JPH09316071A - カルバペネム抗生物質中間体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 効率的に、高い立体選択性で高品質の製品を
経済的に得ることができるアゼチジノン誘導体の製造法
及びカルバペネム抗生物質中間体として有用なアゼチジ
ノン誘導体を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１）で表されるプロピオン
酸アミド誘導体と、０価の金属、アルカリ金属塩基、又
は、塩基及びＩ〜ＩＶ価の金属塩と、下記一般式（２）
で表される４置換アゼチジノン誘導体とを反応させる下
記一般式（３）で表されるアゼチジノン誘導体の製造
法。 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は、水素、アルキル基、アル
ケニル基若しくはアリール基を表す。Ｘは、水素、塩
素、臭素又はヨウ素を表す。Ｒ⁴ は、水酸基保護基を表
す。Ｒ⁵ は、水素又はアミノ基保護基を表す。Ｌは、脱
離基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、高い抗菌活性を有
していることで知られている１β−メチルカルバペネム
抗生物質の製造における中間体として有用な下記一般式
（４）；

【０００２】

【化６】

【０００３】（式中、Ｒ⁶ は、水酸基保護基を表す。Ｒ
⁷ は、水素又はアミノ基保護基を表す。Ｙは、置換アミ
ノ基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６の
アルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキル基、又は、炭
素数１〜６の置換アルキル基を表す。）で表されるアゼ
チジノン誘導体（４）に属する下記一般式（３）；

【０００４】

【化７】

【０００５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、独立して、水素、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル
基若しくは炭素数１〜６のアリール基を表すか、又は、
Ｒ¹ 、Ｒ² が結合している炭素原子と一緒になって、炭
素数４〜１２の環を表す。Ｒ³は、水素、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基又は炭素数
１〜６のアリール基を表す。Ｒ⁴ は、水酸基保護基を表
す。Ｒ⁵ は、水素又はアミノ基保護基を表す。）で表さ
れるアゼチジノン誘導体（３）の製造法に関する。

【０００６】

【従来の技術】１β−メチルカルバペネム抗生物質は、
例えば、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス
（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）４３巻、５１９頁（１９９
０年）；ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ）２１巻、２９頁（１９８４年）等に記載されている
ように、β−ラクタマーゼ阻害活性を有し、極めて高い
抗菌活性を有する抗生物質である。この１β−メチルカ
ルバペネム抗生物質は、工業的には、アゼチジノン誘導
体（４）を中間体として使用して製造される。

【０００７】１β−メチルカルバペネム抗生物質は、１
−メチル基の立体配置が抗菌活性を発現するうえで重要
な役割を果たしているため、その製造においては、β配
置のメチル基が導入されたアゼチジノン誘導体（４）を
効率よく製造することが重要な課題となっている。

【０００８】アゼチジノン誘導体（４）は、一般に、下
記式（５）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−２−アゼチジノン等のアセトキシア
ゼチジノン誘導体（５）に、プロピオン酸由来の金属エ
ノレートを反応させる方法により製造されている。

【０００９】

【化８】

【００１０】アセトキシアゼチジノン誘導体（５）に、
プロピオン酸由来の金属エノレートを反応させる方法と
しては、例えば、特開昭５８−１０３３５８号公報に
は、プロピオン酸エステルのケテンシリルアセタールと
アセトキシアゼチジノン誘導体（５）とを酸触媒下で反
応させる方法が開示されている。しかしながら、この技
術では、メチル基の導入における立体選択性が充分でな
いので、合成されたアゼチジノン誘導体は、メチル基が
α配置の異性体との混合物となり、メチル基がβ配置の
ものだけを効率よく得ることは困難であった。

【００１１】メチル基がβ配置である異性体を選択的に
得る方法としては、環状アミンを有するプロピオン酸ア
ミド誘導体を対応する金属エノレートとした後、アセト
キシアゼチジノン誘導体（５）を反応させる方法がよく
知られている。

【００１２】この方法において、上記プロピオン酸アミ
ド誘導体における環状アミンは、メチル基の導入の際に
高い立体選択性を発現するために重要な基であり、この
ようなものは、一般に補助基と呼ばれている。このよう
な環状アミンを有する化合物としては、例えば、ジャー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０８巻、４６７５
頁（１９８６年）；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２８巻、６６２５
頁（１９８７年）；特開昭６２−２５２７８６号公報、
特開昭６３−１０７６５号公報及び特公平５−５８６３
０公報には、１，３−オキサゾリン−２−オン誘導体が
開示されている。

【００１３】テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２７巻、５６８７頁（１
９８６年）；国際公開第９３／１３０６４号パンフレッ
ト及び特開平６−２５６３２７号公報には、１，３−オ
キサゾリン−２−チオン誘導体が開示されている。特開
昭６３−２８４１７６号公報には、１，３−チアゾリン
−２−オン誘導体が開示されている。ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０８巻、４６７３頁（１９
８６年）、及び、特開昭６２−２４６５５０号公報に
は、１，３−チアゾリン−２−チオン誘導体が開示され
ている。特開平７−７０１１６号公報及び特開平７−９
７３８１号公報には、１，３−ベンゾオキサジン−４−
オン誘導体が開示されている。

【００１４】しかしながら、これらの技術では、市販さ
れている原料から補助基を製造するに際して数段階の工
程を必要とするので、アゼチジノン誘導体（４）を合成
するには効率的ではない。

