいカ
ルバモイル置換基は、前述したカルボン酸置換基を有す
るＣ４から得られる。このカルボン酸置換基を、引き続
いて、有機溶媒中、室温で、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよびアンモニアと接触さ
せることにより、カルボキサミド基−ＣＯＮＨ2 に変換
する。もちろん、アンモニアを対応する置換アミンで置
き変えると置換アミドが得られる。あるいは、上述した
シアノ置換基のニトリルを加水分解するとカルバモイル
置換基が得られる。
ルバモイル置換基は、前述したカルボン酸置換基を有す
るＣ４から得られる。このカルボン酸置換基を、引き続
いて、有機溶媒中、室温で、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよびアンモニアと接触さ
せることにより、カルボキサミド基−ＣＯＮＨ2 に変換
する。もちろん、アンモニアを対応する置換アミンで置
き変えると置換アミドが得られる。あるいは、上述した
シアノ置換基のニトリルを加水分解するとカルバモイル
置換基が得られる。
【００３６】上記製造法において、３位のカルボキシル
基および所望によりカルバペネムの８位の水酸基は、最
終の一つ手前の物質が得られるまで保護基で保護された
ままである。適するヒドロキシル保護基Ｐ′は、トリア
ルキルシリル、アリール（アルキル）アルコキシシリ
ル、アルコキシジアリールシリルおよびジアリールアル
キルシリルなどのシリル基ならびにアルコキシカルボニ
ル、置換アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、置換ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニルおよび置換アリルオキシカルボニルなどのカー
ボネート基である。概説に示したものの他に、またはそ
れらに含まれる好ましい保護基は、ｔ−ブチルメトキシ
フェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエチルオキシカルボニルおよびアリルオキシカル
ボニルである。概説に示したものの他に、またはそれら
に含まれる適するカルボキシル保護基Ｍは、下記に記載
する。
基および所望によりカルバペネムの８位の水酸基は、最
終の一つ手前の物質が得られるまで保護基で保護された
ままである。適するヒドロキシル保護基Ｐ′は、トリア
ルキルシリル、アリール（アルキル）アルコキシシリ
ル、アルコキシジアリールシリルおよびジアリールアル
キルシリルなどのシリル基ならびにアルコキシカルボニ
ル、置換アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、置換ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニルおよび置換アリルオキシカルボニルなどのカー
ボネート基である。概説に示したものの他に、またはそ
れらに含まれる好ましい保護基は、ｔ−ブチルメトキシ
フェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエチルオキシカルボニルおよびアリルオキシカル
ボニルである。概説に示したものの他に、またはそれら
に含まれる適するカルボキシル保護基Ｍは、下記に記載
する。
【００３７】脱保護基は常法により行うことができる。
化合物Ｃ４の８位が保護されている場合は、化合物Ｃ４
を最初に、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、０℃
〜室温で、数分〜数時間、水性の酸性条件（酢酸または
希ＨＣｌなど）下におく。得られる脱シリルカルバペネ
ムを常法により単離するが、より適切には、最終の脱保
護基工程にかける。すなわち、ＮａＨＣＯ3 またはＫＨ
ＣＯ3 などの無機塩基および１０％Ｐｄ／Ｃまたは５％
Ｒｈ／Ａｌ2 Ｏ3 などの触媒を添加した後、水素添加す
ると、ｐ−ニトロベンジル保護基が除去され、式Ｉの最
終化合物が生成する。
化合物Ｃ４の８位が保護されている場合は、化合物Ｃ４
を最初に、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、０℃
〜室温で、数分〜数時間、水性の酸性条件（酢酸または
希ＨＣｌなど）下におく。得られる脱シリルカルバペネ
ムを常法により単離するが、より適切には、最終の脱保
護基工程にかける。すなわち、ＮａＨＣＯ3 またはＫＨ
ＣＯ3 などの無機塩基および１０％Ｐｄ／Ｃまたは５％
Ｒｈ／Ａｌ2 Ｏ3 などの触媒を添加した後、水素添加す
ると、ｐ−ニトロベンジル保護基が除去され、式Ｉの最
終化合物が生成する。
【００３８】上記定義に関して、「アルキル」は直鎖ま
たは分岐した脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。
たは分岐した脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。
【００３９】「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＳまたはＯを意味
し、独立して選択される。
し、独立して選択される。
【００４０】本明細書でＲx 基に関して定義した「ヘテ
ロアリール」は特定の限られた意味を有し、単環式のみ
である。単環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の窒
素原子を有し、所望により他に高々１個のみの酸素また
は硫黄原子が存在する。この種のヘテロアリールはピロ
ールおよびピリジン（１Ｎ）；ならびにオキサゾール、
チアゾールまたはオキサジン（１Ｎ＋１Ｏまたは１Ｓ）
である。第一の窒素および酸素または硫黄とともに他の
窒素原子が存在してもよく、例えば、チアジアゾール
（２Ｎ＋１Ｓ）が挙げられるが、好ましいヘテロアリー
ルとしてヘテロ原子が２個以上ある場合は、窒素のみが
存在するものである。これらの代表例としては、ピラゾ
ール、イミダゾール、ピリミジンおよびピラジン（２
Ｎ）ならびにトリアジン（３Ｎ）が挙げられる。
ロアリール」は特定の限られた意味を有し、単環式のみ
である。単環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の窒
素原子を有し、所望により他に高々１個のみの酸素また
は硫黄原子が存在する。この種のヘテロアリールはピロ
ールおよびピリジン（１Ｎ）；ならびにオキサゾール、
チアゾールまたはオキサジン（１Ｎ＋１Ｏまたは１Ｓ）
である。第一の窒素および酸素または硫黄とともに他の
窒素原子が存在してもよく、例えば、チアジアゾール
（２Ｎ＋１Ｓ）が挙げられるが、好ましいヘテロアリー
ルとしてヘテロ原子が２個以上ある場合は、窒素のみが
存在するものである。これらの代表例としては、ピラゾ
ール、イミダゾール、ピリミジンおよびピラジン（２
Ｎ）ならびにトリアジン（３Ｎ）が挙げられる。
【００４１】Ｒx のヘテロアリール基は、常に、所望に
より、上記で定義したＲq でモノ置換され、その置換
は、１個の炭素原子または１個のヘテロ原子上でなされ
るが、後者の場合は、ある置換基を選択すると適切でな
いかもしれない。
より、上記で定義したＲq でモノ置換され、その置換
は、１個の炭素原子または１個のヘテロ原子上でなされ
るが、後者の場合は、ある置換基を選択すると適切でな
いかもしれない。
【００４２】表ＩおよびIIに、本発明の特定の化合物を
挙げる。
挙げる。
【００４３】表 Ｉ
【００４４】
【化１４】 ［式中、Ｒ″はＦまたはＯＨであり、ＲはＨまたはＭｅ
であり、Ｒa およびＲbは下記の通りである］＃ Ｒ b Ｒ a Ｒ a の位置 １ −ＣＨ3 −Ｈ − ２ −ＣＨ3 −ＯＣＨ3 ５′ ３ −ＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ４ −ＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ５ −ＣＨ3 −ＣＦ3 ５′ ６ −ＣＨ3 −Ｆ ５′ ７ −ＣＨ3 −Ｃｌ ５′ ８ −ＣＨ3 −Ｂｒ ５′ ９ −ＮＨ2 −Ｂｒ ５′ １０ −（ＣＨ2 ）3 ＯＨ −Ｂｒ ５′ １１ −ＣＨ3 −Ｉ ５′ １２ −ＣＨ3 −ＯＨ ５′ １３ −ＣＨ3 −ＯＣＯＣＨ3 ５′ １４ −ＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 ５′ １５ −ＣＨ3 −ＳＣＨ3 ５′ １６ −ＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 ５′ １７ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′ １８ −ＣＨ3 −ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ １９ −ＣＨ3 −ＳＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ２０ −ＣＨ3 −ＳＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ５′ ２１ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＮＨ2 ５′ ２２ −ＣＨ3 −ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 ５′ ２３ −ＣＨ3 −ＮＨＣＨＯ ５′ ２４ −ＣＨ3 −ＮＨＣＯＣＨ3 ５′ ２５ −ＣＨ3 −ＮＨＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ２６ −ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 ５′ ２７ −ＣＨ3 −ＣＮ ５′ ２８ −ＣＨ3 −ＣＨＯ ５′ ２９ −ＣＨ3 −ＣＯＣＨ3 ５′ ３０ −ＣＨ3 −ＣＯＣＨ2 ＯＨ ５′ ３１ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＨ ５′ ３２ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 ５′ ３３ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ３４ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ３５ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯＮＨ2 ５′ ３６ −ＣＨ3 −ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ３７ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨ2 ５′ ３８ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ3 ５′ ３９ −ＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）2 ５′ ４０ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＮ ５′ ４１ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ５′ ４２ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ４３ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＨ ５′ ４４ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＣＨ3 ５′ ４５ −ＣＨ3 −テトラゾリル ５′ ４６ −ＣＨ3 −ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ４７ −ＣＨ3 −ＳＣＦ3 ５′ ４８ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＳＯ2 Ｐｈ ５′ ４９ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＳＯ2 ＮＨ2 ５′ ５０ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＦ3 ５′ ５１ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＮＨＣＮ ５′ ５２ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＮＨＣＯＮＨ2 ５′ ５３ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ ５′ ５４ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 ５′ ５５ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ５６ −ＣＨ3 −Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ2 ５′ ５７ −ＣＨ3 −Ｃ＝Ｃ−ＣＮ ５′ ５８ −ＣＨ3 −ＣＨ2 ＯＨ ５′ ５９ −ＣＨ3 −ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ５０ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ６１ −ＣＨ3 −ＣＨ2 Ｉ ５′ ６２ −ＣＨ2 フェニル −ＣＯＮＨ2 ５′ ６３ −ＮＨ2 −ＣＯＮＨ2 ５′ ６４ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨ2 ５′，４″ ６５ −ＣＨ2 フェニル −ＣＮ ５′ ６６ −ＮＨ2 −ＣＮ ５′ ６７ −ＣＨ3 −ＣＮ ５′，４″ ６８ −ＣＨ2 フェニル −ＣＨＯ ５′ ６９ −ＮＨ2 −ＣＨＯ ５′ ７０ −ＣＨ3 −ＣＨＯ ５′，４″ ７１ −ＣＨ2 フェニル −ＣＨ2 ＯＨ ５′ ７２ −ＮＨ2 −ＣＨ2 ＯＨ ５′ ７３ −ＣＨ3 −ＣＨ2 ＯＨ ５′，４″ ７４ −ＣＨ2 フェニル −Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ５′ ７５ −ＮＨ2 −Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ５′ ７６ −ＣＨ3 −Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ５′，４″ ７７ −ＣＨ2 フェニル −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′ ７８ −ＮＨ2 −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′ ７９ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′，４″ ８０ −ＣＨ2 フェニル −Ｉ ５′ ８１ −ＮＨ2 −Ｉ ５′ ８２ −ＣＨ3 −Ｉ ５′ 本発明のカルバペネム化合物は、それ自体ならびに薬剤
的に許容されうるその塩およびエステルの形で、動物お
よびヒトの細菌感染症の治療に有用である。「薬剤的に
許容されうるエステルまたは塩」は、本発明の化合物の
塩およびエステル形を表し、薬剤師であれば明らかであ
る。すなわち毒性がなく、該化合物の薬物速度論的特
性、味覚、吸収性、分布、代謝および排泄に有利な影響
を及ぼすものである。より実際的な他の因子としては、
原料価格、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性、得
られるバルク薬物の流動性があり、これらも選択の際に
重要である。通常、薬剤組成物は、活性成分を薬剤的に
許容されうる担体と組み合わせて作る。すなわち、本発
明はまた、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成
分とする薬剤組成物および細菌感染症の治療方法に関す
る。
であり、Ｒa およびＲbは下記の通りである］＃ Ｒ b Ｒ a Ｒ a の位置 １ −ＣＨ3 −Ｈ − ２ −ＣＨ3 −ＯＣＨ3 ５′ ３ −ＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ４ −ＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ５ −ＣＨ3 −ＣＦ3 ５′ ６ −ＣＨ3 −Ｆ ５′ ７ −ＣＨ3 −Ｃｌ ５′ ８ −ＣＨ3 −Ｂｒ ５′ ９ −ＮＨ2 −Ｂｒ ５′ １０ −（ＣＨ2 ）3 ＯＨ −Ｂｒ ５′ １１ −ＣＨ3 −Ｉ ５′ １２ −ＣＨ3 −ＯＨ ５′ １３ −ＣＨ3 −ＯＣＯＣＨ3 ５′ １４ −ＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 ５′ １５ −ＣＨ3 −ＳＣＨ3 ５′ １６ −ＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 ５′ １７ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′ １８ −ＣＨ3 −ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ １９ −ＣＨ3 −ＳＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ２０ −ＣＨ3 −ＳＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ５′ ２１ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＮＨ2 ５′ ２２ −ＣＨ3 −ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 ５′ ２３ −ＣＨ3 −ＮＨＣＨＯ ５′ ２４ −ＣＨ3 −ＮＨＣＯＣＨ3 ５′ ２５ −ＣＨ3 −ＮＨＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ２６ −ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 ５′ ２７ −ＣＨ3 −ＣＮ ５′ ２８ −ＣＨ3 −ＣＨＯ ５′ ２９ −ＣＨ3 −ＣＯＣＨ3 ５′ ３０ −ＣＨ3 −ＣＯＣＨ2 ＯＨ ５′ ３１ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＨ ５′ ３２ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 ５′ ３３ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ３４ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ３５ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯＮＨ2 ５′ ３６ −ＣＨ3 −ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ３７ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨ2 ５′ ３８ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ3 ５′ ３９ −ＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）2 ５′ ４０ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＮ ５′ ４１ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ５′ ４２ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ４３ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＨ ５′ ４４ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＣＨ3 ５′ ４５ −ＣＨ3 −テトラゾリル ５′ ４６ −ＣＨ3 −ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ４７ −ＣＨ3 −ＳＣＦ3 ５′ ４８ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＳＯ2 Ｐｈ ５′ ４９ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＳＯ2 ＮＨ2 ５′ ５０ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＦ3 ５′ ５１ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＮＨＣＮ ５′ ５２ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＮＨＣＯＮＨ2 ５′ ５３ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ ５′ ５４ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 ５′ ５５ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ５６ −ＣＨ3 −Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ2 ５′ ５７ −ＣＨ3 −Ｃ＝Ｃ−ＣＮ ５′ ５８ −ＣＨ3 −ＣＨ2 ＯＨ ５′ ５９ −ＣＨ3 −ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ５０ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ６１ −ＣＨ3 −ＣＨ2 Ｉ ５′ ６２ −ＣＨ2 フェニル −ＣＯＮＨ2 ５′ ６３ −ＮＨ2 −ＣＯＮＨ2 ５′ ６４ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨ2 ５′，４″ ６５ −ＣＨ2 フェニル −ＣＮ ５′ ６６ −ＮＨ2 −ＣＮ ５′ ６７ −ＣＨ3 −ＣＮ ５′，４″ ６８ −ＣＨ2 フェニル −ＣＨＯ ５′ ６９ −ＮＨ2 −ＣＨＯ ５′ ７０ −ＣＨ3 −ＣＨＯ ５′，４″ ７１ −ＣＨ2 フェニル −ＣＨ2 ＯＨ ５′ ７２ −ＮＨ2 −ＣＨ2 ＯＨ ５′ ７３ −ＣＨ3 −ＣＨ2 ＯＨ ５′，４″ ７４ −ＣＨ2 フェニル −Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ５′ ７５ −ＮＨ2 −Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ５′ ７６ −ＣＨ3 −Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ５′，４″ ７７ −ＣＨ2 フェニル −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′ ７８ −ＮＨ2 −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′ ７９ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′，４″ ８０ −ＣＨ2 フェニル −Ｉ ５′ ８１ −ＮＨ2 −Ｉ ５′ ８２ −ＣＨ3 −Ｉ ５′ 本発明のカルバペネム化合物は、それ自体ならびに薬剤
