JPH05213955A

JPH05213955A - （ｎ−ピリジニウムフェニル）−カルバペネム

Info

Publication number: JPH05213955A
Application number: JP4306044A
Authority: JP
Inventors: Alan D Adams; アラン・デイー・アダムズ; Frank Dininno; フランク・デイニーノ; James V Heck; ジエイムズ・ブイ・ヘツク
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-10-17
Filing date: 1992-10-19
Publication date: 1993-08-24
Anticipated expiration: 2010-08-02
Also published as: CA2080614A1; JPH0772189B2; EP0538018A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式：〔式中、ＲはＨ又はＣＨ_３、Ｒ^１及びＲ^２はＨ、ＣＨ_３
−、ＣＨ_３ＣＨ_２−など、Ｒ^ａはＨ、−ＣＦ_３、ハロゲ
ン原子など、Ｍは水素、製薬上許容可能なエステル化
基、除去可能なカルボキシル保護基などを示す〕のカル
バペネム抗菌剤及びそれを製造するための中間体。【効果】上記の抗菌剤は細菌感染の治療及び殺菌剤と
して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２位置側鎖が、以下で
さらに詳細に説明されるように、種々の陽イオン性及び
中性置換基により置換されるＮ−ピリジニウムフェニル
部分を特徴とするカルバペネム種の抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】チエナマイシンは広抗菌範囲を有する初
期カルバペネム抗菌剤であって、以下の式を有する：

【０００３】

【化８】後に、Ｎ−ホルミミドイルチエナマイシンが発見された
が、それは次式を有する：

【０００４】

【化９】本発明の２−（Ｎ−ピリジニウムフェニル）−カルバペ
ネムは、チエナマイシン又はＮ−ホルミミドイルチエナ
マイシンの場合のような広抗菌範囲に関して興味深いだ
けではない。むしろ、特に興味のあるそれらの活性範囲
は、グラム陽性微生物、特にメチシリン耐性黄色ブドウ
球菌Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（Ｍ
ＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｓ（ＭＲＳＥ）、
及びメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）に対してである。
したがって、本発明の抗菌化合物は、病原体を制御する
のが難しいこれらの治療に対する重要な貢献をする。さ
らに、同時に安全な、即ち望ましくない毒性副作用を持
たないこのような病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対
して有効な薬剤に対する必要性が漸増している。これら
の要件を満たすβ−ラクタム抗菌剤は未だ見出されてい
ない。そして、選り抜かれた最新の薬剤である、糖ペプ
チド抗菌剤のバンコマイシンに対しては、ＭＲＳＡ／Ｍ
ＲＣＮＳ病原体がその耐性量を目下増大しつつある。

【０００５】さらに近年、例えばアミノメチル及び置換
アミノメチルにより任意に置換されるアリール部分であ
る２−置換基を有するカルバペネム抗菌剤が開示され
た。これらの薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号
及び第４，２６０，６２７号に記載されており、次式を
有する：

【０００６】

【化１０】しかしながら、本発明の化合物を特徴づけるようなＮ−
ピリジニウムフェニル２−置換基についての、そして本
発明の化合物の驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ
活性についての記載も示唆もない。

【０００７】米国特許第４，９７８，６５９号は、次
式：

【０００８】

【化１１】の特定の種類の化合物を記載するが、しかしこの限定さ
れた教示は、いかなる点においても本発明のまったく異
なる化合物、又は本発明の化合物の驚くほど良好な抗Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性を示唆していない。

【０００９】

【本発明の要約】本発明は、下式の新規カルバペネム化
合物を提供する。

【００１０】

【化１２】｛式中、ＲはＨ又はＣＨ₃であり；Ｒ¹及びＲ²は互い
に独立に、Ｈ、ＣＨ₃−、ＣＨ₃ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）
₂ＣＨ−、ＨＯＣＨ₂−、ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）−、（Ｃ
Ｈ₃）₂Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₂
ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₃ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ₃Ｃ
Ｈ（Ｆ）−、ＣＨ₃ＣＦ₂−、又は（ＣＨ₃）₂Ｃ
（Ｆ）−であり；Ｒa は、水素、並びに下記の基から成
る群から互いに独立に選択され：ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ₃；ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、又は−Ｉ；ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基：−ＯＣ_1-4アルキル［こ
の場合、アルキルはＲ^q［ここで、Ｒ^qは、−ＯＨ、−
ＯＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｈ₂、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ₂
ＮＨ₂、−ＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯＣＨ₃、−Ｓ
Ｏ₂ＣＨ₃、−Ｆ、−ＣＦ₃、−ＣＯＯＭ^a（ここで、
Ｍ^aは水素、アルカリ金属、メチル、又はフェニルであ
る）、テトラゾリル（この場合、付着点はテトラゾール
環の炭素原子であり窒素原子の１つは上記のＭ^aにより
一置換される）、及び−ＳＯ₃Ｍ^b（Ｍ^bはハロゲン又
はアルカリ金属である）から成る群から選択される一員
である］により任意に一置換される］；ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ；ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^S（ここで
Ｒ^SはＣ_1-4アルキル又はフェニルであり、この各々は
任意に上記のＲ^qにより一置換されるか、又は−Ｆで三
置換される）；ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）
Ｒ^z［ここで、Ｒ^y及びＲ^zは互いに独立にＨ、Ｃ_1-4
アルキル（上記のＲ^qにより任意に一置換される）であ
り、同時に３−〜５−員化アルキリデン基で環（この場
合、環は上記のＲ^qで任意に一置換される）を形成する
か、あるいは同時に２−〜４−員化アルキリデン基であ
って、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）
₂−に中断されて、環（この場合、環は上記のＲ^qで任
意に一置換される）を形成する］；ｇ）イオウ基：−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ^s（ここで、ｎ＝０〜
２であり、Ｒ^sは上記と同様である）；ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（ここ
でＲ^y及びＲ^zは上記と同様である）；ｉ）アジド：Ｎ₃；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（ここ
で、Ｒ^tはＨ又はＣ_1-4アルキルであり、そのアルキル
は上記と同様のＲ^qにより任意に一置換される）；ｋ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（ここで、Ｒ^tは上
記と同様であり、アルキル基も上記と同様にＲ^qにより
任意に一置換される）；ｌ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニルアミノ基：−
Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル（式中、Ｒ^tは
上記と同様であり、アルキル基も上記と同様にＲ^qによ
り任意に一置換される）；ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ
^z（ここでＲ^t、Ｒ^y、及びＲ^zは上記と同様であ
る）；ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）ＳＯ₂Ｒ^s（ここ
で、Ｒ^s及びＲ^tは上記と同様である）；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：−（Ｃ＝
Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ₃）₂；ｑ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニル基（ここで、カ
ルボニルはアセタール化される）：−Ｃ（ＯＣＨ₃）₂
Ｃ_1-4アルキル（ここで、アルキルは上記と同様にＲ^q
により任意に一置換される）；ｒ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s（ここで、Ｒ^sは
上記と同様である）；ｓ）ヒドロキシミノメチル基（この場合、酸素又は炭素
原子はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により任意に置換され
る）：−（Ｃ＝ＮＯＲ^z）Ｒ^y（ここで、Ｒ^y及びＲ^z
は上記と同様であるが、但しそれらは環を形成するため
に一緒に結合しない）；ｔ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル（ここで、アルキルは上記と同様
にＲ^qにより任意に一置換される）；ｕ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（こ
こで、Ｒ^y及びＲ^zは上記と同様である）；ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ）カルバモイル基（この場合、窒素原子はＣ₁
〜Ｃ₄アルキル基により不可的に置換される）：−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ^y）Ｒ^z（ここで、Ｒ^y及びＲ^zは上
記と同様であるが、但しそれらは環を形成するために一
緒に結合しない）；ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^y）（Ｒ
^z）（ここで、Ｒ^y及びＲ^zは上記と同様である）；ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭ^b（ここで、Ｍ^bは上記
と同様である）；ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ₃；ａａ）テトラゾリル（この場合、付着点はテトラゾール
環の炭素原子であって、窒素原子の１つは水素、アルカ
リ金属又は上記のようにＲ^qにより任意に置換されるＣ
₁〜Ｃ₄アルキルにより一置換される）；ａｂ）以下のものから成る群から選択される陰イオン官
能基：ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）₂］；アルキルホス
ホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）−［Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）］｝；アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）−
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）］；ホスホラミド［Ｐ＝Ｏ（Ｏ
Ｍ^b）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z及びＰ＝Ｏ（ＯＭb）ＮＨ
Ｒ^x］；スルフィノ（ＳＯ₂Ｍ^b）；スルホ（ＳＯ₃Ｍ
^b）；構造式ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｒ^x、ＣＯＮＭ^bＳＯ₂
Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z、ＳＯ₂ＮＭ^bＣＯＮ（Ｒ^y）Ｒ^z、及
びＳＯ₂ＮＭ^bＣＮから選択されるアシルスルホンアミ
ド［ここで、Ｒ^xはフェニル又はヘテロアリール（ここ
で、ヘテロアリールは５又は６個の環原子を有する一環
式芳香族炭化水素基であって、この場合、炭素原子が付
着点であり、炭素原子の１つが窒素原子により置換され
ていて、１個の別の炭素原子がＯ又はＳから選択される
異種原子により任意に置換され、１〜２個の別の炭素原
子が窒素異種原子により任意に置換され、フェニル及び
ヘテロアリールが上記と同様にＲ^qにより任意に一置換
される）であり；Ｍ^bは上記と同様であり；並びにＲ^y
及びＲ^zは上記と同様である］；ａｃ）Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキル基（この場合、環中の
炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）
から選択される異種原子により置換され、別の１個の炭
素原子はＮＨ又はＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）により置換
されてよく、各々の窒素異種原子に隣接する少なくとも
１個の炭素原子が、１個の酸素により置換されるその付
着水素原子の両方を有して、したがってカルボニル部分
を形成し、１つ又は２つのカルボニル部分が環中に存在
する）；ａｄ）上記の置換基ａ）〜ａｃ）及び上記と同様にＲ^q
により任意に置換されるフェニルの１つにより任意に一
置換されるＣ₂〜Ｃ₄アルケニル基；ａｅ）上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１つにより任意に一
置換されるＣ₂〜Ｃ₄アルキニル基；ａｆ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基；ａｇ）上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１つにより任意に一
置換されるＣ₁〜Ｃ ₄アルキル；ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分［この場合、付着点
はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子
は、−Ｓ−及びＮＲ^t（ここで、Ｒ^tは上記と同様であ
る）から選択される異種原子により任意に置換され、並
びにオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１つが上記の
置換基ａ）〜ａｇ）の１つにより任意に一置換され
る］；並びにＭは：ｉ）水素；ｉｉ）製薬上許容可能なエステル化基又は除去可能なカ
ルボキシル保護基；ｉｉｉ）アルカリ金属又はその他の製薬上許容可能な陽
イオン；あるいはｉｖ）なし。ＣＯＯ^-を残す；から選択される）｝。

