JP2746800B2 - プロスタグランジン中間体の製法 - Google Patents
プロスタグランジン中間体の製法Info
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Description
を有するプロスタグランジン中間体の製法に関する。
本骨格を有する。
て2位と3位の炭素原子、即ち式(c)の5位および6位
の炭素原子(以下、C5−C6位と記す)が二重結合を有す
る化合物(以下△5−PGと云う)はシスおよびトランス
異性体を有するが生理活性を発現するのは主としてシス
型であり、これをいかに収率よく得るかが工業的生産性
の上で問題となる。
てα鎖を導入するには、例えば下式に示すごとくω鎖を
導入したラクトール(d)にウィッティヒ反応によりイリ
ドを反応させることにより行なっている。
が二重結合である△5−PG類を得るにはラクトール(d)
と(4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミドから得たイリドとを反応させてイリドは通常(4
−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミ
ドにDMSOとNaHから生じさせたメチルサルフィニ
ルカルバニオンナトリウム等を反応させてカルボン酸ナ
トリウム塩: Ph3P+C(Br-)H2(CH2)3COOH → Ph3P=C
H(CH2)3COO-Na+ の形で使用している。このイリドはDMSO等の溶剤中
でラクトールと反応させている。反応温度は一般に常温
〜70℃が採用されている。
いる上記方法では生成物中に混在するトランス型の△5
−PG類(△5-trans-PG)の量は10重量%前後であ
り、医薬品原料として生成物の精製が不可欠である。不
純物が多い程この精製工程は生産性をより低下させるこ
ととなる。
イリドを反応させてプロスタグランジン中間体を製造す
るに際して、△5-trans-PGの副生を著るしく低減させ
ることを目的とする。
(I')で表わされるラクトール:
H2−CH2−CH2−、−CH2−CH=CH−または−
CH=CH−CH2−(但し、式I'においてYが二重結
合を有するときは、その二重結合はシス体を示す);R1
は置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭素数
1〜12の脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、芳香
族炭化水素基、アルコキシアルキル基、またはアリーロ
キシアルキル基;R2は炭素数1〜4のアルキル基;Z
は結合炭素原子と合して環状アセタールを形成する基;
およびXは水素原子または式(a): R5OC(R3)(R4)− (a) (式中、R3およびR4は独立して水素原子または炭素数
1〜4のアルキル基;R5は置換基を有していてもよい
炭素数1〜4のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基、またはベンジル基(但し、R4とR5は両者合して
環を形成してもよい)を表わす)で表わされる基をそれぞ
れ表わす]と式(II): Ph3P=CH−Q−COO-K+ (II) [式中、Phはフェニル基;Qは置換基を有していてもよ
い飽和または不飽和の炭素数2〜6の炭化水素基を表
す]で表わされるイリド(II)とを式: (R6)(R7)N−CO−N(R8)(R9) (b) [式中、R6、R7、R8およびR9は炭素数1〜2のアル
キル基を表わす(但し、R7とR8は両者合して環を形成
してもよい)]で表わされる尿素系化合物を含む、融点−
25℃以下、双極子モーメント0.3〜3.0のエーテ
ル系または芳香族系溶媒中で反応させる5,6−シス−
二重結合を有するプロスタグランジン(Δ5−cis−PG)
中間体の製法に関する。
リウム塩を用い、かつ特定の溶剤を選択している点にあ
る。従来最も一般的に採用されているDMSOを溶媒と
して用いるとカルボン酸カリウム塩のイリドを用いても
トランス体の低減はみられず、また、THF等本願で特
定する溶媒を用いていもイリドのカルボン酸がリチウム
やナトリウム塩の場合はトランス体の減少はみられな
い。
たは式(I')で表わされる。
H−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH=CH