【００１５】アゼチジノン誘導体（４）を製造する方法
としては、上述した方法以外に、例えば、テトラヘドロ
ン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ）２８巻、５０７頁（１９８７年）には、プロピオン
酸チオエステルのジルコニウムエノレートとアセトキシ
アゼチジノン誘導体（５）とを反応させて、立体選択的
にアゼチジノン誘導体（４）を得る方法が開示されてい
る。しかしながら、この方法では、高価なジルコニウム
錯体を化学量論量必要とするので、経済的ではない。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、製造工程が短く効率的であり、立体選択性が高く、
高品質の製品を得ることができ、かつ、安価な原料を使
用することができるアゼチジノン誘導体の製造法及びそ
の製造法により得ることができるアゼチジノン誘導体を
提供することを目的とするものである。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、鋭意検討を行った結果、補助基とし
てピラゾール骨格を有するプロピオン酸アミド誘導体を
用いて、製造工程が短く効率的であり、立体選択性が高
く、かつ、経済的であるアゼチジノン誘導体（４）の製
造法を開発するに至った。すなわち、本発明の要旨は、
下記一般式（１）；

【００１８】

【化９】

【００１９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、独立して、水素、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル
基、若しくは、炭素数１〜６のアリール基を表すか、又
は、Ｒ¹ 、Ｒ² が結合している炭素原子と一緒になっ
て、炭素数４〜１２の環を表す。Ｒ³ は、水素、炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基、又
は、炭素数１〜６のアリール基を表す。Ｘは、水素、塩
素、臭素又はヨウ素を表す。）で表されるプロピオン酸
アミド誘導体（１）に、０価の金属、アルカリ金属塩
基、又は、塩基及びＩ〜ＩＶ価の金属の塩と、下記一般
式（２）；

【００２０】

【化１０】

【００２１】（式中、Ｌは、脱離基を表す。Ｒ⁴ は、水
酸基保護基を表す。Ｒ⁵ は、水素又はアミノ基保護基を
表す。）で表される４−置換アゼチジノン誘導体（２）
とを反応させる下記一般式（３）；

【００２２】

【化１１】

【００２３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ は、上記に同じ。）で表されるアゼチジノン誘導体
（３）の製造法に存する。

【００２４】また、本発明の要旨は、上記一般式（３）
で表されるアゼチジノン誘導体（３）に存する。更に、
本発明の要旨は、１β−メチルカルバペネム抗生物質又
はその中間体を製造するための上記一般式（１）で表さ
れるプロピオン酸アミド誘導体（１）の使用に存する。
以下に本発明を詳細に説明する。

【００２５】本発明の製造法においては、プロピオン酸
アミド誘導体（１）に、０価の金属、アルカリ金属塩
基、又は、塩基及びＩ〜ＩＶ価の金属の塩と、４−置換
アゼチジノン誘導体（２）とを反応させて、アゼチジノ
ン誘導体（３）を製造する。

【００２６】上記プロピオン酸アミド誘導体（１）は、
上記一般式（１）で表される。上記Ｒ¹ 、Ｒ² は、独立
して、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６
のアルケニル基、又は、炭素数１〜６のアリール基を表
す。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ビニル基、フェニ
ル基等を挙げることができる。また、上記Ｒ¹ 、Ｒ
² は、それぞれが結合しているピラゾール環に属する炭
素原子と一緒になって、炭素数４〜１２の環を形成して
いてもよい。このような環としては、例えば、ベンゼン
環を挙げることができ、この場合、上記プロピオン酸ア
ミド誘導体（１）は、１，２−インダゾール誘導体に該
当する。上記Ｒ³ は、水素、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルケニル基、又は、炭素数１〜６
のアリール基を表す。具体的には、上記Ｒ¹ 、Ｒ² で説
明したもの等を挙げることができる。上記Ｘは、水素、
塩素、臭素又はヨウ素を表す。

【００２７】上記プロピオン酸アミド誘導体（１）は、
下記一般式（６）；

【００２８】

【化１２】

【００２９】（式中、Ｘは、上記に同じ。Ｘ’は、塩
素、臭素又はヨウ素を表す。）で表される酸ハロゲン化
物（６）と、下記一般式（７）；

【００３０】

【化１３】

【００３１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は、上記に同
じ。）で表される置換ピラゾール誘導体（７）とを、適
当な溶媒中で、３級アミン存在下で反応させ、アミド結
合を形成させることにより容易に調製することができ
る。

【００３２】上記酸ハロゲン化物（６）としては特に限
定されず、例えば、プロピオン酸塩化物、プロピオン酸
臭化物、α−ブロモプロピオン酸臭化物、α−クロロプ
ロピオン酸臭化物等を挙げることができる。上記置換ピ
ラゾール誘導体（７）としては特に限定されないが、工
業規模で生産されており、安価で、入手が容易である
３，５−ジメチルピラゾールが好ましい。このものは、
Ｒ¹ 及びＲ³ が、メチル基であり、Ｒ² が、水素である
場合に該当する。

【００３３】上記溶媒としては特に限定されず、例え
ば、トルエン、ｎ−ヘキサン、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン性溶媒等を挙げる
ことができる。上記３級アミンとしては特に限定され
ず、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げるこ
とができる。

【００３４】上記酸ハロゲン化物（６）及び上記置換ピ
ラゾール誘導体（７）を反応させて得られるプロピオン
酸アミド誘導体としては、例えば、１−プロピオニル−
３，５−ジメチルピラゾール、１−（α−ブロモプロピ
オニル）−３，５−ジメチルピラゾール、１−（α−ク
ロロプロピオニル）−３，５−ジメチルピラゾール等を
挙げることができる。