【００１１】本発明はさらに、式：

【００１２】

【化１３】（式中、Ｒが、Ｈ又はＣＨ₃であり；Ｒ^aは上記と同様
であるが、但し、Ｒ^aはさらにＭｅ₃Ｓｎを含有し、Ｒ
^qはさらにＯＰ’（ここで、Ｐ’は以下で説明する）を
含有し、Ｒ^qのＭ^a及びＭ^bはともにＭを含有し、ｄ）
型ヒドロキシ置換基はさらに保護ヒドロキシＯＰ’であ
り得る）；δ^-は、対イオンであり；Ｐ’は、ヒドロキ
シ又は水素の、除去可能な保護基であり；Ｍは、カルボ
キシの、除去可能な保護基である）の新規のカルバペネ
ム中間生成物質を提供する。

【００１３】好ましい中間生成物質は、式：

【００１４】

【化１４】（式中、Ｒは、Ｈ又はＣＨ₃であり；δ^-は、対イオン
であり；Ｐ’は、ヒドロキシ又は水素の、除去可能な保
護基であり；Ｍは、カルボキシの、除去可能な保護基で
あり；Ｒ^aは、Ｈ、ＯＰ’、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣ
Ｈ₃、ＣＮ、ＣＨＯ、ＳＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＯ
₂Ｍ、ＣＨ₂ＯＰ’、Ｓｎ（Ｍｅ）₃、又はＣＯＮＨ₂
から成る群から選択されるが；但し、−（ＣＨ₂）_1-3
−ＯＨ置換基はＮ−ピリジニウムフェニルの３“−又は
４”−位置にあり、任意に存在しない）を有する。

【００１５】

【実施態様】Ｉ式の化合物の製造は、３段階合成計画、
及びその後の、任意の保護基を除去させる最終工程で実
施し得る。第一合成段階の目的は、Ｉ式のカルバペネム
の２位置置換基に転換され得る塩基性Ｎ−ピリジニウム
フェニル化合物を生成することである。第二合成段階の
目的は、塩基性Ｎ−ピリジニウムフェニルをカルバペネ
ムに付着させることである。最後に、第三合成段階の目
的は、所望のＲ^aを導入することである。この第三合成
段階は、種々のＲ^aの性質により、任意の時点で実施し
てもよい。

【００１６】工程図Ａ及びＢは、提案された第一段階合
成を示す。工程図Ｃは、工程図Ａ及びＢの生成物質を利
用し得る第二段階合成を示す。第三合成は、選択するＲ
^aによって変わる。工程図Ｄは、上記の提案された計画
における変法を示す。

【００１７】工程図Ａの提案された第一合成は一般に、
Ｚｉｎｃｋｅ交換反応として説明される。この反応にお
いては、式：

【００１８】

【化１５】（式中、Ｒ^aは上記と同様であるか、又はその前駆体置
換基である）のＺｉｎｃｋｅ試薬を用いて、中間生成物
質Ｃ１を生成する。Ｚｉｎｃｋｅ試薬は、１−クロロ
−２，４−ジニトロベンゼンと、式：

【００１９】

【化１６】のピリジン化合物とを反応させて調製し得る。

【００２０】もちろん、ある種のＲ^aは、この反応に適
合性であるが、他は保護基又は好適な前駆体置換基を要
する。好適な置換ピリジンＺ２及びそれらの製造は、
当業者には十分公知である。

【００２１】Ｚｉｎｃｋｅ試薬Ｚ１は、以下の工程図
Ａに従ってＺｉｎｃｋｅ反応において塩基性Ｎ−ピリジ
ニウムフェニルＣ１を生成するために用いる：工程図Ａ

【００２２】

【化１７】この場合も、Ｒ^aは上記と同様であるか又はその前駆体
置換基である。工程図Ａのこの反応は一般に、約２０〜
１２０Ｃの範囲の温度で、約３０分〜２時間の時間、
適切な有機溶媒、例えばメタノール又はジオキサンに溶
解した好適な塩基、例えばトリエチルアミン又はナトリ
ウムメトキシドの存在下で、実施する。明らかに、この
Ｚｉｎｃｋｅ反応に適したＲ^aは、Ｚｉｎｃｋｅ試薬の
生成に適したＲ^aと比較した場合、変わり得る。試薬の
生成において安定であった保護基における、前駆体置換
基における、又はＲ^aにおける修正を要する。Ｚｉｎｃ
ｋｅ反応は当業界で十分公知であって、さらにＺｉｎｃ
ｋｅ，ｅｔａｌ．，Ａｎｎａｌｅｎ，１９０４，３３
３，２９６；Ｌｅｔｔｅ’，Ａｎｎａｌｅｎ，１９５
３，５７９，１２３；Ｋｅｉｊｚｅｒ，ｅｔａｌ．，
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．１
０，１９８１，１６８７に記載されている。

【００２３】工程図ＡのＺｉｎｃｋｅ反応に従って、Ｎ
−ピリジニウムフェニルＡ１をトリメチルスタニル−
Ｎ−ピリジニウムフェニルＣ１に転換する。これは、
スタナンＣ１を提供するために、０．２５〜２４時
間、２５〜１１０℃で、トルエンのような不活性溶媒に
溶解したテトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジ
ウム（Ｏ）のようなパラジウム（Ｏ）触媒の存在下で、
Ｎ−ピリジニウムフェニルＡ１をヘキサメチルニスズ
と反応させて達成し得る。

【００２４】工程図Ａにおける好ましい修正は、工程図
Ａ中のアニリンの３位置臭素をまずスタニル化すること
により、アリールスタナンＣ１を直接生成する。スタ
ニル化は、ヘキサメチルニスズをパラジウム触媒ととも
に用いて達成し得る。この修正においては、Ｒ^aは臭素
であって、ヘキサメチルニスズの計算量を制御して３−
トリメチルスタニル−５−ブロモアニリンを生成するの
が便利である。

【００２５】工程図Ｂの提案された第一合成は、概括的
にいえば、アリーリウム塩をフルオロボレート又はフル
オロホスフェート陰イオンとともに用いて、Ｎ−ピリジ
ニウムＣ１を生成する。工程図Ｂに示すように、この
アプローチには２つの経路を取り得る。

【００２６】工程図Ｂ

【００２７】

【化１８】工程図Ｂの１つの経路では、ジフェニルヨードニウム塩
を用いて適切なピリジンをアリール化して、Ｂ１を生成
する。あるいは、単離ジアゾニウ塩を同様に用いて、Ｂ
１を生成する。その後、Ａ１をスタニル化するための上
記の方法により、Ｂ１をＣ１にスタニル化する。

【００２８】工程図Ｂに関する出発物質は、当業者に公
知である。ジアゾニウム塩は、別の方法で好適に置換さ
れたｍ−ブロモアニリンから調製し得る。クロロスルホ
ン酸でまず処理して可溶性スルファミド酸を生成し、次
いでＨＮＯ₂及びＨＣｌで処理して、包括的にいえば、
ＡｒＮＮ⁺Ｃｌ^-塩化ジアゾニウム塩を生成することに
より、ｍ−ブロモアニリンをジアゾ化する。テトラフル
オロホウ酸ナトリウム又はヘキサフルオロリン酸ナトリ
ウムを添加して、テトラフルオロボレート又はヘキサフ
ルオロホスフェート塩を沈殿させる。これも塩素でジア
ゾニウムに転換されるｍ−ブロモアニリンを用いて、ジ
フェニルヨードニウム塩を生成する。しかしながら、こ
の場合の塩化物塩は、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応において
ＣｕＩと反応させて、１−ヨード−３−ブロモフェニル
を生成し、これをさらにジアゾニウム塩と反応させて塩
化ジフェニルヨードニウムを生成する。これを、テトラ
フルオロホウ酸ナトリウム又はヘキサフルオロリン酸ナ
トリウムと反応させて、テトラフルオロホウ酸塩又はヘ
キサフルオロリン酸塩に転換する。

