KR20170016955A - 트레프로스티닐 제제 - Google Patents

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KR20170016955A
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Abstract

트레프로스티닐 및 이온-교환 수지를 포함하는 이온 복합체, 이러한 복합체에 기반한 제약 제제, 및 이온 복합체 및 제약 제제를 사용하는 질병 및 상태의 치료 방법이 제공된다.

Description

트레프로스티닐 제제 {TREPROSTINIL FORMULATIONS}
<관련 출원>
본 출원은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된, 2014년 6월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/011,689호의 우선권을 주장한다.
<기술분야>
본 개시내용은 프로스타시클린 유도체, 예컨대 트레프로스티닐과의 이온-교환 수지 복합체와 관련된다.
한 실시양태는 a) 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 및 b) 음이온 이온 교환 수지를 포함하는, 바람직하게는 이온 복합체 형태인 조성물이다.
또 다른 실시양태는 트레프로스티닐 또는 그의 유도체의 이러한 이온 복합체 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제이다.
또 다른 실시양태는 이온-교환 수지, 및 트레프로스티닐 또는 그의 유도체를 포함하는 용액을 부가혼합하여 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 및 이온-교환 수지의 이온 복합체를 포함하는 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는, 트레프로스티닐 제제의 제조 방법이다. 트레프로스티닐/이온-교환 수지는 바람직하게는 용해 동안 트레프로스티닐의 방출을 느리게 하도록 기능성 코트로 코팅된 레조네이트(resonate)를 형성한다. 코팅된 레조네이트는 최종 투여형을 위한 현탁액으로서 제제화될 수 있다.
도 1은 트레프로스티닐 디올아민의 UV 흡수 스펙트럼을 보여주며 트레프로스티닐 디에탄올아민의 광학 밀도(OD)를 나타낸다 (228 nm에서 2.563, 및 270 nm에서 0.757). 분광광도계는 초기 데이터인 데이터를 생성하고, 용매에 대해 보정된, 블랭크 보정된 스펙트럼이 이어진다. 평균 스펙트럼은 블랭크에 대해 보정된 두 스펙트럼의 평균이다. 평균 스펙트럼은 농도 계산에 사용된다.
도 2의 A 및 B는 트레프로스티닐 농도의 함수로서 228 nm(A) 및 270 nm(B)에서의 트레프로스티닐의 광학 밀도를 보여준다.
도 3은 트레프로스티닐 디올아민과 복합체화 되기 전의 퓨로라이트(PUROLITE)TM(A) 및 듀올라이트(DUOLITE)TM(B) 수지의 사진을 보여준다.
도 4는 트레프로스티닐 디올아민이 퓨로라이트TM 수지와 트레프로스티닐 디올아민:수지 비 1:1 (w/w)로 혼합될 때, 시간의 함수로서 결합되지 않은 트레프로스티닐 디올아민의 농도를 보여준다.
도 5A는 i) 퓨로라이트TM 수지의 그램 당 트레프로스티닐 디올아민 로딩 및 ii) 퓨로라이트TM 수지 및 트레프로스티닐 복합체형성 동안의 트레프로스티닐 디올아민 로딩 효율을 보여준다. 도 5B는 퓨로라이트TM 및 트레프로스티닐 복합체의 사진이다.
도 6A는 i) 듀올라이트TM 수지의 그램 당 트레프로스티닐 로딩 및 ii) 듀올라이트TM 수지 및 트레프로스티닐 복합체형성 동안의 트레프로스티닐 디올아민 로딩 효율을 보여준다. 도 6B는 듀올라이트TM 및 트레프로스티닐 복합체의 사진이다.
달리 구체화되지 않은 한, "한" 또는 "하나"는 하나 이상을 의미한다.
트레프로스티닐은 미국 특허 제4,306,075호에 기재되어 있다. 트레프로스티닐, 및 다른 프로스타시클린 유도체는 문헌 [Moriarty, et al in J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902], 문헌 [Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374], 미국 특허 제6,441,245호, 제6,528,688호, 제6,700,025호, 제6,809,223호, 제6,756,117호, 제8,461,393호, 제8,481,782호, 제8,242,305호, 제8,497,393호, 제8,748,657호, 및 제8,940,930호, 미국 공개 특허 출원 제2012/0190888호 및 제2012/0197041호, 및 PCT 공개 번호 WO2012/009816에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
다양한 용도 및/또는 다양한 형태의 트레프로스티닐은, 예를 들어, 미국 특허 제5,153,222호, 제5,234,953호, 제6,521,212호, 제6,756,033호, 제6,803,386호, 제7,199,157호, 제6,054,486호, 제7,417,070호, 제7,384,978호, 제7,879,909호, 제8,563,614호, 제8,252,839호, 제8,536,363호, 제8,410,169호, 제8,232,316호, 제8,609,728호, 제8,350,079호, 제8,349,892호, 제7,999,007호, 제8,658,694호, 제8,653,137호, 제8,747,897호, 및 제8,969,409호, 미국 공개 특허 출원 제2005/0165111호, 제2009/0036465호, 제2008/0200449호, 제2010/0076083호, 제2012/0216801호, 제2008/0280986호, 제2009/0124697호, 제2013/0261187호, 제2014/0275262호, 제2014/0275616호, 및 제2014/0288314호, 및 PCT 공개 번호 WO00/57701에 개시되어 있다.
본 발명은 음이온성 이온 교환 수지와 트레프로스티닐 및 그의 유도체의 복합체와 관련된다.
레모듈린(Remodulin)®, 티바소(Tyvaso)® 및 오레니트람(Orenitram)TM은 모두 트레프로스티닐을 활성 성분으로서 함유하며 미국 식품의약국에 의해 폐동맥 고혈압(PAH)의 치료에 대해 승인되었다. 레모듈린® 트레프로스티닐 주사는 피하 또는 정맥 내로 투여된다. 티바소® 트레프로스티닐 흡입액은 분무기(nebulizer)를 사용하여 흡입에 의해 투여된다. 오레니트람® 트레프로스티닐 서방정은 경구로 투여된다.
트레프로스티닐은 화학명 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-히드록시-1-((S)-3-히드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세트산으로 알려져있으며 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
트레프로스티닐은 그의 카르복실레이트 모이어티에서 그의 pKa보다 2 pH 단위 높은 pH 값의 용액에서 순 음전하를 갖는다. 이러한 음전하는 음이온성 이온-교환 수지와의 이온 복합체를 형성하는 데에 사용될 수 있다.
