JP2746800B2 - プロスタグランジン中間体の製法 - Google Patents
プロスタグランジン中間体の製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は５,６−シス−二重結合
を有するプロスタグランジン中間体の製法に関する。
を有するプロスタグランジン中間体の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジンは式(ｃ)のごとき基
本骨格を有する。
本骨格を有する。
【化３】
【０００３】α鎖の結合した５員環の炭素原子から数え
て２位と３位の炭素原子、即ち式(ｃ)の５位および６位
の炭素原子(以下、Ｃ5−Ｃ6位と記す)が二重結合を有す
る化合物(以下△5−ＰＧと云う)はシスおよびトランス
異性体を有するが生理活性を発現するのは主としてシス
型であり、これをいかに収率よく得るかが工業的生産性
の上で問題となる。
て２位と３位の炭素原子、即ち式(ｃ)の５位および６位
の炭素原子(以下、Ｃ5−Ｃ6位と記す)が二重結合を有す
る化合物(以下△5−ＰＧと云う)はシスおよびトランス
異性体を有するが生理活性を発現するのは主としてシス
型であり、これをいかに収率よく得るかが工業的生産性
の上で問題となる。
【０００４】従来、プロスタグランジン合成過程におい
てα鎖を導入するには、例えば下式に示すごとくω鎖を
導入したラクトール(d)にウィッティヒ反応によりイリ
ドを反応させることにより行なっている。
てα鎖を導入するには、例えば下式に示すごとくω鎖を
導入したラクトール(d)にウィッティヒ反応によりイリ
ドを反応させることにより行なっている。
【化４】
【０００５】(式中、Ｘ'は保護基)この際、Ｃ5−Ｃ6位
が二重結合である△5−ＰＧ類を得るにはラクトール(d)
と(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミドから得たイリドとを反応させてイリドは通常(４
−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミ
ドにＤＭＳＯとＮａＨから生じさせたメチルサルフィニ
ルカルバニオンナトリウム等を反応させてカルボン酸ナ
トリウム塩： Ｐh3Ｐ+Ｃ(Ｂr-)Ｈ2(ＣＨ2)3ＣＯＯＨ → Ｐh3Ｐ＝Ｃ
Ｈ(ＣＨ2)3ＣＯＯ-Ｎa+ の形で使用している。このイリドはＤＭＳＯ等の溶剤中
でラクトールと反応させている。反応温度は一般に常温
〜７０℃が採用されている。
が二重結合である△5−ＰＧ類を得るにはラクトール(d)
と(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミドから得たイリドとを反応させてイリドは通常(４
−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミ
ドにＤＭＳＯとＮａＨから生じさせたメチルサルフィニ
ルカルバニオンナトリウム等を反応させてカルボン酸ナ
トリウム塩： Ｐh3Ｐ+Ｃ(Ｂr-)Ｈ2(ＣＨ2)3ＣＯＯＨ → Ｐh3Ｐ＝Ｃ
Ｈ(ＣＨ2)3ＣＯＯ-Ｎa+ の形で使用している。このイリドはＤＭＳＯ等の溶剤中
でラクトールと反応させている。反応温度は一般に常温
〜７０℃が採用されている。
【０００６】従来、α鎖導入に際して一般に採用されて
いる上記方法では生成物中に混在するトランス型の△5
−ＰＧ類(△5-trans-ＰＧ)の量は１０重量％前後であ
り、医薬品原料として生成物の精製が不可欠である。不
純物が多い程この精製工程は生産性をより低下させるこ
ととなる。
いる上記方法では生成物中に混在するトランス型の△5
−ＰＧ類(△5-trans-ＰＧ)の量は１０重量％前後であ
り、医薬品原料として生成物の精製が不可欠である。不
純物が多い程この精製工程は生産性をより低下させるこ
ととなる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明はラクトールに
イリドを反応させてプロスタグランジン中間体を製造す
るに際して、△5-trans-ＰＧの副生を著るしく低減させ
ることを目的とする。
イリドを反応させてプロスタグランジン中間体を製造す
るに際して、△5-trans-ＰＧの副生を著るしく低減させ
ることを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は式(Ｉ)または
(Ｉ')で表わされるラクトール:
(Ｉ')で表わされるラクトール:
【化５】
【化６】 [式中、Ｙは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−(但し、式Ｉ'においてＹが二重結
合を有するときは、その二重結合はシス体を示す)；Ｒ1
は置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭素数
１〜１２の脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、芳香
族炭化水素基、アルコキシアルキル基、またはアリーロ
キシアルキル基；Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基；Ｚ
は結合炭素原子と合して環状アセタールを形成する基；
およびＸは水素原子または式(a): Ｒ5ＯＣ(Ｒ3)(Ｒ4)− (a) (式中、Ｒ3およびＲ4は独立して水素原子または炭素数
１〜４のアルキル基；Ｒ5は置換基を有していてもよい
炭素数１〜４のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基、またはベンジル基(但し、Ｒ4とＲ5は両者合して
環を形成してもよい)を表わす)で表わされる基をそれぞ
れ表わす]と式(ＩＩ): Ｐh3Ｐ＝ＣＨ−Ｑ−ＣＯＯ-Ｋ+ (ＩＩ) [式中、Ｐhはフェニル基；Ｑは置換基を有していてもよ
い飽和または不飽和の炭素数２〜６の炭化水素基を表