−また、−CH=CH−CH2−を表わすが、二重結合
はトランス体であってもシス体であってもよい。但しラ
クトールが式(I')で表わされる化合物のときは、Yに
二重結合を有する場合、その二重結合はシス体を示す。
ジン類のω鎖として一般的な全ゆる基が含まれる。典型
的具体例としては、置換基を有していてもよい飽和また
は不飽和の炭素数1〜12の脂肪族炭化水素基、脂環族
炭化水素基または芳香族炭化水素基を表わす。脂肪族炭
化水素基としては好ましくは炭素数2〜10、典型的に
は炭素数5〜7の飽和炭化水素基である。置換基として
はメチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子、水酸
基、メトキシ基、エトキシ基等が例示される。脂環族炭
化水素基としては、シクロプロペニル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等の他、アルキルシクロペンチ
ル基等のアルキル基を有していてもよい。芳香族炭化水
素基としてはフェニル基、トリル基等の他、ベンジル基
等の芳香族基を含む。またアルコキシアルキル基、例え
ばエトキシブチル基;アリーロキシアルキル基、例えば
フェノキシブチル基等であってもよい。
は、△5-cis-PG類と△5-transPG類との生成比には
実質的影響を与えない。R2も特に限定的ではないが、
一般的には炭素数1〜4のアルキル基であり、分岐を有
していもよい。
おいて15位あるいは16位のオキソ基を保護するため
の一般的保護基、典型的には、Zが結合するω鎖中の炭
素原子(15位あるいは16位)と合して環状アセタール
を形成する基である。環状アセタールの具体例としては
例えば、
成プロセスにおいて11位のヒドロキシル基を保護する
ために通常用いられる保護基、典型的には式: R5OC(R3)(R4)− (a) で表わされる基である。R3とR4は同一でも異なっても
よく、水素原子または分岐を有してもよい炭素数1〜4
のアルキル基である。R5は置換基を有していてもよい
炭素数1〜4のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基、ベンジル基等であり、置換基としては、ハロゲン
原子、アルコキシ基等が例示される。R4とR5は両者し
て合して環を形成してもよい。
基、メトキシメチル基、t−ブトキシメチル基、1−エ
トキシエチル基、1−メトキシ−1−メチル−エチル
基、ベンジルオキシメチル基、2−メトキシエトキシメ
チル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル基等が例
示される。
ド(II)は例えば式(III): [Ph3P+CH2−Q−COOH](Hal)- (III) [式中、PhおよびQは前記と同意義。Hal.はハロゲン
原子、特にBr、ClまたはIである。]で表わされるホ
スホニウム塩(III)と適当なカリウム塩基、例えばカリ
ウムt−ブトキシド、水素化カリウム、カリウムビス(ト
リメチルシリル)アミド、カリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムn−ブトキシド等を適当な溶媒
中で反応させることにより得られる。従来この反応に
は、ナトリウム塩基が一般に用いられていたが、△5-ci
s-PG類を高収率で得るためにはカリウム塩基が必須で
ある。
ではないが、次工程におけるイリドと式(I)または式
(I')との反応溶媒と同一溶媒を用いることにより、生
成したイリド溶液をそのまゝ次工程で使用することがで
きるので有利である。
下、双極子モーメント0.3〜3.0のエーテル系また
は芳香族系溶媒中で式(I)または(I')で示されるラク
トール:と反応させる。反応温度は−25℃〜−40℃
程度が適当であり、反応温度が−25℃より高いと△5
−cis体の△5-trans体に対する生成比が低下する。
い融点を有することが必要である。また、双極子モーメ
ントが高すぎても低すぎても△5cis体の生成比あるいは
収率は低下する。好適にはエーテル系溶媒または芳香族
系溶媒であり、エーテル系溶媒の場合は、双極子モーメ
ント1.0〜2.0が特に適しており、芳香族系溶媒の
場合は0.3〜1.0が特に適している。
はテトラヒドロフラン(1.70D,m.p.−108.5
℃)、ジエチルエーテル(1.12D,m.p.−116.
