JPS6228786B2

JPS6228786B2 -

Info

Publication number: JPS6228786B2
Application number: JP53080641A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Hiraoka; Takeo Kobayashi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1978-07-03
Publication date: 1987-06-23
Also published as: JPS557251A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はアゼチジノンの４位に炭素結合を導入
する新規な方法に関するものである。

従来、ペニシリン、セフアロスポリン等の抗生
物質はアゼチジノンの４位に硫黄の結合を有して
いる為、４位炭素置換アゼチジノン誘導体は医薬
品としてはあまり注目をあびていなかつた。しか
しカルバセフアロスポリンが通常のセフアロスポ
リンと同じ薬理活性を有することが明らかにされ
（ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ、96巻、7584頁、1974年）た
のに続いて、天然にチエナマイシン（ザ・ジヤー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ、100巻、313頁、1978年）、オリバニツク
アシツド（ケミカル・コミユニケーシヨンズ、
523頁、1977年）等のアゼチジノンの４位に炭素
結合を有する抗生物質が発見されるにいたり、４
位炭素置換アゼチジノン誘導体の重要性が認識さ
れるに到つた。文献上はこれらの４位炭素置換ア
ゼチジノンは、〔π2a＋π2s〕型のサイクロアデ
イシヨン反応により合成されているが、この合成
法に於てはどうしても置換基に或種の制約があつ
た。そこで本発明者等は容易に合成可能は４−低
級アシルオキシアゼチジノン、又は４−アルキル
或いはアリールスルホニルアゼチジノン誘導体を
出発原料として４位に炭素結合を導入する新規方
法について研究を重ねた結果、高収率でこの目的
を達成する方法を見出し本発明を完成した。

本発明は、式を有する２−アゼチジノン誘導体に、式 R³MgX （）または、式 R³R⁴CuLi （）を有する求核試薬を反応させることを特徴とす
る、式を有するアゼチジノン誘導体の製法である。

上記式中、R¹は水素原子または水酸基もしく
は保護された水酸基で置換されていてもよいアル
キル基を示す。R²は、低級アシルオキシ基、ア
ルキルスルホニル基、置換基としてアルコキシ基
もしくはハロゲン原子を１〜２個有してもよいア
リールスルホニル基、フエノキシ基、またはハロ
ゲン原子を示す。

R³は、低級アルキル基、アリル基、ビニル基
置換基としてアルキルチオ、アリールチオ、アル
キルオキシもしくはアリールオキシ基を有しても
よいエチニル基または置換基としてアルコキシ基
を有してもよいアリール基を示す。

R⁴は、R³と同意義を示すほか、アルキルチオ
基、フエニルチオ基、アルキルオキシ基またはフ
エノキシ基を示す。

R¹の水酸基もしくは保護された水酸基で置換
されてもよいアルキル基は、たとえばメチル、エ
チル、１−ハイドロキシエチル、２−ハイドロキ
シエチル、１−ハイドロキシプロピル、１−ハイ
ドロキシヘキシル、１−ハイドロキシデシル、１
−テトラヒドロピラニルオキシエチル、１−テト
ラヒドロピラニルオキシプロピル、１−テトラヒ
ドロピラニルオキシヘキシル、１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル、１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシプロピル、１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシペンチル、１−パラニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル、１−パラニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシプロピルも
しくは１−パラニトロベンジルオキシカルボニル
オキシヘキシルなどがあげられる。

R²の低級アシルオキシ基は、たとえばアセト
キシ、プロピオニルオキシがあげられ；アルキル
スルホニル基は、たとえばメチルスルホニル、エ
チルスルホニルがあげられ：置換基としてアルコ
キシ基もしくはハロゲン原子を１〜２個有しても
よいアリールスルホニル基は、たとえばベンゼン
スルホニル、２・５−ジメトキシベンゼンスルホ
ニル、４−クロロベンゼンスルホニルがあげら
れ；ハロゲン原子は、たとえば塩素、臭素原子が
あげられる。

R³およびR⁴の低級アルキル基は、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、ブチルがあげられ；置
換基としてアルキルチオ、アリールチオ、アルキ
ルオキシもしくはアリールオキシ基を有してもよ
いエチニル基は、たとえばエチニル、メチルチオ
エチニル、エチルチオエチニル、フエニルチオエ
チニル、メトキシエチニル、エトキシエチニル、
フエノキシエチニルがあげられ；置換基としてア
ルコキシ基を有してもよいアリール基は、たとえ
ばフエニル、２−メトキシフエニル、４−メトキ
シフエニルがあげられる。

R⁴のアルキルチオ基は、たとえばメチルチ
オ、エチルチオ、ブチルチオがあげられ；アルキ
ルオキシ基は、たとえばブチルオキシがあげられ
る。

本発明の反応は前記一般式（）で示される化
合物をエーテル類、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、又は炭化水素系
溶媒、例えばベンゼン、ヘキサン、ペンタン等に
溶解し上記グリニヤ試薬（）又は銅化合物
（）を作用させることにより収率よく目的とす
る化合物（）が得られる。反応温度は通常−78
゜〜80゜の範囲で行なわれる。反応時間は30分〜
６時間である。反応終了後目的を得るには反応混
合物に塩化アンモン水、硫酸アンモン水又は稀塩
酸等を加えて有機金属化合物を分解させ、有機溶
媒にて抽出する。抽出液は水洗後、硫酸ナトリウ
ム又は硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残留物が再結晶又は、クロマトグラフイーで
精製すると目的物の純品が得られる。

試薬としてR³−_Ｃｕ−R⁴Liを用いた時に、
R³とR⁴が異なる場合、どちらかの基が化合物
（）に於て導入されるかは次の順序による、即
ちアルキル基〓アリル基＞ビニル基＞エチニル基
＞置換チオ基〓置換オキシ基の如く左側にある置
換基ほど導入されやすい。

本発明により得られる前記一般式（）で得ら
れる化合物の好適のものとしては、先に示した
R¹、R³のうちいずれか一つの好適な基を持つ化
合物である。そして特に好適なものとしては４−
アリル−２−アゼチジノン、３−（1′−ハイドロ
キシエチル）−４−アリル−２−アゼチジノン、
３−（1′−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−アリル−２−アゼチジノン、３−（1′−
パラニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−アリル−２−アゼチジノン、３−（1′−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−アリ
ル−２−アゼチジノン、３−（1′−ハイドロキシ
プロピル）−４−アリル−２−アゼチジノン、３
−（1′−ベンジルオキシカルボニルオキシプロピ
ル）−４−アリル−２−アゼチジノン、３−（1′−
パラニトロベンジルオキシカルボニルオキシプロ
ピル）−４−アリル−２−アゼチジノン、３−
（1′−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−４
−アリル−２−アゼチジノン、３−（1′−ハイド
ロキシ−1′−メチルエチル）−４−アリル−２−
アゼチジノン、３−（1′−ハイドロキシメチル）−
４−アリル−２−アゼチジノン、３−（1′−ター
シヤリ−ブチルジメチルンリルオキシメチル）−
４−アリル−２−アゼチジノン、３−（1′−パラ
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメチル）
−４−アリル−２−アゼチジノン、３−（1′−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシメチル）−４−ア
リル−２−アゼチジノン、４−フエニルエチニル
−２−アゼチジノン、４−エトキシエチニル−２
−アゼチジノン、４−フエニルチオエチニル−２
−アゼチジノン、３−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−４−フエニルエチニル−２−アゼチジノ
ン、３−（1′−ターシヤリーブチルメチルシリル
オキシエチル）−４−フエニルチオエチニル−２
−アゼチジノンがあげられる。