す]で表わされるイリド(ＩＩ)とを式: (Ｒ6)(Ｒ7)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ8)(Ｒ9) (ｂ) ［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は炭素数１〜２のアル
キル基を表わす(但し、Ｒ7とＲ8は両者合して環を形成
してもよい)]で表わされる尿素系化合物を含む、融点−
２５℃以下、双極子モーメント０．３〜３．０のエーテ
ル系または芳香族系溶媒中で反応させる５,６−シス−
二重結合を有するプロスタグランジン(Δ5−cis−ＰＧ)
中間体の製法に関する。
Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−(但し、式Ｉ'においてＹが二重結
合を有するときは、その二重結合はシス体を示す)；Ｒ1
は置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭素数
１〜１２の脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、芳香
族炭化水素基、アルコキシアルキル基、またはアリーロ
キシアルキル基；Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基；Ｚ
は結合炭素原子と合して環状アセタールを形成する基；
およびＸは水素原子または式(a): Ｒ5ＯＣ(Ｒ3)(Ｒ4)− (a) (式中、Ｒ3およびＲ4は独立して水素原子または炭素数
１〜４のアルキル基；Ｒ5は置換基を有していてもよい
炭素数１〜４のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基、またはベンジル基(但し、Ｒ4とＲ5は両者合して
環を形成してもよい)を表わす)で表わされる基をそれぞ
れ表わす]と式(ＩＩ): Ｐh3Ｐ＝ＣＨ−Ｑ−ＣＯＯ-Ｋ+ (ＩＩ) [式中、Ｐhはフェニル基；Ｑは置換基を有していてもよ
い飽和または不飽和の炭素数２〜６の炭化水素基を表
す]で表わされるイリド(ＩＩ)とを式: (Ｒ6)(Ｒ7)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ8)(Ｒ9) (ｂ) ［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は炭素数１〜２のアル
キル基を表わす(但し、Ｒ7とＲ8は両者合して環を形成
してもよい)]で表わされる尿素系化合物を含む、融点−
２５℃以下、双極子モーメント０．３〜３．０のエーテ
ル系または芳香族系溶媒中で反応させる５,６−シス−
二重結合を有するプロスタグランジン(Δ5−cis−ＰＧ)
中間体の製法に関する。
【０００９】本発明の特徴はイリドとしてカルボン酸カ
リウム塩を用い、かつ特定の溶剤を選択している点にあ
る。従来最も一般的に採用されているＤＭＳＯを溶媒と
して用いるとカルボン酸カリウム塩のイリドを用いても
トランス体の低減はみられず、また、ＴＨＦ等本願で特
定する溶媒を用いていもイリドのカルボン酸がリチウム
やナトリウム塩の場合はトランス体の減少はみられな
い。
リウム塩を用い、かつ特定の溶剤を選択している点にあ
る。従来最も一般的に採用されているＤＭＳＯを溶媒と
して用いるとカルボン酸カリウム塩のイリドを用いても
トランス体の低減はみられず、また、ＴＨＦ等本願で特
定する溶媒を用いていもイリドのカルボン酸がリチウム
やナトリウム塩の場合はトランス体の減少はみられな
い。
【００１０】本発明に用いられるラクトールは式(Ｉ)ま
たは式(Ｉ')で表わされる。
たは式(Ｉ')で表わされる。
【化７】
【化８】
【００１１】式中、Ｙは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ
−また、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−を表わすが、二重結合
はトランス体であってもシス体であってもよい。但しラ
クトールが式(Ｉ')で表わされる化合物のときは、Ｙに
二重結合を有する場合、その二重結合はシス体を示す。
Ｈ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ
−また、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−を表わすが、二重結合
はトランス体であってもシス体であってもよい。但しラ
クトールが式(Ｉ')で表わされる化合物のときは、Ｙに
二重結合を有する場合、その二重結合はシス体を示す。
【００１２】Ｒ1は特に限定的ではなくプロスタグラン
ジン類のω鎖として一般的な全ゆる基が含まれる。典型
的具体例としては、置換基を有していてもよい飽和また
は不飽和の炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基、脂環族
炭化水素基または芳香族炭化水素基を表わす。脂肪族炭
化水素基としては好ましくは炭素数２〜１０、典型的に
は炭素数５〜７の飽和炭化水素基である。置換基として
はメチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子、水酸
基、メトキシ基、エトキシ基等が例示される。脂環族炭
化水素基としては、シクロプロペニル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等の他、アルキルシクロペンチ
ル基等のアルキル基を有していてもよい。芳香族炭化水
素基としてはフェニル基、トリル基等の他、ベンジル基
等の芳香族基を含む。またアルコキシアルキル基、例え
ばエトキシブチル基；アリーロキシアルキル基、例えば
フェノキシブチル基等であってもよい。
ジン類のω鎖として一般的な全ゆる基が含まれる。典型
的具体例としては、置換基を有していてもよい飽和また
は不飽和の炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基、脂環族
炭化水素基または芳香族炭化水素基を表わす。脂肪族炭
化水素基としては好ましくは炭素数２〜１０、典型的に
