JPH0343278B2 - - Google Patents
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- JPH0343278B2 JPH0343278B2 JP1221351A JP22135189A JPH0343278B2 JP H0343278 B2 JPH0343278 B2 JP H0343278B2 JP 1221351 A JP1221351 A JP 1221351A JP 22135189 A JP22135189 A JP 22135189A JP H0343278 B2 JPH0343278 B2 JP H0343278B2
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、３−位に水酸基が保護されたヒドロ
キシエチル基を有し、４−位にシリルエーテル基
を有する新規なβ−ラクタム化合物およびその製
造法に関する。 本発明による新規なβ−ラクタム化合物は、４
−位に反応性に富むシリルエーテル基を有し、
種々の誘導体に変換できる有用な中間体である。
たとえば、本発明化合物の４−位のシリルエーテ
ル基に置換反応おこなうことによつて、第４世代
のβ−ラクタム抗生物質として知られているチエ
ナマイシン製造に有用な３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−アセトキシアゼチジン−２−オンや、
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ハロアゼチジ
ン−２−オンが取得できる。 （発明が解決しようとする問題点） 従来、４−位にシリルエーテル基を有するβ−
ラクタム化合物は知られていない。本発明者ら
は、検討を重ねた結果、これらのβ−ラクタム化
合物がカルバペネム系β−ラクタム化合物合成の
有用な中間体になりうることを見出して本発明に
至つた。また、これらの４−位にシリルエーテル
基を有するβ−ラクタム化合物の簡便な合成法を
見出し、本発明を完成した。以下に詳細説明す
る。 （問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明は、一般式（） 〔式中、R1は
キシエチル基を有し、４−位にシリルエーテル基
を有する新規なβ−ラクタム化合物およびその製
造法に関する。 本発明による新規なβ−ラクタム化合物は、４
−位に反応性に富むシリルエーテル基を有し、
種々の誘導体に変換できる有用な中間体である。
たとえば、本発明化合物の４−位のシリルエーテ
ル基に置換反応おこなうことによつて、第４世代
のβ−ラクタム抗生物質として知られているチエ
ナマイシン製造に有用な３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−アセトキシアゼチジン−２−オンや、
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ハロアゼチジ
ン−２−オンが取得できる。 （発明が解決しようとする問題点） 従来、４−位にシリルエーテル基を有するβ−
ラクタム化合物は知られていない。本発明者ら
は、検討を重ねた結果、これらのβ−ラクタム化
合物がカルバペネム系β−ラクタム化合物合成の
有用な中間体になりうることを見出して本発明に
至つた。また、これらの４−位にシリルエーテル
基を有するβ−ラクタム化合物の簡便な合成法を
見出し、本発明を完成した。以下に詳細説明す
る。 （問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明は、一般式（） 〔式中、R1は
【式】（R5，R6，R7はC1〜
C4の低級アルキル基）で示される水酸基の保護
基、R2，R3，R4はC1〜C4の低級アルキル基、フ
エニル基またはアラルキル基を示す〕で表わされ
るβ−ラクタム化合物およびその製造法に関す
る。 前記一般式（）中、R1は前記の水酸基の保
護基であり、そのトリアルキルシリル基の例とし
ては、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソ
プロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基等があげられる。これらの中で、好適なのは
tert−ブチルジメチルシリル基やトリイソプロピ
ルシリル基である。これらのトリアルキルシリル
基は、一般式（）で示されるβ−ラクタム化合
物を合成する際、安定であり、目的のβ−ラクタ
ム化合物を取得後、比較的容易に脱保護できるた
めである。前記一般式（）中、R2，R3，R4は
具体的には、メチル基、イソプロピル基、tert−
ブチル基などのC1〜C4の低級アルキル基や、フ
エニル基やベンジル基であり、R2，R3，R4は
各々同一または、異なつていてもよい。これらの
中で、好ましいのはR2とR3とR4が同一であつて
メチル基、R2とR3が各々メチル基でR4がｔ−ブ
チル基、R2とR3が各々フエニル基でR4がｔ−ブ
チル基で表わされる基である。これらの置換基を
使用する際、目的とするβ−ラクタム化合物の３
−位と４−位の立体配置が望ましいトランス体に
なること、およびβ−ラクタム環の３−位におけ
る立体配置が望ましい（Ｒ）体になりやすいため
である。本発明化合物の一般式（）で表わされ
るβ−ラクタム化合物の立体構造については、３
種の不斉炭素が存在し、８種の立体異性体の生成
が可能であるが、好適には３−（Ｒ）、４−（Ｒ）
の立体配置と、Ｏ−保護ヒドロキシエチル基にお
ける不斉炭素の配置が（Ｒ）の化合物が望まし
い。本発明化合物の新規な４−位にシリルエーテ
ル基を有するβ−ラクタム化合物の有用性は、参
考例１に示すように、既に有用中間体として知ら
れている３（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）−４
（Ｒ）−アセトキシアゼチジン−２−オン化合物に
変換できることから明らかである。 次に本発明化合物の製造法を説明する。 従来迄、３−位にＯ−保護ヒドロキシエチル基
を有し、４−位にシリルエーテル基を有するβ−
ラクタム化合物の合成については知られていなか
つたが、本発明者らは、エノールシリルエーテル
とクロロスルホニルイソシネートとの反応で、一
挙に目的とするβ−ラクタム環が形成できること
を見出し本発明を完成するに至つた。即ち、一般
式（） （式中、R1，R2，R3，R4は前記に同じ） で表わされるエノールシリルエーテル類をクロロ
スルホニルイソシアネートと反応させ、ついで還
元することにより、一般式（） （式中、R1，R2，R3，R4は前記に同じ）で表
わされるβ−ラクタム化合物を得ることができ
る。 この方法を反応式で示すと以下の通りである。 本反応における原料のエノールシリルエーテル
類としては、例示すると３−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシブテ−１−ニルトリメチルシリルエ
ーテル、３−tert−ブチルジメチルシリロキシブ
テ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエーテ
ル、３−tert−ブチルジメチルシリロキシブテ−
１−ニル−tert−ブチルジメチルシリルエーテ
ル、３−tert−ブチルジメチルシリロキシブテ−
１−ニル−tert−ブチルメチルフエニルシリルエ
ーテル，３−tert−ブチルジメチルシリロキシ−
ブテ−１−ニル−tert−ブチルジフエニルシリル
エーテル，３−トリイソプロピルシリロキシブテ
−１−ニルトリメチルシリルエーテル，３−トリ
イソプロピルシリロキシブテ−１−ニル−tert−
ブチルジメチルシリルエーテル，３−イソプロピ
ルジメチルシリロキシブテ−１−ニルトリメチル
シリルエーテル等が採用できるが、好ましくは
R1がtert−ブチルジメチルシリル基である３−
tert−ブチルジメチル−シリロキシブテ−１−ニ
ルトリメチルシリルエーテル，３−tert−ブチル
ジメチルシリロキシブテ−１−ニル−tert−ブチ
ルジメチルシリルエーテル，３−tert−ブチルジ
メチルシリロキシブテ−１−ニル−tert−ブチル
