JPH0791292B2 - ２−フェナントレニルカルバペネム類 - Google Patents
２−フェナントレニルカルバペネム類Info
- Publication number
- JPH0791292B2 JPH0791292B2 JP3250113A JP25011391A JPH0791292B2 JP H0791292 B2 JPH0791292 B2 JP H0791292B2 JP 3250113 A JP3250113 A JP 3250113A JP 25011391 A JP25011391 A JP 25011391A JP H0791292 B2 JPH0791292 B2 JP H0791292B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- defined above
- group
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【０００１】本発明は、以下でさらに詳しく記載するよ
うに、２−位側鎖が種々の中性置換基により置換された
フェナントレン残基を特徴としているカルバペネムの組
の抗菌物質に関する。
うに、２−位側鎖が種々の中性置換基により置換された
フェナントレン残基を特徴としているカルバペネムの組
の抗菌物質に関する。
【０００２】チエナマイシンは広範囲スペクトルをもつ
抗菌物質であり、次の構造式をもつ。
抗菌物質であり、次の構造式をもつ。
【化６】
【０００３】後に、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ンが発見され、それは次の構造式をもつ。
ンが発見され、それは次の構造式をもつ。
【化７】
【０００４】本発明の２−フェナントレニルカルバペネ
ムはチエノマイシンまたはＮ−ホルムイミドイルチエナ
マイシンような広範囲な抗菌スペクトルを特徴としてい
ない。むしそ、その活性スペクトルは、グラム陽性微生
物、特にメチシリン耐性Staphylococcus aureous（ＭＲ
ＳＡ）、メチシリン耐性（Staphylococcus epidermidis
（ＭＲＳＥ）、メチシリン耐性凝固酵素陰性 Staphyloc
occi（ＭＲＣＮＳ）に大きく限定される。そこで、この
発明の抗菌物質は、これらの制御困難な病原体の治療に
重要な貢献をする。さらに、上記病原体（ＭＲＳＡ／Ｍ
ＲＣＮＳ）に対し有効であり、同時に安全、すなわち望
ましくな毒性副作用のない物質の必要性が増加してい
る。β−ラクタム抗菌物質ではいまだこれらの要求に合
うものが見出されていない。また、選ばれた現在の物質
のバコマイシン、すなわちグリコペプチド抗菌物質はＭ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体において増加する耐性を経験
している。
ムはチエノマイシンまたはＮ−ホルムイミドイルチエナ
マイシンような広範囲な抗菌スペクトルを特徴としてい
ない。むしそ、その活性スペクトルは、グラム陽性微生
物、特にメチシリン耐性Staphylococcus aureous（ＭＲ
ＳＡ）、メチシリン耐性（Staphylococcus epidermidis
（ＭＲＳＥ）、メチシリン耐性凝固酵素陰性 Staphyloc
occi（ＭＲＣＮＳ）に大きく限定される。そこで、この
発明の抗菌物質は、これらの制御困難な病原体の治療に
重要な貢献をする。さらに、上記病原体（ＭＲＳＡ／Ｍ
ＲＣＮＳ）に対し有効であり、同時に安全、すなわち望
ましくな毒性副作用のない物質の必要性が増加してい
る。β−ラクタム抗菌物質ではいまだこれらの要求に合
うものが見出されていない。また、選ばれた現在の物質
のバコマイシン、すなわちグリコペプチド抗菌物質はＭ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体において増加する耐性を経験
している。
【０００５】さらに最近、所望によりたとえばアミノエ
チル、置換アミノエチルで置換されたアリール残基であ
る２−置換基をもつカルバペネム抗菌物質が記載されて
きている。これらの物質は米国特許第４，５４３，２５
７号、第４，２６０，６２７号に記載されており、次の
構造式をもつ。
チル、置換アミノエチルで置換されたアリール残基であ
る２−置換基をもつカルバペネム抗菌物質が記載されて
きている。これらの物質は米国特許第４，５４３，２５
７号、第４，２６０，６２７号に記載されており、次の
構造式をもつ。
【化８】
【０００６】しかし、本発明の化合物を特徴づけるよう
なフェナントレニル２−置換基の記載はなくまたは提案
もなく、本発明の化合物の驚くべき良好な抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性についてもなんの提案もない。
なフェナントレニル２−置換基の記載はなくまたは提案
もなく、本発明の化合物の驚くべき良好な抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性についてもなんの提案もない。
【０００７】ＥＰ−Ａ−０２７７ ７４３は次の一般式
の化合物の特定の組を記載している。
の化合物の特定の組を記載している。
【化９】 しかし、この限定された教えは本発明の化合物を決して
提案しておらず、またその驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性を提案していない。
提案しておらず、またその驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性を提案していない。
【０００８】本発明は、次の一般式（Ｉ）の新規なカル
バペネム化合物を提供する。
バペネム化合物を提供する。
【化１０】
【０００９】式中、ＲはＨまたはCH3 であり； Ｒ1 とＲ2 は独立にＨ、CH3 −、CH3CH2−、(CH3)2CH
−、HOCH2 −、CH3CH(OH) −、(CH3)2C(OH) −、FCH2CH
(OH)−、F2CHCH(OH)−、F3CCH(OH) −、CH3CH(F)−、CH
3CF2−、or(CH3)2C(F)−であり； Ｒa は独立にＨおよび下記の基からなる群から選ばれる
（ただし４個以下のＲa は水素以外である）：
−、HOCH2 −、CH3CH(OH) −、(CH3)2C(OH) −、FCH2CH
(OH)−、F2CHCH(OH)−、F3CCH(OH) −、CH3CH(F)−、CH
3CF2−、or(CH3)2C(F)−であり； Ｒa は独立にＨおよび下記の基からなる群から選ばれる
（ただし４個以下のＲa は水素以外である）：
【００１０】ａ）トリフルオロメチル基（−CF3 ）； ｂ）ハロゲン原子（−Br、−Cl、−Ｆ、または−Ｉ）； ｃ）C1〜C4アルコキシ基（− OC1〜4 アルキル）；アル
キルは所望によりＲqで−置換されている）； Ｒq は−OH、−OCH3、−CN、−C(O)NH2 、−OC(O)NH2、
CHO 、−OC(O)N(CH3)2、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、−SO
CH3 、−SO2CH3、−Ｆ、−CF3 、−COOMa （Ｍa はＨ、
アルカリ金属、メチル、またはフェニルである）、テト
ラゾリル（結合点はテロラゾール環の炭素原子であり、
窒素原子の一つは上で定義したＭa により一置換されて
いる）、−SO3Mb （Ｍb はＨまたはアルカリ金属であ
る）からなる群から選ばれる一員であり；
キルは所望によりＲqで−置換されている）； Ｒq は−OH、−OCH3、−CN、−C(O)NH2 、−OC(O)NH2、
CHO 、−OC(O)N(CH3)2、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、−SO
CH3 、−SO2CH3、−Ｆ、−CF3 、−COOMa （Ｍa はＨ、
アルカリ金属、メチル、またはフェニルである）、テト
ラゾリル（結合点はテロラゾール環の炭素原子であり、
窒素原子の一つは上で定義したＭa により一置換されて
いる）、−SO3Mb （Ｍb はＨまたはアルカリ金属であ
る）からなる群から選ばれる一員であり；
【００１１】ｄ）水酸基（−OH）； ｅ）カルボニルオキシ基（−O(C=O)Ｒs ）； Ｒs はC1〜C4アルキルまたはフェニルで、各々上で定義
したＲq により所望により一置換されている； ｆ）カルバモイルオキシ基（−O(C=O)N(Ｒy ) Ｒz ）； Ｒy とＲz は独立にＨ、C1〜C4アルキル（所望により上
で定義したＲq により一置換されている）、または一緒
になり３−員〜５−員アルキリデン基で環（所望により
上で定義したＲq で置換されている）を形成し、または
一緒になり−Ｏ−、−SO−、−S(O)−または−S(O)2 −
の介在する２員〜４員アルキリデン基で環（上で定義し
たＲq で所望により一置換されている）を形成し； ｇ）硫黄基（−S(O)n −Ｒs ）；ｎは０〜２で、Ｒs は
上記で定義した通りであり； ｈ）スルファモイル基（−SO2N（Ｒy ）Ｒz ）；Ｒy と
Ｒz は上記で定義した通りであり； ｉ）アジド基（−N3）；
したＲq により所望により一置換されている； ｆ）カルバモイルオキシ基（−O(C=O)N(Ｒy ) Ｒz ）； Ｒy とＲz は独立にＨ、C1〜C4アルキル（所望により上
で定義したＲq により一置換されている）、または一緒
になり３−員〜５−員アルキリデン基で環（所望により
上で定義したＲq で置換されている）を形成し、または
一緒になり−Ｏ−、−SO−、−S(O)−または−S(O)2 −
の介在する２員〜４員アルキリデン基で環（上で定義し
たＲq で所望により一置換されている）を形成し； ｇ）硫黄基（−S(O)n −Ｒs ）；ｎは０〜２で、Ｒs は
上記で定義した通りであり； ｈ）スルファモイル基（−SO2N（Ｒy ）Ｒz ）；Ｒy と
Ｒz は上記で定義した通りであり； ｉ）アジド基（−N3）；
【００１２】ｊ）ホルムアミド基（−N(Ｒt )(C=O)H
）； Ｒt はＨまたはC1〜C4アルキル（アルキルは所望により
上記で定義したＲq により一置換されている）であり； ｋ）（C1〜C4アルキル）カルボニルアミド基（−N
(Ｒt )(C=O)C1〜C4アルキル) ；Ｒt は上記で定義した
通りであり、アルキルは上記で定義したＲq で所望によ
り一置換されている； ｌ）（C1〜C4アルコキシ）カルボニルアミド基（−N(Ｒ
t )(C=O)O C1〜C4アルキル）；Ｒt は上記で定義した通
りであり、アルキルは所望により上記で定義したＲq で
一置換されており； ｍ）ウレイド基（−N(Ｒt )(C=O)N(Ｒy ) Ｒz ）；Ｒt
とＲy とＲz は上記で定義した通りであり； ｎ）スルホンアミド基（−N(Ｒt )SO2Ｒs ）、Ｒs とＲ
t は上記で定義した通りであり； ｏ）シアノ基（−CN）； ｐ）ホルミル基またはアセタール化ホルミル基（−(C=
O)Hまたは−CH(OCH3)2）；
）； Ｒt はＨまたはC1〜C4アルキル（アルキルは所望により
上記で定義したＲq により一置換されている）であり； ｋ）（C1〜C4アルキル）カルボニルアミド基（−N
(Ｒt )(C=O)C1〜C4アルキル) ；Ｒt は上記で定義した
通りであり、アルキルは上記で定義したＲq で所望によ
り一置換されている； ｌ）（C1〜C4アルコキシ）カルボニルアミド基（−N(Ｒ
t )(C=O)O C1〜C4アルキル）；Ｒt は上記で定義した通
りであり、アルキルは所望により上記で定義したＲq で
一置換されており； ｍ）ウレイド基（−N(Ｒt )(C=O)N(Ｒy ) Ｒz ）；Ｒt
とＲy とＲz は上記で定義した通りであり； ｎ）スルホンアミド基（−N(Ｒt )SO2Ｒs ）、Ｒs とＲ
t は上記で定義した通りであり； ｏ）シアノ基（−CN）； ｐ）ホルミル基またはアセタール化ホルミル基（−(C=
O)Hまたは−CH(OCH3)2）；
【００１３】ｑ）カルボニルがアセタール化された（C1
〜C4アルキル）カルボニル基（−C(OCH3)2C1〜C4アルキ
ル；アルキルは所望により上記で定義したＲq により一
置換されており； ｒ）カルボニル基（−（C=O)Ｒs ）；Ｒs は上記で定義
した通りであり； ｓ）酸素または炭素原子が所望によりC1〜C4アルキルで
置換されているヒドロキシイミノメチル基（−（C=NOＲ
z ）Ｒy ）；Ｒy とＲz は上記で定義した通りであり、
ただし一緒に結合して環を形成できない； ｔ）（C1〜C4アルコキシ）カルボニル基（−(C=O)OC1〜
C4アルキル) 、アルキルは所望により上記で定義したＲ
q により一置換されており； ｕ）カルバモイル基（−（C=O)N(Ｒy ) Ｒz ）；Ｒy と
Ｒz は上記で定義した通りであり； ｖ）窒素原子はさらにC1〜C4アルキルで置換されている
ことができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（C1
〜C4アルコキシ）カルバモイル基（−（C=O)−N (O
Ｒy ）Ｒz ）；Ｒy とＲz は上で定義した通りであり、
ただし一緒に結合して環を形成できない；
〜C4アルキル）カルボニル基（−C(OCH3)2C1〜C4アルキ
ル；アルキルは所望により上記で定義したＲq により一
置換されており； ｒ）カルボニル基（−（C=O)Ｒs ）；Ｒs は上記で定義
した通りであり； ｓ）酸素または炭素原子が所望によりC1〜C4アルキルで
置換されているヒドロキシイミノメチル基（−（C=NOＲ
z ）Ｒy ）；Ｒy とＲz は上記で定義した通りであり、
ただし一緒に結合して環を形成できない； ｔ）（C1〜C4アルコキシ）カルボニル基（−(C=O)OC1〜
C4アルキル) 、アルキルは所望により上記で定義したＲ
q により一置換されており； ｕ）カルバモイル基（−（C=O)N(Ｒy ) Ｒz ）；Ｒy と
Ｒz は上記で定義した通りであり； ｖ）窒素原子はさらにC1〜C4アルキルで置換されている
ことができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（C1
〜C4アルコキシ）カルバモイル基（−（C=O)−N (O
Ｒy ）Ｒz ）；Ｒy とＲz は上で定義した通りであり、
ただし一緒に結合して環を形成できない；
【００１４】ｗ）チオカルバモイル基（−（C=S)N
(Ｒy )(Ｒz ) ； Ｒy とＲz は上記で定義した通りで
あり； ｘ）カルボニル基（−COOMb ）；Ｍb は上記で定義した
通りであり； ｙ）チオシアネート基（−SCN ）； ｚ）トリフルオロメチルチオ基（−SCF3）； aa) テトラゾリル基；ただし結合点はテトラゾール環の
炭素原子であり、窒素原子の一つはＨ、アルカリ金属、
または上記で定義したＲq により所望により置換された
C1〜C4アルキルで一置換されており； ab) ホスホノ〔P=O(OMb )2〕、アルキルホスホノ｛P=O
(OMb ) 〔O(C1〜C4アルキル) 〕｝、アルキルホスホニ
ル〔P=O(OMb ) （C1〜C4アルキル）〕、ホスホルアミド
〔P=O(OMb ）N(Ｒy ) Ｒz およびP=O(OMb ）NHＲx 〕、
スルフィノ（SO2Mb ）、スルホ（SO3Mb ）、構造CONMb
SO2Rx 、CONMb SO2N( Ｒy ) Ｒz 、SO2NＭb CON(Ｒy )
Ｒz 、SO2NＭb CNから選ばれるアシルスルホンアミドか
らなる群から選ばれる陰イオン官能基、Ｒx はフェニル
またはヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは５
または６の環原子をもつ単環式芳香族炭化水素基であ
り、その一つの炭素原子が結合点でありまた炭素原子の
一つが窒素原子により置き代えられており、もう一つの
炭素原子が所望によりＯまたはＳから選ばれるヘテロ原
子により置き代えられ、また１〜２個の別の炭素原子が
所望により窒素ヘテロ原子により置き代えられ、上記の
フェニルおよびヘテロアリールは所望により上記で定義
したＲq により一置換され；Ｍb 、Ｒy 、Ｒz は上記で
定義した通りであり；
(Ｒy )(Ｒz ) ； Ｒy とＲz は上記で定義した通りで
あり； ｘ）カルボニル基（−COOMb ）；Ｍb は上記で定義した
通りであり； ｙ）チオシアネート基（−SCN ）； ｚ）トリフルオロメチルチオ基（−SCF3）； aa) テトラゾリル基；ただし結合点はテトラゾール環の
炭素原子であり、窒素原子の一つはＨ、アルカリ金属、
または上記で定義したＲq により所望により置換された
C1〜C4アルキルで一置換されており； ab) ホスホノ〔P=O(OMb )2〕、アルキルホスホノ｛P=O
(OMb ) 〔O(C1〜C4アルキル) 〕｝、アルキルホスホニ
ル〔P=O(OMb ) （C1〜C4アルキル）〕、ホスホルアミド
〔P=O(OMb ）N(Ｒy ) Ｒz およびP=O(OMb ）NHＲx 〕、
スルフィノ（SO2Mb ）、スルホ（SO3Mb ）、構造CONMb
SO2Rx 、CONMb SO2N( Ｒy ) Ｒz 、SO2NＭb CON(Ｒy )
Ｒz 、SO2NＭb CNから選ばれるアシルスルホンアミドか
らなる群から選ばれる陰イオン官能基、Ｒx はフェニル
またはヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは５
または６の環原子をもつ単環式芳香族炭化水素基であ
り、その一つの炭素原子が結合点でありまた炭素原子の
一つが窒素原子により置き代えられており、もう一つの
炭素原子が所望によりＯまたはＳから選ばれるヘテロ原
子により置き代えられ、また１〜２個の別の炭素原子が
所望により窒素ヘテロ原子により置き代えられ、上記の
フェニルおよびヘテロアリールは所望により上記で定義
したＲq により一置換され；Ｍb 、Ｒy 、Ｒz は上記で
定義した通りであり；
【００１５】ac) C5〜C7シクロアルキル基；ただし環の
１個の炭素原子はＯ、Ｓ、NHまたはN(C1〜C4アルキル）
から選ばれるるヘテロ原子により置き代えられ、１個の
別の炭素原子はNHまたはN(C1〜C4アルキル）で置き代え
られることができ、各窒素原子に隣接した少なくとも１
個の炭素原子に結合した水素原子の２個が１個の酸素に
より置き代えられてカルボニル残基を形成し、環には１
個または２個のカルボニル残基が存在しており； ad) C2〜C4アルケニル基；ただし所望によりａ）〜ac)
の置換基、フェニル（所望により上記で定義したＲq に
より置換されている）の一つにより一置換されており； ae) C2〜C4アルキニル基；ただし所望によりａ）〜ac)
の置換基の一つにより一置換されており； af) C1〜C4アルキル基； ag) 上記ａ）〜ac) の置換基の一つにより一置換された
C1〜C4アルキル基； ah) ２−オキサゾリジノニル基、ただし結合点はオキサ
ゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は所望によ
り−Ｓ−、−NRt −（Ｒt は上記で定義した通りであ
る）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、オキ
サゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは所望により上記
のａ）〜ag) の置換基の一つにより一置換され； Ｍはｉ）Ｈ； ii) 製薬上許容されるエステル化基または除去できるカ
ルボキシル保護基；または iii)アルカリ金属または他の製薬上許容される陽イオ
ン； から選ばれる。
１個の炭素原子はＯ、Ｓ、NHまたはN(C1〜C4アルキル）
から選ばれるるヘテロ原子により置き代えられ、１個の
別の炭素原子はNHまたはN(C1〜C4アルキル）で置き代え
られることができ、各窒素原子に隣接した少なくとも１
個の炭素原子に結合した水素原子の２個が１個の酸素に
より置き代えられてカルボニル残基を形成し、環には１
個または２個のカルボニル残基が存在しており； ad) C2〜C4アルケニル基；ただし所望によりａ）〜ac)
の置換基、フェニル（所望により上記で定義したＲq に
より置換されている）の一つにより一置換されており； ae) C2〜C4アルキニル基；ただし所望によりａ）〜ac)
の置換基の一つにより一置換されており； af) C1〜C4アルキル基； ag) 上記ａ）〜ac) の置換基の一つにより一置換された
C1〜C4アルキル基； ah) ２−オキサゾリジノニル基、ただし結合点はオキサ
ゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は所望によ
り−Ｓ−、−NRt −（Ｒt は上記で定義した通りであ
る）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、オキ
サゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは所望により上記
のａ）〜ag) の置換基の一つにより一置換され； Ｍはｉ）Ｈ； ii) 製薬上許容されるエステル化基または除去できるカ
ルボキシル保護基；または iii)アルカリ金属または他の製薬上許容される陽イオ
ン； から選ばれる。
【００１６】本発明はまた、次の一般式の新規なカルバ
ペネム中間物を提供する。
ペネム中間物を提供する。
【化１１】
【００１７】式中、ＲはＨまたはCH3 であり； Ｒa は上記で定義した通りであり、ただしＲq はさらに
OP′（Ｐ′は下記で定義する）を含み、Ｒq のＭa とＭ
b の両者はＭを含み、Ｒa はさらに保護ヒドロキシル
（OP′）であることができ； Ｐ′はヒドロキシに対する除去できる保護基であり； Ｍはカルボキシに対する除去できる保護基であり； 型ＩのＲa 置換基はｚの陰イオン形と釣合っており、
OP′（Ｐ′は下記で定義する）を含み、Ｒq のＭa とＭ
b の両者はＭを含み、Ｒa はさらに保護ヒドロキシル
（OP′）であることができ； Ｐ′はヒドロキシに対する除去できる保護基であり； Ｍはカルボキシに対する除去できる保護基であり； 型ＩのＲa 置換基はｚの陰イオン形と釣合っており、
【００１８】好ましい中間物は次の一般式をもつ。
【化１２】 式中、Ｒa はＨ、Cl、Br、Ｉ、SCH3、CN、CHO 、SOCH
3 、SO2CH3、、CO2M、CH2OＰ′、CONH2 およびOP′から
なる群から選ばれ； Ｐ′はヒドロキシに対する除去できる保護基であり； Ｍはカルボキシに対する除去できる保護基であり；
3 、SO2CH3、、CO2M、CH2OＰ′、CONH2 およびOP′から
なる群から選ばれ； Ｐ′はヒドロキシに対する除去できる保護基であり； Ｍはカルボキシに対する除去できる保護基であり；
【００１９】一般式（Ｉ）の化合物の製造は３段階合成
スキームで実施でき、ついで最終工程で保護基を除去す
る。第１合成段階の目的は、一般式（Ｉ）のカルバペネ
ムの２−位置換基に変換できる基本フェナントレン化合
物を製造することである。第２合成段階の目的は、基本
フェナントレンをカルバペネムに結合することである。
最後に、第３合成段階の目的は上記フェナントレンを望
むＲq で置換することである。この第３合成段階は、種
々のＲa の性質によって第１合成段階後、または第２合
成段階中またはその後実施できる。フローシートＡは提
案された第１段階合成を示す。フローシートＢおよびＣ
は２種の第２段階合成を示す。第３段階合成は選んだＲ
a により変化する。
スキームで実施でき、ついで最終工程で保護基を除去す
る。第１合成段階の目的は、一般式（Ｉ）のカルバペネ
ムの２−位置換基に変換できる基本フェナントレン化合
物を製造することである。第２合成段階の目的は、基本
フェナントレンをカルバペネムに結合することである。
最後に、第３合成段階の目的は上記フェナントレンを望
むＲq で置換することである。この第３合成段階は、種
々のＲa の性質によって第１合成段階後、または第２合
成段階中またはその後実施できる。フローシートＡは提
案された第１段階合成を示す。フローシートＢおよびＣ
は２種の第２段階合成を示す。第３段階合成は選んだＲ
a により変化する。
【００２０】ここに提示された第１の合成、フローシー
トＡはフェナンスレンを合成するためのショール（Pshc
orr)合成として一般に広く知られている。この合成はP.