또한, 음이온성 이온-교환 수지와의 이온 복합체는 카르복실레이트 모이어티를 갖는 트레프로스티닐 유도체에 의해 형성될 수 있다. 이러한 트레프로스티닐 유도체는 하나 이상의 트레프로스티닐 에스테르, 예컨대 그의 트레프로스티닐 에스테르의 개시에 대한 참조로서 본원에 포함된 미국 특허 제7,417,070호에 개시된 것일 수 있다. 또한, 트레프로스티닐 유도체는 "페길화된(pegylated)" 트레프로스티닐, 즉, 폴리에틸렌 글리콜에 연결된 트레프로스티닐, 예컨대 그들의 트레프로스티닐 형태의 개시에 대한 참조로서 본원에 포함된 PCT 공개 번호 WO00/57701 및 미국 공개 특허 출원 제2014/0288314호에 개시된 페길화된 트레프로스티닐 형태일 수 있다. 달리 구체화되지 않은 한, 본원에 사용된 "트레프로스티닐"은, 유리 산 트레프로스티닐, 트레프로스티닐의 제약상 허용가능한 염, 트레프로스티닐 유도체, 및 트레프로스티닐 유도체의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 유도체는 트레프로스티닐의 제약상 허용가능한 염일 수 있다. "제약상 허용가능한 염"은 바람직한 약물학적 활성을 보유하며, 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 제약상 허용가능한 염은 트레프로스티닐의 제약상 허용가능한 유기 또는 무기 염기 염일 수 있다. 대표적인 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토염, 암모늄 염을 포함한다. 제약상 허용가능한 염은 염기 부가염을 포함할 수 있다. 트레프로스티닐의 염기 부가염은 나트륨, 암모니아, 칼륨, 칼슘, 바륨, 리튬, 마그네슘, 세슘, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, 트로메타민, 콜린, L-리신, L-아르기닌 등과 함께 형성될 수 있다. 트레프로스티닐의 염은, 예를 들어, 트레프로스티닐 염에 대한 그들의 개시에 대한 참조로서 각각 포함되는 미국 특허 제7,417,070호 및 미국 공개 특허 출원 제2014/0275616호에 개시되어 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "트레프로스티닐-이온-교환 수지 복합체"는 a) 하나 이상의 트레프로스티닐, 트레프로스티닐의 제약상 허용가능한 염, 트레프로스티닐 유도체, 및 트레프로스티닐 유도체의 제약상 허용가능한 염 및 b) 이온-교환 수지, 예컨대 음이온 이온-교환 수지에 의해 형성된 이온 복합체를 지칭한다.
다수의 음이온 수지가 트레프로스티닐 및 그의 유도체와 복합체를 형성하는 데에 사용될 수 있다. 적합한 이온-교환 수지는 수불용성일 수 있으며, 이온성이거나 적절한 pH 조건하에서 이온화 될 수 있는 관능기를 함유하는 유기 및/또는 무기 매트릭스를 포함할 수 있다. 이온-교환 수지는 약물학적으로 불활성일 수 있다. 유기 매트릭스는 합성(예를 들어, 아크릴산, 메타크릴산, 설폰화 스티렌, 설폰화 디비닐벤젠의 중합체 또는 공중합체), 또는 부분적 합성(예를 들어, 개질된 셀룰로스 및 덱스트란)일 수 있다. 무기 매트릭스는 이온성 기의 첨가에 의해 개질된 실리카 겔을 포함할 수 있다. 음이온 수지에 대해, 공유적으로 결합된 이온성 기는 강염기성(예를 들어, 4급 아미노기, 예컨대 트리메틸암모늄 기, 폴리(아크릴아미도-N-프로필트리메틸암모늄 클로라이드)(폴리APTAC), 또는 폴리[(3-(메타크릴로일아미노)-프로필] 트리메틸암모늄 클로라이드(폴리MAPTAC))일 수 있다. 또한, 음이온 수지는 약염기성(예를 들어, 폴리에틸렌 아민을 포함하는 1급, 2급, 및/또는 3급 아미노기)일 수 있다. 이온-교환 수지의 제약적 응용은, 예를 들어, 문헌 [Pande S.V., M. D. Kshirsagar, and A. V. Chandewar, International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences 2. 2.1 (2011): 8-16]에 개시되어 있다. 일반적으로, 이온-교환 크로마토그래피에서의 사용 및 물의 탈이온화와 같은 적용에 적합한 이온-교환제의 유형은 약제의 제어 방출에 사용하기에 적합하다. 이러한 이온-교환제는, 예를 들어, 에이치. 에프. 월튼(H. F. Walton)에 의해 문헌 [Chromatography. (E. Heftmann, editor), van Nostrand Reinhold Company, New York (1975)]의 문헌 ["Principles of Ion Exchange" (pp: 312-343)] 및 문헌 ["Techniques and Application of Ion-Exchange Chromatography" (pp: 344-361)]에 기재되어 있다. 사용할 수 있는 이온-교환 수지는 약 6 밀리당량(meq)/그램 및 바람직하게는 약 5.5 meq/그램 이하의 교환 용량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 이온-교환 수지는 5 meq/그램 이하, 4.5 meq/그램 이하, 4 meq/그램 이하, 3.5 meq/그램 이하, 또는 3 meq/그램 이하의 교환 용량을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 이온 교환 수지는 0.5 meq/그램 내지 4 meq/그램, 1.0 meq/그램 내지 3 meq/그램, 1.5 meq/그램 내지 2.5 meq/그램, 또는 1.8 meq/그램 내지 2.2 meq/그램의 교환 용량을 가질 것이다.
전형적으로, 이온-교환 수지 입자의 크기는 약 5 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터이다. 일부 실시양태에서, 이온-교환 수지 입자의 크기는 약 10 마이크로미터 내지 약 750 마이크로미터, 20 마이크로미터 내지 500 마이크로미터, 50 마이크로미터 내지 400 마이크로미터, 50 마이크로미터 내지 200 마이크로미터, 및 75 마이크로미터 내지 125 마이크로미터일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이온-교환 수지 입자의 크기는 약 100 마이크로미터일 수 있다. 한 실시양태에서, 액체 투여형에 사용한 입자는 액체 투여형에 대해 약 40 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터의 범위에 속할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여형 조성물, 예를 들어, 정제 및 캡슐에 사용한 입자는 1,000 마이크로미터 이하일 수 있다. 실질적으로 하한 미만인 입자 크기는 모든 처리 단계에서 다루기 어려울 수 있다. 일반적으로, 코팅된 약물-이온 교환 수지 입자가 이러한 범위의 상한에 있는 경향이 있을 수 있는 반면, 코팅되지 않은 약물-이온 교환 수지 입자는 이러한 범위의 하한에 있는 경향이 있을 수 있다. 그러나, 코팅된 및 코팅되지 않은 약물-이온 교환 수지 입자 둘 다 이러한 크기 범위에 속하도록 설계될 수 있다.
