ES2908142T3 - Formulaciones de treprostinil - Google Patents

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Abstract

Composición que comprende a) treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) una resina de intercambio iónico aniónica.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de treprostinil
Campo
La presente divulgación se refiere a complejos de resina de intercambio iónico con derivados de prostaciclina, tales como treprostinil.
Sumario
Una realización es una composición que comprende a) treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) una resina de intercambio iónico aniónica, que preferiblemente está en forma de un complejo iónico.
Otra realización es una formulación farmacéutica que comprende tal complejo iónico de treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Aún otra realización es un método de preparación de una formulación de treprostinil que comprende mezclar una resina de intercambio iónico y una disolución que comprende treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para formar una suspensión que comprende un complejo iónico de treprostinil o su derivado y la resina de intercambio iónico. El treprostinil/la resina de intercambio iónico forma preferiblemente un resonato que está recubierto con un recubrimiento funcional para ralentizar la liberación del treprostinil durante su disolución. El resonato recubierto puede formularse como una suspensión para la forma de dosificación final.
Figuras
La figura 1 muestra espectros de absorbancia en la región UV de treprostinil diolamina y representa la densidad óptica (DO) de treprostinil dietanolamina a 228 nm (2,563) y a 270 nm (0,757). El espectrofotómetro genera los datos como datos sin procesar, seguido del espectro corregido con el blanco, corregido con respecto al disolvente. El espectro promedio es un promedio de dos espectros corregidos para el blanco. El espectro promedio se usa para calcular la concentración.
Las figuras 2A-B muestran la densidad óptica de treprostinil a 228 nm (A) y a 270 nm (B) en función de la concentración de treprostinil.
La figura 3 muestra fotografías de resinas PUROLITE™ (A) y DUOLITE™ (B) antes de complejarse con treprostinil diolamina.
La figura 4 muestra la concentración de treprostinil diolamina no unido en función del tiempo cuando se mezcla treprostinil diolamina con resina PUROLITE™ en una razón treprostinil diolamina:resina de 1:1 (p/p).
La figura 5A muestra i) carga de treprostinil diolamina por gramo de resina PUROLITE™ y ii) eficiencia de carga de treprostinil diolamina durante la complejación de resina PUROLITE™ y treprostinil. La figura 5B es una fotografía de complejos de PUROLITE™ y treprostinil.
La figura 6A muestra i) carga de treprostinil por gramo de resina DUOLITE™ y ii) eficiencia de carga de treprostinil diolamina durante la complejación de resina DUOLITE™ y treprostinil. La figura 6B es una fotografía de complejos de DUOLITE™ y treprostinil.
Descripción detallada
A menos que se especifique de otro modo, “un/o” o “una” significa uno o más.
El treprostinil se ha descrito en la patente estadounidense n.° 4.306.075. El treprostinil, y otros derivados de prostaciclina, pueden prepararse tal como se describe por Moriarty et al. en J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374, las patentes estadounidenses n.os 6.441.245, 6.528.688, 6.700.025, 6.809.223, 6.756.117, 8.461.393, 8.481.782, 8.242.305, 8.497.393, 8.748.657 y 8.940.930, las solicitudes de patente estadounidense publicadas n.os 2012/0190888 y 2012/019704, y la publicación PCT n.° W02012/009816.
Se divulgan diversos usos y/o diversas formas de treprostinil, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 5.153.222, 5.234.953, 6.521.212, 6.756.033, 6.803.386, 7.199.157, 6.054.486, 7.417.070, 7.384.978, 7.879.909, 8.563.614, 8.252.839, 8.536.363, 8.410.169, 8.232.316, 8.609.728, 8.350.079, 8.349.892, 7.999.007, 8.658.694, 8.653.137, 8.747.897 y 8.969.409, las solicitudes de patente estadounidense publicadas n.os 2005/0165111, 2009/0036465, 2008/0200449, 2010/0076083, 2012/0216801, 2008/0280986, 2009/0124697, 2013/0261187, 2014/0275262, 2014/0275616 y 2014/0288314 y la publicación PCT n.° W000/57701. El documento WO 2009/048606 A1 divulga un composición extruible no acuosa que comprende al menos un polímero termoplástico en la que el treprostinil es uno de los principios activos mencionados.