【００２９】工程図Ａ及びＢの対象化合物は、本明細書
中に教示されるカルバペネム化合物の２位置置換の核を
形成する。このように、置換されたＲ^aが示される。し
かしながら、上記のある種のＲ^aは、Ｃ１への中間生成
物質において置換される場合は、残存もしないし、化合
物Ｃ１への合成も可能にしないのは明らかだ。したが
って、ある種のＲ^aが所望され、このＲ^aは、Ｃ１を生
成するための本合成計画に適合しないとき、適合性前駆
体置換基が合成を通じて用いられる。

【００３０】使用する前駆体置換基の本性は、それがＣ
１への合成を妨害しない限り、及びその後より望ましい
置換基に変換される限り、重要ではない。Ｒ^aに対して
好ましい前駆体置換基は、メチル、ヒドロキシメチル、
及び保護化ヒドロキシメチルである。

【００３１】したがって、化合物Ｃ１上のＲ^a置換基
に関しては、それは化合物Ｃ１を生成する条件に対し
て安定な、並びにその後カルバペネムにＣ１を添加する
条件に安定な保護基を伴うこともあるＲ^aであってよ
い。あるいは、それは、Ｃ１製造条件に対して安定し
た、カルバペネムにＣ１を添加する条件に対して安定し
た、並びに所望のＲ^aに、又は別の前駆体置換基に転換
可能である安定前駆体置換基であり得る。

【００３２】上記のように、第二段階合成は、塩基性Ｎ
−ピリジニウムフェニルＣ１をカルバペネムの２位置
に付着させることである。この合成は、カルバペネムト
リフレートと好適な置換アリールスタナン間のパラジウ
ム触媒交差カップリング反応を包含し、この工程は１９
９１年２月４日に提出された米国特許出願第６５０，０
１１号に記載されており、その記載内容は参照により本
明細書中に含めるものとする。工程図Ｃを参照して、テ
トラヒドロフラン又は塩化メチレンのような極性非プロ
トン性溶媒に溶解した有機窒素塩基、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルアミン等の存在下で、２−オキ
ソカルバペネムを好適なトリフルオロメタンスルホニル
供給源、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸と反
応させる。任意に、有機窒素塩基、例えばトリエチルア
ミン等を次に反応溶液に添加し、その後シリル化剤、例
えばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
を添加して、中間物質Ｃ２を提供する。非プロトン性
極性配位溶媒、例えばＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリ
ジノン等を任意に添加する。この後、パラジウム化合
物、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム−クロロホルム、酢酸パラジウム等、任意に好適に
置換されたフェニルホスフィン、例えばトリス（４−メ
トキシフェニル）−ホスフィン、トリス（２，４，６−
トリメトキシフェニル）ホスフィン等、並びにスタナン
Ｃ３を添加する。ハロゲン化物供給源、例えば塩化リ
チウム、塩化亜鉛、又は塩化テトラアルキルアンモニウ
ム等を添加し、反応溶液を暖めて、好適な温度、例えば
０〜５０℃で、２，３分〜４８時間攪拌する。当業界に
公知の慣用的単離／生成法により、カルバペネムＣ４
が得られる。

【００３３】概して、工程図Ｃに示す合成のより温和な
条件は、その次に示す工程図Ｄに示される合成より広範
囲の官能基Ｒ^aを存在させる。しかしながら、ある場合
には、スタナンＣ１のＲ^a置換基が保護化又は先行形
態で導入されるのが有益である。前駆体置換基、例えば
ヨウ化物又はヒドロキシメチルからのＲ^aの最終的合成
は、カルバペネム中間生成物質Ｃ４において達成し得
る。次に、ヒドロキシル及びカルボキシル保護基の除去
が、Ｉ式の最終化合物を提供する。このような最終合成
及び脱保護化は、以下でさらに詳細に説明する。

【００３４】荷電Ｎ−ピリジニウムフェニルが示され又
は考察される各々の場合には、必要に迫られて、対イオ
ンδ^-が存在することは明らかである。したがって、中
間生成物質Ｚ１、Ａ１、Ｂ１、及び上記の好ましい中
間生成物質、並びに活性化合物は、荷電Ｎ−ピリジニウ
ムフェニルに対する対イオンを有する。対イオンの本性
は、少なくとも初期には、ピリジニウムの付着に用いら
れる脱離基に依る。例えば、本明細書中では、δ^-はＺ
ｉｎｃｋｅ試薬の調製から得られる塩素、あるいは工程
図Ｂで示唆されるようなフルオロボレート又はフルオロ
ホスフェート陰イオンである。もちろん、対イオンは、
対イオン形成と結びつかない種々の対イオンにより容易
に置換される。例えば塩素は高度反応性脱離基ではない
が、しかしＣｌ^-の場合、それは好適な置換対イオンと
して容易に役に立つ。

【００３５】工程図Ｃ

【００３６】

【化１９】アリール部分がカルバペネムの２位置に付着される場
合、グリニャール反応を用いてＣｌと等価のグリニャー
ル試薬をＤ２型のアゼチジノンに付着させることは、一
般に公知である。しかしながら、本明細書においては、
第四化窒素の存在のために、グリニャール反応はＮ−ピ
リジニウムフェニル化合物に適合しないと考えられる。
したがって、グリニャール反応が本明細書のカルバペネ
ムを生成するのに有用であることが立証される場合は、
Ｎ−ピリジニウム部分を形成する前にグリニャール反応
を実施するような方法で２−位置置換基を収集する必要
がある。したがって、安定なＲ^a又はそのための好適な
前駆体置換基を用いて、工程図Ｄに示すようなグリニャ
ール反応において、適切なフェニル化合物をアゼチジン
−２−オンＤ２に添加し得る。適切なフェニルは、Ａ
ＭＩＮのほかに、安定なＲ^a、保護化アミン、又はグリ
ニャール反応後にアミンに転換されるそのための安定な
前駆体置換基を含有するものである。アミンは、その
後、Ｄ３で環を閉じる前にあるいはＤ４で環を閉鎖後に
ピリジニウムを添加するためにＺｉｎｃｋｅ反応に有用
である。グリニャール反応は、例えば、２０〜６０℃で
マグネシウム及びＴＨＦに溶解した１，２−ジブロモエ
タンと反応させることによりＤ１がグリニャール試薬に
転換することが必要であり、その後、グリニャール試薬
としてＤ１を、−７０〜約２０℃でＴＨＦに溶解したＤ
２に接触させて、アゼチジン−２−オンＤ３を生成す
る。あるいは、Ｄ１は、−７８〜−５０℃でＴＨＦに溶
解したｔ−ブチル−リチウム、ｎ−ブチルリチウム等と
反応させ、その後臭化マグネシウムを添加して、同一グ
リニャール試薬を生成し得る。Ｄ２のＲⁱは、実際には
ピリド−２−イルであるが、しかし芳香族及び複素環式
芳香族置換基を含めた種々の置換基であり得ることは明
らかである。さらに、Ｒⁱは、例えばフェニル、２−ピ
リミジニル、又は２−チアゾリルであってもよい。

【００３７】アゼチジン−２−オンＤ３は、カルバペ
ネムに閉鎖される環である中間生成物質である。Ｒ^a又
は前駆体置換基が修飾されるのはこの中間物質において
であって、この場合、このような修飾はカルバペネム核
に適合しない。

【００３８】化合物Ｄ３は、不活性大気中で約１〜２
時間、微量のｐ−ヒドロキノンを有するキシレン中で還
流することによりカルバペネムＤ４に閉鎖される環で
ある。前駆体置換基、例えばヒドロキシメチルからのＲ
^aの最終合成が達成されるのはこの中間生成物質におい
てである。その後、カルボキシル及びヒドロキシル保護
基の除去が、Ｉ式の最終化合物を提供する。このような
最終合成及び脱保護化は、以下でさらに詳細に説明す
る。

【００３９】工程図Ｄ

【００４０】

【化２０】アゼチジン−２−オンＥ２、ピリジル−チオエステル
は、カルバペネムの生成において十分公知の化合物であ
る。Ｅ２を製造するのに有用な種々の合成計画は、当業
者には想像に難くない。本発明に特に有用なのは、以下
の工程図Ｅにさらに記載される合成計画であって、この
場合、略号Ｒは上記と同様である。中間生成物質Ｅ２の
製造工程は、例えば米国特許第４，２６０，６２７号及
び第４，５４３，２５７号；Ｌ．Ｄ．Ｃａｍａｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３９，２５３１（１９
８３）；Ｒ．Ｎ．Ｇｕｔｈｉｋｏｎｄａｅｔａ
ｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，８７１（１９８
７）に記載された手順と同様であって、これらの記載内
容は参照により本明細書中に含めるものとする。

【００４１】工程図Ｅ

【００４２】

【化２１】

【００４３】

【化２２】工程図Ｃの２−オキソカルバペネム中間生成物質の製造
工程は当業界では十分公知であって、Ｄ．Ｇ．Ｍｅｌｉ
ｌｌｏｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ
ｔｔ．，１９８０，２１，２７８３、Ｔ．Ｓａｌｚｍａ
ｎｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
１９８０，１０２，６１６１、及びＬ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔ
ｅｓ，Ｉ．Ｓｈｉｎｋａｉ，ａｎｄＴ．Ｎ．Ｓａｌｚ
ｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８６，
１０８，４６７５により十分詳細に説明されている。そ
の合成も、米国特許第４，２６９，７７２号、米国特許
第４，３５０，６３１号、米国特許第４，３８３，９４
６号及び米国特許第４，４１４，１５５号（これらはす
べて、ＭｅｒｃｋａｎｄＣｏｍｐａｎｙに帰属す
る）に開示されており、その記載内容は、参照により本
明細書中に含めるものとする。