H.Leake, Chem. Rev.,５６巻、２７頁（１９５６）；
D. F. De Tar, Org. React.,９巻。４０９頁、（１９５
７）；E. D. Nodiffら、J. Med. Chem.,１４巻９２１頁
（１９７１）；E. D. Nodiffら、J. Med. Chem. １８
巻、１０１１頁（１９７５年）に記載されている。これ
らの文献はここに引用して組み込むものとする。他のフ
ェナンスレン合成法は、A. J. Floyd, S. F. Malloryお
よびC. Mallory,Org. React. ３０巻１頁（１９８
４）；G. Zanardiら、Synthesis ３３３（１９８８）；
V. Snieckus ら、テトラヘドロンレター４３巻、５４５
９頁（１９８８）に記載されており、同じくここに引用
して組み込むものとする。
トＡはフェナンスレンを合成するためのショール（Pshc
orr)合成として一般に広く知られている。この合成はP.
H.Leake, Chem. Rev.,５６巻、２７頁（１９５６）；
D. F. De Tar, Org. React.,９巻。４０９頁、（１９５
７）；E. D. Nodiffら、J. Med. Chem.,１４巻９２１頁
（１９７１）；E. D. Nodiffら、J. Med. Chem. １８
巻、１０１１頁（１９７５年）に記載されている。これ
らの文献はここに引用して組み込むものとする。他のフ
ェナンスレン合成法は、A. J. Floyd, S. F. Malloryお
よびC. Mallory,Org. React. ３０巻１頁（１９８
４）；G. Zanardiら、Synthesis ３３３（１９８８）；
V. Snieckus ら、テトラヘドロンレター４３巻、５４５
９頁（１９８８）に記載されており、同じくここに引用
して組み込むものとする。
【００２１】フローシートＡを参考にして、４−ブロモ
ベンゼンアルデヒドＡ１を、パーキンコンデンサー中で
ｐ−ニトロフェニル乳酸Ａ２と無水酢酸中、約４０℃で
触媒としてトリエチルアミンを用いて反応させた。生成
した化合物Ａ３はニトロ基を有し、このニトロ基はフェ
ナンスレン環を閉環するためにアミンに還元することが
できる。この反応は化合物Ａ３を約１００℃水中でNaOH
とFeSO4 ・７H2O と加熱することにより、アミノカルボ
キシレートであるＡ４を生じる。アミノカルボキシレー
トＡ４はついで２工程で閉環されてフェナンスレンＡ５
となる。まず、アミノカルボキシレートＡ４を約０℃で
エタノール中イソアミルニトレートおよび HClと反応さ
せる。ついでこの反応混液を、 NaH2PO2・H2O 及び硫酸
の水溶液に銅を懸濁した液に約４０℃で加える。生成し
たフェナンスレンＡ５がフローシートＡの目的物であ
る。Ａ５は適宜水素ではなくＲa で置換することができ
るが、表示された出発物質を用いる場合、９位にカルボ
キシル基を有さなければならない。
ベンゼンアルデヒドＡ１を、パーキンコンデンサー中で
ｐ−ニトロフェニル乳酸Ａ２と無水酢酸中、約４０℃で
触媒としてトリエチルアミンを用いて反応させた。生成
した化合物Ａ３はニトロ基を有し、このニトロ基はフェ
ナンスレン環を閉環するためにアミンに還元することが
できる。この反応は化合物Ａ３を約１００℃水中でNaOH
とFeSO4 ・７H2O と加熱することにより、アミノカルボ
キシレートであるＡ４を生じる。アミノカルボキシレー
トＡ４はついで２工程で閉環されてフェナンスレンＡ５
となる。まず、アミノカルボキシレートＡ４を約０℃で
エタノール中イソアミルニトレートおよび HClと反応さ
せる。ついでこの反応混液を、 NaH2PO2・H2O 及び硫酸
の水溶液に銅を懸濁した液に約４０℃で加える。生成し
たフェナンスレンＡ５がフローシートＡの目的物であ
る。Ａ５は適宜水素ではなくＲa で置換することができ
るが、表示された出発物質を用いる場合、９位にカルボ
キシル基を有さなければならない。
【化１３】
【００２２】フローシートＡの単純な変形は化合物Ａ５
に等しい１０位カルボニル置換体を生成することであろ
う。この変形は化合物Ａ１の固定したＲa 置換基及びブ
ロム置換基を取り除きそして化合物Ａ２にブロムを酢酸
側鎖のパラ位、ニトロのメタ位、Ｒa の位置へ置換する
ことが必要となる。もちろん化合物Ａ２のＲa 4 置換基
は水素によって占められたＡ１のアルデヒドのオルト位
の少なくとも１個が離れている化合物Ａ１上へ置換され
るべきである。この置換基交換はそのフェナントレンを
回転させる効果を有し、そのためにフローシートＡの９
位の炭素を１０位の炭素に変換し、さらにフローシート
Ａの９位のカルボキシル置換基を１０位のカルボキシル
置換基に変換する。
に等しい１０位カルボニル置換体を生成することであろ
う。この変形は化合物Ａ１の固定したＲa 置換基及びブ
ロム置換基を取り除きそして化合物Ａ２にブロムを酢酸
側鎖のパラ位、ニトロのメタ位、Ｒa の位置へ置換する
ことが必要となる。もちろん化合物Ａ２のＲa 4 置換基
は水素によって占められたＡ１のアルデヒドのオルト位
の少なくとも１個が離れている化合物Ａ１上へ置換され
るべきである。この置換基交換はそのフェナントレンを
回転させる効果を有し、そのためにフローシートＡの９
位の炭素を１０位の炭素に変換し、さらにフローシート
Ａの９位のカルボキシル置換基を１０位のカルボキシル
置換基に変換する。
【００２３】フローシートＡの目的化合物、フェナント
レンＡ５はここで教示するカルバペネム化合物の２位置
換の環核を形成する。その様にＲa 置換は示されてい
る。しかしながら、もしＡ１またはＡ２または両者上の
置換が残存せずＡ５への合成を許容しないのであればＲ
a は上記で示されることは当業者にとって明らかなこと
である。この様に、あるＲa が化合物Ａ５の位置７上を
所望としこのＲa がＡ５を生成する合成スキームに矛盾
するのであれば、矛盾のない前駆置換基をこの合成で使
用することができる。使用される前駆置換基の同一性は
Ａ５への合成に干渉せずまたその後さらに望ましい置換
基へ変換される限り重大なことではない。好ましい前駆
置換基はメチル、ヒドロキシメチル及び保護したヒドロ
キシルメチルである。
レンＡ５はここで教示するカルバペネム化合物の２位置
換の環核を形成する。その様にＲa 置換は示されてい
る。しかしながら、もしＡ１またはＡ２または両者上の
置換が残存せずＡ５への合成を許容しないのであればＲ
a は上記で示されることは当業者にとって明らかなこと
である。この様に、あるＲa が化合物Ａ５の位置７上を
所望としこのＲa がＡ５を生成する合成スキームに矛盾
するのであれば、矛盾のない前駆置換基をこの合成で使
用することができる。使用される前駆置換基の同一性は
Ａ５への合成に干渉せずまたその後さらに望ましい置換
基へ変換される限り重大なことではない。好ましい前駆
置換基はメチル、ヒドロキシメチル及び保護したヒドロ
キシルメチルである。
【００２４】この様に、化合物Ａ５上の置換基Ｒa に関
して、保護基と共にまたは保護基無しで、化合物Ａ５を
生成する条件及び続くカルバペネムへのＡ５の結合の条
件に安定なＲa が良い。代わりのものとしては、Ａ５合
成の条件に安定であり、カルバペネムへのＡ５の結合の
条件に任意に安定でありそして所望のＲa または他の前
駆置換基へ変換する安定な前駆置換基が良い。前駆置換
基と同様に、化合物Ａ５の９または１０位カルボキシル
置換基は所望のＲa をこれらの位置へ結合するのに使用
できる。Ｒa が９または１０位で望ましいならば、また
カルバペネムへのＡ５の結合の条件に安定であるなら
ば、そのカルボキシは適切な化学によりこの置換基でＡ
５上に置換される。Ｒa がカルバペネムへのＡ５の結合
に対して化学的に不安定な９または１０位が望ましい時
は、そのカルボキシルはｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−メチルの様な安定な前駆置換基へ変換しなければな
らない。
して、保護基と共にまたは保護基無しで、化合物Ａ５を
生成する条件及び続くカルバペネムへのＡ５の結合の条
件に安定なＲa が良い。代わりのものとしては、Ａ５合
成の条件に安定であり、カルバペネムへのＡ５の結合の
条件に任意に安定でありそして所望のＲa または他の前
駆置換基へ変換する安定な前駆置換基が良い。前駆置換
基と同様に、化合物Ａ５の９または１０位カルボキシル
置換基は所望のＲa をこれらの位置へ結合するのに使用
できる。Ｒa が９または１０位で望ましいならば、また
カルバペネムへのＡ５の結合の条件に安定であるなら
ば、そのカルボキシは適切な化学によりこの置換基でＡ
５上に置換される。Ｒa がカルバペネムへのＡ５の結合
に対して化学的に不安定な９または１０位が望ましい時
は、そのカルボキシルはｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−メチルの様な安定な前駆置換基へ変換しなければな
らない。
【００２５】上記で示す様に、第２段階の合成はその基
本フェナントレンのカルバペネムの２位への結合であ
る。フェナントレンＡ５を使用する場合、暗示する第２
段階合成に対する出発物質Ｂ１を合成する。Ａ５を出発
とするフローシートＡを参照するに、まず９位のカルボ
キシルを水素、所望のＲa 置換基、または所望のカルバ
ペネムの置換アゼチジン−２−オン前駆体へフェナント
レンを結合させる反応条件に安定な前駆置換基へ変換さ
せる必要がある。ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル前駆置換基は２工程でＡ５の９位上に得ることができ
る。まず、カルボキシルは０℃室温でＴＨＦ中ボランと
Ａ５を反応させることによりヒドロキシメチルへ還元さ
れる。次に、その反応生成物を単離し、トリエチルアミ
ン及び４−ジメチルアミノピリジンのジクロロメタン中
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて保護し
たフェナントレンＢ１を生成させる。安定なＲa または
適当な前駆置換基を有するフェナントレンＢ１をフロー
シートＢで示す様にグリニャール反応でアゼチジン−２
−オンＢ２へ加える。このグリニャール反応は、Ｂ１を
ＴＨＦ中マグネシウム及び１，２−ジブロモエタンと２
０℃から６０℃で反応させることによりグリニャール試
薬へ変換し、続いてアゼチジン−２−オンＢ３を生成す
るためにグリニャール試薬としてのＢ１をＴＨＦ中−７
０℃から約２０℃でＢ２と接触させることを必要とす
る。代わりの方法としては、Ｂ１をＴＨＦ中、−７８℃
から−５０℃でｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム等と反応させ、続いて臭化マグネシウムの添加により
同様なグリニャール試薬を生成させるものがある。Ｂ３
のＲi は実際にはピリジ−２−イルであるが芳香族及び
複素芳香族置換基を含む種々な置換基でもよい。さらに
Ｒi は例えばフェニル、２−ピリミジニルまたは２−チ
アゾリルでもよい。
本フェナントレンのカルバペネムの２位への結合であ
る。フェナントレンＡ５を使用する場合、暗示する第２
段階合成に対する出発物質Ｂ１を合成する。Ａ５を出発
とするフローシートＡを参照するに、まず９位のカルボ
キシルを水素、所望のＲa 置換基、または所望のカルバ
ペネムの置換アゼチジン−２−オン前駆体へフェナント
レンを結合させる反応条件に安定な前駆置換基へ変換さ
せる必要がある。ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル前駆置換基は２工程でＡ５の９位上に得ることができ
る。まず、カルボキシルは０℃室温でＴＨＦ中ボランと
Ａ５を反応させることによりヒドロキシメチルへ還元さ
れる。次に、その反応生成物を単離し、トリエチルアミ
ン及び４−ジメチルアミノピリジンのジクロロメタン中
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて保護し
たフェナントレンＢ１を生成させる。安定なＲa または
適当な前駆置換基を有するフェナントレンＢ１をフロー
シートＢで示す様にグリニャール反応でアゼチジン−２
−オンＢ２へ加える。このグリニャール反応は、Ｂ１を
ＴＨＦ中マグネシウム及び１，２−ジブロモエタンと２
０℃から６０℃で反応させることによりグリニャール試
薬へ変換し、続いてアゼチジン−２−オンＢ３を生成す
るためにグリニャール試薬としてのＢ１をＴＨＦ中−７
０℃から約２０℃でＢ２と接触させることを必要とす
る。代わりの方法としては、Ｂ１をＴＨＦ中、−７８℃
から−５０℃でｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム等と反応させ、続いて臭化マグネシウムの添加により
同様なグリニャール試薬を生成させるものがある。Ｂ３
のＲi は実際にはピリジ−２−イルであるが芳香族及び
複素芳香族置換基を含む種々な置換基でもよい。さらに
Ｒi は例えばフェニル、２−ピリミジニルまたは２−チ
アゾリルでもよい。
【００２６】アゼチジン−２−オンＢ３はカルバペネム
に閉環できる中間物である。下記修飾がカルバペネム核
と非適合性である場合には、この中間物上でＲa または
前駆体置換基、たとえば（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル基を修飾できる。たとえば、Ｂ３のｔ−ブ
チルジメチルシリル基を除去する便利な反応は、メタノ
ール中の硫酸の２％希薄溶液に０℃で数分〜数時間さら
すことである。フローシートＢは得られる化合物Ｂ３Ａ
を示している。Ｂ３のカルバペネムへの環化後、同一条
件でｔ−ブチルジメチルシリル基を除去するときは、カ
ルバペネムの実質的部分が分解し、失われる。そこで、
この場合の前駆体置換基の修飾および別の前駆体置換基
またはＲa による交換は、カルバペネム閉環前に行うの
が最上である。勿論、Ｂ３のカルバペネムへの環化後、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドおよび酢酸
とＴＨＦ中で反応させることにより、減少した収率でｔ
−ブチルジメチルシリル基を除去することも可能であ
る。
に閉環できる中間物である。下記修飾がカルバペネム核
と非適合性である場合には、この中間物上でＲa または
前駆体置換基、たとえば（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル基を修飾できる。たとえば、Ｂ３のｔ−ブ
チルジメチルシリル基を除去する便利な反応は、メタノ
ール中の硫酸の２％希薄溶液に０℃で数分〜数時間さら
すことである。フローシートＢは得られる化合物Ｂ３Ａ
を示している。Ｂ３のカルバペネムへの環化後、同一条
件でｔ−ブチルジメチルシリル基を除去するときは、カ
ルバペネムの実質的部分が分解し、失われる。そこで、
この場合の前駆体置換基の修飾および別の前駆体置換基
またはＲa による交換は、カルバペネム閉環前に行うの
が最上である。勿論、Ｂ３のカルバペネムへの環化後、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドおよび酢酸
とＴＨＦ中で反応させることにより、減少した収率でｔ
−ブチルジメチルシリル基を除去することも可能であ
る。
【００２７】化合物Ｂ３Ａをキシレン中痕跡のｐ−ヒド
ロキノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流する
ことにより、カルバペネムＢ４に閉環できる。この中間
物上で、前駆体置換基からＲa 、たとえばヒドロキシル
メチルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシルまた
はヒドロキシル保護基の除去は、最終化合物の一般式
（Ｉ）を与える。このような最後の仕上げと脱保護をさ
らに詳細に次に記載する。
ロキノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流する
ことにより、カルバペネムＢ４に閉環できる。この中間
物上で、前駆体置換基からＲa 、たとえばヒドロキシル
メチルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシルまた
はヒドロキシル保護基の除去は、最終化合物の一般式
（Ｉ）を与える。このような最後の仕上げと脱保護をさ
らに詳細に次に記載する。
【００２８】
【化１４】
【化１５】
【００２９】フローシートＣは別法の第２段階合成、す
なわちＢ１のような基本フェナントレンをカルバペネム
の２−位に結合することを示す。この合成は、カルバペ
ネムトリフラートと適当に置換したアリールスタナンの
間のパラジウム触媒クロス−カップリング反応を含み、
この方法は米国特許出願第４８５，０９６号（１９９０
年２月２６日出願）に記載されており、ここで引用文献
とする。この合成を応用するためには、まずブロモフェ
ナントレンＢ１をトリメチルスタニルフェナントレンＣ
３に変形することが必要である。Ｂ１をＴＨＦ中−７８
〜−５０℃でｔ−ブチルリチウムと反応させ、ついでト
リメチルスズクロリドを添加することにより、上記変形
を遂行する。これは、９位のヒドロキシメチル置換基上
のｔ−ブチルジメチルシリル保護基をＴＨＦ中でテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドでさらしＣ３を生
成することから中間体を与える。別法として、ブロモフ
ェナントレンＢ１をヘキサメチリジチンとテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムの様なパラジウ
ム（Ｏ）触媒の存在下、トルエンの様な不活性溶媒中２
５℃から１１０℃で０．２５〜２４時間反応させ、その
ｔ−ブチルジメチルシリル保護基を上記の方法で除去し
た後、同様のスタナンＣ３を与える。ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基を同一条件でカルバペネムＣ４から除去する
ときは、カルバペネムの実質的部分が分解し、失なわれ
る。そこで、この場合の前駆体置換基の修飾および別の
前駆体置換基またはＲa による交換は、カルバペネムへ
の結合前に行うのが最上である。再び、フローシートＣ
を参照し、２−オキソカルバペネムＣ１を、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロリドなどのような適当なトリフルオロメタンス
ルホニル源と、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ンなどのような有機窒素塩基の存在で、テトラヒドロフ
ランまたは塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒
中で反応させる。ついで、トリエチルアミンなどのよう
な有機窒素塩基を反応溶液に加え、ついで直ちにトリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルのよ
うなシリル化剤を加え、中間物Ｃ２を得る。ＤＭＦ、１
−メチル−２−ピロリジノンなどのような非プロトン性
極性配位溶媒を加える。これについで、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム、酢酸
パラジウムなどのようなパラジウム化合物、トリス（４
−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６
−トリメトキシフェニル）ホスフィンなどのような適当
に置換したフェニルホスフィン、およびスタナンＣ３を
加える。塩化リチウム、塩化亜鉛などのような金属ハロ
ゲン化物を加え、反応溶液を加温し、０〜５０℃のよう
な適当な温度で数分〜４８時間かきまぜる。通常の当該
技術で既知の単離／精製によってカルバペネムＣ４を得
る。
なわちＢ１のような基本フェナントレンをカルバペネム
の２−位に結合することを示す。この合成は、カルバペ
ネムトリフラートと適当に置換したアリールスタナンの
間のパラジウム触媒クロス−カップリング反応を含み、
この方法は米国特許出願第４８５，０９６号（１９９０
年２月２６日出願）に記載されており、ここで引用文献
とする。この合成を応用するためには、まずブロモフェ
ナントレンＢ１をトリメチルスタニルフェナントレンＣ
３に変形することが必要である。Ｂ１をＴＨＦ中−７８
〜−５０℃でｔ−ブチルリチウムと反応させ、ついでト
リメチルスズクロリドを添加することにより、上記変形
を遂行する。これは、９位のヒドロキシメチル置換基上
のｔ−ブチルジメチルシリル保護基をＴＨＦ中でテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドでさらしＣ３を生
成することから中間体を与える。別法として、ブロモフ
ェナントレンＢ１をヘキサメチリジチンとテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムの様なパラジウ
ム（Ｏ）触媒の存在下、トルエンの様な不活性溶媒中２
５℃から１１０℃で０．２５〜２４時間反応させ、その
ｔ−ブチルジメチルシリル保護基を上記の方法で除去し
た後、同様のスタナンＣ３を与える。ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基を同一条件でカルバペネムＣ４から除去する
ときは、カルバペネムの実質的部分が分解し、失なわれ
る。そこで、この場合の前駆体置換基の修飾および別の
前駆体置換基またはＲa による交換は、カルバペネムへ
の結合前に行うのが最上である。再び、フローシートＣ
を参照し、２−オキソカルバペネムＣ１を、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロリドなどのような適当なトリフルオロメタンス
ルホニル源と、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ンなどのような有機窒素塩基の存在で、テトラヒドロフ
ランまたは塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒
中で反応させる。ついで、トリエチルアミンなどのよう
な有機窒素塩基を反応溶液に加え、ついで直ちにトリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルのよ
うなシリル化剤を加え、中間物Ｃ２を得る。ＤＭＦ、１
−メチル−２−ピロリジノンなどのような非プロトン性
極性配位溶媒を加える。これについで、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム、酢酸
パラジウムなどのようなパラジウム化合物、トリス（４
−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６
−トリメトキシフェニル）ホスフィンなどのような適当
に置換したフェニルホスフィン、およびスタナンＣ３を
加える。塩化リチウム、塩化亜鉛などのような金属ハロ
ゲン化物を加え、反応溶液を加温し、０〜５０℃のよう
な適当な温度で数分〜４８時間かきまぜる。通常の当該
技術で既知の単離／精製によってカルバペネムＣ４を得
る。
【００３０】一般的に言って、フローシートＣで示した
合成の一層温和な条件は、フローシートＢで例示した合
成よりも一層広い範囲の官能基Ｒa の存在を許す。しか
し、ある場合には、スタナンＣ３のＲa 置換基を保護形
または前駆体形で導入するのが有利である。前駆体置換
基からのＲa 、たとえばヒドロキシメチルの最後の仕上
げはカルバペネム中間体Ｃ４上で遂行できる。保護基の
除去は最終化合物の一般式（Ｉ）を与える。上記最後の
仕上げおよび脱保護を次にさらに詳細に記載する。
合成の一層温和な条件は、フローシートＢで例示した合
成よりも一層広い範囲の官能基Ｒa の存在を許す。しか
し、ある場合には、スタナンＣ３のＲa 置換基を保護形
または前駆体形で導入するのが有利である。前駆体置換
基からのＲa 、たとえばヒドロキシメチルの最後の仕上
げはカルバペネム中間体Ｃ４上で遂行できる。保護基の
除去は最終化合物の一般式（Ｉ）を与える。上記最後の
仕上げおよび脱保護を次にさらに詳細に記載する。
【００３１】
【化１６】 ピリジルチオエステルであるアゼチジン−２−オンＢ２
は、カルバペネム製造においてよく知られた化合物であ
る。Ｂ２をつくるのに有用な種々の合成スキームを当業
者は想像できる。本発明で特に有用なのは、フローシー
トＤに示した合成スキームであり、記号Ｒは上記で定義
した通りである。中間物Ｂ２製造のための工程は、たと
えば米国特許第４，２６０，６２７号、第４，５４３，
２５７号；L. D. Camaら、Tetrahedron 、３９巻、２５
３１頁（１９８３年）；R. N. Guthikondaら、J. Med.