La presente invención se refiere a complejos de resinas de intercambio iónico aniónicas con treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Remodulin®, Tyvaso® y Orenitram™ contienen todos ellos treprostinil como principio activo y han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos estadounidense para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP). La inyección de treprostinil Remodulin® se administra o bien por vía subcutánea o bien por vía intravenosa. La disolución para inhalación de treprostinil Tyvaso® se administra mediante inhalación usando un nebulizador. Los comprimidos de liberación prolongada de treprostinil Orenitram® se administran por vía oral.
El treprostinil se conoce por el nombre químico ácido 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxi-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9ahexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi)acético y tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
El treprostinil tiene una carga negativa neta en disolución a valores de pH de 2 unidades de pH por encima de su pKa en su resto carboxilato. Esta carga negativa puede usarse para formar un complejo iónico con una resina de intercambio iónico aniónica.
Un derivado de treprostinil que tiene un resto carboxilato también puede formar un complejo iónico con una resina de intercambio iónico aniónica. Tales derivados de treprostinil pueden ser uno o más ésteres de treprostinil, tales como aquellos divulgados en la patente estadounidense n.° 7.417.070. El derivado de treprostinil también puede ser treprostinil “pegilado”, es decir, treprostinil unido a polietilenglicol, tal como las formas de treprostinil pegilado divulgadas en la publicación PCT n.° WO00/57701 y la solicitud de patente estadounidense publicada n.° 2014/0288314. A menos que se especifique de otro modo, “treprostinil”, tal como se usa en el presente documento, incluye treprostinil como ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables de treprostinil, derivados de treprostinil y sales farmacéuticamente aceptables de derivados de treprostinil.
En algunas realizaciones, se usa una sal farmacéuticamente aceptable de treprostinil. “Sales farmacéuticamente aceptables” significan sales que son farmacéuticamente aceptables, y que presentan la actividad farmacológica deseada. Una sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable de treprostinil. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adición de base. Las sales de adición de base de treprostinil pueden formarse con sodio, amoniaco, potasio, calcio, bario, litio, magnesio, cesio, etanolamina, dietanolamina, N-metilglucamina, trometamina, colina, L-lisina, L-arginina y similares. Las sales de treprostinil se divulgan, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 7.417.070 y la solicitud de patente estadounidense publicada n.° 2014/0275616.
Tal como se usa en el presente documento, el término “complejo de treprostinil-resina de intercambio iónico” se refiere a un complejo iónico formado por a) treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable de treprostinil y b) una resina de intercambio iónico, tal como una resina de intercambio iónico aniónica.
Pueden usarse varias resinas aniónicas para formar complejos con treprostinil y sus derivados. Las resinas de intercambio iónico adecuadas pueden ser insolubles en agua y pueden comprender una matriz orgánica y/o inorgánica que contiene grupos funcionales que son iónicos o capaces de ionizarse en las condiciones apropiadas de pH. La resina de intercambio iónico puede ser farmacológicamente inerte. La matriz orgánica puede ser sintética (por ejemplo, polímeros o copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, estireno sulfonado, divinilbenceno sulfonado) o parcialmente sintética (por ejemplo, celulosa modificada y dextranos). La matriz inorgánica puede comprender gel de sílice modificado mediante la adición de grupos iónicos. Para las resinas aniónicas, los grupos iónicos covalentemente unidos pueden ser fuertemente básicos (por ejemplo, grupos amino cuaternario, tales como grupos trimetilamonio, cloruro de poli(acrilamido-cloruro de N-propiltrimetilamonio (poliAPTAC) o cloruro de poli[(3-(metacriloilamino)-propil]trimetilamonio (poliMAPTAC)). Las resinas aniónicas también pueden ser débilmente básicas (por ejemplo, grupos amino primario, secundario y/o terciario, incluyendo polietilenamina). Las aplicaciones farmacéuticas de resinas de intercambio iónico se divulgan, por ejemplo, en Pande S. V., M. D. Kshirsagar y A. V. Chandewar, International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences 2. 2.1 (2011): 8-16. En general, los tipos de intercambiadores iónicos adecuados para su uso en cromatografía de intercambio iónico y para aplicaciones tales como la desionización del agua son adecuados para su uso en la liberación controlada de preparaciones farmacológicas. Tales intercambiadores iónicos se describen, por ejemplo, por H. F. Walton en “Principles of lon Exchange” (págs.: 312-343) y “Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography” (págs.: 344-361) in Chromatography (E. Heftmann, editor), van Nostrand Reinhold Company, Nueva York (1975). Las resinas de intercambio iónico que pueden usarse pueden tener capacidades de intercambio de aproximadamente 6 miliequivalentes (meq)/gramo y preferiblemente de aproximadamente 5,5 meq/gramo o inferior. En algunas realizaciones, la resina de intercambio iónico tendrá una capacidad de intercambio de 5 meq/gramo o inferior, 4,5 meq/gramo o inferior, 4 meq/gramo o inferior, 3,5 meq/gramo o inferior, o 3 meq/gramo o inferior. En algunas realizaciones, la resina de intercambio iónico tendrá una capacidad de intercambio de 0,5 meq/gramo a 4 meq/gramo, de 1,0 meq/gramo a 3 meq/gramo, de 1,5 meq/gramo a 2,5 meq/gramo o de 1,8 meq/gramo a 2,2 meq/gramo.