3℃)、ジブチルエーテル(1.22D,m.p.−98
℃)、ジイソプロピルエーテル(1.22D,m.p.−8
5.89℃)、ジメトキシエタン(1.79D,m.p.−
58℃)トルエン(0.37D,m.p.−94.99
℃)、エチルベンゼン(0.58D,m.p.−95℃)、
クメン(0.65D,m.p.−96℃)等である。特に好
ましいのはテトラヒドロフランである。
みでなく、これに式(b): (R6)(R7)N−CO−N(R8)(R9) (b) [式中、R6、R7、R8およびR9は炭素数1〜2のアル
キル基を表わす(但しR7とR8は両者合して環を形成し
てもよい)]で表わされる尿素系化合物を併用することに
より、△5-cis-PG類の生成比および収率を一層向上さ
せることかできる。
メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)ピリミ
ジン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジ
ノン(DMEU)、1,1,3,3−テトラメチル尿素、1,
1,3,3−テトラエチル尿素などである。これらの尿素
系化合物は全溶媒に対して50体積%以下、通常1〜5
0体積%より好ましくは3〜10体積%用いるのが好ま
しい。尿素系溶媒自体の双極子モーメントや融点は限定
的でないが、混合溶媒としたときの融点は反応温度以下
でなければならない。特にXが水素原子の場合におい
て、上記尿素化合物を用いることが好ましい。
I)とラクトール(I)または(I')が反応温度で均一に溶
解するに十分な量である。一般的にはラクトール(I)ま
たは(I')の5〜100(ml/g)である。ラクトール
(I)または(I')とイリド(II)の反応を下記に示す。
同意義]。
中間体から常法により各種プロスタグランジンおよびプ
ロスタグランジン誘導体を合成し得る。特にプロスタグ
ランジンA2、D2、E2、F2およびJ2およびそれらの
各種誘導体原料として有用である。以下実施例をあげて
本発明を説明する。
GF2αイソプロピルエステル(4)の合成:100mlナス
フラスコに、4−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド(1.03g、2.32mmol)のテトラ
ヒドロフラン(THF)(0.4ml)溶液を加え、これへカ
リウムt−ブトキシド(1.0−M、4.64ml、4.6
4mmol)を滴下し、30分間攪拌した。−78℃に冷却
後、ラクトール(1)(0.247g、0.58mmol)のT
HF溶液(2ml)を30分間で滴下し、−40℃まで6時
間で昇温した。その後、−40℃で17時間攪拌した。
常法処理後、粗カルボン酸(2)を得た。収量;0.38
7g。 乾燥アセトニトリル中(5ml)、DBU(0.26ml)及び
ヨウ化イソプロピル(0.17ml)を用い、イソプロピル
エステル(3)とした後、酢酸で加水分解し、13,14
−ジヒドロ−20−エチル−15−ケト−PGF2αイ
ソプロピルエステル(4)を得た。収量;0.1906g
(94%)、△5−トランス体生成比1.4%。ほぼ同様
の実験を12回行ないトランス体生成比1.1%〜3.
5%であった。
GF2αイソプロピルエステル(4)の合成:100mlナス
フラスコに、4−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド(1.03g、2.32mmol)およびD
MPU(1.6ml)を加え、生じた溶液にカリウムt−ブ
トキシド(1.0−M、4.64ml、4.64mmol)を滴
下し30分間攪拌した。−35℃に冷却後、ラクトール
(1)(0.247g、0.58mmol)のTHF−DMPU
(3:1)溶液(0.45ml)及びこのラクトール溶液の容
器のTHF−DMPU(3:1)洗浄液(0.45ml)を2
0分間で滴下し、15時間攪拌した。常法処理後、粗カ
ルボン酸(2)を得た。収量:1.21g。 粗カルボン酸(2)(1.21g)を乾燥アセトニトリル(5
ml)中、DBU(0.26ml)、ヨウ化イソプロピル(0.