【００３５】本発明の製造法で使用される０価の金属と
しては特に限定されず、例えば、マグネシウム、亜鉛、
すず等を挙げることができる。なかでも、反応性の点か
ら、マグネシウム、亜鉛が好ましい。より好ましくは、
マグネシウムである。上記０価の金属の形状は、粉末状
であっても、削り状であってもよく、市販されているも
のをそのまま使用することができる。

【００３６】本発明の製造法で使用されるアルカリ金属
塩基としては特に限定されず、例えば、アルカリ金属ア
ミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシ
ド等を挙げることができる。具体的には、リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、
水素化リチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムエト
キシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド等を挙げることができる。なかで
も、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラザンが好ましい。これらは、溶液状であって
も、粉末状であってもよく、市販されているものをその
まま使用することができる。

【００３７】本発明の製造法で使用される塩基としては
特に限定されず、例えば、第３級アミン、芳香族アミ
ン、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アル
カリ金属アルコキシド等を挙げることができる。具体的
には、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、メチルモルホリン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化リチ
ウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウム
アミド、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カ
リウムヘキサメチルジシラザン、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド等を挙げることができる。なかでも、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。

【００３８】本発明の製造法で使用されるＩ〜ＩＶ価の
金属の塩としては特に限定されず、例えば、ハロゲン化
物、カルボン酸塩、スルホン酸塩等を挙げることができ
る。具体的には、四塩化チタン、四塩化ジルコニウム、
塩化第二鉄、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフ
ルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、塩化アルミニウ
ム、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸すず
（ＩＩ）、ジ−ｎ−ブチルほう素トリフルオロメタンス
ルホナート、クロロトリメチルシラン、トリメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホナート、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート等を挙
げることができる。

【００３９】本発明の製造法で使用される４−置換アゼ
チジノン誘導体（２）は、上記一般式（２）で表される
ものである。上記Ｌは、脱離基を表す。上記脱離基とし
ては特に限定されず、例えば、アセトキシ基、ベンゾイ
ロキシ基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスル
ホニル基等を挙げることができる。上記Ｒ⁴ は、水酸基
保護基を表す。上記水酸基保護基としては特に限定され
ず、例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル
基、アニシル基等を挙げることができる。上記Ｒ⁵ は、
水素又はアミノ基保護基を表す。上記アミノ基保護基と
しては特に限定されず、例えば、トリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベン
ゾイル基、ベンジル基、アニシル基等を挙げることがで
きる。

【００４０】上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）と
しては特に限定されないが、工業規模で生産されてお
り、大量入手が容易であるので、上記Ｌが、アセトキシ
基であり、上記Ｒ⁴ が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である下記式（５）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−４
−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン等の
アセトキシアゼチジノン誘導体（５）を使用することが
好ましい。

【００４１】

【化１４】

【００４２】本発明の製造法においては、上記プロピオ
ン酸アミド誘導体（１）に、上記０価の金属、上記アル
カリ金属塩基、又は、上記塩基及びＩ〜ＩＶ価の金属の
塩を反応させて、対応する金属エノラートとし、上記４
−置換アゼチジノン誘導体（２）を反応させる。

【００４３】この場合において、上記プロピオン酸アミ
ド誘導体（１）及び上記４−置換アゼチジノン誘導体
（２）の仕込み比は、モル換算で（プロピオン酸アミド
誘導体）／（４−置換アゼチジノン誘導体）＝１／１〜
５／１が好ましい。

【００４４】本発明の製造法により上記アゼチジノン誘
導体（３）を製造する場合、リフォマトスキー（Ｒｅｆ
ｏｒｍａｔｓｋｙ）型反応を経る方法、又は、アルドー
ル型反応を経る方法を好適に採用することができる。以
下、これらの方法について詳細に説明する。

【００４５】上記リフォマトスキー型反応を経る方法
〔以下、方法（ａ）という。〕によって本発明の製造法
を実施する場合においては、上記金属エノラートを形成
するための金属として、上記０価の金属を使用する。こ
の場合、上記一般式（１）で表されるプロピオン酸アミ
ド誘導体（１）としては、Ｘが、塩素、臭素又はヨウ素
であるものを使用することが好ましい。上記０価の金属
の配合量は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）に
対して、０．５〜５モル当量が好ましい。より好ましく
は、０．８〜３モル当量である。

【００４６】上記方法（ａ）において、反応温度は、−
８０〜１００℃が好ましい。より好ましくは、−３０〜
３０℃である。反応時間は、３０分〜２４時間が好まし
い。

【００４７】上記方法（ａ）は、溶媒中で行われる。上
記溶媒としては特に限定されず、例えば、エーテル系溶
媒、炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、その他の非プロ
トン性溶媒等を挙げることができる。具体的には、ＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミド等を挙げることができる。なかでも、ＴＨＦ、
塩化メチレンが好ましい。上記溶媒は、上記４−置換ア
ゼチジノン誘導体（２）の重量に対して、５〜１０倍量
程度使用することが好ましい。

【００４８】上記方法（ａ）においては、反応収率を高
めるために、ハロゲン化マグネシウムを添加することが
好ましい。上記ハロゲン化マグネシウムとしては特に限
定されず、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウ
ム、ヨウ化マグネシウム、これらのエーテル錯体等を挙
げることができる。なかでも、臭化マグネシウム、臭化
マグネシウムのエーテル錯体である臭化マグネシウムエ
ーテラートが好ましい。これらは、市販されているもの
をそのまま使用することができる。上記ハロゲン化マグ
ネシウムの添加量は、上記４−置換アゼチジノン誘導体
（２）に対して、０．１〜５モル当量が好ましい。より
好ましくは、０．８〜３モル当量である。