Normalmente, el tamaño de las partículas de resina de intercambio iónico es de desde aproximadamente 5 micrómetros hasta aproximadamente 1000 micrómetros. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas de resina de intercambio iónico puede ser de desde aproximadamente 10 micrómetros hasta aproximadamente 750 micrómetros, desde 20 micrómetros hasta 500 micrómetros, desde 50 micrómetros hasta 400 micrómetros, desde 50 micrómetros hasta 200 micrómetros y desde 75 micrómetros hasta 125 micrómetros. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas de resina de intercambio iónico puede ser de aproximadamente 100 micrómetros. En una realización, las partículas usadas en forma de dosificación líquida pueden estar dentro del intervalo de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 250 micrómetros para formas de dosificación líquidas. En algunas realizaciones, las partículas usadas en una composición de forma de dosificación sólida, por ejemplo, comprimidos y cápsulas, pueden ser de 1.000 micrómetros o menos. Puede resultar difícil manipular tamaños de partícula sustancialmente inferiores al límite inferior en todas las etapas del procesamiento. Generalmente, las partículas no recubiertas de fármaco-resina de intercambio iónico pueden tender a encontrarse en el extremo inferior de estos intervalos, mientras que las partículas recubiertas de fármaco-resina de intercambio iónico pueden tender a encontrarse en el extremo superior de estos intervalos. Sin embargo, tanto las partículas no recubiertas como las recubiertas de fármaco-resina de intercambio iónico pueden diseñarse dentro de estos intervalos de tamaño.
Pueden usarse partículas tanto con forma regular como con forma irregular como resinas. Las partículas con forma regular son aquellas partículas que se ajustan sustancialmente a formas geométricas, tales como esféricas, elípticas, cilíndricas y similares. Las partículas con forma irregular son todas las partículas que no se considera que tienen forma regular, tales como partículas con formas amorfas y partículas con áreas de superficie aumentadas debido a los canales o a las deformaciones de superficie.
Un ejemplo de una resina de intercambio iónico aniónica es una resina de colestiramina, un polvo de resina de intercambio iónico aniónica de tipo 1 de base fuerte con una matriz de poliestireno y grupos funcionales de amonio cuaternario. El anión intercambiable es generalmente cloruro, que puede intercambiarse con, o reemplazarse por, otras especies aniónicas. Una resina de colestiramina comercialmente disponible es la resina PUROLITE™ A430MR. Tal como describe su fabricante, Purolite, esta resina tiene un tamaño de partícula típico medio de menos de 150 micrómetros, un pH en el intervalo de 4-6 y una capacidad de intercambio de 1,8-2,2 meq/gm seco. Otra resina de colestiramina de calidad farmacéutica está disponible de Rohm and Haas como DUOLITE™ AP143/1094. Tal como describe el fabricante, DUOLITE™ AP143/1094 tiene un tamaño de partícula en el intervalo del 95%, menos de 100 micrómetros, y del 40%, menos de 50 micrómetros. Tal como describe el fabricante, DUOLITE™ AP143/1094 también tiene un pH de 4,0 a 6,0 (valor en suspensión), un contenido en cloruro del 13,0% al 14,0% y una capacidad de intercambio de glucolato de sodio de 1,8-2,2 meq/gm seco. La bibliografía comercial de los proveedores de estas y otras resinas se incorpora al presente documento como referencia (PUROLITE A-430 MR; DOW Cholestyramine USP, n.° de formulario 177-01877-204, Dow Chemical Company; DUOLITE AP143/1083, Rohm and Haas Company, IE-566EDS--Febrero 06).
