JP2004523507A

JP2004523507A - プロスタサイクリン誘導体の立体選択的合成のための方法

Info

Publication number: JP2004523507A
Application number: JP2002554637A
Authority: JP
Inventors: ロバートエム．モリアーティ; ヒーシュバトラ
Original assignee: ユナイテッドセラピューティクスコーポレーション
Priority date: 2001-01-05
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2004-08-05
Also published as: US6700025B2; CN1494524A; WO2002053517A2; US20040176645A1; EP1355872A2; CA2433883A1; WO2002053517A3; US6809223B2; KR20040016834A; US20020099034A1; AU2002243340A1; EP1355872A4

Abstract

9-デオキシ-PGF₁型化合物を製造するための改良された方法を記載する。先行技術とは対照的に、本方法は立体選択的であり、これらの化合物を製造するための公知の方法より必要な段階が少ない。

Description

【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はプロスタサイクリン誘導体を製造するための短縮された方法、およびその方法において有用な新規の中間化合物に関する。本発明はまた、本発明の方法により立体選択的に製造された化合物にも関する。さらに、この方法で製造されたプロスタサイクリンは純粋な、すなわち99％を超えるジアステレオマーである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロスタサイクリン誘導体は、血小板凝集阻害、胃分泌の減少、病変阻止、血管拡張および気管支拡張などの活性を有する有用な薬学的化合物である。
【０００３】
便宜上、新規プロスタサイクリン誘導体は、プロスタグランジンに関してN.A.Nelson, J. Med. Chem. 17:911(1974)により記載されている、慣用の（trivial）、当技術分野において認知された（art-recognized）命名体系によって称されると考えられる。したがって、本明細書中の新規プロスタサイクリン誘導体はすべて9-デオキシ-PGF₁型化合物と命名される。
【０００４】
米国特許第4,306,075号では、プロスタサイクリン誘導体を作製するための方法が開示されている。しかしながら、これらの方法および他の公知の方法は多くの段階を含む。本発明の目的は、より少ない工程でプロスタサイクリン誘導体を調製する、改良された方法を提供することである。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、立体選択的であって、先行技術より必要とされる段階が少ない方法により、9-デオキシ-PGF₁型化合物を調製するための方法に関する。本発明はまた、9-デオキシ-PGF₁型化合物の合成中に調製される、新規中間生成物にも関する。さらに、本発明は、本方法により調製された9-デオキシ-PGF₁型化合物に関する。
【０００６】
好ましい態様の詳細な説明
1つの態様では、本発明は以下の式：
【化１２】

の化合物を以下の式：
【化１３】

の化合物に変換する段階を含む、9-デオキシ-PGF₁型化合物の作製のための、改良された立体選択的方法に関する：
（式中、Y₁はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-、または-C≡C-であり；mは1、2または3であり；
式中、R₁はHまたはアルコール保護基であり；
式中、R₇は、
（1）-C_pH_2p-CH₃、ここでpは1から5までの整数、
（2）R₃およびR₄が水素もしくはメチルである（それらは同じか、もしくは異なる）場合にのみ、R₇がフェノキシまたは置換フェノキシであるという条件で、二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェノキシ、
（3）二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、芳香環上で一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルエチル、もしくはフェニルプロピル、
（4）シス-CH=CH-CH₂-CH₃、
（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃、または
（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂であり；
式中、-C(L₁)-R₇は一括して、
（1）1つから3つの(C₁-C₅)アルキルにより選択的に置換された(C₄-C₇)シクロアルキル、
（2）2-(2-フリル)エチル、
（3）2-(3-チエニル)エトキシ、または
（4）3-チエニルオキシメチルであり；
式中、M₁はα-OH:β-R₅またはα-R₅:β-OHまたはα-OR₁:β-R₅またはα-R₅:β-OR₁であって、ここでR₅は水素またはメチルであり、かつR₁はアルコール保護基であり；
式中、L₁はα-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃、またはα-R₃:β-R₄およびα-R₄:β-R₃の混合物であって、R₃およびR₄の一方が水素またはフルオロである場合にのみ、他方がフルオロであるという条件で、R₃およびR₄は水素、メチル、またはフルオロであり、それらは同じかまたは異なる）。
【０００７】
好ましくは、上記変換はコバルト媒介環化を経て実施され、ここでエニンは、以下に示す三環構造を形成する一酸化炭素の挿入を伴う、分子内環化を受ける。
【化１４】