ジフエニルシリルエーテル，３−tert−ブチルジ
メチルシリロキシブテ−１−ニル−tert−ブチル
メチルフエニルシリルエーテル，３−tert−ブチ
ルジメチルシリロキシ−ブテ−１−ニルジメチル
イソブチルシリルエーテルが挙げられる。これら
の原料は、３−ヒドロキシ酪酸エステルから以下
の反応式２に従つて合成できる。 本発明化合物のβ−ラクタム化合物（）にお
いて、３−位側鎖のＯ−保護ヒドロキシエチル基
の立体配置は、（Ｒ）−配置が好ましく、そのため
には光学活性の３（Ｒ）−ヒドロキシ−酪酸エステ
ルを用いて取得される光学活性のエノールシリル
エーテル化合物を用い、反応式１で示されるβ−
ラクタム形成反応をおこなえばよい。 エノールシリルエーテル類とクロロスルホニル
イソシアネートの反応によるβ−ラクタム環形成
反応では、シリルエーテル基の種類によつて、生
成するβ−ラクタムの立体配置が異なり、チエナ
マイシンに代表されるカルバペネム系β−ラクタ
ム抗生物質の合成における望ましい３（Ｒ），４
（Ｒ）配置のβ−ラクタム化合物（）を得るに
は、シリルエーテル基がトリメチルシリル基、
tert−ブチルジフエニルシリル基、tert−ブチル
ジメチルシリル基，tert−ブチルメチルフエニル
シリル基，ジメチルイソブチルシリル基が適して
いる。また、エノールシリルエーテル類の水酸基
の保護基であるR1については、上記の立体化学
を考慮した点と、クロロスルホニルイソシアネー
トとの反応性の良さから、tert−ブチルジメチル
シリル基が好適である。エノールシリルエーテル
とクロロスルホニルイソシアネートの反応は、無
溶媒下または、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン，ｎ−ヘキサン，エチルエーテル等のクロロス
ルホニルイソシアネートおよびエノールシリルエ
ーテルに対して不活性である有機溶媒を使用して
実施することができる。この際の反応温度は−70
℃から室温付近の範囲で選択することができる
が、好ましくは−40℃〜０℃の温度範囲で発熱を
抑制しつつ、エノールシリルエーテル液にクロロ
スルホニルイソシアネートを滴下することにより
達成できる。エノールシリルエーテルとクロロス
ルホニルイソシアネートのモル比は１：１の当モ
ル付近で行えばよい。反応時間は通常10分〜数時
間の範囲内で採用される。 本反応により生成したβ−ラクタム化合物のＮ
−スルホニルクロリド基を還元して目的のβ−ラ
クタム化合物に変換できる。還元反応における還
元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水
素化硼素ナトリウム、水素化ビス−（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム等の水素化
金属化合物や、ラネ−ニツケル等の還元剤が採用
される。また、チオフエノールやアルキルメルカ
プタン等のチオール化合物も還元剤として使用で
きる。水素化リチウムアルミニウムのような水素
化金属化合物を使用する際はテトラヒドロフラン
やエチルエーテル等の有機溶剤中で還元をおこな
い、チオール化合物で還元する際はこれらの有機
溶剤にピリジン等の塩基を共存させておこなう。
還元反応における温度は−40℃〜０℃の範囲でお
こなえばよい。上記の還元剤の中では、水素化リ
チウムアルミニウム又は水素化ビス−（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好まし
い。還元終了後、反応系に水を加え、エチルエー
テルや酢酸エチル等の有機溶媒で目的のβ−ラク
タム化合物を抽出し、硫酸マグネシウム等の脱水
剤で乾燥後、減圧下溶媒を留去して、３−位にＯ
−保護ヒドロキシエチル基を有し、４−位にシリ
ルエーテル基を有するβ−ラクタム化合物を取得
することができる。これらのβ−ラクタム化合物
は、必要により、カラムクロマトグラフイーによ
り単離精製できる。 （実施例） 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例のみで限定される
ものではない。 実施例 １ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル1.0
ｇ（トランス体とシス体が比が９：１の混合物）
をエーテル５mlに加え、N2気流下−50℃に冷却、
攪拌しながらクロロスルホニルイソシアナート
0.3mlを20分間かけて添加する。徐々に−40℃へ
昇温し30分さらに攪拌する。次に、−60℃に再冷
却し、LiAlH40.08ｇを加える。徐々に昇温し−
40℃で60分攪拌する。次に、反応混合物を氷を加
えた水150mlとエーテル100mlの混合溶液へすばや
くうつし、30分攪拌する。攪拌後、ハイフロスー
パーセルにより不溶物をとりのぞき、エーテル層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。エーテルを減圧下留去すると（3R，4R，
5R）体と（3S，4S，5R）体を10：１で含む目的
β−ラクタムの液体0.6ｇを得る。このものをシ
リカゲルカラム（ヘキサン：塩化メチレン＝50：
１）で処理し、（3R，4R，5R）体を主として含
む画分を集め、濃縮して0.3ｇのセミソリツドの
目的物を得た。 〔α〕25 D＝−12.4゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CCl4） δ（ppm） 0.08（6H，ｓ）、0.18（9H，ｓ）、
0.88（9H，ｓ）、1.25（3H，ｄ）、2.97（1H，
dd）、4.17（1H，ｍ）、5.37（1H，ｄ）、6.60
（1H，broad） 実施例 ２ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−tert−ブチルジ
メチルシリロキシアゼチジン−２−オンの合成 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニル−tert−ブチルジメチルシリル
エーテル1.0ｇ（トランス体とシス体の比が３：
２の混合物）をエーテル８mlに加え、N2気流下
−50℃に冷却攪拌しながらクロロスルホニルイソ
シアナート0.25mlを10分間かけて添加する。徐々
に−20℃に昇温し20分攪拌する。次に、−60℃に
再冷却し、LiAlH40.066ｇ加える。また徐々に昇
温し−40℃で60分攪拌する。次に、反応混合物を
氷を加えた水100mlとエーテル100mlの混合溶液へ
すばやくそそぎ込み30分攪拌する。攪拌後、分液
したエーテル層を５％NaHCO3水溶液、PH３の
塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると（3R，
5R）体と（3S，5R）体を３：２で含む目的β−
ラクタム0.9ｇを得た。これをシリカゲルカラム
（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製すると、
目的の（3R，4R，5R）β−ラクタム0.25ｇと
（3S，4S，5R）β−ラクタム0.13ｇを、固体で得
た。各々の性状は以下の通りである。 （3R，4R，5R）体 〔α〕25 D＝−8.3゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） 0.08（CH3×２，ｓ）、0.13（CH3
×２，ｓ）、0.90（9H，ｓ）、0.93（9H，ｓ）、
1.27（CH3，ｄ）、2.95（1H，dd）、4.13（1H，
ｍ）、5.37（1H，ｄ）、6.13（NH，broad） mp 131℃〜133℃ （3S，4S，5R）体 〔α〕25 D＝−33.1゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） 0.10（CH3×２，ｓ）、0.13（CH3
×２，ｓ）、0.88（9H，ｓ）、0.90（9H，ｓ）、
1.31（CH3，ｄ）、3.05（1H，dd）、4.22（1H，
ｍ）、5.27（1H，ｄ）、6.37（1H，brod） mp 43℃〜45℃ 実施例 ３ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−tert−ブチルジ
