CN106573066A - 曲前列环素制剂 - Google Patents

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Abstract

提供的是包括曲前列环素和离子交换树脂的离子络合物，基于这种络合物的药物制剂，以及使用离子络合物和药物制剂指令疾病和病情的方法。

Description

曲前列环素制剂
相关申请
本申请要求2014年06月13日提交的美国临时专利申请62/011,689的优先权，通过引用将该申请全文纳入本文。
领域
本公开涉及具有环前列腺素(prostacyclin)衍生物例如曲前列环素(treprostinil)的离子交换树脂络合物。
概述
一种实施方式是一种组合物，其包含a)曲前列环素或其衍生物和b)阴离子交换树脂，其优选的处于离子络合物的形式。
另一种实施方式是药物制剂，其包含这种曲前列环素或其衍生物的离子络合物以及药学上可接受的载体。
又一种实施方式是制备曲前列环素制剂的方法，所述方法包括混合离子交换树脂以及含有曲前列环素或其衍生物的溶液来形成悬浮液，所述悬浮液包含曲前列环素或其衍生物和离子交换树脂的离子络合物。曲前列环素/离子交换树脂优选地形成共振体(resonate)，其用功能包衣进行涂覆来减缓溶解过程中曲前列环素的释放。涂覆的共振体可制备成悬浮液，用于最终的剂型。
附图
图1显示了曲前列环素二醇胺(diolamine)的UV吸收光谱，且标出了曲前列环素二乙醇胺在228nm(2.563)和270nm(0.757)处的光学密度(OD)。光谱仪作为原始数据来产生数据，然后产生空白校正的图谱，校正溶剂。平均光谱是用空白校正的两种图谱的平均值。使用平均图谱来计算浓度。
图2A-B显示曲前列环素在228nm(A)和270nm(B)处的光学密度与曲前列环素浓度的函数。
图3显示在与曲前列环素二醇胺络合之前的PUROLITETM(A)和DUOLITETM(B)树脂的光学照片。
图4显示在曲前列环素二醇胺：树脂比例为1:1(w/w)下将曲前列环素二醇胺与PUROLITETM树脂混合时，未结合的曲前列环素二醇胺的浓度与时间的函数。
图5A显示i)曲前列环素二醇胺负载/克PUROLITETM树脂以及ii)在PUROLITETM树脂和曲前列环素络合过程中的曲前列环素二醇胺负载效率。图5B是PUROLITETM和曲前列环素络合物的光学照片。
图6A显示i)曲前列环素负载/克DUOLITETM树脂以及ii)在DUOLITETM树脂和曲前列环素络合过程中的曲前列环素二醇胺负载效率。图6B是DUOLITETM和曲前列环素络合物的光学照片。
具体描述
除非另有说明，“一个”或“一种”指一个/种或多个/种。
曲前列环素的描述参见美国专利号4,306,075。曲前列环素和其它环前列腺素衍生物可参见下述文献来制备：Moriarty等，J.Org.Chem.2004,69,1890-1902,《未来药物(Drug of the Future)》,2001,26(4),364-374,美国专利号6,441,245,6,528,688,6,700,025,6,809,223,6,756,117,8,461,393,8,481,782,8,242,305,8,497,393,8,748,657,和8,940,930,美国专利申请公开号2012/0190888和2012/0197041,以及PCT公开号WO2012/009816。
曲前列环素的各种应用和形式参见例如美国专利号5,153,222,5,234,953,6,521,212,6,756,033,6,803,386,7,199,157,6,054,486,7,417,070,7,384,978,7,879,909,8,563,614,8,252,839,8,536,363,8,410,169,8,232,316,8,609,728,8,350,079,8,349,892,7,999,007,8,658,694,8,653,137,8,747,897,和8,969,409,美国专利申请公开号2005/0165111,2009/0036465,2008/0200449,2010/0076083,2012/0216801,2008/0280986,2009/0124697,2013/0261187,2014/0275262,2014/0275616,和2014/0288314,以及PCT申请公开号WO00/57701。
本发明涉及阴离子交换树脂与曲前列环素及其衍生物的络合物。
和OrenitramTM全部包含曲前列环素作为活性成分，且已被美国食品和药物管理局批准用于治疗肺动脉高压(PAH)。曲前列环素注射物通过皮下地或静脉地来注射。曲前列环素吸入溶液通过使用雾化器的吸入来注射。曲前列环素延伸的释放片剂是口服的。
曲前列环素的化学名称是2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊[b]萘-5-基氧)乙酸，且具有下述结构:
在pH值为曲前列环素pKa以上2个pH单位的溶液中，在曲前列环素羧酸盐部分，曲前列环素具有净负电荷。这个负电荷可用来与阴离子交换树脂形成离子络合物。