は炭素数５〜７の飽和炭化水素基である。置換基として
はメチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子、水酸
基、メトキシ基、エトキシ基等が例示される。脂環族炭
化水素基としては、シクロプロペニル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等の他、アルキルシクロペンチ
ル基等のアルキル基を有していてもよい。芳香族炭化水
素基としてはフェニル基、トリル基等の他、ベンジル基
等の芳香族基を含む。またアルコキシアルキル基、例え
ばエトキシブチル基；アリーロキシアルキル基、例えば
フェノキシブチル基等であってもよい。
【００１３】Ｒ1上の置換基の有無、二重結合の有無
は、△5-cis-ＰＧ類と△5-transＰＧ類との生成比には
実質的影響を与えない。Ｒ2も特に限定的ではないが、
一般的には炭素数１〜４のアルキル基であり、分岐を有
していもよい。
は、△5-cis-ＰＧ類と△5-transＰＧ類との生成比には
実質的影響を与えない。Ｒ2も特に限定的ではないが、
一般的には炭素数１〜４のアルキル基であり、分岐を有
していもよい。
【００１４】Ｚは、プロスタグランジン合成プロセスに
おいて１５位あるいは１６位のオキソ基を保護するため
の一般的保護基、典型的には、Ｚが結合するω鎖中の炭
素原子(１５位あるいは１６位)と合して環状アセタール
を形成する基である。環状アセタールの具体例としては
例えば、
おいて１５位あるいは１６位のオキソ基を保護するため
の一般的保護基、典型的には、Ｚが結合するω鎖中の炭
素原子(１５位あるいは１６位)と合して環状アセタール
を形成する基である。環状アセタールの具体例としては
例えば、
【化９】 等が例示される。
【００１５】Ｘは水素原子またはプロスタグランジン合
成プロセスにおいて１１位のヒドロキシル基を保護する
ために通常用いられる保護基、典型的には式: Ｒ5ＯＣ(Ｒ3)(Ｒ4)− (a) で表わされる基である。Ｒ3とＲ4は同一でも異なっても
よく、水素原子または分岐を有してもよい炭素数１〜４
のアルキル基である。Ｒ5は置換基を有していてもよい
炭素数１〜４のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基、ベンジル基等であり、置換基としては、ハロゲン
原子、アルコキシ基等が例示される。Ｒ4とＲ5は両者し
て合して環を形成してもよい。
成プロセスにおいて１１位のヒドロキシル基を保護する
ために通常用いられる保護基、典型的には式: Ｒ5ＯＣ(Ｒ3)(Ｒ4)− (a) で表わされる基である。Ｒ3とＲ4は同一でも異なっても
よく、水素原子または分岐を有してもよい炭素数１〜４
のアルキル基である。Ｒ5は置換基を有していてもよい
炭素数１〜４のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基、ベンジル基等であり、置換基としては、ハロゲン
原子、アルコキシ基等が例示される。Ｒ4とＲ5は両者し
て合して環を形成してもよい。
【００１６】Ｘの具体例としてはテトラヒドロピラニル
基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基、１−エ
トキシエチル基、１−メトキシ−１−メチル−エチル
基、ベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメ
チル基、２,２,２−トリクロロエトキシメチル基等が例
示される。
基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基、１−エ
トキシエチル基、１−メトキシ−１−メチル−エチル
基、ベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメ
チル基、２,２,２−トリクロロエトキシメチル基等が例
示される。
【００１７】本発明に用いられる式(II): Ｐh3Ｐ＝ＣＨ−Ｑ−ＣＯＯ-Ｋ+ (II) [式中、ＰhおよびＱは前記と同意義]で表わされるイリ
ド(II)は例えば式(III): [Ｐh3Ｐ+ＣＨ2−Ｑ−ＣＯＯＨ](Ｈａｌ)- (III) [式中、ＰhおよびＱは前記と同意義。Ｈal．はハロゲン
原子、特にＢr、ＣlまたはＩである。]で表わされるホ
スホニウム塩(III)と適当なカリウム塩基、例えばカリ
ウムt−ブトキシド、水素化カリウム、カリウムビス(ト
リメチルシリル)アミド、カリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムn−ブトキシド等を適当な溶媒
中で反応させることにより得られる。従来この反応に
は、ナトリウム塩基が一般に用いられていたが、△5-ci
s-ＰＧ類を高収率で得るためにはカリウム塩基が必須で
ある。
ド(II)は例えば式(III): [Ｐh3Ｐ+ＣＨ2−Ｑ−ＣＯＯＨ](Ｈａｌ)- (III) [式中、ＰhおよびＱは前記と同意義。Ｈal．はハロゲン
原子、特にＢr、ＣlまたはＩである。]で表わされるホ
スホニウム塩(III)と適当なカリウム塩基、例えばカリ
ウムt−ブトキシド、水素化カリウム、カリウムビス(ト
リメチルシリル)アミド、カリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムn−ブトキシド等を適当な溶媒
中で反応させることにより得られる。従来この反応に
は、ナトリウム塩基が一般に用いられていたが、△5-ci
s-ＰＧ類を高収率で得るためにはカリウム塩基が必須で
ある。
【００１８】このイリド合成に用いられる溶媒は限定的
ではないが、次工程におけるイリドと式(Ｉ)または式
(Ｉ')との反応溶媒と同一溶媒を用いることにより、生
成したイリド溶液をそのまゝ次工程で使用することがで
きるので有利である。
ではないが、次工程におけるイリドと式(Ｉ)または式
(Ｉ')との反応溶媒と同一溶媒を用いることにより、生
成したイリド溶液をそのまゝ次工程で使用することがで
きるので有利である。
【００１９】生成したイリド(ＩＩ)は融点−２５℃以
下、双極子モーメント０．３〜３．０のエーテル系また