Chem.,３０巻、８７１頁（１９８７年）（ここで引用文
献とする）に記載の操作と類似している。
は、カルバペネム製造においてよく知られた化合物であ
る。Ｂ２をつくるのに有用な種々の合成スキームを当業
者は想像できる。本発明で特に有用なのは、フローシー
トＤに示した合成スキームであり、記号Ｒは上記で定義
した通りである。中間物Ｂ２製造のための工程は、たと
えば米国特許第４，２６０，６２７号、第４，５４３，
２５７号；L. D. Camaら、Tetrahedron 、３９巻、２５
３１頁（１９８３年）；R. N. Guthikondaら、J. Med.
Chem.,３０巻、８７１頁（１９８７年）（ここで引用文
献とする）に記載の操作と類似している。
【化１７】
【化１８】
【００３２】２−オキソカルバペネム中間物Ｃ１の製造
工程は当該技術でよく知られており、D. G. Melillo
ら、Tetrahedron Letters 、２１巻、２７８３頁（１９
８０年）；T. Salzmann ら、J. Am. Chem. Soc.,１０２
巻、６１６１頁（１９８０年）；L. M. Fuentes 、I. S
hinkai、T. N. Salzmann, J. Am. Chem. Soc.,１０８
巻、４６７５（１９８６年）により十分詳細に説明され
ている。その合成も米国特許第４，２６９，７７２号、
第４，３５０，６３１号、第４，３８３，９４６号、第
４，４１４，１５５号（全て Merck and Co. Inc. に譲
渡され、ここで引用文献とする）に明示されている。
工程は当該技術でよく知られており、D. G. Melillo
ら、Tetrahedron Letters 、２１巻、２７８３頁（１９
８０年）；T. Salzmann ら、J. Am. Chem. Soc.,１０２
巻、６１６１頁（１９８０年）；L. M. Fuentes 、I. S
hinkai、T. N. Salzmann, J. Am. Chem. Soc.,１０８
巻、４６７５（１９８６年）により十分詳細に説明され
ている。その合成も米国特許第４，２６９，７７２号、
第４，３５０，６３１号、第４，３８３，９４６号、第
４，４１４，１５５号（全て Merck and Co. Inc. に譲
渡され、ここで引用文献とする）に明示されている。
【００３３】上記のフローシートで示した一般合成は、
カルバペネムの６−位の保護した１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最後の脱保護後、１−ヒドロキシ
エチル置換基が得られ、これが大部分の場合好ましい。
しかし、ある種の２−側鎖の選択においては、全分子に
おける好ましい性質の最終的均衡は、かわりに６−（１
−フルオロエチル）残基の選択により増加できる。本発
明の範囲内である６−フルオロアルキル化合物の製造
は、カルバペネム抗菌化合物の製造技術でよく知られた
技術を使い簡単な方式で実施される。たとえば、J. G.
devries ら、Heterocycles、２３巻、８号、１９１５頁
（１９８５年）；ＢＥ９００ ７１８Ａ（Sandoz) ；日
本特許公報第６−０１６３−８８２−Ａ号（三楽酒造）
参照。
カルバペネムの６−位の保護した１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最後の脱保護後、１−ヒドロキシ
エチル置換基が得られ、これが大部分の場合好ましい。
しかし、ある種の２−側鎖の選択においては、全分子に
おける好ましい性質の最終的均衡は、かわりに６−（１
−フルオロエチル）残基の選択により増加できる。本発
明の範囲内である６−フルオロアルキル化合物の製造
は、カルバペネム抗菌化合物の製造技術でよく知られた
技術を使い簡単な方式で実施される。たとえば、J. G.
devries ら、Heterocycles、２３巻、８号、１９１５頁
（１９８５年）；ＢＥ９００ ７１８Ａ（Sandoz) ；日
本特許公報第６−０１６３−８８２−Ａ号（三楽酒造）
参照。
【００３４】一般式（Ｉ）の好ましい化合物において
は、Ｒ1 は水素である。さらに好ましくは、Ｒi が水素
でＲ2 が（Ｒ）−CH3CH(OH) −または（Ｒ）−CH3CH(F)
−である。最も好ましい場合には、Ｒ1 が水素で、Ｒ2
が（Ｒ）−CH3CH(OH) −である。Ｒ＝Ｈがふつうは好ま
しいが、Ｒ＝CH3 が改良された化学安定性、水溶解度、
または薬物動態学的挙動を与え得る場合がある。置換基
Ｒ＝CH3 はどちらの立体配置、すなわちα−またはβ−
立体異性体であることができる。さらに好ましい化合物
においては、フェナントレンの１，９または１０位の少
なくとも１個のＲa は水素以外である。最っとも好まし
い化合物においては、１，９または１０位のどちらかの
うち全部で２個までのＲa 置換基は水素以外である。
は、Ｒ1 は水素である。さらに好ましくは、Ｒi が水素
でＲ2 が（Ｒ）−CH3CH(OH) −または（Ｒ）−CH3CH(F)
−である。最も好ましい場合には、Ｒ1 が水素で、Ｒ2
が（Ｒ）−CH3CH(OH) −である。Ｒ＝Ｈがふつうは好ま
しいが、Ｒ＝CH3 が改良された化学安定性、水溶解度、
または薬物動態学的挙動を与え得る場合がある。置換基
Ｒ＝CH3 はどちらの立体配置、すなわちα−またはβ−
立体異性体であることができる。さらに好ましい化合物
においては、フェナントレンの１，９または１０位の少
なくとも１個のＲa は水素以外である。最っとも好まし
い化合物においては、１，９または１０位のどちらかの
うち全部で２個までのＲa 置換基は水素以外である。
【００３５】適当なＲa は構造式Ｉと会合する上記のも
のである。好ましいＲa はヒドロキシで一置換されたC
1-4アルキルであり、例えば、ヒドロキシメチル、ホル
ミル、−COOKの様なカルボキシ、−CONH2 の様なカルバ
モイル、−CH＝NOH の様なヒドロキシイミノメチル、ま
たはシアノである。
のである。好ましいＲa はヒドロキシで一置換されたC
1-4アルキルであり、例えば、ヒドロキシメチル、ホル
ミル、−COOKの様なカルボキシ、−CONH2 の様なカルバ
モイル、−CH＝NOH の様なヒドロキシイミノメチル、ま
たはシアノである。
【００３６】この好ましい置換基に関して、ヒドロキシ
メチル基はフローシートＡ及びＢで示す様にそのフェナ
ントレンの９または１０位で得ることができる。そのヒ
ドロキシメチルは以下の様に位置１，５，６，７または
８のいずれかで得ることができる。前駆置換基としての
メチルは公知手段により適切な位置に出発物質Ａ１及び
／またはＡ２上に置換され、その出発物質はフローシー
トＡに従い相当するメチル置換体Ａ５へ反応する。この
点で、その９または１０位のカルボキシは所望ならば、
キノリンのような高沸点溶媒中 CuCO3のような銅塩また
は銅粉で加熱することによりメチル置換体Ａ５から除去
できる。結局、メチル置換体Ａ５のメチル置換基は、ク
ロミウムトリオキサイドでカルボキシへまたＮ−ブロモ
スクシンイミドでブロモメチルへ酸化できる。この前駆
置換基、メチル、のこの酸化は、その酸化条件がアゼチ
ジン−２−オンまたは続くカルバペネムのどちらかと相
容れないそのアゼチジン−２−オン上のフェナントレン
を置換するよりも有利に遂行される。フェナントレンの
１，５，６，７または８がカルボキシまたはブロモメチ
ルで置換したものは、相当する異性体Ｂ１を得るために
さらに合成される。そのカルボキシ置換体の場合では、
フローシートＡで前述した様に達成される。ブロモメチ
ル置換体の場合は、３工程で異性体Ｂ１への変換が達成
される。ブロモメチル化合物のＤＭＦ中８０℃での酢酸
カリウムとの反応は相当するアセトキシメチル化合物を
与える。その酢酸基の除去は、例えば、メタノール性水
酸化ナトリウムによる加水分解によりまたはＴＨＦ中で
のジイソブチルアンモニウムハイドライドによる還元に
よりそのヒドロキシメチル置換化合物を与え、これはジ
クロロメタン中ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ト
リエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンによる
シリル化により異性体Ｂ１へ変換する。さらに、フロー
シートＢによる異性体Ｂ１の合成は相当する異性体Ｂ
３、Ｂ３Ａ及びＢ４を生成する。もちろん、異性体Ｂ４
は上記で見られる１，５，６，７または８位のヒドロキ
シメチルである。
メチル基はフローシートＡ及びＢで示す様にそのフェナ
ントレンの９または１０位で得ることができる。そのヒ
ドロキシメチルは以下の様に位置１，５，６，７または
８のいずれかで得ることができる。前駆置換基としての
メチルは公知手段により適切な位置に出発物質Ａ１及び
／またはＡ２上に置換され、その出発物質はフローシー
トＡに従い相当するメチル置換体Ａ５へ反応する。この
点で、その９または１０位のカルボキシは所望ならば、
キノリンのような高沸点溶媒中 CuCO3のような銅塩また
は銅粉で加熱することによりメチル置換体Ａ５から除去
できる。結局、メチル置換体Ａ５のメチル置換基は、ク
ロミウムトリオキサイドでカルボキシへまたＮ−ブロモ
スクシンイミドでブロモメチルへ酸化できる。この前駆
置換基、メチル、のこの酸化は、その酸化条件がアゼチ
ジン−２−オンまたは続くカルバペネムのどちらかと相
容れないそのアゼチジン−２−オン上のフェナントレン
を置換するよりも有利に遂行される。フェナントレンの
１，５，６，７または８がカルボキシまたはブロモメチ
ルで置換したものは、相当する異性体Ｂ１を得るために
さらに合成される。そのカルボキシ置換体の場合では、
フローシートＡで前述した様に達成される。ブロモメチ
ル置換体の場合は、３工程で異性体Ｂ１への変換が達成
される。ブロモメチル化合物のＤＭＦ中８０℃での酢酸
カリウムとの反応は相当するアセトキシメチル化合物を
与える。その酢酸基の除去は、例えば、メタノール性水
酸化ナトリウムによる加水分解によりまたはＴＨＦ中で
のジイソブチルアンモニウムハイドライドによる還元に
よりそのヒドロキシメチル置換化合物を与え、これはジ
クロロメタン中ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ト
リエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンによる
シリル化により異性体Ｂ１へ変換する。さらに、フロー
シートＢによる異性体Ｂ１の合成は相当する異性体Ｂ
３、Ｂ３Ａ及びＢ４を生成する。もちろん、異性体Ｂ４
は上記で見られる１，５，６，７または８位のヒドロキ
シメチルである。
【００３７】フェナントレン上の好ましいフォルミル置
換はスウェーン酸化によるＢ４のヒドロキシメチル置換
から得られる。例えば、異性体Ｂ４は塩化メチレン中、
−７０℃乃至室温で活性剤としてのトリエチルアミン及
び塩化オキザリル−ジメチルスルフォキサイドを使用し
て酸化する。勿論、フォルミル置換の位置は異性体Ｂ４
中のヒドロキシメチル基の位置に依存する。
換はスウェーン酸化によるＢ４のヒドロキシメチル置換
から得られる。例えば、異性体Ｂ４は塩化メチレン中、
−７０℃乃至室温で活性剤としてのトリエチルアミン及
び塩化オキザリル−ジメチルスルフォキサイドを使用し
て酸化する。勿論、フォルミル置換の位置は異性体Ｂ４
中のヒドロキシメチル基の位置に依存する。
【００３８】フェナントレン上の好ましい−CH＝NOH 置
換基は上記のフォルミル置換から便宜に得ることができ
る。これは単にフォルミル置換化合物を適当な溶剤中、
室温でヒドロキシアミンに暴露することによって行なわ
れる。
換基は上記のフォルミル置換から便宜に得ることができ
る。これは単にフォルミル置換化合物を適当な溶剤中、
室温でヒドロキシアミンに暴露することによって行なわ
れる。
【００３９】フェナントレン上の好ましいシアノ置換基
は上記の−CH＝NOH 置換から便宜に得ることができる。
−CH＝NOH 置換化合物を溶剤中、−７０℃で無水トリフ
ルオロ酢酸（Triflic anhydride ）及びトリエチルアミ
ンで脱水する。
は上記の−CH＝NOH 置換から便宜に得ることができる。
−CH＝NOH 置換化合物を溶剤中、−７０℃で無水トリフ
ルオロ酢酸（Triflic anhydride ）及びトリエチルアミ
ンで脱水する。
【００４０】フェナントレン上の好ましい−COOK置換基
は上記のヒドロキシメチル置換Ｂ３Ａ又は異性体Ｂ３Ａ
から得ることができる。例えば、異性体Ｂ３Ａをジョー
ンズ試薬で酸化して、ヒドロキシメチル置換体をカルボ
ン酸基に転換する。ジョーンズ試薬での酸化はカルバペ
ネムと共用出来ず、従って最適には環化の前に行なわれ
る。環化の前に、カルボン酸基は、カルバペネムの環化
が出来る様に、アリルエステルとして保護される。保護
はアリルブロマイドとトリエチルアミンでアルキル化し
て行なわれる。環化に続く脱保護はMcCombie及びJeffre
y 、J. Org. Chem.,４７、Ｐ．２５０５（１９８３）記
載の様に２−エチルヘキサン酸カリウムを含む溶液中で
パラジウム触媒反応で行なわれる。このような溶液中で
の脱保護は所期のカリウム塩を生ずる。
は上記のヒドロキシメチル置換Ｂ３Ａ又は異性体Ｂ３Ａ
から得ることができる。例えば、異性体Ｂ３Ａをジョー
ンズ試薬で酸化して、ヒドロキシメチル置換体をカルボ
ン酸基に転換する。ジョーンズ試薬での酸化はカルバペ
ネムと共用出来ず、従って最適には環化の前に行なわれ
る。環化の前に、カルボン酸基は、カルバペネムの環化
が出来る様に、アリルエステルとして保護される。保護
はアリルブロマイドとトリエチルアミンでアルキル化し
て行なわれる。環化に続く脱保護はMcCombie及びJeffre
y 、J. Org. Chem.,４７、Ｐ．２５０５（１９８３）記
載の様に２−エチルヘキサン酸カリウムを含む溶液中で
パラジウム触媒反応で行なわれる。このような溶液中で
の脱保護は所期のカリウム塩を生ずる。
【００４１】好ましいカルバモイル、−CONH2 はＢ３Ａ
または異性体Ｂ３Ａからヒドロキシメチル基をジョーン
ズ試薬で上記の相当するカルボン酸基に酸化することで
得られる。このカルボン酸置換基は、有機溶媒中室温で
１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル及びアンモニアと順次接触することでカルボキシアミ
ド基（−CONH2 ）に転換される。置換アミド類は勿論ア
ンモニアを相当する置換アミンに置き換えることによっ
て得られる。カルボキシ置換は対照的に、このカルバモ
イル基はカルバペネム環化の条件でも保護の必要はな
い。
または異性体Ｂ３Ａからヒドロキシメチル基をジョーン
ズ試薬で上記の相当するカルボン酸基に酸化することで
得られる。このカルボン酸置換基は、有機溶媒中室温で
１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル及びアンモニアと順次接触することでカルボキシアミ
ド基（−CONH2 ）に転換される。置換アミド類は勿論ア
ンモニアを相当する置換アミンに置き換えることによっ
て得られる。カルボキシ置換は対照的に、このカルバモ
イル基はカルバペネム環化の条件でも保護の必要はな
い。
【００４２】上記ＩＩ型の好ましい基Ｒa で置換した化
合物はフローシートＣ記載の合成法を採ることで得られ
る。この場合、上記合成法はカルバペネムへのフェナン
トレン側鎖の結合前の中間体Ｃ３上で、又はその結合の
後でＣ４上で行なう事ができる。
合物はフローシートＣ記載の合成法を採ることで得られ
る。この場合、上記合成法はカルバペネムへのフェナン
トレン側鎖の結合前の中間体Ｃ３上で、又はその結合の
後でＣ４上で行なう事ができる。
【００４３】上記製造法に於て、カルバペネムの３−位
置のカルボキシル基及び８−位置のヒドロキシル基は最
後から２番目の製品が合成できるまで保護基で封鎖され
たままである。適当なヒドロキシル保護基、Ｐ′、はシ
リル基、例えばトリアルキルシリル、アリール（アルキ
ル）アルコキシシリル、アルコキシジアリールシリル及
びジアリールアルキルシリル等、及びカーボネート基、
例えばアルキルオキシカルボニル及び置換アルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及び置換ベン
ジルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニル及び
置換アリルオキシカルボニル等である。好ましい保護基
はメトキシ−ｔ−ブチルフェニルシリル、ｔ−ブトキシ
ジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエチルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニ
ルである。上記に加えて又は含めて工程式に示した適当
なカルボキシ保護基、Ｍ、を以下に記載する。
置のカルボキシル基及び８−位置のヒドロキシル基は最
後から２番目の製品が合成できるまで保護基で封鎖され
たままである。適当なヒドロキシル保護基、Ｐ′、はシ
リル基、例えばトリアルキルシリル、アリール（アルキ
ル）アルコキシシリル、アルコキシジアリールシリル及
びジアリールアルキルシリル等、及びカーボネート基、
例えばアルキルオキシカルボニル及び置換アルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及び置換ベン
ジルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニル及び
置換アリルオキシカルボニル等である。好ましい保護基
はメトキシ−ｔ−ブチルフェニルシリル、ｔ−ブトキシ
ジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエチルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニ
ルである。上記に加えて又は含めて工程式に示した適当
なカルボキシ保護基、Ｍ、を以下に記載する。
【００４４】脱保護は通常の方法で行なわれる。フロー
シートＢに従って製造された化合物に対しては、脱保護
は２−エチルヘキサン酸カリウムと２−エチルヘキサン
酸又は逆にピロリジンの様なその他の適当な求核試薬を
含む溶液中で、パラジウム触媒反応で行なわれる。又
は、フローシートＣを経由して製造された化合物に対し
ては、脱保護は継続して行なわれる。このように、化合
物Ｃ４は先ず最初にテトラヒドロフランの様な有機溶媒
中０℃乃至周囲温度で数分間乃至数時間酢酸又は希 HCl
などの様な水性酸性条件に暴露される。脱シリル化され
たカルバペネムは通常の方法で分離されるが、より便宜
的には最終脱保護工程に掛けられる。このように、NaHC
O3又はKHCO3 の様な無機塩基及び１０％Pd／Ｃの添加に
よってｐ−ニトロベンジル保護基の分離及び式Ｉの最終
製品の生成が行なわれる。
シートＢに従って製造された化合物に対しては、脱保護
は２−エチルヘキサン酸カリウムと２−エチルヘキサン
酸又は逆にピロリジンの様なその他の適当な求核試薬を
含む溶液中で、パラジウム触媒反応で行なわれる。又
は、フローシートＣを経由して製造された化合物に対し
ては、脱保護は継続して行なわれる。このように、化合
物Ｃ４は先ず最初にテトラヒドロフランの様な有機溶媒
中０℃乃至周囲温度で数分間乃至数時間酢酸又は希 HCl
などの様な水性酸性条件に暴露される。脱シリル化され
たカルバペネムは通常の方法で分離されるが、より便宜
的には最終脱保護工程に掛けられる。このように、NaHC
O3又はKHCO3 の様な無機塩基及び１０％Pd／Ｃの添加に
よってｐ−ニトロベンジル保護基の分離及び式Ｉの最終
製品の生成が行なわれる。
【００４５】上記定義に関連して、「アルキル」は直鎖
または分枝鎖の脂肪続炭化水素基を意味する。「ヘテロ
原子」は独立の基準で選択したＮ、Ｓ、又はＯを意味す
る。「ヘテロアリール」は、基Ｒx との関連で、特定の
且限定された意味を有し、単に、単環（monocyclic）を
意味する。単環ヘテロアリール基は少なくとも一個の窒
素原子を持ち、そして任意に多くても一個の酸素原子又
は硫黄ヘテロ原子が更に存在できる。この型のヘテロア
リール基はピロール及びピリジン（１ Ｎ）、及びオサ
キゾール、チアゾール又はオキサジン（１ Ｎ＋１０又
は１ Ｓ) である。最初の窒素及び酸素又は、例えば、
チアジアゾール（２Ｎ′Ｓ＋１ Ｓ) を形成する硫黄と
共に更に窒素が存在する時は、好ましいヘテロアリール
基は、一個以上の窒素がある時は、窒素ヘテロ原子だけ
が存在する場合のものである。これらの典型的なものは
ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン及びピラジン
（２Ｎ′Ｓ）及びトリアジン（３Ｎ′Ｓ）である。
または分枝鎖の脂肪続炭化水素基を意味する。「ヘテロ
原子」は独立の基準で選択したＮ、Ｓ、又はＯを意味す
る。「ヘテロアリール」は、基Ｒx との関連で、特定の
且限定された意味を有し、単に、単環（monocyclic）を
意味する。単環ヘテロアリール基は少なくとも一個の窒
素原子を持ち、そして任意に多くても一個の酸素原子又
は硫黄ヘテロ原子が更に存在できる。この型のヘテロア
リール基はピロール及びピリジン（１ Ｎ）、及びオサ
キゾール、チアゾール又はオキサジン（１ Ｎ＋１０又
は１ Ｓ) である。最初の窒素及び酸素又は、例えば、
チアジアゾール（２Ｎ′Ｓ＋１ Ｓ) を形成する硫黄と
共に更に窒素が存在する時は、好ましいヘテロアリール
基は、一個以上の窒素がある時は、窒素ヘテロ原子だけ
が存在する場合のものである。これらの典型的なものは
ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン及びピラジン
（２Ｎ′Ｓ）及びトリアジン（３Ｎ′Ｓ）である。
【００４６】ヘテロアリール基Ｒx は、上記定義のごと
く、常に任意にＲq でモノ置換されている、そして置換
は一個の炭素原子上又は一個のヘテロ原子上にあること
ができる、ただし後者の場合、ある種の置換基の選択は
適当でない事がある。
く、常に任意にＲq でモノ置換されている、そして置換
は一個の炭素原子上又は一個のヘテロ原子上にあること
ができる、ただし後者の場合、ある種の置換基の選択は
適当でない事がある。
【００４７】本発明の特定の化合物を表Ｉ及び表ＩＩに
列記する。表Ｉ
列記する。表Ｉ
【化１９】
【表１】
【表２】
【表３】 表ＩＩ
【化２０】
【表４】
【００４８】本発明のカルバペネム化合物類はそれ自身
で及びそれらの製薬的に許容される塩及びエステルの形
で動物及びヒトの細菌性感染の治療に有用である。述語
「製薬的に許容されるエステル又は塩」は本発明の化合
物のそれらの塩及びエステル形を意味し、製薬化学者に
自明のものである。即ち、それらは無毒性であり、その
化合物の薬物動力学的性質（パレット化性、吸収、分
布、代謝及び排泄）に好ましく作用するものである。よ
り実際的で、選択上重要な、その他の要素はバルク薬剤
の原材料価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性
及び流動性などである。便宜には、製薬組成物は活性成
分を製薬的に許容される担体と組合わせて調製される。
このように、本発明は製薬組成物及び本発明の新規カル
バペネム化合物を活性成分として利用する細菌性感染の
治療方法にも関する。
で及びそれらの製薬的に許容される塩及びエステルの形
で動物及びヒトの細菌性感染の治療に有用である。述語
「製薬的に許容されるエステル又は塩」は本発明の化合
物のそれらの塩及びエステル形を意味し、製薬化学者に
自明のものである。即ち、それらは無毒性であり、その
化合物の薬物動力学的性質（パレット化性、吸収、分
布、代謝及び排泄）に好ましく作用するものである。よ
り実際的で、選択上重要な、その他の要素はバルク薬剤
の原材料価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性
及び流動性などである。便宜には、製薬組成物は活性成
分を製薬的に許容される担体と組合わせて調製される。
このように、本発明は製薬組成物及び本発明の新規カル
バペネム化合物を活性成分として利用する細菌性感染の
治療方法にも関する。
【００４９】上記の製薬的に許容される塩は−COOMの形
を取り得る。Ｍはナトリウム又はカリウムの様なアルカ
リ金属カチオンである。製薬的に許容されるＭ用のその
他のカチオンはカルシウム、マグネシウム、亜鉛、アン
モニウム、又はテトラメチルアンモニウム、テトラブチ
ルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウ
ム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等
のアルキルアンモニウムカチオンである。
を取り得る。Ｍはナトリウム又はカリウムの様なアルカ
リ金属カチオンである。製薬的に許容されるＭ用のその
他のカチオンはカルシウム、マグネシウム、亜鉛、アン
モニウム、又はテトラメチルアンモニウム、テトラブチ
ルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウ
ム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等
のアルキルアンモニウムカチオンである。
【００５０】本発明の新規カルバペネム化合物の製薬的
に許容されるエステルは既に当業化学者に自明である様
なものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８
号の第９欄第６１行乃至第１２欄第５１行に詳細に記載
されている化合物が含まれ、ここに参考として組み入れ
られている。この様な製薬的に許容されるエステルとし
ては、物理的条件下で加水分解された化合物、例えば、
ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニル及びメトキシメチル、及び米国特許第
４，４７９，９４７号に詳細に記載されている化合物が
含まれ、ここに参考として組み入れられている。
に許容されるエステルは既に当業化学者に自明である様
なものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８
号の第９欄第６１行乃至第１２欄第５１行に詳細に記載
されている化合物が含まれ、ここに参考として組み入れ
られている。この様な製薬的に許容されるエステルとし
ては、物理的条件下で加水分解された化合物、例えば、
ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニル及びメトキシメチル、及び米国特許第
４，４７９，９４７号に詳細に記載されている化合物が
含まれ、ここに参考として組み入れられている。
【００５１】本発明の新規カルバペネム化合物はCOOMの
形を採ることができ、ここでＭは容易に除去できるカル
ボキシル保護基である。この様な以上の封鎖基は既知の
エステル基であり、カルボキシル基を上記合成工程中保
護的に封鎖するのに使用される。これら従来の封鎖基は
容易に除去できる。即ち、それらは、もし所望であれ
ば、解裂或は分子中の残部のその他の破壊を引き起こさ
ない手順で除去できる。その様な手順には、化学的加水
分解及び酵素的加水分解、化学的還元又は酸化剤による
温和な条件下での処理、遷移金属触媒及び求核剤による
処理、及び触媒的水素化が含まれる。広範には、その様
なエステル保護基はアルキル、置換アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
置換アリル及びトリオルガノシリルがある。その様なエ
ステル保護基の特別な例としては、ベンズヒドリル、ｐ
−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−
クロロアリル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメ
チル）シリルエチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ
ル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフ
ェニル及び４−ピリジルメチルがある。