与阴离子交换树脂的离子络合物还可通过具有羧酸盐部分的曲前列环素衍生物来形成。这种曲前列环素衍生物可为一种或多种曲前列环素酯，例如在美国专利号7,417,070中披露的那些，该文的曲前列环素酯的内容通过引用纳入本文。曲前列环素衍生物还可为“聚乙二醇化”曲前列环素，即连接到聚乙二醇的曲前列环素，例如在PCT公开号WO00/57701和美国专利申请公开号2014/0288314中披露的聚乙二醇化曲前列环素形式，以上各文的曲前列环素形式的内容通过引用纳入本文。除非另有说明，如本文所使用，“曲前列环素”包括游离酸曲前列环素、曲前列环素的药学上可接受的盐、曲前列环素衍生物以及曲前列环素衍生物的药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，曲前列环素衍生物可为曲前列环素的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”指盐是药学上可接受的，且具有所需的药学活性。药学上可接受的盐可为曲前列环素的药学上可接受的有机或无机碱盐。代表性药学上可接受的盐包括例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐。药学上可接受的盐可包括碱加成(base addition)盐。曲前列环素的碱加成盐可与钠、氨水、钾、钙、钡、锂、镁、铯、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、氨丁三醇(tromethamine)、胆碱、L-赖氨酸、L-精氨酸等来形成。曲前列环素的盐的描述参见例如美国专利号7,417,070和美国专利申请号2014/0275616,以上各文的曲前列环素盐的内容通过引用纳入本文。
如本文所使用，术语“曲前列环素-离子交换树脂络合物”指通过下述形成的离子络合物：a)曲前列环素、曲前列环素的药学上可接受的盐、曲前列环素衍生物和曲前列环素衍生物的药学上可接受的盐中的至少一种和b)离子交换树脂，例如阴离子交换树脂。
多种阴离子树脂可用来与曲前列环素衍生物形成络合物。合适的离子交换树脂可为水溶性的，且可包括含有官能团的有机和/或无机基质，其是离子的或在适当的pH条件下能被离子化。离子交换树脂可为药学惰性的。有机基质可为合成的(例如，丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙苯的聚合物或共聚物)，或者部分合成的(例如，改性的纤维素和葡聚糖)。无机基质可包括用离子基团的添加改性的硅胶。对于阴离子树脂而言，共价地连接的离子基团可为强碱性的(例如，季氨基，例如三甲基铵基团,聚(丙烯酰胺-N-丙基三甲基铵氯化物(聚APTAC),或聚[(3-(甲基丙烯酰胺)-丙基]三甲基铵氯化物(聚MAPTAC))。阴离子树脂还可为弱碱性的(例如，伯胺、仲胺和/或叔胺基团，包括聚乙烯胺(polyethyleneamine))。离子交换树脂的药学应用参见例如Pande S.V.,M.D.Kshirsagar,和A.V.Chandewar,《药物可行进展国际学报(International Journal of Advances inPharmaceutical Sciences)》2.2.1(2011):8-16。一般来说，适用于离子交换色谱和用于例如水的去离子化应用的离子交换器类型适用于药物制剂的受控的释放。这种离子交换器的描述参见例如H.F.Walton，“离子交换原理(Principles of Ion Exchange)”(pp:312-343)以及“离子交换色谱的技术和应用(Techniques and Applications of Ion-ExchangeChromatography)”(pp:344-361)，《色谱(Chromatography)》.(E.Heftmann,编辑),vanNostrand Reinhold公司,纽约(1975).可使用的离子交换树脂可具有约6毫当量(meq)/克和优选地5.5meq/克或更低的交换容量。在一些实施方式中，离子交换树脂具有5meq/克或更低、4.5meq/克或更低、4meq/克或更低、3.5meq/克或更低或者3meq/克或更低的交换容量。在一些实施方式中，离子交换树脂具有0.5meq/克-4meq/克,1.0meq/克-3meq/克,1.5meq/克-2.5meq/克,或者1.8meq/克-2.2meq/克的交换容量。
通常，离子交换树脂颗粒的尺寸是约5微米-约1000微米。在一些实施方式中，离子交换树脂颗粒的尺寸可为约10微米–约750微米,20微米-500微米,50微米-400微米,50微米-200微米,以及75微米-125微米。在一些实施方式中，离子交换树脂的尺寸可为约100微米。在一种实施方式中，液体剂型中使用的颗粒可为用于液体剂型的在约40微米-约250微米的范围之内。在一些实施方式中，以固体剂型组合物(例如片剂和胶囊)使用的颗粒可为1000微米或更小。显著低于下限的颗粒尺寸难以在加工的所有步骤中处理。通常，未涂覆的药物离子交换树脂颗粒可倾向于在这些范围的低端点，而涂覆的药物离子交换树脂颗粒可倾向于在这些范围的高端点。然而，未涂覆的和涂覆的药物离子交换树脂颗粒可设置在这些尺寸范围之内。