【０００８】
より好ましくは、この環化は適した非反応性溶媒を用いて、Co₂(CO)₈を式：
【化１５】

の化合物と反応させることにより実施される。好ましくは、非反応性溶媒は塩素化溶媒、炭化水素溶媒、または芳香族溶媒である。より好ましくは、非反応性溶媒は1,2-DME（1,2−ジメトキシエタン）、CH₂Cl₂、トルエン、イソオクタンおよびヘプタンからなる群から選択される。
【０００９】
Co₂(CO)₈を式：
【化１６】

の化合物と反応させた後、1,2-DMEを用いてコバルト媒介環化を実施しアルキニル基を有する錯体を形成する場合、好ましくは、分子内環化が起こり三環式化合物が形成された後の段階で、溶媒が除去される。
【００１０】
Co₂(CO)₈は反応中にカルボニルを提供するが、上記の式の開始化合物およびCo₂(CO)₈の等量を反応させる必要はない。式：
【化１７】

の化合物を用いて形成されるCo媒介錯体を介してCOの転移をもたらす、光または熱の存在下において、比較的少量のCo₂(CO)₈を導入し、COもまた反応混合物中に導入することにより（例えば、反応混合物中にCOを通気させることにより）、Co₂(CO)₈を触媒的な様式で使用することも可能である。
【００１１】
他の好ましい態様では、本発明は熱または光を用いた以下の化学反応を含む、9-デオキシ-PGF₁型化合物を作製するための、改良された立体選択的方法に関する：
【化１８】

（式中、Y₁はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-、または-C≡C-であり；mは1、2、または3であり、
式中、R₁はアルコール保護基であり；
式中、R₇は、
（1）-C_pH_2p-CH₃（ここでpは1から5までの整数）、
（2）R₃およびR₄が水素もしくはメチルである（それらは同じか、もしくは異なる）場合にのみ、R₇がフェノキシまたは置換フェノキシであるという条件で、二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、または(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェノキシ、
（3）二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、芳香環上で一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルエチル、もしくはフェニルプロピル、
（4）シス-CH=CH-CH₂-CH₃、
（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃、または
（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂であり；
式中、-C(L₁)-R₇は一括して、
（1）1つから3つの(C₁-C₅)アルキルにより選択的に置換された(C₄-C₇)シクロアルキル、
（2）2-(2-フリル)エチル、
（3）2-(3-チエニル)エトキシ、または
（4）3-チエニルオキシメチルであり；
M₁はα-OH:β-R₅またはα-R₅:β-OHまたはα-OR₁:β-R₅またはα-R₅:β-OR₁であって、ここでR₅は水素またはメチルであり、かつR₁はアルコール保護基であり、
式中、L₁はα-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃またはα-R₃:β-R₄およびα-R₄:β-R₃の混合物であって、ここでR₃およびR₄の一方が水素またはフルオロである場合にのみ、他方がフルオロであるという条件で、R₃およびR₄は水素、メチル、フルオロであり、それらは同じかまたは異なる）。
【００１２】
本発明はまた、以下の反応スキームを利用して以下の化合物を作製する方法にも関する：
【化１９】

（式中、R₁は各場合において独立して選択されたアルコール保護基である）。好ましいアルコール保護基は第三ブチルジメチルシリル（TBDMS）およびテトラヒドロピラニル(THP)、トリメチルシリル(TMS)、TESまたは任意のかさ高い基である。
【００１３】
本発明はまた、以下の新規中間体化合物にも関する：
【化２０】

【化２１】

【化２２】

および
【化２３】

（式中、Y₁、M₁、L₁、R₁およびR₇は上記で定義されている）。
【００１４】
本発明はまた、以下の式による立体選択的に製造された化合物にも関する：
【化２４】

（式中、ZはO、S、CH₂またはNR₈であって、R₈はH、アルキルまたはアリールであり；
XはH、CN、OR₉、またはCOOR₉であって、R₉はアルキル、THPまたはTBDMSであり；
nは0、1、2、または3であり；
Y₁、M₁、L₁、およびR₇は上記で定義されており、化合物は本発明の立体選択合成に従って製造される）。製造された化合物はジアステレオ異性的に（diastereomerically）純粋である。
【００１５】
立体選択的に製造した異性体化合物の好ましい態様において、ZはOであり、nは1であり
、XはCOOHであり、Y_１は-CH₂CH₂-であり、M₁はα-OH：β-R₅であって、ここでR₃は水素で
あり、L₁はα-R₃：β-R₄であって、ここでR₃およびR₄は水素であり、かつR₇はプロピルである。立体選択的に製造した異性体化合物はジアステレオ異性的に純粋である。
【００１６】
「ジアステレオ異性的に純粋である、すなわち99％を超える」とは、本ジアステレオ選択的合成により、99％を超える純度を有する、上記式で表されるジアステレオマーが製造されることを意味する。純度レベルはキラルHPLCカラムを通して生成物を流し、99％を超える上記ジアステレオマーが単一ピークとしてカラムから出て来ることにより決定される。ジアステレオ選択的または立体選択的合成では、いくつかの可能性のあるジアステレオマーまたは立体異性体のうち、主に1つのジアステレオマーまたは立体異性体が得られる、一つまたはそれ以上の反応が関係する。
【００１７】
本発明を、以下の実施例によりさらに例示するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
【００１８】
実施例
9-デオキシ-2',9α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノル-3,7-(1',3'-インター-フェニレン)-13,14-ジヒドロ-PGF₁(UT-15)の調製
（a）アリルエーテル17の調製
【化２５】