규칙적 및 불규칙적 형태의 입자 모두 수지로서 사용될 수 있다. 규칙적 형태의 입자는 기하학적 형태, 예컨대 구, 타원, 원통 등에 실질적으로 일치하는 입자이다. 불규칙적 형태의 입자는 규칙적 형태로 간주되지 않은 모든 입자, 예컨대 무정형의 입자 및 표면 통로 또는 변형으로 인해 증가된 표면적을 갖는 입자이다.
음이온 이온-교환 수지의 한 예는, 폴리스티렌 매트릭스 및 4급 암모늄 관능기를 갖는 강염기 1형 음이온 이온-교환 수지 분말인 콜레스티라민 수지이다. 교환가능한 음이온은 일반적으로 또 다른 음이온 종으로 교환될 수 있거나 대체될 수 있는 클로라이드이다. 상업적으로 입수가능한 콜레스티라민 수지는 퓨로라이트TM A430MR 수지이다. 그의 제조사가 기재한 바와 같이, 퓨로라이트, 이 수지는 150 마이크로미터 미만의 전형적 평균 입자 크기, 4 내지 6 범위의 pH, 및 1.8 내지 2.2 meq/건조 gm의 교환 용량을 갖는다. 또 다른 제약 등급 콜레스티라민 수지는 롬 앤드 하스(Rohm and Haas)로부터 듀올라이트TM AP143/1094로서 입수가능하다. 듀올라이트TM AP143/1094는 제조사에 의해 95 %는 100 마이크로미터 미만이며, 40 %는 50 마이크로미터 미만 범위인 입자 크기를 갖는 것으로 기재되어 있다. 또한, 듀올라이트TM AP143/1094는 제조사에 의해 pH 4.0 내지 6.0(슬러리 값), 13.0 % 내지 14.0 %의 클로라이드 함량, 및 1.8 내지 2.2 meq/건조 gm의 나트륨 글리콜레이트 교환 용량을 갖는 것으로 기재되어 있다. 이들 및 다른 수지의 공급자로부터의 상업적 문헌이 본원에 참조로서 포함되어 있다(퓨로라이트 A-430 MR; 다우(DOW) 콜레스티라민 USP, 제형 번호 제177-01877-204호, 다우 케미칼 컴퍼니(Dow Chemical Company); 듀올라이트 AP143/1083, 롬 앤드 하스 컴퍼니, IE-566EDS--2월 6일).
일부 실시양태에서, 음이온 이온-교환 수지는 폴리아민-기반 수지일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 아크릴 또는 폴리아크릴 매트릭스, 예컨대 폴리아미노아크릴아미드를 사용하는 폴리아민-기반 수지를 사용할 수 있다. 폴리아민-기반 수지의 한 예는 퓨로라이트TM A830EMR이다.
많은 실시양태에서, 음이온 이온-교환 수지는 담즙산 격리제 또는 수지일 수 있다. 담즙산 격리제의 예는 콜레스티라민(상표명 퀘스트란(Questran), 퀘스트란 라이트(Questran Light), 콜리바(Cholybar), 올레스티르(Olestyr)), 콜레스티폴(상표명 콜레스티드(Colestid), 콜레스타빌(Cholestabyl)), 콜레세브이람(유럽에서는 콜레스타겔(Cholestagel), 미국에서는 웰콜(Welchol)로 시판됨)을 포함한다. 담즙산 격리제는, 예를 들어, 미국 특허 제4,093,657호, 제4,185,088호, 제4,593,073호, 제5,091,175호, 제5,491,397호, 제5,607,669호, 제5,679,717호, 제5,693,675호, 제5,917,007호, 제5,919,832호, 제5,929,184호, 제6,066, 678호, 제6,129,910호, 제6,190,649호, 제6,203,785호, 제6,271,264호, 제6,294,163호, 제6,433,026호, 제6,517,825호, 제6,610,283호, 제6,784,254호, 제7,101,916호, 제7,125,547호, 및 제7,229,613호 및 미국 공개 특허 출원 제2004/0151687호, 제2007/0098678호, 제2007/0122375호, 제2007/0190021호, 제2008/0261942호, 제2010/0179235호, 제2011/0152204호, 제2013/0022570호, 및 제2013/189215호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 및 이온-교환 수지를 포함하는 조성물을, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 및 이온-교환 수지의 이온 복합체를 포함하는 현탁액 또는 분산액을 형성하도록, 이온-교환 수지, 예컨대 콜레스티라민 수지, 및 트레프로스티닐, 예컨대 트레프로스티닐의 제약상 허용가능한 염의 용액, 예컨대 수용액과 부가혼합함으로써 제조할 수 있다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 및 이온-교환 수지를 포함하는 조성물을, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 및 이온 교환 수지의 이온 교환 복합체를 포함하는 현탁액 또는 분산액을 형성하도록, 트레프로스티닐, 예컨대 트레프로스티닐의 제약상 허용가능한 염의 용액, 예컨대 수용액 및 이온-교환 수지, 예컨대 콜레스티라민 수지를 부가혼합함으로써 제조할 수 있다. 이후, 이러한 현탁액을 15 분 이상, 30 분 이상, 45 분 이상, 60 분 이상, 75 분 이상, 90 분 이상, 120 분 이상, 150 분 이상, 180 분 이상, 210 분 이상, 240 분 이상, 270 분 이상, 또는 360 분 이상 동안 교반, 혼합 또는 다르게 진탕할 수 있다. 교반, 혼합, 또는 다르게 진탕 시, 얻어진 현탁액 또는 분산액을 여과할 수 있다. 여과는 임의의 유리 트레프로스티닐로부터 레조네이트를 분리하여, 오직 고체 레조네이트만을 남긴다. 수지가 초기에 약 100 마이크로미터이므로, 여과기 공극 크기는 약 1 마이크로미터 직경만큼 작을 수 있다.
트레프로스티닐의 이온-교환 수지에 대한 결합은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 음이온 이온-교환 수지는 Cl- 또는 OH- 형태로 입수가능하다. 따라서, 산성 약물, 예컨대 트레프로스티닐 (그의 유도체 포함)의 음이온 교환 수지에 대한 결합 반응은 다음과 같을 수 있다: (a) 수지(Cl- 형태인 경우) 플러스 약물(염 형태); (b) 수지(Cl- 형태인 경우) 플러스 약물(유리산); (c) 수지(OH- 형태) 플러스 약물(염 형태); (d) 수지(OH- 형태) 플러스 약물(유리산). (d)를 제외한 이들 모든 반응은 이온성 부산물을 가지며, 반응이 일어날 때 생성된 음이온은 음이온성 약물과 수지의 결합 부위에 대해 경쟁한다. 이는 전형적으로 평형에서 이온 교환 수지에 결합된 약물의 감소된 수준을 가져온다. 산성 약물에 대해서, 수지에 대한 약물의 화학양론적 결합은 반응(d)을 통해 달성될 수 있다. 결합은 당업계에 알려진 바와 같이, 예를 들어, 배치(batch) 또는 컬럼(column) 방법으로서 수행될 수 있다.