次に本発明の具体例をあげ更に詳細に説明する
が、この実施例によつて本発明は何ら限定される
ものではない。

実施例１４−ブチル−２−アゼチジノン沃化銅2.86ｇ（15ｍmol）とｎ−ブチルリチウ
ム18.4ml（29.8ｍmol、１ml＝1.62ｍmol）よりエ
ーテル70ml中にて−40℃で調製したジメチル銅リ
チウム溶液に−78℃にて４−ベンゼンスルホニル
−２−アゼチジノン1.07ｇ（5.15ｍmol）の無水
テトラヒドロフラン溶液20mlを加え−78℃で10分
間撹拌したのち−20℃まで徐々に温度を上昇し、
氷冷下1.5時間撹拌する。反応終了後、硫酸銅飽
和水溶液と酢酸エチルを加え、撹拌後過する。
液の水層は酢酸エチルにて抽出し直し、酢酸エ
チル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して得られる
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイー（ベン
ゼン−酢酸エチル１：1v／ｖ）にて精製する
と、４−ブチル−２−アゼチジノン604mgが油状
物として得られる。（収率93.5％） IRν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 1755 NMR（CDCl₃）δ：0.7−1.1（3H、ｍ、CH₃、
CH₂−）、1.1−2.0（6H、ｍ、CH₃CH₂CH₂CH₂
−）、2.47（1H、ddd、Ｊ＝１、３、15Hz、３
β−Ｈ）、3.03（1H、ddd、Ｊ＝２、５、15
Hz、３α−Ｈ）、3.30−3.80（1H、ｍ、４−
Ｈ）、7.1−7.7（1H、bm、NH）実施例２４−ブチル−２−アゼチジノン沃化銅2.86ｇ（15ｍmol）とｎ−ブチルリチウ
ム18.4ml（29.8ｍmol、１ml＝1.62ｍmol）をエー
テル70ml中にて−40℃にて調整したジブチル銅リ
チウム溶液に−78℃にて４−アセトキシ−２−ア
ゼチジノン665mg（5.15ｍmol）の無水テトラヒド
ロフラン溶液10mlを加え−78℃で10分間撹拌した
のち−20℃まで徐々に温度を上昇し氷冷下30分間
撹拌する。反応終了後、硫酸銅飽和水溶液と酢酸
エチルを加え分液ロートにて振とうし過する。
水層は酢酸エステルにて抽出し直し、酢酸エチル
層を合わせて飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウ
ムにて乾燥する。溶媒を留去して得られる粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン−
酢酸エチル１：1v／ｖ）にて精製すると４−ブ
チル−２−アゼチジノン583mgが油状物として得
られる。（収率89.0％）ここに得られた化合物の核磁気共鳴スペクトル
及び赤外線吸収スペクトルは実施例１で得られた
サンプルのそれらと全く一致した。

実施例３４−エチル−２−アゼチジノンマグネシウム364mg（15ｍmol）の無水テトラ
ヒドロフラン溶液40ml中にゆつくりと室温下エチ
ルブロマイド1.3ml（16ｍmol）の無水テトラヒド
ロフラン溶液20mlを滴下し、更に室温にて２時間
撹拌してエチルマグネシウムブロマイド溶液を調
整する。この溶液を−78℃に冷却し、４−ベンゼ
ンスルホニル−２−アゼチジノン1.05ｇ（５ｍ
mol）の無水テトラヒドロフラン溶液20mlを加え
−78℃で１時間撹拌したのち−20℃まで徐々に温
度を上昇し、更に氷冷下40分、室温にて40分撹拌
する。反応終了後、氷冷まで下げ、２％塩酸と酢
酸エチルを加え分液ロートにて振とうする。水層
は酢酸エチルにて抽出し直し、酢酸エチル層と合
わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去して得られる粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフイ−（ベンゼン−酢酸
エチル１：1v／ｖ）にて精製すると４−エチル
−２−アゼチジノン366mgが油状物として得られ
る。（収率74.2％） IRν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 1760 NMR（CDCl₃）δ：0.95（3H、ｔ、CH₃CH₂、Ｊ
＝７）、1.60（2H、ｑ、CH₃CH₂ Ｊ＝７Hz）、
2.52（1H、ddd、Ｊ＝１、３、15Hz、３β−
Ｈ）、3.08（1H、ddd、Ｊ＝２、５、15Hz、３
α−Ｈ）、3.40−3.78（1H、ｍ、４−Ｈ）、6.4
−7.2（1H、bm、NH）実施例４４−エチル−２−アゼチジノンマグネシウム360mg（15ｍmol）の無水テトラ
ヒドロフラン溶液40ml中にゆつくりと室温下エチ
ルブロマイド1.3ml（16ｍmol）の無水テトラヒド
ロフラン溶液20mlを滴下し、更に室温にて２時間
撹拌してエチルマグネシウムブロマイド溶液を調
整する。この溶液を−78℃に冷却し４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン643mg（５ｍmol）の無水
テトラヒドロフラン溶液10mlを加え、−78℃にて
１時間撹拌したのち−20℃まで徐々に温度を上昇
し更に氷冷下40分、室温にて40分撹拌する。反応
終了後、氷冷まで下げ、２％塩酸と酢酸エチルを
加えて分液ロートにて振とうする。水層は酢酸エ
チルにて抽出し直し酢酸エチル層と合わせて飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去して得られる粗生成をシ
リカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エ
チル１：1v／ｖ）にて精製すると４−エチル−
２−アゼチジノン61.5mgが油状物として得られ
る。（収率12.4％）ここに得られた化合物の核磁気共鳴スペクトル
及び赤外線吸収スペクトルは実施例３で得られた
サンプルのそれらと全く一致した。