還流凝縮器および機械式撹拌器を取り付けた、オーブン乾燥した（oven dry）1Lの三つ口丸底フラスコに、500mlの無水アセトンに溶解したメタヒドロキシベンズアルデヒド（16、100g、0.819モル）、無水炭酸カリウム226.2g(1.6モル)、ヨウ化ナトリウム12.2g(0.081モル)および臭化アリル99ml(1.14モル)を添加した。得られた混合物を18時間〜20時間、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流させ、反応を完了させた（薄層クロマトグラフィー(TLC)、ヘキサン酢酸エチル4:1によりモニターした）。その後、反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を真空で蒸発させ、得られた油状化合物（140g）をジクロロメタン500mlに溶解し、10％NaOH溶液(300ml)で洗浄した。水層を分離し、200mlのジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ粗アリルエーテル17(122g)を得た。このアリルエーテルを、1％の酢酸エチルを含むヘキサン用いてSiO₂(316g)の短いカラムを通過させた。化合物17を含む画分を真空中で蒸発させ、黄色油としての17；収率112g(84％)、沸点は80℃/0.02mm（文献値：（1）沸点78℃/0.02mm）；

を得た。
【００１９】
（b）アリルエーテル17のクライゼン転位
【化２６】

凝縮器および温度計を備えた、オーブン乾燥した250mlの三つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で100g（0.617モル）のアリルエーテル17を添加した。混合物を徐々に油浴で（外側温度158℃）、温度制御を反応期間中モニターしながら150℃（内部温度）まで加熱し、この温度で撹拌しながら41時間放置した。41時間後、反応混合物は暗褐色に変化し、粘稠なスラリー（slurry）となり、この時点でTLCならびにNMRにより、開始材料から生成物への最大変換が示された(78％〜80%)。この段階で、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（1L）中に溶解し、10％水酸化ナトリウム溶液(350ml、200ml)で2度抽出した（TLCで確認し、有機層中に生成物がなくなるまで）。混合した水層（10％NaOH）を25％のHClでpHが2となるまで中和し（pH紙を用いて決定した）、この段階で、粗褐色固体を水層中に分離し、得られた水層をジクロロメタン中で抽出した（1.5L×2、500ml×2）。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗褐色固体(77g)を得、この固体は、ヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配を徐々に増加させることにより（1％〜10％）、230〜400メッシュシリカゲル（396g）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。要求される化合物を含む画分を蒸発させ、異性体18aと18bの混合物（比は2:4、NMRによる）である40gの固体を得、再結晶およびNaHSO₃により異性体を分離した。
【００２０】
（c）異性体18aおよび18bの分離
【化２７】

【化２８】

17から18への転位後に得られる化合物は、異性体18aおよび18bのそれぞれ2:1の比の混合物である。最初に粗黄色（40g）化合物を、ジクロロメタン（200ml）およびヘキサン（400ml）からの再結晶により精製し、異性体比5:1（NMRにより決定）の綿毛状白色固体（収率29.5g）を得た。29.5gの5:1混合物に、重亜硫酸ナトリウム3.60gの水溶液60mlを添加し、5分〜8分間激しく振り混ぜた。激しく振り混ぜた後、混合物を濾過し過剰の水（100ml）で洗浄して、異性体18bの可溶性重亜硫酸ナトリウム添加生成物を除去すると、濾過漏斗上に異性体18aが残り、これを乾燥させ、スペクトルデータにより特徴づけを行った。NMRにより、単一の異性体18aの存在、および異性体18bの完全な消失が示され；収量25g、融点107℃：