바람직하게는, 이렇게 형성된 약물-이온 교환 수지 복합체를 여과에 의해 수집하고 적절한 용매로 세척해 결합되지 않은 약물 또는 부산물을 제거한다. 복합체를 트레이에서, 유동층 건조기, 전자레인지, 또는 다른 적합한 건조기에서, 실온 또는 승온에서 또는 진공하에서 공기-건조할 수 있다.
복합체를 제조하는 일부 실시양태에서, 특정 입자 크기의 이온 교환 수지에 약물, 예컨대 트레프로스티닐을 로딩할 때 배치 평형화(batch equilibration)를 사용한다. 총 이온 교환 용량은 이상적인 실험실 조건하에서 측정된 양이온 또는 음이온 교환에 대해 얻을 수 있는 최대 용량을 나타낸다. 약물을 이온 교환 수지에 로딩할 때 실현될 용량은 약물에 대한 이온 교환 수지의 본질적인 선택성, 로딩 용액 중의 약물의 농도, 및 역시 로딩 용액 중에 존재하는 경쟁 이온의 농도와 같은 인자에 의해 영향받을 것이다. 로딩 속도는 약물의 활성도 및 그의 분자 치수뿐만 아니라 중합체 상이 로딩 동안 팽창하는 정도에 의해 영향받을 것이다.
약물을 이온 교환 수지에 로딩시키기 위해 배치 또는 평형 방법을 사용하는 경우, 가능한 한 많은 약물을 이온 교환 수지에 로딩하는 것이 바람직할 수 있다. 로딩 용액으로부터 약물의 완전한 전달은 단일 평형 단계에서 가능하지 않다. 따라서, 하나 초과의 평형화가 이온 교환 수지에 바람직한 로딩을 달성하기 위해 요구될 수 있다. 수지를 단계들 사이에 액체 상으로부터 분리하는 2 이상의 로딩 단계의 사용은, 최종 단계의 액체 상으로부터 약물의 손실이 일어나더라도 이온 교환 수지에 약물의 최대 로딩을 달성하는 수단이다.
이온-교환 수지에 로딩할 수 있는 트레프로스티닐의 양은 트레프로스티닐-이온 교환 수지 입자의 1 중량% 내지 75 중량% 또는 2 중량% 내지 70 중량% 또는 3 중량% 내지 60 중량% 또는 5 중량% 내지 50 중량% 또는 10 중량% 내지 40 중량% 범위일 수 있거나 이러한 범위에 속하는 하위범위(subrange)일 수 있다. 로딩은 수지의 양 당 트레프로스티닐의 양이며, 트레프로스티닐을 예를 들어 수지의 그램 당 1.6 g의 트레프로스티닐의 양으로 로딩할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이온 교환 수지는 콜레스티라민 수지, 예컨대 듀올라이트TM 또는 퓨로라이트TM 수지일 수 있으며, 트레프로스티닐(트레프로스티닐의 중량은 그의 유도체가 아닌 유리 트레프로스티닐에 기반함) 대 건조 수지 중량의 중량비는 1:10 내지 10:1 또는 1:5 내지 5:1 또는 1:3 내지 3:1 또는 1:2.5 내지 2.5:1 또는 1:2 내지 2:1 또는 1:1.8 내지 1.8:1 또는 1:1.6 내지 1.6:1 또는 1:1.5 내지 1.5:1 또는 1:1.4 내지 1.4:1 또는 1:1.3 내지 1.3:1 또는 1:1.2 내지 1.2:1 또는 1:1.1 내지 1.1:1일 수 있거나 이러한 범위에 속하는 하위범위 또는 값일 수 있다.
현탁액 제제의 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐/이온 교환 수지 복합체를 경구 투여를 위한 수성 현탁액 매질 중에서 분산 시에 트레프로스티닐 농도가 0.1 내지 20 mg/ml, 0.2 내지 15 mg/ml, 0.5 내지 10 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml일 수 있는 방식으로 제제화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이온 교환 수지는 콜레스티라민 수지, 예컨대 듀올라이트TM 또는 퓨로라이트TM 수지일 수 있으며, 트레프로스티닐/이온 교환 수지 복합체는 수성 매질 중에서 분산 시에 트레프로스티닐 농도가 0.1 내지 100 mg/ml 또는 0.2 내지 90 mg/ml 또는 0.3 내지 80 mg/ml 또는 0.5 mg/ml 내지 70 mg/ml 또는 1 mg/ml 내지 50 mg/ml일 수 있거나 이러한 하위범위에 속하는 범위일 수 있는 방식으로 제제화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐-이온 교환 수지 조성물로부터의 약물 방출은 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체를 방출 지연제로 처리함으로써 추가로 지속되거나 변형될 수 있다. 방출 지연제는 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방출 지연제는 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체에 별개의 층을 형성하지 않지만, 그 안에서 매트릭스를 형성한다. 적합한 방출 지연제의 예는, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 중합체 또는 이를 함유하는 중합체의 혼합물(예를 들어, 콜리코트(KOLLICOAT) SR 30D), 셀룰로스 아세테이트, 에틸셀룰로스 중합체 아크릴 기반 중합체 또는 공중합체(예를 들어, 유드라짓(EUDRAGIT) 부류의 아크릴 수지로 나타남), 셀룰로스 프탈레이트, 또는 이러한 수불용성 중합체 또는 중합체 시스템의 조합을 포함하며, 모두 본원에서 사용된 용어로서의 "방출 지연제"이다. 이러한 지연제는 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체로부터 트레프로스티닐의 방출을 추가로 지연시키거나 변경할 수 있으며 바람직한 방출 프로파일을 얻는 것을 최대화 할 수 있다. 나아가, 일부 경우에서, 방출 지연제의 사용은, 예를 들어 24 시간 이하일 수 있는 지연된 약물 방출을 얻기 위해 필요한 코팅 두께의 양을 낮추도록 할 수 있다. 이러한 지연제를 실질적으로 순수한 형태 또는 공급업체로부터 얻은 상업적 제제로 사용할 수 있다. 방출 지연제의 사용은 예를 들어, 미국 특허 제8,597,684호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체는 코팅을 포함할 수 있다. 다시 말하면, 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체의 입자를 코팅할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 코팅은 수불용성 코팅일 수 있다. 다른 실시양태에서, 코팅은 중합체 코팅(즉, 하나 이상의 중합체를 포함하는 코팅), 바람직하게는 수불용성 중합체 코팅(즉, 하나 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅)일 수 있다. 코팅에 대해 사용할 수 있는 중합체의 예를, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 에틸셀룰로스 중합체(예컨대 슈어릴리즈(Surerelease)), 셀룰로스 프탈레이트, 히프로멜로스, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴산, 메타크릴산 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리메타크릴산 무수물, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리스티렌을 비제한적으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 셀룰로스 아세테이트를 포함하는 코팅을 사용할 수 있다.