【００４４】工程図中で上記に引用した一般的合成の説
明は、カルバペネムの６位置における保護化１−ヒドロ
キシエチル置換を示す。ある場合には、示されているよ
うに、この置換基を保護する必要はない。非保護化ヒド
ロキシ置換基が工程図Ｃのカップリング、及びその後の
Ｒ^aの処置を残すのが、その場合である。当業者は、保
護基が必要な場合を確定し得る。

【００４５】最終的脱保護化後に１−ヒドロキシエチル
置換基が得られるが、これが最も好ましい場合である。
しかしながら、ある種の２−側鎖を選択した場合、分子
全体の特性の好ましい最終的均衡は、代わりに６−（１
−フルオロエチル）部分を選択することにより改善され
るということが判明した。本発明の範囲内の６−フルオ
ロアルキル化合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物製
造の当業界で十分公知の方法を用いて、簡単な方法で実
施する。例えば、Ｊ．Ｇ．ｄｅＶｒｉｅｓｅｔａ
ｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８５，２３，１
９５１；ＢＥ９００７１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）、及
び特開昭第６０−１６３８８２号（ＳａｎｒａｋｕＯ
ｃｅａｎ）を参照されたい。

【００４６】Ｉ式の好ましい化合物において、Ｒ¹は水
素である。さらに好ましくは、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²
は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ₃Ｃ
Ｈ（Ｆ）−である。最も好ましい場合においては、Ｒ¹
は水素であり、Ｒ²は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）−で
ある。Ｒ＝Ｈが通常は好ましいが、しかしＲ＝ＣＨ₃が
化学的安定性、水溶解性、又は薬物動態的作用の改良を
提供し得る場合がある。置換基Ｒ＝ＣＨ₃は、いずれか
の立体配置、即ちα又はβ−立体異性体のものである。
さらに、好ましい化合物においては、Ｎ−ピリジニウム
フェニルの少なくとも５’−位置のＲ^aは水素以外であ
る。最も好ましい化合物においては、全体で、１つ又は
２つのＲ^a置換基は水素以外である。

【００４７】好適なＲ^aは、Ｉ式に関連して本文に上記
されている。好ましいＲ^aとしては、ヒドロキシで一置
換されるＣ_1-4アルキル、例えばヒドロキシメチル、又
は３−ヒドロキシプロピル；ホルミル；アルコキシカル
ボニル、例えば−ＣＯＯＣＨ₃；カルバモイル、例えば
−ＣＯＮＨ₂；ヒドロキシイミノメチル、例えば−ＣＨ
＝ＮＯＨ；ヨード；あるいはシアノが挙げられる。

【００４８】この好ましい置換に関しては、ヒドロキシ
メチル又は３−ヒドロキシプロピルは、標準手法によ
り、工程図Ｂための出発物質である、あるいは工程図Ａ
のアニリン環Ｚ１上で置換される。次に、これらの置
換基を次に合成のために適切に保護化する。

【００４９】Ｎ−ピリジニウムフェニル上での好ましい
ホルミル置換は、Ｓｗｅｒｎ酸化により、Ｒ^aの場合
に、ヒドロキシメチル置換からのＣ４において得られ
る。例えば、Ｃ４を、塩化オキサリル−ジメチルスルホ
キシドを、その後活性剤としてトリエチルアミンを用い
て、−７０℃〜室温で、塩化メチレン中で酸化する。明
らかに、その結果生じるホルミル置換の位置は、Ｃ４に
おけるヒドロキシメチル置換の位置に依る。

【００５０】Ｎ−ピリジニウムフェニル上の好ましい−
ＣＨ＝ＮＯＨ置換は、記載したばかりのホルミル置換か
ら得るのが便利である。これは、ホルミル置換化合物
を、室温で適切な溶媒に溶解したヒドロキシアミンに暴
露することにより、簡単に達成される。

【００５１】好ましいヨード置換は、トリメチルスタニ
ル置換Ｃ１から得られるが、この生成は、化合物４と
して実施例１に例示されてる。５’−トリメチルスタニ
ル置換基を、Ｃ１をカップリング後に、クロロホルムに
溶解し、わずかに余分な量のヨウ素で処理して、カルバ
ペネムに転換する。

【００５２】Ｎ−ピリジニウムフェニル上での好ましい
シアノ置換は、工程図Ａ（Ｒ⁹は臭素である）から、又
はＺ２（Ｒ⁹は臭素である）から得られるかもしれな
い。臭素置換化合物は、Ｎ−メチルピロリド−２−オン
中の銅（Ｉ）と反応させる（３時間、１８０℃）。

【００５３】Ｎ−ピリジニウムフェニル上の−ＣＯＯＣ
Ｈ₃置換は、メチル置換Ａ１、Ｂ３、Ｃ１、又はＣ４か
ら得られる。メチル置換基を三酸化クロム又はⁿＢｕ₄
ＮＭｎＯ₄で酸化して、カルボキシを生成する。

【００５４】Ｎ−ピリジニウムフェニル上の好ましいカ
ルバモイル置換は、上記に記載したばかりのカルボン酸
置換を伴うＣ４から得られる。このカルボン酸置換基
を、順次、室温で有機溶媒に溶解した塩酸１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びアンモニ
アと接触させることにより、カルボキサミド基 −ＣＯ
ＮＨ2 に転換する。置換アミドは、もちろん、対応する
置換アミンでアンモニアを置換することにより得られ
る。あるいは、カルバモイル置換は、上記のシアノ置換
基のニトリルの加水分解により得られる。

【００５５】上記の好ましい方法においては、カルバペ
ネムの３位置のカルボキシル基、場合によっては８位置
のヒドロキシル基は、終わりから２番目の生成物質が調
製されるまで、保護基にブロックされたままである。好
適なヒドロキシル保護基Ｐ’は、シリル基、例えばト
リアルキルシリル、アリール（アルキル）アルコキシシ
リル、アルコキシジアリールシリル、及びジアリールア
ルキルシリル、並びにカルボネート基、例えばアルキル
オキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、及び置換アリルオキシカ
ルボニルである。本工程図に示されたもの以外の、又は
それを含めた好適な保護基は、ｔ−ブチルメトキシフェ
ニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエチルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボ
ニルである。本工程図に示したもの以外の又はそれを含
めた好適なカルボキシル保護基Ｍは、本明細書に後述
する。

【００５６】脱ブロッキングは、慣用的方法で実施し得
る。工程図Ｄに従って調製した化合物に関しては、脱保
護化は、２−エチルヘキサン酸カリウム及び２−エチル
ヘキサン酸を、あるいは別の好適な求核性物質を含有す
る溶液中でのパラジウム触媒反応において実施し得る。
あるいは、工程図Ｃにより調製されるものに関しては、
脱保護化は、連続的に実施する。したがって、化合物
Ｃ４を、８位置のヒドロキシが保護されている場合に
は、まず、２，３分〜数時間、０℃〜室温で、水性酸性
条件で、即ちテトラヒドロフランのような有機溶媒に溶
解した酢酸、又は希塩酸などに暴露する。その結果生じ
た脱シリル化カルバペネムを、慣用的技術により単離す
るが、しかし最終的脱保護化工程に入るのがより便利で
ある。したがって、ＮａＨＣＯ₃又はＫＨＣＯ₃のよう
な無機塩基、及び１０％Ｐｄ／Ｃ又は５％Ｒｈ／Ａｌ₂
Ｏ₃のような触媒を添加し、その後水素添加すると、ｐ
−ニトロベンジル保護基が除去され、Ｉ式の最終化合物
が生成される。

【００５７】上記の定義を参照すると、”アルキル”と
いう用語は、直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素基を意味す
る。

【００５８】“異種原子”という用語は、互いに独立に
選択されるＮ、Ｓ、又はＯを意味する。

【００５９】“ヘテロアリール”という用語は、本明細
書中では、Ｒ^x基に関連して、一環式であるという特定
及び限定された意味を有するものと、定義されている。
一環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の窒素原子を
有することが必要である。ほとんど１個だけの別の酸素
又はイオウ異種原子が存在してもよい。この種のヘテロ
アリールは、ピロール及びピリジン（１Ｎ）；並びに
オキサゾール、チアゾール、又はオキサジン（１Ｎ＋
１Ｏ又は１Ｓ）である。別の窒素原子が最初の窒
素、及び酸素又はイオウと一緒に存在して、例えばチア
ジアゾール（２Ｎ＋１Ｓ）を生じる一方、好ましいヘ
テロアリールは１個より多く存在する場合は窒素異種原
子のみが存在するものである。これらの典型は、ピラゾ
ール、イミダゾール、ピリミジン、及びピラジン（２
Ｎ）、並びにトリアジン（３Ｎ）である。

【００６０】Ｒ^xのヘテロアリール基は常に、上記のよ
うにＲ^qにより任意に一置換され、置換は炭素原子の１
個又は異種原子の１個においてであるが、しかし異種原
子の場合には、ある種の置換基選択は適切でない。