可将规则形状的和不规则形状的颗粒用作树脂。规则形状的颗粒是基本上符合几何形状的那些颗粒，例如球形、椭圆形、圆柱形等。不规则形状的颗粒是不认为是规则形状的所有颗粒，例如具有无定形形状的颗粒以及因为表面通道或变形而具有增加的表面积的颗粒。
阴离子交换树脂的一种示例是消胆胺(cholestyramine)树脂，其是一种强碱1型阴离子交换树脂粉末且具有聚苯乙烯基质和季铵官能团。可交换的阴离子通常是氯化物，其可交换另一种阴离子物质或者被另一种阴离子物质取代。一种市售消胆胺树脂是PUROLITETM A430MR树脂。如其制造商Purolite所述,这种树脂具有小于150微米的平均典型粒度，4-6范围中的pH，以及1.8-2.2meq/干燥克(gm)的交换容量。另一种药物级消胆胺树脂可作为DUOLITETM AP143/1094购自罗门哈斯(Rohm and Haas)公司。DUOLITETM AP143/1094由制造商描述为具有下述粒度：95％小于100微米，且40％小于50微米。DUOLITETM AP143/1094还被制造商描述为具有4.0-6.0(浆料数值)的pH,13.0％-14.0％的氯化物含量，以及1.8-2.2meq/干燥克的乙醇酸钠(sodium glycholate)交换容量。来自这些和其它树脂的供应商的市售文献通过引用结合于此(PUROLITE A-430MR；DOW消胆胺USP,表格编号177-01877-204,陶氏化学公司；DUOLITE AP143/1083,罗门哈斯公司,IE-566EDS—二月06)。
在一些实施方式中，阴离子交换树脂可为聚胺基树脂。例如，在一些实施方式中，可使用利用丙烯酸或聚丙烯酸基质例如聚氨基丙烯酰胺(polyaminoacrylamide)的聚胺基树脂。聚胺基树脂的一种示例是PUROLITETM A830EMR。
在一些实施方式中，阴离子交换树脂可为胆汁酸螯合剂或树脂。胆汁酸螯合剂的示例包括消胆胺(商标Questran,Questran Light,Cholybar,Olestyr),考来替泊(colestipol)(商标Colestid,Cholestabyl),考来维纶(colesevelam)(在欧洲作为Cholestagel销售，在美国作为Welchol销售)。胆汁酸螯合剂的描述参见例如美国专利号4,093,657,4,185,088,4,593,073,5,091,175,5,491,397,5,607,669,5,679,717,5,693,675,5,917,007,5,919,832,5,929,184,6,066,678,6,129,910,6,190,649,6,203,785,6,271,264,6,294,163,6,433,026,6,517,825,6,610,283,6,784,254,7,101,916,7,125,547,和7,229,613以及美国专利申请公开号2004/0151687,2007/0098678,2007/0122375,2007/0190021,2008/0261942,2010/0179235,2011/0152204,2013/0022570,和2013/189215。
在一些实施方式中，包含曲前列环素和离子交换树脂的组合物可通过下述来制备：混合离子交换树脂例如消胆胺树脂与曲前列环素(例如曲前列环素的药学上可接受的盐)的溶液例如水性溶液，以形成包含离子交换树脂以及曲前列环素或其衍生物的离子络合物的悬浮液或分散体。类似地，在一些实施方式中，包含曲前列环素和离子交换树脂的组合物可通过下述来制备：混合曲前列环素(例如曲前列环素的药学上可接受的盐)的溶液例如水性溶液与离子交换树脂例如消胆胺树脂，以形成包含曲前列环素或其衍生物以及离子交换树脂的离子络合物的悬浮液或分散体。这种悬浮液随后可搅拌、混合或以其它方式搅拌至少15分钟,至少30分钟,至少45分钟,至少60分钟,至少75分钟,至少90分钟,至少120分钟,至少150分钟,至少180分钟,至少210分钟,至少240分钟,至少270分钟,或至少360分钟。在搅拌、混合或以其它方式搅拌之后，可过滤所得悬浮液或分散体。过滤分离共振体与任何游离曲前列环素，只留下作为固体的共振体。过滤器孔径可小至约1微米直径，因为树脂初始地是约100微米。
可使用本技术领域所公知的方法来实现将曲前列环素结合到离子交换树脂。阴离子交换树脂可以Cl-或OH-形式来使用。因此，对于酸性药物例如曲前列环素(包括其衍生物)与阴离子交换树脂的结合反应可如下所述：(a)树脂(如果处于Cl-形式)加上药物(处于盐形式)；(b)树脂(如果处于Cl-形式)加上药物(作为游离酸)；(c)树脂(处于OH-形式)加上药物(处于盐形式)；(d)树脂(处于OH-形式)加上药物(作为游离酸)。除了(d)之外，所有这些反应具有离子副产物，且当进行反应时产生的阴离子与阴离子药物竞争树脂上的结合位点。这通常导致在平衡时，将降低水平的药物结合到离子交换树脂。对于酸性药物，可通过反应(d)来实现药物和树脂的化学计量结合。例如，结合可作为间歇或柱过程来进行，如本技术领域所公知。