実施例５４−アリル−２−アゼチジノンマグネシウム2.16ｇ（88.8ｍmol）の無水テト
ラヒドロフラン溶液150ml中にゆつくりと内温が
０〜４℃の間に調整しながらアリルクロライド
7.0ml（85.8ｍmol）の無水テトラヒドロフラン溶
液20mlを滴下し、滴下終了後、氷冷で45分更に室
温で2.5時間撹拌してアリルマグネシウムクロラ
イド溶液を調整する。この溶液を−78℃に冷却し
４−ベンゼンスルホニル−２−アゼチジノン4.22
ｇ（20ｍmol）の無水テトラヒドロフラン溶液10
mlを加え、−78℃で30分撹拌したのち−30℃まで
徐々に温度を上昇し更に氷冷下30分と室温にて２
時間撹拌する。反応終了後、氷冷まで下げ塩化ア
ンモニア水溶液と酢酸エチルを加え分液ロートに
て振とう過する。水層は酢酸エチルにて抽出し
直し、酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄
し硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し
て得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
イ−（ベンゼン−酢酸エチル１：2v／ｖ）にて精
製すると、４−アリル−２−アゼチジノン1.22ｇ
が油状物として得られる。（収率54.9％） IRν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 1760 NMR（CDCl₃）δ：2.37（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、−
CH₂−CH＝CH₂）、2.55（1H、ddd、Ｊ＝１、
３、15Hz、３β−Ｈ）、3.18（1H、ddd、Ｊ＝
２、５、15Hz、３α−Ｈ）、3.53−3.88（1H、
ｍ、４−Ｈ）、4.95−5.37（2H、ｍ、−CH＝
CH₂）、5.55−6.23（1H、ｍ、−CH＝CH₂）、6.8
−7.8（1H、bm、NH）実施例６４−アリル−２−アゼチジノン沃化第一銅1.143ｇを無水テトラヒドロフラン
５mlにけんだくさせ−30℃に冷却しながらアリル
リチウム（12ｍmol）のテトラヒドロフラン溶液
28mlを25分を要して滴下する。ついで反応混合物
を−25〜−30℃で20分間撹拌する。つぎに−73℃
に冷却しながら４−ベンゼンスルホニル−２−ア
ゼチジノン423mgのテトラヒドロフラン溶液７ml
を滴下する。ついで反応混合物を70mlの水に溶解
した硫酸アンモン６ｇと酢酸エチル200mlの混液
にあけ、セライトを使用して過する。水層は２
回酢酸エチルで抽出し前の有機層とあわせ、２回
飽和食塩水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧で留去し、残渣を12ｇのシリカゲルを使
用してクロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エチ
ル４：１）を行うと、４−アリル−２−アゼチジ
ノン220mgが油状物として得られる（収率99％）。
核磁気共鳴スペクトルは実施例５で得られたサン
プルのそれと完全に一致した。

実施例７４−ビニル−２−アゼチジノンマグネシウム370mg（15ｍmol）の無水テトラ
ヒドロフラン溶液40ml中にゆつくりとビニルブロ
マイド溶液（無水テトラヒドロフラン中にビニル
ブロマイドを吹込んだもの）2.5ml（15ｍmol）の
無水テトラヒドロフラン20ml溶液を滴下し、滴下
終了後室温で1.5時間、更に１時間還流してビニ
ルマグネシウムブロマイド溶液を調整する。この
溶液を−78℃に冷却し、４−ベンゼンスルホニル
アゼチジノン1.05ｇ（５ｍmol）の無水テトラヒ
ドロフラン溶液20mlを加え−20℃まで徐々に温度
を上昇し、更に氷冷下30分と室温にて１時間撹拌
する。反応終了後氷冷まで下げ、２％塩酸と酢酸
エチルを加え、撹拌後過する。液の水層は酢
酸エチルにて抽出し直し、酢酸エチル層を合わせ
て飽和重量曹水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネ
シウムにて乾燥する。溶媒を留去して得られる粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼ
ン−酢酸エチル１：2v／ｖ）にて精製すると４
−ビニル−２−アゼチジノン316mgが油状物とし
て得られる（収率65.5％）。

IRν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 1760 NMR（CDCl₃）：2.62（1H、ddd、Ｊ＝１、３、
15.5Hz、３β−Ｈ）、3.22（1H、ddd、Ｊ＝
２、５、15.5Hz、３α−Ｈ）、4.00−4.30
（1H、ｍ、４−Ｈ）、5.10−5.60（2H、ｍ、CH
＝CH₂）、5.60−6.30（1H、ｍ、CH＝CH₂）、
6.7−8.1（1H、bm、NH）実施例８４−ビニル−２−アゼチジノンマグネシウム364mg（15ｍmol）の無水テトラ
ヒドロフラン溶液40ml中にゆつくりとビニルブロ
マイド溶液（無水テトラヒドロフラン中にビニル
ブロマイドを吹込んだもの2.5ml（15ｍmol）の無
水テトラヒドロフラン20ml溶液を滴下し、滴下終
了後、室温で1.5時間更に１時間還流してビニル
マグネシウムブロマイド溶液を調整する。この溶
液を−78℃に冷却し４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン645mg（５ｍmol）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液20mlを加え−20℃まで徐々に温度を上昇
し更に氷冷下30分と室温にて１時間撹拌する。反
応終了後氷冷まで下げ２％塩酸と酢酸エチルを加
え分液ロートにて振とうし過する。水層は酢酸
エチルに抽出し直し酢酸エチル層を合わせて飽和
重槽水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去し得られる粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エ
チル１：2v／ｖ）にて精製すると４−ビニル−
２−アゼチジノン17.0mgが油状物として得られ
る。（収率3.5％）ここに得られた化合物の核磁気共鳴スペクトル
及び赤外線吸収スペクトルは実施例７で得られた
サンプルのそれらと全く一致した。