は芳香族系溶媒中で式(Ｉ)または(Ｉ')で示されるラク
トール:と反応させる。反応温度は−２５℃〜−４０℃
程度が適当であり、反応温度が−２５℃より高いと△5
−cis体の△5-trans体に対する生成比が低下する。
下、双極子モーメント０．３〜３．０のエーテル系また
は芳香族系溶媒中で式(Ｉ)または(Ｉ')で示されるラク
トール:と反応させる。反応温度は−２５℃〜−４０℃
程度が適当であり、反応温度が−２５℃より高いと△5
−cis体の△5-trans体に対する生成比が低下する。
【００２０】本発明に用いられる溶媒は反応温度より低
い融点を有することが必要である。また、双極子モーメ
ントが高すぎても低すぎても△5cis体の生成比あるいは
収率は低下する。好適にはエーテル系溶媒または芳香族
系溶媒であり、エーテル系溶媒の場合は、双極子モーメ
ント１．０〜２．０が特に適しており、芳香族系溶媒の
場合は０．３〜１．０が特に適している。
い融点を有することが必要である。また、双極子モーメ
ントが高すぎても低すぎても△5cis体の生成比あるいは
収率は低下する。好適にはエーテル系溶媒または芳香族
系溶媒であり、エーテル系溶媒の場合は、双極子モーメ
ント１．０〜２．０が特に適しており、芳香族系溶媒の
場合は０．３〜１．０が特に適している。
【００２１】本発明に用いられる好ましい溶媒の具体例
はテトラヒドロフラン(１．７０Ｄ,m．p．−１０８．５
℃)、ジエチルエーテル(１．１２Ｄ，m．p．−１１６．
３℃)、ジブチルエーテル(１．２２Ｄ，m．p．−９８
℃)、ジイソプロピルエーテル(１．２２Ｄ，m．p．−８
５．８９℃)、ジメトキシエタン(１．７９Ｄ，m．p．−
５８℃)トルエン(０．３７Ｄ，m．p．−９４．９９
℃)、エチルベンゼン(０．５８Ｄ，m．p．−９５℃)、
クメン(０．６５Ｄ，m．p．−９６℃)等である。特に好
ましいのはテトラヒドロフランである。
はテトラヒドロフラン(１．７０Ｄ,m．p．−１０８．５
℃)、ジエチルエーテル(１．１２Ｄ，m．p．−１１６．
３℃)、ジブチルエーテル(１．２２Ｄ，m．p．−９８
℃)、ジイソプロピルエーテル(１．２２Ｄ，m．p．−８
５．８９℃)、ジメトキシエタン(１．７９Ｄ，m．p．−
５８℃)トルエン(０．３７Ｄ，m．p．−９４．９９
℃)、エチルベンゼン(０．５８Ｄ，m．p．−９５℃)、
クメン(０．６５Ｄ，m．p．−９６℃)等である。特に好
ましいのはテトラヒドロフランである。
【００２２】溶媒は上記エーテルまたは芳香族系溶媒の
みでなく、これに式(b): (Ｒ6)(Ｒ7)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ8)(Ｒ9) (ｂ) [式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は炭素数１〜２のアル
キル基を表わす(但しＲ7とＲ8は両者合して環を形成し
てもよい)]で表わされる尿素系化合物を併用することに
より、△5-cis-ＰＧ類の生成比および収率を一層向上さ
せることかできる。
みでなく、これに式(b): (Ｒ6)(Ｒ7)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ8)(Ｒ9) (ｂ) [式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は炭素数１〜２のアル
キル基を表わす(但しＲ7とＲ8は両者合して環を形成し
てもよい)]で表わされる尿素系化合物を併用することに
より、△5-cis-ＰＧ類の生成比および収率を一層向上さ
せることかできる。
【００２３】代表的な尿素系化合物の例は、１,３−ジ
メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)ピリミ
ジン(ＤＭＰＵ)、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン(ＤＭＥＵ)、１,１,３,３−テトラメチル尿素、１,
１,３,３−テトラエチル尿素などである。これらの尿素
系化合物は全溶媒に対して５０体積％以下、通常１〜５
０体積％より好ましくは３〜１０体積％用いるのが好ま
しい。尿素系溶媒自体の双極子モーメントや融点は限定
的でないが、混合溶媒としたときの融点は反応温度以下
でなければならない。特にＸが水素原子の場合におい
て、上記尿素化合物を用いることが好ましい。
メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)ピリミ
ジン(ＤＭＰＵ)、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン(ＤＭＥＵ)、１,１,３,３−テトラメチル尿素、１,
１,３,３−テトラエチル尿素などである。これらの尿素
系化合物は全溶媒に対して５０体積％以下、通常１〜５
０体積％より好ましくは３〜１０体積％用いるのが好ま
しい。尿素系溶媒自体の双極子モーメントや融点は限定
的でないが、混合溶媒としたときの融点は反応温度以下
でなければならない。特にＸが水素原子の場合におい
て、上記尿素化合物を用いることが好ましい。
【００２４】本発明において溶媒の使用量はイリド(Ｉ
Ｉ)とラクトール(Ｉ)または(Ｉ')が反応温度で均一に溶
解するに十分な量である。一般的にはラクトール(Ｉ)ま
たは(Ｉ')の５〜１００(ｍｌ／ｇ)である。ラクトール
(Ｉ)または(Ｉ')とイリド(ＩＩ)の反応を下記に示す。
Ｉ)とラクトール(Ｉ)または(Ｉ')が反応温度で均一に溶
解するに十分な量である。一般的にはラクトール(Ｉ)ま
たは(Ｉ')の５〜１００(ｍｌ／ｇ)である。ラクトール
(Ｉ)または(Ｉ')とイリド(ＩＩ)の反応を下記に示す。
【化１０】 [式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｐh3およびＱは前記と
同意義]。
同意義]。
【００２５】本発明方法で得られたプロスタグランジン
中間体から常法により各種プロスタグランジンおよびプ
ロスタグランジン誘導体を合成し得る。特にプロスタグ