优选地，通过过滤来收集这样形成的药物-离子交换树脂络合物，并用适当的溶剂洗涤来除去未结合的药物或副产物。络合物可在室温下或在升高的温度下或在真空下，在盘中、在流化床干燥器中、微波中或其它合适的干燥器中空气干燥。
在制备络合物的一些实施方式中，当将药物例如曲前列环素负载进入具有独特颗粒尺寸的离子交换树脂时，使用间歇平衡。总离子交换容量表示在理想实验条件下测量的用于离子交换阳离子或阴离子的可实现的容量的最大值。当将药物负载到离子交换树脂上时实现的容量将受到例如下述因素的影响，例如离子交换树脂对药物的固有的选择性、负载溶液中药物的浓度以及也在负载溶液中存在的竞争离子的浓度。负载速率将受到下述影响：药物的活性以及药物的分子尺寸以及在负载过程中聚合物相的溶胀所到达的程度。
当利用间歇或平衡方法来将药物负载到离子交换树脂上时，可理想地将尽可能多的药物负载到离子交换树脂上。在单一平衡阶段中，不太可能完全地从负载溶液转移药物。因此，可需要多于一次平衡来实现到达离子交换树脂上的所需的负载。尽管从最终阶段进行的液相损失药物，使用两个或多个负载阶段，在阶段之间从液相分离树脂，是实现将药物到达离子交换树脂上的最大负载的方式。
以曲前列环素-离子交换树脂颗粒的重量计，可负载到离子交换树脂上的曲前列环素的量可为1％-75％或2％-70％或3％-60％或5％-50％或10％-40％或者这些范围之内的子范围。负载是曲前列环素的量/树脂的量，且曲前列环素负载的量可为例如1.6g的曲前列环素/克树脂。
在一些实施方式中，离子交换树脂可为消胆胺树脂，例如DUOLITETM或PUROLITETM树脂，且曲前列环素(曲前列环素的重量基于游离曲前列环素而不是其衍生物)和干燥树脂的重量比可为1:10到10:1或1:5到5:1或1:3到3:1或1:2.5到2.5:1或1:2到2:1或1:1.8到1.8:1或1:1.6到1.6:1或1:1.5到1.5:1或1:1.4到1.4:1或1:1.3到1.3:1或1:1.2到1.2:1或1:1.1到1.1:1或者这些范围之内的子范围或数值。
在悬浮液制剂的一些实施方式中，曲前列环素/离子交换树脂络合物可以下述方式来制备：当在水性悬浮介质中分散用于口服时，曲前列环素浓度将为0.1-20mg/ml,0.2-15mg/ml,0.5-10mg/ml,或约1mg/ml–约5mg/ml。
在一些实施方式中，离子交换树脂可为消胆胺树脂，例如DUOLITETM或PUROLITETM树脂，且曲前列环素/离子交换树脂络合物可以下述方式来制备：在水性介质中分散时，曲前列环素的浓度是0.1-100mg/ml或者0.2-90mg/ml或者0.3-80mg/ml或者0.5mg/ml-70mg/ml或者1mg/ml-50mg/ml或者这些子范围之内的范围。
在一些实施方式中，可通过用释放阻滞剂处理曲前列环素-离子交换树脂络合物，来进一步延长或改性来自曲前列环素-离子交换树脂组合物的药物释放。释放阻滞剂可包括水不溶性聚合物或者水不溶性聚合物的组合。
在一些实施方式中，释放阻滞剂不在曲前列环素-离子交换树脂络合物上形成独立的层，而是与其形成基质。合适的释放阻滞剂的示例包括例如聚乙酸乙烯酯聚合物或包含其的聚合物混合物(例如,KOLLICOAT SR 30D),醋酸纤维素，乙基纤维素聚合物丙烯酸基聚合物或共聚物(如，代表性的丙烯酸树脂的EUDRAGIT家族),邻苯二甲酸纤维素,或这种水不溶性聚合物或聚合物系统的组合,这些都是本文所用的术语“释放阻滞剂”。这些阻滞剂可进一步延长或改变曲前列环素从曲前列环素-离子交换树脂络合物的释放，且最大化获得所需的释放分布。此外，在一些情况下，使用释放阻滞剂可实现减少获得延长药物释放(其可为例如最高达24小时)所需的包衣厚度的量。这些阻滞剂可以基本上纯的形式来使用，或者作为从供应商获得的市售制剂使用。释放阻滞剂的使用参见例如美国专利号8,597,684。
在一些实施方式中，曲前列环素-离子交换树脂络合物可包括包衣。换句话说，在一些实施方式中，曲前列环素-离子交换树脂络合物的颗粒可进行涂覆。在一些实施方式中，这种包衣可为水不溶性包衣。在其它实施方式中，包衣可为聚合物包衣(即，包括一种或多种聚合物的包衣)，优选地水不溶性聚合物包衣(即，包括一种或多种水不溶性聚合物的包衣)。可用于包衣的聚合物的示例包括但不限于聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、乙基纤维素聚合物(如Surerelease)、邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙基酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、氨基烷基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯。在一些实施方式中，可使用包括醋酸纤维素的包衣。
制备和施加聚合物包衣的方法是本技术领域所公知的。在一些实施方式中，可通过在曲前列环素/离子交换树脂络合物上喷涂包含涂覆聚合物的溶液或悬浮液来沉积包衣。在这种喷涂过程中，曲前列环素/离子交换树脂络合物可悬浮在流化床中，例如Wurster柱。