であった。
【００２１】
（d）2-アリル-3-ベンジルオキシベンズアルデヒド19の調製
【化２９】

18a（1g、0.006モル）の95％EtOH撹拌溶液20mlに、室温で、NaI（89mg、10モル％）、K₂CO₃（1.02g、0.0072モル）および滴状の塩化ベンジル0.909g（0.82ml、0072モル）を添加した。混合物を4時間〜5時間還流させ（TLCでモニターし、反応が完了するまで）、懸濁液を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて粗固体化合物（2g）を得た。粗固体を30mlのジクロロメタン中に溶解し、20mlの10％NaOH溶液で洗浄した。水層を20mlのジクロロメタンで洗浄し、混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で減量して固体（1.45g）を得、これをヘキサンから結晶化させ、1.2gの純粋固体化合物19；収率80％、融点66℃〜67℃、

を得た。
【００２２】
（e）ジアステレオ異性ベンジルアルキノール20の調製
【化３０】

側鎖A（S-1-デシン-O-テトラヒドロピラニル-2-イル-5-オール）（10％純粋、1.4g、1.1当量、有機化学の従来技術を用いて調製）の無水THF溶液を、アルゴン下で、凝縮器、磁石棒および滴下漏斗を備えた、火炎乾燥させた（flame dried）50ml三つ口丸底フラスコに入れた。反応混合物を加熱して穏やかに還流し（THFの沸点、約65℃〜67℃で沸騰）、EtMgBr溶液（0.512g、4ml、THF中１M）を撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、反応混合物をさらに90分間還流させ、その後冷却し、19(970mg、0.0038モル)の無水THF溶液15mlを滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め、撹拌しながら一晩放置し（TLCによりモニターし、反応が完了するまで）、飽和塩化アンモニウム溶液（10ml）を撹拌しながら滴下した。水層を酢酸エチル（2×20ml）で抽出した。混合した有機層を塩類溶液（brine）により洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗粘性液をシリカゲル（230〜400メッシュ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中における2％〜11％の酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いて、カラムから生成物を溶出した。所望の化合物を含む画分を真空下で蒸発させ、ベンジルアルキノール20（1.5g、80％）、

を得た。
【００２３】
（f）アリールアルキニルケトン21の調製
【化３１】

ベンジルアルキノール20（0.870g、0.0017モル）を、温度計、磁石棒およびアルゴン出入トラップを備えた50mlの三つ口丸底フラスコ中で、無水ジクロロメタン（20ml）に溶解させた。アルゴン下で0℃まで冷却し、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC、0.765g、0.0035モル、2当量）を、撹拌しながら分割して添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、撹拌しながらアルゴン下で約12時間放置した（TLCで確認）。混合物を、ブフナー漏斗を使用し、セライト(4g)を通して濾過した。反応フラスコ中およびブフナー漏斗上の暗褐色の固体を酢酸エチル（2×10ml）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を230〜400メッシュシリカゲルを用いカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中における酢酸エチルの溶媒濃度勾配(2％〜5％)を用いてカラムから生成物を溶出した。所望の化合物を含む画分を合わせて真空中で濃縮し、淡黄色粘性液としてアリールアルキルケトン21（0.600g、69％）、

を得た。
【００２４】
（g）ベンジルアルキノール22の調製
【化３２】

100mlの三つ口丸底フラスコ中の、アリールアルキルケトン21（3g、0.00614モル）の無水テトラヒドロフラン（40ml）溶液に、１分間にわたって徐々に(R)-D-メチルオキサザボロリジン（2.04g、7.36、0.0065モル、1.2当量、1Mトルエン溶液）の溶液を添加した。得られた溶液をアルゴン下で-30℃まで冷却し、ボラン-硫化メチル錯体（0.700g、4.6ml、0.092モル、1.5当量、2M THF溶液）を撹拌しながら滴下した。添加が完了した後（2分）、反応混合物を-40℃から-30℃で2時間撹拌し、反応をTLCでモニターした。完了後、-40℃でメタノール（5ml〜8ml）を滴下することにより反応を停止させた。得られた溶液を室温になるまで放置した（撹拌しながら一晩放置）。反応物を0℃〜10℃まで冷却し、5％の塩化アンモニウム水溶液（20ml）を撹拌しながら添加した。混合物を10分間撹拌し、有機層を分離し、セライト（5g）を通して濾過した。濾液を5％の塩化アンモニウム水溶液（15ml）および塩類溶液（20ml）を用いて洗浄した。混合した水層を酢酸エチル（2×20ml）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し粗S-(+)-ベンジルアルキノールを黄色油(2.78g)として得た。この粗粘性液を230〜400メッシュシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中における酢酸エチルの溶媒濃度勾配（4％〜10％）を用いてカラムから生成物を溶出した。所望の化合物を含む画分を真空中で蒸発させ、キラルベンジルアルキノール22、1.80g（60％）を得た。