중합체 코팅의 제조 및 적용 방법은 당업계에 알려져 있다. 일부 실시양태에서, 코팅 중합체를 포함하는 용액 또는 현탁액을 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체에 분무함으로써 코팅을 침착시킬 수 있다. 이러한 분무 동안, 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체를 유동층, 예컨대 월스터(wurster) 컬럼에 현탁시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 코팅 층은 코팅되지 않은 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체의 0.5 중량% 내지 200 중량%, 1 중량% 내지 150 중량%, 1.5 중량% 내지 100 중량%, 2.0 중량% 내지 75 중량%, 2.5 내지 50 중량%, 3 중량% 내지 30 중량%일 수 있거나 이러한 범위에 속하는 하위범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코팅은 하나 이상의 수불용성 중합체에 더해 가소제를 추가로 포함할 수 있다. 가소제는 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체의 균일한 코팅을 촉진할 수 있고(거나) 장벽 코팅 층의 인장 강도를 증진시킬 수 있다. 적합한 가소제는 수용성 및 수불용성이다. 적합한 가소제의 예는, 예를 들어, 디부틸 세바케이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 솔루포어(Soluphor) P, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 가소제는 미국 특허 출원 제2003/0099711호 A1에 개시되어 있다.
코팅이 셀룰로스 아세테이트 중합체를 포함하는 경우, 이러한 중합체는 10 중량% 내지 99 중량%, 30 중량% 내지 95 중량%, 40 중량% 내지 90 중량%, 50 내지 90 중량%의 양이거나 이러한 최종 코팅 범위에 속하는 하위범위일 수 있다.
경구로 섭취가능한 제약 조성물(예컨대 액체 현탁액, 정제, 당의정 등)로 설계된 코팅된 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체의 방출 속도는 1 내지 36 시간, 2 시간 내지 30 시간, 2 시간 내지 24 시간, 4 내지 24 시간, 6 내지 24 시간, 8 내지 24 시간 또는 이러한 범위의 하위범위에 속하는 기간에 걸친 바람직한 약물 방출 프로파일을 제공하도록 맞출 수 있다.
이러한 프로그램가능한 방출 속도는 원칙적으로 두 변수: (1) 중합체 코팅의 두께 및 (2) 중합체 필름 코팅 단계 전에 미세한 미립자 매트릭스를 형성하도록 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체에 첨가된 상기에 기재된 방출 지연제 성분의 사용 중 하나 이상에 의해 제어할 수 있다.
트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체는 트레프로스티닐-이온 교환 이온 복합체를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체, 예컨대 이를 필요로 하는 인간에게 투여함으로써 트레프로스티닐이 유용하다고 알려진 상태를 치료하는 데에 사용할 수 있다. 이러한 상태는 폐고혈압, 말초 혈관 질환, 예를 들어, 간헐성 파행, 허혈성 병변, 중증 사지 허혈증, 당뇨병성 신경병증 족부 궤양, 신부전을 포함한다. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐-이온 교환 이온 복합체를 포함하는 조성물을 폐동맥 고혈압, 예를 들어 NYHA 클래스 II 내지 IV PAH 증상을 갖는 환자 및 WHO 기능 클래스 II 내지 III 증상을 갖는 환자, 및 PAH의 병인을 치료하기 위해 대상체에 투여한다.
트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체는 당업자에게 알려진 방법에 따라 제약상 허용가능한 부형제와 쉽게 제제화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 코팅되지 않은 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체만을 함유할 수 있다(즉, 이러한 제제는 코팅된 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체를 함유하지 않음). 일부 실시양태에서, 제제는 코팅된 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체만을 함유할 수 있다(즉, 이러한 제제는 코팅되지 않은 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체를 함유하지 않음). 일부 실시양태에서, 제제는 코팅된 및 코팅되지 않은 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체의 혼합물을 함유할 수 있다. 이러한 혼합물 제제에서, 코팅된 및 코팅되지 않은 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체 간의 중량비는 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코팅된 및 코팅되지 않은 트레프로스티닐-이온 교환 수지 복합체 간의 중량비는 100:1 내지 1:100, 50:1 내지 1:50, 20:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5, 2:1 내지 1:2이거나 이러한 범위에 속하는 임의의 하위범위일 수 있다.
트레프로스티닐 이온-교환 수지 복합체는, 경구, 국소, 복강 내, 경피, 설하, 근육 내, 직장(rectally), 경협(transbuccally), 비강 내, 리포좀, 흡입을 통해, 질내, 안 내(intraocularly), 국부 전달(예를 들어, 카테터 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방 내, 동맥 내, 정맥 내, 또는 경막 내를 포함하는 적합한 경로에 의한 전달을 위해 제제화할 수 있다.
이렇게 제조한 트레프로스티닐-이온 교환 수지 조성물은 장래 사용을 위해 저장될 수 있거나 종래의 제약상 허용가능한 담체와 즉시 제제화되어 경구, 경비위관, 또는 다른 수단을 통한 전달을 위한 최종 섭취가능한 조성물을 제조할 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 액체 제제, 예컨대 현탁액, 또는 고체 제제, 예컨대, 캡슐, 정제, 당의정, 설하정, 분말, 웨이퍼(wafer), 스트립, 겔, 예를 들어 리퀴겔 등의 형태를 취할 수 있다. 한 실시양태에서, 정제를 경구 붕해정으로서 제제화할 수 있다. 이러한 구강 용해정은 입 안에서 약 60 초 미만 내에 붕해할 수 있다.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐-이온 교환 수지 조성물을 고체 투여형, 예컨대 환제, 정제, 캡슐, 당의정, 또는 분말로서 제제화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐-이온 교환 수지 제제를 경구 액체 투여형, 예컨대 용액, 시럽, 현탁액, 엘릭시르, 농축액, 에멀젼, 또는 분산액으로서 제제화할 수 있다.