在一些实施方式中，以重量计，包衣层可为未涂覆的曲前列环素-离子交换树脂络合物的0.5％-200％,1％-150％,1.5％-100％,2.0％-75％,2.5-50％,3％-30％,或者这些范围之内的子范围。在一些实施方式中，除了一种或多种水不溶性聚合物以外，包衣还可包括增塑剂。增塑剂可促进曲前列环素-离子交换树脂络合物的均匀涂覆和/或增强阻挡包衣层的拉伸强度。合适的增塑剂是水溶性的和水不溶性的。合适的增塑剂的示例包括例如癸二酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁基、柠檬酸三丁基、三醋精、Soluphor P,及其混合物。其它增塑剂的描述参见美国专利申请公开号2003/0099711 A1。
当包衣包括醋酸纤维素聚合物时，这种聚合物的量以重量计可为最终包衣的10％-99％,30％-95％,40％-90％,50-90％或这些范围之内的子范围。
可调节设计为口服消化药物组合物(例如液体悬浮液、片剂、囊片等)的涂覆的曲前列环素-离子交换树脂络合物的释放速率，以提供在下述时间段中的所需的药物释放分布：1-36小时,2小时-30小时,2小时-24小时,4-24小时,6-24小时,8-24小时，或这些范围之内的子范围。
这种可编程的释放速率主要可通过下述两个变量中的至少一种来控制-(1)聚合物包衣的厚度和(2)如上所述，使用释放阻滞剂组分，其添加到曲前列环素-离子交换树脂络合物来形成细颗粒基质，然后进行聚合物膜涂覆步骤。
可通过下述将曲前列环素-离子交换树脂络合物用于治疗病情，其中已知曲前列环素是有用的：将治疗有效量的包含曲前列环素-离子交换离子络合物的组合物给予有需要的对象，例如人类。这种病情包括肺动脉高压，周围性血管疾病,包括间歇性跛行,缺血性病变,严重的肢体缺血,糖尿病神经性足溃疡，肾功能衰竭。在一种实施方式中，将包含曲前列环素-离子交换离子络合物的组合物注入患者来治疗肺动脉高压，包括具有NYHA类II-IVPAH病症的患者以及具有WHO功能类II-III病症和PAH病因学的患者。
曲前列环素-离子交换树脂络合物可容易地根据本技术领域所公知的方法，使用药学上可接受的赋形剂来制备。在一些实施方式中，制剂可只包含未涂覆的曲前列环素-离子交换树脂络合物(即，这种制剂不包含涂覆的曲前列环素-离子交换树脂络合物)。在一些实施方式中，制剂可只包含涂覆的曲前列环素-离子交换树脂络合物(即，这种制剂不包含未涂覆的曲前列环素-离子交换树脂络合物)。又在一些实施方式中，制剂可包含涂覆的和未涂覆的曲前列环素-离子交换树脂络合物的混合物。在这种混合物制剂中，涂覆的和未涂覆的曲前列环素-离子交换树脂络合物之间的重量比例可变化。在一些实施方式中，涂覆的和未涂覆的曲前列环素-离子交换树脂络合物之间的重量比例可为100:1到1:100,50:1到1:50,20:1到1:20,10:1到1:10,5:1到1:5,2:1到1:2,或这些范围之内的任意子范围。
曲前列环素-离子交换树脂络合物可制造用于通过合适的路径来递送，包括口服地、局部地、腹腔内、经皮肤地、舌下的肌内、直肠给药、经口含化、鼻内、脂质体地、通过吸入、阴道地、眼内地、通过局部递送(例如,通过导管或支架)、皮下注射、脂肪内、关节内、静脉注射或鞘内。
这样制备的曲前列环素-离子交换树脂组合物可储存用于后续使用或者使用常规药学上可接受的载体及时制备，以制备用于口服地、鼻胃管或通过其它方式地输送的最终可消化的组合物。例如，组合物可具有液体制剂例如悬浮液的形式，或固体制剂，例如胶囊、片剂、含片(sublingual)、粉末、晶片、条、凝胶包括液体凝胶等。在一种实施方式中，片剂制造成口服崩解的片剂。这种口服溶剂片剂可在嘴中在小于约60秒中崩解。
在一些实施方式中，曲前列环素-离子交换树脂组合物可制造成固体剂型，例如药丸、片剂、胶囊、囊片或粉末。在一些实施方式中，曲前列环素-离子交换树脂制剂可制造成口服液体剂型，例如溶液、糖浆、悬浮液、酏剂、浓缩物、乳液或分散体。
可使用常规药学上可接受的载体或赋形剂以及熟知的技术，来制备曲前列环素-离子交换树脂组合物。虽然无意受限于理论，这种常规载体或吸附剂包括稀释剂、粘结剂和粘合剂(如纤维素衍生物和丙烯酸衍生物)、润滑剂(如硬脂酸镁或硬脂酸钙或植物油、聚乙烯乙二醇、滑石、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯)、增稠剂、增溶剂、润湿剂、崩解剂、着色剂、调味料、稳定剂、甜味剂和各种各样的材料例如缓冲剂和吸附剂，以制备特定的药物组合物。稳定剂可包括防腐剂和抗氧化剂，以及其它组分，这对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。
合适的增稠剂包括例如黄芪胶、黄原胶、膨润土、淀粉、金合欢和纤维素的低烷基醚(包括纤维素醚的羟基和羧基衍生物)。纤维素的示例包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(MCC)以及具有羧基甲基纤维素钠的MCC。在一种实施方式中，使用黄芪胶，且其包括的量为组合物的约0.1-约1.0重量％/体积(w/v)以及更优选地组合物的约0.5％w/v。在另一种实施方式中，使用黄原胶，其量为约0.025–约0.5％w/v以及优选地约0.25％w/v。