メチルシリロキシアゼチジン−２−オンの合成 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブテ−１−ニル−tert−ブチルジメチルシリルエ
ーテル1.0ｇ（トランス体とシス体の比が３：２
の混合物）をヘキサン８mlに加え、N2気流下−
50℃に冷却、攪拌しながらクロロスルホニルイソ
シアナート0.25mlを10分間かけて添加する。徐々
に−20℃へ昇温し20分攪拌する。次に、−60℃に
再冷却し、チオフエノール0.7ｇをヘキサン２ml
にとかした溶液を添加し、10分攪拌後、さらにピ
リジン0.4ｇをヘキサン２mlにとかした溶液を添
加する。攪拌しながら徐々に室温まで反応液を昇
温し、反応液にヘキサン50mlを加え、これを５％
NaHCO3水溶液、PH３の塩酸水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ヘキ
サンを減圧下留去すると（3R，4R，5R）体と
（3S，4S，5R）体を３：２で含む目的β−ラクタ
ムの0.7ｇ得る。これをシリカゲルカラム（ヘキ
サン：酢酸エチル＝10：１）で溶出すると、
（3R，4R，5R）体β−ラクタム0.18ｇと（3S，
4S，5R）体β−ラクタム0.10ｇを得た。各々の
性状は実施例２に示した値と同一であつた。 実施例 ４ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシ）−４−tert−ブチルメチルフ
エニルシリロキシ−アゼチジン−２−オンの合
成 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニル−tert−ブチルメチルフエニル
シリルエーテル1.0ｇ（トランス体とシス体の比
が７：１の混合物）をエーテル５mlに加え、N2
気流下−50℃に冷却、攪拌しながらクロロスルホ
ニルイソシアナート0.22mlを10分間かけて添加す
る。徐々に−40℃へ昇温し30分さらに攪拌する。
次に、−60℃に再冷却し、LiAlH40.06ｇを加え
る。徐々に昇温し−45℃で40分攪拌する。次に、
反応混合物を氷を加えた水150mlとエーテル100ml
の混合溶液へすばやくうつし、30分攪拌する。攪
拌後、分液し、有機層を５％NaHCO3水溶液、
ついでPH３の塩酸水溶液、および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す
ると、粗生成物0.98ｇを油状物として得た。 nmr（CDCl3） δ（ppm） （3R，4R，5R）体 0.00（6H，ｓ）、0.43（3H，
ｓ）、0.80（9H，ｓ）、0.90（9H，ｓ）、1.19（3H，
ｄ）、2.99（1H，dd）、4.10（1H，ｍ）、5.35
（1H，ｄ）、6.63（1H，ｄ）、7.37（5H，ｍ） 実施例 ５ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシ）−４−ジメチルイソブチルシ
リロキシ−アゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエー
テル1.0ｇ（トランス体とシス体の比が５：１の
混合物）をエーテル6.0mlに加え、N2気流下−60
℃に冷却し、攪拌しながらクロロスルホニルイソ
シアナート0.26mlを10分間かけて添加する。徐々
に−50℃へ昇温し、30分さらに攪拌する。次に、
−60℃に再冷却し、LiAlH40.066ｇ加える。徐々
に昇温し−50℃で60分攪拌する。反応混合物を氷
を加えた水150mlとエーテル100mlの混合溶液へす
ばやくうつし、30分攪拌する。攪拌後、分液し、
有機層を５％NaHCO3水溶液、ついでPH３の塩
酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると粗生成物
0.59ｇを油状物として得た。 nmr（CDCl3） δ（ppm） （3R，4R，5R）体 0.03（6H，ｓ）、0.15（6H，
ｓ）、0.60（2H，ｄ）、0.87（9H，ｓ）、0.93（6H，
ｄ）、1.22（3H，ｄ）、1.80（1H，ｍ）、2.85（1H，
dd）、4.15（1H，ｍ）、5.26（1H，ｄ）、7.77
（1H，broad ｓ） 実施例 ６ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル1.0
ｇ（トランス体とシス体の比が９：１の混合物）
をエーテル５mlに加え、N2気流下、−50℃に冷
却、攪拌しながらクロロスルホニルイソシアナー
ト0.3mlを20分間かけて滴下する。−50℃で90分攪
拌を続けた後、−70℃に冷却し、塩化アルミニウ
ム178mgと水素化ホウ素ナトリウム152mgをジグラ
イム８mlに溶かした溶液を加える。徐々に昇温し
−60℃で１時間攪拌した反応混合物を、氷冷した
0.5Mロツシエル塩水溶液とヘキサン100mlの混合
溶液の中へすばやく移し、氷冷下20分間攪拌す
る。攪拌後、ハイフロスーパーセルにより不溶物
を去し、ヘキサン層を硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下に留去すると（3R，4R，
5R）体を主として含む目的のβ−ラクタム0.3ｇ
を得た。 実施例 ７ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル1.0
ｇ（トランス体とシス体の比が９：１の混合物）
をトルエン５mlに加え、N2気流下、−50℃に冷
却、攪拌しながらクロロスルホニルイソシアナー
ト0.32mlを10分間かけて滴下する。−50℃で２時
間攪拌を続けた後、−70℃に冷却しトルエン11ml
加え、1Mの水素化ビス−（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液４ml
を加える。徐々に昇温し−50℃で60分攪拌した。
反応混合物を氷冷した0.5Mロツシエル塩水溶液
100mlとトルエン100mlの混合溶液へすばやく移
し、氷冷下30分攪拌する。攪拌後、ハイフロスー
パーセルにより不溶物を去し、トルエン層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。トルエンを減圧下留去すると（3R，4R，
5R）体と（3S，4S，5R）体を10：１の比で含む
目的β−ラクタムの白色結晶0.81ｇを得た。 実施例 ８ （3R，4R，5R）−３−（１−イソプロピルジメ
チルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−イソプロピルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル1.0
ｇ（トランス体とシス体の比が８：１の混合物）
をトルエン５mlに加え、N2気流下、−60℃に冷却
攪拌しながらクロロスルホニルイソシアナート
0.3mlを25分かけて滴下する。−60℃で２時間攪拌
を続けた後、−70℃に冷却し、トルエン10ml加え、
1Mの水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムのトルエン溶液４mlを加え
る。徐々に昇温し−50℃で60分攪拌した。反応混
合物を氷冷した0.5Mロツシエル塩水溶液50mlと
トルエン50mlの混合溶液へすばやく移し氷冷下30
分攪拌する。攪拌後ハイフロスーパーセルにより
不溶物を去し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。トルエンを減
圧下留去すると（3R，4R，5R）体を主として含
む目的のβ−ラクタムの0.61ｇを油状物として得
た。 1HNMR（90MHz CCl4） δ（ppm） 0.07（6H，ｓ）、0.92（7H）、1.21（3H，ｄ）、
2.85（1H，dd）、4.05（1H，ｍ）、5.21（1H，
ｄ）、7.31（NH） 参考例 １ （3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−