形を採ることができ、ここでＭは容易に除去できるカル
ボキシル保護基である。この様な以上の封鎖基は既知の
エステル基であり、カルボキシル基を上記合成工程中保
護的に封鎖するのに使用される。これら従来の封鎖基は
容易に除去できる。即ち、それらは、もし所望であれ
ば、解裂或は分子中の残部のその他の破壊を引き起こさ
ない手順で除去できる。その様な手順には、化学的加水
分解及び酵素的加水分解、化学的還元又は酸化剤による
温和な条件下での処理、遷移金属触媒及び求核剤による
処理、及び触媒的水素化が含まれる。広範には、その様
なエステル保護基はアルキル、置換アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
置換アリル及びトリオルガノシリルがある。その様なエ
ステル保護基の特別な例としては、ベンズヒドリル、ｐ
−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−
クロロアリル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメ
チル）シリルエチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ
ル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフ
ェニル及び４−ピリジルメチルがある。
【００５２】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
小範囲のグラム陰性菌に対して活性な価値ある抗菌剤で
あり、従って、ヒト及び獣医薬に利用出来る。本発明の
抗菌剤は医薬品としての用途に限定されず、すべての工
業分野、例えば動物飼料への添加剤、食品の保存剤、消
毒薬、及びバクテリアの繁殖の制御が望まれるその他の
工業システムに使用できる。例えば、それらは医療器具
や歯科器具上の有害なバクテリアの成長を破壊又は抑制
するために、溶液百万部当たり抗菌剤を０．１乃至１０
０部の濃度範囲の水性組成物として使用でき、そして工
業的利用、例えば、水性ペイント及び製紙の白水におけ
る殺菌剤として、有害なバクテリアの成長を抑制するた
めに使用され得る。
小範囲のグラム陰性菌に対して活性な価値ある抗菌剤で
あり、従って、ヒト及び獣医薬に利用出来る。本発明の
抗菌剤は医薬品としての用途に限定されず、すべての工
業分野、例えば動物飼料への添加剤、食品の保存剤、消
毒薬、及びバクテリアの繁殖の制御が望まれるその他の
工業システムに使用できる。例えば、それらは医療器具
や歯科器具上の有害なバクテリアの成長を破壊又は抑制
するために、溶液百万部当たり抗菌剤を０．１乃至１０
０部の濃度範囲の水性組成物として使用でき、そして工
業的利用、例えば、水性ペイント及び製紙の白水におけ
る殺菌剤として、有害なバクテリアの成長を抑制するた
めに使用され得る。
【００５３】本発明の化合物は種々の製薬製剤として使
用できる。それらはカプセル、粉末形態、溶液形態或は
懸濁液形態として使用され得る。それらは種々の方法で
投与される。基本的には局所的又は注射による非経口的
（静脈内的又は筋内的）方法が含まれる。
用できる。それらはカプセル、粉末形態、溶液形態或は
懸濁液形態として使用され得る。それらは種々の方法で
投与される。基本的には局所的又は注射による非経口的
（静脈内的又は筋内的）方法が含まれる。
【００５４】注射用組成物はアンプル状の単位投与形態
で又は複数投与形態のコンテナーとして製作される。こ
の組成物は懸濁液、溶液、又は油性又は水性媒体中のエ
マルジョンとして使用でき、そして調合剤を含むことが
できる。又は、活性成分は、摂取の時に、滅菌水の様な
適当な媒体で再構成するために粉末形態である事も出来
る。局所投与剤は軟膏、クリーム、ローション、塗布
剤、または粉末として、親水性又は疎水性に調製するこ
とができる。
で又は複数投与形態のコンテナーとして製作される。こ
の組成物は懸濁液、溶液、又は油性又は水性媒体中のエ
マルジョンとして使用でき、そして調合剤を含むことが
できる。又は、活性成分は、摂取の時に、滅菌水の様な
適当な媒体で再構成するために粉末形態である事も出来
る。局所投与剤は軟膏、クリーム、ローション、塗布
剤、または粉末として、親水性又は疎水性に調製するこ
とができる。
【００５５】投与されるべき投与量は処置される対象物
の条件やサイズ、並びに投与の経路及び頻度、一般的な
感染に好ましい注射による筋内経路に広範囲に依存す
る。このような事は、然しながら、抗菌剤技術における
既知の処置の原理に従って、医師の裁量に任される。そ
の他正確な投与量決定に影響する要素は、感染の性質及
び処置される固体に特有な素姓とは別に、本発明の選ば
れた種の分子量である。
の条件やサイズ、並びに投与の経路及び頻度、一般的な
感染に好ましい注射による筋内経路に広範囲に依存す
る。このような事は、然しながら、抗菌剤技術における
既知の処置の原理に従って、医師の裁量に任される。そ
の他正確な投与量決定に影響する要素は、感染の性質及
び処置される固体に特有な素姓とは別に、本発明の選ば
れた種の分子量である。
【００５６】ヒト用組成物は、液状又は固体状に関わら
ず、活性成分を０．１乃至９９％含むことが出来、好ま
しい範囲は約１０乃至６０％である。この組成物は一般
に活性成分を約１５mgないし１５００mg含む。然しなが
ら、通常約２５０mg乃至１０００mgの投与量が好ましく
使用される。筋内投与の場合、単位投与剤は普通滅菌水
溶液中の又は溶液用に意図された溶解姓の粉末形態中の
純化合物Ｉである。
ず、活性成分を０．１乃至９９％含むことが出来、好ま
しい範囲は約１０乃至６０％である。この組成物は一般
に活性成分を約１５mgないし１５００mg含む。然しなが
ら、通常約２５０mg乃至１０００mgの投与量が好ましく
使用される。筋内投与の場合、単位投与剤は普通滅菌水
溶液中の又は溶液用に意図された溶解姓の粉末形態中の
純化合物Ｉである。
【００５７】化合物Ｉの抗菌剤の投与の好ましい方法は
静脈内注入（i. v. infusion）、静脈内巨丸（i. v. bo
lus)、筋内注射（i. m. injection)である。
静脈内注入（i. v. infusion）、静脈内巨丸（i. v. bo
lus)、筋内注射（i. m. injection)である。
【００５８】成人に対しては、体重１kg当たり式Ｉの抗
菌剤化合物５乃至５０mgを１日に２乃至４回投与するの
が好ましい。好ましい投与量は１日当たり式Ｉの抗菌剤
化合物２５０mg乃至１０００mgを２回（b. i. d.) 、３
回（t. i. d.) 又は４回（q.i. d.) である。より特定
的には、温和な感染に対しては２５０mg t. i. d. 又は
q. i. d. を勧める。高度にかかりやすいグラム陽性生
体に対する中程度の感染には５００mg t. i. d. 又は
q. i. d. の投与量が勧告される。生体に対して厳し
い、生命を脅かす感染には抗菌剤にたいしては上限の感
度で、１０００mg t. i. d. 又は q. i. d. の投与量が
勧告される。
菌剤化合物５乃至５０mgを１日に２乃至４回投与するの
が好ましい。好ましい投与量は１日当たり式Ｉの抗菌剤
化合物２５０mg乃至１０００mgを２回（b. i. d.) 、３
回（t. i. d.) 又は４回（q.i. d.) である。より特定
的には、温和な感染に対しては２５０mg t. i. d. 又は
q. i. d. を勧める。高度にかかりやすいグラム陽性生
体に対する中程度の感染には５００mg t. i. d. 又は
q. i. d. の投与量が勧告される。生体に対して厳し
い、生命を脅かす感染には抗菌剤にたいしては上限の感
度で、１０００mg t. i. d. 又は q. i. d. の投与量が
勧告される。
【００５９】小人に対しては、体重１kg当たり５乃至２
５mgを１日に２乃至４回投与するのが好ましい。１０mg
／kg t. i. d. または q. i. d. の投与量を通常勧告さ
れる。
５mgを１日に２乃至４回投与するのが好ましい。１０mg
／kg t. i. d. または q. i. d. の投与量を通常勧告さ
れる。
【００６０】式Ｉの抗菌剤化合物はカルバペネム類又は
１−カルバデチアペネム類として知られる広い群に属す
る。天然産のカルバペネム類はデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）として知られる腎臓の酵素によって敏感に攻
撃され得る。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の
効力を減少するかもしれない。一方、本発明の化合物は
それらの攻撃に対して顕著に影響を受けることが少な
い。そしてそれ故に、ＤＨＰ抑制剤を使用する必要がな
い。然しながら、それらの使用は本発明の一部として任
意であり、考慮されるものである。ＤＨＰ抑制剤及びそ
のカルバペネム抗菌剤との共用は先行技術〔欧州特許出
願第７９１０２６１６．４号、１９７９年７月２４日出
願（特許第０００７６１４号）、及び同第８２１０７１
７４．３号、１９８２年８月９日出願（公告第００７２
０１４号）参照〕に開示されている。
１−カルバデチアペネム類として知られる広い群に属す
る。天然産のカルバペネム類はデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）として知られる腎臓の酵素によって敏感に攻
撃され得る。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の
効力を減少するかもしれない。一方、本発明の化合物は
それらの攻撃に対して顕著に影響を受けることが少な
い。そしてそれ故に、ＤＨＰ抑制剤を使用する必要がな
い。然しながら、それらの使用は本発明の一部として任
意であり、考慮されるものである。ＤＨＰ抑制剤及びそ
のカルバペネム抗菌剤との共用は先行技術〔欧州特許出
願第７９１０２６１６．４号、１９７９年７月２４日出
願（特許第０００７６１４号）、及び同第８２１０７１
７４．３号、１９８２年８月９日出願（公告第００７２
０１４号）参照〕に開示されている。
【００６１】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制剤が所望さ
れ又は必要である所では、上記特許及び公告に記載の適
当なＤＨＰ抑制剤と共に組合わせられ又は使用される。
この様に、引用された欧州特許出願が１．）本カルバペ
ネム類のＤＨＰ感受性を測定する手順を決め、そして
２．）適当な抑制剤、組合わせ組成物及び処置の方法を
開示している範囲内で、それらはここに参考として組入
れられる。式Ｉの化合物のＤＨＰ抑制剤との好ましい重
量比は組合わせ組成物中で約１：１である。好ましいＤ
ＨＰ抑制剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩であ
る。
れ又は必要である所では、上記特許及び公告に記載の適
当なＤＨＰ抑制剤と共に組合わせられ又は使用される。
この様に、引用された欧州特許出願が１．）本カルバペ
ネム類のＤＨＰ感受性を測定する手順を決め、そして
２．）適当な抑制剤、組合わせ組成物及び処置の方法を
開示している範囲内で、それらはここに参考として組入
れられる。式Ｉの化合物のＤＨＰ抑制剤との好ましい重
量比は組合わせ組成物中で約１：１である。好ましいＤ
ＨＰ抑制剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩であ
る。
【００６２】実施例１
【化２１】 α−（２−ニトロフェニル）−ｐ−ブロモケイ皮酸
（１） ４−ブロモベンズアルデヒド（２７．７５ｇ、０．１５
０モル）、２−ニトロフェニル酢酸（２７．１８ｇ、
０．１５０モル）およびトリエチルアミン（２１．０m
l、０．１５０モル）の無水酢酸１５０ml溶液を、４０
℃に３８時間加温した後、水９００ml中に注加し、有機
層が凝固するまで攪拌した。固体を濾別し、真空乾燥し
て黄褐色固体の標題の化合物４８．３ｇ（９２％）を得
た。このものは次の反応に直接使用するのに十分な純度
を有していた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，ｄ6 −acetone)：δ７．０
６（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１
Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，２Ｈ）、７．６５
（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｃ）、８．
２（ｍ，１Ｈ）。
（１） ４−ブロモベンズアルデヒド（２７．７５ｇ、０．１５
０モル）、２−ニトロフェニル酢酸（２７．１８ｇ、
０．１５０モル）およびトリエチルアミン（２１．０m
l、０．１５０モル）の無水酢酸１５０ml溶液を、４０
℃に３８時間加温した後、水９００ml中に注加し、有機
層が凝固するまで攪拌した。固体を濾別し、真空乾燥し
て黄褐色固体の標題の化合物４８．３ｇ（９２％）を得
た。このものは次の反応に直接使用するのに十分な純度
を有していた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，ｄ6 −acetone)：δ７．０
６（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１
Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，２Ｈ）、７．６５
（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｃ）、８．
２（ｍ，１Ｈ）。
【００６３】実施例２
【化２２】 α−（０−アミノフェニル）−ｐ−ブロモケイ皮酸ナト
リウム FeSO4 ．７H2O （１６３ｇ、０．５８６モル）の水１８
０ml中の混合物を２．５Ｎ NaOH７２０mlに添加し、こ
の混合物を攪拌し、８０℃に加熱した。ケイ皮酸誘導体
（１）（２０．４ｇ、０．０５８５９モル）の０．５Ｎ
NaOH１８０ml中の溶液を滴下した。添加終了後、温度
を１００℃に上昇し、この温度に３０分間保持した。こ
の混合物を熱いうちに濾過し、濾液を室温までゆっくり
冷却した。得られた固体を濾別し、真空乾燥した後、黄
褐色固体の標題の化合物１２．１ｇ（６１％）を得た。
このものは精製することなく次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
６．９５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝
７．３Hz，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１
Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，２Ｈ）、７．７２
（ｓ，ＣＨ＝Ｃ，１Ｈ）。
リウム FeSO4 ．７H2O （１６３ｇ、０．５８６モル）の水１８
０ml中の混合物を２．５Ｎ NaOH７２０mlに添加し、こ
の混合物を攪拌し、８０℃に加熱した。ケイ皮酸誘導体
（１）（２０．４ｇ、０．０５８５９モル）の０．５Ｎ
NaOH１８０ml中の溶液を滴下した。添加終了後、温度
を１００℃に上昇し、この温度に３０分間保持した。こ
の混合物を熱いうちに濾過し、濾液を室温までゆっくり
冷却した。得られた固体を濾別し、真空乾燥した後、黄
褐色固体の標題の化合物１２．１ｇ（６１％）を得た。
このものは精製することなく次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
６．９５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝
７．３Hz，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１
Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，２Ｈ）、７．７２
（ｓ，ＣＨ＝Ｃ，１Ｈ）。
【００６４】実施例３
【化２３】 ３−ブロモフェナントレン−９−カルボン酸（３） アミノカルボオキシラート（２）（１３．３ｇ，３９．
１ミリモル）のエタノール１５５ml懸濁液を０℃に冷却
し、亜硝酸イソアミル（１８．０ml，１３４ミリモル）
を添加し、ついで１５％エタノール性 HCl（１２５ml）
を滴下した。得られた褐色のスラリーを、０℃において
さらに２時間攪拌し、ついで、 NaH2PO2・H2O （４１．
４ｇ、３９１ミリモル）と濃H2SO4 （３滴）との水６３
ml溶液を４０℃に保ち、激しく攪拌しながら銅粉（１．
８ｇ）を懸濁させ、この中に先のスラリーをゆっくり添
加した。添加終了後、この混合物を４０℃で１時間攪拌
し、ついで０℃まで冷却し、固体を濾別し、水で洗浄し
た。真空乾燥して褐色固体９．９ｇを得たが、これをCH
2Cl2−ＴＨＦ中に溶解し、濾過して無機物を除去し、蒸
発乾固して黄褐色固体の標題の化合物７．２８ｇ（６２
％）を得た。このものは精製することなく次の反応に使
用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，ｄ6 −acetone)：δ７．７
５（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８
Hz，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、
８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）、９．０
０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｍ，１Ｈ）。
１ミリモル）のエタノール１５５ml懸濁液を０℃に冷却
し、亜硝酸イソアミル（１８．０ml，１３４ミリモル）
を添加し、ついで１５％エタノール性 HCl（１２５ml）
を滴下した。得られた褐色のスラリーを、０℃において
さらに２時間攪拌し、ついで、 NaH2PO2・H2O （４１．
４ｇ、３９１ミリモル）と濃H2SO4 （３滴）との水６３
ml溶液を４０℃に保ち、激しく攪拌しながら銅粉（１．
８ｇ）を懸濁させ、この中に先のスラリーをゆっくり添
加した。添加終了後、この混合物を４０℃で１時間攪拌
し、ついで０℃まで冷却し、固体を濾別し、水で洗浄し
た。真空乾燥して褐色固体９．９ｇを得たが、これをCH
2Cl2−ＴＨＦ中に溶解し、濾過して無機物を除去し、蒸
発乾固して黄褐色固体の標題の化合物７．２８ｇ（６２
％）を得た。このものは精製することなく次の反応に使
用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，ｄ6 −acetone)：δ７．７
５（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８
Hz，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、
８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）、９．０
０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｍ，１Ｈ）。
【００６５】実施例４
【化２４】 ３−ブロモ−９−（ヒドロキシメチル）−フェナントレ
ン（４） ３−ブロモフェナントレン−９−カルボン酸（６．２７
ｇ，２０．８ミリモル）のＴＨＦ１００ml溶液を０℃に
冷却し、ＴＨＦ中のボラン溶液（１．０Ｍ，２５ml，２
５ミリモル）を滴下した。冷却浴を取り去り、得られた
溶液を室温で１９時間攪拌し、次いでメタノール（２５
ml）を注意深く添加して、反応を停止した。この溶液を
真空下で蒸発乾固させ、残留物をメタノール−CH2Cl2に
溶解させ、再度蒸発乾固させた。この溶解−蒸発乾固工
程を１回繰返して、褐色固体の標題の化合物５．９６ｇ
を得た。このものは精製することなく、次の反応に使用
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ５．１７（ｓ，
２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，５Ｈ）、８．１２（ｍ，
１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１
Ｈ）。
ン（４） ３−ブロモフェナントレン−９−カルボン酸（６．２７
ｇ，２０．８ミリモル）のＴＨＦ１００ml溶液を０℃に
冷却し、ＴＨＦ中のボラン溶液（１．０Ｍ，２５ml，２
５ミリモル）を滴下した。冷却浴を取り去り、得られた
溶液を室温で１９時間攪拌し、次いでメタノール（２５
ml）を注意深く添加して、反応を停止した。この溶液を
真空下で蒸発乾固させ、残留物をメタノール−CH2Cl2に
溶解させ、再度蒸発乾固させた。この溶解−蒸発乾固工
程を１回繰返して、褐色固体の標題の化合物５．９６ｇ
を得た。このものは精製することなく、次の反応に使用
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ５．１７（ｓ，
２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，５Ｈ）、８．１２（ｍ，
１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１
Ｈ）。
【００６６】実施例５
【化２５】 ３−ブロモ−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）フェナントレン（５） ３−ブロモ−９−（ヒドロキシメチル）フェナントレン
（４）（５．９６ｇ，２０．８ミリモル）とｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド（4.７ｇ，３１ミリモル）のCH
2Cl2１００mlとＴＨＦ２０mlとの溶液中に、トリエチル
アミン（4.９ml，３５ミリモル）を添加し、ついで４−
ジメチルアミノピリジン（２５０ml、２．０５ミリモ
ル）を添加した。室温で２０時間攪拌した後、この溶液
をエチルエーテル３００ml中に注加し、飽和NH4Cl 溶
液、飽和NaHCO3溶液、水および食塩水で連結して洗浄し
た。乾燥（Na2SO4）、蒸発乾固して褐色固体を得た。こ
れをシリカゲル４００ｇによるフラッシュ クロマトグ
ラフィー（CH2Cl2／ヘキサン１：４）で精製して、淡黄
色固体の標題の化合物７．２３ｇ（８７％）を得た。 1
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ０．１７２（ｓ，
６Ｈ）、０．９９５（ｓ，９Ｈ）、５．２１（ｓ，２
Ｈ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．
５Hz，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，
３Ｈ）、８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝
１．７１Hz，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００，４０２（Ｍ+ ）
チル）フェナントレン（５） ３−ブロモ−９−（ヒドロキシメチル）フェナントレン
（４）（５．９６ｇ，２０．８ミリモル）とｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド（4.７ｇ，３１ミリモル）のCH
2Cl2１００mlとＴＨＦ２０mlとの溶液中に、トリエチル
アミン（4.９ml，３５ミリモル）を添加し、ついで４−
ジメチルアミノピリジン（２５０ml、２．０５ミリモ
ル）を添加した。室温で２０時間攪拌した後、この溶液
をエチルエーテル３００ml中に注加し、飽和NH4Cl 溶
液、飽和NaHCO3溶液、水および食塩水で連結して洗浄し
た。乾燥（Na2SO4）、蒸発乾固して褐色固体を得た。こ
れをシリカゲル４００ｇによるフラッシュ クロマトグ
ラフィー（CH2Cl2／ヘキサン１：４）で精製して、淡黄
色固体の標題の化合物７．２３ｇ（８７％）を得た。 1
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ０．１７２（ｓ，
６Ｈ）、０．９９５（ｓ，９Ｈ）、５．２１（ｓ，２
Ｈ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．
５Hz，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，
３Ｈ）、８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝
１．７１Hz，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００，４０２（Ｍ+ ）
【００６７】実施例５Ａ
【化２６】 ３−トリメチルスタンニル−９−（ヒドロキシメチル）
フェナントレン（５Ａ） ブロモフェナントレン（５）（１．０２ｇ，２．５ミリ
モル）を無水ＴＨＦ（１５ml）に溶解し、窒素下で−７
８℃に冷却した。この溶液を攪拌しながら、この中にｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（２．２当量：５．５
ミリモル、３．０ml）を添加した。−７８℃で３０分間
放置した後、反応物を２０分間−５０℃に加温し、つい
でMe3SnCl （１．１当量：２．７５ミリモル：５４８m
g）を固体で添加した。冷却浴を取り去り、反応物を雰
囲気温度で反応させた。７５分間反応後、反応物を水で
停止した。溶剤を真空で除去し、残留物をEt2Oに溶解し
た。水と食塩水で洗浄した後、MgSO4 上で乾燥、濾過
し、溶剤を除去した。残留物を無水ＴＨＦに溶解し、ｎ
−Bu4NF のＴＨＦ１．０Ｍ溶液（１．１当量：２．７５
ミリモル，２．７５ml）で室温において５分間処理し
た。反応を飽和NH4Cl で停止した後、真空で溶剤を除去
した。残留物をEtoAc に溶解し、水と食塩水で洗浄し、
乾燥（MgSO4 ）し、濾過して、溶剤を真空で除去した。
フラッシュクロマトグラフィー（２５％EtoAc ／ヘキサ
ン）で精製して白色固体のスタニルアルコール（５Ａ）
７３３mg（７８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ０．４３（ｓ，
９Ｈ）、２．０５（broad ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，
２Ｈ）、７．５８−７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．７９
（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．
７Hz，１Ｈ）、８．７０−８．８９（ｍ，２Ｈ）。
フェナントレン（５Ａ） ブロモフェナントレン（５）（１．０２ｇ，２．５ミリ
モル）を無水ＴＨＦ（１５ml）に溶解し、窒素下で−７
８℃に冷却した。この溶液を攪拌しながら、この中にｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（２．２当量：５．５
ミリモル、３．０ml）を添加した。−７８℃で３０分間
放置した後、反応物を２０分間−５０℃に加温し、つい
でMe3SnCl （１．１当量：２．７５ミリモル：５４８m
g）を固体で添加した。冷却浴を取り去り、反応物を雰
囲気温度で反応させた。７５分間反応後、反応物を水で
停止した。溶剤を真空で除去し、残留物をEt2Oに溶解し
た。水と食塩水で洗浄した後、MgSO4 上で乾燥、濾過
し、溶剤を除去した。残留物を無水ＴＨＦに溶解し、ｎ
−Bu4NF のＴＨＦ１．０Ｍ溶液（１．１当量：２．７５
ミリモル，２．７５ml）で室温において５分間処理し
た。反応を飽和NH4Cl で停止した後、真空で溶剤を除去
した。残留物をEtoAc に溶解し、水と食塩水で洗浄し、