【００６１】表Ｉ及びＩＩに、本発明の特定の化合物を
列挙する。

【００６２】表Ｉ

【００６３】

【化２３】（式中、Ｒ”はＦ又はＯＨであり、ＲはＨ又はＭｅであ
り、Ｒ^aは下記のものである：

【００６４】

【表７】

【００６５】

【表８】

【００６６】

【表９】

【００６７】

【表１０】表ＩＩ

【００６８】

【化２４】（式中、Ｒ”はＦ又はＯＨであり、ＲはＨ又はＭｅであ
り、Ｒ^aは下記のものである：

【００６９】

【表１１】本発明のカルバペネム化合物は、動物及びヒト被験者に
おける細菌感染の治療に、それ自体、並びにその製薬上
許容可能な塩及びエステル形態で有用である。“製薬上
許容可能なエステル又は塩”という用語は、製剤化学者
には明らかな本発明の化合物、即ち非毒性で、上記の化
合物の薬物動態的特性、つまりそれらの味の良さ、吸
収、分布、代謝及び排出に好都合に影響を及ぼすも化合
物の、塩及びエステル形態を示す。選択に重要な、実際
に役立つ他の因子は、原料費、結晶化の容易さ、収量、
安定性、吸湿性、及びその結果生じる大量の薬剤の流動
性である。製剤組成物は、製薬上許容可能な担体と組み
合わせて活性成分から調製するのが便利である。したが
って、本発明はさらに、活性成分として新規の本発明の
カルバペネム化合物を用いて細菌感染を治療する製剤組
成物及び方法に関する。

【００７０】上記の製薬上許容可能な塩は、−ＣＯＯＭ
形態をとる。Ｍは、ナトリウム又はカリウムのようなア
ルカリ金属陽イオンである。Ｍとしての他の製薬上許容
可能な陽イオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、
アンモニウム、又はアルキルアンモニウム陽イオン、例
えばテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニ
ウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグル
ミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等である。

【００７１】本発明の新規のカルバペネム化合物の製薬
上許容可能なエステルは薬剤化学者には容易に明らかに
なるようなものであって、その例としては、例えば米国
特許第４，３０９，４３８号第９欄の６１行〜第１２欄
の５１行に詳細に記載されているものが挙げられるが、
その記載内容は参照により本発明に含めるものとする。
このような製薬上許容可能なエステルに含まれるもの
は、生理学的条件下で加水分解されるもの、例えばピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、
インダニル、及びメトキシメチル、並びに米国特許第
４，４７９，９４７号（その記載内容は参照により本発
明に含めるものとする）に詳細に記載されているもので
ある。

【００７２】本発明の新規のカルバペネム化合物は、Ｃ
ＯＯＭ（ここで、Ｍは容易に除去可能なカルボキシル保
護基である）の形態をとる。このような慣用的ブロック
基は、上記の合成手順中にカルボキシル基を保護的にブ
ロックするために用いられる公知のエステル基から成
る。これらの慣用的ブロック基は、容易に除去できる。
即ち、所望により、分子の残りの部分の開裂又はその他
の分裂を引き起こさない手法によって、それらを除去し
得る。このような手法としては、化学的及び酵素的加水
分解、緩和条件下での化学的還元剤又は酸化剤による処
理、遷移金属触媒及び求核剤による処理、並びに接触水
素化が挙げられる。概括的にいえば、このようなエステ
ル保護基としては、アルキル、置換アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
置換アリル、及びトリオルガノシリルが挙げられる。こ
のようなエステル保護基の特定の例としては、ベンズヒ
ドリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、ア
リル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリ
クロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメチ
ル）シリルエチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ
ル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピリジルメ
チル、及びｔ−ブチルが挙げられる。

【００７３】本発明の化合物は、種々のグラム陽性細菌
に、そしてそれより低度にではあるがグラム陰性細菌に
対して活性な有益な抗菌剤であって、したがってヒト医
学及び獣医学において有用である。本発明の抗菌剤は、
薬物としての効用に限定されない；それらは全種類の産
業に、例えば、動物飼料の添加物、食品の防腐剤、消毒
薬、及び細菌増殖の制御が望ましい他の産業系に用い得
る。例えば、医療及び歯科設備上での有害な細菌の増殖
を撲滅する又は阻止するために、並びに工業的用途に、
例えば有害な細菌の増殖を阻止するために水ベースのペ
イント中にそして抄紙機の白水中の殺菌剤として、１０
０万部の溶液当たり０．１〜１００部の抗菌剤の範囲の
濃度で水性組成物中に用い得る。

【００７４】本発明の化合物は、任意の種々の製剤中に
用い得る。それらはカプセル中に、粉末形態で、溶液中
に、又は懸濁液中に用い得る。それらは種々の手段によ
り、その主なものは、例えば注射（静注又は筋注）によ
り局所的に又は非経口的に投与し得る。

【００７５】好ましい供給経路である注射用の組成物
は、アンプル中の単位投薬形態で、又は多数回投薬容器
中に調製し得る。本組成物は、懸濁液、溶液、あるいは
油状又は水性ビヒクル中の乳濁液のような形態をとり、
処方剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、供給時点
で、滅菌水のような好適なビヒクルで再構成するために
粉末形態である。局所的施用物は、軟膏、クリーム、ロ
ーション、ペイント、又は粉末として疎水性又は親水性
基剤中に処方し得る。

【００７６】投与量は、治療中の被験者の症状及び大き
さ、並びに投与の経路及び頻度、一般的感染に好ましい
注射による非経口的経路に大きく依っている。しかしな
がら、このような事がらは、抗菌剤業界で十分公知の治
療の原則によって治療者のルーチンの裁量に任される。
治療中の個体の感染の性質及び固有の同一性の他に、正
確な投薬レジメンに影響を及ぼす別の因子は、本発明の
選定種の分子量である。

【００７７】液体であれ固体であれ、単位用量当りのヒ
ト用組成物は、０．１％〜９９％の、好ましくは約１０
〜６０％の範囲の活性物質を含有する。本組成物は一般
に、約１５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有す
る；しかしながら、概して、約２５０ｍｇ〜１０００ｍ
ｇの範囲の用量を用いるのが好ましい。非経口的投与で
は、単位投薬は、通常、滅菌水溶液中の、あるいは溶液
の代わりに可溶性粉末の形態での純粋化合物Ｉである。

【００７８】Ｉ式の抗菌化合物の投与の好ましい方法
は、ｉ．ｖ．注入、ｉ．ｖ．ボーラス、又はｉ．ｍ．注
射による非経口投与である。

【００７９】成人用としては、５−５０ｍｇのＩ式抗菌
化合物／体重ｋｇ／１日２、３、又は４回が好ましい。
好ましい投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．），３回
（ｔ．ｉ．ｄ．）、又は４回（ｑ．ｉ．ｄ．）に既定さ
れた２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＩ式抗菌剤である。さ
らに、軽度感染用には、２５０ｍｇｔ．ｉ．ｄ．又は
ｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。高度感受性グラム陽
性生物に対する中等度感染用には、５００ｍｇｔ．
ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。抗生物
質に対する感受性の上限での生物に対する重度の致命的
感染用には、１０００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．
ｄ．の用量が推奨される。

【００８０】小児用としては、５−２５ｍｇ／体重ｋｇ
／１日２、３、又は４回が好ましい。１０ｍｇ／ｋｇ
ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が、通常、推奨さ
れる。

【００８１】Ｉ式の抗菌化合物は、カルバペネム又は１
−カルバデチアペネムとして公知の広範な種類のもので
ある。天然カルバペネムは、デヒドロペプチダーゼ（Ｄ
ＨＰ）として公知の腎酵素による侵襲に感受性である。
この侵襲又は分解は、カルバペネム抗菌剤の効能を減少
させる。一方、本発明の化合物は、このような侵襲を受
けることが有意に少なく、したがってＤＨＰ阻害剤の使
用を要しない。しかしながら、このような使用は任意で
あって、本発明の一部であると考えられる。ＤＨＰの阻
害剤及びカルバペネム抗菌剤を伴うその使用は、従来の
技術に開示されている［１９７９年７月２４日に出願さ
れた欧州特許出願第７９１０２６１６．４号（欧州特許
第０，００７，６１４号）；及び１９８２年８月９日に
出願された第８２１０７１７４．３号（欧州特許出願公
開第０，０７２，０１４号）を参照］。

【００８２】本発明の化合物は、ＤＨＰ阻害が望ましい
か又は必要な場合、上記の特許又は公開公報に記載され
ているような適切なＤＨＰ阻害剤と結合するか又は一緒
に用い得る。したがって、引用した欧州特許出願１．）
は本カルバペネムのＤＨＰ感受性を測定するための手法
を規定し、そして２．）は好適な阻害剤、組み合わせ組
成物、及び治療方法を開示する程度まで、それらは参照
により本発明に含めるものとする。組み合わせ組成物中
のＩ式化合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は、約
１：１である。好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２
−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプ
テン酸又はその有用な塩である。