【００２５】
（h）ベンジルアルキニルt-ブチルジメチルシリル23の調製
【化３３】

三つ口丸底フラスコ中のキラルベンジルアルキノール22（2g、0.00408モル）のジクロロメタン溶液(50ml)に、イミダゾール(0.389g、0.0057モル)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP、0.050g、0.00040モル）およびDMF（10ml）を撹拌しながら徐々に添加した。透明な溶液が得られるまで撹拌を続けた。混合物をアルゴン下で0℃まで冷却し、t-ブチルジメチルシリルクロリド（TBDMSCl、0.918g、0.0061モル）を約10分間にわたり撹拌しながら徐々に添加した。反応物を徐々に室温まで温め、撹拌を約15時間続けた（TLCによりモニターした）。粗混合物を水（2×20ml）、塩類溶液（20ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を230〜400メッシュシリカゲルを用い、ヘキサン中における酢酸エチルの溶媒濃度勾配（2％〜4％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む画分を真空中で蒸発させ、ベンジルアルキニルt-ブチルジメチルシリルエーテル23（1.94g、80％）；IR（NaCl）Cm^-1：2933,2855,1582,1457,1252,1125；

を得た。
【００２６】
（i）触媒的ポーソンカンド（Pauson-Khand）環化を介する三環式エノン24の調製
【化３４】

エニン23（1.35g、0.0022モル）およびCo₂(CO)₈（0.076g、0.00022モル、10モル％）の、脱ガスした1,2-DME（5分間アルゴンを連続して通気させることにより酸素を除いたもの、35ml）溶液を、一酸化炭素（CO、バルーンを使用）の雰囲気下、室温で磁気的に撹拌した。30分後、恒温油浴（constant oil bath）を用いて15時間（反応が完了するまで）58℃〜60℃まで加熱した。室温まで冷却した後、1,2-DME（溶媒）を真空中で蒸発させゴム状粗塊を得、これを酢酸エチル（20ml）中に溶解し、これに塩類溶液（15ml）を添加し、所望の化合物を含む有機層を抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で減量して油状化合物を得、これをヘキサン中における2％〜3％の酢酸エチルを用い、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む画分を収集し、真空下で減量して24、1.02g、73％；IR(NaCl）Cm^-1：2933,2853,1698,1651,1579,1455,1248,1033；

を得た。
【００２７】
（j）三環式ケトン25の調製
【化３５】

三環式エノン24（1g、0.0015モル）の無水エタノール溶液(50ml)に、無水K₂CO₃（0.1g）および10％Pd/C（0.4g、50％含水率）を添加し、混合物を室温で7時間〜8時間、50psi〜60psi圧で水素化した（2時間毎に反応混合物をIRおよびTLCによりモニターした）。反応混合物を、セライト（5g）を通して濾過した。セライトを20mlのエタノールで洗浄し、濾過物を真空中で蒸発させ、粗油状化合物を得、これをさらに230〜400メッシュシリカゲル、ならびに酢酸エチルおよびヘキサンの溶媒濃度勾配（10％〜35％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な化合物を含む画分を真空中で蒸発させ、三環式ケトン25、0.384g（60％）；IR(NaCl）Cm^-1：3343,2931,2857,1726,1603,1459,1275,1126；

を得た。
【００２８】
（k）三環式アルコール26の調製
【化３６】

温度計および磁石棒を取り付けた50mlの二口丸底フラスコに、三環式ケトン25（0.202g、0.00048モル）のエタノール溶液(20ml)を入れた。-10℃まで冷却し（温度はエチレングリコールおよびドライアイスの混合物を用いて維持した）、10％NaOH溶液（0.1ml）を撹拌しながらアルゴン下で添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後にNaBH₄（0.017g、0.00048モル、1当量）を添加し、-10℃で1時間撹拌を続けた。さらに1当量のNaBH₄（0.017g、0.00048モル、1当量）を添加し、撹拌をさらに-10℃で6時間続けた（反応の進行をTLCで確認した）。-10℃にて、注意深く氷酢酸を用いて（pHが5〜6となるまで2〜3ml）反応混合物の反応を停止させた。反応混合物を室温まで到達させ（一晩中放置）、水(10ml)で希釈し、溶媒を真空中で除去した。粗反応混合物を酢酸エチル（25ml）に溶解し、NaHCO₃水溶液（2×10ml）、塩類溶液（10ml）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し油状粗三環式アルコールを得た。さらに、ヘキサン中における酢酸エチルの溶媒濃度勾配下でフラッシュクロマトグラフィー（230〜400メッシュシリカゲル）を用いて精製を行って、三環式アルコール26、0.140g（69.3％）；IR(NaCl）Cm^-1：3349,2931,2859,1586,1461,1348,1280,1020；