乾燥（MgSO4 ）し、濾過して、溶剤を真空で除去した。
フラッシュクロマトグラフィー（２５％EtoAc ／ヘキサ
ン）で精製して白色固体のスタニルアルコール（５Ａ）
７３３mg（７８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ０．４３（ｓ，
９Ｈ）、２．０５（broad ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，
２Ｈ）、７．５８−７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．７９
（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．
７Hz，１Ｈ）、８．７０−８．８９（ｍ，２Ｈ）。
【００６８】実施例６
【化２７】 α−（２−ニトロ−５−メチル−フェニル）−ｐ−ブロ
モケイ皮酸（６） ４−ブロモベンズアルデヒド（１９．５ｇ，１０６ミリ
モル）と２−ニトロ−５−メチルフェニル酢酸〔２０．
６ｇ，１０６ミリモル；J. G. Atkinso 等,Tetrahedron
Lett., ２８５７（１９７９）〕との混合物の無水酢
酸１００ml溶液に、トリエチルアミン（１4.７ml，１０
６ミリモル）を添加し、得られた赤色溶液を４０℃に７
０時間加温した。大部分の無水酢酸を真空下で蒸発し、
残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl 溶液、水およ
び食塩水で洗浄した。乾燥（MgSO4 ）し、蒸発乾固して
黄色固体の生成物３７．８７ｇ（９９％）を得た。この
ものは精製することなく、次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，ｄ6 −acetone)：δ２．３
１（ｓ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，２
Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．
６Hz，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Hz，１
Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．
４Hz，１Ｈ）。
モケイ皮酸（６） ４−ブロモベンズアルデヒド（１９．５ｇ，１０６ミリ
モル）と２−ニトロ−５−メチルフェニル酢酸〔２０．
６ｇ，１０６ミリモル；J. G. Atkinso 等,Tetrahedron
Lett., ２８５７（１９７９）〕との混合物の無水酢
酸１００ml溶液に、トリエチルアミン（１4.７ml，１０
６ミリモル）を添加し、得られた赤色溶液を４０℃に７
０時間加温した。大部分の無水酢酸を真空下で蒸発し、
残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl 溶液、水およ
び食塩水で洗浄した。乾燥（MgSO4 ）し、蒸発乾固して
黄色固体の生成物３７．８７ｇ（９９％）を得た。この
ものは精製することなく、次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，ｄ6 −acetone)：δ２．３
１（ｓ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，２
Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．
６Hz，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Hz，１
Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．
４Hz，１Ｈ）。
【００６９】実施例７
【化２８】 α−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−ｐ−ブロ
モケイ皮酸ナトリウム （７） 実施例２に記載した手順に従って、ニトロフェニルケイ
皮酸誘導体（６）（３９．６０ｇ，１１０．０ミリモ
ル）をFeSO4 −NaOHで還元し、黄色粉末のアミノ−カル
ボキシラート（７）３６．４６ｇ（９３％）を得た。こ
のものは精製することなく次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
２．４７（ｓ，３Ｈ）、７．０３（ｂｓ，１Ｈ）、７．
０５（ｄ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９H
z，３Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９Hz，２Ｈ）、７．８
２（ｓ，１Ｈ）。
モケイ皮酸ナトリウム （７） 実施例２に記載した手順に従って、ニトロフェニルケイ
皮酸誘導体（６）（３９．６０ｇ，１１０．０ミリモ
ル）をFeSO4 −NaOHで還元し、黄色粉末のアミノ−カル
ボキシラート（７）３６．４６ｇ（９３％）を得た。こ
のものは精製することなく次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
２．４７（ｓ，３Ｈ）、７．０３（ｂｓ，１Ｈ）、７．
０５（ｄ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９H
z，３Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９Hz，２Ｈ）、７．８
２（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】実施例８
【化２９】 ３−ブロモ−７−メチル−フェナントレン−９−カルボ
ン酸（８） アミノ−カルボキシラート（７）（３６．３ｇ，１０２
ミリモル）を、実施例３に記載した手順に従って環化
し、褐色固体の粗生成物２８．４８ｇ（８９％）を得
た。このものは極めて不溶解性であって、CH2Cl2−ＴＨ
Ｆ−アセトンで完全に抽出し、濾過した。濾液を蒸発乾
固して褐色固体５．９３ｇを得た。粗生成物の“比較的
可溶性”部分を次の実施例で使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，ｄ6 −acetone)：δ２．５
９（ｓ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１
Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５５、１．７Hz，１
Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５５Hz，１Ｈ）、８．５
９（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１
Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Hz，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ／ｅ＝３１４，３１６（Ｍ+ ）。
ン酸（８） アミノ−カルボキシラート（７）（３６．３ｇ，１０２
ミリモル）を、実施例３に記載した手順に従って環化
し、褐色固体の粗生成物２８．４８ｇ（８９％）を得
た。このものは極めて不溶解性であって、CH2Cl2−ＴＨ
Ｆ−アセトンで完全に抽出し、濾過した。濾液を蒸発乾
固して褐色固体５．９３ｇを得た。粗生成物の“比較的
可溶性”部分を次の実施例で使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，ｄ6 −acetone)：δ２．５
９（ｓ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１
Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５５、１．７Hz，１
Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５５Hz，１Ｈ）、８．５
９（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１
Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Hz，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ／ｅ＝３１４，３１６（Ｍ+ ）。
【００７１】実施例９
【化３０】 ３−ブロモ−７−メチル−フェナントレン（９） ３−ブロモ−７−メチル−フェナントレン−９−カルボ
ン酸（５．５０ｇ，１７．５ミリモル）とCuCO3 ・Cu(O
H)2 ・H2O （１．５ｇ）との混合物のキノリン５０ml溶
液を攪拌しながら、２１０℃に急速に加熱した。ガス発
生が観察され、この混合物は極端な暗色になった。反応
１０分間後に混合物を室温迄冷却し、PhCH3 −CH2Cl
2（９：１）で希釈し、濾過した。濾液を１Ｎ HCl（２
回）と食塩水で洗浄した。乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固
して褐色油状生成物4.８９ｇを得た。このものをシリカ
ゲル４５０ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（１
０％CH2Cl2／ヘキサン）で精製して、淡黄色固体の標題
の化合物２．６３ｇ（５６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ７．４６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，１．５Hz，１Ｈ）、７．６−７．７
（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５２Hz，１
Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５２Hz，１Ｈ）、８．７
４（ｄ，Ｊ＝１．５Hz，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０，２７２（Ｍ+ ）。
ン酸（５．５０ｇ，１７．５ミリモル）とCuCO3 ・Cu(O
H)2 ・H2O （１．５ｇ）との混合物のキノリン５０ml溶
液を攪拌しながら、２１０℃に急速に加熱した。ガス発
生が観察され、この混合物は極端な暗色になった。反応
１０分間後に混合物を室温迄冷却し、PhCH3 −CH2Cl
2（９：１）で希釈し、濾過した。濾液を１Ｎ HCl（２
回）と食塩水で洗浄した。乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固
して褐色油状生成物4.８９ｇを得た。このものをシリカ
ゲル４５０ｇによるフラッシュクロマトグラフィー（１
０％CH2Cl2／ヘキサン）で精製して、淡黄色固体の標題
の化合物２．６３ｇ（５６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ７．４６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，１．５Hz，１Ｈ）、７．６−７．７
（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５２Hz，１
Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５２Hz，１Ｈ）、８．７
４（ｄ，Ｊ＝１．５Hz，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０，２７２（Ｍ+ ）。
【００７２】実施例１０
【化３１】 ３−ブロモ−７−（ブロモメチル）−フェナントレン
（１０） ３−ブロモ−７−メチルフェナントレン（２．６４０
ｇ，９．７３６ミリモル）とＮ−ブロモ−スクシンイミ
ド（１．７３３ｇ，９．７３６ミリモル）との混合物の
四塩化炭素２００ml中の溶液を還流するまで加熱し、過
酸化ベンゾイル（２５mg）を添加した。反応２．５時間
後、デンプン−ヨウ素試験によりＮＢＳが残留してない
こと確認し、ついで反応混合物を室温まで冷却し、水で
洗浄し、乾燥（MgSO4 ）し、蒸発乾固して固体の粗生成
物３．１４ｇを得た。シリカゲル３３０ｇによるフラッ
シュクロマトグラフィー（１０％CH2Cl2／ヘキサン）に
より精製して、白色固体２．７１９ｇを得、これをシク
ロヘキサン７０mlから再結晶して（還流から室温）、白
色固体で融点１４７〜１４８℃の標題の化合物２．０６
１ｇ（６０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ７．６４−７．
７４（ｍ，５Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８７Hz，１
Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５８Hz，１Ｈ）、８．７
５（ｄ，Ｊ＝１．４３Hz，１Ｈ）。
（１０） ３−ブロモ−７−メチルフェナントレン（２．６４０
ｇ，９．７３６ミリモル）とＮ−ブロモ−スクシンイミ
ド（１．７３３ｇ，９．７３６ミリモル）との混合物の
四塩化炭素２００ml中の溶液を還流するまで加熱し、過
酸化ベンゾイル（２５mg）を添加した。反応２．５時間
後、デンプン−ヨウ素試験によりＮＢＳが残留してない
こと確認し、ついで反応混合物を室温まで冷却し、水で
洗浄し、乾燥（MgSO4 ）し、蒸発乾固して固体の粗生成
物３．１４ｇを得た。シリカゲル３３０ｇによるフラッ
シュクロマトグラフィー（１０％CH2Cl2／ヘキサン）に
より精製して、白色固体２．７１９ｇを得、これをシク
ロヘキサン７０mlから再結晶して（還流から室温）、白
色固体で融点１４７〜１４８℃の標題の化合物２．０６
１ｇ（６０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ７．６４−７．
７４（ｍ，５Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８７Hz，１
Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５８Hz，１Ｈ）、８．７
５（ｄ，Ｊ＝１．４３Hz，１Ｈ）。
【００７３】実施例１１
【化３２】 ３−ブロモ−７−（アセトキシメチル）−フェナントレ
ン（１１） ３−ブロモ−７−（ブロモメチル）−フェナントレン
（２．２４９ｇ，６．４２５ミリモル）と酢酸カリウム
（（１．２６ｇ，１２．８ミリモル）との混合物のＤＭ
Ｆ６０ml中の溶液を８０℃で７時間加熱した。室温迄冷
却した後、反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水と
食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4 ）、蒸留乾固して白色固
体の標題の化合物２．０４２ｇ（９７％）を得た。これ
を精製することなく次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ２．１５（ｓ，
３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，
５Ｈ）、７．８４（ｂｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝
８．６７Hz，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Hz，１
Ｈ）。
ン（１１） ３−ブロモ−７−（ブロモメチル）−フェナントレン
（２．２４９ｇ，６．４２５ミリモル）と酢酸カリウム
（（１．２６ｇ，１２．８ミリモル）との混合物のＤＭ
Ｆ６０ml中の溶液を８０℃で７時間加熱した。室温迄冷
却した後、反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水と
食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4 ）、蒸留乾固して白色固
体の標題の化合物２．０４２ｇ（９７％）を得た。これ
を精製することなく次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ２．１５（ｓ，
３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，
５Ｈ）、７．８４（ｂｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝
８．６７Hz，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Hz，１
Ｈ）。
【００７４】実施例１２
【化３３】 ３−ブロモ−７−（ヒドロキメチル）−フェナントレン
（１２） ３−ブロモ−７−（アセトキシメチル）−フェナントレ
ン（２．０４２ｇ，６．２０ミリモル）のＴＨＦ５０ml
溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム
のヘキサン溶液（１．０Ｍ，１４ml，１４ミリモル）を
滴下した。３０分間反応した後にこの溶液を１Ｎ HClで
注意深く加水分解し、ついで酢酸エチルで希釈して、１
Ｎ HCl、飽和NaHCO3溶液、H2O および食塩水で連結して
洗浄した。乾燥（MgSO4 ）し、蒸発乾固して白色固体の
標題の化合物１．７７ｇ（９９％）を得、これを精製す
ることなく次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ４．９１（ｓ，
２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，５Ｈ）、７．８６（ｓ，
１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６７Hz，１Ｈ）、８．
７８（ｓ，１Ｈ）。
（１２） ３−ブロモ−７−（アセトキシメチル）−フェナントレ
ン（２．０４２ｇ，６．２０ミリモル）のＴＨＦ５０ml
溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム
のヘキサン溶液（１．０Ｍ，１４ml，１４ミリモル）を
滴下した。３０分間反応した後にこの溶液を１Ｎ HClで
注意深く加水分解し、ついで酢酸エチルで希釈して、１
Ｎ HCl、飽和NaHCO3溶液、H2O および食塩水で連結して
洗浄した。乾燥（MgSO4 ）し、蒸発乾固して白色固体の
標題の化合物１．７７ｇ（９９％）を得、これを精製す
ることなく次の反応に使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ４．９１（ｓ，
２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，５Ｈ）、７．８６（ｓ，
１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６７Hz，１Ｈ）、８．
７８（ｓ，１Ｈ）。
【００７５】実施例１３
【化３４】 ３−ブロモ−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−フェナントレン（１３） 実施例５に記載した手順に従って、３−ブロム−７−
（ヒドロキシメチル）−フェナントレン（１．８８６
ｇ，６．５６８ミリモル）をシリル化して、白色固体の
標題の化合物２．５８４ｇ（９８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ０．１４３
（ｓ，６Ｈ）、０．９７９（ｓ，９Ｈ）、４．９５
（ｓ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，５Ｈ）、７．８２
（ｂｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５２Hz，１
Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６５，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００，４０２（Ｍ+ ）。
チル）−フェナントレン（１３） 実施例５に記載した手順に従って、３−ブロム−７−
（ヒドロキシメチル）−フェナントレン（１．８８６
ｇ，６．５６８ミリモル）をシリル化して、白色固体の
標題の化合物２．５８４ｇ（９８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ０．１４３
（ｓ，６Ｈ）、０．９７９（ｓ，９Ｈ）、４．９５
（ｓ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，５Ｈ）、７．８２
（ｂｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５２Hz，１
Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６５，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００，４０２（Ｍ+ ）。
【００７６】実施例１４
【化３５】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホルアニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）−エチル〕−４−（３−
フェナントレニル−カルボニル）メチル−アゼチジン−
２−オン（１５） ＴＨＦ２ml中の３−ブロモフェナントレン（１５５．７
mg，０．６０６ミリモル）とマグネシウム削りくず（２
２mg，０．９１ミリモル）との混合物に、１，２−ジブ
ロモエタン（０．０１０ml）を添加し、この反応混合物
を超音波浴中で短時間音波処理を行なって、グリニャー
ル反応を開始させ、ついで５０℃で２．２５時間加熱し
た。上記のグリニャール溶液を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−
（アリルオキシカルボニルトリフェニルホスホルアニリ
デン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−４−（２−ピリジルチオ）−カルボ
ニル）−メチル−アゼチジン−２−オン（１４）０．３
５０ｇ（０．５００ml）のＴＨＦ２．５ml溶液に滴下し
た。反応一時間、反応混合物を飽和NH4Cl 溶液で加水分
解し、多量のエチルエーテルで希釈し、ついで飽和NH4C
l 溶液、１Ｎ NaOH（２回）、H2O および食塩水で逐次
洗浄した。乾燥（MgSO4 ）し、蒸発乾固して黄色油状生
成物を得、これをシリカゲル４０ｇによるフラッシュク
ロマトグラフィー（EtoAc ／ヘキサン７：３）により精
製して、黄色発泡体の標題の化合物９１．３mg（２４
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：とりわけ：δ１．
２０（ｄ，Ｊ＝６．２３Hz，３Ｈ，CH3 ）。 ＩＲ（CHCl3 ）：１７４５（β−ラクタム）、１６８０
（ケトン）、１６１５cm-1（イリド）。
ェニルホスホルアニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）−エチル〕−４−（３−
フェナントレニル−カルボニル）メチル−アゼチジン−
２−オン（１５） ＴＨＦ２ml中の３−ブロモフェナントレン（１５５．７
mg，０．６０６ミリモル）とマグネシウム削りくず（２
２mg，０．９１ミリモル）との混合物に、１，２−ジブ
ロモエタン（０．０１０ml）を添加し、この反応混合物
を超音波浴中で短時間音波処理を行なって、グリニャー
ル反応を開始させ、ついで５０℃で２．２５時間加熱し
た。上記のグリニャール溶液を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−
（アリルオキシカルボニルトリフェニルホスホルアニリ
デン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−４−（２−ピリジルチオ）−カルボ
ニル）−メチル−アゼチジン−２−オン（１４）０．３
５０ｇ（０．５００ml）のＴＨＦ２．５ml溶液に滴下し
た。反応一時間、反応混合物を飽和NH4Cl 溶液で加水分
解し、多量のエチルエーテルで希釈し、ついで飽和NH4C
l 溶液、１Ｎ NaOH（２回）、H2O および食塩水で逐次
洗浄した。乾燥（MgSO4 ）し、蒸発乾固して黄色油状生
成物を得、これをシリカゲル４０ｇによるフラッシュク
ロマトグラフィー（EtoAc ／ヘキサン７：３）により精
製して、黄色発泡体の標題の化合物９１．３mg（２４
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：とりわけ：δ１．
２０（ｄ，Ｊ＝６．２３Hz，３Ｈ，CH3 ）。 ＩＲ（CHCl3 ）：１７４５（β−ラクタム）、１６８０
（ケトン）、１６１５cm-1（イリド）。
【００７７】実施例１５
【化３６】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−フェナントレニ
ル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシ−カルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボオキ
シラート（１６） ホスホラン（１５）（９１．０mg，０．１１７ミリモ
ル）とヒドロキノンの結晶とのｐ−キシレン１０mlの溶
液を還流するまで加熱した（１３８℃）。１時間後に反
応溶液を室温まで冷却し、高真空下で濃縮し、残留した
油状物質をシリカゲル１０ｇによるフラッシュクロマト
グラフィー（３５％EtoAc ／ヘキサン）により精製し
て、淡黄色油状の標題の化合物５１．５mg（８８％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ１．５３（ｄ，
Ｊ＝６．３５Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．３３−３．５５
（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６）、４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝
２．８，９．２，９．４Hz，１Ｈ，Ｈ５）、４．６−
４．８（ｍ，４Ｈ，−OCH2C ＝Ｃ）、５．０８−５．４
４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ＝CH2 ，Ｈ８）、５．７５−６．０
５（ｍ，２Ｈ，−CH＝Ｃ）、７．５５−７．９５（ｍ，
７Ｈ，ArH)、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ，Ar
H)、８．７３（ｓ，１Ｈ，ArH)。 ＩＲ（CHCl3 ）：１７８０（β−ラクタム）、１７４５
（カルバメート）、１７２５cm-1（エステル）。 ＵＶ（CH3CN)：λmax ＝２３７nm（ε＝１７，００
０）、２５１（ε＝４７，０００）。
ル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシ−カルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボオキ
シラート（１６） ホスホラン（１５）（９１．０mg，０．１１７ミリモ
ル）とヒドロキノンの結晶とのｐ−キシレン１０mlの溶
液を還流するまで加熱した（１３８℃）。１時間後に反
応溶液を室温まで冷却し、高真空下で濃縮し、残留した
油状物質をシリカゲル１０ｇによるフラッシュクロマト
グラフィー（３５％EtoAc ／ヘキサン）により精製し
て、淡黄色油状の標題の化合物５１．５mg（８８％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ１．５３（ｄ，