ランジンＡ2、Ｄ2、Ｅ2、Ｆ2およびＪ2およびそれらの
各種誘導体原料として有用である。以下実施例をあげて
本発明を説明する。
中間体から常法により各種プロスタグランジンおよびプ
ロスタグランジン誘導体を合成し得る。特にプロスタグ
ランジンＡ2、Ｄ2、Ｅ2、Ｆ2およびＪ2およびそれらの
各種誘導体原料として有用である。以下実施例をあげて
本発明を説明する。
【００２６】実施例１
【化１１】 １３,１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケト−Ｐ
ＧＦ2αイソプロピルエステル(４)の合成:１００mlナス
フラスコに、４−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド(１．０３g、２．３２mmol)のテトラ
ヒドロフラン(ＴＨＦ)(０．４ml)溶液を加え、これへカ
リウムt−ブトキシド(１．０−Ｍ、４．６４ml、４．６
４mmol)を滴下し、３０分間攪拌した。−７８℃に冷却
後、ラクトール(１)(０．２４７g、０．５８mmol)のＴ
ＨＦ溶液(２ml)を３０分間で滴下し、−４０℃まで６時
間で昇温した。その後、−４０℃で１７時間攪拌した。
常法処理後、粗カルボン酸(２)を得た。収量；０．３８
７g。 乾燥アセトニトリル中(５ml)、ＤＢＵ(０．２６ml)及び
ヨウ化イソプロピル(０．１７ml)を用い、イソプロピル
エステル(３)とした後、酢酸で加水分解し、１３,１４
−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケト−ＰＧＦ2αイ
ソプロピルエステル(４)を得た。収量；０．１９０６g
(９４％)、△5−トランス体生成比１．４％。ほぼ同様
の実験を１２回行ないトランス体生成比１．１％〜３．
５％であった。
ＧＦ2αイソプロピルエステル(４)の合成:１００mlナス
フラスコに、４−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド(１．０３g、２．３２mmol)のテトラ
ヒドロフラン(ＴＨＦ)(０．４ml)溶液を加え、これへカ
リウムt−ブトキシド(１．０−Ｍ、４．６４ml、４．６
４mmol)を滴下し、３０分間攪拌した。−７８℃に冷却
後、ラクトール(１)(０．２４７g、０．５８mmol)のＴ
ＨＦ溶液(２ml)を３０分間で滴下し、−４０℃まで６時
間で昇温した。その後、−４０℃で１７時間攪拌した。
常法処理後、粗カルボン酸(２)を得た。収量；０．３８
７g。 乾燥アセトニトリル中(５ml)、ＤＢＵ(０．２６ml)及び
ヨウ化イソプロピル(０．１７ml)を用い、イソプロピル
エステル(３)とした後、酢酸で加水分解し、１３,１４
−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケト−ＰＧＦ2αイ
ソプロピルエステル(４)を得た。収量；０．１９０６g
(９４％)、△5−トランス体生成比１．４％。ほぼ同様
の実験を１２回行ないトランス体生成比１．１％〜３．
５％であった。
【００２７】実施例２ １３,１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケト−Ｐ
ＧＦ2αイソプロピルエステル(４)の合成:１００mlナス
フラスコに、４−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド(１．０３g、２．３２mmol)およびＤ
ＭＰＵ(１．６ml)を加え、生じた溶液にカリウムt−ブ
トキシド(１．０−Ｍ、４．６４ml、４．６４mmol)を滴
下し３０分間攪拌した。−３５℃に冷却後、ラクトール
(１)（０．２４７g、０．５８mmol)のＴＨＦ−ＤＭＰＵ
(３:１)溶液(０．４５ml)及びこのラクトール溶液の容
器のＴＨＦ−ＤＭＰＵ(３:１)洗浄液(０．４５ml)を２
０分間で滴下し、１５時間攪拌した。常法処理後、粗カ
ルボン酸(２)を得た。収量:１．２１g。 粗カルボン酸(２)(１．２１g)を乾燥アセトニトリル(５
ml)中、ＤＢＵ(０．２６ml)、ヨウ化イソプロピル(０．
１７ml)を用いて、イソプロピルエステル(３）とした。
収量０．２９４５ｇ（９２％)。イソプロピルエステル
(３)を酸で加水分解して１３,１４−ジヒドロ−２０−
エチル−１５−ケト−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル
(４)を得た。収量:０．２０８０g、(９２％)、△5-トラ
ンス体生成比１．１％。
ＧＦ2αイソプロピルエステル(４)の合成:１００mlナス
フラスコに、４−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド(１．０３g、２．３２mmol)およびＤ
ＭＰＵ(１．６ml)を加え、生じた溶液にカリウムt−ブ
トキシド(１．０−Ｍ、４．６４ml、４．６４mmol)を滴
下し３０分間攪拌した。−３５℃に冷却後、ラクトール
(１)（０．２４７g、０．５８mmol)のＴＨＦ−ＤＭＰＵ
(３:１)溶液(０．４５ml)及びこのラクトール溶液の容
器のＴＨＦ−ＤＭＰＵ(３:１)洗浄液(０．４５ml)を２
０分間で滴下し、１５時間攪拌した。常法処理後、粗カ
ルボン酸(２)を得た。収量:１．２１g。 粗カルボン酸(２)(１．２１g)を乾燥アセトニトリル(５
ml)中、ＤＢＵ(０．２６ml)、ヨウ化イソプロピル(０．
１７ml)を用いて、イソプロピルエステル(３）とした。
収量０．２９４５ｇ（９２％)。イソプロピルエステル
(３)を酸で加水分解して１３,１４−ジヒドロ−２０−
エチル−１５−ケト−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル
(４)を得た。収量:０．２０８０g、(９２％)、△5-トラ
ンス体生成比１．１％。
【００２８】実施例３
【化１２】
【００２９】１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１