【００４９】上記方法（ａ）において、上記プロピオン
酸アミド誘導体（１）、上記４−置換アゼチジノン誘導
体（２）、上記０価の金属、上記ハロゲン化マグネシウ
ム及び上記溶媒の混合順序は任意であり、特に限定され
るものではない。例えば、上記４−置換アゼチジノン誘
導体（２）、上記０価の金属、上記ハロゲン化マグネシ
ウム及び上記溶媒を混合した後、上記プロピオン酸アミ
ド誘導体（１）を滴下するもの、上記０価の金属及び上
記溶媒を混合した後、上記プロピオン酸アミド誘導体
（１）を滴下し、更に上記４−置換アゼチジノン誘導体
（２）を滴下するもの等を挙げることができる。

【００５０】上記エノラート型反応を経る方法によって
本発明の製造法を実施する場合においては、金属エノラ
ートを形成するために、アルカリ金属塩基を使用する方
法〔以下、方法（ｂ）という。〕、並びに、塩基及びＩ
〜ＩＶ価の金属の塩を使用する方法〔以下、方法（ｃ）
という。〕がある。

【００５１】上記方法（ｂ）においては、上記一般式
（１）で表されるプロピオン酸アミド誘導体（１）とし
て、Ｘが、水素であるものを使用することが好ましい。
上記方法（ｂ）において、上記アルカリ金属塩基の配合
量は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）に対し
て、１〜５モル当量が好ましい。より好ましくは、１〜
３モル当量である。

【００５２】上記方法（ｂ）において、反応温度は、−
１００〜８０℃が好ましい。より好ましくは、−８０〜
３０℃である。反応時間は、１０分〜８時間が好まし
い。

【００５３】上記方法（ｂ）は、溶媒中で行われる。上
記方法（ｂ）で使用される溶媒としては特に限定され
ず、例えば、上記方法（ａ）で例示したもの等を挙げる
ことができる。なかでも、ＴＨＦ、塩化メチレンが好ま
しい。上記溶媒は、上記４−置換アゼチジノン誘導体
（２）の重量に対して、５〜１０倍量程度使用すること
が好ましい。

【００５４】上記方法（ｂ）において、上記プロピオン
酸アミド誘導体（１）、上記４−置換アゼチジノン誘導
体（２）、上記アルカリ金属塩基及び上記溶媒の混合順
序は任意であり、特に限定されるものではない。例え
ば、上記アルカリ金属塩基及び上記溶媒を混合した後、
上記プロピオン酸アミド誘導体（１）を加え、上記４−
置換アゼチジノン誘導体（２）を滴下するもの等を挙げ
ることができる。

【００５５】上記方法（ｃ）においては、上記塩基及び
Ｉ〜ＩＶ価の金属の塩を使用する。この場合、上記一般
式（１）で表されるプロピオン酸アミド誘導体（１）と
しては、Ｘが、水素であるものを使用することが好まし
い。

【００５６】上記塩基の配合量は、上記４−置換アゼチ
ジノン誘導体（２）に対して、１〜１０モル当量が好ま
しい。より好ましくは、１〜３モル当量である。上記Ｉ
〜ＩＶ価の金属の塩の配合量は、上記４−置換アゼチジ
ノン誘導体（２）に対して、１〜５モル当量が好まし
い。より好ましくは、１〜３モル当量である。

【００５７】上記方法（ｃ）において、反応温度は、−
８０〜１００℃が好ましい。より好ましくは、−３０〜
３０℃である。反応時間は、３０分〜２４時間が好まし
い。

【００５８】上記方法（ｃ）は、溶媒中で行われる。上
記方法（ｃ）で使用される溶媒としては特に限定され
ず、例えば、上記方法（ａ）で例示したもの等を挙げる
ことができる。なかでも、ＴＨＦ、塩化メチレンが好ま
しい。上記溶媒は、上記４−置換アゼチジノン誘導体
（２）の重量に対して、５〜１０倍量程度使用すること
が好ましい。

【００５９】上記方法（ｃ）において、上記プロピオン
酸アミド誘導体（１）、上記４−置換アゼチジノン誘導
体（２）、上記Ｉ〜ＩＶ価の金属の塩、上記塩基及び上
記溶媒の混合順序は任意であり、特に限定されるもので
はない。例えば、上記Ｉ〜ＩＶ価の金属の塩及び上記溶
媒を混合した後、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）
及び上記塩基を加え、上記４−置換アゼチジノン誘導体
（２）を滴下するもの等を挙げることができる。

【００６０】本発明の製造法においては、上記方法
（ａ）、上記方法（ｂ）又は上記方法（ｃ）の終了後に
一般的な後処理を行うことにより、目的物である上記一
般式（３）で表されるアゼチジノン誘導体（３）を得る
ことができる。例えば、薄層クロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィー等により反応の終了を確認した
後、反応液に、希塩酸、希硫酸、希硝酸等の希酸、又
は、ｐＨ１〜７の緩衝液を加え、その混合液を抽出す
る。抽出には、エーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、
トルエン等の一般的に使用されている抽出溶媒を使用す
ることができる。ついで、抽出により得られた有機層の
溶媒を濃縮し、目的物を結晶化させるか、又は、各種ク
ロマトグラフィーにより精製し、純粋なアゼチジノン誘
導体（３）を得る。