트레프로스티닐-이온 교환 수지 조성물을 종래의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제 및 잘 확립된 기술을 사용하여 제제화할 수 있다. 이에 한정되지 않고, 이러한 종래의 담체 또는 부형제는 특정 제약 조성물을 제조하기 위해 희석제, 결합제 및 접착제(예를 들어, 셀룰로스 유도체 및 아크릴 유도체), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 또는 식물성 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시 에틸렌 모노스테아레이트), 증점제, 가용화제, 습윤제, 붕해제, 착색제, 향미제, 안정화제, 감미제, 및 기타 재료, 예컨대 완충액 및 흡착제를 포함한다. 안정화제는 보존제 및 항산화제뿐만 아니라 당업자에게 용이하게 이해될 다른 성분을 포함할 수 있다.
적합한 증점제는, 예를 들어, 트라가칸트, 잔탄 검, 벤토나이트, 전분, 아카시아 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르(예를 들어, 셀룰로스 에테르의 히드록시 및 카르복시 유도체)를 포함한다. 셀룰로스의 예는, 예를 들어, 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 및 나트륨 카르복실 메틸 셀룰로스를 갖는 MCC를 포함한다. 한 실시양태에서, 트라가칸트를 사용하며, 조성물의 약 0.1 내지 약 1.0 % 부피 당 중량(w/v), 및 보다 바람직하게는 조성물의 약 0.5 % w/v의 양으로 혼입한다. 또 다른 실시양태에서, 잔탄 검을 약 0.025 내지 약 0.5 % w/v 및 바람직하게는 약 0.25 % w/v의 양으로 사용한다.
트레프로스티닐-이온 교환 수지 조성물은 액체에 더 큰 점도 및 안정성을 주도록 습윤제 조성물을 포함할 수 있다. 최종 제제 중의 유용한 적합한 습윤제는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 경구 액체 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 총 제제의 약 5.0 % w/v 이하 및 바람직하게는 약 0.02 % w/v 내지 약 3.0 % w/v의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명의 최종 조성물의 제제 중에 유용한 계면활성제는 일반적으로, 적합한 균질 조성물을 위해 수계에 성분의 분산 및 안정화를 돕는 유기 재료이다. 바람직하게는, 선택된 계면활성제는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리(옥시에틸렌)(20) 소르비탄 모노올레에이트 및 소르비탄 모노올레에이트이다. 이들은 상업적으로 트윈스(TWEENS) 및 스판스(SPANS)로 알려져 있으며 널리 다양한 구조 및 분자량으로 생산된다.
적합한 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80 및 이들의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 폴리소르베이트 80을 사용한다. 계면활성제 성분은 총 조성물의 약 0.01 내지 약 2.0 % w/v을 차지할 수 있으며, 바람직하게는 조성물의 총 중량의 약 0.1 % w/v를 차지할 수 있다.
폴리소르베이트와 합쳐져 유용한 제2 유화제/계면활성제를 사용할 수 있으며, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 407일 수 있다. 폴록사머 407은 약 22의 HLB(친수성/친지성 균형)를 가지며 상표명 플루오로닉(Pluoronic)-127(뉴저지주 소재, 바스프(BASF))로 판매된다. 두 계면활성제를 실질적으로 동등한 양으로 사용할 수 있다. 예를 들어 폴록사머 407 및 폴리소르베이트 80을 각각 제제의 총 중량의 대략 약 0.02 내지 약 4.0 % w/v의 수준으로 함께 사용할 수 있다.
수성 현탁액을 임의로 적합한 점도 증진제(들)(예를 들어, 셀룰로스 유도체, 잔탄 검, 등)의 첨가와 함께, 트레프로스티닐-이온 교환 수지 조성물을 적합한 수성 비히클에 분산시킴으로써 얻을 수 있다. 비-수성 현탁액을 임의로 적합한 점도 증진제(들)(예를 들어, 수소화 식용 지방, 알루미늄 스테이트, 등)의 첨가와 함께, 상기 조성물을 적합한 비-수성 기반 비히클에 분산시킴으로써 얻을 수 있다. 적합한 비-수성 비히클은, 예를 들어, 아몬드 기름, 아라키스 기름, 콩 기름 또는 콩 기름 또는 분별 식물성 기름, 예컨대 분별 코코넛 기름을 포함한다.
유용한 보존제는 나트륨 벤조에이트, 벤조산, 칼륨 소르베이트, 에데테이트의 염(에틸렌디아민테트라아세트산, 또는 EDTA의 염, 예컨대 디나트륨 EDTA로도 알려짐), 파라벤(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸-히드록시벤조에이트 등), 및 소르브산을 비제한적으로 포함한다. 유용한 보존제 중에는 상기에 열거된 몇몇 킬레이팅제 및 다른 킬레이팅제, 예를 들어, 니트릴로트리아세트산(NTA), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 히드록시에틸에틸렌디아민트리아세트산(HEDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DPTA), 1,2-디아미노프로판테트라아세트산(1,2-PDTA), 1,3-디아미노프로판테트라아세트산(1,3-PDTA), 2,2-에틸렌디옥시비스[에틸이미노디(아세트산)](EGTA), 1,10-비스(2-피리딜메틸)-1,4,7,10-테트라아자데칸(BPTETA); 에틸렌디아민(에다민(EDAMINE)), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산-N,N,N'N'-테트라아세트산(CDTA); 에틸렌디아민-N,N'-디아세테이트(EDDA), 페나진 메토설페이트(PMS); 2,6-디클로로-인도페놀(DCPIP), 비스(카르복시메틸)디아자-18-크라운-6(크라운(CROWN)), 포르핀, 클로로필, 디메르카프롤(2,3-디메르캅토-1-프로판올), 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말산, 및 이들의 염을 포함한다. 상기에 열거된 보존제는 예시적이지만, 각 보존제는 보존제의 효능 및 호환성을 보장하기 위해 각 제제에서 평가되어야 한다. 제약 제제 중의 보존제의 효능을 평가하는 방법은 당업자에게 알려져 있다. 바람직한 보존제는 파라벤 보존제이며, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 파라벤을 포함한다. 메틸 및 프로필 파라벤이 가장 바람직하다. 바람직하게는, 메틸 및 프로필 파라벤 둘 다 제제 중에 약 2.5:1 내지 약 16:1, 및 일부 실시양태에서는 9:1의 메틸 파라벤 대 프로필 파라벤 비로 존재한다.
보조 감미제를 사용한 경우, 당업계에 잘 알려진 감미제, 예를 들어 천연 및 인공 감미제 모두를 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 추가적인 감미제는 다음의 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다: 수용성 감미제, 예컨대 단당류; 이당류 및 다당류, 예컨대 자일로스, 리보스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 프럭토스, 고 프럭토스 옥수수 시럽, 덱스트로스, 수크로스, 설탕, 말토스, 부분 가수분해 전분 또는 옥수수 시럽 고형분; 및 당 알콜, 예컨대 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 및 이들의 혼합물.