的に許容されうるその塩およびエステルの形で、動物お
よびヒトの細菌感染症の治療に有用である。「薬剤的に
許容されうるエステルまたは塩」は、本発明の化合物の
塩およびエステル形を表し、薬剤師であれば明らかであ
る。すなわち毒性がなく、該化合物の薬物速度論的特
性、味覚、吸収性、分布、代謝および排泄に有利な影響
を及ぼすものである。より実際的な他の因子としては、
原料価格、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性、得
られるバルク薬物の流動性があり、これらも選択の際に
重要である。通常、薬剤組成物は、活性成分を薬剤的に
許容されうる担体と組み合わせて作る。すなわち、本発
明はまた、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成
分とする薬剤組成物および細菌感染症の治療方法に関す
る。
【００４５】上記した薬剤的に許容されうる塩は−ＣＯ
ＯＭの形をとることができる。Ｍはナトリウムまたはカ
リウムなどのアルカリ金属陽イオンである。他の薬剤的
に許容されうるＭの陽イオンとしては、カルシウム、マ
グネシウム、亜鉛、アンモニウムまたはアルキルアンモ
ニウム陽イオン（テトラメチルアンモニウム、テトラブ
チルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニ
ウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム
など）が挙げられる。
ＯＭの形をとることができる。Ｍはナトリウムまたはカ
リウムなどのアルカリ金属陽イオンである。他の薬剤的
に許容されうるＭの陽イオンとしては、カルシウム、マ
グネシウム、亜鉛、アンモニウムまたはアルキルアンモ
ニウム陽イオン（テトラメチルアンモニウム、テトラブ
チルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニ
ウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム
など）が挙げられる。
【００４６】本発明の新規なカルバペネム化合物の薬剤
的に許容されうるエステルは、薬剤師には自明のもので
あり、例えば、米国特許第４３０９４３８号第９欄６１
行〜第１２欄５１行（参考文献として本明細書に引用す
る。）に記載されているものが挙げられる。そのような
薬剤的に許容されうるエステルに含まれるものは、生理
的条件下で加水分解されるものであり、例えば、ピバロ
イロメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニ
ルおよびメトキシメチル、ならびに米国特許第４４７９
９４７号（参考文献として本明細書に引用する。）に詳
細に記載されているものが挙げられる。
的に許容されうるエステルは、薬剤師には自明のもので
あり、例えば、米国特許第４３０９４３８号第９欄６１
行〜第１２欄５１行（参考文献として本明細書に引用す
る。）に記載されているものが挙げられる。そのような
薬剤的に許容されうるエステルに含まれるものは、生理
的条件下で加水分解されるものであり、例えば、ピバロ
イロメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニ
ルおよびメトキシメチル、ならびに米国特許第４４７９
９４７号（参考文献として本明細書に引用する。）に詳
細に記載されているものが挙げられる。
【００４７】本発明の新規なカルバペネム化合物は、Ｃ
ＯＯＭ（Ｍは容易に除去できるカルボキシル保護基であ
る。）の形をとることができる。そのような通常の保護
基は、上述した合成工程の際にカルボキシル基を保護す
るために使用される公知のエステル基から成る。これら
の通常の保護基は、容易に除去することができる。すな
わち、所望により、分子の残りの部分の分解または他の
破壊を引き起こさない方法によって除去できる。そのよ
うな方法としては、化学的・酵素的加水分解、温和な条
件下での化学的還元剤または酸化剤による処理、遷移金
属触媒および求核試薬による処理、ならびに接触水素添
加が挙げられる。広範には、そのようなエステル保護基
として、アルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベン
ジル、アリール、置換アリール、アリル、置換アリルお
よびトリオルガノシリルが挙げられる。そのようなエス
テル保護基の特定の例としては、ベンズヒドリル、ｐ−
ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−ク
ロロアリル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリ
クロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメチ
ル）シリルエチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ
ル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジルおよび４−ピリジ
ルメチルが挙げられる。
ＯＯＭ（Ｍは容易に除去できるカルボキシル保護基であ
る。）の形をとることができる。そのような通常の保護
基は、上述した合成工程の際にカルボキシル基を保護す
るために使用される公知のエステル基から成る。これら
の通常の保護基は、容易に除去することができる。すな
わち、所望により、分子の残りの部分の分解または他の
破壊を引き起こさない方法によって除去できる。そのよ
うな方法としては、化学的・酵素的加水分解、温和な条
件下での化学的還元剤または酸化剤による処理、遷移金
属触媒および求核試薬による処理、ならびに接触水素添
加が挙げられる。広範には、そのようなエステル保護基
として、アルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベン
ジル、アリール、置換アリール、アリル、置換アリルお
よびトリオルガノシリルが挙げられる。そのようなエス
テル保護基の特定の例としては、ベンズヒドリル、ｐ−
ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−ク
ロロアリル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリ
クロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメチ
ル）シリルエチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ
ル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジルおよび４−ピリジ
ルメチルが挙げられる。
【００４８】本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌お
よびやや狭い範囲のグラム陰性菌に対して活性を有する
有効な抗菌剤であり、従って、ヒトおよび獣医学におい
て有用である。本発明の抗菌剤は、薬剤としての有用性
に限られず、あらゆる種類の工業（例えば、動物飼料の
添加剤、食品の保存剤、殺菌剤）および細菌の成長をコ
ントロールするのが望ましい他の産業で使用できる。例
えば、医学および歯科用の装置における有害な細菌の成
長を破壊または抑制するための水性組成物（濃度は、１
００万部の溶液に対して抗菌剤が０．１〜１００部の範
囲）に用いることができ、また、水性塗料および製紙工
場の透き通った水において有害な細菌の成長を抑制する
ために使用できる。
よびやや狭い範囲のグラム陰性菌に対して活性を有する
有効な抗菌剤であり、従って、ヒトおよび獣医学におい
て有用である。本発明の抗菌剤は、薬剤としての有用性
に限られず、あらゆる種類の工業（例えば、動物飼料の
添加剤、食品の保存剤、殺菌剤）および細菌の成長をコ
ントロールするのが望ましい他の産業で使用できる。例
えば、医学および歯科用の装置における有害な細菌の成
長を破壊または抑制するための水性組成物（濃度は、１
００万部の溶液に対して抗菌剤が０．１〜１００部の範
囲）に用いることができ、また、水性塗料および製紙工
場の透き通った水において有害な細菌の成長を抑制する
ために使用できる。
【００４９】本発明の化合物は、種々の製剤で使用で
き、カプセル、粉末、溶液または懸濁物にして使用でき
る。本発明の化合物は、種々の手段で投与することがで
き、興味深い主なものとして、注射（静脈内または筋肉
内）による局所または非経口投与が挙げられる。
き、カプセル、粉末、溶液または懸濁物にして使用でき
る。本発明の化合物は、種々の手段で投与することがで
き、興味深い主なものとして、注射（静脈内または筋肉
内）による局所または非経口投与が挙げられる。
【００５０】好ましい投与方法である注射用組成物は、
単位用量のアンプルの形、または多用量容器で作ること
ができる。組成物は、油状もしくは水性の賦形剤中での
懸濁物、溶液またはエマルジョンの形をとることがで
き、処方用の助剤を含んでもよい。あるいは、活性成分
を粉末状にして、投与時に滅菌水などの適当な賦形剤に
よって再形成してもよい。局所的塗布は、軟膏、クリー
ム、ローション、塗布剤または粉末などの疎水性または
親水性ベースから作ることができる。
単位用量のアンプルの形、または多用量容器で作ること
ができる。組成物は、油状もしくは水性の賦形剤中での
懸濁物、溶液またはエマルジョンの形をとることがで
き、処方用の助剤を含んでもよい。あるいは、活性成分
を粉末状にして、投与時に滅菌水などの適当な賦形剤に
よって再形成してもよい。局所的塗布は、軟膏、クリー
ム、ローション、塗布剤または粉末などの疎水性または
親水性ベースから作ることができる。
【００５１】投与用量は、治療を受ける側の状態および
大きさならびに投与方法および投与回数にかなり依存
し、全身性感染症には注射による非経口投与が好まし
い。しかし、そのような問題は、抗菌剤分野で周知の治
療原則に従って臨床医に一任される。精確な用量処方に
影響を及ぼす別の因子は、感染症の性質および治療を受
ける個々の特別の事情は別にして、選択した本発明の化
合物の分子量である。
大きさならびに投与方法および投与回数にかなり依存
し、全身性感染症には注射による非経口投与が好まし
い。しかし、そのような問題は、抗菌剤分野で周知の治
療原則に従って臨床医に一任される。精確な用量処方に
影響を及ぼす別の因子は、感染症の性質および治療を受
ける個々の特別の事情は別にして、選択した本発明の化
合物の分子量である。
【００５２】ヒトに投与するための単位用量当たりの組
成物は、液体または固体のいずれであっても、０．１〜
９９％の活性物質を含み、好ましくは約１０〜６０％で
ある。組成物は一般に、約１５〜約１５００ｍｇの活性
物質を含むが、一般に、約２５０〜１０００ｍｇの用量
を使用するのが好ましい。非経口投与では、単位用量を
普通、純粋な化合物Ｉの滅菌水溶液にするか、純粋な化
合物Ｉを溶液にするための可溶性の粉末にする。
成物は、液体または固体のいずれであっても、０．１〜
９９％の活性物質を含み、好ましくは約１０〜６０％で
ある。組成物は一般に、約１５〜約１５００ｍｇの活性
物質を含むが、一般に、約２５０〜１０００ｍｇの用量
を使用するのが好ましい。非経口投与では、単位用量を
普通、純粋な化合物Ｉの滅菌水溶液にするか、純粋な化
合物Ｉを溶液にするための可溶性の粉末にする。
【００５３】式Ｉの抗菌剤化合物の好ましい投与方法
は、静脈内輸液、静脈内ボーラスまたは筋肉内注射によ
る非経口投与である。
は、静脈内輸液、静脈内ボーラスまたは筋肉内注射によ
る非経口投与である。
【００５４】成人の場合、体重１ｋｇにつき５〜５０ｍ
ｇの式Ｉの抗菌剤化合物を１日に２、３または４回投与
するのが好ましい。好ましくは、２５０〜１０００ｍｇ
の式Ｉの抗菌剤化合物を１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、
３回（ｔ．ｉ．ｄ．）または４回（ｑ．ｉ．ｄ．）投与
する。特に、軽い感染症の場合は、２５０ｍｇｔ．ｉ．
ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の用量が勧められる。かなり感
受性の高いグラム陽性菌に対して中程度の感染症の場合
は、５００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の用量
が勧められる。抗菌剤に対する感受性が上限である細菌
に対して生命を脅かすほど重い感染症の場合は、１００
０ｍｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の用量が勧めら
れる。
ｇの式Ｉの抗菌剤化合物を１日に２、３または４回投与
するのが好ましい。好ましくは、２５０〜１０００ｍｇ
の式Ｉの抗菌剤化合物を１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、
３回（ｔ．ｉ．ｄ．）または４回（ｑ．ｉ．ｄ．）投与
する。特に、軽い感染症の場合は、２５０ｍｇｔ．ｉ．
ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の用量が勧められる。かなり感
受性の高いグラム陽性菌に対して中程度の感染症の場合
は、５００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の用量
が勧められる。抗菌剤に対する感受性が上限である細菌
に対して生命を脅かすほど重い感染症の場合は、１００
０ｍｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の用量が勧めら
れる。
【００５５】子供の場合は、体重１ｋｇにつき５〜２５
ｍｇの用量を１日に２、３または４回投与するのが好ま
しく、普通、１０ｍｇ／ｋｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．
ｉ．ｄ．の用量が勧められる。
ｍｇの用量を１日に２、３または４回投与するのが好ま
しく、普通、１０ｍｇ／ｋｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．
ｉ．ｄ．の用量が勧められる。
【００５６】式Ｉの抗菌剤化合物は、カルバペネム類ま
たは１−カルバデチアペネム類として知られている、広
い範囲のクラスのものである。。天然のカルバペネム
は、デヒドロペプチターゼ（ＤＨＰ）として公知の腎性
酵素の攻撃を受けやすい。この攻撃または分解は、カル
バペネム抗菌剤の効果を低下させうる。他方、本発明の
化合物は、そのような攻撃をあまり受けず、従ってＤＨ
Ｐ抑制剤の使用を必要としない。しかし、該抑制剤の使
用は任意であり、使用することも本発明の一部である。
ＤＨＰ抑制剤およびそのカルバペネム抗菌剤との併用
は、先行文献に開示されている〔１９７９年７月２４日
に出願された欧州特許出願Ｎｏ．７９１０２６１６．４
（特許Ｎｏ．０００７６１４）および１９８２年８月９
日に出願された同Ｎｏ．８２１０７１７４．３（公開Ｎ
ｏ．００７２０１４）参照〕。
たは１−カルバデチアペネム類として知られている、広
い範囲のクラスのものである。。天然のカルバペネム
は、デヒドロペプチターゼ（ＤＨＰ）として公知の腎性
酵素の攻撃を受けやすい。この攻撃または分解は、カル
バペネム抗菌剤の効果を低下させうる。他方、本発明の
化合物は、そのような攻撃をあまり受けず、従ってＤＨ
Ｐ抑制剤の使用を必要としない。しかし、該抑制剤の使
用は任意であり、使用することも本発明の一部である。
ＤＨＰ抑制剤およびそのカルバペネム抗菌剤との併用
は、先行文献に開示されている〔１９７９年７月２４日
に出願された欧州特許出願Ｎｏ．７９１０２６１６．４
（特許Ｎｏ．０００７６１４）および１９８２年８月９
日に出願された同Ｎｏ．８２１０７１７４．３（公開Ｎ
ｏ．００７２０１４）参照〕。
【００５７】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制剤を所望ま
たは必要とする場合、前記特許または公開公報に記載さ
れたように、適するＤＨＰ抑制剤を配合または併用でき
る。すなわち、引用した欧州特許出願は、１）本発明の
カルバペネムのＤＨＰ感度の測定方法を定義し、２）適
する抑制剤、配合組成物および治療方法を開示してお
り、それらを参考文献として本明細書に引用する。配合
組成物における式Ｉの化合物：ＤＨＰ抑制剤の好ましい
重量比は、約１：１である。好ましいＤＨＰ抑制剤は、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸またはその有用な塩である。
たは必要とする場合、前記特許または公開公報に記載さ
れたように、適するＤＨＰ抑制剤を配合または併用でき
る。すなわち、引用した欧州特許出願は、１）本発明の
カルバペネムのＤＨＰ感度の測定方法を定義し、２）適
する抑制剤、配合組成物および治療方法を開示してお
り、それらを参考文献として本明細書に引用する。配合
組成物における式Ｉの化合物：ＤＨＰ抑制剤の好ましい
重量比は、約１：１である。好ましいＤＨＰ抑制剤は、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸またはその有用な塩である。
【００５８】実施例１ （３，５−ジブロモフェニル）イソチオシアナート
１。
１。
【００５９】
【化１５】 市販の３，５−ジブロモアニリン（１０ｇ，０．０４モ
ル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）に溶解した。その溶液
を、氷浴で冷却しながら、水（５０ｍｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （３０ｍｌ）、チオホスゲン（３．５ｍｌ，０．０４
６モル）および微粉ＣａＣＯ3 （５．９９ｇ，０．０６
モル）の混合物に添加した。その混合物を室温に戻し、
１６時間攪拌した。混合物を一時的に４０℃に加熱し、
室温に冷却して濾過した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出
し、有機相を合わせて０．２ＮＨＣｌ、水および塩水で
洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
減圧で濃縮した。生成物を低温でエーテルから再結晶し
た。また、その化合物をクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 、溶離剤：２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
することもできる。その化合物のエタノールからの再結
晶は、文献により、ジハロゲン化誘導体に対する加溶媒
分解が大きいので、すべきでない。 1ＨＮＭＲ〔３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕７．５６（ｔ，１Ｈ，１．７Ｈ
ｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，１．７Ｈｚ）。
ル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）に溶解した。その溶液
を、氷浴で冷却しながら、水（５０ｍｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （３０ｍｌ）、チオホスゲン（３．５ｍｌ，０．０４
６モル）および微粉ＣａＣＯ3 （５．９９ｇ，０．０６
モル）の混合物に添加した。その混合物を室温に戻し、
１６時間攪拌した。混合物を一時的に４０℃に加熱し、