アゼチジン−２−オンの合成。 （3R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル）−４−トリメチルシリロキシ
アゼチジン−２−オン1.0ｇをDMF10mlに溶解
し、これにトリエチルアミン0.89ｇとtert−ブチ
ルジメチルシリルクロライド0.61ｇを加え、室温
下で９時間攪拌する。反応後、DMFを減圧留去
し、ヘキサン30mlを加えた。この溶液を2.5％
NaHCO3水溶液、ついでPH３の塩酸水溶液、お
よび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネウウムで乾
燥後、溶媒を留去すると粗生成物の液体1.24ｇを
得る。この液体1.0ｇを塩化メチレン５mlに加え、
さらにジメチルアミノピリジン0.85ｇと無水酢酸
1.1mlを加え、室温で６時間反応させる。次に、
反応液を５％NaHCO3水溶液、PH３の塩酸水お
よび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、溶媒を留去すると粗生成物の液体0.8ｇ
を得る。この液体をシリカゲルカラム（ベンゼ
ン：ヘキサン＝２：１）で精製すると（3R，
4R，5R）−４−アセトキシ−１−（tert−ブチル
ジメチルシリル）−３−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−アゼチジン−２−オン0.5
ｇを液体として得た。上記の液体0.5ｇをTHF2
mlに加え、この溶液にテトラブチルアンモニウム
フロライド0.4ｇと酢酸0.17ｇを溶解したTHF溶
液２mlを添加し、室温で30分攪拌する。次に、こ
の反応液に酢酸エチル20mlを加え、つづいて５％
NaHCO3水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると
目的物の結晶0.30ｇを得た。これをシリカゲルカ
ラム（ベンゼン：酢酸エチル＝６：１）で精製す
ると目的のβ−ラクタムを固体として0.27ｇ得
た。 mp 107℃〜108℃ 〔α〕25 D＝＋50゜（Ｃ＝0.5 CHCl3） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） 0.08（6H，ｓ）、0.84（9H，ｓ）、1.20（3H，ｄ）、
2.01（3H，ｓ）、3.04（1H，dd）、4.12（1H，
ｍ）、5.76（1H，ｄ）、6.73（NH） 参考例 ２ （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテルの
合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド8.0ｇを塩化メチレン40mlに加
える。この溶液にトリエチルアミン8.0ｇとトリ
メチルシリルクロライド12mlを添加し、13時間還
流させる。反応後、溶媒を留去した後、ｎ−ヘキ
サンを加え、５％NaHCO3水溶液、PH３の塩酸
水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去すると液体10ｇを得た。
これを減圧蒸留にかけて8.0ｇ（bp85℃／３mmＨ
ｇ）の目的物を得た。この化合物はトランス体と
シス体の比が15：１の混合であつた。 〔α〕25 D＝−3.2゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CCl4） トランス体 δ（ppm） 0.11（6H，ｓ）、0.25（9H，ｓ）、
0.90（9H，ｓ）、1.25（3H，ｄ）、4.25（1H，ｍ）、
4.95（1H，dd）、66.28（1H，ｄ） 参考例 ３ （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニル−tert−ブチルジメチルシリ
ルエーテルの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド8.0ｇをDMF50mlに加える。こ
の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロライ
ド12.0ｇ、トリエチルアミン16.0ｇを添加し、90
℃で13時間攪拌する。反応後、DMFを減圧下に
留去し、次にｎ−ヘキサン100mlを加え、この溶
液を５％NaHCO3水溶液、ついでPH３の塩酸水、
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去すると液体8.0ｇを得た。
これを減圧蒸留にかけて5.0ｇ（bp65℃／１mmＨ
ｇ）の目的物を得た。この化合物はトランス体と
シス体の比が３：２の混合であつた。 〔α〕25 D＝−14.96゜（Ｃ＝２ CCl4） 1HNMR（90MHz，CCl4） δ（ppm） トランス体 0.07（6H，ｓ）、0.17（6H，ｓ）、
0.90（9H，ｓ）、0.97（9H，ｓ）、1.20（3H，ｄ）、
4.20（1H，ｍ）、4.95（1H，dd）、6.26（1H，ｄ） シス体 0.07（6H，ｓ）、0.17（6H，ｓ）、0.90
（9H，ｓ）、0.97（9H，ｓ）、1.15（3H，ｄ）、
4.20（1H，ｍ）、4.48（1H，dd）、5.97（1H，ｄ） 参考例 ４ （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニル−tert−ブチルメチルフエニ
ルシリルエーテルの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド10.0ｇをDMF40mlに加える。
この溶液にジメチルアミノピリジン6.6ｇ、tert−
ブチルメチルフエニルシリルクロライド10.4ｇ添
加し、75℃で14時間攪拌する。反応後、DMFを
減圧下留去し、次にｎ−ヘキサン100mlを加え、
５％NaHCO3水溶液、PH３の塩酸水、および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して液体10.2ｇを得た。これをシリカ
ゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝20：１）で
精製して7.2ｇの目的物を得た。この化合物は、
トランス体とシス体の比が７：１の混合物であつ
た。 〔α〕25 D＝−5.3゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） トランス体 0.00（6H，ｓ）、0.40（3H，ｓ）、
0.85（9H，ｓ）、0.93（9H，ｓ）、1.18（3H，ｄ）、
4.20（1H，ｍ）、5.06（1H，dd）、6.35（1H，
ｄ）、7.40（5H，ｍ） 参考例 ５ （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエ
ーテルの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド20.0ｇをDMF80.0mlに加える。
この溶液にTMEDA16.3mlとイソブチルジメチル
シリルクロライド14.8ｇを添加し３時間80℃で攪
拌する。反応後、溶媒を留去した後、ｎ−ヘキサ
ンを加え５％NaHCO3水溶液、PH３の塩酸水、
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去すると16.5ｇの液体を得た。
これをシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝20：１）で処理し、トランス体とシス体の
比が５：１の目的物10.6ｇを得た。 〔α〕25 D＝−6.0゜（Ｃ＝１，CCl4） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） トランス体 0.03（6H，ｓ）、0.15（6H，ｓ）、
0.60（2H，ｄ）、0.85（9H，ｓ）、0.90（6H，ｄ）、
1.15（3H，ｄ）、1.80（1H，ｍ）、4.20（1H，ｍ）、
4.95（1H，dd）、6.25（1H，ｄ）
基、R2，R3，R4はC1〜C4の低級アルキル基、フ
エニル基またはアラルキル基を示す〕で表わされ
るβ−ラクタム化合物およびその製造法に関す