일반적으로, 감미제의 양은 특정 액체 제제에 대해 선택된 감미제의 바람직한 양에 따라 변화할 것이다. 이러한 양은 쉽게 추출가능한 감미제를 사용할 경우, 통상적으로 최종 액체 조성물의 부피 당 0.001 내지 약 90 중량%일 것이다. 상기에 기재된 수용성 감미제를, 바람직하게는 부피 당 약 5 중량% 내지 약 70 중량%, 및 가장 바람직하게는 최종 액체 조성물의 부피 당 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 사용한다. 반대로, 인공 감미제(예를 들어, 수크랄로스, 아세설팜 K, 및 디펩티드 기반 감미제)를 최종 액체 조성물의 부피 당 약 0.005 중량% 내지 약 5.0 중량% 및 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 사용한다. 이러한 양은 향미 기름으로부터 달성된 향미 수준과는 독립적으로 감미제의 바람직한 수준을 달성하는 데에 일반적으로 필요하다.
적합한 향미제는 천연 및 인공 향미제 모두를 포함하고, 민트, 예컨대 페퍼민트, 메탄올, 인공 바닐라, 시나몬, 다양한 과일 향미제, 개별 및 혼합된 정유(예를 들어, 티몰, 유칼립톨(eculyptol), 메탄올 및 메틸 살리실레이트) 등이 고려된다. 사용한 향미제의 양은 통상적으로 향미제 유형, 개별 향미제, 및 원하는 강도와 같은 인자에 따라 선호되는 문제이다. 따라서, 상기 양은 최종 제품에 목적하는 결과를 얻기 위해 변경될 수 있다. 이러한 변경은 과도한 실험의 필요 없이 당업자의 능력에 속한다. 향미제는 일반적으로 개별 향미제에 따라 변화할 양으로 사용되며, 예를 들어, 최종 조성물 중량의 부피 당 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%의 범위의 양일 수 있다.
유용한 착색제는, 안료, 예컨대 이산화티탄을 포함하며, 부피 당 약 1 중량% 이하, 바람직하게는 부피 당 약 0.6 중량% 이하의 양으로 포함될 수 있다. 또한, 착색제는 식품, 약물 및 화장품 용도에 적합하고, D&C 및 F.D. & C. 염료 등으로 알려진 염료를 포함할 수 있다. 상기 사용 스펙트럼에 허용가능한 재료는 바람직하게는 수용성이다. 실예는 5,5'인디고틴설폰산의 디나트륨 염이며 F.D. & C. 블루 넘버 2로 알려진 인디고이드 염료를 포함한다. 유사하게, F.D. & C. 그린 넘버 1로 알려진 염료는 트리페닐메탄 염료를 포함하며 4-[4-N-에틸-p-설포벤질아미노)디페닐메틸렌]-[1-(N-에틸-N-p-설포늄벤질)-2,-5-시클로헥사디엔이민]의 모노나트륨염이다. 모든 F.D. & C. 및 D. & C. 및 이들의 대응 화학 구조의 완전한 설명은 그 내용이 본원에 참조로서 포함된 문헌 [Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, in Volume 5, at Pages 857-884]에서 찾을 수 있다.
사용할 수 있는 적합한 기름 및 지방은 부분 수소화 식물성 또는 동물성 지방, 예컨대 코코넛 기름, 야자핵 기름, 우지(beef tallow), 라드, 등을 포함할 수 있다. 이러한 성분을 일반적으로 식용 제품의 측면에서, 최종 제품의 약 7.0 중량% 이하, 및 바람직하게는 약 3.5 중량% 이하의 양으로 사용한다.
또한, 습윤제를 임의의 소수성 성분의 분산을 촉진하도록 조성물에 사용할 수 있다. 조성물 중의 습윤제 농도는 가능한 가장 낮은 농도의 습윤제로 조성물 내에서 성분의 최적의 분산을 달성하도록 선택되어야 한다. 과도한 농도의 습윤제는 현탁액으로서의 조성물을 응집시킬 수 있음이 이해되어야 한다. 당업자는 최적의 분산을 달성하고 응집을 피하기 위해 적절한 습윤제 및 농도를 결정하는 적합한 경험적 방법에 정통하다. 적합한 습윤제는 미국 약전 29에 열거되어 있다.
본원에 기재된 실시양태는 다음의 실시예에 의해 비제한적으로 추가로 설명된다.
실시예
도입
트레프로스티닐의 지속-방출 액체 투여형을 개발하기 위해, 약물(트레프로스티닐)의 방출 속도가 제어될 수 있는 연구를 수행하였다. 본 연구에서, 트레프로스티닐 및 이온-교환 수지(IER), 즉 콜레스티라민 수지 간의 복합체는 트레프로스티닐의 지속-방출 투여형에 사용하기 위한 후보인 것을 특징으로 한다.
재료
트레프로스티닐 디올아민(UT-15C) 및 트레프로스티닐(UT-15)의 화학식은 다음과 같다:
Figure pct00002
(UT-15C),
Figure pct00003
(UT-15). 본 연구에서, 다음의 재료를 사용하였다: 1) 트레프로스티닐 디올아민(UT-15C) 배치 번호: D02D11017; 2) 퓨로라이트TM A430MR 콜레스티라민 수지, 배치 번호: 2009Y/14/5, 퓨로라이트 SRL(루마니아 브라소프 소재)이 친절하게 제공함; 및 3) 듀올라이트TM AP143/1083 콜레스티라민 수지 USP, 배치 번호: A075DBL013, 다우 케미칼 컴퍼니(프랑스 쇼니 소재)가 친절하게 제공함.
방법
UV 흡수 측정을 대략 0.1 mg/mL 트레프로스티닐 디올아민 용액으로 플루오스타 오메가(Fluostar Omega) BMG 랩테크(Labtech) UV 분광광도계를 사용하여 220 nm 내지 350 nm까지 수행하여 λ최대를 결정하였다. 228 nm 및 270 nm에서 알려진 농도의 트레프로스티닐로 두 표준 곡선을 확립하였다. IER에 대해 결합 및 결합되지 않은 트레프로스티닐 간의 평형을 달성하는 시간을 결정하였다. 1 그램의 수지를 100 mL의 10 mg/mL 트레프로스티닐 용액에 첨가하였다. 현탁액을 4 시간 동안 교반하였으며 1-mL 샘플을 30, 60, 90, 120, 180, 및 240 분에 채취하였다. 각 샘플을 0.45-μm PTFE 여과기를 통해 여과하였으며, 얻어진 용액을 UV 분광광도계로 트레프로스티닐 농도에 대해 분석하였다. 복합체형성(complexation) 실험을 1:0.5, 1:1, 1:2, 및 1:4의 수지:트레프로스티닐 (w/w) 비의 알려진 농도의 트레프로스티닐 및 1 그램의 수지를 사용하여 수행하였다. 두 수지, 퓨로라이트TM 및 듀올라이트TM를 별도로 평가하였다. 수지의 그램당 복합체화된 트레프로스티닐의 양을 초기 및 최종 트레프로스티닐 농도 간의 차이에 기반하여 계산하였다. 퍼센트 로딩 효율을 식 (1-[결합되지 않은 트레프로스티닐]/[초기 트레프로스티닐] )*100에 기반하여 계산하였다. 레이카(Leica) DM IL LED 광학 현미경 및 레이카 DMC2900 현미경 카메라를 사용하여 트레프로스티닐과의 복합체형성 전후의 각 수지에 대한 사진을 찍었다.