【００６１】本発明の製造法により得られるアゼチジノ
ン誘導体（３）は、上記一般式（３）で表されるもので
あり、本発明者らによって見いだされた新規化合物であ
る。なかでも、Ｒ¹ 、Ｒ³ が、メチル基であり、Ｒ
² が、水素であるもの；Ｒ⁴ が、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル基であるもの；Ｒ¹ 、Ｒ³ が、メチル基であ
り、Ｒ² が、水素であり、Ｒ⁴ が、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基であるもの等は、本発明の製造法を用い
ることにより安価に製造することができるものである。

【００６２】上記アゼチジノン誘導体（３）は、各種カ
ルバペネム抗生物質への変換が容易であり、カルバペネ
ム抗生物質の合成のための中間体として有用である。例
えば、上記一般式（３）で表されるアゼチジノン誘導体
（３）は、アルカリ加水分解することにより、下記一般
式（８）で表されるカルボン酸誘導体（８）を高収率で
得ることができ、このものは、更に、公知の方法、例え
ば、特開平６−３２１９４６号公報に開示されているよ
うに、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール又は塩基の
存在下ハロゲン化炭酸エステルとイミダゾールとを反応
させた後、無機塩とマロン酸ハーフエステル化物とを反
応させ、ついでアジド化合物を反応させた後、酸と反応
させて閉環後、二重結合を導入する方法等を経由して、
１β−メチルカルバペネム抗生物質に容易に変換するこ
とができる。

【００６３】

【化１５】

【００６４】本発明においては、アゼチジノン誘導体
（３）を製造する際に、上記一般式（１）で表されるプ
ロピオン酸アミド誘導体（１）を必須成分として使用す
る。上記プロピオン酸アミド誘導体（１）は、得られる
アゼチジノン誘導体（３）の骨格の一部となる。このよ
うにして得られたアゼチジノン誘導体（３）は、カルバ
ペネム抗生物質の製造に使用されるので、上記プロピオ
ン酸アミド誘導体（１）は、カルバペネム抗生物質又は
その中間体の製造に使用することができる。このような
上記プロピオン酸アミド誘導体（１）のカルバペネム抗
生物質又はその中間体の製造への使用は、上記プロピオ
ン酸アミド誘導体（１）の新たな用途として、本発明者
らによって初めて見いだされたものである。

【００６５】上記プロピオン酸アミド誘導体（１）のう
ち、Ｒ¹ 、Ｒ³ が、メチル基であり、Ｒ² が、水素であ
るものは、安価で、入手が容易である３，５−ジメチル
ピラゾールを原料として用いて合成することができるの
で、本発明の製造法に好適に使用することができる。

【００６６】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００６７】以下に示す参考例及び実施例における各種
分析は、下記の機器及び分析条件で行った。 （ｉ）核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ） 使用機器：ＥＸ−４００（日本電子社製） 基準周波数：４００ＭＨｚ（ ¹Ｈ）、１００ＭＨｚ（¹³
Ｃ） 溶媒：ＣＤＣｌ₃ 内部標準物質：テトラメチルシラン （ｉｉ）赤外線吸収スペクトル（ＩＲ） 使用機器：ＦＴＩＲ−８１００Ｍ（島津製作所製） 測定方法：ＫＢｒディスク （ｉｉｉ）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） 使用機器：ＬＣ−１０ＡＳ（ポンプ）、ＳＰＤ−１０Ａ
（ＵＶ）、Ｃ−Ｒ６Ａ（クロマトパック）（島津製作所
製） 分析用カラム：ＤＥＶＥＬＯＳＩＬ ＯＤＳ−ＨＧ−３
４．６×１００ｍｍ（野村化学社製） 溶離液：アセトニトリル／５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ
５．８）＝５０／５０混合液 分析温度：４０℃ 検出波長：２３５ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ

【００６８】参考例１ １−プロピオニル−３，５−ジ
メチルピラゾールの合成 ３，５−ジメチルピラゾール２．８８ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）を４０ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に、氷冷
攪拌下、プロピオン酸塩化物３．６５ｍｌ（４２ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、引き続きピリジン３．４０ｍｌ（４２ｍ
ｍｏｌ）を滴下して、更に氷冷攪拌を１．５時間行っ
た。次に、この反応液を０℃の水に攪拌しながら注ぎ、
塩化メチレンで３回抽出し、更に飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘ
キサン／酢酸エチル＝８／２混合液）にて精製し、４．
６４ｇの１−プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾー
ルを無色油状物として得た。収率は、１００％であっ
た。得られた１−プロピオニル−３，５−ジメチルピラ
ゾールを ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定に供した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）；１．２４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，
ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ）

【００６９】参考例２ １−α−クロロプロピオニル−
３，５−ジメチルピラゾールの合成 ３，５−ジメチルピラゾール２．８８ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）を４０ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に、氷冷
攪拌下、α−クロロプロピオン酸塩化物４．０８ｍｌ
（４２ｍｍｏｌ）を滴下し、引き続きピリジン３．４０
ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を滴下して、更に、氷冷攪拌を２
時間行った。次に、この反応液を０℃の水に攪拌しなが
ら注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、更に飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出
液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２混合液）にて精製
し、５．９９ｇの１−α−クロロプロピオニル−３，５
−ジメチルピラゾールを無色油状物として得た。収率
は、１００％であった。得られた１−α−クロロプロピ
オニル−３，５−ジメチルピラゾールを ¹Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル測定に供した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）；１．７７
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，
ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．８４Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ）