En algunas realizaciones, la resina de intercambio iónico aniónica puede ser una resina a base de poliamina. Por ejemplo, en algunas realizaciones, puede usarse una resina a base de poliamina que utiliza una matriz acrílica o poliacrílica, tal como poliaminoacrilamida. Un ejemplo de una resina a base de poliamina es PUROLITE™ A830EMR.
En muchas realizaciones, la resina de intercambio iónico aniónica puede ser una resina o un secuestrante de ácidos biliares. Los ejemplos de secuestrantes de ácidos biliares incluyen colestiramina (nombres comerciales Questran, Questran Light, Cholybar, Olestyr), colestipol (nombres comerciales Colestid, Cholestabyl), colesevelam (comercializado como Cholestagel en Europa y como Welchol en los EE.UU.). Los secuestrantes de ácidos biliares se divulgan, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 4.093.657, 4.185.088, 4.593.073, 5.091.175, 5.491.397, 5.607.669, 5.679.717, 5.693.675, 5.917.007, 5.919.832, 5.929.184, 6.066.678, 6.129.910, 6.190.649, 6.203.785, 6.271.264, 6.294.163, 6.433.026, 6.517.825, 6.610.283, 6.784.254, 7.101.916, 7.125.547 y 7.229.613 y las solicitudes de patente estadounidense publicadas n.os 2004/0151687, 2007/0098678, 2007/0122375, 2007/0190021, 2008/0261942, 2010/0179235, 2011/0152204, 2013/0022570 y 2013/189215.
En algunas realizaciones, una composición que comprende treprostinil y una resina de intercambio iónico puede prepararse mezclando la resina de intercambio iónico, tal como una resina de colestiramina, y una disolución, tal como una disolución acuosa, de treprostinil, tal como una sal farmacéuticamente aceptable de treprostinil, para formar una suspensión o dispersión que comprende un complejo iónico de treprostinil o su derivado y la resina de intercambio iónico. De manera similar, en algunas realizaciones, una composición que comprende treprostinil y una resina de intercambio iónico puede prepararse mezclando una disolución, tal como una disolución acuosa, de treprostinil, tal como una sal farmacéuticamente aceptable de treprostinil, y la resina de intercambio iónico, tal como una resina de colestiramina, para formar una suspensión o dispersión que comprende un complejo de intercambio iónico de treprostinil o su derivado y la resina de intercambio iónico. A continuación, esta suspensión puede agitarse, mezclarse o removerse de otro modo durante al menos 15 minutos, al menos 30 minutos, al menos 45 minutos, al menos 60 minutos, al menos 75 minutos, al menos 90 minutos, al menos 120 minutos, al menos 150 minutos, al menos 180 minutos, al menos 210 minutos, al menos 240 minutos, al menos 270 minutos o al menos 360 minutos. Tras agitarse, mezclarse o removerse de otro modo, puede filtrarse la suspensión o dispersión resultante. La filtración separa el resonato de cualquier treprostinil libre, dejando sólo el resonato como un sólido. El tamaño de poro del filtro puede ser tan pequeño como de aproximadamente 1 micrómetro de diámetro puesto que, inicialmente, la resina tiene aproximadamente 100 micrómetros.
La unión del treprostinil a la resina de intercambio iónico puede lograrse usando métodos conocidos en la técnica. Las resinas de intercambio iónico aniónicas están disponibles o bien en forma de Cl o bien en forma de OH. Por tanto, las reacciones de unión para un fármaco ácido, tal como treprostinil (incluyendo su derivado), a una resina de intercambio aniónica pueden ser las siguientes:(a) resina (si está en forma de Cl) más fármaco (en forma de sal); (b) resina (si está en forma de Cl) más fármaco (como ácido libre); (c) resina (en forma de OH) más fármaco (en forma de sal); (d) resina (en forma de OH) más fármaco (como ácido libre). Todas estas reacciones excepto (d) tienen subproductos iónicos, y los aniones generados cuando se producen las reacciones compiten con el fármaco aniónico por los sitios de unión en la resina. Normalmente, esto da como resultado una reducción de los niveles de fármaco que se une a la resina de intercambio iónico en el equilibrio. Para los fármacos ácidos, la unión estequiométrica del fármaco a la resina puede lograrse a través de la reacción (d). La unión puede realizarse, por ejemplo, como un procedimiento discontinuo o en columna, tal como se conoce en la técnica.