Ｊ＝６．３５Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．３３−３．５５
（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６）、４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝
２．８，９．２，９．４Hz，１Ｈ，Ｈ５）、４．６−
４．８（ｍ，４Ｈ，−OCH2C ＝Ｃ）、５．０８−５．４
４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ＝CH2 ，Ｈ８）、５．７５−６．０
５（ｍ，２Ｈ，−CH＝Ｃ）、７．５５−７．９５（ｍ，
７Ｈ，ArH)、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ，Ar
H)、８．７３（ｓ，１Ｈ，ArH)。 ＩＲ（CHCl3 ）：１７８０（β−ラクタム）、１７４５
（カルバメート）、１７２５cm-1（エステル）。 ＵＶ（CH3CN)：λmax ＝２３７nm（ε＝１７，００
０）、２５１（ε＝４７，０００）。
【００７８】実施例１６
【化３７】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−フェナントレニル）−６−
（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム（１７） カルバペネム（１６）（５１．０mg，０．１０３ミリモ
ル）の酢酸エチル０．６ml溶液に、０℃で２−エチルヘ
キサン酸カリウムの酢酸エチル溶液（０．５０Ｍ，０．
２０６ml）、２−エチルヘキサン酸の塩化メチレン溶液
（１．０Ｍ，０．１０３ml）、トリフェニルホスフィン
（８．０mg，０．０３１ミリモル）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２mg，０．
０１０ミリモル）を、この順序に添加した。この反応混
合物を０℃で１時間攪拌し、ついで冷エチルエーテルの
入った遠心分離管中にピペットで移した（２ml）。沈殿
物を遠心分離で単離し、エチルエーテルで２回洗浄し
た。逆相分取ＴＬＣ（２：１ H2O／CH3ON)により精製
し、冷凍乾燥して灰色固体の標題の化合物２３．０mg
（５４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４１Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．５
９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．７Hz，１Ｈ，Ｈ１ａ）、
３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Hz，１Ｈ，Ｈ
６）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１６．７Hz，１
Ｈ，Ｈ１ｂ）、４．５４−４．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ
８）、４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，９．２，２．７
Hz，１Ｈ，Ｈ５）、７．９６−８．１４（ｍ，３Ｈ，Ａ
ｒＨ）、８．１６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．２６
（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．３３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．４，７．７Hz，１Ｈ，ＡｒＨ）、９．０７
（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，
１Ｈ，ＡｒＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）、１６００
cm-1（カルボキシレート）。 ＵＶ（H2O ）：λmax ＝３２５nm（ε＝１６，４０
０）。
（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム（１７） カルバペネム（１６）（５１．０mg，０．１０３ミリモ
ル）の酢酸エチル０．６ml溶液に、０℃で２−エチルヘ
キサン酸カリウムの酢酸エチル溶液（０．５０Ｍ，０．
２０６ml）、２−エチルヘキサン酸の塩化メチレン溶液
（１．０Ｍ，０．１０３ml）、トリフェニルホスフィン
（８．０mg，０．０３１ミリモル）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２mg，０．
０１０ミリモル）を、この順序に添加した。この反応混
合物を０℃で１時間攪拌し、ついで冷エチルエーテルの
入った遠心分離管中にピペットで移した（２ml）。沈殿
物を遠心分離で単離し、エチルエーテルで２回洗浄し
た。逆相分取ＴＬＣ（２：１ H2O／CH3ON)により精製
し、冷凍乾燥して灰色固体の標題の化合物２３．０mg
（５４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４１Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．５
９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．７Hz，１Ｈ，Ｈ１ａ）、
３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Hz，１Ｈ，Ｈ
６）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１６．７Hz，１
Ｈ，Ｈ１ｂ）、４．５４−４．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ
８）、４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，９．２，２．７
Hz，１Ｈ，Ｈ５）、７．９６−８．１４（ｍ，３Ｈ，Ａ
ｒＨ）、８．１６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．２６
（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．３３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．４，７．７Hz，１Ｈ，ＡｒＨ）、９．０７
（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，
１Ｈ，ＡｒＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）、１６００
cm-1（カルボキシレート）。 ＵＶ（H2O ）：λmax ＝３２５nm（ε＝１６，４０
０）。
【００７９】実施例１７
【化３８】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホルアニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔９−
（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−３−フ
ェナントレニルカルボニル〕メチル−アゼチジン−２−
オン（１８） ３−ブロモ−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−フェナントレン（５）（１．７８１ｇ，４．４
３７ミリモル）のＴＨＦ２０ml溶液を−７０℃に冷却
し、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ，
５．３５ml，９．１ミリモル）を滴下した。温度を−１
０℃に加温するにつれて、最初黄色溶液だったものが、
淡緑色懸濁液に変った。新らしく調製した臭化マグネシ
ウムのＴＨＦ溶液（０．２５Ｍ，２０ml，５．０ミリモ
ル）を添加することにより、あざやかな黄色溶液が得ら
れ、これを再度−７０℃に冷却し、（３Ｓ，４Ｒ）−１
−（アリルオキシカルボニルトリフェニルホスホルアニ
リデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル〕−４−〔（２−ピリジルチオ）−カ
ルボニル〕メチル−アゼチジン−２−オン（１４）
（３．１４５ｇ，４．４３７ミリモル）のＴＨＦ２５ml
溶液中に、チューブによって−７０℃でゆっくり添加し
た。反応混合物を４５分間かけて−２０℃にゆっくり加
温し、ついで飽和NH4Cl 溶液で加水分解し、多量のエチ
ルエーテルで希釈した。有機層を飽和NH4Cl 溶液、１Ｎ
NaOH （２回）、H2O および食塩水で連続して洗浄し
た。乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固して油状物質を得、こ
れをシリカゲル４００ｇによるフラッシュクロマトグラ
フィー（EtoAc ／ヘキサン１：１）により精製して、淡
黄色発泡体の標題のケトン２．８６９ｇ（７０％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)；とりわけ；δ０．
１８５（ｓ，６Ｈ，SiMe2 ）、１．００（ｓ，９Ｈ，Si
t-Bu) 、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Hz，３Ｈ，ＣＨＣＨ
3 ）、５．２６（ｓ，２Ｈ，−CH2OSi) 。 ＩＲ（CHCl3 ）：１７４５（β−ラクタム）、１６８０
（ケトン）、１６１５cm-1（イリド）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝９２０（Ｍ＋Ｈ）
ェニルホスホルアニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔９−
（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−３−フ
ェナントレニルカルボニル〕メチル−アゼチジン−２−
オン（１８） ３−ブロモ−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−フェナントレン（５）（１．７８１ｇ，４．４
３７ミリモル）のＴＨＦ２０ml溶液を−７０℃に冷却
し、ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ，
５．３５ml，９．１ミリモル）を滴下した。温度を−１
０℃に加温するにつれて、最初黄色溶液だったものが、
淡緑色懸濁液に変った。新らしく調製した臭化マグネシ
ウムのＴＨＦ溶液（０．２５Ｍ，２０ml，５．０ミリモ
ル）を添加することにより、あざやかな黄色溶液が得ら
れ、これを再度−７０℃に冷却し、（３Ｓ，４Ｒ）−１
−（アリルオキシカルボニルトリフェニルホスホルアニ
リデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル〕−４−〔（２−ピリジルチオ）−カ
ルボニル〕メチル−アゼチジン−２−オン（１４）
（３．１４５ｇ，４．４３７ミリモル）のＴＨＦ２５ml
溶液中に、チューブによって−７０℃でゆっくり添加し
た。反応混合物を４５分間かけて−２０℃にゆっくり加
温し、ついで飽和NH4Cl 溶液で加水分解し、多量のエチ
ルエーテルで希釈した。有機層を飽和NH4Cl 溶液、１Ｎ
NaOH （２回）、H2O および食塩水で連続して洗浄し
た。乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固して油状物質を得、こ
れをシリカゲル４００ｇによるフラッシュクロマトグラ
フィー（EtoAc ／ヘキサン１：１）により精製して、淡
黄色発泡体の標題のケトン２．８６９ｇ（７０％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)；とりわけ；δ０．
１８５（ｓ，６Ｈ，SiMe2 ）、１．００（ｓ，９Ｈ，Si
t-Bu) 、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Hz，３Ｈ，ＣＨＣＨ
3 ）、５．２６（ｓ，２Ｈ，−CH2OSi) 。 ＩＲ（CHCl3 ）：１７４５（β−ラクタム）、１６８０
（ケトン）、１６１５cm-1（イリド）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝９２０（Ｍ＋Ｈ）
【００８０】実施例１８
【化３９】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔９−（ヒ
ドロキシメチル）−３−フェナントレニルカルボニル〕
−メチル−アゼチジン−２−オン（１９） シリルエーテル１８（３．０９２ｇ，３．３６０mmol）
のメタノール３０ml中の溶液を０℃に冷却し、硫酸のメ
タノール溶液（１．０Ｍ，５．５ml）を加えた。２．５
時間後に、この溶液を、飽和NaHCO3で塩基性とし、次に
多量の酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水（２回）お
よび食塩水で逐次洗浄した。MgSO4 で乾燥し、蒸発させ
て、油状物を得た。これをシリカゲルの３００ｇを通す
フラッシュクロマトグラフ（EtoAc ）で精製して黄色泡
体の標題の化合物２．８１ｇ（１００％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)；inter alia；δ
１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１６Hz，３Ｈ，ＣＨＣＨ 3 ）、
５．０５（ｓ，２Ｈ，−ArＣＨ 2 Ｏ) 。 ＩＲ（CHCl3 ）：３３００−３６００（OH) 、１７４５
（β−lactam) 、１６８０（Ketone）、１６１５cm
-1（ylide ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８０６（Ｍ＋Ｈ）
ェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔９−（ヒ
ドロキシメチル）−３−フェナントレニルカルボニル〕
−メチル−アゼチジン−２−オン（１９） シリルエーテル１８（３．０９２ｇ，３．３６０mmol）
のメタノール３０ml中の溶液を０℃に冷却し、硫酸のメ
タノール溶液（１．０Ｍ，５．５ml）を加えた。２．５
時間後に、この溶液を、飽和NaHCO3で塩基性とし、次に
多量の酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水（２回）お
よび食塩水で逐次洗浄した。MgSO4 で乾燥し、蒸発させ
て、油状物を得た。これをシリカゲルの３００ｇを通す
フラッシュクロマトグラフ（EtoAc ）で精製して黄色泡
体の標題の化合物２．８１ｇ（１００％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)；inter alia；δ
１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１６Hz，３Ｈ，ＣＨＣＨ 3 ）、
５．０５（ｓ，２Ｈ，−ArＣＨ 2 Ｏ) 。 ＩＲ（CHCl3 ）：３３００−３６００（OH) 、１７４５
（β−lactam) 、１６８０（Ketone）、１６１５cm
-1（ylide ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８０６（Ｍ＋Ｈ）
【００８１】実施例１９
【化４０】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−ヒドロキシメチル
−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート（２０） ｐ−キシレンの６０ml中のホスホラン１９（１．４８８
ｇ，１．８４６mmol）とｐ−ハイドロキノンの結晶の数
粒とを還流下（１３８℃）に加熱した。１．５時間後
に、この溶液を室温に冷却し、高真空下で濃縮し、残渣
の油状物をシリカゲルの１５０を通すフラッシュクロマ
トグラフィー（EtoAc ／ヘキサン３：２）で精製して、
黄色泡体として標題のカルバペネム０．９０６ｇ（９３
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ１．４６（ｄ，
Ｊ＝６．４１Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．２−３．４（ｍ，
２Ｈ，Ｈ１）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８H
z，１Ｈ，Ｈ６）、４．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．
９Hz，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ，
−OCH2C ＝Ｃ）、５．０８（ｓ，２Ｈ，−ArＣＨ 2O−)
、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ＝CH2 ，ＣＨCH3 )
、５．７−６．０（ｍ，２Ｈ，−CH＝Ｃ) 、７．４−
８．６（Ｍ，８Ｈ，ArH ）。 ＩＲ（CHCl3 ）：３３００−３６００（OH) 、１７８０
（β−ラクタム）、１７４５（カーバメート）、１７２
５cm-1（エステル） ＵＶ（CH3CN ）：λmax ＝３２８nm（ε＝１５，６０
０）、２５２（ε＝４６，０００） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）
−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート（２０） ｐ−キシレンの６０ml中のホスホラン１９（１．４８８
ｇ，１．８４６mmol）とｐ−ハイドロキノンの結晶の数
粒とを還流下（１３８℃）に加熱した。１．５時間後
に、この溶液を室温に冷却し、高真空下で濃縮し、残渣
の油状物をシリカゲルの１５０を通すフラッシュクロマ
トグラフィー（EtoAc ／ヘキサン３：２）で精製して、
黄色泡体として標題のカルバペネム０．９０６ｇ（９３
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ１．４６（ｄ，
Ｊ＝６．４１Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．２−３．４（ｍ，
２Ｈ，Ｈ１）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８H
z，１Ｈ，Ｈ６）、４．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．
９Hz，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ，
−OCH2C ＝Ｃ）、５．０８（ｓ，２Ｈ，−ArＣＨ 2O−)
、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ＝CH2 ，ＣＨCH3 )
、５．７−６．０（ｍ，２Ｈ，−CH＝Ｃ) 、７．４−
８．６（Ｍ，８Ｈ，ArH ）。 ＩＲ（CHCl3 ）：３３００−３６００（OH) 、１７８０
（β−ラクタム）、１７４５（カーバメート）、１７２
５cm-1（エステル） ＵＶ（CH3CN ）：λmax ＝３２８nm（ε＝１５，６０
０）、２５２（ε＝４６，０００） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）
【００８２】実施例２０
【化４１】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒドロキシメチル
−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート（２１） 実施例１７−１９に記したと同様な方法で、ブロモフェ
ナントレン１３から出発してカルバペネム２１を黄色油
状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ１．５０（ｄ，
Ｊ＝６．２９Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．２８−３．５０
（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６）、４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝
２．８，９．０，９．７Hz，１Ｈ，Ｈ５）、４．５８−
４．７６（ｍ，４Ｈ，−OCH2C ＝Ｃ）、４．８８（ｂ
ｓ，２Ｈ，ArCH2O−) 、５．０６−５．４２（ｍ，５
Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝CH2 ）、５．７５−６．００（ｍ，２
Ｈ，−CH＝Ｃ) 、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３
Hz，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Hz，
１Ｈ）、７．６６−７．７６（ABq, JAB＝８．９Hz，Δ
νAB＝１２．５Hz，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３
Hz，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ
＝８．６Hz，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（CHCl3 ）：３６００（OH) 、１７８０（β−ラク
タム）、１７４５（カーボネート）、１７２５cm-1（エ
ステル） ＵＶ（CH3CN ）：λmax ＝３２８nm（ε＝１５，００
０）、２５３ｎｍ（ε＝４７，０００）
−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート（２１） 実施例１７−１９に記したと同様な方法で、ブロモフェ
ナントレン１３から出発してカルバペネム２１を黄色油
状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ１．５０（ｄ，
Ｊ＝６．２９Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．２８−３．５０
（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６）、４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝
２．８，９．０，９．７Hz，１Ｈ，Ｈ５）、４．５８−
４．７６（ｍ，４Ｈ，−OCH2C ＝Ｃ）、４．８８（ｂ
ｓ，２Ｈ，ArCH2O−) 、５．０６−５．４２（ｍ，５
Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝CH2 ）、５．７５−６．００（ｍ，２
Ｈ，−CH＝Ｃ) 、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３
Hz，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Hz，
１Ｈ）、７．６６−７．７６（ABq, JAB＝８．９Hz，Δ
νAB＝１２．５Hz，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３
Hz，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ
＝８．６Hz，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（CHCl3 ）：３６００（OH) 、１７８０（β−ラク
タム）、１７４５（カーボネート）、１７２５cm-1（エ
ステル） ＵＶ（CH3CN ）：λmax ＝３２８nm（ε＝１５，００
０）、２５３ｎｍ（ε＝４７，０００）
【００８３】実施例２１
【化４２】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−ヒド
ロキシメチル−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（２３） １５ml容の乾燥レシーバフラスコに、二環β−ケトエス
テル２２（１４３mg、０．４１mmol）と磁気攪拌のバー
とを入れ、この系を窒素でパージした。無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）２mlを加え、２２を溶解し、反応容
器をN2雰囲気下で−７８℃に冷却した。次に、ジイソプ
ロピルアミン（０．０６３ml，０．４５mmol）を加え、
１０分間攪拌を続けた。トリフルオロメタンスルホン酸
無水物（０．０７５ml，０．４５mmol）を加え、さらに
１５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．０６２ml，
０．４５mmol）を加え、その後さらにトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（０．０８７ml，０．
４５mmol）を加えた。上記の反応物を２０分間攪拌しな
がら、有機スズ化合物５Ａ（１６８mg，０．４５mmo
l）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
−クロロホルム（８．５mg，０．００８２mmol）および
トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィ
ン（１７．４mg，０．０３３mmol）を単一ガラス瓶中に
秤量し、この瓶を窒素でパージした。上記の反応時間経
過後、Ｎ−メチルピロリジノン（２ml）を最初の反応混
合物に加え、つづいて固形物を秤量した。次に、塩化亜
鉛の０．８７Ｍのエーテル溶液（０．５２ml，０．４５
mmol）を加えた。次に低温浴を取り脱し、反応容器を微
温湯浴に入れ、速やかに室温とした。室温に達した後、
この混合物を１３分間攪拌した。次に、フラスコの内容
物を、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよび水の入って
いる１２５ml容の分液濾斗に入れて反応を停止した。有
機相を分離し、水および食塩水で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥した。次にこの混合物を濾過し、
真空下で溶剤を除した。残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフにかけ（シリカゲル，４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）、所望のカルバペネム２３ １６９mg（６８％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ０．１６（ｓ，
９Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Hz，３Ｈ）、２．１
３（broad ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，
２．０Hz，１Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ，２Ｈ）、
４．２１−４．３８（complex ｍ，２Ｈ）、５．１５
（ABq ，ＪAB＝１３．６，ΔνAB＝５３．７Hz，２
Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．