【００８３】

【実施例】

実施例１３−トリメチルスタニル−５−ブロモアニリン１、及
び１，５−ビストリメチルスタニルアニリン２

【００８４】

【化２５】ジブロモアニリン（４ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、（Ｐｈ₃
Ｐ）₄Ｐｄ（１．８４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ
₃）Ｐ（０．４２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含有するトル
エン（１２５ｍＬ）に溶解して、スタナン１及び２を調
製した。ヘキサメチリジチン（４．０ｍＬ，１９ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合液を真空脱気し、Ｎ₂でパージし
た。混合液を還流させて、二臭化物の消費に関してＴＬ
Ｃにより監視した。ＳＭが消費された時（〜３／４Ｈ
Ｒ）に、反応混合液を冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂及び飽和Ｎ
Ｈ₄Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れた。水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂
で３回抽出し、併合有機相をＮＨ₄Ｃｌ水溶液でさらに
２回洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濾過
して、真空蒸発した。収率４１％のモノスタナン１及び
収率４３％のビス−スタナンが、１．２当量のヘキサメ
チルジチンから得られた。生成物質を、溶離剤として９
５：５のＣＣｌ₄：酢酸エチルを用いて、５０重量当量
のＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー処理して精製した。

【００８５】１モノ−スタナン¹ ＨＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃］６．９
６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７１
（ｍ，１Ｈ），３．８（ｂｒｄ，２Ｈ），０．２８
（ｍ，９Ｈ）．２ビス−スタナン¹ ＨＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃］６．９
８（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），３．６（ｂｒ
ｄ，２Ｈ），０．２７（ｍ，９Ｈ）．塩化１−（３’−トリメチルスタニル−５’−ブロモフ
ェニル）ピリジニウム３

【００８６】

【化２６】塩化１−（２’，４’−ジニトロフェニル）ピリジニウ
ム（９８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、スタナン１（１
１２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエ
チルアミン（５８ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を含有する
ジオキサン：水（４：１）に溶解した。混合液を３時
間、４３℃に加熱した。反応混合液を真空下に処し、溶
離剤として水に溶解した３０％ＣＨ₃ＣＮを用いて、Ｌ
ｏｂａｒＲＰ−１８カラム上でクロマトグラフィー処理
して精製した。一般的に、回収量は少なかった（＜５０
％）。

【００８７】¹ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ｄ６アセ
トン］９．７２（ｄｄ，２Ｈ，１．２，６．８Ｈ
ｚ），８．９５（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），８．４８
（ｔ，２Ｈ，６．８Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，２Ｈ
ｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ），８．０（ｍ，１
Ｈ），０．４１（ｍ，９Ｈ）．塩化１−（３’，５’−ビス−トリメチルスタニルフェ
ニル）ピリジニウム４

【００８８】

【化２７】モノ−スタナン３の場合と同様にして、ビス−トリメ
チルスタナン４を調製し、精製した。回収量は同様であ
った。

【００８９】¹ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ｄ６アセ
トン］９．６８（ｄｄ，２Ｈ，１．３，６．８Ｈ
ｚ），８．９２（ｔ，１Ｈ，７．８Ｈｚ），８．４８
（ｔ，２Ｈ，１．０，６．７Ｈｚ），８．１３（ｍ，２
Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），０．３６６（ｍ，９Ｈ）．塩化ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３’−
ブロモ−５’−［１”−ピリジニウム］−フェニル］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート５

【００９０】

【化２８】二環式β−ラクタム（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を
乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却
した。ジイソプロピルエチルアミン（２９μＬ，０．１
６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を５分攪拌した。純粋
なトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８μＬ，
０．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、その結果生じた溶液を−
７８℃で４５分間攪拌して、無色懸濁液を得た。エノー
ルトリフレートへの転換を、溶離液として９８：２ト
ルエン：酢酸を用いて、Ｅ．ＭｅｒｃｋＲＰ−１８分
析ＴＬＣプレート上で監視した。スタナン３（６５ｍ
ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）
に溶解し、反応混合液に添加し、その後、固体Ｐｄ₂Ｄ
ＢＡ₃−ＣＨＣｌ₃（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、
及び固体Ｅｔ₄ＮＣｌ−（Ｈ₂Ｏ）_x（２５ｍｇ，０．
１５ｍｍｏｌ）を添加した（１６６ｇ／ｍｏｌで計算し
た）。反応混合液を水浴中で直ちに室温に暖めた。溶液
を、エノールトリフレートが消費されるまで、室温で攪
拌した（ＳｉＯ₂、又は上記の系上でＴＬＣ７０：３
０酢酸エチル）。ブライン及びＨ₂Ｏ（１：１）の、
及びＣＨ₂Ｃｌ₂及びアセトン（１：１）の混合液中に
注ぎ入れて、反応をあおった。水性分画を、ＣＨ₂Ｃｌ
₂／ＣＨ₃ＣＮで数回抽出した。有機抽出物をＮａ₂Ｓ
Ｏ₄上で脱水し、濾過して、真空下に処した。脱保護化
後の化合物６に関する収率を以下に示す。

【００９１】¹ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ｄ６アセ
トン］９．３８（ｄｄ，２Ｈ，１．４，５．５Ｈ
ｚ），８．９５（ｔ，１Ｈ，７．８Ｈｚ），８．４５
（ｄｔ，２Ｈ，１．０，６．８Ｈｚ），８．２（ｍ，２
Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，１．５Ｈｚ），８．０４
（ｔ，１Ｈ，１．５Ｈｚ），７．７３（ｍ，１Ｈ），
７．６８（ｄ，２Ｈ，９．１Ｈｚ），５．３７（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Δν ５８Ｈｚ，Ｊ_AB１３．９Ｈｚ），４．
４１（ｄｔ，１Ｈ，１．８，３．０Ｈｚ），４．１６
（ｍ，１Ｈ），３．５１（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν
１１１Ｈｚ，Ｊ_AB １８．５，Ｊ_AX１０．３，Ｊ_BX
８．５Ｈｚ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，３．１，６．３
Ｈｚ），１．２６（ｄ，３Ｈ，６．３Ｈｚ）．（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３’−ブロモ−５’−［１”−
ピリジニウム］−フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート６

【００９２】

【化２９】ｐ−ニトロベンジルエステル５（０．１５ｍｍｏｌと
仮定）を１：１ＴＨＦ：エタノール（各２ｍＬ）に溶
解した。重炭酸ナトリウム（２５ｍｇ，０．３ｍｍｏ
ｌ）をＨ₂Ｏに添加し、その後Ａｌ₂Ｏ₃担持５％Ｒｈ
（１４ｍｇ）を添加した。反応容器をＨ₂で３回真空パ
ージし、攪拌しながら室温に放置した。出発エステルの
消費をＴＬＣで監視した。エステルが完全に消費された
時点で、混合液を、０．４５μのアクロディスクを通し
て濾過し、真空下に処して、残留水を凍結乾燥により除
去した。収率は２工程を通じて２０％であった。溶離液
として水に溶解した９％ＣＨ₃ＣＮを用いて、Ｅ．Ｍｅ
ｒｃｋＬｏｂａｒＲＰ−１８カラム上でクロマトグ
ラフィー処理して、精製した。

【００９３】¹ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ］
９．０７（ｄｄ，２Ｈ，６．８，１．２Ｈｚ），８．
７６（ｔ，１Ｈ，７．２Ｈｚ），８．２６（ｔ，２Ｈ，
６．８Ｈｚ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，
１Ｈ），４．３６（ｄｔ，１Ｈ，２．９，１０Ｈｚ），
４．２８（ｐ，１Ｈ，６．２Ｈｚ），３．５８（ｄｄ，
１Ｈ，２．９，５．９Ｈｚ），３．３３（ＡＢＸ系のＡ
Ｂ，２Ｈ，Δν １１８Ｈｚ，Ｊ_AB １６．９，Ｊ
_AX９．９７，Ｊ_BX ８．４Ｈｚ），１．３２（ｄ，３
Ｈ，６．５Ｈｚ）．ＵＶ［Ｈ₂Ｏ，０．１ＭＭＯＰＳｐＨ＝７］ λ
_max＝３０７ｎｍ，ε＝１１７７５．実施例２３−トリメチルスタニルアニリン７

【００９４】

【化３０】化合物２の場合と同様に、スタナン７を調製した。
収率は５２％であった。生成物質を、溶離剤として９
５：５のＣＣｌ₄：酢酸エチルを用いて、ＳｉＯ₂上で
クロマトグラフィー処理して精製した。

【００９５】¹ＨＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃］７．１６（ｔ，１Ｈ，７．３Ｈｚ），６．８６
（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），３．４（ｂｒ
ｄ，２Ｈ），０．２７（ｍ，９Ｈ）．塩化１−（３’−トリメチルスタニルフェニル）ピリジ
ニウム８

【００９６】

【化３１】化合物３の場合と同様に、スタナン８を調製し、精
製した。

【００９７】¹ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃］９．３５（ｄ，２Ｈ，５．６Ｈｚ），８．７４
（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），８．５１（ｔ，２Ｈ，６．
８Ｈｚ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２
Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），０．３６
（ｍ，９Ｈ）．塩化ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３’−
［１”−ピリジニウム］−フェニル］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート９

【００９８】

【化３２】化合物３と同様にして、スタナン８のカップリング
反応を進めた。脱保護後の化合物１０に関する収率を
以下に示す。

【００９９】¹ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ｄ６アセ
トン］９．３６（ｄｄ，２Ｈ，１．３，６．８Ｈ
ｚ），８．９４（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），８．４５
（ｔ，２Ｈ，６．８Ｈｚ），８．１９（ｄ，２Ｈ，８．
９Ｈｚ），７．７（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，
８．９Ｈｚ），５．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Δｖ５６Ｈ
ｚ，Ｊ_AB１４Ｈｚ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１６
（ｐ，１Ｈ，６．２Ｈｚ），（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，
Δｖ１０９Ｈｚ，Ｊ_AB １８．５，Ｊ_AX１０．２，Ｊ
_BX ８．５Ｈｚ），３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２７
（ｄ，３Ｈ，６．２Ｈｚ）．（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３’−［１”−ピリジニウム］
フェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート１０