５,１５−エチレンジオキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエ
ステル(７)の合成:アルゴン雰囲気下１l四頚フラスコに
乾燥ＴＨＦ(７０ml)を入れ、これへカリウムt−ブトキ
シド(９．３１g)を懸濁した。４−カルボキシブチルト
リフェニルホスホニウムブロマイド(１７．５g)及びＤ
ＭＰＵ(２．１２ml)を加えて１時間攪拌した。冷却し内
温を−３５℃とし、これへ−３５℃に冷却したラクトー
ル(５)(３．００g)の乾燥ＴＨＦ(６０ml)溶液を滴下し
た。ラクトール(５)の容器をＴＨＦ(１０ml)で洗浄し、
洗液を反応溶液へ加えた。冷却浴を−１０℃に昇温しつ
つ２０．５時間攪拌した。常法処理後、粗カルボン酸
(６)を得た。収量４．２２g。粗カルボン酸(６)(４．２
２g)を乾燥アセトニトリル(２１ml)中、ＤＢＵ(８．８
７ml)及びヨウ化イソプロピル(２．９６ml)を用いてイ
ソプロピルエステル(７)とした。収量:３．７０g(９
０．１％)△5-トランス生成比３．３％。
５,１５−エチレンジオキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエ
ステル(７)の合成:アルゴン雰囲気下１l四頚フラスコに
乾燥ＴＨＦ(７０ml)を入れ、これへカリウムt−ブトキ
シド(９．３１g)を懸濁した。４−カルボキシブチルト
リフェニルホスホニウムブロマイド(１７．５g)及びＤ
ＭＰＵ(２．１２ml)を加えて１時間攪拌した。冷却し内
温を−３５℃とし、これへ−３５℃に冷却したラクトー
ル(５)(３．００g)の乾燥ＴＨＦ(６０ml)溶液を滴下し
た。ラクトール(５)の容器をＴＨＦ(１０ml)で洗浄し、
洗液を反応溶液へ加えた。冷却浴を−１０℃に昇温しつ
つ２０．５時間攪拌した。常法処理後、粗カルボン酸
(６)を得た。収量４．２２g。粗カルボン酸(６)(４．２
２g)を乾燥アセトニトリル(２１ml)中、ＤＢＵ(８．８
７ml)及びヨウ化イソプロピル(２．９６ml)を用いてイ
ソプロピルエステル(７)とした。収量:３．７０g(９
０．１％)△5-トランス生成比３．３％。
【００３０】実施例４
【化１３】
【００３１】１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１
５,１５−エチレンジオキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエ
ステルの合成:ラクトール(５)(２．１５ｇ)を用い、Ｄ
ＭＥＵ(１．３７ml)を用いた他は実施例３と同一の試薬
を同じ比率で用い、エステル(７)を得た。収量:２．４
８g(８４.３％、２ステップ)△5−トランス体存在比
３．１％。シス／トランスの比率の分析はＨＰＬＣを用
い紫外分光光度計による面積比により行なった。△5-ト
ランス体の生成比率は吸光係数による補正は行なってい
ない。
５,１５−エチレンジオキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエ
ステルの合成:ラクトール(５)(２．１５ｇ)を用い、Ｄ
ＭＥＵ(１．３７ml)を用いた他は実施例３と同一の試薬
を同じ比率で用い、エステル(７)を得た。収量:２．４
８g(８４.３％、２ステップ)△5−トランス体存在比
３．１％。シス／トランスの比率の分析はＨＰＬＣを用
い紫外分光光度計による面積比により行なった。△5-ト
ランス体の生成比率は吸光係数による補正は行なってい
ない。
【００３２】実施例５
【化１４】
【００３３】メチル(Ｚ)−７−{(４ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，
７ａＲ)−２−[１(ＲＳ)−フルオロペンチル]−６−ヒ
ドロキシ−２−メトキシペルヒドロシクロペンタ[ｂ]−
ピラン−５−イル}ヘプタ−５−エノエート(１０)の合
成：乾燥ＴＨＦ(１０ml)に４−カルボキシブチルトリフ
ェニルホスホニウムブロマイド(６．００g)を懸濁させ
カリウムt−ブトキシド(３．３５g)のＴＨＦ(３５ml)溶
液を加え室温で３０分間攪拌した。−４０℃に冷却し、
ラクトール(８)(０．８２１g)のＴＨＦ(１５ml)溶液を
加えた。ゆっくり昇温し−２０℃で３時間攪拌した。常
法処理して得たカルボン酸(９)をジアゾメタンでエステ
ル化後、シリカゲルカラム精製しメチルエステル(１０)
を得た。収量:０．９２８g(８５％)△5−トランス体生
成比０．６％
７ａＲ)−２−[１(ＲＳ)−フルオロペンチル]−６−ヒ
ドロキシ−２−メトキシペルヒドロシクロペンタ[ｂ]−
ピラン−５−イル}ヘプタ−５−エノエート(１０)の合
成：乾燥ＴＨＦ(１０ml)に４−カルボキシブチルトリフ
ェニルホスホニウムブロマイド(６．００g)を懸濁させ
カリウムt−ブトキシド(３．３５g)のＴＨＦ(３５ml)溶
液を加え室温で３０分間攪拌した。−４０℃に冷却し、
ラクトール(８)(０．８２１g)のＴＨＦ(１５ml)溶液を
加えた。ゆっくり昇温し−２０℃で３時間攪拌した。常
法処理して得たカルボン酸(９)をジアゾメタンでエステ
ル化後、シリカゲルカラム精製しメチルエステル(１０)
を得た。収量:０．９２８g(８５％)△5−トランス体生
成比０．６％
【００３４】実施例６
【化１５】
【００３５】１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＦ2aイソプロピルエステル(４)の合成：
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド(１．０２２g、２．３０mmol)をＴＨＦ(２ml)中に
懸濁しカリウムt−ブトキシド(０．５１７g、４．６１m
mol)のＴＨＦ(３ml)溶液を滴下し室温で１時間攪拌し
た。−４０℃に冷却し、ラクトール(１１)(０．１８０
g、０．５８mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を滴下し−２０℃
まで１時間で昇温した。−１５℃で１５時間攪拌した。
常法処理しカルボン酸(１２)を得た。収量:０．２５７