る。 前記一般式（）中、R1は前記の水酸基の保
護基であり、そのトリアルキルシリル基の例とし
ては、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソ
プロピルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基等があげられる。これらの中で、好適なのは
tert−ブチルジメチルシリル基やトリイソプロピ
ルシリル基である。これらのトリアルキルシリル
基は、一般式（）で示されるβ−ラクタム化合
物を合成する際、安定であり、目的のβ−ラクタ
ム化合物を取得後、比較的容易に脱保護できるた
めである。前記一般式（）中、R2，R3，R4は
具体的には、メチル基、イソプロピル基、tert−
ブチル基などのC1〜C4の低級アルキル基や、フ
エニル基やベンジル基であり、R2，R3，R4は
各々同一または、異なつていてもよい。これらの
中で、好ましいのはR2とR3とR4が同一であつて
メチル基、R2とR3が各々メチル基でR4がｔ−ブ
チル基、R2とR3が各々フエニル基でR4がｔ−ブ
チル基で表わされる基である。これらの置換基を
使用する際、目的とするβ−ラクタム化合物の３
−位と４−位の立体配置が望ましいトランス体に
なること、およびβ−ラクタム環の３−位におけ
る立体配置が望ましい（Ｒ）体になりやすいため
である。本発明化合物の一般式（）で表わされ
るβ−ラクタム化合物の立体構造については、３
種の不斉炭素が存在し、８種の立体異性体の生成
が可能であるが、好適には３−（Ｒ）、４−（Ｒ）
の立体配置と、Ｏ−保護ヒドロキシエチル基にお
ける不斉炭素の配置が（Ｒ）の化合物が望まし
い。本発明化合物の新規な４−位にシリルエーテ
ル基を有するβ−ラクタム化合物の有用性は、参
考例１に示すように、既に有用中間体として知ら
れている３（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）−４
（Ｒ）−アセトキシアゼチジン−２−オン化合物に
変換できることから明らかである。 次に本発明化合物の製造法を説明する。 従来迄、３−位にＯ−保護ヒドロキシエチル基
を有し、４−位にシリルエーテル基を有するβ−
ラクタム化合物の合成については知られていなか
つたが、本発明者らは、エノールシリルエーテル
とクロロスルホニルイソシネートとの反応で、一
挙に目的とするβ−ラクタム環が形成できること
を見出し本発明を完成するに至つた。即ち、一般
式（） （式中、R1，R2，R3，R4は前記に同じ） で表わされるエノールシリルエーテル類をクロロ
スルホニルイソシアネートと反応させ、ついで還
元することにより、一般式（） （式中、R1，R2，R3，R4は前記に同じ）で表
わされるβ−ラクタム化合物を得ることができ
る。 この方法を反応式で示すと以下の通りである。 本反応における原料のエノールシリルエーテル
類としては、例示すると３−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシブテ−１−ニルトリメチルシリルエ
ーテル、３−tert−ブチルジメチルシリロキシブ
テ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエーテ
ル、３−tert−ブチルジメチルシリロキシブテ−
１−ニル−tert−ブチルジメチルシリルエーテ
ル、３−tert−ブチルジメチルシリロキシブテ−
１−ニル−tert−ブチルメチルフエニルシリルエ
ーテル，３−tert−ブチルジメチルシリロキシ−
ブテ−１−ニル−tert−ブチルジフエニルシリル
エーテル，３−トリイソプロピルシリロキシブテ
−１−ニルトリメチルシリルエーテル，３−トリ
イソプロピルシリロキシブテ−１−ニル−tert−
ブチルジメチルシリルエーテル，３−イソプロピ
ルジメチルシリロキシブテ−１−ニルトリメチル
シリルエーテル等が採用できるが、好ましくは
R1がtert−ブチルジメチルシリル基である３−
tert−ブチルジメチル−シリロキシブテ−１−ニ
ルトリメチルシリルエーテル，３−tert−ブチル
ジメチルシリロキシブテ−１−ニル−tert−ブチ
ルジメチルシリルエーテル，３−tert−ブチルジ
メチルシリロキシブテ−１−ニル−tert−ブチル
ジフエニルシリルエーテル，３−tert−ブチルジ
メチルシリロキシブテ−１−ニル−tert−ブチル
メチルフエニルシリルエーテル，３−tert−ブチ
ルジメチルシリロキシ−ブテ−１−ニルジメチル
イソブチルシリルエーテルが挙げられる。これら
の原料は、３−ヒドロキシ酪酸エステルから以下
の反応式２に従つて合成できる。 本発明化合物のβ−ラクタム化合物（）にお
いて、３−位側鎖のＯ−保護ヒドロキシエチル基
の立体配置は、（Ｒ）−配置が好ましく、そのため
には光学活性の３（Ｒ）−ヒドロキシ−酪酸エステ
ルを用いて取得される光学活性のエノールシリル
エーテル化合物を用い、反応式１で示されるβ−
ラクタム形成反応をおこなえばよい。 エノールシリルエーテル類とクロロスルホニル
イソシアネートの反応によるβ−ラクタム環形成
反応では、シリルエーテル基の種類によつて、生
成するβ−ラクタムの立体配置が異なり、チエナ
マイシンに代表されるカルバペネム系β−ラクタ
ム抗生物質の合成における望ましい３（Ｒ），４
（Ｒ）配置のβ−ラクタム化合物（）を得るに
は、シリルエーテル基がトリメチルシリル基、
tert−ブチルジフエニルシリル基、tert−ブチル
ジメチルシリル基，tert−ブチルメチルフエニル
シリル基，ジメチルイソブチルシリル基が適して
いる。また、エノールシリルエーテル類の水酸基
の保護基であるR1については、上記の立体化学
を考慮した点と、クロロスルホニルイソシアネー
トとの反応性の良さから、tert−ブチルジメチル
シリル基が好適である。エノールシリルエーテル
とクロロスルホニルイソシアネートの反応は、無
溶媒下または、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン，ｎ−ヘキサン，エチルエーテル等のクロロス
ルホニルイソシアネートおよびエノールシリルエ
ーテルに対して不活性である有機溶媒を使用して
実施することができる。この際の反応温度は−70
℃から室温付近の範囲で選択することができる
が、好ましくは−40℃〜０℃の温度範囲で発熱を
抑制しつつ、エノールシリルエーテル液にクロロ
スルホニルイソシアネートを滴下することにより
達成できる。エノールシリルエーテルとクロロス
ルホニルイソシアネートのモル比は１：１の当モ
ル付近で行えばよい。反応時間は通常10分〜数時
間の範囲内で採用される。 本反応により生成したβ−ラクタム化合物のＮ
−スルホニルクロリド基を還元して目的のβ−ラ
クタム化合物に変換できる。還元反応における還
元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水
素化硼素ナトリウム、水素化ビス−（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム等の水素化
金属化合物や、ラネ−ニツケル等の還元剤が採用
される。また、チオフエノールやアルキルメルカ
プタン等のチオール化合物も還元剤として使用で
きる。水素化リチウムアルミニウムのような水素
化金属化合物を使用する際はテトラヒドロフラン
やエチルエーテル等の有機溶剤中で還元をおこな
い、チオール化合物で還元する際はこれらの有機
溶剤にピリジン等の塩基を共存させておこなう。
還元反応における温度は−40℃〜０℃の範囲でお
こなえばよい。上記の還元剤の中では、水素化リ
チウムアルミニウム又は水素化ビス−（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好まし
い。還元終了後、反応系に水を加え、エチルエー
テルや酢酸エチル等の有機溶媒で目的のβ−ラク
タム化合物を抽出し、硫酸マグネシウム等の脱水
剤で乾燥後、減圧下溶媒を留去して、３−位にＯ
−保護ヒドロキシエチル基を有し、４−位にシリ
ルエーテル基を有するβ−ラクタム化合物を取得
することができる。これらのβ−ラクタム化合物
は、必要により、カラムクロマトグラフイーによ