Preferiblemente, el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico formado de ese modo se recoge mediante filtración y se lava con disolventes apropiados para retirar el fármaco no unido o los subproductos. Los complejos pueden secarse al aire en bandejas, en una secadora de lecho fluidizado, microondas u otras secadora adecuada, a temperatura ambiente o a temperatura elevada o a vacío.
En algunas realizaciones de preparación de los complejos, se usa equilibrado discontinuo cuando se carga un fármaco, tal como treprostinil, en las resinas de intercambio iónico de tamaño de partícula distinto. La capacidad de intercambio iónico total representa la máxima capacidad que puede lograrse para intercambiar cationes o aniones medida en condiciones de laboratorio ideales. La capacidad que se realizará cuando se carga un fármaco sobre una resina de intercambio iónico se verá influenciada por factores tales como la capacidad inherente de la resina de intercambio iónico para el fármaco, la concentración del fármaco en la disolución de carga y la concentración de iones competidores también presentes en la disolución de carga. La tasa de carga se verá afectada por la actividad del fármaco y sus dimensiones moleculares, así como el grado en que se hincha la fase de polímero durante la carga.
Cuando se utiliza un procedimiento discontinuo o en equilibrio para cargar un fármaco sobre una resina de intercambio iónico, puede ser deseable cargar tanto fármaco como sea posible sobre la resina de intercambio iónico. La transferencia completa del fármaco a partir de la disolución de carga no es probable en una única etapa de equilibrado. Por consiguiente, puede requerirse más de un equilibrado con el fin de lograr la carga deseada sobre la resina de intercambio iónico. El uso de dos o más etapas de carga, que separan la resina de la fase líquida entre etapas, es un medio para lograr una carga máxima del fármaco sobre la resina de intercambio iónico aunque se produce pérdida de fármaco a partir de la fase líquida de la etapa final.
La cantidad de treprostinil que puede cargarse sobre una resina de intercambio iónico puede oscilar desde el 1 % hasta el 75% o desde el 2% hasta el 70% o desde el 3% hasta el 60% o desde el 5% hasta el 50% o desde el 10% hasta el 40% o un subintervalo dentro de estos intervalos en peso de las partículas de treprostinil-resina de intercambio iónico. La carga es la cantidad de treprostinil por cantidad de resina, y el treprostinil puede cargarse, por ejemplo, en una cantidad de 1,6 g de treprostinil por gramo de resina.
En algunas realizaciones, una resina de intercambio iónico puede ser una resina de colestiramina, tal como una resina DUOLITE™ o PUROLITE™, y la razón de peso con respecto a peso de treprostinil (el peso de treprostinil se basa en el treprostinil libre, no en sus derivados) con respecto a la resina seca puede ser de desde 1:10 hasta 10:1 o desde 1:5 hasta 5:1 o desde 1:3 hasta 3:1 o desde 1:2,5 hasta 2,5:1 o desde 1:2 hasta 2:1 o desde 1:1,8 hasta 1,8:1 o desde 1:1,6 hasta 1,6:1 o desde 1:1,5 hasta 1,5:1 o desde 1:1,4 hasta 1,4:1 o desde 1:1,3 hasta 1,3:1 o desde 1:1,2 hasta 1,2:1 o desde 1:1,1 hasta 1,1:1 o un subintervalo o valor dentro de estos intervalos.
En algunas realizaciones de la formulación en suspensión, los complejos de treprostinil/resina de intercambio iónico pueden formularse de tal manera que, tras la dispersión en un medio de suspensión acuoso para administración oral, la concentración de treprostinil sería de desde 0,1 hasta 20 mg/ml, desde 0,2 hasta 15 mg/ml, desde 0,5 hasta 10 mg/ml o desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml.