を得た。
【００２９】
（l）ベンジンデントリオール15の調製
【化３７】

三環式アルコール26（0.124g、0.00029モル）のメタノール溶液(16ml)に、アルゴン下0℃にて、撹拌しながらp-トルエンスルホン酸一水和物（0.006g、10モル％）を添加した。反応混合物を15時間撹拌し、徐々に室温まで温めた（反応はTLCによりモニターした）。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を230〜400メッシュシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中における10％〜50％の酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いて、カラムから生成物を溶出した。化合物15を含む画分を真空中で蒸発させ、ベンジンデントリオール15（0.079g、80％）、融点116℃〜118℃（文献（2）融点114℃〜117℃、UT-15合成から得られた、確実なサンプルの融解と比較）；IR(NaCl）Cm^-1：3336,2922,2853,1582,1459,1276；

を得た。
【００３０】
本発明の方法および新規の中間体に対し、様々な改変および変更が可能であることは当業者には明らかであると考えられる。したがって本発明は、そのような改変や変更が、添付の請求の範囲およびその等価なものの範囲内である限り、そのような改変および変更を含むことが意図される。
【００３１】
上記で引用した全ての刊行物の開示は、それぞれが個別に参照として組み込まれた場合と同程度まで、全体として明確に参照として本明細書に組み込まれる。

Claims

式：

の開始化合物を環化して、以下の式：

（式中、Y₁はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-、または-C≡C-であり；mは1、2または3であり；
式中、R₁はHまたはアルコール保護基であり；
式中、R₇は、
（1）-C_pH_2p-CH₃（ここでpは1から5までの整数）、
（2）R₃およびR₄が水素もしくはメチルである（それらは同じか、もしくは異なる）場合にのみ、R₇がフェノキシもしくは置換フェノキシであるという条件で、二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェノキシ、
（3）二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、芳香環上で一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキルまたは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換された、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、またはフェニルプロピル、
（4）シス-CH=CH-CH₂-CH₃、
（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃、または
（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂であり；
式中、-C(L₁)-R₇は一括して、
（1）1つから3つの(C₁-C₅)アルキルにより選択的に置換された(C₄-C₇)シクロアルキル、
（2）2-(2-フリル)エチル、
（3）2-(3-チエニル)エトキシ、または
（4）3-チエニルオキシメチルであり、
式中、M₁はα-OH:β-R₅またはα-R₅:β-OHまたはα-OR₁:β-R₅またはα-R₅:β-OR₁であって、ここでR₅は水素またはメチルであり、かつR₁はアルコール保護基であり；かつ
式中、L₁はα-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃またはα-R₃:β-R₄およびα-R₄:β-R₃の混合物であって、ここで、R₃およびR₄の一方が水素またはフルオロである場合にのみ、他方がフルオロであるという条件で、R₃およびR₄は水素、メチル、またはフルオロであり、それらは同じかまたは異なる）
の化合物とする段階を含む、9-デオキシ-PGF₁型化合物の製造方法。
環化が、コバルト媒介環化である、請求項1記載の方法。
開始化合物が、非反応性溶媒中でCo₂(CO)₈と反応し錯体が形成される、請求項2記載の方法。
錯体形成段階中の非反応性溶媒が1,2-DMEである、請求項3記載の方法。
以下の反応を含む9-デオキシ-PGF₁型化合物の立体選択的製造方法：

（式中、R₁はアルコール保護基であり；
式中、nは0、1、2、または3であり；
式中、Y₁はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-、または-C≡C-であり；mは1、2または3であり；
式中、R₇は、
（1）-C_pH_2p-CH₃（ここでpは1から5までの整数）、
（2）R₃およびR₄が水素もしくはメチルである（それらは同じか、もしくは異なる）場合にのみ、R₇がフェノキシもしくは置換フェノキシであるという条件で、二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェノキシ、
（3）二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、芳香環上で一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルエチル、またはフェニルプロピル、
（4）シス-CH=CH-CH₂-CH₃、
（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃、または
（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂であり；
式中、-C(L₁)-R₇は一括して、
（1）1つから3つの(C₁-C₅)アルキルにより選択的に置換された(C₄-C₇)シクロアルキル、
（2）2-(2-フリル)エチル、
（3）2-(3-チエニル)エトキシ、または
（4）3-チエニルオキシメチルであり；
式中、M₁はα-OH:β-R₅またはα-R₅:β-OHまたはα-OR₁:β-R₅またはα-R₅:β-OR₁であって、ここでR₅は水素またはメチルであり、かつR₁はアルコール保護基であり；
式中、L₁はα-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃、またはα-R₃:β-R₄およびα-R₄:β-R₃の混合物であって、ここでR₃およびR₄の一方が水素またはフルオロである場合にのみ、他方がフルオロであるという条件で、R₃およびR₄は水素、メチル、またはフルオロであり、それらは同じかまたは異なる）。
以下の段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
以下の段階を含む、請求項6記載の方法：