実施例９４−フエニルエチニル−２−アゼチジノンマグネシウム366mg（15ｍmol）とエチルブロ
マイド1.3ml（15ｍmol）より調整したエチルマグ
ネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液60
mlに氷冷下フエニルアセチレン1.7ml（15ｍmol）
をゆつくり加え室温にて１時間撹拌してメタル交
換を行いフエニルアセチレンマグネシウムブロマ
イド溶液を調整する。この溶液を−78℃に冷却し
４−ベンゼンスルホニル−２−アゼチジノン1.06
ｇ（５ｍmol）の無水テトラヒドロフラン20mlを
加え−78℃にて10分間撹拌したのち−20℃まで
徐々に温度を上昇し氷冷下30分と室温にて１時間
撹拌する。反応終了後氷冷まで下げ２％塩酸水溶
液と酢酸エチルを加え分液ロートにて振とうす
る。水層は酢酸エチルにて抽出し直し、酢酸エチ
ル層を合わせて飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して
得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（ベンゼン−酢酸エチル１：1v／ｖ）にて精
製すると４−フエニルエチル−２−アゼチジノン
306mgが得られる。（収率35.7％） IRν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 1760 NMR（CDCl₃）δ：3.10（1H、ddd、Ｊ＝１、
３、15Hz、３β−Ｈ）、3.37（1H、ddd、Ｊ＝
２、５、15Hz、３α−Ｈ）、4.48（1H、dd、Ｊ
＝３、５Hz、４−Ｈ）、6.7−7.2（1H、bm、
NH）、7.2−7.7（5H）、ｍ、phenyl）実施例 10 ４−フエニルエチニル−２−アゼチジノンマグネシウム304mg、エチルブロミド1.36ｇお
よび無水テトラヒドロフラン15mlより常法に従い
エチルマグネシウムブロミド溶液をつくる。この
溶液にテトラヒドロフラン６mlにとかしたフエニ
ルアセチレン1.28ｇを氷冷下加え、ついで室温で
１時間撹拌する。この溶液を４−アセチルオキシ
−２−アゼチジノン698mgをテトラヒドロフラン
８mlに溶解した液に−30℃で加える。反応混合物
を−30℃で30分、室温で40分間撹拌する。つぎに
反応溶液に氷冷下、冷1.5％塩酸水50ml及び酢酸
エチル100mlを加えよく撹拌する。有機層を分離
し重曹水、及び飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧で溶媒を留去する。ここに得ら
れた730mgの油を50mlの酢酸エチルにとかし少量
の不溶物を過して除く。液より減圧下溶媒を
留去し残留物662mgをシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにふし（ベンゼン−酢酸エチル７：３に
て展開）４−フエニルエチニル−２−アゼチジノ
ン151mgが得られる。融点99〜102℃、赤外線吸収
スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルは実施例９
で得られたものと完全に一致した。

実施例 11 ４−エトキシエチニル−２−アゼチジノンマグネシウム366mg（15ｍmol）とエチルブロ
マイド1.3ml（15ｍmol）より調整したエチルマグ
ネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液60
mlに冷却下エトキシアセチレン2.9ml（ｍmol）を
ゆつくりと加え室温にて２時間撹拌してメタル交
換を行いエトキシアセチレンマグネシウムブロマ
イド溶液を調整する。この溶液を−78℃に冷却し
４−ベンゼンスルホニル−２−アゼチジノン1.06
ｇ（５ｍmol）の無水テトラヒドロフラン30mlを
加え−78℃にて10分間撹拌したのち−20℃まで
徐々に温度を上昇し室温にて2.5時間撹拌する。
反応終了後氷冷まで下げ塩化アンモニウム水溶液
と酢酸エチルを加え分液ロートにて振とうする。
水層は酢酸エチルにて抽出し直し酢酸エチル層を
合わせて飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去し得られる組成物をシリ
カゲルクロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エチ
ル１：1v／ｖ）にて精製すると４−エトキシエ
チニル−２−アゼチジノン661mgが油状物として
得られる（収率94.5％）。

IRν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 1770 NMR（CDCl₃）δ：1.37（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
CH₃−CH₂）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、
CH₃CH₂）、2.95（1H、ddd、Ｊ＝１、３、15
Hz、３β−Ｈ）、3.28（1H、ddd、Ｊ＝２、
５、15Hz、３α−Ｈ）、4.35（1H、dd、Ｊ＝
３、５Hz、４−Ｈ）、6.1−6.7（1H、bm、
NH）実施例 12 フエニルチオエチニル−２−アゼチジノンマグネシウム734mg（30ｍmol）とエチルブロ
マイド2.6ml（30ｍmol）より調整したエチルマグ
ネシウムブロマイドテトラヒドロフラン溶液100
mlに冷却下フエニルチオアセチレン4.4ｇ（30ｍ
mol）の無水テトラヒドロフラン溶液10mlをゆつ
くりと加え室温にて３時間撹拌してメタル交換を
行いフエニルアセチレンマグネシウムブロマイド
溶液を調整する。この溶液を−78℃に冷却し４−
ベンゼンスルホニルアゼチジノン2.95ｇ（14ｍ
mol）の無水テトラヒドロフラン溶液20mlを加
え、−78℃にて10分間撹拌したのち−20℃まで
徐々に温度を上昇し室温にて２時間撹拌する。反
応終了後氷冷まで下げ塩化アンモニウム水溶液と
酢酸エチルを加え分液ロートにて振とうする。水
層は酢酸エチルにて抽出し直し酢酸エチル層を合
わせて飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにて
乾燥する。溶媒を留去し得られる粗生成物をシリ
カグルクロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エチ
ル10：１〜１：1v／ｖ）にて精製すると４−フ
エニルチオエチニル−２−アゼチジノン1.96ｇが
油状物として得られる（収率68.9％）。

IRν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 1770 NMR（CDCl₃）δ：3.07（1H、ddd、Ｊ＝１、
３、15Hz、３β−Ｈ）、3.37（1H、ddd、Ｊ＝
２、５、15Hz、３α−Ｈ）、4.47（1H、dd、Ｊ
＝３、５Hz、４−Ｈ）、6.8−7.2（1H、bm、
NH）、7.2−7.7（5H、ｍ、phenyl）実施例 13 ４−フエニルエチニル−３−トリチルアミノ−
２−アゼチジノンマグネシウム111mg、エチルブロミド495mg及び
無水テトラヒドロフラン６mlより常法によりエチ
ルマグネシウムプロミドのグリニヤ溶液を作る。
この溶媒にフエニルアセチレン464mgをテトラヒ
ドロフラン２mlにとかした溶液を氷冷下に加え、
ついで室温で２時間撹拌する。次にこの溶液をシ
リンジにとり〔3R、4R〕−４メチルスルホニル−
３−トリチルアミノ−２−アゼチジノン616mgの
テトラヒドロフラン溶液８mlに−30℃で加える。
次に反応溶液を−30℃で30分、室温で50分撹拌す
る。この反応溶液に水60mlに塩化アンモン５ｇ及
び酢酸２mlを溶解した冷溶液を加え、ついで酢酸
エチル100mlも加えよく撹拌する。有機層を分離
し、水層を１回酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機溶媒層は重曹水で２回、飽和食塩水で２回洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧で溶媒を留去し
850mgの油状物を得る。この油をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにて精製し（ベンゼン−酢酸
エチル４：１）シス体である〔3S、4R〕−４−フ
エニルエチニル３−トリチルアミノ−２−アゼチ
ジノン145mg及びトランス体である〔3S、4S〕−
４−フエニルエチニル−３−トリチルアミノ−２
−アゼチジノン339mgを泡状物質として得る。

シス体：IRν^{Ｎｕｊｏｌ} _ｎａｘcm^-1：1753、2200 NMR（CDCl₃）δ：3.19（1H、ｄ、Ｊ＝10.5Hz、
NH）、3.79（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、４−Ｈ）、
4.41（1H、ｑ、Ｊ＝５及び10.5Hz、３−Ｈ）、
6.51（1H、ｓ、NH）、7.0−7.8（20H、ｍ、
Phenyl）。