En algunas realizaciones, una resina de intercambio iónico puede ser una resina de colestiramina, tal como una resina DUOLITE™ o PUROLITE™, y los complejos de treprostinil/resina de intercambio iónico pueden formularse de tal manera que, tras la dispersión en un medio acuoso, la concentración de treprostinil sería de desde 0,1 hasta 100 mg/ml o desde 0,2 hasta 90 mg/ml o desde 0,3 hasta 80 mg/ml o desde 0,5 mg/ml hasta 70 mg/ml o desde 1 mg/ml hasta 50 mg/ml o un intervalo dentro de estos subintervalos.
En algunas realizaciones, la liberación del fármaco a partir de las composiciones de treprostinil-resina de intercambio iónico puede prolongarse o modificarse adicionalmente tratando el complejo de treprostinil-resina de intercambio iónico con un retardador de liberación. El retardador de liberación puede comprender un polímero insoluble en agua o una combinación de polímeros insolubles en agua.
En algunas realizaciones, el retardador de liberación no forma una capa independiente sobre el complejo de treprostinil-resina de intercambio iónico, sino que forma una matriz con el mismo. Los ejemplos de retardadores de liberación adecuados incluyen, por ejemplo, un polímero de poli(acetato de vinilo) o una mezcla de polímeros que contienen el mismo (por ejemplo, KOLLlCOAT SR 30D), acetatos de celulosa, polímeros de etilcelulosa, polímeros o copolímeros a base de compuestos acrílicos (por ejemplo, representados por la familia EUDRAGIT de resinas acrílicas), ftalato de celulosa o una combinación de tales polímeros o sistemas de polímeros insolubles en agua, que son todos ellos “retardadores de liberación” tal como se usa ese término en el presente documento. Estos retardadores pueden prolongar o alterar adicionalmente la liberación del treprostinil a partir del complejo de treprostinil-resina de intercambio iónico y maximizar el logro del perfil de liberación deseado. Además, en algunos casos, el uso de un retardador de liberación puede permitir la reducción de la cantidad de grosor de recubrimiento necesario para lograr una liberación prolongada del fármaco, que puede ser de, por ejemplo, hasta 24 horas. Estos retardadores pueden usarse o bien en forma sustancialmente pura o bien como una preparación comercial obtenida de un proveedor. El uso de retardadores de liberación se divulga, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 8.597.684.
En algunas realizaciones, el complejo de treprostinil-resina de intercambio iónico puede incluir un recubrimiento. Dicho de otro modo, en algunas realizaciones, pueden recubrirse las partículas de los complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico. En algunas realizaciones, tal recubrimiento puede ser un recubrimiento insoluble en agua. En otras realizaciones, el recubrimiento puede ser un recubrimiento de polímero (es decir, un recubrimiento que comprende uno o más polímeros), preferiblemente, un recubrimiento de polímero insoluble en agua (es decir, un recubrimiento que comprende uno o más polímeros insolubles en agua). Los ejemplos de polímeros que pueden usarse para el recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, poli(acetato de vinilo), acetato de celulosa, polímeros de etilcelulosa (tales como Surerelease), ftalato de celulosa, hipromelosa, acrilato de etilo, copolímeros de metacrilato de metilo, ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, metacrilatos de etoxietilo, metacrilatos de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de ácido metacrílico-alquilamida, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, poliacrilamida, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, anhídrido de poli(ácido metacrílico), copolímero de metacrilato de glicidilo, poli(acetato de vinilo), polivinilpirrolidona y poliestireno. En determinadas realizaciones, puede usarse un recubrimiento que comprende acetato de celulosa.
En la técnica se conocen métodos para fabricar y aplicar recubrimientos de polímero. En algunas realizaciones, el recubrimiento puede depositarse pulverizando una disolución o suspensión que comprende el polímero de recubrimiento sobre los complejos de treprostinil/resina de intercambio iónico. Durante tal pulverización, los complejos de treprostinil/resina de intercambio iónico pueden suspenderse en un lecho fluidizado, tal como una columna Wurster.