６Hz，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６H
z，１Ｈ）、７．５６−７．７７（complexｍ，６Ｈ）、
８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．４３−８．４７
（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（CHCl3 ）：３６００（ｗ) 、３５２０−３３５０
（ｗ) 、１７７０（ｓ）、１７２０（ｓ）、１６００
（ｍ）、１５１５（ｓ）cm-1 ＵＶ（CH3CN ）：λmax ＝２５２nm、ε＝２５，２００
ロキシメチル−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（２３） １５ml容の乾燥レシーバフラスコに、二環β−ケトエス
テル２２（１４３mg、０．４１mmol）と磁気攪拌のバー
とを入れ、この系を窒素でパージした。無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）２mlを加え、２２を溶解し、反応容
器をN2雰囲気下で−７８℃に冷却した。次に、ジイソプ
ロピルアミン（０．０６３ml，０．４５mmol）を加え、
１０分間攪拌を続けた。トリフルオロメタンスルホン酸
無水物（０．０７５ml，０．４５mmol）を加え、さらに
１５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．０６２ml，
０．４５mmol）を加え、その後さらにトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（０．０８７ml，０．
４５mmol）を加えた。上記の反応物を２０分間攪拌しな
がら、有機スズ化合物５Ａ（１６８mg，０．４５mmo
l）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
−クロロホルム（８．５mg，０．００８２mmol）および
トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィ
ン（１７．４mg，０．０３３mmol）を単一ガラス瓶中に
秤量し、この瓶を窒素でパージした。上記の反応時間経
過後、Ｎ−メチルピロリジノン（２ml）を最初の反応混
合物に加え、つづいて固形物を秤量した。次に、塩化亜
鉛の０．８７Ｍのエーテル溶液（０．５２ml，０．４５
mmol）を加えた。次に低温浴を取り脱し、反応容器を微
温湯浴に入れ、速やかに室温とした。室温に達した後、
この混合物を１３分間攪拌した。次に、フラスコの内容
物を、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよび水の入って
いる１２５ml容の分液濾斗に入れて反応を停止した。有
機相を分離し、水および食塩水で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥した。次にこの混合物を濾過し、
真空下で溶剤を除した。残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフにかけ（シリカゲル，４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）、所望のカルバペネム２３ １６９mg（６８％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，CDCl3)：δ０．１６（ｓ，
９Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Hz，３Ｈ）、２．１
３（broad ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，
２．０Hz，１Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ，２Ｈ）、
４．２１−４．３８（complex ｍ，２Ｈ）、５．１５
（ABq ，ＪAB＝１３．６，ΔνAB＝５３．７Hz，２
Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．
６Hz，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６H
z，１Ｈ）、７．５６−７．７７（complexｍ，６Ｈ）、
８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．４３−８．４７
（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（CHCl3 ）：３６００（ｗ) 、３５２０−３３５０
（ｗ) 、１７７０（ｓ）、１７２０（ｓ）、１６００
（ｍ）、１５１５（ｓ）cm-1 ＵＶ（CH3CN ）：λmax ＝２５２nm、ε＝２５，２００
【００８４】実施例２２
【化４３】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−ヒドロキシメチル−３−フ
ェナントレニル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム（２
４） 酢酸エチル０．５mlと塩化メチレン０．５mlとの中のカ
ルバペネム２０（４０．４mg，０．０７６６mmol）の溶
液に、酢酸エチル中の２−エチルヘキサン酸カリウムの
溶液（０．５０Ｍ，０．１６０ml）、塩化メチレン中の
２−エチルヘキサン酸の溶液（１．０Ｍ，０．０８０m
l）、トリフェニルホスフィン（６．０mg，０．０２３m
mol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（９．０mg，０．００７８mmol）を逐次加え
た。反応混合物を超音波浴中で簡単に音波処理してパラ
ジウム触媒の溶解を助けた。次に０℃において１時間攪
拌した。冷酢酸エチル（２ml）の入っている遠心分離管
に反応混合物をピペットで入れ、沈殿を遠心分離で単離
し、酢酸エチルで２回洗浄した。逆相調製ＴＬＣ（３：
１ H2O ／CH3CN)で精製して、オフホワイトの凍結乾燥
固体として標題の化合物２１mg（６２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
１．７０（ｄ，Ｊ＝６．２８Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．６
（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１６．６Hz，１Ｈ，Ｈ１ａ）、
３．９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．０Hz，１Ｈ，Ｈ６）、
４．０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．６Hz，１Ｈ，Ｈ１
ｂ）、４．６−４．８（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ８）、５．
５（ｓ，２Ｈ，ArCH2 −）、８．０−８．２（ｍ，３
Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，Ｊ＝８．３６
Hz，１Ｈ）、８．５（ｄｄ，Ｊ＝２，７．５Hz，１
Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，Ｊ＝７．５H
z，１Ｈ） ＩＲ（KBr ）：１７５０（β−ラクタム）、１５９０cm
-1（カルボキシレート） ＵＶ（H2O ）：λmax ＝３２７nm（ε＝２１，５００）
ェナントレニル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム（２
４） 酢酸エチル０．５mlと塩化メチレン０．５mlとの中のカ
ルバペネム２０（４０．４mg，０．０７６６mmol）の溶
液に、酢酸エチル中の２−エチルヘキサン酸カリウムの
溶液（０．５０Ｍ，０．１６０ml）、塩化メチレン中の
２−エチルヘキサン酸の溶液（１．０Ｍ，０．０８０m
l）、トリフェニルホスフィン（６．０mg，０．０２３m
mol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（９．０mg，０．００７８mmol）を逐次加え
た。反応混合物を超音波浴中で簡単に音波処理してパラ
ジウム触媒の溶解を助けた。次に０℃において１時間攪
拌した。冷酢酸エチル（２ml）の入っている遠心分離管
に反応混合物をピペットで入れ、沈殿を遠心分離で単離
し、酢酸エチルで２回洗浄した。逆相調製ＴＬＣ（３：
１ H2O ／CH3CN)で精製して、オフホワイトの凍結乾燥
固体として標題の化合物２１mg（６２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
１．７０（ｄ，Ｊ＝６．２８Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．６
（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１６．６Hz，１Ｈ，Ｈ１ａ）、
３．９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．０Hz，１Ｈ，Ｈ６）、
４．０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．６Hz，１Ｈ，Ｈ１
ｂ）、４．６−４．８（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ８）、５．
５（ｓ，２Ｈ，ArCH2 −）、８．０−８．２（ｍ，３
Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，Ｊ＝８．３６
Hz，１Ｈ）、８．５（ｄｄ，Ｊ＝２，７．５Hz，１
Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｄ，Ｊ＝７．５H
z，１Ｈ） ＩＲ（KBr ）：１７５０（β−ラクタム）、１５９０cm
-1（カルボキシレート） ＵＶ（H2O ）：λmax ＝３２７nm（ε＝２１，５００）
【００８５】実施例２３
【化４４】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒドロキシメチル−３−フ
ェナントレニル）−６ −（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム（２
５） 実施例２２に記したと同様な方法で、カルバペネム２１
３９．２mg（０．０７４３mmol）を脱アリル化して、
オフホワイトの凍結乾燥固体として標題の化合物１８．
３mg（５６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
１．６８（ｄ，Ｊ＝６．３５Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．６
０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．７Hz，１Ｈ，Ｈ１ａ）、
３．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Hz，１Ｈ，Ｈ
６）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．７Hz，１
Ｈ，Ｈ１ｂ）、４．５６−４．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，
Ｈ８）、５．２０（ｓ，２Ｈ，ArCH2O−）、８．０6
（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、８．１８（ｓ，２Ｈ）、
８．２７（ｄ，partially obscured, １Ｈ）、８．２８
（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，
partially obscured, １Ｈ） ＩＲ（KBr ）：１７５０（β−ラクタム）、１５８５cm
-1（カルボキシレート） ＵＶ（H2O ）：λmax ＝３２５nm（ε＝１６，７００）
ェナントレニル）−６ −（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム（２
５） 実施例２２に記したと同様な方法で、カルバペネム２１
３９．２mg（０．０７４３mmol）を脱アリル化して、
オフホワイトの凍結乾燥固体として標題の化合物１８．
３mg（５６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭHz，２：１ D2O／CD3CN)：δ
１．６８（ｄ，Ｊ＝６．３５Hz，３Ｈ，CH3 ）、３．６
０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．７Hz，１Ｈ，Ｈ１ａ）、
３．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Hz，１Ｈ，Ｈ
６）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．７Hz，１
Ｈ，Ｈ１ｂ）、４．５６−４．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，
Ｈ８）、５．２０（ｓ，２Ｈ，ArCH2O−）、８．０6
（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、８．１８（ｓ，２Ｈ）、
８．２７（ｄ，partially obscured, １Ｈ）、８．２８
（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，
partially obscured, １Ｈ） ＩＲ（KBr ）：１７５０（β−ラクタム）、１５８５cm
-1（カルボキシレート） ＵＶ（H2O ）：λmax ＝３２５nm（ε＝１６，７００）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーク エル．グリーンリー アメリカ合衆国，07065 ニュージャーシ ィ，ローウェイ，キャンベル ストリート 1470，ピービー−１ (72)発明者 トマス エヌ．ザルツマン アメリカ合衆国，07062 ニュージャーシ ィ，ノース プレインフィールド，メドウ ブルック ドライヴ 154
Claims (12)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中ＲはＨ又はCH3 である。 Ｒ1 及びＲ2 は独立してＨ、CH3 −、CH3CH2−、(CH3)2
CH−、HOCH2 −、CH3CH(OH) −、(CH3)2C(OH) −、FCH2
CH(OH)−、F2CHCH(OH)−、F3CCH(OH) −、CH3CH(F)−、
CH3CF2−又は(CH3)2C(F)−である。 Ｒa は水素及び以下に示されるラジカルからなる群から
独立して選択されるが、但し４個以下のＲa ラジカルは
水素以外である。 ａ）トリフルオロメチル基：−CF3 、 ｂ）ハロゲン原子：−Br、−Cl、−Ｆ又は−Ｉ、 ｃ）C1〜C4アルコキシラジカル：−OC1 〜4 アルキル、
アルキルはＲq で任意にモノ置換される、 Ｒq は−OH、−OCH3、−CN、−C(O)NH2 、−OC(O)NH2、
CHO 、−OC(O)N(CH3)2、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、−SO
CH3 、−SO2CH3、−Ｆ、−CF3 、−COOMa （Ｍa は水
素、アルカリ金属、メチル又はフェニルである）、テト
ラゾリル（結合点はテトラゾール環の炭素原子であり、
窒素原子の１つは上で定義したＭa でモノ置換される）
及び−SO3Mb （Ｍb は水素又はアルカリ金属である）か
らなる群から選択される基である、 ｄ）ヒドロキシ基：−OH、 ｅ）カルボニルオキシラジカル：−O(C=O)Ｒs 、 Ｒs はC1〜4 アルキル又はフェニルであり、その各々が
上で定義したＲq で任意にモノ置換される、 ｆ）カルバモイルオキシラジカル：−O(C=O)N(Ｒy ) Ｒ
z 、 Ｒy 及びＲz は独立してＨ、C1〜4 アルキル（上で定義
したＲq で任意にモノ置換される）、一緒に結合して環
（上で定義したＲq で任意に置換される）を形成する３
〜５員アルキリデンラジカル又は一緒に結合して環（環
は上で定義したＲq で任意にモノ置換される）を形成す
る−Ｏ−、−Ｓ−、−S(O)−又は−S(O)2 −で中断され
た２〜４員アルキリデンラジカルである、 ｇ）イオウラジカル：−S(O)n −Ｒs 、ｎ＝０〜２及び
Ｒs は上で定義される、 ｈ）スルファモイル基：−SO2N（Ｒy ）Ｒz 、Ｒy 及び
Ｒz は上で定義した通りである、 ｉ）アジド：N3、 ｊ）ホルムアミド基：−N(Ｒt )(C=O)H 、 Ｒt はＨ又はC1〜4 アルキルであり、このアルキルは上
で定義したＲq で任意にモノ置換される、 ｋ）（C1〜C4アルキル）カルボニルアミノラジカル：−
N(Ｒt )(C=O)C1〜4 アルキル、 Ｒt は上で定義した通りであり、アルキル基もまた上で
定義したＲq で任意にモノ置換される、 ｌ）（C1〜C4アルコキシ）カルボニルアミノラジカル：
−N(Ｒt )(C=O)OC1 〜4 アルキル、Ｒt は上で定義した
通りであり、アルキル基もまた上で定義したＲq で任意
にモノ置換される、 ｍ）ウレイド基：−N(Ｒt )(C=O)N(Ｒy ) Ｒz 、Ｒt 、
Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである、 ｎ）スルホンアミド基：−N(Ｒt )SO2Ｒs 、Ｒs 及びＲ
t は上で定義した通りである、 ｏ）シアノ基：−CN、 ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル：−(C
=O)H又は−CH(OCH3)2、 ｑ）（C1〜C4アルキル）カルボニルラジカル（カルボニ
ルはアセタール化される）：−C(OCH3)2C1〜4 アルキ
ル、アルキルは上で定義したＲq で任意にモノ置換され
る、 ｒ）カルボニルラジカル：−（C=O)Ｒs 、Ｒs は上で定
義した通りである、 ｓ）ヒドロキシイミノメチルラジカル（酸素又は炭素原
子はC1〜C4アルキル基で任意に置換される）：−（C=NO
Ｒz ）Ｒy 、Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである
が、一緒に結合して環を形成することができないものを
除く、 ｔ）（C1〜C4アルコキシ）カルボニルラジカル：−(C=
O)OC1〜4 アルキル、アルキルは上で定義したＲq で任
意にモノ置換される、 ｕ）カルバモイルラジカル：−（C=O)N(Ｒy ) Ｒz 、Ｒ
y 及びＲz は上で定義した通りである、 ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（C1〜C4アルコ
キシ）カルバモイルラジカル（窒素原子は更にC1〜C4ア
ルキル基で置換されることができる）：−（C=O)−N (O
Ｒy ）Ｒz 、Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである
が、一緒に結合して環を形成することができないものを
除く、 ｗ）チオカルバモイル基：−（C=S)N(Ｒy )(Ｒz ) 、
Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである、 ｘ）カルボキシル：−COOMb 、Ｍb は上で定義した通り
である、 ｙ）チオシアネート：−SCN 、 ｚ）トリフルオロメチルチオ：−SCF3、 aa) テトラゾリル、結合点はテトラゾール環の炭素原子
であり、窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は上で
定義したＲq で任意に置換されたC1〜C4アルキルでモノ
置換される、 ab) ホスホノ〔P=O(OMb )2〕；アルキルホスホノ｛P=O
(OMb ) −〔O(C1〜C4アルキル) 〕｝；アルキルホスフ
ィニル〔P=O(OMb ) −（C1〜C4アルキル）〕；ホスホル
アミド〔P=O(OMb ）N(Ｒy ) Ｒz 及びP=O(OMb ）NH
Ｒx 〕；スルフィノ（SO2Mb ）；スルホ（SO3Mb ）；構
造CONMb SO2Rx 、CONMb SO2N( Ｒy ) Ｒz 、SO2NＭb CO
N(Ｒy ) Ｒz 及びSO2NＭb CNから選択されるアシルスル
ホンアミドからなる群から選択されるアニオン官能基、 Ｒx はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素
基であり、炭素原子が結合点であり、炭素原子の１つが
窒素原子で置換されており、更に１つの炭素原子がＯ又
はＳから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、更に
１〜２個の炭素原子が窒素ヘテロ原子で任意に置換さ
れ、またフェニル及びヘテロアリールは上で定義したＲ
q で任意にモノ置換される；Ｍb は上で定義した通りで
ある；Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである、 ac) C5〜C7シクロアルキル基、環の炭素原子の１つは
Ｏ、Ｓ、NH又はN(C1〜C4アルキル）から選択されるヘテ
ロ原子で置換され、更に１つの炭素原子はNH又はN(C1〜
C4アルキル）で置換されることができ、各々の窒素ヘテ
ロ原子に隣接した少なくとも１個の炭素原子は両方の結
合水素原子を有し、１つの酸素原子で置換されてカルボ
ニル部分を形成し、環には１又は２個のカルボニル部分
が存在する、 ad) 上の置換基ａ）〜ac) と上で定義したＲq で任意に
置換されるフェニルの１個で任意にモノ置換されたC2〜
C4アルケニルラジカル、 ae) 上の置換基ａ）〜ac) の１個で任意にモノ置換され
たC2〜C4アルキニルラジカル、 af) C1〜C4アルキルラジカル、 ag) 上の置換基ａ）〜ac) の１個でモノ置換されたC1〜
C4アルキル、 ah) ２−オキサゾリジノニル部分、結合点はオキサゾリ
ジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は−Ｓ−及び N
Ｒt （Ｒt は上で定義した通りである）から選択される
ヘテロ原子で任意に置換され、オキサゾリジノン環の飽
和炭素原子の１つは上の置換基ａ）〜ag) の１個で任意
にモノ置換される。 Ｍはｉ）水素、 ii) 医薬的に使用し得るエステル化基又は除去し得るカ
ルボキシル保護基又は、 iii)アルカリ金属又は他の医薬的に使用し得るカチオン
から選択される。〕で表わされる化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が (R)− CH3CH
(OH)−又は (R)−CH3CH(F)−である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 該フェナントレンの１，９又は１０位の
全体で２個までのＲa 置換基が水素以外である請求項２
記載の化合物。 - 【請求項４】 水素以外のＲa が −OCH3 −OCH2CO2Na −OCH2CH2OH −CF3 −Ｆ −Cl −Br −Ｉ −OH −OCOCH3 −OCONH2 −SCH3 −SOCH3 −SO2CH3 −SCH2CH2OH −SOCH2CH2OH −SO2NH2 −SO2N(CH3)2 −NHCHO −NHCOCH3 −NHCO2CH3 −NHSO2CH3 −CN −CHO −COCH3 −COCH2OH −CH＝NOH −CH＝NOCH3 −CH＝NOCH2CO2H −CH＝NOCMe2CO2H −CH＝NOCMe2CO2Me −CO2CH2CH2OH −CONH2 −CONHCH3 −CON(CH3)2 −CONHCH2CN からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