トランス体：IRν^{Ｎｕｊｏｌ} _ｎａｘcm^-1：1760、2190 NMR（CDCl₃）δ：2.16（1H、bs、NH）、3.58
（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、４−Ｈ）、4.38（1H、
bs、３−Ｈ）、6.32（1H、ｓ、NH）、7.1−7.7
（20H、ｍ、phenyl）実施例 14 〔1′S・3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ハイ
ドロキシエチル）−２−アゼチジノン沃化第一銅762mg（４ｍmol）をテトラヒドロ
フラン２mlに懸濁させ、これに−30℃でアリルリ
チウム８ｍmolを含むテトラヒドロフラン溶液
19.8mlを加える。反応混合物を−25〜−30℃で30
分撹拌しついでテトラヒドロフラン15mlに溶解し
た〔1′S・3S・4R〕−３−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−４−メチルスルホニル−２−アゼチジノン
193mg（１ｍmol）加える。ついで反応混合物を
−10℃で１時間、０℃で40分撹拌した後、硫酸ア
ンモニウム６ｇを水20mlに溶解した液にあけ、酢
酸エチル120mlを加えよく撹拌する。少量の不溶
物を使用して過して除き、有機層を分離する水
層は塩化ナトリウムを飽和して３回、酢酸エチル
で抽出する。あわせた有機層に少量の酢酸をしめ
つたリトマス試験紙が中性になる迄加え、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。有機溶媒を減圧で留去
し、残留物を薄層クロマトグラフイー（シリカゲ
ル、ベンゼン−酢酸エチル１：４で１回、酢酸エ
チルのみにて１回展開）で精製すると、トランス
体である〔1′S・3S・4R）−４−アリル−３−
（1′−ハイドロキシエチル）−２−アゼチジノン11
mgが得られる。残りの大部分は未反応の原料であ
る。又、微量のシス体も薄層クロマトグラフイー
のトランス体のすぐ上のバンドより得られた。

トランス体：NMR（CD₃COCD₃＋D₂O）δ：
1.21（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH₃−）、2.37
（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、−CH₂CH＝CH₂）、2.85
（1H、dd、Ｊ＝2.0及び5.5、３−Ｈ）、3.60
（1H、dt、Ｊ＝2.0及び6.5、４−Ｈ）、3.81〜
4.30（1H、ｍ、ＣＨ−OH）、4.92〜6.15
（3H、ｍ、Vinyl）実施例 15 〔1′S・3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ジメ
チル−ターシヤリ−ブチル−シリルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノン〔1′S・3S・4R〕−３−（1′−ジメチル−ターシ
ヤリ−ブチル−シリルオキシエチル）−４−フエ
ニルスルホニル−２−アゼチジノン（120mg、
0.325ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）
溶液に、氷冷下アクリルマグネシウムクロライド
を含むテトラヒドロフラン溶液（30ｍmol／100
ml：3.25ml、0.975ｍmol）を加え、２時間撹拌す
る。

反応混合物に塩化アンモニウム（２ｇ）の水溶
液（５ml）と、酢酸エチル（100ml）及び食塩水
（10ml）を加えて撹拌する。次に、水層を除き、
有機層を食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下溶媒を留去する。残渣の油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル10ｇ）
で精製すると、ベンゼン／酢酸エチル（95：５）
のフラクシヨンより目的の〔1′S・3S・4R〕−４
−アリル−３−（1′−ジメチル−ターシヤリ−ブ
チル−シリルオキシエチル）−２−アゼチジノン
が43mg得られる。（収率49.1％） NMR（CDCl₃）δ：0.07（6H、Ｓ、OSi
（CH₃）₂）、0.88（9H、Ｓ、OSi（But））、1.29
（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz、CH₃CH−Ｏ−）、2.36
（2H、dd、Ｊ＝6.5Hz、6.5Hz、−CH₂−CH＝
CH₂）、2.94（1H、ｍ、CH−３）、3.63（1H、
td、Ｊ＝6.5Hz、2.0Hz、CH−４）、3.95〜4.40
（1H、ｍ、CH₃CH−Ｏ−）、4.90〜5.35（2H、
ｍ、−CH₂−CH＝CH₂）、5.50〜6.25（1H、
ｍ、−CH₂−CH＝CH₂）6.58（1H、bs、NH）。

実施例 16 〔1′S・3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ジメ
チル−ターシヤリ−ブチル−シリルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノン〔1′S・3S・4R〕−３−（1′−ジメチル−ターシ
ヤリ−ブチル−シリルオキシエチル）−４−メチ
ルスルホニル−２−アゼチジノン（170mg、0.05
ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン（６ml）溶液
に氷冷下アリルマグネシウムクロライドを含むテ
トラヒドロフラン溶液（5.5ml、1.65ｍmol）を加
え、氷冷で60分撹拌し、更に室温で60分撹拌を続
ける。

反応混合物に塩化アンモニウム（１ｇ）の水溶
液（５ml）と酢酸エチル（100ml）及び食塩水
（10ml）を加え、撹拌する。

次に水層を除き、有機層を食塩水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残
渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル15ｇ）で精製すると、ベンゼン／
酢酸エチル（９：１）のフラクシヨンより、目的
物の〔1′S・3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ジ
メチル−ターシヤリ−ブチル−シリルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノンが17mgが得られる。ここ
に得られた化合物の核磁気共鳴スペクトルは実施
例15で得られたサンプルのそれと全く一致した。

実施例 17 〔1′R・3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ハイ
ドロキシエチル）−２−アゼチジノン〔1′R・3S・4R〕−４−（2′・5′−ジメトキシフ
エニルスルホニル）−３−（1′−フエノキシアセチ
ルオキシエチル）−２−アゼチジノン（250mg、
0.555ｍmol）を乾燥テトラヒドロフラン（５ml）
に溶解した溶液にアリルマグネシウムクロリドの
テトラヒドロフラン溶液（13ml、30ｍmol／100
ml）を氷冷下加え、そのまま２時間撹拌する。つ
いで、塩化アンモニウム（4.3ｇ）の水溶液（14
ml）および酢酸エチル（70ml）を加えてよく撹拌
する。水層を分離し１回酢酸エチルで抽出する。
あわせた有機溶媒層を飽和食塩水で２回洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し
（留出溶媒：ベンゼン−酢酸エチル１：９）、
〔1′R・3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ハイド
ロキシエチル）−２−アゼチジノン27mgを得る。