【００７０】参考例３ １−α−ブロモプロピオニル−
３，５−ジメチルピラゾールの合成 ３，５−ジメチルピラゾール２．００ｇ（２０．８ｍｍ
ｏｌ）を８０ｍｌのベンゼンに溶解した溶液に、氷冷攪
拌下、ピリジン２．１ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を滴下し、
引き続きα−ブロモプロピオン酸臭化物２．４ｍｌ（２
３ｍｍｏｌ）を滴下して、更に氷冷攪拌を１時間、室温
攪拌を２時間行った。次に、この反応液にりん酸緩衝液
（ｐＨ６．９）を加え、塩化メチレンで２回抽出し、更
に、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲ
ルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１
混合液）にて精製し、４．４９ｇの１−α−ブロモプロ
ピオニル−３，５−ジメチルピラゾールを無色油状物と
して得た。収率は、９３％であった。得られた１−α−
ブロモプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールを ¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定に供した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）；１．９１
（３Ｈ，ｄ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５５（３
Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｑ），６．０１（１Ｈ，
ｓ）

【００７１】参考例４ １−α−クロロプロピオニルイ
ンダゾールの合成 インダゾール４００ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）を５ｍｌ
の塩化メチレンに溶解した溶液に、氷冷攪拌下、α−ク
ロロプロピオン酸塩化物０．４９３ｍｌ（５．０８ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、引き続きピリジン０．４１１ｍｌ
（５．０８ｍｍｏｌ）を滴下して、更に氷冷攪拌を３時
間行った。次に、この反応液を０℃の水に攪拌しながら
注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、更に飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出
液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１混合液）にて精製
し、６６１ｍｇの１−α−クロロプロピオニルインダゾ
ールを白色固体として得た。収率は、９３％であった。
得られた１−α−クロロプロピオニルインダゾールを ¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定に供した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）；１．８１
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．
１９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０
Ｈｚ）

【００７２】実施例１ １−｛（２Ｒ）−２−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−
４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾー
ルの製造 アルゴン雰囲気下、マグネシウム〔ナカライテスク社
製、グリニャル（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応用）９．１ｍ
ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と、臭化マグネシウムジエチル
エーテラート６４．６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２
−アゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と
ＴＨＦ（関東化学社製、脱水）２．０ｍｌとの混合物
に、０℃で攪拌下、参考例２で合成した１−α−クロロ
プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール６３μｌ
（０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。更に、０℃で１時間
攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ
５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−
（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピ
オニル｝−３，５−ジメチルピラゾール（９）の粗生成
物を得た。反応式を以下に示した。

【００７３】

【化１６】

【００７４】この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、
収率は、７４％であり、（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−
（９）との異性体比は、８０：２０であった。更に、こ
の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／
酢酸エチル＝８／２混合液）にて精製し、純粋な１−
｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−
３，５−ジメチルピラゾール〔（Ｒ）−（９）〕を得
た。得られた１−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−
３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プ
ロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール〔（Ｒ）−
（９）〕を ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定、¹³Ｃ−ＮＭＲ
スペクトル測定及びＩＲ測定に供した。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），
１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），１．３０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，
ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｂｔ，
Ｊ＝２．４４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
３７，２．４４Ｈｚ），４．１４−４．２９（２Ｈ，
ｍ），５．８９（１Ｈ，ｂｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）；−４．３，
１３．０，１３．８，１４．６，１８．０，２２．３，
２５．７，４０．２，５１．９，６１．３，６４．８，
１１１．９，１４４．４，１５２．４，１６８．３，１
７５．３ ＩＲ ν（ｃｍ ^-1 ）；３０８８，２９２８，２８５
５，１７６１，１７２１，１３７５，１３５２，１２５
６，１１４０，１０４９，９６１

【００７６】実施例２ １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−
３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プ
ロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造 アルゴン雰囲気下、マグネシウム（ナカライテスク社
製、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応用）９．１ｍｇ（０．３７ｍ
ｍｏｌ）とＴＨＦ（関東化学社製、脱水）１．５ｍｌと
の混合物に、０℃で攪拌下、参考例３で合成した１−α
−ブロモプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール６
３μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４０分間
攪拌した。次に、この溶液を−１０℃まで冷却し、（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−ア
ゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ０．５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。更に−１０℃
で１時間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝
液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３
回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３
−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロ
ピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール（９）の粗生
成物を得た。この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、
収率は、４７％であり、（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−
（９）との異性体比は、７０：３０であった。

【００７７】実施例３ １−｛（２Ｒ）−２−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−
４−イル］プロピオニル｝インダゾールの製造 アルゴン雰囲気下、マグネシウム（ナカライテスク社
製、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応用）１８．２ｍｇ（０．７５
ｍｍｏｌ）と、臭化マグネシウムジエチルエーテラート
１２９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン
（５）１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（関
東化学社製、脱水）３．０ｍｌとの混合物に、０℃で攪
拌下、参考例４で合成した１−α−クロロプロピオニル
インダゾール１５６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
１．０ｍｌに溶解した溶液を滴下した。更に０℃で１．
５時間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝液
（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３回
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−
（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピ
オニル｝インダゾール（１０）の粗生成物を得た。反応
式を以下に示した。