- 【請求項５】 式 【化２】 （式中、Ｒ、R1、R2、Ｍ及び Ra は ＃ Ｒ R1 R2 Ｍ Ra R a 位置 1 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −OCH3 9,10 2 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −OCH2CO2Na １ 3 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｈ −OCH2CH2OH ９ 4 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −CF3 １ 5 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −Ｆ １ 6 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −Cl ９ 7 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −Br 10 8 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −Ｆ 1,7,9,10 9 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −OH 9,10 10 −CH3 −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｈ −OCOCH3 ９ 11 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −OCONH2 ９ 12 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −SCH3 １ 13 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(F)CH3 −Ｋ+ −SOCH3 １ 14 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −SO2CH3 １ 15 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −SCH2CH2OH １ 16 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −SOCH2CH2OH ９ 17 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −SCH2CONH2 １ 18 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −SO2NH2 １ 19 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −SO2N(CH3)2 7,9 20 −Ｈ −Ｈ -CF2CH3 −Ｋ+ −NHCHO 10,8 21 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −NHCOCH3 １ 22 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｈ −NHCO2CH3 10 23 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −NHSO2CH3 １ 24 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(F)CH3 −Ｋ+ −CN １ 25 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(F)CH3 −Ｋ+ −CHO １ 26 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −COCH3 10 27 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −COCH2OH ９ 28 −CH3 −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CH＝NOH ６ 29 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CH＝NOCH3 １ 30 −CH3 −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｈ −CH＝NOCH2CO2H ９ 31 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CH＝NOCMe2CO2Na ７ 32 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CH＝NOCMe2CO2Me １ 33 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −CO2CH2CH2OH １ 34 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(F)CH3 −Ｋ+ −CONH2 1,9 35 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −CONHCH3 ９ 36 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −CON(CH3)2 10 37 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −CONHCH2CN １ 38 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −CONHCH2CONH2 １ 39 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −CONHCH2CO2H １ 40 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CONHOH １ 41 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CONHOCH3 ９ 42 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −テトラゾリル １ 43 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CO2Na ９ 44 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −SCF3 １ 45 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｈ −PO3NaH １ 46 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CONHSO2Ph 10 47 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CONHSO2NH2 １ 48 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −SO3Na １ 49 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −SO2NHCN １ 50 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(F)CH3 −Na+ −SO2NHCONH2 １ 51 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CH＝CHCN １ 52 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CH＝CHCONH2 １ 53 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CH＝CHCO2Na ９ 54 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −Ｃ≡C-CONH2 １ 55 −CH3 −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −Ｃ≡Ｃ-CN ９ 56 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −CH2OH ５ 57 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ −CH2N3 ９ 58 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Na+ −CH2CO2Na ９ 59 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CN １ 60 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CN ７ 61 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CN ８ 62 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CN ９ 63 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CN 10 64 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CHO ５ 65 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CHO ６ 66 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CHO ７ 67 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CHO ８ 68 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CHO ９ 69 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CHO 10 70 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CONH2 １ 71 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CONH2 ７ 72 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CONH2 ８ 73 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CONH2 ９ 74 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CONH2 10 75 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CH=NOH １ 76 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CH=NOH ７ 77 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CH=NOH ８ 78 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CH=NOH ９ 79 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CH=NOH 10 80 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CH2OH ７ 81 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −CH2OH ９ 82 Ｈ Ｈ (R)-CH(OH)CH3 Ｋ+ −Ｈ − −CONHCH2CONH2 −CONHCH2CO2H −CONHOH −CONHOCH3 −テトラゾリル −CO2Na −SCF3 −PO3NaH −CONHSO2Ph −CONHSO2NH2 −SO3Na −SO2NHCN −SO2NHCONH2 −CH=CHCN −CH=CHCONH2 −CH=CHCO2Na −Ｃ≡Ｃ-CONH2 −Ｃ≡Ｃ-CN −CH2OH −CH2N3 −CH2CO2Na SO2CH2CH2OH 及び −CH2I からなる群から選択される）で表わされる化合物。
- 【請求項６】 式 【化３】 （式中、Ｒ、R1、R2、Ｍ及び Ra は ＃ Ｒ R1 R2 Ｍ R a 1 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １- Ｆ ９-CH2OH 2 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １- Ｆ ９-CHO 3 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １-SOCH3 ９-CHO 4 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １-SOCH3 ７-CHO 5 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １-CN ７-SOCH3 6 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １-CONH2 ９-CH2OH 7 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １-CONH2 ９-SOCH3 8 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １-CN ７-CH2OH 9 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ ９-CHO 10-OH 10 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １-CONH2 ９-CHO 11 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １-CN ９-CO2K 12 −Ｈ −Ｈ (R)-CH(OH)CH3 −Ｋ+ １-CONH2 10-CH からなる群から選択される）で表わされる化合物。
- 【請求項７】 式 【化４】 〔式中ＲはＨ又はCH3 である。 Ｐ′はヒドロキシの除去し得る保護基である。 Ｒa は水素及び以下で示されるラジカルからなる群から
独立して選択されるが、但し４個以下のＲa ラジカルは
水素以外である。 ａ）トリフルオロメチル基：−CF3 、 ｂ）ハロゲン原子：−Br、−Cl、−Ｆは−Ｉ、 ｃ）C1〜C4アルコキシラジカル：−OC1 〜C4アルキル、
アルキルはＲq で任意にモノ置換される、 Ｒq は−OH、−OP′、−OCH3、−CN、−C(O)NH2 、−OC
(O)NH2、CHO 、−OC(O)N(CH3)2、−SO2NH2、−SO2N(C
H3)2、−SOCH3 、−SO2CH3、−Ｆ、−CF3 、−COOM
a （Ｍa は水素、アルカリ金属、メチル、フェニル又は
以下で定義されるＭである）、テトラゾリル（結合点は
テトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１つは上
で定義したＭa でモノ置換される）及び−SO3Mb （Ｍb
は水素又はアルカリ金属又はＭである）からなる群から
選択される基である、 ｄ）ヒドロキシ又は保護ヒドロキシ：−OH又はOP′、 ｅ）カルボニルオキシラジカル：−O(C=O)Ｒs 、 Ｒs はC1〜4 アルキル又はフェニルであり、その各々が
上で定義したＲq で任意にモノ置換される、 ｆ）カルバモイルオキシラジカル：−O(C=O)N(Ｒy ) Ｒ
z 、 Ｒy 及びＲz は独立してＨ、C1〜4 アルキル（上で定義
したＲq で任意にモノ置換される）、一緒に結合して環
（上で定義したＲq で任意に置換される）を形成する３
〜５員アルキリデンラジカル又は一緒に結合して環（環
は上で定義したＲq で任意にモノ置換される）を形成す
る−Ｏ−、−Ｓ−、−S(O)−又は−S(O)2 −で中断され
た２〜４員アルキリデンラジカルである、 ｇ）イオウラジカル：−S(O)n −Ｒs 、ｎ＝０〜２及び
Ｒs は上で定義される、 ｈ）スルファモイル基：−SO2N(Ry )Rz 、Ｒy 及びＲz
は上で定義した通りである、 ｉ）アジド：N3、 ｊ）ホルムアミド基：−N(Ｒt )(C=O)H 、 Ｒt はＨ又はC1〜4 アルキルであり、このアルキルは上
で定義したＲq で任意にモノ置換される、 ｋ）（C1〜C4アルキル）カルボニルアミノラジカル：−
N(Ｒt )(C=O)C1〜4 アルキル、 Ｒt は上で定義した通りであり、アルキル基もまた上で
定義したＲq で任意にモノ置換される、 ｌ）（C1〜C4アルコキシ）カルボニルアミノラジカル：
−N(Ｒt )(C=O)O C1〜4 アルキル、Ｒt は上で定義した
通りであり、アルキル基もまた上で定義したＲq で任意
にモノ置換される、 ｍ）ウレイド基：−N(Ｒt )(C=O)N(Ｒy ) Ｒz 、Ｒt 、
Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである、 ｎ）スルホンアミド基：−N(Ｒt )SO2Ｒs 、Ｒs 及びＲ
t は上で定義した通りである、 ｏ）シアノ基：−CN、 ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル：−(C
=O)H又は−CH(OCH3)2、 ｑ）（C1〜C4アルキル）カルボニルラジカル（カルボニ
ルはアセタール化される）：−C(OCH3)2C1〜4 アルキ
ル、アルキルは上で定義したＲq で任意にモノ置換され
る、 r）カルボニルラジカル：−（C=O)Ｒs 、Ｒs は上で定
義した通りである、 ｓ）ヒドロキシイミノメチルラジカル（酸素又は炭素原
子はC1〜C4アルキル基で任意に置換される）：−（C=NO
Ｒz ）Ｒy 、Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである
が、一緒に結合して環を形成することができないものを
除く、 ｔ）（C1〜C4アルコキシ）カルボニルラジカル：−(C=
O)OC1〜4 アルキル、アルキルは上で定義したＲq で任
意にモノ置換される、 ｕ）カルバモイルラジカル：−（C=O)N(Ｒy ) Ｒz 、Ｒ
y 及びＲz は上で定義した通りである、 ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（C1〜C4アルコ
キシ）カルバモイルラジカル（窒素原子は更にC1〜C4ア
ルキル基で置換されることができる）：−（C=O)−N (O
Ｒy ）Ｒz 、Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである
が、一緒に結合して環を形成することができないものを
除く、 ｗ）チオカルバモイル基：−（C=S)N(Ｒy )(Ｒz ) 、Ｒ
y 及びＲz は上で定義した通りである、 ｘ）カルボキシル：−COOMb 、Ｍb は上で定義した通り
である、 ｙ）チオシアネート：−SCN 、 ｚ）トリフルオロメチルチオ：−SCF3、 aa) テトラゾリル、結合点はテトラゾール環の炭素原子
であり、窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は上で
定義したＲq で任意に置換されたC1〜C4アルキルでモノ
置換される、 ab) ホスホノ〔P=O(OMb )2〕；アルキルホスホノ｛P=O
(OMb ) −〔O(C1〜C4アルキル) 〕｝；アルキルホスフ
ィニル〔P=O(OMb ) −（C1〜C4アルキル）〕；ホスホル
アミド〔P=O(OMb ）N(Ｒy ) Ｒz 及びP=O(OMb ）NH
Ｒx 〕；スルフィノ（SO2Mb ）；スルホ（SO3Mb ）；構
造CONMb SO2Rx 、CONMb SO2N（Ｒy ) Ｒz 、SO2NＭb CO
N(Ｒy ) Ｒz 及びSO2NＭb CNから選択されるアシルスル
ホンアミドからなる群から選択されるアニオン官能基、 Ｒx はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素
基であり、炭素原子が結合点であり、炭素原子の１つが
窒素原子で置換されており、更に１つの炭素原子がＯ又
はＳから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、更に
１〜２個の炭素原子が窒素ヘテロ原子で任意に置換さ
れ、またフェニル及びヘテロアリールは上で定義したＲ
q で任意にモノ置換される；Ｍb は上で定義した通りで
ある；Ｒy 及びＲz は上で定義した通りである、 ac) C5〜C7シクロアルキル基、環の炭素原子の１つは
Ｏ、Ｓ、NH又はN(C1〜C4アルキル）から選択されるヘテ
ロ原子で置換され、更に１つの炭素原子はNH又はN(C1〜
C4アルキル）で置換されることができ、各々の窒素ヘテ
ロ原子に隣接した少なくとも１個の炭素原子は両方の結
合水素原子を有し、１つの酸素原子で置換されてカルボ
ニル部分を形成し、環には１又は２個のカルボニル部分
が存在する、 ad) 上の置換基ａ）〜ac) と上で定義したＲq で任意に
置換されるフェニルの１個で任意にモノ置換されたC2〜
C4アルケニルラジカル、 ae) 上の置換基ａ）〜ac) の１個で任意にモノ置換され
たC2〜C4アルキニルラジカル、 af) C1〜C4アルキルラジカル、 ag) 上の置換基ａ）〜ac) の１個でモノ置換されたC1〜
C4アルキル、 ah) ２−オキサゾリジノニル部分、結合点はオキサゾリ
ジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は−Ｓ−及び N
Ｒt （Ｒt は上で定義した通りである）から選択される
ヘテロ原子で任意に置換され、オキサゾリジノン環の飽
和炭素原子の１つは上の置換基ａ）〜ag) の１個で任意
にモノ置換される。 Ｍは除去し得るカルボキシル保護基である。〕で表わさ
れる化合物。 - 【請求項８】 Ｍがアルキル、置換アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
置換アリル及びトリオルガノシリルからなる群から選択
される請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｐ′がトリアルキルシリル、アリール
（アルキル）アルコキシシリル、アルコキシ（ジアリー
ル）シリル、（ジアリール）アルキルシリル、アルキル
オキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル及び置換アリルオキシカル
ボニルからなる群から選択される請求項７記載の化合
物。 - 【請求項１０】 式 【化５】 （式中Ｐ′はヒドロキシの除去し得る保護基である。 Ｍはカルボキシの除去し得る保護基である。 Ｒa はＨ、Cl、Br、Ｉ、SCH3、CN、CHO 、SOCH3 、SO2C
H3、CO2M、 CH2OP′、CONH2 及びOP′からなる群から選
択される。）で表わされる化合物。 - 【請求項１１】 Ｍがアルキル、置換アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
置換アリル及びトリオルガノシリルからなる群から選択
される請求項１０記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｐ′がトリアルキルシリル、アリール
（アルキル）アルコキシシリル、アルコキシ（ジアリー
ル）シリル、（ジアリール）アルキルシリル、アルキル
オキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル及び置換アリルオキシカル
ボニルからなる群から選択される請求項１０記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/544,286 US5004739A (en) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | 2-phenanthrenyl carbapenem antibacterial agents |
| US594895 | 1990-10-09 | ||
| US544286 | 1990-10-09 | ||
| US07/594,895 US5196529A (en) | 1990-10-09 | 1990-10-09 | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05105680A JPH05105680A (ja) | 1993-04-27 |
| JPH0791292B2 true JPH0791292B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=27067561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3250113A Expired - Lifetime JPH0791292B2 (ja) | 1990-06-26 | 1991-06-26 | ２−フェナントレニルカルバペネム類 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0464901A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0791292B2 (ja) |
| CA (1) | CA2045449A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012039447A1 (ja) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | 第一三共株式会社 | 置換シクロアルケン誘導体の結晶 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US5004740A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-02 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5025006A (en) * | 1990-06-26 | 1991-06-18 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5006519A (en) * | 1990-07-11 | 1991-04-09 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem antibacterial agents |
-
1991
- 1991-06-20 EP EP19910201567 patent/EP0464901A3/en not_active Withdrawn
- 1991-06-25 CA CA002045449A patent/CA2045449A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-26 JP JP3250113A patent/JPH0791292B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0464901A2 (en) | 1992-01-08 |
| EP0464901A3 (en) | 1992-07-29 |
| JPH05105680A (ja) | 1993-04-27 |
| CA2045449A1 (en) | 1991-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5004739A (en) | 2-phenanthrenyl carbapenem antibacterial agents | |
| US5006519A (en) | 2-naphthyl-carbapenem antibacterial agents | |
| US5025007A (en) | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents | |
| US5336674A (en) | 2-phenanthridinyl carbaphenem antibacterial agent | |
| US5132422A (en) | 2-naphthyl-carbapenem intermediates | |
| JPH0747588B2 (ja) | ２―（置換ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤 | |
| US5144028A (en) | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates | |
| US5328904A (en) | 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents | |
| JPH0798821B2 (ja) | ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム | |
| JPH0791292B2 (ja) | ２−フェナントレニルカルバペネム類 | |
| US5162314A (en) | 2-benzocoumarinyl carbapenems | |
| US5196529A (en) | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates | |
| JPH075597B2 (ja) | ２−（置換−ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤を製造するための中間体 | |
| US5384317A (en) | Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use | |
| JPH05105679A (ja) | ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム抗菌剤 | |
| JPH05310739A (ja) | ２−ビフェニルカルバペネム類 | |
| US5177202A (en) | 2-phenanthrenyl-carbapenems | |
| JP2500286B2 (ja) | ２−ヘテロアリ―ルフェニル−カルバペネム抗菌剤 | |
| JPH05239057A (ja) | ２−ベンゾクマリニルカルバペネム類 | |
| WO1994028719A1 (en) | Bridged carbapenem antibacterial compounds | |
| EP0466253A1 (en) | 2-naphthyl-carbapenems | |
| JPH0791293B2 (ja) | ２−フェナンスレニル−カルバペネム類 | |
| JPH05247041A (ja) | ２−フェナンスリドニル−カルバペネム類 | |
| JPH05213955A (ja) | （ｎ−ピリジニウムフェニル）−カルバペネム | |
| JPH05213953A (ja) | ２−（ｎ−イミダゾリウムフエニル）カルバペネム |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19960321 |