NMR（CD₃COCD₃）δ：1.19（3H、ｄ、Ｊ＝5.5
Hz、CH₃−CH−Ｏ−）、2.34（2H、ｔ、Ｊ＝
7.0Hz、−CH₂−CH＝CH₂）、2.68（1H、dd、Ｊ
＝2.0および5.5Hz、３−Ｈ）、3.61（1H、dt、
Ｊ＝2.0および7.0Hz、４−Ｈ）、3.80−4.30
（1H、ｍ、−CH−OH）、4.90−6.25（3H、ｍ、
vinyl）実施例 18 〔1′S・3S・4S〕−３−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−４−フエニルエチニル−２−アゼチジノ
ンマグネシウム（608mg、25ｍmol）、エチルブロ
ミド（2.72ｇ、25ｍmol）、および無水テトラヒド
ロフラン（30ml）より常法によりエチルマグネシ
ウムプロミドの溶液を作る。この溶液にフエニル
アセチレン（2.55ｇ、25ｍmol）を氷冷下加え室
温で1.5時間撹拌する。このフエニルアセチレン
マグネシウムブロミド溶液2.8mlを注射器で取り
出し、〔1′S・3S・4R〕−３−（1′−ハイドロキシ
エチル）−４−メチルスルホニル−２−アセチジ
ノン（75mg）をテトラヒドロフラン（２ml）に溶
解した液に氷冷下加える。白沈を生じた反応混合
物を室温で１時間撹拌する。次に10mlのテトラヒ
ドロフランを加えて更に室温で30分撹拌する。薄
層のクロマトグラフイーで少量の原料が残つてい
ることが確認されたので、更に1.5mlのグリニヤ
溶液を加え室温で２時間撹拌する。塩化アンモニ
ウム（５ｇ）を水30mlに溶解した液及び酢酸エチ
ル120mlを加えよく撹拌する。有機溶媒層を分離
し飽和食塩水で洗う（２回）。硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去し残留のオイル（40mg）を薄層
クロマトグラフイー（シリカゲル、20×20cm、厚
さ0.5mm）展開溶媒：酢酸エチル）で精製して目
的物（1′S・3S・4S〕−３−（1′−ハイドロキシエ
チル）−４−フエニルエチニル−２−アゼチジノ
ン６mgを得る。

NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、
CH₃−CH−Ｏ−）、2.25（1H、bs、OH）、3.45
（1H、dd、Ｊ＝2.5および5.5Hz、３−Ｈ）、4.08
−4.67（1H、ｍ、CH₃−CH−Ｏ−）、4.45
（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、４−Ｈ）、6.47（1H、
bs、NH）、7.25−7.67（5H、ｍ、C₆H₅）実施例 19 〔3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ハイドロキ
シ−1′−メチルエチル）−２−アゼチジノン〔3S・4R〕−４−（2′・5′−ジメトキシフエニル
スルホニル）−３−（1′−ハイドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−アゼチジノン（199mg、0.607ｍ
mol）を乾燥テトラヒドロフラン（５ml）に溶解
した溶液をアリルマグネシウムクロリドのテトラ
ヒドロフラン溶液（8.5ｍmolを含むテトラヒドロ
フラン溶液）に−50℃に加え、そのまま氷冷下で
２時間撹拌する。ついで塩化アンモニウム（4.3
ｇ）の水溶液（14ml）および酢酸エチル（70ml）
を加えてよく撹拌する。水層を分離し、酢酸エチ
ルで抽出する。あわせた有機溶媒層を飽和食塩水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフイ
ーで精製し（留出溶媒：ベンゼン−酢酸エチル
１：５）、〔3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ハ
イドロキシ−1′−メチルエチル）−２−アゼチジ
ノン72mgを得る。

NMR（CDCl₃）δ：1.20（3H、Ｓ、CH₃）、1.30
（3H、Ｓ、CH₃）、2.25（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、
−CH₂−CH＝CH₂）、2.45（1H、bs、OH）、
2.67（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、３−Ｈ）、3.43（1H、
dt、Ｊ＝2.0および7.0Hz、４−Ｈ）、4.7−6.1
（3Hm、−CH₂＝CH）、6.35（1H、bs、NH）。

実施例 20 〔1′R・3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ハイ
ドロキシエチル）−２−アゼチジノンアリルマグネシウムクロリドの乾燥テトラヒド
ロフラン溶液（27.8ml、30ｍmol／100ml）に臭化
第一銅（120mg、0.834ｍmol）を−50℃で加え、
更に〔1′R・3S・4R〕−４−（2′・5′−ジメトキシ
フエニルスルホニル）−３−（1′−フエノキシアセ
チルオキシエチル）−２−アゼチジノン（250mg、
0.556ｍmol）をテトラヒドロフラン（４ml）に溶
解した溶液を加えたのち氷冷下で２時間撹拌す
る。ついで塩化アンモニウム（8.5ｇ）の水溶液
（30ml）および酢酸エチル（150ml）を加えてよく
撹拌する。水層を分離し１回酢酸エチルで抽出す
る。あわせた有機溶媒層を飽和食塩水で２回洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフイーで
精製し（留出溶媒：ベンゼン−酢酸エチル１：
９）、〔1′R・3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ハ
イドロキシエチル）−２−アゼチジノン52mgを得
る。

NMRは実施例17のものと全く一致した。

実施例 21 〔3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ハイドロキ
シ−1′−メチルエチル）−２−アゼチジノンアリルマグネシウムクロリドの乾燥テトラヒド
ロフラン溶液（40ml、15.5ｍmol）に臭化第一銅
（986mg、6.6ｍmolを−50℃で加え更に〔3S・
4R〕−４−（2′・5′−ジメトキシフエニルスルホニ
ル）−３−（1′−ヒドロキシ−1′−メチルエチル）
−２−アゼチジノン（365mg、1.11ｍmol）をテト
ラヒドロフラン（15ml）に溶解した溶液を加えた
のち氷冷下で２時間撹拌する。ついで塩化アンモ
ニウムの水溶液および酢酸エチルを加えてよく撹
拌する。水層を分離し１回酢酸エチルで抽出す
る。あわせた有機溶媒層を飽和食塩水で２回洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフイーで
精製し（留出溶媒：ベンゼン−酢酸エチル１：
４）、〔3S・4R〕−４−アリル−３−（1′−ハイド
ロキシ−1′−メチルエチル）−２−アゼチジノン
175mgを得る。