（式中、mは1、2または3である）。
mが1である、請求項7記載の方法。
以下の式の化合物：

（式中、Y₁はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-、または-C≡C-であり；mは1、2または3であり；
式中、R₇は、
（1）-C_pH_2p-CH₃（ここでpは1から5までの整数）、
（2）R₃およびR₄が水素もしくはメチルである（それらは同じか、もしくは異なる）場合にのみ、R₇がフェノキシまたは置換フェノキシであるという条件で、二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、または(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェノキシ、
（3）二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、芳香環上で一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、または(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換された、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、もしくはフェニルプロピル、
（4）シス-CH=CH-CH₂-CH₃、
（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃、または
（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂であり；
式中、-C(L₁)-R₇は一括して、
（1）1つから3つの(C₁-C₅)アルキルにより選択的に置換された(C₄-C₇)シクロアルキル、
（2）2-(2-フリル)エチル、
（3）2-(3-チエニル)エトキシ、または
（4）3-チエニルオキシメチルであり；
式中、M₁はα-OH:β-R₅またはα-R₅:β-OHまたはα-OR₁:β-R₅またはα-R₅:β-OR₁であって、ここでR₅は水素またはメチルであり、かつR₁はアルコール保護基であり；
式中、L₁はα-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃、またはα-R₃:β-R₄およびα-R₄:β-R₃の混合物であって、ここで、R₃およびR₄の一方が水素またはフルオロである場合にのみ、他方がフルオロであるという条件で、R₃およびR₄は水素、メチル、またはフルオロであり、それらは同じかまたは異なる）。
以下の式の化合物：

（式中、Y₁はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-、または-C≡C-であり；mは1、2または3であり；
式中、R₇は、
（1）-C_pH_2p-CH₃（ここでpは1から5までの整数）、
（2）R₃およびR₄が水素もしくはメチルである（それらは同じか、もしくは異なる）場合にのみ、R₇がフェノキシまたは置換フェノキシであるという条件で、二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェノキシ、
（3）二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、芳香環上で一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換された、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、もしくはフェニルプロピル、
（4）シス-CH=CH-CH₂-CH₃、
（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃、または
（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂であり；
式中、-C(L₁)-R₇は一括して、
（1）1つから3つの(C₁-C₅)アルキルにより選択的に置換された(C₄-C₇)シクロアルキル、
（2）2-(2-フリル)エチル、
（3）2-(3-チエニル)エトキシ、または
（4）3-チエニルオキシメチルであり；
式中、M₁はα-OH:β-R₅またはα-R₅:β-OHまたはα-OR₁:β-R₅またはα-R₅:β-OR₁であって、ここでR₅は水素またはメチルであり、かつR₁はアルコール保護基であり；
式中、L₁はα-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃、またはα-R₃:β-R₄およびα-R₄:β-R₃の混合物であって、ここで、R₃およびR₄の一方が水素またはフルオロである場合にのみ、他方がフルオロであるという条件で、R₃およびR₄は水素、メチル、またはフルオロであり、それらは同じかまたは異なる）。
以下の式の化合物：

（式中、Y₁はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-、または-C≡C-であり；mは1、2または3であり；
式中、R₇は、
（1）-C_pH_2p-CH₃（ここでpは1から5までの整数）、
（2）R₃およびR₄が水素もしくはメチルである（それらは同じか、もしくは異なる）場合にのみ、R₇がフェノキシもしくは置換フェノキシであるという条件で、二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェノキシ、
（3）二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、芳香環上で一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換された、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、またはフェニルプロピル、
（4）シス-CH=CH-CH₂-CH₃、
（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃、または
（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂であり；
式中、-C(L₁)-R₇は一括して、
（1）1つから3つの(C₁-C₅)アルキルにより選択的に置換された(C₄-C₇)シクロアルキル、
（2）2-(2-フリル)エチル、
（3）2-(3-チエニル)エトキシ、または
（4）3-チエニルオキシメチルであり、
式中、M₁はα-OH:β-R₅またはα-R₅:β-OHまたはα-OR₁:β-R₅またはα-R₅:β-OR₁であって、ここでR₅は水素またはメチルであり、かつR₁はアルコール保護基であり；
式中、L₁はα-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃、またはα-R₃:β-R₄およびα-R₄:β-R₃の混合物であって、ここで、R₃およびR₄の一方が水素またはフルオロである場合のみ、他方がフルオロであるという条件で、R₃およびR₄は水素、メチル、またはフルオロであり、それらは同じかまたは異なる）。
以下の式の化合物：