En determinadas realizaciones, la capa de recubrimiento puede ser desde el 0,5% hasta el 200%, desde el 1% hasta el 150%, desde el 1,5% hasta el 100%, desde el 2,0% hasta el 75%, desde el 2,5 hasta el 50%, desde el 3% hasta el 30% o un subintervalo dentro de estos intervalos, en peso, del complejo de treprostinil-resina de intercambio iónico no recubierto. En algunas realizaciones, el recubrimiento puede comprender además un plastificante además del uno o más polímeros insolubles en agua. El plastificante puede facilitar un recubrimiento uniforme del complejo de treprostinil-resina de intercambio iónico y/o potenciar la resistencia a la tracción de la capa de recubrimiento barrera. Los plastificantes adecuados son solubles en agua e insolubles en agua. Los ejemplos de plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, sebacato de dibutilo, propilenglicol, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de tributilo, triacetina, Soluphor P y mezclas de los mismos. Otros plastificantes se describen en la solicitud de patente estadounidense publicada n.° 2003/0099711 A1.
Cuando el recubrimiento comprende un polímero de acetato de celulosa, tal polímero puede estar en una cantidad de desde el 10% hasta el 99%, desde el 30% hasta el 95%, desde el 40% hasta el 90%, desde el 50 hasta el 90% en peso, o un subintervalo dentro de estos intervalos del recubrimiento final.
La tasa de liberación de los complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico recubiertos que se diseñan como composiciones farmacéuticas ingeribles por vía oral (tales como suspensión líquida, comprimidos, comprimidos oblongos, etc.) puede ajustarse para proporcionar un perfil de liberación del fármaco deseado a lo largo de un periodo de desde 1 hasta 36 horas, desde 2 horas hasta 30 horas, desde 2 horas hasta 24 horas, desde 4 hasta 24 horas, desde 6 hasta 24 horas, desde 8 hasta 24 horas, o un subintervalo dentro de estos intervalos.
Esta tasa de liberación programare puede controlarse principalmente mediante al menos una de dos variables: (1) el grosor del recubrimiento de polímero y (2) el uso de un componente de retardador de liberación, tal como se describió anteriormente, añadido al complejo de treprostinil-resina de intercambio iónico para formar un matriz de partículas finas antes de la etapa de recubrimiento con película de polímero.
Los complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico pueden usarse para tratar un estado, para el cual se sabe que el treprostinil es útil, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un complejo iónico de treprostinil-resina de intercambio iónico a un sujeto, tal como un ser humano, que lo necesita. Tales estados incluyen hipertensión pulmonar, enfermedad vascular periférica, incluyendo claudicación intermitente, lesiones isquémicas, isquemia crítica de las extremidades, úlceras neuropáticas diabéticas del pie, insuficiencia renal. En una realización, una composición que comprende un complejo iónico de treprostinil-resina de intercambio iónico se administra a un sujeto para tratar hipertensión arterial pulmonar, incluyendo pacientes con síntomas de HAP de clase II-IV según la NYHA y pacientes con etiologías y síntomas de HAP de clase II-llI funcionales según la OMS.
Los complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico pueden formularse fácilmente con excipientes farmacéuticamente aceptables según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, una formulación puede contener sólo complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico no recubiertos (es decir, tal formulación no contiene complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico recubiertos). En algunas realizaciones, una formulación puede contener sólo complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico recubiertos (es decir, tal formulación no contiene complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico no recubiertos). Aún en algunas realizaciones, una formulación puede contener una mezcla de complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico recubiertos y no recubiertos. En tales formulaciones de mezcla, puede variar la razón en peso entre los complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico recubiertos y no recubiertos. En algunas realizaciones, la razón en peso entre los complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico recubiertos y no recubiertos puede ser de desde 100:1 hasta 1:100, desde 50:1 hasta 1:50, desde 20:1 hasta 1:20, desde 10:1 hasta 1:10, desde 5:1 hasta 1:5, desde 2:1 hasta 1:2, o cualquier subintervalo dentro de estos intervalos.
Los complejos de treprostinil-resina de intercambio iónico pueden formularse para su administración por una vía adecuada, incluyendo por vía oral, por vía tópica, por vía intraperitoneal, por vía transdérmica, por vía sublingual, por vía intramuscular, por vía rectal, por vía transbucal, por vía intranasal, por vía liposómica, mediante inhalación, por vía vaginal, por vía intraocular, mediante administración local (por ejemplo, mediante catéter o endoprótesis), por vía subcutánea, por vía intraadiposa, por vía intraarticular, por vía intravenosa o por vía intratecal.