NMRは実施例19のものと全く一致した。

実施例 22 〔1′R・3S・4S〕−３−（1′−ジメチル−ターシ
ヤリーブチルシリルオキシエチル）−４−フエ
ニルチオエチニル−２−アゼチジノンフエニルチオアセチレン（268mg、２ｍmol）
のヘキサン（0.59ml）とテトラヒドロフラン（２
ml）溶液に、−40℃、窒素気流中でエチルマグネ
シウムブロミド（２ｍmol）のエーテル（0.67
ml）とテトラヒドロフラン（２ml）溶液を加え
る。この反応混合物を室温で30分撹拌後、再び−
40℃に冷却し〔1′R・3S・4R〕−４−（2′・5′−ジ
メトキシフエニルスルホニル）−３−（1′−ジメチ
ル−ターシヤリーブチルシリルオキシエチル）−
２−アゼチジノン（215mg、0.5ｍmol）のテトラ
ヒドロフラン溶液（２ml）を加え、室温で１時間
撹拌する。ついで反応混合物を０〜５℃に冷却し
て水（10ml）と５％塩酸水（１ml）を加えた後、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を、順次、水、飽
和重ソウ水、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。有機溶媒を留去し、残留した
油を薄層クロマトグラフイーで精製すると
〔1′R・3S・4S〕−３−（1′−ジメチル−ターシヤ
リ−ブチルシリルオキシエチル）−４−フエニル
チオエチニル−２−アゼチジノン（145mg）結晶
として得られる。融点78〜79℃ IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3100、1770 NMR（CDCl₃）δ：0.08（6H、Ｓ）、0.88（9H、
Ｓ）、1.25（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、3.36（1H、
dd、Ｊ＝2.6、3.1Hz）、4.1〜4.4（1H、ｍ）、
4.58（1H、ｄ、Ｊ＝2.6Hz）、6.18（1H、br、
Ｓ）6.1〜6.5（5H、ｍ）実施例 23 〔1′R・3S・4S〕−３−（1′−ジメチル−ターシ
ヤリ−ブチルシリルオキシエチル）−４−フエ
ニルチオエチニル−２−アゼチジノンマグネシウム（2.01ｇ）、エチルブロミド（6.8
ml）と無水テトラヒドロフラン（200ml）より常
法に従いエチルマグネシウムブロミド溶液を作
る。この溶液を−30℃に冷却しフエニルチオアセ
チレン（13.3ｇ）を加え、氷冷下30分、室温で２
時間撹拌する。ついでこの溶液を−40℃で冷却
し、〔1′R・3S・4R〕−４−フエニルスルホニル−
３−（1′−ジメチル−ターシヤリーブチルシリル
オキシエチル）−２−アゼチジノン（7.63ｇ）を
加える。つぎに氷冷下30分、室温で１晩撹拌し、
塩化アンモニウム（9.0ｇ）の水溶液（150ml）と
酢酸エチルの混合液に氷冷下あける。水層に食塩
を飽和させた後、有機層を分離し、水層を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を合せて飽和食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を留去
した後残留物をシリカゲルクロマトグラフイーで
精製すると〔1′R・3S・4S〕−３−（1′−ジメチル
−ターシヤリ−ブチルシリルオキシエチル）−４
−フエニルチオエチニル−２−アゼチジノン
（6.72ｇ）が得られる。ここに得られた化合物の
IRおよびNMRは実施例22のそれらと全く一致し
た。

実施例 24 〔1′R・3S・4S〕−３−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−４−フエニルチオエチニル−２−アゼチ
ジノンマグネシウム（143mg）、エチルブロミド（0.44
ml）と無水テトラヒドロフラン（15ml）より常法
に従いエチルマグネシウムブロミドの溶液を調整
する。この溶液にフエニルエチルチオアセチレン
（841mg）のヘキサン溶液（1.7ml）を−30℃で加
え、１時間室温で撹拌する。ついでターシヤリブ
チルマグネシウムクロリド（11.7ｍmol）のエー
テル溶液（5.6ml）を加え室温で30分撹拌する。
次にこの反応混合物に〔1′R・3S・4R〕−３−
（1′−ハイドロキシエチル）−４−フエニルスルホ
ニル−２−アゼチジノン（1.0ｇ）を氷冷下加え
２時間室温で撹拌する。この反応液を塩化アンモ
ニウム（1.67ｇ）の水溶液（20ml）と酢酸エチル
（50ml）の混合液にあけ、セライトを使用して
過する。液の水層に塩化ナトリウムを飽和さ
せ、有機層を分離する。この有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると
〔1′R・3S・4S〕−３−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−４−フエニルチオエチニル−２−アゼチジ
ノン（807mg）が結晶として得られる。融点80〜
81℃ NMR（CDCl₃＋D₂O）δ：1.28（3H、ｄ、Ｊ＝
７Hz、3.38（1H、dd、Ｊ＝３、４Hz）、4.01〜
4.44（1H、ｍ）、4.54（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、
7.13〜7.70（5H、ｍ）。

なお、実施例の原料化合物３−（1′−ハイドロ
キシエチル）−４−メチルスルホニル−２−アゼ
チジノンの製造例を参考例として次に挙げる。

参考例３−ブロム−４−メチルチオ−１−（2′−メチ
ル−1′−メトキシカルボニル−1′−プロペニル
−1′−イル）−２−アゼチジノン６α−ブロムペニシラン酸メチルエステル
12.16ｇを87mlのニトロメタンに溶解し氷冷下撹
拌しながら結晶のトリメチルオキソニウムテトラ
フルオロボレート6.73ｇを加える。しばらく撹拌
すると均一な溶液が得られるのでこの溶液を氷冷
下72時間放置する。かくして得られたスルホニウ
ム塩の結晶性沈澱を含む反応混合物に撹拌下塩基
性アルムチ（35ｇ）（Woelm、activitａ¨ｔ）ついでニトロメタ
ン（100ml）を加え、氷冷下15分、室温で１時間
撹拌する、次にこの反応混合物を250ｇのアルミ
ナ（Woelm、basic、activitａ¨ｔ）をつめた
カラムにあけ薄層クロマトグラフイーでチエツク
しながら目的化合物が留出しなくなる迄酢酸エチ
ルで洗う。留出液を減圧で留去すると３−ブロム
−４−メチルチオ−１（2′−メチル−1′−メトキ
シカルボニル−1′−プロペニル−1′−イル）−２
−アゼチジ）ンが油として9.84ｇ（77％）が得ら
れる。