【０１００】

【化３３】化合物５と同様にして、カルバペネム９を脱保護化
した。収率は、２工程を通じて４０％であった。溶離液
として水に溶解した１４％ＣＨ₃ＣＮを用いて、Ｅ．Ｍ
ｅｒｃｋＬｏｂａｒＲＰ−１８カラム上でクロマト
グラフィー処理して、精製した。

【０１０１】¹ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ］
９．０８（ｄｄ，２Ｈ，６．８，１．２Ｈｚ），８．
７３（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），８．２４（ｔ，２Ｈ，
７．８Ｈｚ），７．６７（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｄ
ｔ，１Ｈ，２．９，９．９Ｈｚ），４．２７（ｐ，１
Ｈ，６．２Ｈｚ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，２．９，
６．０Ｈｚ），３．３４（ＡＢＸ系のＡＢ，２Ｈ，Δν
１３１Ｈｚ，Ｊ_AB １７．１，Ｊ_AX９．９，Ｊ_BX
８．５Ｈｚ），１．３１（ｄ，３Ｈ，６．４Ｈｚ）．ＵＶ［Ｈ₂Ｏ，０．１ＭＭＯＰＳｐＨ＝７］ λ
_max＝３０５ｎｍ，ε＝１２０５１，Ｃ＝８．６×１０
^-5．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フランク・デイニーノアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08857、オールド・ブリツジ、ベンジヤミン・コート・５ (72)発明者ジエイムズ・ブイ・ヘツクアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、ネパウイン・レーン・961