８g。 粗カルボン酸体(１２)をアセトニトリル(６ml)中ヨウ化
イソプロピル（０．２ml)及びＤＢＵ(０．３ml)を用い
てイソプロピルエステル(４)とした。△5-トランス体生
成比３．７〜３．８％。
−エチル−ＰＧＦ2aイソプロピルエステル(４)の合成：
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド(１．０２２g、２．３０mmol)をＴＨＦ(２ml)中に
懸濁しカリウムt−ブトキシド(０．５１７g、４．６１m
mol)のＴＨＦ(３ml)溶液を滴下し室温で１時間攪拌し
た。−４０℃に冷却し、ラクトール(１１)(０．１８０
g、０．５８mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を滴下し−２０℃
まで１時間で昇温した。−１５℃で１５時間攪拌した。
常法処理しカルボン酸(１２)を得た。収量:０．２５７
８g。 粗カルボン酸体(１２)をアセトニトリル(６ml)中ヨウ化
イソプロピル（０．２ml)及びＤＢＵ(０．３ml)を用い
てイソプロピルエステル(４)とした。△5-トランス体生
成比３．７〜３．８％。
【００３６】比較例
【化１６】
【００３７】１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＦ2aメチルエステル(１５)の合成：ラク
トン(１３)(１．２２g)を乾燥トルエン(３０ml)中、−
７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ(７．６ml)で還元した。４５分
間攪拌後、メタノール(１０ml)を加え室温で８０分間攪
拌後エーテルを加え、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ラ
クトール(５)を得た。水素化ナトリウム(６０％、１．
１５g)を乾燥エーテルで洗い、乾燥ＤＭＳＯ(３０ml)に
懸濁した後、６５〜７０℃に１時間保った。その後室温
とし、(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウ
ムブロマイド(６．４g)のＤＭＳＯ溶液を加え４０分間
撹拌後、ラクトール(５)のＤＭＳＯ溶液を滴下し、一夜
攪拌した。常法処理によりカルボン酸(６)を得た。これ
をジアゾメタンでメチルエステル(１４)とした後、シリ
カゲルカラム精製した。収量:１．２９g(８２％)。 得られたメチルエステル(１４)(１．０６g)を酢酸:水:
ＴＨＦ(３:１:１)混合溶媒(１８ml)に溶解し５０℃に３
時間保った。常法処理により、１３,１４−ジヒドロ−
２０−エチル−１５−ケト−ＰＧＦ2αメチルエステル
(１５)を得た。収率：０．８６８g(７４％)、△5-トラ
ンス体生成比：９．３％。
−エチル−ＰＧＦ2aメチルエステル(１５)の合成：ラク
トン(１３)(１．２２g)を乾燥トルエン(３０ml)中、−
７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ(７．６ml)で還元した。４５分
間攪拌後、メタノール(１０ml)を加え室温で８０分間攪
拌後エーテルを加え、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ラ
クトール(５)を得た。水素化ナトリウム(６０％、１．
１５g)を乾燥エーテルで洗い、乾燥ＤＭＳＯ(３０ml)に
懸濁した後、６５〜７０℃に１時間保った。その後室温
とし、(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウ
ムブロマイド(６．４g)のＤＭＳＯ溶液を加え４０分間
撹拌後、ラクトール(５)のＤＭＳＯ溶液を滴下し、一夜
攪拌した。常法処理によりカルボン酸(６)を得た。これ
をジアゾメタンでメチルエステル(１４)とした後、シリ
カゲルカラム精製した。収量:１．２９g(８２％)。 得られたメチルエステル(１４)(１．０６g)を酢酸:水:
ＴＨＦ(３:１:１)混合溶媒(１８ml)に溶解し５０℃に３
時間保った。常法処理により、１３,１４−ジヒドロ−
２０−エチル−１５−ケト−ＰＧＦ2αメチルエステル
(１５)を得た。収率：０．８６８g(７４％)、△5-トラ
ンス体生成比：９．３％。
【００３８】
【発明の効果】本発明方法を用いるとラクトールにα鎖
を導入する際、△5-trans-ＰＧ類の生成が抑制され、得
られたプロスタグランジン中間体中の△5-cis-ＰＧ類の
生成比が著しく向上する。その結果、得られた中間体の
精製が不要もしくは、短縮できる。
を導入する際、△5-trans-ＰＧ類の生成が抑制され、得
られたプロスタグランジン中間体中の△5-cis-ＰＧ類の
生成比が著しく向上する。その結果、得られた中間体の
精製が不要もしくは、短縮できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ；ＶＯＬ．110（ＮＯ．26），Ｐ661 抄録番号57399Ｆ （1989) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ；ＶＯＬ．106（ＮＯ．26），Ｐ575 抄録番号18237Ｚ （1987)
Claims (7)
- 【請求項１】 式(Ｉ)または(Ｉ')で表わされるラクト
ール: 【化１】 【化２】 [式中、Ｙは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−(但し、式Ｉ'においてＹが二重結
合を有するときはその二重結合はシス体を示す)；Ｒ1は
置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭素数１
〜１２の脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、芳香族
炭化水素基、アルコキシアルキル基、またはアリーロキ
シアルキル基；Ｒ2は炭素数１〜４のアルキル基；Ｚは
結合する炭素原子と合して環状アセタールを形成する