【００７８】

【化１７】

【００７９】この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、
収率は、３１％であり、（Ｒ）−（１０）と（Ｓ）−
（１０）との異性体比は、７２：２８であった。更に、
この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝８／２混合液）にて精製し、純粋な１
−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝イ
ンダゾール〔（Ｒ）−（１０）〕を得た。得られた１−
｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝イン
ダゾール〔（Ｒ）−（１０）〕を ¹Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル測定、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定及びＩＲ測定に供
した。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐ
ｍ）；０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），
１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），１．４１
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｂ
ｄ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．３７，２．４４Ｈｚ），４．１３−４．２１（１
Ｈ，ｍ），４．２７−４．３４（１Ｈ，ｍ），６．１８
（１Ｈ，ｂｓ），７．３８（１Ｈ，ｂｔ），７．５７
（１Ｈ，ｂｔ），７．７６（１Ｈ，ｂｔ），８．１５
（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈ
ｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）；−４．３，
１２．９，１４．２，１７．９，２２．４，２５．８，
４０．５，５２．０，６１．５，６５．０，１１５．
７，１２０．８，１２１．３，１２４．９，１２６．
５，１２９．８，１４０．３，１６８．４，１７５．０ ＩＲ ν（ｃｍ ^-1 ）；３０８８，２８５３，１７６
５，１７１７，１３８３，１３５０，１１６７，１１４
６，９６１，９２０

【００８１】実施例４ １−｛（２Ｒ）−２−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−
４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾー
ルの製造 アルゴン雰囲気下、亜鉛末２６９．１ｍｇ（４ｍｍｏ
ｌ）とＴＨＦ（関東化学社製、脱水）６ｍｌとの混合物
に、０℃で攪拌下、参考例３で合成した１−α−ブロモ
プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール２３２．５
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した溶液
を滴下し、０℃で１時間攪拌した。次に、この溶液に
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２
−アゼチジノン（５）１４３．８ｍｇ（０．５０ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した溶液を滴下した。更に０
℃で１９時間攪拌後、反応液に１０ｍｌのりん酸緩衝液
（ｐＨ６．９）を加えて反応を停止し、不溶物を濾過し
て、塩化メチレンで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−
［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピ
ラゾール（９）の粗生成物を得た。更に、この粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル
＝７／３混合液）にて精製し、純粋な１−｛（２Ｒ）−
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソア
ゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチ
ルピラゾール〔（Ｒ）−（９）〕を得た。収率は、１２
％であった。（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−（９）との異性
体比をＨＰＬＣで分析したところ、６４：３６であっ
た。

【００８２】実施例５ １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−
３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プ
ロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造 アルゴン雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンの
ｎ−ヘキサン溶液（アルドリッチ社製、１Ｍ溶液）０．
５０ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を４．０ｍｌのＴＨＦ
（関東化学社製、脱水）に希釈し、−７８℃で攪拌下、
参考例１で合成した１−プロピオニル−３，５−ジメチ
ルピラゾール４６．０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を１．
０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を加えた。この溶液を−
２０℃で１時間攪拌した後、溶液を再び−７８℃に冷却
し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］
−２−アゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ１．０ｍｌに溶解した溶液を滴下した。更
に−７８℃で１時間攪拌した後、反応液に５ｍｌの５０
ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止
し、エーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−
［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピ
ラゾール（９）の粗生成物を得た。この粗生成物をＨＰ
ＬＣ分析したところ、収率は、８２％であり、（Ｒ）−
（９）と（Ｓ）−（９）との異性体比は、８１：１９で
あった。

【００８３】実施例６ １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−
３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プ
ロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造 アルゴン雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンの
ｎ−ヘキサン溶液（アルドリッチ社製、１Ｍ溶液）０．
５０ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を４．０ｍｌのＴＨＦ
（関東化学社製、脱水）に希釈し、−２０℃で攪拌下、
参考例１で合成した１−プロピオニル−３，５−ジメチ
ルピラゾール４６．０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を１．
０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を加えた。この溶液を−
２０℃で１時間攪拌した後、同温で（３Ｒ，４Ｒ）−４
−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン
（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌに
溶解した溶液を４０分かけて滴下した。更に−２０℃で
１０分間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝
液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３
回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３
−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロ
ピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール（９）の粗生
成物を得た。この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、
収率は、３２％であり、（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−
（９）との異性体比は、９１：９であった。

【００８４】実施例７ １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−
３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プ
ロピオニル｝インダゾールの製造 アルゴン雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンの
ｎ−ヘキサン溶液（アルドリッチ社製、１Ｍ溶液）０．
４５ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＴＨＦ
（関東化学社製、脱水）に希釈し、−７８℃で攪拌下
に、参考例４で合成した１−α−クロロプロピオニルイ
ンダゾール５２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１．０ｍｌ
ＴＨＦ溶液を加えた。この溶液を−７８℃で１時間攪拌
した後、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−２−アゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ０．５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。
更に−７８℃で１時間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍ
Ｍりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、
エーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−
４−イル］プロピオニル｝インダゾール（１０）の粗生
成物を得た。この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、
収率は、１８％であり、（Ｒ）−（１０）と（Ｓ）−
（１０）との異性体比は、５６：４４であった。

【００８５】実施例８ １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−
３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プ
ロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造 トリフルオロメタンスルホン酸すず（ＩＩ）１６８．８
ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌの塩化メチレン
に懸濁させた懸濁液に、アルゴン雰囲気、０℃、攪拌下
ジイソプロピルエチルアミン７８μｌ（０．４４ｍｍｏ
ｌ）と、参考例１で合成した１−プロピオニル−３，５
−ジメチルピラゾール５７．１ｍｇ（０．３８ｍｍｏ
ｌ）を０．５ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液を加え
た。この溶液を０℃で２時間攪拌した後、同温で（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−ア
ゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン０．５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。更に０
℃で２．５時間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん
酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、不溶物
を濾過した後、塩化メチレンで３回抽出し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、
１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オ
キソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−
ジメチルピラゾール（９）の粗生成物を得た。この粗生
成物をＨＰＬＣ分析したところ、収率は、３２％であ
り、（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−（９）との異性体比は、
５２：４８であった。