NMR（CDCl₃）δ：2.00（3H、ｓ）、2.16（3H、
ｓ）、2.27（3H、ｓ）、3.80（3H、ｓ）、4.85、
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、5.13（1H、ｄ、Ｊ＝2.0
Hz）３−（1′−ハイドロキシエチル）−４−メチルチ
オ−１−（2′−メチル−1′−メトキシカルボニ
ル−1′−プロペニル−1′−イル）−２−アゼチ
ジノン乾燥テトラヒドロフラン36mlに沃化第１銅3.12
ｇをけんだくさせ−45〜−50℃に冷却しながらノ
ルマルブチリチウム（32.78ｍmol）のヘキサン溶
液（19.8ml）を滴下する。−45〜−50℃で20分撹
拌した後反応混合物を−78℃に冷却しついで３−
ブロム−４−メチルチオ−１−（2′−メチル−
1′−メトキシカルボニル−1′−プロペニル−1′−
イル）−２−アゼチジノン1.50ｇのテトラヒドロ
フラン溶液21mlを滴下する。反応混合物を−78℃
で40分撹拌した後1.5mlのアセトアルデヒドを加
え−78℃で１時間撹拌を続ける。次に硫酸アンモ
ニウム（10ｇ）の水溶液（80ml）と酢酸エチル
（200ml）を加え撹拌しながら反応混合物の温度を
室温にもどす。全体をセライトを用い過する。
水層を分離し一回酢酸エチルの抽出する。有機層
をあわせて飽和食塩水で２回洗い硫酸ナトリウム
で乾燥する。有機溶媒を室温で留去後残渣（2.0
ｇ）を薄層クロマトグラフイー（20×20cm、厚さ
２mmのシリカゲル板５枚使用、ベンゼン−酢酸エ
チル＝６：４、Ｒ_f＝0.3）を行ない1.162ｇ（87
％）の３−（1′−ハイドロキシエチル）−４−メチ
ルチオ−１−（2′−メチル−1′−メトキシカルボ
ニル−1′−プロペニル−1′−イル）−２−アゼチ
ジノンを得る。

NMR（CDCl₃＋D₂O）δ：1.37（3H、ｄ、Ｊ＝
6.0Hz、）、2.00（3H、ｓ）、2.12（3H、ｓ）、
2.22（3H、ｓ）、3.21（1H、dd、Ｊ＝2.5及び
6.0Hz）3.77（3H、ｓ）、4.03〜4.45（1H、
ｍ）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）３−（1′−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−メチルチオ−１−（2′−メチル−1′−
メトキシカルボニル−1′−プロペニル−1′−イ
ル）−２−アゼチジノン３−（1′−ハイドロキシエチル）−４−メチルチ
オ−１−（2′−メチル−1′−メトキシカルボニル
−1′−プロペニル−1′−イル）−２−アゼチジノ
ン1.140ｇをテトラヒドロフラン（15ml）に溶解
し−78℃に冷却した後ノルマブチルリチウム
（4.17×1.1ｍmol）のヘキサン溶液（2.52ml）を
加える。少量の沈澱が生じた為５mlのテトラヒド
ロフランを加え−78℃で40分撹拌し均一な溶液を
得る。ついでベンジルオキシカルボニルクロリド
0.70mlを加え−78℃で一夜撹拌する（14時間）反
応溶液を150mlの酢酸エチルでうすめ、１回水で
洗いついで２回飽和食塩水で洗う。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留去し残留物（1.9ｇ）を薄層
クロマトグラフイー（20×20cm、厚さ２mmのシリ
カゲル板４枚使用、ベンゼン−酢酸エチル＝６：
４、Rf＝0.80）を行ない1.184ｇ（70％）の３−
（1′−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−メチルチオ−１−（2′−メチル−1′−メトキ
シカルボニル−1′−プロペニル−1′−イル）−２
−アゼチジノンを得る。

NMR（CDCl₃）δ：1.48（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
1.98（3H、ｓ）、2.08（3H、ｓ）、2.21（3H、
ｓ）、3.43（1H、dd、Ｊ＝2.5及び4.5Hz）、3.68
（3H、ｓ）、4.97（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、5.19
（2H、ｓ）、5.08〜5.40（1H、ｍ）、7.37（5H、
almosts）３−（1′−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−メチルスルホニル−２−アゼチジノ
ン３−（1′−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−メチルチオ−１−（2′−メチル−1′−
メトキシカルボニル−1′−プロペニル−1′−イ
ル）−２−アゼチジノン115mgをアセト（６ml）及
び酢酸（0.14ml）に溶解した溶液に氷冷下
KMnO₄（134mg）の水溶液（4.5ml）を１時間に
わたり徐々に加える。添加終了後氷冷下２時間撹
拌する。酢酸エチル（80ml）及び飽和食塩水（２
ml）を加えセオライトを用い過する。水層を分
離し酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機溶
媒は１回飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧留去する。残留物（110mg）の薄層クロマ
トグラフイー（20×20cm、厚さ0.5mmのシリカゲ
ル板を使用、ベンゼン−酢酸エチル＝６：４）に
ふしRf＝0.35の部分より、67mg（72.5％）の３−
（1′−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−メチルスルホニル−２−アゼチジノンを油と
して得る。放置するとこの油は結晶化する。クロ
ロホルム−アセトンより再結晶を行なうと融点
144−146℃のサンプルが得られる。

NMR（CD₃COCD₃）δ：1.49（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz）、3.03（3H、ｓ）、3.88（1H、dd、Ｊ＝2.5
及び4.5Hz）、4.90（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、5.23
（2H、ｓ）、5.00〜5.42（1H、ｍ）、7.48（5H、
almosts）、8.31（1H、bs）３−（1′−ハイドロキシエチル）−４−メチルス
ルホニル−２−アゼチジノン３−（1′−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−メチルスルホニル−２−アゼチジノ
ン446mgを20mlの酢酸エチルに溶解し10mlの酢酸
エチルにけんだくさせたパラジウム（約200mg）
を加え反応混合物を２時間水蒸気流中撹拌する。
触媒を過して除き酢酸エチルでよく洗う。液
を減圧濃縮すると油状物が得られる。この油を少
量の酢酸エチルに溶解し大量のベンゼンを加えた
後溶媒を減圧下留去すると254mgの３−（1′−ハイ
ドロキシエチル）−４−メチルスルホニル−２−
アゼチジノンが結晶として得られる。このものは
融点142−144℃を示す。

NMR（CD₃COCD₃＋D₂O）δ：1.30（3H、ｄ、
Ｊ＝6.5Hz）、3.01（3H、ｓ）、3.58（1H、dd、
Ｊ＝4.0及び2.0Hz）、4.18（1H、qd、Ｊ＝6.5及
び4.0Hz）、4.82（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１式を有する２−アゼチジノン誘導体に式 R³MgX または、式 R³R⁴CuLi を有する求核試薬を反応させることを特徴とす
る式を有するアゼチジノン誘導体の製法。上記式中、R¹は水素原子または水酸基もしく
は保護された水酸基で置換されていてもよいアル
キル基を示す。 R²は、低級アシルオキシ基、アルキルスルホ
ニル基、置換基としてアルコキシ基もしくはハロ
ゲン原子を１〜２個有してもよいアリールスルホ
ニル基、フエノキシ基またはハロゲン原子を示
す。 R³は、低級アルキル基、アリル基、ビニル
基、置換基としてアルキルチオ、アリールチオ、
アルキルオキシもしくはアリールオキシ基を有し
てもよいエチニル基または置換基としてアルコキ
シ基を有してもよいアリール基を示す。 R⁴は、R³と同意義を示すほかアルキルチオ
基、フエニルチオ基、アルキルオキシ基またはフ
エノキシ基を示す。