基；およびＸは水素原子または式(a): Ｒ5ＯＣ(Ｒ3)(Ｒ4)− (a) (式中、Ｒ3およびＲ4は独立して水素原子または炭素数
１〜４のアルキル基；Ｒ5は置換基を有していてもよい
炭素数１〜４のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基、またはベンジル基(但し、Ｒ4とＲ5は両者合して
環を形成してもよい)を表わす)で表わされる基をそれぞ
れ表わす]と式(ＩＩ): Ｐh3Ｐ＝ＣＨ−Ｑ−ＣＯＯ-Ｋ+ (ＩＩ) [式中、Ｐhはフェニル基；Ｑは置換基を有していてもよ
い飽和または不飽和の炭素数２−６の炭化水素基を表
す]で表わされるイリド(ＩＩ)とを式: (Ｒ6)(Ｒ7)Ｎ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ8)(Ｒ9) (ｂ) ［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は炭素数１〜２のアル
キル基を表わす(但し、Ｒ7とＲ8は両者合して環を形成
してもよい)]で表わされる尿素系化合物を含む、融点−
２５℃以下、双極子モーメント０．３〜３．０のエーテ
ル系または芳香族系溶媒中で反応させる５,６−シス−
二重結合を有するプロスタグランジン中間体の製法。 - 【請求項２】 溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル
またはトルエンから選ばれる請求項１記載の製法。 - 【請求項３】 反応を−２５〜−４０℃の範囲で行なう
請求項１記載の製法。 - 【請求項４】 尿素系化合物が１,３−ジメチル−３,
４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジン、１,
３−ジメチル−２−イミダゾリジリン、１,１,３,３−
テトラメチル尿素および１,１,３,３−テトラエチル尿
素からなる群から選ばれる請求項１に記載の製法。 - 【請求項５】 ５,６−シス−二重結合を有するプロス
タグランジン中間体が式(ＩＶ)： 【化１７】 (式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＱは前記と同意義)で表
される化合物である請求項１記載の製法。 - 【請求項６】 ５,６−シス−二重結合を有するプロス
タグランジン中間体が式(ＩＶ')： 【化１８】 (式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＱは前記と同意義)で表され
る化合物である請求項１記載の製法。 - 【請求項７】 ５,６−シス−二重結合を有するプロス
タグランジン中間体が式(ＩＶ")： 【化１９】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＱは前記と同意義)で表され
る化合物である請求項１記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4233473A JP2746800B2 (ja) | 1991-09-03 | 1992-09-01 | プロスタグランジン中間体の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22270491 | 1991-09-03 | ||
| JP3-222704 | 1991-09-03 | ||
| JP4233473A JP2746800B2 (ja) | 1991-09-03 | 1992-09-01 | プロスタグランジン中間体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194469A JPH05194469A (ja) | 1993-08-03 |
| JP2746800B2 true JP2746800B2 (ja) | 1998-05-06 |
Family
ID=26525020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4233473A Expired - Lifetime JP2746800B2 (ja) | 1991-09-03 | 1992-09-01 | プロスタグランジン中間体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2746800B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4332316B2 (ja) * | 1999-10-15 | 2009-09-16 | スキャンポ・アーゲー | 二環式化合物組成物およびその安定化方法 |
| JP5810529B2 (ja) * | 2009-01-09 | 2015-11-11 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
| US9115109B2 (en) * | 2013-08-15 | 2015-08-25 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins |
-
1992
- 1992-09-01 JP JP4233473A patent/JP2746800B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ；ＶＯＬ．１０６（ＮＯ．２６），Ｐ５７５ 抄録番号１８２３７Ｚ （１９８７） |
| ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ；ＶＯＬ．１１０（ＮＯ．２６），Ｐ６６１ 抄録番号５７３９９Ｆ （１９８９） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05194469A (ja) | 1993-08-03 |
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Legal Events
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