曲前列环素-离子交换树脂组合物可包括润湿剂组合物来赋予液体更大的粘度和稳定性。可用于最终制剂的合适的润湿剂包括甘油、聚乙二醇、丙二醇及其混合物。
本发明的口服液体组合物还可包括一种或多种表面活性剂，其量为总制剂的最高达约5.0％w/v且优选地为约0.02％w/v到约3.0％w/v。用于制备本发明的最终组合物的表面活性剂通常是有机材料，其有助于成分在水性系统中的稳定和分散，以用于合适的均匀的组合物。优选地，选择的表面活性剂是非离子表面活性剂例如聚(氧乙烯)(20)失水山梨醇单油酸酯以及失水山梨醇单油酸酯。这些作为TWEENS和SPANS市售，且以各种结构和分子量来制造。
合适的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯20,聚山梨醇酯40,聚山梨醇酯80及其混合物。最优选地，使用聚山梨醇酯80。表面活性剂组分可中总组合物的约0.01–约2.0％w/v，且优选地可占组合物总重量的0.1％w/v。
可使用可与聚山梨醇酯组合使用的第二乳化剂/表面活性剂，其可为泊咯沙姆(poloxamer)例如Poloxamer 407。泊咯沙姆407具有约22的HLB(亲水/亲脂平衡)，且以商标Pluoronic-127(BASF--NJ)出售。可以基本上相等的量，来使用这两种表面活性剂。例如，泊咯沙姆407和聚山梨醇酯80可各自以下述水平一起使用：制剂的总重量的约0.02–约4.0％w/v。
可通过将曲前列环素-离子交换树脂组合物分散在合适的水性载剂中来获得水性悬浮液，任选地添加合适的粘度增强剂(例如，纤维素衍生物、黄原胶等)。可通过将上述组合物分散于合适的非水性基载剂中来获得非水性悬浮液，任选地添加合适的粘度增强剂(例如，氢化食用脂、铝状态(aluminum state)等)。合适的非水性载剂包括例如杏仁油、花生油、大豆油或大豆油或分馏植物油,如分馏椰子油。
可使用的防腐剂包括但不限于：苯甲酸钠、山梨酸钾、依地酸盐(也称为乙二胺四乙酸盐，或EDTA，如依地酸二钠)和对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯)以及山梨酸。可用的防腐剂包括如上所述的一些螯合剂以及其它螯合剂，例如次氮基三乙酸(NTA)，乙二胺四乙酸(EDTA)，羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)，二乙烯三胺戊酸(DPTA),1,2-二氨基丙烷四乙酸(1,2-PDTA),1,3-二氨基丙烷四乙酸(1,3-PDTA),2,2-乙烯二氧双[乙基亚氨基二(醋酸)](EGTA),1,10-双(2-吡啶基甲基)1,4,7,10-四重叠癸烷(BPTETA)；乙二胺(EDAMINE)，反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N',N'–四乙酸(CDTA)；乙二胺-N,N'-二醋酸盐(EDDA),吩嗪硫酸甲酯(phenazinemethosulphate)(PMS)；2,6-二氯-靛酚(DCPIP),双(羧甲基)二重氮-18-冠-6(CROWN),卟吩(porphine),叶绿素,二巯基丙醇(2,3-二巯基-1-丙醇)、柠檬酸、酒石酸、反丁烯二酸、苹果酸和它们的盐。上述防腐剂是示例性的，但每种防腐剂在每种制剂中必须进行评价以确保防腐剂的相容性和效力。用于评估防腐剂在药物制剂中的效率的方法是本技术领域所公知的。优选的防腐剂是对羟基苯甲酸酯(paraben)防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯是最优选的。优选地，制剂中同时存在对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，且对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的比例是约2.5:1到约16:1,且在一些实施方式中，是9:1。
在其中利用辅料甜味剂的情况下，可设想包括本技术领域所公知的那些甜味剂，包括天然和人造的甜味剂。因此，其他甜味剂可选自以下非限制性列表：水溶性甜味剂如单糖；双糖和多糖如木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、果糖、蔗糖、白糖(sugar)、麦芽糖、部分水解淀粉、或玉米糖浆固体；和糖醇，例如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇及其混合物。
一般来说，甜味剂的量将根据选定用于特定液体制剂的所需的甜味剂的量而变化。当食用容易提取的甜味剂时，这个量通常为最终液体组合物的0.001到约90重量％/体积。如上所述的水溶性甜味剂优选地以下述量来使用：最终液体组合物的约5％-约70％重量/体积,且最优选地约10％-约50％重量/体积。相反，人造甜味剂(例如，三氯蔗糖、安赛蜜K和二肽基甜味剂)以下述量来使用：最终液体组合物的约0.005％-约5.0％和最优选地约0.01％-约2.5％重量/体积。这些量通常需要来实现所需的甜味水平，与从风味油实现的风味水平无关。