17ml)を用いて、イソプロピルエステル(3)とした。
収量0.2945g(92%)。イソプロピルエステル
(3)を酸で加水分解して13,14−ジヒドロ−20−
エチル−15−ケト−PGF2αイソプロピルエステル
(4)を得た。収量:0.2080g、(92%)、△5-トラ
ンス体生成比1.1%。
5,15−エチレンジオキシ−PGF2αイソプロピルエ
ステル(7)の合成:アルゴン雰囲気下1l四頚フラスコに
乾燥THF(70ml)を入れ、これへカリウムt−ブトキ
シド(9.31g)を懸濁した。4−カルボキシブチルト
リフェニルホスホニウムブロマイド(17.5g)及びD
MPU(2.12ml)を加えて1時間攪拌した。冷却し内
温を−35℃とし、これへ−35℃に冷却したラクトー
ル(5)(3.00g)の乾燥THF(60ml)溶液を滴下し
た。ラクトール(5)の容器をTHF(10ml)で洗浄し、
洗液を反応溶液へ加えた。冷却浴を−10℃に昇温しつ
つ20.5時間攪拌した。常法処理後、粗カルボン酸
(6)を得た。収量4.22g。粗カルボン酸(6)(4.2
2g)を乾燥アセトニトリル(21ml)中、DBU(8.8
7ml)及びヨウ化イソプロピル(2.96ml)を用いてイ
ソプロピルエステル(7)とした。収量:3.70g(9
0.1%)△5-トランス生成比3.3%。
5,15−エチレンジオキシ−PGF2αイソプロピルエ
ステルの合成:ラクトール(5)(2.15g)を用い、D
MEU(1.37ml)を用いた他は実施例3と同一の試薬
を同じ比率で用い、エステル(7)を得た。収量:2.4
8g(84.3%、2ステップ)△5−トランス体存在比
3.1%。シス/トランスの比率の分析はHPLCを用
い紫外分光光度計による面積比により行なった。△5-ト
ランス体の生成比率は吸光係数による補正は行なってい
ない。
7aR)−2−[1(RS)−フルオロペンチル]−6−ヒ
ドロキシ−2−メトキシペルヒドロシクロペンタ[b]−
ピラン−5−イル}ヘプタ−5−エノエート(10)の合
成:乾燥THF(10ml)に4−カルボキシブチルトリフ
ェニルホスホニウムブロマイド(6.00g)を懸濁させ
カリウムt−ブトキシド(3.35g)のTHF(35ml)溶
液を加え室温で30分間攪拌した。−40℃に冷却し、
ラクトール(8)(0.821g)のTHF(15ml)溶液を
加えた。ゆっくり昇温し−20℃で3時間攪拌した。常
法処理して得たカルボン酸(9)をジアゾメタンでエステ
ル化後、シリカゲルカラム精製しメチルエステル(10)
を得た。収量:0.928g(85%)△5−トランス体生
成比0.6%
−エチル−PGF2aイソプロピルエステル(4)の合成:
4−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド(1.022g、2.30mmol)をTHF(2ml)中に
懸濁しカリウムt−ブトキシド(0.517g、4.61m
mol)のTHF(3ml)溶液を滴下し室温で1時間攪拌し
た。−40℃に冷却し、ラクトール(11)(0.180
g、0.58mmol)のTHF(2ml)溶液を滴下し−20℃
まで1時間で昇温した。−15℃で15時間攪拌した。
常法処理しカルボン酸(12)を得た。収量:0.257
8g。 粗カルボン酸体(12)をアセトニトリル(6ml)中ヨウ化
イソプロピル(0.2ml)及びDBU(0.3ml)を用い
てイソプロピルエステル(4)とした。△5-トランス体生
成比3.7〜3.8%。
−エチル−PGF2aメチルエステル(15)の合成:ラク
トン(13)(1.22g)を乾燥トルエン(30ml)中、−
78℃でDIBAL−H(7.6ml)で還元した。45分
間攪拌後、メタノール(10ml)を加え室温で80分間攪
拌後エーテルを加え、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ラ
クトール(5)を得た。水素化ナトリウム(60%、1.