（式中、R₁はアルコール保護基であり；
式中、Y₁はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-、または-C≡C-であり；mは1、2または3であり；
式中、R₇は、
（1）-C_pH_2p-CH₃（ここでpは1から5までの整数）、
（2）R₃およびR₄が水素もしくはメチルである（それらは同じもしくは異なる）場合にのみ、R₇がフェノキシもしくは置換フェノキシであるという条件で、二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェノキシ、
（3）二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、芳香環上で一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換された、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、もしくはフェニルプロピル、
（4）シス-CH=CH-CH₂-CH₃、
（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃、または
（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂であり；
式中、-C(L₁)-R₇は一括して、
（1）1つから3つの(C₁-C₅)アルキルにより選択的に置換された(C₄-C₇)シクロアルキル、
（2）2-(2-フリル)エチル、
（3）2-(3-チエニル)エトキシ、または
（4）3-チエニルオキシメチルであり；
式中、M₁はα-OH:β-R₅またはα-R₅:β-OHまたはα-OR₁:β-R₅またはα-R₅:β-OR₁であって、ここでR₅は水素またはメチルであり、かつR₁はアルコール保護基であり；
式中、L₁はα-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃、またはα-R₃:β-R₄およびα-R₄:β-R₃の混合物であって、ここで、R₃およびR₄の一方が水素またはフルオロである場合にのみ、他方がフルオロであるという条件で、R₃およびR₄は水素、メチル、またはフルオロであり、それらは同じかまたは異なる）。
以下の式の化合物：

（式中、R₁はアルコール保護基であり；
式中、Y₁はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-、または-C≡C-であり；mは1、2または3であり；
式中、R₇は、
（1）-C_pH_2p-CH₃（ここでpは1から5までの整数）、
（2）R₃およびR₄が水素もしくはメチルである（それらは同じか、もしくは異なる）場合にのみ、R₇がフェノキシもしくは置換フェノキシであるという条件で、二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換されたフェノキシ、
（3）二つ以下の置換基がアルキル以外であるという条件で、芳香環上で一つ、二つ、もしくは三つのクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルキル、もしくは(C₁-C₃)アルコキシにより選択的に置換された、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、もしくはフェニルプロピル、
（4）シス-CH=CH-CH₂-CH₃、
（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃、または
（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂であり；
式中、-C(L₁)-R₇は一括して、
（1）1つから3つの(C₁-C₅)アルキルにより選択的に置換された(C₄-C₇)シクロアルキル、
（2）2-(2-フリル)エチル、
（3）2-(3-チエニル)エトキシ、または
（4）3-チエニルオキシメチルであり、
式中、M₁はα-OH:β-R₅またはα-R₅:β-OHまたはα-OR₁:β-R₅またはα-R₅:β-OR₁であって、ここでR₅は水素またはメチルであり、かつR₁はアルコール保護基であり；
式中、L₁はα-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃、またはα-R₃:β-R₄およびα-R₄:β-R₃の混合物であって、ここで、R₃およびR₄の一方が水素またはフルオロである場合にのみ、他方がフルオロであるという条件で、R₃およびR₄は水素、メチル、またはフルオロであり、それらは同じかまたは異なる）。
以下の式による立体選択的に製造された異性体化合物であって、請求項1記載の立体選択的合成により製造された化合物：

（式中、Z、X、Y₁、M₁、L₁、R₇、およびnは請求項1で規定される）。
ZがOであり、nが1であり、XがCOOHであり、Y₁が-CH₂CH₂-であり、M₁がα-OH:β-R₅であって、ここでR₃は水素であり、L₁がα-R₃:β-R₄であって、ここでR₃およびR₄は水素であり、かつR₇はプロピルである、請求項14記載の立体選択的に製造された異性体化合物。
純粋なジアステレオマーとして製造された、請求項14記載の立体選択的に製造された化合物。