室温に冷却して濾過した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出
し、有機相を合わせて０．２ＮＨＣｌ、水および塩水で
洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
減圧で濃縮した。生成物を低温でエーテルから再結晶し
た。また、その化合物をクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 、溶離剤：２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
することもできる。その化合物のエタノールからの再結
晶は、文献により、ジハロゲン化誘導体に対する加溶媒
分解が大きいので、すべきでない。 1ＨＮＭＲ〔３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕７．５６（ｔ，１Ｈ，１．７Ｈ
ｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，１．７Ｈｚ）。
【００６０】ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 溶液〕２０８０ｃｍ-1ｂ
ｒｄ，１５７３，１５５２，１４２０。
ｒｄ，１５７３，１５５２，１４２０。
【００６１】Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−Ｎ′
−（２，２−ジメトキシエチル）チオ尿素 ２。
−（２，２−ジメトキシエチル）チオ尿素 ２。
【００６２】
【化１６】 ２，２−ジメトキシエチルアミン（１．８６ｍｌ，１．
７９ｇ，０．０１７モル）を無水エタノール（５０ｍ
ｌ）に溶解した。結晶性（３，５−ジブロモフェニル）
イソチオシアナート（５ｇ，０．０１７モル）を添加
し、その混合物を加熱して還流した。出発物質が消費さ
れたことをＴＬＣ（１：１のヘキサン：酢酸エチル、Ｓ
ｉＯ2 ）が示したら（約１時間）、混合物を室温に冷却
する。生成物が反応混合物から結晶化する。無水エタノ
ールで洗浄すると、４．５ｇ（６６％）の２がフェルト
状針状結晶として得られる。通常の第一収量は、６６〜
７６％だった。回収を数回行った全収量は＞９０％だっ
た。
７９ｇ，０．０１７モル）を無水エタノール（５０ｍ
ｌ）に溶解した。結晶性（３，５−ジブロモフェニル）
イソチオシアナート（５ｇ，０．０１７モル）を添加
し、その混合物を加熱して還流した。出発物質が消費さ
れたことをＴＬＣ（１：１のヘキサン：酢酸エチル、Ｓ
ｉＯ2 ）が示したら（約１時間）、混合物を室温に冷却
する。生成物が反応混合物から結晶化する。無水エタノ
ールで洗浄すると、４．５ｇ（６６％）の２がフェルト
状針状結晶として得られる。通常の第一収量は、６６〜
７６％だった。回収を数回行った全収量は＞９０％だっ
た。
【００６３】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
８．９（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．
４０（ｍ，２Ｈ），６．５（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５０
（ｔ，１Ｈ，４．８Ｈｚ），３．７８（ｂｒｄ，２
Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ）。
８．９（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．
４０（ｍ，２Ｈ），６．５（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５０
（ｔ，１Ｈ，４．８Ｈｚ），３．７８（ｂｒｄ，２
Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ）。
【００６４】ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 〕３４００ｃｍ-1，２９
７９，２８４０，１６３６，１５８１，１５６０，１５
３０，１４９５，１４３１，１１２８，１０８０。
７９，２８４０，１６３６，１５８１，１５６０，１５
３０，１４９５，１４３１，１１２８，１０８０。
【００６５】１−（３′，５′−ジブロモフェニル）イ
ミダゾール ４。
ミダゾール ４。
【００６６】
【化１７】 チオ尿素２（４．５ｇ，０．０１１モル）を９：１の１
０％ＨＣｌ水溶液：エタノールに懸濁し、その混合物を
加熱して還流した。出発物質が溶解するとすぐに、生成
物が反応混合物から結晶化し始めた。出発物質が完全に
消費されたことをＴＬＣが示したら（約１．５時間）、
混合物を室温に冷却し、ｐＨを１０％ＫＯＨ水溶液で約
６．５に調整し、濾過した。不溶のメルカプトイミダゾ
ール３の精製は行わなかった。
０％ＨＣｌ水溶液：エタノールに懸濁し、その混合物を
加熱して還流した。出発物質が溶解するとすぐに、生成
物が反応混合物から結晶化し始めた。出発物質が完全に
消費されたことをＴＬＣが示したら（約１．５時間）、
混合物を室温に冷却し、ｐＨを１０％ＫＯＨ水溶液で約
６．５に調整し、濾過した。不溶のメルカプトイミダゾ
ール３の精製は行わなかった。
【００６７】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕８．０２（ｄ，２Ｈ，１．７Ｈｚ），７．７９
（ｔ，１Ｈ，１．８Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，２．
６Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，２．６Ｈｚ），２．９
（交換可能なＨ）ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 〕３６９５ｃｍ-1，
３４５０，１６０３，１５８９，１５６１，１４６１，
１４４２，１４２５，１３０９。
ン〕８．０２（ｄ，２Ｈ，１．７Ｈｚ），７．７９
（ｔ，１Ｈ，１．８Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，２．
６Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，２．６Ｈｚ），２．９
（交換可能なＨ）ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 〕３６９５ｃｍ-1，
３４５０，１６０３，１５８９，１５６１，１４６１，
１４４２，１４２５，１３０９。
【００６８】粗生成物３（２ｇ，５．９９ミリモル）を
三角フラスコ中に入れ、２０％ＨＮＯ3 （２９〜１００
倍に希釈した濃ＨＮＯ3 １０ｍｌ）でおおった。ごく穏
やかに加熱すると気体が激しく発生する。気体の自然発
生が止んだ後、混合物を１０〜１５分間１００℃に加熱
した。反応物を冷却し、４ＮＫＯＨ水溶液で強塩基にし
た。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、有機相を合わせて水
および塩水で洗浄した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、減圧濃縮した。粗製固体４をクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2 （１００ｇ）、溶離剤：８５：１５の
ＣＨ2 Ｃｌ2 ：酢酸エチル）で精製すると、１．５ｇ
（８３％）の結晶性白色固体が得られた。この反応は、
３２ｇまでの規模で問題なく行なえた。
三角フラスコ中に入れ、２０％ＨＮＯ3 （２９〜１００
倍に希釈した濃ＨＮＯ3 １０ｍｌ）でおおった。ごく穏
やかに加熱すると気体が激しく発生する。気体の自然発
生が止んだ後、混合物を１０〜１５分間１００℃に加熱
した。反応物を冷却し、４ＮＫＯＨ水溶液で強塩基にし
た。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、有機相を合わせて水
および塩水で洗浄した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、減圧濃縮した。粗製固体４をクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2 （１００ｇ）、溶離剤：８５：１５の
ＣＨ2 Ｃｌ2 ：酢酸エチル）で精製すると、１．５ｇ
（８３％）の結晶性白色固体が得られた。この反応は、
３２ｇまでの規模で問題なく行なえた。
【００６９】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ，１．６
７Ｈｚ），７．７４（ｔ，１Ｈ，１．６３Ｈｚ），７．
７２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）。
ン〕８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ，１．６
７Ｈｚ），７．７４（ｔ，１Ｈ，１．６３Ｈｚ），７．
７２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】１−〔５′−ブロモ−３′−（トリメチル
スズ）フェニル〕イミダゾール ５および１−〔３′，
５′−ビス（トリメチルスズ）フェニル〕イミダゾール
６。
スズ）フェニル〕イミダゾール ５および１−〔３′，
５′−ビス（トリメチルスズ）フェニル〕イミダゾール
６。
【００７１】
【化１８】 二臭化物４（９．６ｇ，０．０３１７モル）を（Ｐｈ3
Ｐ）4 Ｐｄ（３．７ｇ，０．００３２モル）および（Ｐ
ｈ3 ）Ｐ（８３１ｍｇ，０．００３２モル）を含むトル
エン（３００ｍｌ）に溶解した。ヘキサメチレン二スズ
（６．７ｍｌ，１０．４ｇ，０．０３１７モル）を添加
し、混合物を真空で脱気した。混合物を還流にかけ、二
臭化物の消費状況をＴＬＣでモニターした。出発物質が
消費されると（約１．５時間）、反応混合物を冷却し、
ＣＨ2 Ｃｌ2 および飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液に注入した。
水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で数回抽出し、有機相を合わせてＮ
Ｈ4 Ｃｌ水溶液で２回以上洗浄した。有機相をＮａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。粗製固体をＳ
ｉＯ2 （３００ｇ）（溶離剤：８５：１５のＣＣｌ4 ：
酢酸エチル）で精製した。モノスズ化合物５の収率は約
６５％であり、ビススズ化合物６の収率は約１０％であ
る。１．２当量のヘキサメチレン二スズからほぼ同重量
のモノおよびビス生成物が得られる。
Ｐ）4 Ｐｄ（３．７ｇ，０．００３２モル）および（Ｐ
ｈ3 ）Ｐ（８３１ｍｇ，０．００３２モル）を含むトル
エン（３００ｍｌ）に溶解した。ヘキサメチレン二スズ
（６．７ｍｌ，１０．４ｇ，０．０３１７モル）を添加
し、混合物を真空で脱気した。混合物を還流にかけ、二
臭化物の消費状況をＴＬＣでモニターした。出発物質が
消費されると（約１．５時間）、反応混合物を冷却し、
ＣＨ2 Ｃｌ2 および飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液に注入した。
水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で数回抽出し、有機相を合わせてＮ
Ｈ4 Ｃｌ水溶液で２回以上洗浄した。有機相をＮａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。粗製固体をＳ
ｉＯ2 （３００ｇ）（溶離剤：８５：１５のＣＣｌ4 ：
酢酸エチル）で精製した。モノスズ化合物５の収率は約
６５％であり、ビススズ化合物６の収率は約１０％であ
る。１．２当量のヘキサメチレン二スズからほぼ同重量
のモノおよびビス生成物が得られる。
【００７２】モノ−トリメチルスズ化合物 ５。
【００７３】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４
６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ
？，１Ｈ，ＣＨＣｌ3 と重複），７．１９（ｓ，１
Ｈ），０．３４（ｍ，９Ｈ）。
７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４
６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ
？，１Ｈ，ＣＨＣｌ3 と重複），７．１９（ｓ，１
Ｈ），０．３４（ｍ，９Ｈ）。
【００７４】ビス−トリメチルスズ化合物 ６。
【００７５】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３
９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ ｂｒｄ，１Ｈ），７．
２０（ｓ，１Ｈ），０．３２（ｍ，１８Ｈ）。
７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３
９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ ｂｒｄ，１Ｈ），７．
２０（ｓ，１Ｈ），０．３２（ｍ，１８Ｈ）。
【００７６】１−〔５′−ブロモ−３′−（トリメチル
スズ）フェニル〕−３−メチルイミダゾリウム トリフ
レート ７。
スズ）フェニル〕−３−メチルイミダゾリウム トリフ
レート ７。
【００７７】
【化１９】 イミダゾール５を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、−７８℃
に冷却した。純粋なトリフルオロメタンスルホン酸メチ
ル（０．９５ｍｌ，１．３８ｇ，８．４ミリモル）を添
加し、その溶液を室温まで温めた。ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を
水洗し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し
た。結晶性残渣を約５％のアセトンを含むトルエンから
再結晶した。２回の回収による収率は一般に＞８５％だ
った。
に冷却した。純粋なトリフルオロメタンスルホン酸メチ
ル（０．９５ｍｌ，１．３８ｇ，８．４ミリモル）を添
加し、その溶液を室温まで温めた。ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を
水洗し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し
た。結晶性残渣を約５％のアセトンを含むトルエンから
再結晶した。２回の回収による収率は一般に＞８５％だ
った。
【００７８】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
９．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６
６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２
（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），０．３６（ｍ，
９Ｈ）。
９．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６
６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２
（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），０．３６（ｍ，
９Ｈ）。
【００７９】ｐ−ニトロベンジル （５Ｒ，６Ｓ）−２
−〔３′−ブロモ−５′〔３″−メチル−１″−イミダ
ゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト トリフレート ９。
−〔３′−ブロモ−５′〔３″−メチル−１″−イミダ
ゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト トリフレート ９。
【００８０】
【化２０】 二環式β−ラクタム（６０６ｍｇ，１．７４ミリモル）
を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に
冷却した。ジイソプロピルアミン（０．２７ｍｌ，１．
９２ミリモル）を添加し、その溶液を５分攪拌した。純
粋なトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３２ｍ
ｌ，１．９２ミリモル）を滴下し、得られる溶液を−７
８℃で４５分間攪拌すると、無色の懸濁物が得られた。
エノールトリフレートへの変換は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｒ
Ｐ−１８分析用ＴＬＣプレート（溶離剤：９８：２のト
ルエン／酢酸）でモニターする。スズ化合物７（９５７
ｍｇ，１．７４ミリモル）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍ
ｌ，洗浄済５ｍｌ）に溶解して反応混合物に添加し、次
いで固体のＰｄ2 ＤＢＡ3 −ＣＨＣｌ3 （１８１ｍｇ，
０．１７４ミリモル）および固体のＥｔ4 ＮＣｌ−（Ｈ
2 Ｏ）x （２８９ｍｇ，１．７４ミリモル，１６６ｇ／
モルと表示）を添加した。その反応混合物を水浴中です
ぐに室温まで温め、その溶液をエノールトリフレートが
消費されるまで（ＴＬＣ，７０：３０酢酸エチル，Ｓｉ
Ｏ2 ；または上述のシステムによりモニターする）室温
で攪拌した。反応は、塩水と水との混合物（１：１）お
よびＣＨ2 Ｃｌ2 とアセトニトリルとの混合物（１：
１）に注入することにより終了した。水相をＣＨ2 Ｃｌ
2 ／アセトニトリルで数回抽出した。有機抽出物はＮａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。所望の生
成物の通常の収率は約６０％だった。以下で２段階後の
収率を報告する。生成物は普通、精製することなく脱保
護基をおこなうが、クロマトグラフィー（Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ ＲＰ−１８ Ｌｏｂａｒ カラム、溶離剤：７２：
２８のアセトン：水）により精製できる。
を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に
冷却した。ジイソプロピルアミン（０．２７ｍｌ，１．
９２ミリモル）を添加し、その溶液を５分攪拌した。純
粋なトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３２ｍ
ｌ，１．９２ミリモル）を滴下し、得られる溶液を−７
８℃で４５分間攪拌すると、無色の懸濁物が得られた。
エノールトリフレートへの変換は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｒ
Ｐ−１８分析用ＴＬＣプレート（溶離剤：９８：２のト
ルエン／酢酸）でモニターする。スズ化合物７（９５７
ｍｇ，１．７４ミリモル）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍ
ｌ，洗浄済５ｍｌ）に溶解して反応混合物に添加し、次
いで固体のＰｄ2 ＤＢＡ3 −ＣＨＣｌ3 （１８１ｍｇ，
０．１７４ミリモル）および固体のＥｔ4 ＮＣｌ−（Ｈ
2 Ｏ）x （２８９ｍｇ，１．７４ミリモル，１６６ｇ／
モルと表示）を添加した。その反応混合物を水浴中です
ぐに室温まで温め、その溶液をエノールトリフレートが
消費されるまで（ＴＬＣ，７０：３０酢酸エチル，Ｓｉ
Ｏ2 ；または上述のシステムによりモニターする）室温
で攪拌した。反応は、塩水と水との混合物（１：１）お
よびＣＨ2 Ｃｌ2 とアセトニトリルとの混合物（１：
１）に注入することにより終了した。水相をＣＨ2 Ｃｌ
2 ／アセトニトリルで数回抽出した。有機抽出物はＮａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。所望の生
成物の通常の収率は約６０％だった。以下で２段階後の
収率を報告する。生成物は普通、精製することなく脱保
護基をおこなうが、クロマトグラフィー（Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ ＲＰ−１８ Ｌｏｂａｒ カラム、溶離剤：７２：
２８のアセトン：水）により精製できる。
【００８１】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ，１．
９Ｈｚ），８．１９（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ），８．０
０（ｔ，１Ｈ，１．９Ｈｚ），７．９８（ｍ，２Ｈ），
７．８８（ｔ，１Ｈ，１．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，２
Ｈ，８．９Ｈｚ），５．３５（ＡＢｑ，２Ｈ，Δν５
９．４Ｈｚ，ＪAB１３．８Ｈｚ），４．４０（ｍ，１
Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），
３．４９（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１１３．５Ｈ
ｚ，ＪAB１８．６Ｈｚ，ＪAX１０．３Ｈｚ，ＪBX８．５
Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，３．１，６．２Ｈ
ｚ），１．２７（ｄ，３Ｈ，６．３Ｈｚ）。