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の化合物。【化１】｛式中、ＲはＨ又はＣＨ₃であり；Ｒ¹及びＲ²は互い
に独立に、Ｈ、ＣＨ₃−、ＣＨ₃ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）
₂ＣＨ−、ＨＯＣＨ₂−、ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）−、（Ｃ
Ｈ₃）₂Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₂
ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₃ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ₃Ｃ
Ｈ（Ｆ）−、ＣＨ₃ＣＦ₂−、又は（ＣＨ₃）₂Ｃ
（Ｆ）−であり；Ｒ^aは、水素、並びに下記の基から成
る群から互いに独立に選択され：ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ₃；ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、又は−Ｉ；ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基：−ＯＣ_1-4アルキル［こ
の場合、アルキルはＲ^q［ここで、Ｒ^qは、−ＯＨ、−
ＯＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｈ₂、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ₂
ＮＨ₂、−ＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯＣＨ₃、−Ｓ
Ｏ₂ＣＨ₃、−Ｆ、−ＣＦ₃、−ＣＯＯＭ^a（ここで、
Ｍ^aは水素、アルカリ金属、メチル、又はフェニルであ
る）、テトラゾリル（この場合、付着点はテトラゾール
環の炭素原子であり窒素原子の１つは上記のＭ^aにより
一置換される）、及び−ＳＯ₃Ｍ^b（Ｍ^bはハロゲン又
はアルカリ金属である）から成る群から選択される一員
である］により任意に一置換される］；ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ；ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^S（ここで
Ｒ^SはＣ_1-4アルキル又はフェニルであり、この各々は
任意に上記のＲ^qにより一置換されるか、又は−Ｆで三
置換される）；ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）
Ｒ^z［ここで、Ｒ^y及びＲ^zは互いに独立にＨ、Ｃ_1-4
アルキル（上記のＲ^qにより任意に一置換される）であ
り、同時に３−〜５−員化アルキリデン基で環（この場
合、環は上記のＲ^qで任意に一置換される）を形成する
か、あるいは同時に２−〜４−員化アルキリデン基であ
って、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）
₂−に中断されて、環（この場合、環は上記のＲ_qで任
意に一置換される）を形成する］；ｇ）イオウ基：−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ^s（ここで、ｎ＝０〜
２であり、Ｒ^sは上記と同様である）；ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（ここ
でＲ^y及びＲ^zは上記と同様である）；ｉ）アジド：Ｎ₃；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（ここ
で、Ｒ^tはＨ又はＣ_1-4アルキルであり、そのアルキル
は上記と同様のＲ^qにより任意に一置換される）；ｋ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（ここで、Ｒ^tは上
記と同様であり、アルキル基も上記と同様にＲ^qにより
任意に一置換される）；ｌ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニルアミノ基：−
Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル（式中、Ｒ^tは
上記と同様であり、アルキル基も上記と同様にＲ^qによ
り任意に一置換される）；ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ
^z（ここでＲ^t、Ｒ^y、及びＲ^zは上記と同様であ
る）；ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）ＳＯ₂Ｒ^s（ここ
で、Ｒ^s及びＲ^tは上記と同様である）；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：−（Ｃ＝
Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ₃）₂；ｑ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニル基（ここで、カ
ルボニルはアセタール化される）：−Ｃ（ＯＣＨ₃）₂
Ｃ_1-4アルキル（ここで、アルキルは上記と同様にＲ^q
により任意に一置換される）；ｒ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s（ここで、Ｒ^sは
上記と同様である）；ｓ）ヒドロキシイミノメチル基（この場合、酸素又は炭
素原子はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により任意に置換され
る）：−（Ｃ＝ＮＯＲ^z）Ｒ^y（ここで、Ｒ^y及びＲ^z
は上記と同様であるが、但しそれらは環を形成するため
に一緒に結合しない）；ｔ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル（ここで、アルキルは上記と同様
にＲ^qにより任意に一置換される）；ｕ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（こ
こで、Ｒ^y及びＲ^zは上記と同様である）；ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ）カルバモイル基（この場合、窒素原子はＣ₁
〜Ｃ₄アルキル基により付加的に置換されてよい）：−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ^y）Ｒ^z（ここで、Ｒ^y及びＲ^z
は上記と同様であるが、但しそれらは環を形成するため
に一緒に結合しない）；ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^y）（Ｒ
^z）（ここで、Ｒ^y及びＲ^zは上記と同様である）；ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭ^b（ここで、Ｍ^bは上記
と同様である）；ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ₃；ａａ）テトラゾリル（この場合、付着点はテトラゾール
環の炭素原子であって、窒素原子の１つは水素、アルカ
リ金属又は上記のようにＲ^qにより任意に置換されるＣ
₁〜Ｃ₄アルキルにより一置換される）；ａｂ）以下のものから成る群から選択される陰イオン官
能基：ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）₂］；アルキルホス
ホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）−［Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）］｝；アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）−
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）］；ホスホラミド［Ｐ＝Ｏ（Ｏ
Ｍ^b）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z及びＰ＝Ｏ（ＯＭ^b）ＮＨ
Ｒ^x］；スルフィノ（ＳＯ₂Ｍ^b）；スルホ（ＳＯ₃Ｍ
^b）；構造式ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｒ^x、ＣＯＮＭ^bＳＯ₂
Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z、ＳＯ₂ＮＭ^bＣＯＮ（Ｒ^y）Ｒ^z、及
びＳＯ₂ＮＭ^bＣＮから選択されるアシルスルホンアミ
ド［ここで、Ｒ^xはフェニル又はヘテロアリール（ここ
で、ヘテロアリールは５又は６個の環原子を有する一環
式芳香族炭化水素基であって、この場合、炭素原子が付
着点であり、炭素原子の１つが窒素原子により置換され
ていて、１個の別の炭素原子がＯ又はＳから選択される
異種原子により任意に置換され、１〜２個の別の炭素原
子が窒素異種原子により任意に置換され、フェニル及び
ヘテロアリールが上記と同様にＲ^qにより任意に一置換
される）であり；Ｍ^bは上記と同様であり；並びにＲ^y
及びＲ^zは上記と同様である］；ａｃ）Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキル基（この場合、環中の
炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）
から選択される異種原子により置換され、別の１個の炭
素原子はＮＨ又はＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）により置換
されてよく、各々の窒素異種原子に隣接する少なくとも
１個の炭素原子が、１個の酸素により置換されるその付
着水素原子の両方を有して、したがってカルボニル部分
を形成し、１つ又は２つのカルボニル部分が環中に存在
する）；ａｄ）上記の置換基ａ）〜ａｃ）及び上記と同様にＲ^q
により任意に置換されるフェニルの１つにより任意に一
置換されるＣ₂〜Ｃ₄アルケニル基；ａｅ）上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１つにより任意に一
置換されるＣ₂〜Ｃ₄アルキニル基；ａｆ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基；ａｇ）上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１つにより任意に一
置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキル；ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分［この場合、付着点
はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子
は、−Ｓ−及びＮＲ^t（ここで、Ｒ^tは上記と同様であ
る）から選択される異種原子により任意に置換され、並
びにオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１つが上記の
置換基ａ）〜ａｇ）の１つにより任意に一置換され
る］；並びにＭは：ｉ）水素；ｉｉ）製薬上許容可能なエステル化基又は除去可能なカ
ルボキシル保護基；ｉｉｉ）アルカリ金属又はその他の製薬上許容可能な陽
イオン；あるいはｉｖ）なし。ＣＯＯ^-を残す；から選択される｝
【請求項２】Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が（Ｒ）−ＣＨ
₃ＣＨ（ＯＨ）−、又は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（Ｆ）−で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項３】上記Ｎ−ピリジニウムフェニルの少なく
とも５’−位置のＲa が水素以外である請求項２記載の
化合物。
【請求項４】全体で２個までのＲ^a置換基が水素以外
である請求項２記載の化合物。
【請求項５】水素以外のＲ^aが、以下の：【表１】から成る群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項６】式：【化２】【表２】【表３】【表４】【表５】の化合物。
【請求項７】式：【化３】【表６】の化合物。
【請求項８】製薬上許容可能な担体及び０．１〜約９
９重量％の請求項１の活性物質を含有する組成物。
【請求項９】さらに阻害的有効量のＤＨＰ阻害剤を含
有する請求項８記載の組成物。
【請求項１０】上記ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−ア
ミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプタン
酸である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】以下の：【化４】から成る群から選択される化合物。
【請求項１２】下式の化合物。【化５】｛式中、ＲはＨ又はＣＨ₃であり；Ｒa は、水素、並び
に下記の基から成る群から互いに独立に選択され：ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ₃；ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、又は−Ｉ；ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基：−ＯＣ_1-4アルキル［こ
の場合、アルキルはＲ^q［ここで、Ｒ^qは、ＯＰ′、−
ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ
（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、
−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯＣＨ
₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−Ｆ、−ＣＦ₃、−ＣＯＯＭ
^a（ここで、Ｍ^aは水素、アルカリ金属、メチル、又は
フェニルである）、テトラゾリル（この場合、付着点は
テトラゾール環の炭素原子であり窒素原子の１つは上記
のＭ^aにより一置換される）、及び−ＳＯ₃Ｍ^b（Ｍ^b
はＭ，ハロゲン又はアルカリ金属である）から成る群か
ら選択される一員である］により任意に一置換され
る］；ｄ）ヒドロキシ基又は保護ヒドロキシ基：−ＯＨ及びＯ
Ｐ′；ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^S（ここで
Ｒ^SはＣ_1-4アルキル又はフェニルであり、この各々は
任意に上記のＲ^qにより一置換されるか、又は−Ｆで三
置換される）；ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）
Ｒ^z［ここで、Ｒ^y及びＲ^zは互いに独立にＨ、Ｃ_1-4
アルキル（上記のＲ^qにより任意に一置換される）であ
り、３−〜５−員化アルキリデン基と共に環（この場
合、環は上記のＲ^qで任意に一置換される）を形成する
か、あるいは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−
Ｓ（Ｏ）₂−に中断されて、２−〜４−員化アルキリデ
ン基と共に、環（この場合、環は上記のＲ^qで任意に一
置換される）を形成するｚ］ｇ）イオウ基：−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ^s（ここで、ｎ＝０〜
２であり、Ｒ^sは上記と同様である）；ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（ここ
でＲ^y及びＲ^zは上記と同様である）；ｉ）アジド：Ｎ₃；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（ここ
で、Ｒ^tはＨ又はＣ_1-4アルキルであり、そのアルキル
は上記と同様のＲ^qにより任意に一置換される）；ｋ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（ここで、Ｒ^tは上
記と同様であり、アルキル基も上記と同様にＲ^qにより
任意に一置換される）；ｌ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニルアミノ基：−
Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル（式中、Ｒ^tは
上記と同様であり、アルキル基も上記と同様にＲ^qによ
り任意に一置換される）；ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ
^z（ここでＲ^t、Ｒ^y、及びＲ^zは上記と同様であ
る）；ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）ＳＯ₂Ｒ^s（ここ
で、Ｒ^s及びＲt は上記と同様である）；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：−（Ｃ＝
Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ₃）₂；ｑ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニル基（ここで、カ
ルボニルはアセタール化される）：−Ｃ（ＯＣＨ₃）₂
Ｃ_1-4アルキル（ここで、アルキルは上記と同様にＲ^q
により任意に一置換される）；ｒ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s（ここで、Ｒ^sは
上記と同様である）；ｓ）ヒドロキシイミノメチル基（この場合、酸素又は炭
素原子はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により任意に置換され
る）：−（Ｃ＝ＮＯＲ^z）Ｒ^y（ここで、Ｒ^y及びＲ^z
は上記と同様であるが、但しそれらは環を形成するため
に一緒に結合しない）；ｔ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル（ここで、アルキルは上記と同様
にＲ^qにより任意に一置換されてよい）；ｕ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（こ
こで、Ｒ^y及びＲ^zは上記と同様である）；ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ）カルバモイル基（この場合、窒素原子はＣ₁
〜Ｃ₄アルキル基により付加的に置換されてよい）：−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ^y）Ｒ^z（ここで、Ｒ^y及びＲ^z
は上記と同様であるが、但しそれらは環を形成するため
に一緒に結合しない）；ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^y）（Ｒ
^z）（ここで、Ｒ^y及びＲ^zは上記と同様である）；ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭ^b（ここで、Ｍ^bは上記
と同様である）；ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ₃；ａａ）テトラゾリル（この場合、付着点はテトラゾール
環の炭素原子であって、窒素原子の１つは水素、アルカ
リ金属又は上記のようにＲ^qにより任意に置換されるＣ
₁〜Ｃ₄アルキルにより一置換される）；ａｂ）以下のものから成る群から選択される陰イオン官
能基：ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）₂］；アルキルホス
ホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）−［Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）］｝；アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）−
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）］；ホスホラミド［Ｐ＝Ｏ（Ｏ
Ｍ^b）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z及びＰ＝Ｏ（ＯＭ^b）ＮＨ
Ｒ^x］；スルフィノ（ＳＯ₂Ｍ^b）；スルホ（ＳＯ₃Ｍ
^b）；構造式ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｒ^x、ＣＯＮＭ^bＳＯ₂
Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z、ＳＯ₂ＮＭ^bＣＯＮ（Ｒ^y）Ｒ^z、及
びＳＯ₂ＮＭ^bＣＮから選択されるアシルスルホンアミ
ド［ここで、Ｒ^xはフェニル又はヘテロアリール（ここ
で、ヘテロアリールは５又は６個の環原子を有する一環
式芳香族炭化水素基であって、この場合、炭素原子が付
着点であり、炭素原子の１つが窒素原子により置換され
ていて、１個の別の炭素原子がＯ又はＳから選択される
異種原子により任意に置換され、１〜２個の別の炭素原
子が窒素異種原子により任意に置換され、フェニル及び
ヘテロアリールが上記と同様にＲ^qにより一置換され
る）であり；Ｍ^bは上記と同様であり；並びにＲ^y及び
Ｒ^zは上記と同様である］；ａｃ）Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキル基（この場合、環中の
炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）
から選択される異種原子により置換され、別の１個の炭
素原子はＮＨ又はＮ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）により置換
されてよく、各々の窒素異種原子に隣接する少なくとも
１個の炭素原子が、１個の酸素により置換されるその付
着水素原子の両方を有して、したがってカルボニル部分
を形成し、１つ又は２つのカルボニル部分が環中に存在
する）；ａｄ）上記の置換基ａ）〜ａｃ）及び上記と同様にＲ^q
により任意に置換されるフェニルの１つにより任意に一
置換されるＣ₂〜Ｃ₄アルケニル基；ａｅ）上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１つにより任意に一
置換されるＣ₂〜Ｃ₄アルキニル基；ａｆ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基；ａｇ）上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１つにより任意に一
置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキル；ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分［この場合、付着点
はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子
は、−Ｓ−及びＮＲ^t（ここで、Ｒ^tは上記と同様であ
る）から選択される異種原子により任意に置換され、並
びにオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１つが上記の
置換基ａ）〜ａｇ）の１つにより任意に一置換され
る］；並びにδ^-は、対イオンであり；Ｐ’は、ヒドロ
キシ又は水素の、除去可能な保護基であり；Ｍは、カル
ボキシの、除去可能な保護基である｝
【請求項１３】式：【化６】（式中、Ｒは、Ｈ又はＣＨ₃であり；Ｐ’は、ヒドロキ
シ又は水素の、除去可能な保護基であり；δ^-は、対イ
オンであり；Ｍは、カルボキシの、除去可能な保護基で
あり；Ｒ^aは、Ｈ、ＯＰ’、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣ
Ｈ₃、ＣＮ、ＣＨＯ、ＳＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＯ
₂Ｍ、ＣＨ₂ＯＰ’、Ｓｎ（Ｍｅ）₃、又はＣＯＮＨ₂
から成る群から選択されるが；但し、−（ＣＨ₂）_1-3
−ＯＨ置換基はＮ−ピリジニウムフェニルの３”−又は
４”−位置にあり、存在しなくてもよい）の化合物。
【請求項１４】Ｐ’が、水素、ｔ−ブチルメトキシフ
ェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエチルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボ
ニルから成る群から選択される請求項１２又は１３記載
の化合物。
【請求項１５】Ｍが、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベ
ンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
ル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメチル）シリ
ルエチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセト
ニル、ｏ−ニトロベンジル、及び４−ピリジルメチルか
ら成る群から選択される請求項１２又は１３記載の化合
物。
【請求項１６】 δ^-が塩化物又はヨウ化物、あるいは
メシレート、トシレート、又はトリフレートの残基であ
る請求項１２又は１３記載の化合物。
【請求項１７】以下の：【化７】から成る群から選択される化合物。