合适的风味料包括单独地和混合的天然和人造香料和薄荷，例如薄荷,薄荷醇,人工香草,肉桂,各种水果香料，设想了精油(例如麝香草酚、桉油精(eculyptol)、薄荷脑、水杨酸甲酯)等。所用的风味料的量通常是喜好问题，其受到例如香料类型、单独的香料和所需强度的影响。因此，量可变化以在最终产品中获得所需的结果。这种变化在本领域普通技术人员的能力之内，且无需过度实验。风味料通常以取决于单独的香料而变化的量来使用，且可例如量为约0.01％-约3％重量/最终组合物重量的体积。
可用的着色剂包括颜料例如二氧化钛，其可以下述量来包括：最高达约1％重量/体积，且优选地最高达约0.6％重量/体积。此外，着色剂可包括适用于食品、药物和化妆品应用的染料，也称作D&C以及F.D.&C.染料等。接受的用于上述应用范围的材料优选地是水溶性的。示例性实施例包括靛蓝类染料，也称作F.D.&C.蓝2号,其是5,5'靛蓝锡二磺酸的的二钠盐。类似地，称作F.D.&C.绿色1号的染料包括三苯甲烷染料，且是4-[4-N-乙基对-磺酰苄基氨基(sulfobenzylamino))二苯基雅甲基]-[1-(N-乙基-N-对-锍苄基(sulfoniumbenzyl))-2,-5-环己二亚烯胺(cyclohexadienimine)]。所有F.D.&C.以及D.&C.及其相应的化学结构的全面描述可参见《Kirk-Othmer化学技术百科全书》，第5卷，第857-884页，其内容被纳入本文作为参考。
可使用的合适的油和脂肪将包括部分氢化的植物脂肪或动物脂肪，例如椰子油、棕榈仁油、牛油、猪油等。相对于可吃的产品，这些成分通常以下述量来使用：最高达约7.0重量％，以及优选地最高达约3.5重量％的最终产品。
在组合物中还可使用润湿剂来促进分散任何疏水性成分。应选定组合物中润湿剂的浓度，以实现成分在组合物之内的最佳分散，且使用最低可用浓度的润湿剂。应理解，过量浓度的润湿剂可导致组合物例如悬浮液发生絮凝。本领域普通技术人员熟知合适的经验方法来决定适当的润湿剂和浓度，以实现最佳的分散且避免絮凝。合适的润湿剂列于美国药典29。
本文所述的实施方式进一步通过下述的工作实施例，通过不限制的方式来阐述。
实施例
绪论
进行研究来开发曲前列环素的持续释放的液体剂型，其中可控制药物(曲前列环素)的释放速率。在这个研究中，曲前列环素和离子交换树脂(IER)即消胆胺树脂之间的络合物表征为用于曲前列环素的持续释放剂型的候选物。
材料
曲前列环素二醇胺(UT-15C)和曲前列环素(UT-15)的化学结构式如下:
在本研究中，使用以下材料：1)曲前列环素二醇胺(UT-15C)批料编号:D02D11017；2)PUROLITETM A430MR消胆胺树脂,批料编号:2009Y/14/5,由Purolite SRL(Brasov,罗马尼亚)友情提供；和3)DUOLITETM AP143/1083消胆胺树脂USP,批料编号:A075DBL013,由陶氏化学公司(Chauny,法国)友情提供。
方法
使用Fluostar Omega BMG Labtech UV光谱仪，从220nm到350nm使用约0.1mg/mL的曲前列环素二醇胺溶液来进行UV吸收测量，以测定λ最大。使用已知浓度的曲前列环素建立228nm和270nm的两标准曲线。测定达到结合的和未结合的曲前列环素与IER的平衡的时间。将1克的树脂添加到100mL的10mg/mL曲前列环素溶液。在悬浮液搅拌4小时，且在30,60,90,120,180,和240分钟处获得1毫升样品。通过0.45-μm PTFE过滤器来过滤每一样品，且通过UV光谱法来测定所得溶液的曲前列环素浓度。使用已知浓度的曲前列环素和1克的树脂在1:0.5,1:1,1:2,和1:4,树脂:曲前列环素(w/w)的比例下，进行络合实验。分别评估两种树脂，即PUROLITETM和DUOLITETM。基于初始和最终曲前列环素浓度之间的差异，来计算络合的曲前列环素的量/克树脂。基于下述公式来计算百分比负载效率：(1-[未结合的曲前列环素]/[初始曲前列环素])*100。使用Leica DM IL LED光学显微镜和Leica DMC2900显微镜照相机，获得每一树脂在与曲前列环素络合之前和之后的光学照片。
结果
图1-6显示实验结果。具体来说，图1显示曲前列环素二乙醇胺的UV吸收图谱，其在228nm和270nm处具有最大值。图2A和2B显示用于基于在228nm(2A)和270nm(2B)处的曲前列环素吸收来测定未结合的曲前列环素(二乙醇胺)的浓度的校准曲线。使用270nm曲线来计算络合实验中的所有的浓度。
图3A和图3B分别显示在络合之前的PUROLITETM和DUOLITETM树脂的光学照片。
图4的图片显示在以1:1(w/w)的曲前列环素：树脂比例将曲前列环素与PUROLITETM树脂混合时，未结合的曲前列环素的浓度与时间的函数。图4表明在达到平衡之前，未结合的曲前列环素浓度显著下降。