ン〕９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ，１．
９Ｈｚ），８．１９（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ），８．０
０（ｔ，１Ｈ，１．９Ｈｚ），７．９８（ｍ，２Ｈ），
７．８８（ｔ，１Ｈ，１．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，２
Ｈ，８．９Ｈｚ），５．３５（ＡＢｑ，２Ｈ，Δν５
９．４Ｈｚ，ＪAB１３．８Ｈｚ），４．４０（ｍ，１
Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），
３．４９（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１１３．５Ｈ
ｚ，ＪAB１８．６Ｈｚ，ＪAX１０．３Ｈｚ，ＪBX８．５
Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，３．１，６．２Ｈ
ｚ），１．２７（ｄ，３Ｈ，６．３Ｈｚ）。
【００８２】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔３′−ブロモ−
５′〔３″−メチル−１″−イミダゾリウム〕フェニ
ル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート １０。
５′〔３″−メチル−１″−イミダゾリウム〕フェニ
ル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート １０。
【００８３】
【化２１】 ニトロベンジルエステル９（１１６ｍｇ，０．１７ミリ
モル）を１：１のＴＨＦおよびエタノール（各３ｍｌ）
に溶解した。重炭酸ナトリウム（２１．５ｍｇ，０．２
５ミリモル）を水（３ｍｌ）に添加し、次いで５％Ｒｈ
／Ａｌ2 Ｏ3 （１７．５ｍｇ，１５重量％）を添加し
た。反応容器をＨ2 で３回真空パージし、室温で攪拌を
続けた。出発物質であるエステルの消費状況はＴＬＣで
モニターした。エステルが完全に消費されると、混合物
を０．４５ｍ ａｃｒｏｄｉｓｃにより濾過し、減圧で
濃縮し、残りの水は凍結乾燥により除去した。生成物を
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ。
モル）を１：１のＴＨＦおよびエタノール（各３ｍｌ）
に溶解した。重炭酸ナトリウム（２１．５ｍｇ，０．２
５ミリモル）を水（３ｍｌ）に添加し、次いで５％Ｒｈ
／Ａｌ2 Ｏ3 （１７．５ｍｇ，１５重量％）を添加し
た。反応容器をＨ2 で３回真空パージし、室温で攪拌を
続けた。出発物質であるエステルの消費状況はＴＬＣで
モニターした。エステルが完全に消費されると、混合物
を０．４５ｍ ａｃｒｏｄｉｓｃにより濾過し、減圧で
濃縮し、残りの水は凍結乾燥により除去した。生成物を
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ。
【００８４】ＲＰ−１８ Ｌｏｂａｒ Ａ カラム（溶
離剤：８５：１５の水：アセトニトリル）により精製し
た。凍結乾燥後、３０．５ｍｇのカルバペネム１０が得
られた。２段階による収率は３０％だった。化合物は、
1 ＨＮＭＲおよびＵＶで確認した。
離剤：８５：１５の水：アセトニトリル）により精製し
た。凍結乾燥後、３０．５ｍｇのカルバペネム１０が得
られた。２段階による収率は３０％だった。化合物は、
1 ＨＮＭＲおよびＵＶで確認した。
【００８５】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ，１５
％ＣＤ3 ＣＮ〕９．３９（ｓ，１Ｈ，交換可能なイミダ
ゾリウムＣＨ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４
（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，
１Ｈ，１．８Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．４５
（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ
ｄ，１Ｈ，２．７，５．５Ｈｚ），３．４５（ＡＢＸ系
のＡＢ，２Ｈ，Δν９０．１Ｈｚ，ＪAB１６．９Ｈｚ，
ＪAX９．６Ｈｚ，ＪBX８．５Ｈｚ），１．４７（ｄ，３
Ｈ）。
％ＣＤ3 ＣＮ〕９．３９（ｓ，１Ｈ，交換可能なイミダ
ゾリウムＣＨ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４
（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，
１Ｈ，１．８Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．４５
（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ
ｄ，１Ｈ，２．７，５．５Ｈｚ），３．４５（ＡＢＸ系
のＡＢ，２Ｈ，Δν９０．１Ｈｚ，ＪAB１６．９Ｈｚ，
ＪAX９．６Ｈｚ，ＪBX８．５Ｈｚ），１．４７（ｄ，３
Ｈ）。
【００８６】ＵＶ〔Ｈ2 Ｏ，０．１Ｍ ＭＯＰＳ ｐＨ
＝７〕λmax ＝３０６ｎｍ，ε＝１２０４７，Ｃ＝約７
ｘ１０-5。
＝７〕λmax ＝３０６ｎｍ，ε＝１２０４７，Ｃ＝約７
ｘ１０-5。
【００８７】実施例２ （３−ブロモフェニル）イソチオシアナート １１。
【００８８】
【化２２】 イソチオシアナート１１を化合物１と同様に製造した。
５ｇのｍ−ブロモアニリンから６．０８ｇのイソチオシ
アナート１１が得られ、蒸留（７４℃、１ｍｍ）により
精製した。
５ｇのｍ−ブロモアニリンから６．０８ｇのイソチオシ
アナート１１が得られ、蒸留（７４℃、１ｍｍ）により
精製した。
【００８９】Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−
（２，２−ジメトキシエチル）チオ尿素１２。
（２，２−ジメトキシエチル）チオ尿素１２。
【００９０】
【化２３】 チオ尿素１２を化合物２と同様に製造した。６．８ｇの
イソチオシアナート１１からほぼ定量的にチオ尿素１２
が得られ、２と同様に精製した。
イソチオシアナート１１からほぼ定量的にチオ尿素１２
が得られ、２と同様に精製した。
【００９１】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
８．３３（ｂｒｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），
７．２９（ｔ，１Ｈ，４Ｈｚ），７．２（ｍ，１Ｈ），
６．３８（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ，２．
８Ｈｚ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，６
Ｈ）。
８．３３（ｂｒｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），
７．２９（ｔ，１Ｈ，４Ｈｚ），７．２（ｍ，１Ｈ），
６．３８（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ，２．
８Ｈｚ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，６
Ｈ）。
【００９２】ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 〕３４０１ｃｍ-1，２９
７０，２８４１，１５９０，１５２９，１４９１，１４
７５，１２９５，１２１８，１１２２，１０７４。
７０，２８４１，１５９０，１５２９，１４９１，１４
７５，１２９５，１２１８，１１２２，１０７４。
【００９３】１−（３’−ブロモフェニル）イミダゾー
ル １４。
ル １４。
【００９４】
【化２４】 イミダゾール１４をイミダゾール４と同様に製造した。
二段階によるイミダゾール１４の収率は６５％である。
二段階によるイミダゾール１４の収率は６５％である。
【００９５】２−メルカプト−１−（３′−ブロモフェ
ニル）イミダゾール １３。
ニル）イミダゾール １３。
【００９６】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
７．７９（ｔ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．６（ｍ，２Ｈ），
７．３９（ｔ，１Ｈ，８Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，
３．９Ｈｚ）。
７．７９（ｔ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．６（ｍ，２Ｈ），
７．３９（ｔ，１Ｈ，８Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，
３．９Ｈｚ）。
【００９７】ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 〕３４５５ｃｍ-1，３１
４５，３０９７，２９７８，１５９１，１４８３，１４
４８，１４３１，１３１７，１２９０，１２５１，１１
４８，１０９５，１０７０，９１８。
４５，３０９７，２９７８，１５９１，１４８３，１４
４８，１４３１，１３１７，１２９０，１２５１，１１
４８，１０９５，１０７０，９１８。
【００９８】１−（３′−ブロモフェニル）イミダゾー
ル １４。
ル １４。
【００９９】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５
３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７
（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，約１Ｈｚ）。
７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５
３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７
（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，約１Ｈｚ）。
【０１００】１−〔３′−（トリメチルスズ）フェニ
ル〕イミダゾール １５。
ル〕イミダゾール １５。
【０１０１】
【化２５】 スズ化合物１５を化合物５と同様に製造した。５００ｍ
ｇの臭化物１４から４５０ｍｇ（６５％）のスズ化合物
１５が得られる。
ｇの臭化物１４から４５０ｍｇ（６５％）のスズ化合物
１５が得られる。
【０１０２】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３
０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９
（ｓ，１Ｈ），０．３２（ｍ，９Ｈ）。
７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３
０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９
（ｓ，１Ｈ），０．３２（ｍ，９Ｈ）。
【０１０３】１−〔３′−（トリメチルスズ）フェニ
ル〕−３−メチルイミダゾリウム トリフレート １
６。
ル〕−３−メチルイミダゾリウム トリフレート １
６。
【０１０４】
【化２６】 イミダゾリウム塩１６を化合物７と同様に製造した。収
量はほぼ定量的である。
量はほぼ定量的である。
【０１０５】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
９．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４
５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），０．３６
（ｍ，９Ｈ）。
９．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４
５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），０．３６
（ｍ，９Ｈ）。
【０１０６】ｐ−ニトロベンジル （５Ｒ，６Ｓ）−２
−〔３′−〔３″−メチル−１″−イミダゾリウム〕フ
ェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート トリフル
オロメタンスルホン酸塩 １７。
−〔３′−〔３″−メチル−１″−イミダゾリウム〕フ
ェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート トリフル
オロメタンスルホン酸塩 １７。
【０１０７】
【化２７】 二環式β−ラクタム（７１ｍｇ，０．２０４ミリモル）
を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１．５ｍｌ）に溶解し、−７８℃
に冷却した。ジイソプロピルアミン（３１．５ｍｌ，
０．２２４ミリモル）を添加し、その溶液を５分攪拌し
た。純粋なトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３８
ｍｌ，０．２２４ミリモル）を滴下し、得られる溶液を
−７８℃で４５分間攪拌すると、無色の懸濁物が得られ
た。エノールトリフレートへの変換は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ
ＲＰ−１８分析用ＴＬＣプレート（溶離剤：９８：２
のトルエン／酢酸）でモニターした。スズ化合物１６
（９６ｍｇ，０．２０４ミリモル）を無水Ｎ−メチル−
２−ピロリジノン（１ｍｌ，洗浄剤０．５ｍｌ）に溶解
して反応混合物に添加し、次いで固体のＰｄ2 ＤＢＡ3
−ＣＨＣｌ3 （８．４ｍｇ，０．００８ミリモル）およ
び固体のトリス−（２，４，６−トリメトキシフェニ
ル）ホスフィン（１７ｍｇ，０．０３２ミリモル）を添
加した。その反応混合物を水浴中ですぐに室温まで温
め、その溶液をエノールトリフレートが消費されるまで
（ＴＬＣ，７０：３０酢酸エチル，ＳｉＯ2 ；または上
述のシステムによりモニターする）室温で攪拌した。反
応は、水およびＣＨ2 Ｃｌ2 に注入することにより終了
した。有機相を水で数回抽出し、水相はＣＨ2 Ｃｌ2 で
逆抽出した。有機抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、減圧で濃縮した。生成物の回収は、多量のＮ−メチ
ル−２−ピロリジノンにより行う。生成物は一部、約３
０倍体積のエーテルを含むＮ−メチル−２−ピロリジノ
ン溶液からの析出により精製する。精製した物質の部分
的収率は、一般に約７４％である。化合物１８の二段階
による収率を以下に示す。
を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１．５ｍｌ）に溶解し、−７８℃
に冷却した。ジイソプロピルアミン（３１．５ｍｌ，
０．２２４ミリモル）を添加し、その溶液を５分攪拌し
た。純粋なトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３８
ｍｌ，０．２２４ミリモル）を滴下し、得られる溶液を
−７８℃で４５分間攪拌すると、無色の懸濁物が得られ
た。エノールトリフレートへの変換は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ
ＲＰ−１８分析用ＴＬＣプレート（溶離剤：９８：２
のトルエン／酢酸）でモニターした。スズ化合物１６
（９６ｍｇ，０．２０４ミリモル）を無水Ｎ−メチル−
２−ピロリジノン（１ｍｌ，洗浄剤０．５ｍｌ）に溶解
して反応混合物に添加し、次いで固体のＰｄ2 ＤＢＡ3
−ＣＨＣｌ3 （８．４ｍｇ，０．００８ミリモル）およ
び固体のトリス−（２，４，６−トリメトキシフェニ
ル）ホスフィン（１７ｍｇ，０．０３２ミリモル）を添
加した。その反応混合物を水浴中ですぐに室温まで温
め、その溶液をエノールトリフレートが消費されるまで
（ＴＬＣ，７０：３０酢酸エチル，ＳｉＯ2 ；または上
述のシステムによりモニターする）室温で攪拌した。反
応は、水およびＣＨ2 Ｃｌ2 に注入することにより終了
した。有機相を水で数回抽出し、水相はＣＨ2 Ｃｌ2 で
逆抽出した。有機抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、減圧で濃縮した。生成物の回収は、多量のＮ−メチ
ル−２−ピロリジノンにより行う。生成物は一部、約３
０倍体積のエーテルを含むＮ−メチル−２−ピロリジノ
ン溶液からの析出により精製する。精製した物質の部分
的収率は、一般に約７４％である。化合物１８の二段階
による収率を以下に示す。
【０１０８】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕９．５６（ｓ，１Ｈ，交換可能なイミダゾリウムＣ
Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ），８．０４
（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，
１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），５．３０（ＡＢｑ，２
Ｈ，Δν６９．６Ｈｚ，ＪAB１４Ｈｚ），４．３７（ｄ
ｔ，１Ｈ，７．３，１．３Ｈｚ），４．１７（ｍ，１
Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），
３．３２（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν９９．４２Ｈ
ｚ，ＪAB１８．４Ｈｚ，ＪAX８．７Ｈｚ，ＪBX１０．２
Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ，６．２６Ｈｚ）。
ン〕９．５６（ｓ，１Ｈ，交換可能なイミダゾリウムＣ
Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ），８．０４
（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，
１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），５．３０（ＡＢｑ，２
Ｈ，Δν６９．６Ｈｚ，ＪAB１４Ｈｚ），４．３７（ｄ
ｔ，１Ｈ，７．３，１．３Ｈｚ），４．１７（ｍ，１
Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），
３．３２（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν９９．４２Ｈ
ｚ，ＪAB１８．４Ｈｚ，ＪAX８．７Ｈｚ，ＪBX１０．２
Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ，６．２６Ｈｚ）。
【０１０９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔３′−〔３″−メ
チル−１″−イミダゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート １８。
チル−１″−イミダゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート １８。
【０１１０】
【化２８】 化合物１０と同様にカルバペネム１７の脱保護基を行っ
た。収率は一般に５０％である。精製は、調製用クロマ
トグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈｙ）（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＲＰＳ−Ｆ
１ｍｍプレート、溶離剤：４０％アセトニトリル／水）
により行った。
た。収率は一般に５０％である。精製は、調製用クロマ
トグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈｙ）（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＲＰＳ−Ｆ
１ｍｍプレート、溶離剤：４０％アセトニトリル／水）
により行った。
【０１１１】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ〕９．
２１（ｓ，１Ｈ，交換可能なイミダゾリウムＣＨ），
７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５
８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．３４
（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，
３Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ＡＢＸ系
のＡＢ，２Ｈ，Δν１３５．６Ｈｚ，ＪAB１６．４Ｈ
ｚ，ＪAX９．９Ｈｚ，ＪBX８．５Ｈｚ），１．３２
（ｄ，３Ｈ，４．６Ｈｚ）。
２１（ｓ，１Ｈ，交換可能なイミダゾリウムＣＨ），
７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５
８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．３４
（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，
３Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ＡＢＸ系
のＡＢ，２Ｈ，Δν１３５．６Ｈｚ，ＪAB１６．４Ｈ
ｚ，ＪAX９．９Ｈｚ，ＪBX８．５Ｈｚ），１．３２
（ｄ，３Ｈ，４．６Ｈｚ）。
【０１１２】ＵＶ〔Ｈ2 Ｏ，０．１Ｍ ＭＯＰＳ ｐＨ
＝７〕λmax ＝３０２ｎｍ，ε＝９８０８，Ｃ＝１．２
ｘ１０-4。
＝７〕λmax ＝３０２ｎｍ，ε＝９８０８，Ｃ＝１．２
ｘ１０-4。
【０１１３】実施例３ １−〔３′，５′−ビス−（トリメチルスズ）フェニ
ル〕−３−メチルイミダゾリウム トリフレート ８。
ル〕−３−メチルイミダゾリウム トリフレート ８。
【０１１４】
【化２９】 イミダゾリウム塩７と同様に、ビススズ化合物６をその
イミダゾリウム塩８に変えた。再結晶後の収率（２回の
回収）は約８５％だった。
イミダゾリウム塩８に変えた。再結晶後の収率（２回の
回収）は約８５％だった。
【０１１５】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），
７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８
６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），０．３７
（ｍ，１８Ｈ）。
ン〕９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），
７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８
６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），０．３７
（ｍ，１８Ｈ）。
【０１１６】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−
〔３′−（トリメチルスズ）−５′−〔３″−メチル−
１″−イミダゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート トリフレート１９。
〔３′−（トリメチルスズ）−５′−〔３″−メチル−
１″−イミダゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート トリフレート１９。
【０１１７】
【化３０】 化合物９と同様にカルバペネム１９を製造した。次の脱
スズ工程には粗抽出物を使用した。化合物の精製は、
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｏｂａｒ ＲＰ−１８カラム（溶離
剤：７０：３０のＣＨ3 ＣＮ：水）によって行うことが
できる。
スズ工程には粗抽出物を使用した。化合物の精製は、
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｏｂａｒ ＲＰ−１８カラム（溶離
剤：７０：３０のＣＨ3 ＣＮ：水）によって行うことが
できる。
【０１１８】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕９．６０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），
８．１５（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ），７．９５（ｍ，１
Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），
７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，８．９Ｈ
ｚ），５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Δν４２．３Ｈｚ，Ｊ
AB１４Ｈｚ），４．３９（ｍ，１Ｈ，３．０，８．６Ｈ
ｚ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），
３．４９（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１１０．５Ｈ
ｚ，ＪAB１８．４Ｈｚ，ＪAX１０Ｈｚ，ＪBX８．５Ｈ
ｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，３．０，７．０Ｈｚ），
１．２７（ｄ，３Ｈ，６．３Ｈｚ），０．３４（ｍ，９
Ｈ）。
ン〕９．６０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），
８．１５（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ），７．９５（ｍ，１
Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），
７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，８．９Ｈ
ｚ），５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Δν４２．３Ｈｚ，Ｊ
AB１４Ｈｚ），４．３９（ｍ，１Ｈ，３．０，８．６Ｈ
ｚ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），
３．４９（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１１０．５Ｈ
ｚ，ＪAB１８．４Ｈｚ，ＪAX１０Ｈｚ，ＪBX８．５Ｈ
ｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，３．０，７．０Ｈｚ），
１．２７（ｄ，３Ｈ，６．３Ｈｚ），０．３４（ｍ，９
Ｈ）。
【０１１９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔３′−ヨード−
５′−〔３″−メチル−１″−イミダゾリウム〕フェニ
ル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート ２１。
５′−〔３″−メチル−１″−イミダゾリウム〕フェニ
ル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート ２１。
【０１２０】
【化３１】 カルバペネム１９を脱スズ−ヨウ素化し、精製すること
なく脱保護基を行った。カルバペネム１９（７７ｍｇ，
０．０９６ミリモル）をＣＨ3 ＣＮ（１ｍｌ）に溶解し
た。ヨウ素（２５．６ｍｇ，０．１０ミリモル）をＣＨ
Ｃｌ3 （１ｍｌ）に溶解し、室温でカルバペネム２９に
添加した。その混合物を暗所で１０分間攪拌した後、Ｃ
ＨＣｌ3 およびチオ硫酸ナトリウム水溶液に注入した。
有機画分をチオ硫酸ナトリウム溶液で２回、次いで塩水
および水で洗浄した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濾過し、減圧で濃縮した。粗抽出物は次の脱保護基に使
用した。
なく脱保護基を行った。カルバペネム１９（７７ｍｇ，
０．０９６ミリモル）をＣＨ3 ＣＮ（１ｍｌ）に溶解し
た。ヨウ素（２５．６ｍｇ，０．１０ミリモル）をＣＨ
Ｃｌ3 （１ｍｌ）に溶解し、室温でカルバペネム２９に
添加した。その混合物を暗所で１０分間攪拌した後、Ｃ
ＨＣｌ3 およびチオ硫酸ナトリウム水溶液に注入した。
有機画分をチオ硫酸ナトリウム溶液で２回、次いで塩水
および水で洗浄した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濾過し、減圧で濃縮した。粗抽出物は次の脱保護基に使
用した。
【０１２１】上記の粗生成物２０の脱保護基を化合物１
０と同様に行った。生成したカルバペネム２１をクロマ
トグラフィー（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｏｂａｒ ＲＰ−１
８カラム、溶離剤：１５％ＣＨ3 ＣＮ／水）により精製
した。二段階による収率は約２６％だった。
０と同様に行った。生成したカルバペネム２１をクロマ
トグラフィー（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｏｂａｒ ＲＰ−１
８カラム、溶離剤：１５％ＣＨ3 ＣＮ／水）により精製
した。二段階による収率は約２６％だった。
【０１２２】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ〕（イ
ミダゾリウム２−ＣＨは交換されてはずれている。），
７．９２（ｔ，１Ｈ，１．８Ｈｚ），７．８８（ｔ，１
Ｈ，１．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，２．１Ｈ
ｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，２．１Ｈｚ），７．５７
（ｔ，１Ｈ，１．８Ｈｚ），４．３０（ｍ，１Ｈ），
４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５
４（ｄｄ，１Ｈ，２．９，５．９Ｈｚ），３．２７（Ａ
ＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１２６Ｈｚ，ＪAB１７Ｈｚ，
Ｊ AX９．９Ｈｚ，ＪBX８．４Ｈｚ），１．３１（ｄ，３
Ｈ，６．５Ｈｚ）。
ミダゾリウム２−ＣＨは交換されてはずれている。），
７．９２（ｔ，１Ｈ，１．８Ｈｚ），７．８８（ｔ，１
Ｈ，１．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，２．１Ｈ
ｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，２．１Ｈｚ），７．５７
（ｔ，１Ｈ，１．８Ｈｚ），４．３０（ｍ，１Ｈ），
４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５
４（ｄｄ，１Ｈ，２．９，５．９Ｈｚ），３．２７（Ａ
ＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１２６Ｈｚ，ＪAB１７Ｈｚ，
Ｊ AX９．９Ｈｚ，ＪBX８．４Ｈｚ），１．３１（ｄ，３
Ｈ，６．５Ｈｚ）。
【０１２３】ＵＶ〔Ｈ2 Ｏ，０．１Ｍ ＭＯＰＳ ｐＨ
＝７〕λmax ＝３０６ｎｍ，ε＝１０８２８。
＝７〕λmax ＝３０６ｎｍ，ε＝１０８２８。
【０１２４】実施例４ １−アミノ−３−〔３′−ブロモ−５′−（トリメチル
スズ）フェニル〕イミダゾリウム トリイソプロピルベ
ンゼンスルホン酸塩 ２２。
スズ）フェニル〕イミダゾリウム トリイソプロピルベ
ンゼンスルホン酸塩 ２２。
【０１２５】
【化３２】 イミダゾール５（４００ｍｇ，１．０４ミリモル）をｏ
−トリイソプロピルベンゼンスルホニル ヒドロキシル
アミン（３１０ｍｇ，１．０４ミリモル）を含むＣＨ2
Ｃｌ2 （３ｍｌ）に溶解した。その混合物を室温で５時
間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、クロマトグラ
フィー（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ＬｏｂａｒＲＰ−１８カラ
ム、溶離剤：９：１のＣＨ3 ＣＮ：水）により精製し
た。固体２２（４７３ｍｇ，６７％）は、使用する前に
酢酸エチルから再結晶した。
−トリイソプロピルベンゼンスルホニル ヒドロキシル
アミン（３１０ｍｇ，１．０４ミリモル）を含むＣＨ2
Ｃｌ2 （３ｍｌ）に溶解した。その混合物を室温で５時
間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、クロマトグラ
フィー（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ＬｏｂａｒＲＰ−１８カラ
ム、溶離剤：９：１のＣＨ3 ＣＮ：水）により精製し
た。固体２２（４７３ｍｇ，６７％）は、使用する前に
酢酸エチルから再結晶した。
【０１２６】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
９．９８（ｔ，１Ｈ，１．７Ｈｚ），７．６８（ｍ，３
Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，２．２Ｈｚ），７．２６
（ｔ，１Ｈ，２．０Ｈｚ），７．００（ｓ，２Ｈ），
４．４３（ｓｐｔ，２Ｈ，６．９Ｈｚ），２．８１（ｓ
ｐｔ，１Ｈ，６．９Ｈｚ），１．１８（ｄ，６Ｈ，６．
９Ｈｚ），１．１５（ｄ，１２Ｈ，６．８Ｈｚ），０．
３３（ｍ，９Ｈ）。
９．９８（ｔ，１Ｈ，１．７Ｈｚ），７．６８（ｍ，３
Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，２．２Ｈｚ），７．２６
（ｔ，１Ｈ，２．０Ｈｚ），７．００（ｓ，２Ｈ），
４．４３（ｓｐｔ，２Ｈ，６．９Ｈｚ），２．８１（ｓ
ｐｔ，１Ｈ，６．９Ｈｚ），１．１８（ｄ，６Ｈ，６．
９Ｈｚ），１．１５（ｄ，１２Ｈ，６．８Ｈｚ），０．
３３（ｍ，９Ｈ）。
【０１２７】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−
〔３′−ブロモ−５′−〔３″−アミノ−１″−イミダ
ゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト トリイソプロピルベンゼンスルホン酸塩 ２３。
〔３′−ブロモ−５′−〔３″−アミノ−１″−イミダ
ゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト トリイソプロピルベンゼンスルホン酸塩 ２３。
【０１２８】
【化３３】 化合物９と同様にしてカルバペネム２３を製造した。粗
生成物は、精製または正確な分析をすることなく、以下
の脱保護基を行った。
生成物は、精製または正確な分析をすることなく、以下
の脱保護基を行った。
【０１２９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔３′−ブロモ−
５′−〔３″−アミノ−１″−イミダゾリウム〕フェニ
ル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート ２４。
５′−〔３″−アミノ−１″−イミダゾリウム〕フェニ
ル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート ２４。
【０１３０】
【化３４】 カルバペネム２３の脱保護基を化合物１０と同様に行っ
た。生成物２４は、クロマトグラフィー（Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ Ｌｏｂａｒ ＲＰ−１８カラム、溶離剤：１５％Ｃ
Ｈ3 ＣＮ／水）により精製した。収率は７％だった。
た。生成物２４は、クロマトグラフィー（Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ Ｌｏｂａｒ ＲＰ−１８カラム、溶離剤：１５％Ｃ
Ｈ3 ＣＮ／水）により精製した。収率は７％だった。
【０１３１】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ〕（イ
ミダゾリウム２−ＣＨは交換されてはずれている。），
７．９７（ｄ，１Ｈ，２．２Ｈｚ），７．８０（ｄ，１
Ｈ，１．８Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８
（ｄ，１Ｈ，２．１Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，１．
８Ｈｚ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１
Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，２．８，５．９Ｈｚ），
３．３０（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１２４Ｈｚ，Ｊ
AB１７．１Ｈｚ，ＪAX９．９Ｈｚ，ＪBX８．６Ｈｚ），
１．３１（ｄ，３Ｈ，６．４Ｈｚ）。
ミダゾリウム２−ＣＨは交換されてはずれている。），
７．９７（ｄ，１Ｈ，２．２Ｈｚ），７．８０（ｄ，１
Ｈ，１．８Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８
（ｄ，１Ｈ，２．１Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，１．
８Ｈｚ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１
Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，２．８，５．９Ｈｚ），
３．３０（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１２４Ｈｚ，Ｊ
AB１７．１Ｈｚ，ＪAX９．９Ｈｚ，ＪBX８．６Ｈｚ），
１．３１（ｄ，３Ｈ，６．４Ｈｚ）。
【０１３２】ＵＶ〔Ｈ2 Ｏ，０．１Ｍ ＭＯＰＳ ｐＨ
＝７〕λmax ＝３０６ｎｍ，ε＝８１５９。
＝７〕λmax ＝３０６ｎｍ，ε＝８１５９。
【０１３３】実施例５ １−（３′−ブロモ−５′−シアノフェニル）イミダゾ
ール ２５。
ール ２５。
【０１３４】
【化３５】 １−（３′，５′−ジブロモフェニル）イミダゾール４
（１ｇ，３．３８ミリモル）を１．２５当量のＣｕＣＮ
（３７２ｍｇ，４．１６ミリモル）を含むＮ−メチル−
２−ピロリジノン（１５ｍｌ）に溶解し、１５０℃に加
熱した。ＴＬＣ（６０：４０のＣＣｌ4 ：酢酸エチル）
による出発物質の消費状況の変化が見られなくなったと
き（約２２時間）、その反応混合物を冷却し、エチレン
ジアミン５ｍｌの水溶液１００ｍｌに注入した。こうし
て、青色の溶液と暗褐色の析出物を得た。この溶液を酢
酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて、エチレンジ
アミン水溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。粗油状物をＳｉＯ2
（６２ｇ）（溶離剤：６０：４０のＣＣｌ4 ：酢酸エチ
ル）により精製した。ニトリル２５の収率は４９％であ
り、出発物質である二臭化物の３０％が回収される。
（１ｇ，３．３８ミリモル）を１．２５当量のＣｕＣＮ
（３７２ｍｇ，４．１６ミリモル）を含むＮ−メチル−
２−ピロリジノン（１５ｍｌ）に溶解し、１５０℃に加
熱した。ＴＬＣ（６０：４０のＣＣｌ4 ：酢酸エチル）
による出発物質の消費状況の変化が見られなくなったと
き（約２２時間）、その反応混合物を冷却し、エチレン
ジアミン５ｍｌの水溶液１００ｍｌに注入した。こうし
て、青色の溶液と暗褐色の析出物を得た。この溶液を酢
酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて、エチレンジ
アミン水溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。粗油状物をＳｉＯ2
（６２ｇ）（溶離剤：６０：４０のＣＣｌ4 ：酢酸エチ
ル）により精製した。ニトリル２５の収率は４９％であ
り、出発物質である二臭化物の３０％が回収される。
【０１３５】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕８．４９（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），
８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１
９（ｓ，１Ｈ）。
ン〕８．４９（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），
８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１
９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 〕２９５０ｃｍ-1，２２
４０，１５７５，１４９２，１３１０，１２５０，１１
８０，１１０５，１０５５，１０００，９００，８６
５，８５０，８１０，６５０。
４０，１５７５，１４９２，１３１０，１２５０，１１
８０，１１０５，１０５５，１０００，９００，８６
５，８５０，８１０，６５０。
【０１３７】１−〔５′−シアノ−３′−（トリメチル
スズ）フェニル〕イミダゾール ２６。
スズ）フェニル〕イミダゾール ２６。
【０１３８】
【化３６】 化合物５と同様にして、スズ化合物２６を製造した。４
００ｍｇのニトリルから４０９ｍｇのスズ化合物２６が
得られ、ＳｉＯ2 （５０ｇ）（溶離剤：５５：４５のＣ
Ｃｌ4 ：酢酸エチル）により精製した。収率は８０％で
ある。
００ｍｇのニトリルから４０９ｍｇのスズ化合物２６が
得られ、ＳｉＯ2 （５０ｇ）（溶離剤：５５：４５のＣ
Ｃｌ4 ：酢酸エチル）により精製した。収率は８０％で
ある。
【０１３９】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
８．０９（ｂｒｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｄ，１
Ｈ），７．２６（ｂｒｄ，２Ｈ），０．３５（ｍ，９
Ｈ）。
８．０９（ｂｒｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｄ，１
Ｈ），７．２６（ｂｒｄ，２Ｈ），０．３５（ｍ，９
Ｈ）。
【０１４０】１−〔５′−シアノ−３′−（トリメチル
スズ）フェニル〕−３−メチルイミダゾリウム トリフ
レート ２７。
スズ）フェニル〕−３−メチルイミダゾリウム トリフ
レート ２７。
【０１４１】
【化３７】 化合物７と同様にして、イミダゾリウム塩２７を製造し