【００８６】実施例９ １−（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，
４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−
イル］プロピオン酸の製造 実施例１で合成した１−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４
Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール
〔（Ｒ）−（９）〕５２ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）を
２０％含水ＴＨＦ１．２５ｍｌに溶解し、０℃攪拌下、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１４ｍｌを加えた。０
℃で３時間攪拌後、反応液を０℃の水で希釈し、エーテ
ルで洗浄後、水層に１Ｎの塩酸を加え、ｐＨ１．４とし
た。この溶液をエーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留
去して、純粋な１−（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−
３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プ
ロピオン酸〔（Ｒ）−（１１）〕の結晶４０ｍｇ（収率
９７％）を得た。反応式を以下に示した。

【００８７】

【化１８】

【００８８】得られた１−（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４
Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］プロピオン酸〔（Ｒ）−（１１）〕を ¹Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル測定に供した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）；０．０７
（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８８（９
Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．７５−
１．７９（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｂｄ），４．１８−
４．２３（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｂｓ）

【００８９】

【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、１
β−メチルカルバペネム抗生物質の有用な中間体を、市
販されている安価な原料から効率的かつ経済的に製造す
ることができる。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）； 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、独立して、水素、炭素数１〜６
   のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基、若しく
   は、炭素数１〜６のアリール基を表すか、又は、Ｒ¹ 、
   Ｒ² が結合している炭素原子と一緒になって、炭素数４
   〜１２の環を表す。Ｒ³ は、水素、炭素数１〜６のアル
   キル基、炭素数１〜６のアルケニル基、又は、炭素数１
   〜６のアリール基を表す。Ｘは、水素、塩素、臭素又は
   ヨウ素を表す。）で表されるプロピオン酸アミド誘導体
   に、０価の金属、アルカリ金属塩基、又は、塩基及びＩ
   〜ＩＶ価の金属の塩と、下記一般式（２）； 【化２】 （式中、Ｌは、脱離基を表す。Ｒ⁴ は、水酸基保護基を
   表す。Ｒ⁵ は、水素又はアミノ基保護基を表す。）で表
   される４−置換アゼチジノン誘導体とを反応させること
   を特徴とする下記一般式（３）； 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は、前記に同
   じ。）で表されるアゼチジノン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ 及びＲ³ が、メチル基であり、Ｒ²
   が、水素である請求項１記載のアゼチジノン誘導体の製
   造法。
3. 【請求項３】 Ｌが、アセトキシ基であり、Ｒ⁴ が、ｔ
   ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項１又は２
   記載のアゼチジノン誘導体の製造法。
4. 【請求項４】 Ｘが、塩素、臭素又はヨウ素であり、０
   価の金属が、マグネシウム又は亜鉛である請求項１、２
   又は３記載のアゼチジノン誘導体の製造法。
5. 【請求項５】 更にハロゲン化マグネシウムを添加する
   請求項４記載のアゼチジノン誘導体の製造法。
6. 【請求項６】 Ｘが、水素であり、アルカリ金属塩基
   が、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサ
   メチルジシラザンである請求項１、２又は３記載のアゼ
   チジノン誘導体の製造法。
7. 【請求項７】 Ｘが、水素であり、塩基が、トリエチル
   アミン又はジイソプロピルエチルアミンである請求項
   １、２又は３記載のアゼチジノン誘導体の製造法。
8. 【請求項８】 下記一般式（３）； 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、独立して、水素、炭素数１〜６
   のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基若しくは炭
   素数１〜６のアリール基を表すか、又は、Ｒ¹ 、Ｒ² が
   結合している炭素原子と一緒になって、炭素数４〜１２
   の環を表す。Ｒ³は、水素、炭素数１〜６のアルキル
   基、炭素数１〜６のアルケニル基又は炭素数１〜６のア
   リール基を表す。Ｒ⁴ は、水酸基保護基を表す。Ｒ
   ⁵ は、水素又はアミノ基保護基を表す。）で表されるこ
   とを特徴とするアゼチジノン誘導体。
9. 【請求項９】 Ｒ¹ 及びＲ³ が、メチル基であり、Ｒ²
   が、水素である請求項８記載のアゼチジノン誘導体。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁴ が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
    リル基である請求項８又は９記載のアゼチジノン誘導
    体。
11. 【請求項１１】 １β−メチルカルバペネム抗生物質又
    はその中間体を製造するための下記一般式（１）； 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、独立して、水素、炭素数１〜６
    のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基、若しく
    は、炭素数１〜６のアリール基を表すか、又は、Ｒ¹ 、
    Ｒ² が結合している炭素原子と一緒になって、炭素数４
    〜１２の環を表す。Ｒ³ は、水素、炭素数１〜６のアル
    キル基、炭素数１〜６のアルケニル基、又は、炭素数１
    〜６のアリール基を表す。Ｘは、水素、塩素、臭素又は
    ヨウ素を表す。）で表されるプロピオン酸アミド誘導体
    の使用。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹ 及びＲ³ が、メチル基であり、Ｒ
    ² が、水素である請求項１１記載のプロピオン酸アミド
    誘導体の使用。