결과
도 1 내지 6은 실험 결과를 나타낸다. 특히, 도 1은 228 nm 및 270 nm에서 최대치를 갖는 트레프로스티닐 디에탄올아민의 UV 흡수 스펙트럼을 보여준다. 도 2A 및 2B는 228 nm(2A) 및 270 nm(2B)에서의 트레프로스티닐 흡광도에 기반한 결합되지 않은 트레프로스티닐(디에탄올아민)의 농도를 결정하기 위한 보정 곡선을 보여준다. 270 nm 곡선을 복합체형성 실험에서의 모든 농도를 계산하는 데에 사용하였다.
도 3A 및 3B는 각각 복합체형성 전의 퓨로라이트TM 및 듀올라이트TM 수지의 사진을 보여준다.
도 4는 트레프로스티닐:수지 비 1:1 (w/w)를 사용하여 트레프로스티닐을 퓨로라이트TM 수지와 혼합하였을 때 결합되지 않은 트레프로스티닐의 농도를 시간의 함수로 보여주는 그래프이다. 도 4는 결합되지 않은 트레프로스티닐의 농도가 평형에 도달하기 전에 상당히 감소됨을 보여준다.
트레프로스티닐 디에탄올아민은 주위 및 냉장 환경 모두에서 14 일 동안 안정한 것으로 결정하였다. 또한, 트레프로스티닐 디에탄올아민은 분석에 사용한 0.45-μm 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 여과기와 결합 효과를 갖지 않는 것으로 나타났다.
도 5A는 i) 그램 수지당 트레프로스티닐 디올아민 로딩 및 ii) 퓨로라이트TM 수지 및 트레프로스티닐 디올아민 복합체형성 동안의 트레프로스티닐 디에탄올아민 로딩 효율을 보여주는 그래프이다. 도 5B는 퓨로라이트TM 및 트레프로스티닐 디올아민 복합체의 사진이다.
도 6A는 i) 그램 수지당 트레프로스티닐 로딩 및 ii) 듀올라이트TM 수지 및 트레프로스티닐 복합체형성 동안의 트레프로스티닐 로딩 효율을 보여주는 그래프이다. 도 6B는 듀올라이트TM 및 트레프로스티닐 복합체의 사진이다.
결론
트레프로스티닐은 228 nm 및 270 nm 파장에서 λ최대를 갖는다. 트레프로스티닐은 콜레스티라민 수지와 이온성 복합체를 형성한다. 1 시간의 교반 후, 수지에 결합 및 결합되지 않은 트레프로스티닐 간의 평형이 달성된다. 트레프로스티닐 디에탄올아민의 농도가 증가할수록, 더 많은 약물이 수지와 복합체화 되었으나, 결합 트레프로스티닐의 최대양이 1.6 g/g 수지에 도달할 때부터 평탄역이 시작되었다. 트레프로스티닐 디에탄올아민의 농도가 낮을수록, 로딩은 보다 효율적이었으며 거의 모든 약물이 수지와 결합하였다. 복합체형성에 바람직한 비는 1:1의 수지:약물일 수 있으며, 가장 적은 양의 폐기물과 함께 대부분의 약물이 결합할 수 있다.
추가 문헌
문헌 [Pande S.V., et al. International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences 2. 2.1 (2011): 8-16. Print]이 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
***
비록 상기 내용이 특정 바람직한 실시양태를 지칭하지만, 본 발명이 그로 제한되는 것은 아님이 이해될 것이다. 다양한 변형이 개시된 실시양태에 대해 이루어질 수 있으며 이러한 변형은 본 발명의 범위에 속하도록 의도된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (20)

  1. a) 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 및 b) 음이온 이온-교환 수지를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 그의 유도체가 음이온 교환 수지와 이온 복합체를 형성하는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 트레프로스티닐이 유리 산인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 트레프로스티닐이 트레프로스티닐의 제약상 허용가능한 염인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 이온-교환 수지가 담즙산 격리제를 포함하는, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 담즙산 격리제가 콜레스티라민, 콜로세브이람, 및 콜레스티폴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 이온-교환 수지가 콜레스티라민 수지인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 트레프로스티닐 및 콜레스티라민 수지 간의 중량-대-중량 비가 1:2 내지 2:1인, 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 트레프로스티닐의 수성 분산액 및 콜레스티라민 수지를 사용하여 제조되며, 분산액이 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml의 트레프로스티닐 농도를 갖는, 조성물.
  10. i) 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 및 음이온 이온-교환 수지 간에 형성된 이온 복합체 및 ii) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 제약 제제.
  11. 제10항에 있어서, 현탁액인 제약 제제.
  12. 제10항에 있어서, 정제 및 캡슐로부터 선택되는 고체 투여형인 제약 제제.
  13. 제10항에 있어서, 경구 전달용 액체 투여형인 제약 제제.
  14. 제10항에 있어서, 이온 복합체에 수불용성 막 코팅을 추가로 포함하는 제약 제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 코팅이 중합체를 포함하는, 제약 제제.
  16. 제14항에 있어서, 상기 코팅이 셀룰로스 아세테이트를 포함하는, 제약 제제.
  17. 제10항에 있어서, 상기 제형이 이온 복합체로부터 트레프로스티닐의 방출을 연장 또는 변경시키도록 구성된 방출 지연제를 추가로 포함하는, 제약 제제.
  18. 제10항에 있어서, 1 시간 내지 36 시간 범위의 기간에 걸친 트레프로스티닐의 제어 방출을 제공하는 제어-방출 제제인, 제약 제제.
  19. 제10항의 제약 제제 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐고혈압의 치료 방법.
  20. 이온-교환 수지, 및 트레프로스티닐 또는 그의 유도체를 포함하는 용액을 부가혼합하여 트레프로스티닐 또는 그의 유도체 및 이온-교환 수지의 이온 복합체를 포함하는 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는, 트레프로스티닐 제제의 제조 방법.
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