た。結晶残渣を３０％のアセトンを含むトルエンから再
結晶した。第一結晶からの収率は一般的に６３％だっ
た。
た。結晶残渣を３０％のアセトンを含むトルエンから再
結晶した。第一結晶からの収率は一般的に６３％だっ
た。
【０１４２】1ＨＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕９．７１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，２．
８Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，２．４Ｈｚ），７．９
６（ｄ，１Ｈ，２．８Ｈｚ），７．９（ｓ，１Ｈ），
７．７８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），０．３
６（ｍ，９Ｈ）。
ン〕９．７１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，２．
８Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，２．４Ｈｚ），７．９
６（ｄ，１Ｈ，２．８Ｈｚ），７．９（ｓ，１Ｈ），
７．７８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），０．３
６（ｍ，９Ｈ）。
【０１４３】ｐ−ニトロベンジル （５Ｒ，６Ｓ）−２
−〔５′−シアノ−３′〔３″−メチル−１″−イミダ
ゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト ２８。
−〔５′−シアノ−３′〔３″−メチル−１″−イミダ
ゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト ２８。
【０１４４】
【化３８】 二環式β−ラクタム（１５２ｍｇ，０．４３３ミリモ
ル）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解し、−７８℃
に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４
ｍｌ，０．４７７ミリモル）を添加し、その溶液を５分
攪拌した。純粋なトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（０．０８１ｍｌ，０．４７７ミリモル）を滴下し、得
られる溶液を−７８℃で１５分間攪拌すると、無色の懸
濁物が得られた。スズ化合物２７（２１５ｍｇ，０．４
３３ミリモル）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2（４ｍｌ，洗浄用２
ｍｌ）に溶解して反応混合物に添加し、次いで固体のＰ
ｄ2ＤＢＡ3 −ＣＨＣｌ3 （４５ｍｇ，０．０４３ミリ
モル）および固体のＥｔ4 ＮＣｌ−（Ｈ2 Ｏ）x （７２
ｍｇ，０．４３３ミリモル）を添加した。その反応混合
物を水浴中ですぐに室温まで温め、その溶液をエノール
トリフレートが消費されるまで（ＴＬＣ（７０：３０の
酢酸エチル：ヘキサン）によりモニターする）室温で攪
拌した。反応は、水およびＣＨ2 Ｃｌ2 とアセトニトリ
ルとの混合物（１：１）に注入することにより終了し
た。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＮで数回抽出した。
有機抽出物はＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃
縮した。生成物は一部、約３０容量のエーテルを含むア
セトニトリルからの析出させ、遠心分離により精製す
る。精製した物質の部分的収率は、１００％に近い。
ル）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解し、−７８℃
に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４
ｍｌ，０．４７７ミリモル）を添加し、その溶液を５分
攪拌した。純粋なトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（０．０８１ｍｌ，０．４７７ミリモル）を滴下し、得
られる溶液を−７８℃で１５分間攪拌すると、無色の懸
濁物が得られた。スズ化合物２７（２１５ｍｇ，０．４
３３ミリモル）を無水ＣＨ2 Ｃｌ2（４ｍｌ，洗浄用２
ｍｌ）に溶解して反応混合物に添加し、次いで固体のＰ
ｄ2ＤＢＡ3 −ＣＨＣｌ3 （４５ｍｇ，０．０４３ミリ
モル）および固体のＥｔ4 ＮＣｌ−（Ｈ2 Ｏ）x （７２
ｍｇ，０．４３３ミリモル）を添加した。その反応混合
物を水浴中ですぐに室温まで温め、その溶液をエノール
トリフレートが消費されるまで（ＴＬＣ（７０：３０の
酢酸エチル：ヘキサン）によりモニターする）室温で攪
拌した。反応は、水およびＣＨ2 Ｃｌ2 とアセトニトリ
ルとの混合物（１：１）に注入することにより終了し
た。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＮで数回抽出した。
有機抽出物はＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃
縮した。生成物は一部、約３０容量のエーテルを含むア
セトニトリルからの析出させ、遠心分離により精製す
る。精製した物質の部分的収率は、１００％に近い。
【０１４５】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕９．７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．
２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８
（ｄ，２Ｈ，３Ｈｚ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．０
（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，３Ｈｚ），５．３
６（ＡＢｑ，２Ｈ，Δν６６．１Ｈｚ，ＪAB１３．９Ｈ
ｚ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），
４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，
Δν８０Ｈｚ，ＪAB１０Ｈｚ，ＪAX５Ｈｚ，ＪBX４Ｈ
ｚ），３．４（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），１．２７（ｄ，３
Ｈ，６Ｈｚ）。
ン〕９．７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．
２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８
（ｄ，２Ｈ，３Ｈｚ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．０
（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，３Ｈｚ），５．３
６（ＡＢｑ，２Ｈ，Δν６６．１Ｈｚ，ＪAB１３．９Ｈ
ｚ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），
４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，
Δν８０Ｈｚ，ＪAB１０Ｈｚ，ＪAX５Ｈｚ，ＪBX４Ｈ
ｚ），３．４（ｄ，１Ｈ，３Ｈｚ），１．２７（ｄ，３
Ｈ，６Ｈｚ）。
【０１４６】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔５′−シアノ−
３′（３″−メチル−１″−イミダゾリウム）フェニ
ル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート ２９。
３′（３″−メチル−１″−イミダゾリウム）フェニ
ル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート ２９。
【０１４７】
【化３９】 化合物１０と同様にして、カルバペネム２８の脱保護基
を行った。収率は一般に７％である。生成物をＥ．Ｍｅ
ｒｃｋ ＲＰ−１８ Ｌｏｂａｒ Ｂ カラム（溶離
剤：９０：１０の水：アセトニトリル）により精製し
た。
を行った。収率は一般に７％である。生成物をＥ．Ｍｅ
ｒｃｋ ＲＰ−１８ Ｌｏｂａｒ Ｂ カラム（溶離
剤：９０：１０の水：アセトニトリル）により精製し
た。
【０１４８】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ〕９．
３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０
（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．６
６（ｄ，１Ｈ，１．８Ｈｚ），４．３５（ｍ，１Ｈ），
４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６
（ｍ，１Ｈ），３．３４（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν
１２７．２Ｈｚ，ＪAB１７Ｈｚ，ＪAX１０．１Ｈｚ，Ｊ
BX８．４Ｈｚ），１．３２（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０
（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），７．６
６（ｄ，１Ｈ，１．８Ｈｚ），４．３５（ｍ，１Ｈ），
４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６
（ｍ，１Ｈ），３．３４（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν
１２７．２Ｈｚ，ＪAB１７Ｈｚ，ＪAX１０．１Ｈｚ，Ｊ
BX８．４Ｈｚ），１．３２（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）。
【０１４９】ＵＶ〔Ｈ2 Ｏ，０．１Ｍ ＭＯＰＳ ｐＨ
＝７〕λmax ＝３０９ｎｍ，ε＝８５３７。
＝７〕λmax ＝３０９ｎｍ，ε＝８５３７。
【０１５０】実施例６ （３−ヨード−５−メチルスルホニルフェニル）イソチ
オシアナート ３０。
オシアナート ３０。
【０１５１】
【化４０】 化合物１と同様にしてイソチオシアナート３０を製造し
た。１．４０ｇのアニリンから１．０６ｇのイソチオシ
アナート３０（７０％）が得られ、これは次の工程のた
めの粗生成物として使用した。
た。１．４０ｇのアニリンから１．０６ｇのイソチオシ
アナート３０（７０％）が得られ、これは次の工程のた
めの粗生成物として使用した。
【０１５２】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７
１（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。
８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７
１（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 〕１９８０ｃｍ-1，１５
５０，１４００，１３９５，１１２０。
５０，１４００，１３９５，１１２０。
【０１５４】Ｎ−（３−ヨード−５−メチルスルホニル
フェニル）−Ｎ′−（２，２−ジメトキシエチル）チオ
尿素 ３１。
フェニル）−Ｎ′−（２，２−ジメトキシエチル）チオ
尿素 ３１。
【０１５５】
【化４１】 ２，２−ジメトキシエチルアミン（０．２４５ｍｌ，２
３６ｍｇ，２．２５ミリモル）を無水エタノール（８ｍ
ｌ）に溶解した。粗イソチオシアナート３０（７６０ｍ
ｇ，２．２５ミリモル）を添加し、その混合物を加熱し
て還流した。出発物質が消費されたことをＴＬＣ（４：
１のヘキサン：酢酸エチル、ＳｉＯ2 ）が示したら（３
０分）、混合物を室温まで冷却する。反応混合物を減圧
で濃縮し、生成物をＳｉＯ2 （４４ｇ）（溶離剤：４：
１のＣＨ2 Ｃｌ2 ：酢酸エチル）により精製した。収率
は９０％である。
３６ｍｇ，２．２５ミリモル）を無水エタノール（８ｍ
ｌ）に溶解した。粗イソチオシアナート３０（７６０ｍ
ｇ，２．２５ミリモル）を添加し、その混合物を加熱し
て還流した。出発物質が消費されたことをＴＬＣ（４：
１のヘキサン：酢酸エチル、ＳｉＯ2 ）が示したら（３
０分）、混合物を室温まで冷却する。反応混合物を減圧
で濃縮し、生成物をＳｉＯ2 （４４ｇ）（溶離剤：４：
１のＣＨ2 Ｃｌ2 ：酢酸エチル）により精製した。収率
は９０％である。
【０１５６】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 〕
８．７２（ｂｒｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．
９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｄ，１Ｈ），６．９
５（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８２
（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｓ，３
Ｈ）。
８．７２（ｂｒｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．
９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｄ，１Ｈ），６．９
５（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８２
（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｓ，３
Ｈ）。
【０１５７】ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 〕３６４０ｃｍ-1，２９
６０，１６８５，１５７０，１４４０，１２９５，１１
３０，１１１５，１０８０，９４５。
６０，１６８５，１５７０，１４４０，１２９５，１１
３０，１１１５，１０８０，９４５。
【０１５８】１−（３′−ヨード−５′−メチルスルホ
ニルフェニル）イミダゾール ３３。
ニルフェニル）イミダゾール ３３。
【０１５９】
【化４２】 化合物４と同様にしてイミダゾール３３を製造した。粗
生成物はアセトンからの再結晶により精製した。２回の
回収による収率は７４％だった。
生成物はアセトンからの再結晶により精製した。２回の
回収による収率は７４％だった。
【０１６０】メルカプトイミダゾール ３２。
【０１６１】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），
８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２
２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。
ン〕９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），
８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２
２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】ＩＲ〔ＣＨＣｌ3 〕３６５０ｃｍ-1，１５
５５，１４５０，１４２０，１２７０，１１１５，１０
８０，９４５。
５５，１４５０，１４２０，１２７０，１１１５，１０
８０，９４５。
【０１６３】イミダゾール ３３。
【０１６４】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），
８．２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８
（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，
３Ｈ）。
ン〕８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），
８．２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８
（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，
３Ｈ）。
【０１６５】１−〔５′−メチルスルホニル−３′−
（トリメチルスズ）フェニル〕イミダゾール ３４。
（トリメチルスズ）フェニル〕イミダゾール ３４。
【０１６６】
【化４３】 化合物５と同様にしてスズ化合物３４を製造する。１０
４ｍｇのイミダゾール３３から１１０ｍｇのスズ化合物
３４が得られる（９５％）。粗油状物は、ＳｉＯ2 （溶
離剤：４：１の酢酸エチル：ＣＣｌ4 ）で精製した。
４ｍｇのイミダゾール３３から１１０ｍｇのスズ化合物
３４が得られる（９５％）。粗油状物は、ＳｉＯ2 （溶
離剤：４：１の酢酸エチル：ＣＣｌ4 ）で精製した。
【０１６７】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕８．３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，２Ｈ
ｚ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，２Ｈ
ｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），
３．２２（ｓ，３Ｈ），０．４２（ｍ，９Ｈ）。
ン〕８．３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，２Ｈ
ｚ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，２Ｈ
ｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），
３．２２（ｓ，３Ｈ），０．４２（ｍ，９Ｈ）。
【０１６８】１−〔５′−メチルスルホニル−３′−
（トリメチルスズ）フェニル〕−３−メチルイミダゾリ
ウム トリフレート ３５。
（トリメチルスズ）フェニル〕−３−メチルイミダゾリ
ウム トリフレート ３５。
【０１６９】
【化４４】 化合物７と同様にしてトリフレート３５を製造した。粗
生成物は３０％のアセトンを含むトルエンから再結晶し
た。第一収量による収率は６２％だった。
生成物は３０％のアセトンを含むトルエンから再結晶し
た。第一収量による収率は６２％だった。
【０１７０】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕９．８（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．４
（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１
Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），
３．２５（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｍ，９Ｈ）。
ン〕９．８（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．４
（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１
Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），
３．２５（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｍ，９Ｈ）。
【０１７１】ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−
〔３′−メチルスルホニル−５′−〔３″−メチル−
１″−イミダゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート トリフレート３６。
〔３′−メチルスルホニル−５′−〔３″−メチル−
１″−イミダゾリウム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート トリフレート３６。
【０１７２】
【化４５】 化合物２８と同様にしてカルバペネム３６を製造した。
生成物は、精製することなく脱保護基を行った。
生成物は、精製することなく脱保護基を行った。
【０１７３】一部分1 ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ｄ６アセトン〕９．７５
（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），７．６
４（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ），５．３５（ＡＢｑ，２
Ｈ，Δν４５Ｈｚ，ＪAB１３．８Ｈｚ），４．４３
（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），約３．６（ＡＢ
Ｘ系のＡＢ（一部不鮮明），２Ｈ，Δν約９６．２Ｈ
ｚ，ＪAB１２Ｈｚ，ＪBX８．３４Ｈｚ），３．５１（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３
Ｈ，６．２Ｈｚ）。