在周围环境和冷冻环境下，测定曲前列环素二乙醇胺在14天之后稳定。还显示曲前列环素二乙醇胺与评估中所用的0.45-微米聚四氟乙烯(PTFE)过滤器没有结合效应。
图5A的图片显示i)曲前列环素二醇胺负载/克树脂以及ii)在PUROLITETM树脂和曲前列环素二醇胺络合过程中的曲前列环素二乙醇胺负载效率。图5B是PUROLITETM和曲前列环素二醇胺络合物的光学照片。
图6A的图片显示i)曲前列环素负载/克树脂以及ii)在DUOLITETM树脂和曲前列环素络合过程中的曲前列环素负载效率。图6B是DUOLITETM和曲前列环素络合物的光学照片。
结论
曲前列环素在228nm和270nm的波长处具有λmax。曲前列环素与消胆胺树脂形成离子络合物。在1小时的搅拌之后，达到结合的和未结合的曲前列环素与树脂的平衡。随着曲前列环素二乙醇胺的浓度增加，将更多的药物络合到树脂，但在其中结合的曲前列环素的最大量达到1.6g/g树脂之后，开始进入平稳状态。使用更低浓度的曲前列环素二乙醇胺时，负载更有效，其中几乎全部的药物结合到树脂。用于络合的优选的比例可为1:1,树脂:药物，其中可结合大多数的药物，具有最少量的废弃物。
其它文献
Pande S.V.等,《药物科学进展国际学报(International Journal of Advancesin Pharmaceutical Sciences)》2.2.1(2011):8-16.印刷品，该文的全部内容通过引用纳入本文。
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虽然上文中提到具体实施方式，但应理解本发明并不受其限制。本领域普通技术人员应理解，可对所公开的实施方式进行各种变动，这些变动应落入本发明范围。

Claims (20)

1.一种组合物，其包括a)曲前列环素或曲前列环素衍生物，以及b)阴离子交换树脂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，曲前列环素或曲前列环素衍生物与阴离子交换树脂形成离子络合物。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述曲前列环素是游离酸。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，曲前列环素是曲前列环素的药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，离子交换树脂包括胆汁酸螯合剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，胆汁酸螯合剂选自下组：消胆胺、考来维纶和考来替泊。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，离子交换树脂是消胆胺树脂。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，曲前列环素和消胆胺树脂之间的重量比是1:2到2:1。
9.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，其使用曲前列环素和消胆胺树脂的水性分散体来制备，其中所述分散体具有0.1mg/ml到100mg/ml的曲前列环素的浓度。
10.一种药物制剂，其包括i)在曲前列环素或曲前列环素衍生物与离子交换树脂之间形成的离子络合物，和ii)药学上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述制剂是悬浮液。
12.如权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述制剂是选自片剂和胶囊的固体剂型。
13.如权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述制剂是用于口服递送的液体剂型。
14.如权利要求10所述的制剂，其特征在于，还包括在所述离子络合物上的水不溶膜包衣。
15.如权利要求14所述的制剂，其特征在于，所述包衣包括聚合物。
16.如权利要求14所述的制剂，其特征在于，所述包衣包括醋酸纤维素。
17.如权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包括释放阻滞剂，其配置成延长或改变来自所述离子络合物的曲前列环素的释放。
18.如权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述制剂是受控释放的制剂，其提供在1小时-36小时的时间段上的曲前列环素的受控释放。
19.一种治疗肺动脉高压的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求10所述的制剂给予有需要的对象。
20.一种制备曲前列环素制剂的方法，所述方法包括：
混合离子交换树脂和含有曲前列环素或曲前列环素衍生物的溶液来形成悬浮液，所述悬浮液包括曲前列环素或曲前列环素衍生物与离子交换树脂的离子络合物。
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