り単離精製できる。 （実施例） 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例のみで限定される
ものではない。 実施例 １ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル1.0
ｇ（トランス体とシス体が比が９：１の混合物）
をエーテル５mlに加え、N2気流下−50℃に冷却、
攪拌しながらクロロスルホニルイソシアナート
0.3mlを20分間かけて添加する。徐々に−40℃へ
昇温し30分さらに攪拌する。次に、−60℃に再冷
却し、LiAlH40.08ｇを加える。徐々に昇温し−
40℃で60分攪拌する。次に、反応混合物を氷を加
えた水150mlとエーテル100mlの混合溶液へすばや
くうつし、30分攪拌する。攪拌後、ハイフロスー
パーセルにより不溶物をとりのぞき、エーテル層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。エーテルを減圧下留去すると（3R，4R，
5R）体と（3S，4S，5R）体を10：１で含む目的
β−ラクタムの液体0.6ｇを得る。このものをシ
リカゲルカラム（ヘキサン：塩化メチレン＝50：
１）で処理し、（3R，4R，5R）体を主として含
む画分を集め、濃縮して0.3ｇのセミソリツドの
目的物を得た。 〔α〕25 D＝−12.4゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CCl4） δ（ppm） 0.08（6H，ｓ）、0.18（9H，ｓ）、
0.88（9H，ｓ）、1.25（3H，ｄ）、2.97（1H，
dd）、4.17（1H，ｍ）、5.37（1H，ｄ）、6.60
（1H，broad） 実施例 ２ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−tert−ブチルジ
メチルシリロキシアゼチジン−２−オンの合成 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニル−tert−ブチルジメチルシリル
エーテル1.0ｇ（トランス体とシス体の比が３：
２の混合物）をエーテル８mlに加え、N2気流下
−50℃に冷却攪拌しながらクロロスルホニルイソ
シアナート0.25mlを10分間かけて添加する。徐々
に−20℃に昇温し20分攪拌する。次に、−60℃に
再冷却し、LiAlH40.066ｇ加える。また徐々に昇
温し−40℃で60分攪拌する。次に、反応混合物を
氷を加えた水100mlとエーテル100mlの混合溶液へ
すばやくそそぎ込み30分攪拌する。攪拌後、分液
したエーテル層を５％NaHCO3水溶液、PH３の
塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると（3R，
5R）体と（3S，5R）体を３：２で含む目的β−
ラクタム0.9ｇを得た。これをシリカゲルカラム
（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製すると、
目的の（3R，4R，5R）β−ラクタム0.25ｇと
（3S，4S，5R）β−ラクタム0.13ｇを、固体で得
た。各々の性状は以下の通りである。 （3R，4R，5R）体 〔α〕25 D＝−8.3゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） 0.08（CH3×２，ｓ）、0.13（CH3
×２，ｓ）、0.90（9H，ｓ）、0.93（9H，ｓ）、
1.27（CH3，ｄ）、2.95（1H，dd）、4.13（1H，
ｍ）、5.37（1H，ｄ）、6.13（NH，broad） mp 131℃〜133℃ （3S，4S，5R）体 〔α〕25 D＝−33.1゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） 0.10（CH3×２，ｓ）、0.13（CH3
×２，ｓ）、0.88（9H，ｓ）、0.90（9H，ｓ）、
1.31（CH3，ｄ）、3.05（1H，dd）、4.22（1H，
ｍ）、5.27（1H，ｄ）、6.37（1H，brod） mp 43℃〜45℃ 実施例 ３ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−tert−ブチルジ
メチルシリロキシアゼチジン−２−オンの合成 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブテ−１−ニル−tert−ブチルジメチルシリルエ
ーテル1.0ｇ（トランス体とシス体の比が３：２
の混合物）をヘキサン８mlに加え、N2気流下−
50℃に冷却、攪拌しながらクロロスルホニルイソ
シアナート0.25mlを10分間かけて添加する。徐々
に−20℃へ昇温し20分攪拌する。次に、−60℃に
再冷却し、チオフエノール0.7ｇをヘキサン２ml
にとかした溶液を添加し、10分攪拌後、さらにピ
リジン0.4ｇをヘキサン２mlにとかした溶液を添
加する。攪拌しながら徐々に室温まで反応液を昇
温し、反応液にヘキサン50mlを加え、これを５％
NaHCO3水溶液、PH３の塩酸水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ヘキ
サンを減圧下留去すると（3R，4R，5R）体と
（3S，4S，5R）体を３：２で含む目的β−ラクタ
ムの0.7ｇ得る。これをシリカゲルカラム（ヘキ
サン：酢酸エチル＝10：１）で溶出すると、
（3R，4R，5R）体β−ラクタム0.18ｇと（3S，
4S，5R）体β−ラクタム0.10ｇを得た。各々の
性状は実施例２に示した値と同一であつた。 実施例 ４ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシ）−４−tert−ブチルメチルフ
エニルシリロキシ−アゼチジン−２−オンの合
成 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニル−tert−ブチルメチルフエニル
シリルエーテル1.0ｇ（トランス体とシス体の比
が７：１の混合物）をエーテル５mlに加え、N2
気流下−50℃に冷却、攪拌しながらクロロスルホ
ニルイソシアナート0.22mlを10分間かけて添加す
る。徐々に−40℃へ昇温し30分さらに攪拌する。
次に、−60℃に再冷却し、LiAlH40.06ｇを加え
る。徐々に昇温し−45℃で40分攪拌する。次に、
反応混合物を氷を加えた水150mlとエーテル100ml
の混合溶液へすばやくうつし、30分攪拌する。攪
拌後、分液し、有機層を５％NaHCO3水溶液、
ついでPH３の塩酸水溶液、および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す
ると、粗生成物0.98ｇを油状物として得た。 nmr（CDCl3） δ（ppm） （3R，4R，5R）体 0.00（6H，ｓ）、0.43（3H，
ｓ）、0.80（9H，ｓ）、0.90（9H，ｓ）、1.19（3H，
ｄ）、2.99（1H，dd）、4.10（1H，ｍ）、5.35
（1H，ｄ）、6.63（1H，ｄ）、7.37（5H，ｍ） 実施例 ５ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシ）−４−ジメチルイソブチルシ
リロキシ−アゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエー
テル1.0ｇ（トランス体とシス体の比が５：１の
混合物）をエーテル6.0mlに加え、N2気流下−60
℃に冷却し、攪拌しながらクロロスルホニルイソ
シアナート0.26mlを10分間かけて添加する。徐々
に−50℃へ昇温し、30分さらに攪拌する。次に、
−60℃に再冷却し、LiAlH40.066ｇ加える。徐々
に昇温し−50℃で60分攪拌する。反応混合物を氷
を加えた水150mlとエーテル100mlの混合溶液へす
ばやくうつし、30分攪拌する。攪拌後、分液し、
有機層を５％NaHCO3水溶液、ついでPH３の塩
酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると粗生成物