（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），７．６
４（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ），５．３５（ＡＢｑ，２
Ｈ，Δν４５Ｈｚ，ＪAB１３．８Ｈｚ），４．４３
（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），約３．６（ＡＢ
Ｘ系のＡＢ（一部不鮮明），２Ｈ，Δν約９６．２Ｈ
ｚ，ＪAB１２Ｈｚ，ＪBX８．３４Ｈｚ），３．５１（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３
Ｈ，６．２Ｈｚ）。
【０１７４】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔３′−メチルスル
ホニル−５′−〔３″−メチル−１″−イミダゾリウ
ム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート ３
７。
ホニル−５′−〔３″−メチル−１″−イミダゾリウ
ム〕フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート ３
７。
【０１７５】
【化４６】 化合物２９と同様にしてカルバペネム３６の脱保護基を
行った。収率は１１％である。生成物は、Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ ＲＰ−１８ Ｌｏｂａｒ Ｂ カラム（溶離剤：８
％のアセトニトリル／水）により精製した。
行った。収率は１１％である。生成物は、Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ ＲＰ−１８ Ｌｏｂａｒ Ｂ カラム（溶離剤：８
％のアセトニトリル／水）により精製した。
【０１７６】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ〕約
９．２（イミダゾリウム２−ＣＨは交換されてはずれて
いる。），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１
Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２
８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．３８（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１
２５．６Ｈｚ，ＪAB１６．９Ｈｚ，ＪAX９．９Ｈｚ，Ｊ
BX８．４Ｈｚ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．３３
（ｄ，３Ｈ，６．２３Ｈｚ）。
９．２（イミダゾリウム２−ＣＨは交換されてはずれて
いる。），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１
Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２
８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．３８（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１
２５．６Ｈｚ，ＪAB１６．９Ｈｚ，ＪAX９．９Ｈｚ，Ｊ
BX８．４Ｈｚ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．３３
（ｄ，３Ｈ，６．２３Ｈｚ）。
【０１７７】ＵＶ〔Ｈ2 Ｏ，０．１Ｍ ＭＯＰＳ ｐＨ
＝７〕λmax ＝３１１ｎｍ，ε＝８６２９。
＝７〕λmax ＝３１１ｎｍ，ε＝８６２９。
【０１７８】実施例７ １−〔３′−トリメチルスズ−５′−ブロモフェニル）
−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリウム ト
リフレート ３８。
−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリウム ト
リフレート ３８。
【０１７９】
【化４７】 ルチジン（１２９ｍｌ，１．１ミリモル）を３−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロパノール（２
０７ｍｇ，１．１ミリモル）を含むＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍ
ｌ）に溶解し、その溶液を−７８℃に冷却した。純粋な
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８３ｍｌ，
１．１ミリモル）を添加し、その混合物を１５分間攪拌
した。スズ化合物５（３５０ｍｇ，０．９ミリモル）を
ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍｌ）に溶解し、冷却した混合物に添
加した。混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。反応混合
物を水で希釈し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。所望によ
り、水を含む二相混合物を数時間攪拌して抽出すると、
ほとんど脱シリル化した物質が得られる。乾燥し、濃縮
した有機抽出物をＳｉＯ2 （溶離剤：７０：３０のＣＨ
2 Ｃｌ2 ：アセトニトリル）で精製した。シリル化物質
と脱シリル化物質との種々の混合物が全収率８０％で得
られた。
ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロパノール（２
０７ｍｇ，１．１ミリモル）を含むＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍ
ｌ）に溶解し、その溶液を−７８℃に冷却した。純粋な
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８３ｍｌ，
１．１ミリモル）を添加し、その混合物を１５分間攪拌
した。スズ化合物５（３５０ｍｇ，０．９ミリモル）を
ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍｌ）に溶解し、冷却した混合物に添
加した。混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。反応混合
物を水で希釈し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。所望によ
り、水を含む二相混合物を数時間攪拌して抽出すると、
ほとんど脱シリル化した物質が得られる。乾燥し、濃縮
した有機抽出物をＳｉＯ2 （溶離剤：７０：３０のＣＨ
2 Ｃｌ2 ：アセトニトリル）で精製した。シリル化物質
と脱シリル化物質との種々の混合物が全収率８０％で得
られた。
【０１８０】1ＨＮＭＲ〔２００ＭＨｚ，ｄ６アセト
ン〕９．７２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ，１．
９５Ｈｚ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，２
Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ，
７．０Ｈｚ），３．６９（ｑ，２Ｈ，５．３Ｈｚ），
２．２３（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，９Ｈ）。
ン〕９．７２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ，１．
９５Ｈｚ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，２
Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ，
７．０Ｈｚ），３．６９（ｑ，２Ｈ，５．３Ｈｚ），
２．２３（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，９Ｈ）。
【０１８１】ｐ−ニトロベンジル （５Ｒ，６Ｓ）−２
−〔５′−ブロモ−３′−（３″−〔３−ヒドロキシプ
ロピル〕−１″−イミダゾリウム）フェニル〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート トリフレート ３９。
−〔５′−ブロモ−３′−（３″−〔３−ヒドロキシプ
ロピル〕−１″−イミダゾリウム）フェニル〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート トリフレート ３９。
【０１８２】
【化４８】 化合物２８と同様にしてカルバペネム３９を製造し、一
部精製した。部分的に精製した物質の収率は良好だっ
た。
部精製した。部分的に精製した物質の収率は良好だっ
た。
【０１８３】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＣＮ〕
９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈ
ｚ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），
７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈ
ｚ），５．３６（ＡＢｑ，２Ｈ，Δν４２．９Ｈｚ，Ｊ
AB１３．６Ｈｚ），４．４６（ｔ，２Ｈ，６．９５Ｈ
ｚ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），
３．７０（ｑ，２Ｈ，５．９Ｈｚ），３．５２（ｍ，１
Ｈ），３．４４（ＡＢＸ系のＡＢ（一部不鮮明），２
Ｈ，Δν約５０Ｈｚ，ＪAB１８Ｈｚ，ＪAX８．４Ｈｚ，
ＪBX１０．２Ｈｚ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３４
（ｄ，３Ｈ，６．４Ｈｚ）。
９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈ
ｚ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），
７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈ
ｚ），５．３６（ＡＢｑ，２Ｈ，Δν４２．９Ｈｚ，Ｊ
AB１３．６Ｈｚ），４．４６（ｔ，２Ｈ，６．９５Ｈ
ｚ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），
３．７０（ｑ，２Ｈ，５．９Ｈｚ），３．５２（ｍ，１
Ｈ），３．４４（ＡＢＸ系のＡＢ（一部不鮮明），２
Ｈ，Δν約５０Ｈｚ，ＪAB１８Ｈｚ，ＪAX８．４Ｈｚ，
ＪBX１０．２Ｈｚ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３４
（ｄ，３Ｈ，６．４Ｈｚ）。
【０１８４】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔３′−ブロモ−
５′−（３″−〔３−ヒドロキシプロピル〕−１″−イ
ミダゾリウム）フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート ４０。
５′−（３″−〔３−ヒドロキシプロピル〕−１″−イ
ミダゾリウム）フェニル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート ４０。
【０１８５】
【化４９】 化合物１０と同様にしてカルバペネム３９の脱保護基を
行った。生成物４０は、クロマトグラフィー（Ｅ．Ｍｅ
ｒｃｋ Ｌｏｂａｒ ＲＰ−１８カラム、溶離剤：１２
％のＣＨ3 ＣＮ／水）により精製した。二段階による収
率は約２０％だった。
行った。生成物４０は、クロマトグラフィー（Ｅ．Ｍｅ
ｒｃｋ Ｌｏｂａｒ ＲＰ−１８カラム、溶離剤：１２
％のＣＨ3 ＣＮ／水）により精製した。二段階による収
率は約２０％だった。
【０１８６】1ＨＮＭＲ〔４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ〕約
９．３２（イミダゾリウム２−ＣＨは一部交換されてい
る。），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１
Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），
４．４４（ｔ，２Ｈ，７．３Ｈｚ），４．３３（ｍ，１
Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ，
６．２Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，２．８，５．９
Ｈｚ），３．３０（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１２４
Ｈｚ，ＪAB１６．９Ｈｚ，ＪAX９．９Ｈｚ，ＪBX８．６
Ｈｚ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，
６．４Ｈｚ）。
９．３２（イミダゾリウム２−ＣＨは一部交換されてい
る。），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１
Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），
４．４４（ｔ，２Ｈ，７．３Ｈｚ），４．３３（ｍ，１
Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ，
６．２Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，２．８，５．９
Ｈｚ），３．３０（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν１２４
Ｈｚ，ＪAB１６．９Ｈｚ，ＪAX９．９Ｈｚ，ＪBX８．６
Ｈｚ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，
６．４Ｈｚ）。
【０１８７】ＵＶ〔Ｈ2 Ｏ，０．１Ｍ ＭＯＰＳ ｐＨ
＝７〕λmax ＝３０７ｎｍ，ε＝１０２２１。
＝７〕λmax ＝３０７ｎｍ，ε＝１０２２１。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエイムズ・ブイ・ヘツク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、ネポーウ イン・レーン、961
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式Ｉの化合物。 【化１】 ［式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり；Ｒ1 およびＲ2 は
独立して、Ｈ、ＣＨ3 −、ＣＨ3 ＣＨ2 −、（ＣＨ3 ）
2 ＣＨ−、ＨＯＣＨ2 −、ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−、（Ｃ
Ｈ3 ）2 Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2
ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ3 ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3 Ｃ
Ｈ（Ｆ）−、ＣＨ3 ＣＦ2 −または（ＣＨ3 ）2 Ｃ
（Ｆ）−であり；Ｒb はＨ、−ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル、−（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−ＯＨまたは（フェニ
ル）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル−であり；Ｒa は独立して、水
素および下記のラジカルから成る群から選択される：た
だし、４個以下のＲa 基は水素ではない。 ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3 ； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｉ； ｃ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシラジカル：−ＯＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキル（アルキルは所望によりＲq でモノ置換されてよ
い、Ｒq は−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2 、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（ＣＨ3 ）2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）
2 、−ＳＯＣＨ3 、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−Ｆ、−ＣＦ3 、
−ＣＯＯＭa （Ｍa は水素、アルカリ金属、メチルまた
はフェニルである。）、テトラゾリル（テトラゾール環
の炭素原子で結合し、窒素原子のうち１個は上記で定義
したＭa でモノ置換されている。）および−ＳＯ3 Ｍb
（Ｍb は水素またはアルカリ金属である。）から成る群
から選択される。）； ｄ）水酸基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
s （Ｒs はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはフェニルであり、
それらは各々、所望により、上記で定義したＲq でモノ
置換されるか、−Ｆでトリ置換されてよい。）； ｆ）カルバモイルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
（Ｒy ）Ｒz （Ｒy およびＲz は独立して、ＨまたはＣ
1 〜Ｃ4 アルキル（所望により、上記で定義したＲq で
モノ置換されてよい。）であるか、一緒になって３〜５
員のアルキリデンラジカルの環を形成する（環は所望に
より上記で定義したＲq の置換基を有する。）か、ある
いは、一緒になって間に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
または−Ｓ（Ｏ）2 −を有する２〜４員のアルキリデン
ラジカルの環を形成する（環は所望により上記で定義し
たＲq でモノ置換されてよい。）。）； ｇ）硫黄ラジカル：−Ｓ（Ｏ）n −Ｒs （ｎ＝０〜２で
あり、Ｒs は上記で定義した通りである。）； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2 Ｎ（Ｒy ）Ｒz （Ｒy
およびＲz は上記で定義した通りである。）； ｉ）アジド：Ｎ3 ； ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（Ｒt
はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、アルキルは所望
により上記で定義したＲq でモノ置換されてよい。； ｋ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル（Ｒt
は上記で定義した通りであり、アルキルは所望により上
記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｌ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノラジカ
ル：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1 〜Ｃ4 アルキル（Ｒ
t は上記で定義した通りであり、アルキルは所望により
上記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒt ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z （Ｒt 、Ｒy およびＲ z は上記で定義した通りであ
る。）； ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt ）ＳＯ2 Ｒs （Ｒs
およびＲt は上記で定義した通りである。）； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミルラジカルまたはアセタール化ホルミルラジ
カル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）2 ： ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル）カルボニルラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ3 ）2 Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル（アルキルは所望により上記で定義したＲ
q でモノ置換されてよい。）； ｒ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs （Ｒs は上
記で定義した通りである。）； ｓ）酸素または炭素原子が所望によりＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基で置換されてもよいヒドロキシイミノメチルラジカ