15g)を乾燥エーテルで洗い、乾燥DMSO(30ml)に
懸濁した後、65〜70℃に1時間保った。その後室温
とし、(4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウ
ムブロマイド(6.4g)のDMSO溶液を加え40分間
撹拌後、ラクトール(5)のDMSO溶液を滴下し、一夜
攪拌した。常法処理によりカルボン酸(6)を得た。これ
をジアゾメタンでメチルエステル(14)とした後、シリ
カゲルカラム精製した。収量:1.29g(82%)。 得られたメチルエステル(14)(1.06g)を酢酸:水:
THF(3:1:1)混合溶媒(18ml)に溶解し50℃に3
時間保った。常法処理により、13,14−ジヒドロ−
20−エチル−15−ケト−PGF2αメチルエステル
(15)を得た。収率:0.868g(74%)、△5-トラ
ンス体生成比:9.3%。
を導入する際、△5-trans-PG類の生成が抑制され、得
られたプロスタグランジン中間体中の△5-cis-PG類の
生成比が著しく向上する。その結果、得られた中間体の
精製が不要もしくは、短縮できる。
Claims (7)
- 【請求項1】 式(I)または(I')で表わされるラクト
ール: 【化1】 【化2】 [式中、Yは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C
H2−CH2−CH2−、−CH2−CH=CH−または−
CH=CH−CH2−(但し、式I'においてYが二重結
合を有するときはその二重結合はシス体を示す);R1は
置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭素数1
〜12の脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、芳香族
炭化水素基、アルコキシアルキル基、またはアリーロキ
シアルキル基;R2は炭素数1〜4のアルキル基;Zは
結合する炭素原子と合して環状アセタールを形成する
基;およびXは水素原子または式(a): R5OC(R3)(R4)− (a) (式中、R3およびR4は独立して水素原子または炭素数
1〜4のアルキル基;R5は置換基を有していてもよい
炭素数1〜4のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基、またはベンジル基(但し、R4とR5は両者合して
環を形成してもよい)を表わす)で表わされる基をそれぞ
れ表わす]と式(II): Ph3P=CH−Q−COO-K+ (II) [式中、Phはフェニル基;Qは置換基を有していてもよ
い飽和または不飽和の炭素数2−6の炭化水素基を表
す]で表わされるイリド(II)とを式: (R6)(R7)N−CO−N(R8)(R9) (b) [式中、R6、R7、R8およびR9は炭素数1〜2のアル
キル基を表わす(但し、R7とR8は両者合して環を形成
してもよい)]で表わされる尿素系化合物を含む、融点−
25℃以下、双極子モーメント0.3〜3.0のエーテ
ル系または芳香族系溶媒中で反応させる5,6−シス−
二重結合を有するプロスタグランジン中間体の製法。 - 【請求項2】 溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル
またはトルエンから選ばれる請求項1記載の製法。 - 【請求項3】 反応を−25〜−40℃の範囲で行なう
請求項1記載の製法。 - 【請求項4】 尿素系化合物が1,3−ジメチル−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)ピリミジン、1,
3−ジメチル−2−イミダゾリジリン、1,1,3,3−
テトラメチル尿素および1,1,3,3−テトラエチル尿
素からなる群から選ばれる請求項1に記載の製法。 - 【請求項5】 5,6−シス−二重結合を有するプロス
タグランジン中間体が式(IV): 【化17】 (式中、X、Y、Z、R1およびQは前記と同意義)で表
される化合物である請求項1記載の製法。 - 【請求項6】 5,6−シス−二重結合を有するプロス
タグランジン中間体が式(IV'): 【化18】 (式中、X、Y、R1およびQは前記と同意義)で表され
る化合物である請求項1記載の製法。 - 【請求項7】 5,6−シス−二重結合を有するプロス
タグランジン中間体が式(IV"): 【化19】 (式中、R1、R2、YおよびQは前記と同意義)で表され
る化合物である請求項1記載の製法。
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