0.59ｇを油状物として得た。 nmr（CDCl3） δ（ppm） （3R，4R，5R）体 0.03（6H，ｓ）、0.15（6H，
ｓ）、0.60（2H，ｄ）、0.87（9H，ｓ）、0.93（6H，
ｄ）、1.22（3H，ｄ）、1.80（1H，ｍ）、2.85（1H，
dd）、4.15（1H，ｍ）、5.26（1H，ｄ）、7.77
（1H，broad ｓ） 実施例 ６ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル1.0
ｇ（トランス体とシス体の比が９：１の混合物）
をエーテル５mlに加え、N2気流下、−50℃に冷
却、攪拌しながらクロロスルホニルイソシアナー
ト0.3mlを20分間かけて滴下する。−50℃で90分攪
拌を続けた後、−70℃に冷却し、塩化アルミニウ
ム178mgと水素化ホウ素ナトリウム152mgをジグラ
イム８mlに溶かした溶液を加える。徐々に昇温し
−60℃で１時間攪拌した反応混合物を、氷冷した
0.5Mロツシエル塩水溶液とヘキサン100mlの混合
溶液の中へすばやく移し、氷冷下20分間攪拌す
る。攪拌後、ハイフロスーパーセルにより不溶物
を去し、ヘキサン層を硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下に留去すると（3R，4R，
5R）体を主として含む目的のβ−ラクタム0.3ｇ
を得た。 実施例 ７ （3R，4R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル1.0
ｇ（トランス体とシス体の比が９：１の混合物）
をトルエン５mlに加え、N2気流下、−50℃に冷
却、攪拌しながらクロロスルホニルイソシアナー
ト0.32mlを10分間かけて滴下する。−50℃で２時
間攪拌を続けた後、−70℃に冷却しトルエン11ml
加え、1Mの水素化ビス−（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液４ml
を加える。徐々に昇温し−50℃で60分攪拌した。
反応混合物を氷冷した0.5Mロツシエル塩水溶液
100mlとトルエン100mlの混合溶液へすばやく移
し、氷冷下30分攪拌する。攪拌後、ハイフロスー
パーセルにより不溶物を去し、トルエン層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。トルエンを減圧下留去すると（3R，4R，
5R）体と（3S，4S，5R）体を10：１の比で含む
目的β−ラクタムの白色結晶0.81ｇを得た。 実施例 ８ （3R，4R，5R）−３−（１−イソプロピルジメ
チルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オンの合成。 （3R）−３−イソプロピルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル1.0
ｇ（トランス体とシス体の比が８：１の混合物）
をトルエン５mlに加え、N2気流下、−60℃に冷却
攪拌しながらクロロスルホニルイソシアナート
0.3mlを25分かけて滴下する。−60℃で２時間攪拌
を続けた後、−70℃に冷却し、トルエン10ml加え、
1Mの水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムのトルエン溶液４mlを加え
る。徐々に昇温し−50℃で60分攪拌した。反応混
合物を氷冷した0.5Mロツシエル塩水溶液50mlと
トルエン50mlの混合溶液へすばやく移し氷冷下30
分攪拌する。攪拌後ハイフロスーパーセルにより
不溶物を去し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。トルエンを減
圧下留去すると（3R，4R，5R）体を主として含
む目的のβ−ラクタムの0.61ｇを油状物として得
た。 1HNMR（90MHz CCl4） δ（ppm） 0.07（6H，ｓ）、0.92（7H）、1.21（3H，ｄ）、
2.85（1H，dd）、4.05（1H，ｍ）、5.21（1H，
ｄ）、7.31（NH） 参考例 １ （3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−
アゼチジン−２−オンの合成。 （3R，5R）−３−（１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル）−４−トリメチルシリロキシ
アゼチジン−２−オン1.0ｇをDMF10mlに溶解
し、これにトリエチルアミン0.89ｇとtert−ブチ
ルジメチルシリルクロライド0.61ｇを加え、室温
下で９時間攪拌する。反応後、DMFを減圧留去
し、ヘキサン30mlを加えた。この溶液を2.5％
NaHCO3水溶液、ついでPH３の塩酸水溶液、お
よび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネウウムで乾
燥後、溶媒を留去すると粗生成物の液体1.24ｇを
得る。この液体1.0ｇを塩化メチレン５mlに加え、
さらにジメチルアミノピリジン0.85ｇと無水酢酸
1.1mlを加え、室温で６時間反応させる。次に、
反応液を５％NaHCO3水溶液、PH３の塩酸水お
よび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、溶媒を留去すると粗生成物の液体0.8ｇ
を得る。この液体をシリカゲルカラム（ベンゼ
ン：ヘキサン＝２：１）で精製すると（3R，
4R，5R）−４−アセトキシ−１−（tert−ブチル
ジメチルシリル）−３−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−アゼチジン−２−オン0.5
ｇを液体として得た。上記の液体0.5ｇをTHF2
mlに加え、この溶液にテトラブチルアンモニウム
フロライド0.4ｇと酢酸0.17ｇを溶解したTHF溶
液２mlを添加し、室温で30分攪拌する。次に、こ
の反応液に酢酸エチル20mlを加え、つづいて５％
NaHCO3水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると
目的物の結晶0.30ｇを得た。これをシリカゲルカ
ラム（ベンゼン：酢酸エチル＝６：１）で精製す
ると目的のβ−ラクタムを固体として0.27ｇ得
た。 mp 107℃〜108℃ 〔α〕25 D＝＋50゜（Ｃ＝0.5 CHCl3） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） 0.08（6H，ｓ）、0.84（9H，ｓ）、1.20（3H，ｄ）、
2.01（3H，ｓ）、3.04（1H，dd）、4.12（1H，
ｍ）、5.76（1H，ｄ）、6.73（NH） 参考例 ２ （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテルの
合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド8.0ｇを塩化メチレン40mlに加
える。この溶液にトリエチルアミン8.0ｇとトリ
メチルシリルクロライド12mlを添加し、13時間還
流させる。反応後、溶媒を留去した後、ｎ−ヘキ
サンを加え、５％NaHCO3水溶液、PH３の塩酸
水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去すると液体10ｇを得た。
これを減圧蒸留にかけて8.0ｇ（bp85℃／３mmＨ
ｇ）の目的物を得た。この化合物はトランス体と
シス体の比が15：１の混合であつた。 〔α〕25 D＝−3.2゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CCl4） トランス体 δ（ppm） 0.11（6H，ｓ）、0.25（9H，ｓ）、
0.90（9H，ｓ）、1.25（3H，ｄ）、4.25（1H，ｍ）、
4.95（1H，dd）、66.28（1H，ｄ） 参考例 ３ （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニル−tert−ブチルジメチルシリ