ル：−（Ｃ＝ＮＯＲz ）Ｒy （Ｒy およびＲz は上記で
定義した通りであるが、両者が一緒になって環を形成す
ることはない。）； ｔ）（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルラジカル：−
（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1 〜Ｃ4アルキル（アルキルは所望によ
り上記で定義したＲq でモノ置換されてよい。）； ｕ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z （Ｒy およびＲz は上記で定義した通りである。）； ｖ）窒素原子がさらにＣ1 〜Ｃ4 アルキル基で置換され
ていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝
Ｏ）Ｎ（ＯＲy ）Ｒz （Ｒy およびＲz は上記で定義し
た通りであるが、両者が共に結合して環を形成すること
はない。）； ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy ）（Ｒ
z ）（Ｒy およびＲz は上記で定義した通りであ
る。）； ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb （Ｍb は上記で定義し
た通りである。）； ｙ）チオシアナート：−ＳＣＮ； ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ3 ； aa）テトラゾリル（テトラゾール環の炭素原子で結合
し、窒素原子のうち１個は水素、アルカリ金属または所
望により上記で定義したＲq の置換基を有してよいＣ1
〜Ｃ4 アルキルでモノ置換されている。）； ab）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）2 〕；アルキルホスホ
ノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）−〔Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル）〕｝；アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）−
（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ
（ＯＭb ）Ｎ（Ｒy ）ＲzおよびＰ＝Ｏ（ＯＭb ）ＮＨ
Ｒx 〕；スルフィノ（ＳＯ2 Ｍb ）；スルホ（ＳＯ3 Ｍ
b ）；ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｒx 、ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｎ（Ｒ
y ）Ｒz 、ＳＯ2 ＮＭb ＣＯＮ（Ｒy ）Ｒz およびＳＯ
2 ＮＭb ＣＮの構造から選択されるアシルスルホンアミ
ド（Ｒx はフェニルまたはヘテロアリールであり、該ヘ
テロアリールは５または６員環の単環式芳香族炭化水素
基であって、炭素原子の箇所で結合し、その炭素原子の
うちの１個は窒素原子で置き替わっており、別の１個の
炭素原子は所望によりＯまたはＳから選択されるヘテロ
原子で置き替わってもよく、さらに別の１または２個の
炭素原子は所望により窒素原子で置き替わってもよい、
そして、該フェニルまたはヘテロアリールは所望により
上記で定義したＲq でモノ置換されてよい；Ｍb は上記
で定義した通りであり；Ｒy およびＲz は上記で定義し
た通りである。）から成る群から選択される陰イオン性
官能基； ac）Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル基（環上の炭素原子の１
個はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）から
選択されるヘテロ原子で置き替わっており、別の１個の
炭素原子がＮＨまたはＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）で置き
替わっていてもよく、各窒素ヘテロ原子に隣接する少な
くとも１個の炭素原子に結合した両方の水素原子が１個
の酸素原子で置き替わってカルボニル部分を形成し、環
中に１または２個のカルボニル部分が存在する。）； ad）Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニルラジカル（所望により、上記
ａ）〜ac）の置換基および所望により上記で定義したＲ
q の置換基を有してよいフェニル１のうちの１個でモノ
置換されてよい。）； ae）Ｃ2 〜Ｃ4 アルキニルラジカル（所望により、上記
ａ）〜ac）の置換基のうちの１個でモノ置換されてよ
い。）； af）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルラジカル； ag）上記ａ）〜ac）の置換基のうち１個でモノ置換され
たＣ1 〜Ｃ4 アルキル； ah）２−オキサゾリジノニル（オキサゾリジノン環の窒
素原子で結合し、環の酸素原子は所望により−Ｓ−およ
びＮＲt （Ｒt は上記で定義した通りである。）から選
択されるヘテロ原子で置き替わっていてもよく、オキサ
ゾリジノン環の飽和炭素原子の１個は所望により上記
ａ）〜ag）の置換基のうち１個でモノ置換されてよ
い。）また、Ｍは ｉ）水素； ii）薬剤的に許容されうるエステル化基もしくは除去可
能なカルボキシル保護基； iii)アルカリ金属または他の薬剤的に許容されうる陽イ
オン；または iv）存在しない（ＣＯＯ- が残る。）から選択され
る。］ - 【請求項２】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が（Ｒ）−ＣＨ
3 ＣＨ（ＯＨ）−または（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−で
あることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｎ−イミダゾリウムフェニルの４″位の
Ｒa が水素であることを特徴とする請求項２に記載の化
合物。 - 【請求項４】 水素以外のＲa が下記から成る群から選
択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 −ＯＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＣＦ3 −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 −ＳＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ3 −ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＳＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＳＯ2 ＮＨ2 −ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ3 −ＮＨＣＯ2 ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ3 −ＣＯＣＨ2 ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯ2 Ｍｅ −ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）2 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ3 −テトラゾリル −ＣＯ2 ＣＨ3 −ＳＣＦ3 −ＣＯＮＨＳＯ2 Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ2 ＮＨ2 −ＳＯ2 ＣＦ3 −ＳＯ2 ＮＨＣＮ −ＳＯ2 ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 ＣＨ3 −Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ2 −Ｃ＝Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2 ＯＨ −ＣＨ2 Ｎ3 −ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ −ＣＨ2 Ｉおよび −ＳＣＨ2 ＣＯＮＨ2 - 【請求項５】 下記式の化合物から成る群から選択され
る化合物。 【化２】 ［式中、Ｒ″はＦまたはＯＨであり、ＲはＨまたはＭｅ
であり、Ｒa およびＲbは下記の通りである：＃ Ｒ b Ｒ a Ｒ a の位置 １ −ＣＨ3 −Ｈ − ２ −ＣＨ3 −ＯＣＨ3 ５′ ３ −ＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ４ −ＣＨ3 −ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ５ −ＣＨ3 −ＣＦ3 ５′ ６ −ＣＨ3 −Ｆ ５′ ７ −ＣＨ3 −Ｃｌ ５′ ８ −ＣＨ3 −Ｂｒ ５′ ９ −ＮＨ2 −Ｂｒ ５′ １０ −（ＣＨ2 ）3 ＯＨ −Ｂｒ ５′ １１ −ＣＨ3 −Ｉ ５′ １２ −ＣＨ3 −ＯＨ ５′ １３ −ＣＨ3 −ＯＣＯＣＨ3 ５′ １４ −ＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 ５′ １５ −ＣＨ3 −ＳＣＨ3 ５′ １６ −ＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 ５′ １７ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′ １８ −ＣＨ3 −ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ １９ −ＣＨ3 −ＳＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ２０ −ＣＨ3 −ＳＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ５′ ２１ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＮＨ2 ５′ ２２ −ＣＨ3 −ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 ５′ ２３ −ＣＨ3 −ＮＨＣＨＯ ５′ ２４ −ＣＨ3 −ＮＨＣＯＣＨ3 ５′ ２５ −ＣＨ3 −ＮＨＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ２６ −ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 ５′ ２７ −ＣＨ3 −ＣＮ ５′ ２８ −ＣＨ3 −ＣＨＯ ５′ ２９ −ＣＨ3 −ＣＯＣＨ3 ５′ ３０ −ＣＨ3 −ＣＯＣＨ2 ＯＨ ５′ ３１ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＨ ５′ ３２ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 ５′ ３３ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ３４ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ３５ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2 ＣＯＮＨ2 ５′ ３６ −ＣＨ3 −ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ３７ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨ2 ５′ ３８ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ3 ５′ ３９ −ＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）2 ５′ ４０ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＮ ５′ ４１ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 ５′ ４２ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ４３ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＨ ５′ ４４ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＣＨ3 ５′ ４５ −ＣＨ3 −テトラゾリル ５′ ４６ −ＣＨ3 −ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ４７ −ＣＨ3 −ＳＣＦ3 ５′ ４８ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＳＯ2 Ｐｈ ５′ ４９ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨＳＯ2 ＮＨ2 ５′ ５０ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＦ3 ５′ ５１ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＮＨＣＮ ５′ ５２ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＮＨＣＯＮＨ2 ５′ ５３ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ ５′ ５４ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 ５′ ５５ −ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ５６ −ＣＨ3 −Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ2 ５′ ５７ −ＣＨ3 −Ｃ＝Ｃ−ＣＮ ５′ ５８ −ＣＨ3 −ＣＨ2 ＯＨ ５′ ５９ −ＣＨ3 −ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ５′ ５０ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ ５′ ６１ −ＣＨ3 −ＣＨ2 Ｉ ５′ ６２ −ＣＨ2 フェニル −ＣＯＮＨ2 ５′ ６３ −ＮＨ2 −ＣＯＮＨ2 ５′ ６４ −ＣＨ3 −ＣＯＮＨ2 ５′，４″ ６５ −ＣＨ2 フェニル −ＣＮ ５′ ６６ −ＮＨ2 −ＣＮ ５′ ６７ −ＣＨ3 −ＣＮ ５′，４″ ６８ −ＣＨ2 フェニル −ＣＨＯ ５′ ６９ −ＮＨ2 −ＣＨＯ ５′ ７０ −ＣＨ3 −ＣＨＯ ５′，４″ ７１ −ＣＨ2 フェニル −ＣＨ2 ＯＨ ５′ ７２ −ＮＨ2 −ＣＨ2 ＯＨ ５′ ７３ −ＣＨ3 −ＣＨ2 ＯＨ ５′，４″ ７４ −ＣＨ2 フェニル −Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ５′ ７５ −ＮＨ2 −Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ５′ ７６ −ＣＨ3 −Ｓ（Ｏ）ＣＨ3 ５′，４″ ７７ −ＣＨ2 フェニル −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′ ７８ −ＮＨ2 −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′ ７９ −ＣＨ3 −ＳＯ2 ＣＨ3 ５′，４″ ８０ −ＣＨ2 フェニル −Ｉ ５′ ８１ −ＮＨ2 −Ｉ ５′ ８２ −ＣＨ3 −Ｉ ５′］ - 【請求項６】 下記式 【化３】 の化合物から成る群から選択される化合物。
- 【請求項７】 下記式 【化４】 ［式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり；Ｒa は−ＳｎＭｅ
3 であり；Ｒb はＨ、−ＮＨ2 、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
−（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）−ＯＨまたは（フェニル）Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル−であり；δ- は対イオンであり；
Ｐ′はＨまたは水酸基の除去可能な保護基であり；Ｍは
カルボキシ基の除去可能な保護基である。］の化合物。 - 【請求項８】 Ｐ′が水素、ｔ−ブチルメトキシフェニ
ルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエチルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボ
ニルから成る群から選択されることを特徴とする請求項
７に記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｍがベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジ
ル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、
ベンジル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリル、トリメチルシリル、２−（トリメチル）シリル
エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニ
ル、ｏ−ニトロベンジルおよび４−ピリジルメチルから
成る群から選択されることを特徴とする請求項７に記載
の化合物。 - 【請求項１０】 δ- が塩素イオン、ヨウ素イオンまた
はメシレート、トシレートもしくはトリフレートの残基
であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77796091A | 1991-10-17 | 1991-10-17 | |
| US777960 | 1991-10-17 | ||
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| US777948 | 1991-10-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213953A JPH05213953A (ja) | 1993-08-24 |
| JPH075598B2 true JPH075598B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=27119390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4304791A Expired - Lifetime JPH075598B2 (ja) | 1991-10-17 | 1992-10-16 | ２−（ｎ−イミダゾリウムフエニル）カルバペネム |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0538017A1 (ja) |
| JP (1) | JPH075598B2 (ja) |
| CA (1) | CA2080615A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007064831A (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-15 | Shinichi Nakano | 時計 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090029964A1 (en) * | 2005-03-25 | 2009-01-29 | Makoto Sunagawa | Novel carbapenem compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
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-
1992
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- 1992-10-16 JP JP4304791A patent/JPH075598B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007064831A (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-15 | Shinichi Nakano | 時計 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2080615A1 (en) | 1993-04-18 |
| EP0538017A1 (en) | 1993-04-21 |
| JPH05213953A (ja) | 1993-08-24 |
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