ルエーテルの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド8.0ｇをDMF50mlに加える。こ
の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロライ
ド12.0ｇ、トリエチルアミン16.0ｇを添加し、90
℃で13時間攪拌する。反応後、DMFを減圧下に
留去し、次にｎ−ヘキサン100mlを加え、この溶
液を５％NaHCO3水溶液、ついでPH３の塩酸水、
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去すると液体8.0ｇを得た。
これを減圧蒸留にかけて5.0ｇ（bp65℃／１mmＨ
ｇ）の目的物を得た。この化合物はトランス体と
シス体の比が３：２の混合であつた。 〔α〕25 D＝−14.96゜（Ｃ＝２ CCl4） 1HNMR（90MHz，CCl4） δ（ppm） トランス体 0.07（6H，ｓ）、0.17（6H，ｓ）、
0.90（9H，ｓ）、0.97（9H，ｓ）、1.20（3H，ｄ）、
4.20（1H，ｍ）、4.95（1H，dd）、6.26（1H，ｄ） シス体 0.07（6H，ｓ）、0.17（6H，ｓ）、0.90
（9H，ｓ）、0.97（9H，ｓ）、1.15（3H，ｄ）、
4.20（1H，ｍ）、4.48（1H，dd）、5.97（1H，ｄ） 参考例 ４ （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニル−tert−ブチルメチルフエニ
ルシリルエーテルの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド10.0ｇをDMF40mlに加える。
この溶液にジメチルアミノピリジン6.6ｇ、tert−
ブチルメチルフエニルシリルクロライド10.4ｇ添
加し、75℃で14時間攪拌する。反応後、DMFを
減圧下留去し、次にｎ−ヘキサン100mlを加え、
５％NaHCO3水溶液、PH３の塩酸水、および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して液体10.2ｇを得た。これをシリカ
ゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝20：１）で
精製して7.2ｇの目的物を得た。この化合物は、
トランス体とシス体の比が７：１の混合物であつ
た。 〔α〕25 D＝−5.3゜（Ｃ＝１ CCl4） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） トランス体 0.00（6H，ｓ）、0.40（3H，ｓ）、
0.85（9H，ｓ）、0.93（9H，ｓ）、1.18（3H，ｄ）、
4.20（1H，ｍ）、5.06（1H，dd）、6.35（1H，
ｄ）、7.40（5H，ｍ） 参考例 ５ （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
−ブテ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエ
ーテルの合成。 （3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド20.0ｇをDMF80.0mlに加える。
この溶液にTMEDA16.3mlとイソブチルジメチル
シリルクロライド14.8ｇを添加し３時間80℃で攪
拌する。反応後、溶媒を留去した後、ｎ−ヘキサ
ンを加え５％NaHCO3水溶液、PH３の塩酸水、
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去すると16.5ｇの液体を得た。
これをシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝20：１）で処理し、トランス体とシス体の
比が５：１の目的物10.6ｇを得た。 〔α〕25 D＝−6.0゜（Ｃ＝１，CCl4） 1HNMR（90MHz，CDCl3） δ（ppm） トランス体 0.03（6H，ｓ）、0.15（6H，ｓ）、
0.60（2H，ｄ）、0.85（9H，ｓ）、0.90（6H，ｄ）、
1.15（3H，ｄ）、1.80（1H，ｍ）、4.20（1H，ｍ）、
4.95（1H，dd）、6.25（1H，ｄ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1は【式】（R5，R6，R7はC1〜 C4の低級アルキル基）で表わされる水酸基の保
護基、R2，R3，R4はC1〜C4の低級アルキル基、
フエニル基、またはアラルキル基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物。 ２ R1がｔ−ブチルジメチルシリル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R2，R3およびR4が、ともにメチル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式（） 〔式中、R1は【式】（R5，R6，R7はC1〜 C4の低級アルキル基）、R2，R3，R4はC1〜C4の
低級アルキル基、フエニル基またはアラルキル基
を示す。〕 で表わされるエノールシリルエーテル類をクロロ
スルホニルイソシアネートと反応させ、ついで還
元することを特徴とする、一般式（） （式中、R1，R2，R3，R4は前記に同じ） で表わされるβ−ラクタム化合物の製造法。 ５ R1がｔ−ブチルジメチルシリル基である特
許請求の範囲第４項記載の製造法。 ６ 還元剤として水素化金属化合物を使用する特
許請求の範囲第４項記載の製造法。 ７ 還元剤が水素化リチウムアルミニウムである
特許請求の範囲第６項記載の製造法。 ８ 還元剤が水素化ビス−（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムである特許請求の範
囲第６項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1221351A JPH0276888A (ja) | 1989-08-28 | 1989-08-28 | 新規β―ラクタム化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1221351A JPH0276888A (ja) | 1989-08-28 | 1989-08-28 | 新規β―ラクタム化合物及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0276888A JPH0276888A (ja) | 1990-03-16 |
| JPH0343278B2 true JPH0343278B2 (ja) | 1991-07-01 |
Family
ID=16765441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1221351A Granted JPH0276888A (ja) | 1989-08-28 | 1989-08-28 | 新規β―ラクタム化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0276888A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008214284A (ja) * | 2007-03-06 | 2008-09-18 | Kaneka Corp | β−ラクタム化合物の改良された製造法 |
| PL227494B1 (pl) | 2012-12-21 | 2017-12-29 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich |
-
1989
- 1989-08-28 JP JP1221351A patent/JPH0276888A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0276888A (ja) | 1990-03-16 |
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