La composición de treprostinil-resina de intercambio iónico preparada de ese modo puede almacenarse para su uso futuro o formularse de inmediato con portadores farmacéuticamente aceptables convencionales para preparar composiciones ingeribles terminadas para administración por vía oral, por tubo nasogástrico o por otro medio. Las composiciones pueden tomar la forma de, por ejemplo, preparaciones líquidas tales como suspensiones o preparaciones sólidas tales como cápsulas, comprimidos, comprimidos oblongos, comprimidos sublinguales, polvos, obleas, tiras, geles, incluyendo geles líquidos, etc. En una realización, un comprimido puede formularse como un comprimido que se disgrega por vía oral. Tales comprimidos que se disuelven por vía oral pueden disgregarse en la boca en menos de aproximadamente 60 segundos.
En algunas realizaciones, la composición de treprostinil-resina de intercambio iónico puede formularse como una forma de dosificación sólida, tal como una pastilla, un comprimido, una cápsula, un comprimido oblongo o un polvo. En algunas realizaciones, la formulación de treprostinil-resina de intercambio iónico puede formularse como una forma de dosificación líquida oral, tal como una disolución, un jarabe, una suspensión, un elixir, un concentrado, una emulsión o una dispersión.
Las composiciones de treprostinil-resina de intercambio iónico pueden formularse usando portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales y técnicas bien establecidas. Sin limitarse a los mismos, tales portadores o excipientes convencionales incluyen diluyentes, aglutinantes y adhesivos (por ejemplo, derivados de celulosa y derivados acrílicos), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio o calcio, o aceites vegetales, polietilenglicoles, talco, laurilsulfato de sodio, monoestearato de polioxietileno), espesantes, solubilizadores, humectantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes, edulcorantes y diversos materiales tales como tampones y adsorbentes con el fin de preparar una composición farmacéutica particular. Los agentes estabilizantes pueden incluir conservantes y antioxidantes, así como otros componentes, que resultarán fácilmente evidentes para un experto habitual en la técnica.
Los espesantes adecuados incluyen, por ejemplo, tragacanto, goma xantana, bentonita, almidón, goma arábiga y (alquil inferior) éteres de celulosa (incluyendo los derivados hidroxilo y carboxilo de los éteres de celulosa). Los ejemplos de celulosa incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina (MCC) y MCC con carboximetilcelulosa de sodio. En una realización, se usa tragacanto y se incorpora en una cantidad de desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 1,0% en peso por volumen (p/v) de la composición, y más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% p/v de la composición. En otra realización, se usa goma xantana en la cantidad de desde aproximadamente el 0,025 hasta aproximadamente el 0,5% p/v y preferiblemente de aproximadamente el 0,25% p/v.
Las composiciones de treprostinil-resina de intercambio iónico pueden incluir una composición humectante para otorgar al líquido una mayor viscosidad y estabilidad. Los humectantes adecuados útiles en las formulaciones terminadas incluyen glicerina, polietilenglicol, propilenglicol y mezclas de los mismos.
Las composiciones líquidas orales de la presente invención también pueden comprender uno o más tensioactivos en cantidades de hasta aproximadamente el 5,0% p/v y preferiblemente desde aproximadamente el 0,02% p/v hasta aproximadamente el 3,0% p/v de la formulación total. Los tensioactivos útiles en la preparación de las composiciones terminadas de la presente invención son generalmente materiales orgánicos que ayudan en la estabilización y dispersión de los componentes en sistemas acuosos para obtener una composición homogénea adecuada. Preferiblemente, los tensioactivos de elección son tensioactivos no iónicos tales como monooleato de poli(oxietilen)(20)sorbitano y monooleato de sorbitano. Estos se conocen comercialmente como TWEEN y SPAN y se producen en una amplia variedad de estructuras y pesos moleculares.
Los polisorbatos adecuados incluyen polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 80 y mezclas de los mismos. Lo más preferiblemente, se emplea polisorbato 80. El componente de tensioactivo puede comprender desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 2,0% p/v de la composición total y preferiblemente puede comprender aproximadamente el 0,1% p/v del peso total de la composición.
Puede emplearse un segundo emulsionante/tensioactivo útil en combinación con polisorbatos, que puede ser un poloxámero tal como el poloxámero 407. El poloxámero 407 tiene un HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) de aproximadamente 22 y se comercializa con el nombre comercial Pluronic-127 (BASF--NJ). Los dos tensioactivos pueden emplearse en cantidades sustancialmente equivalentes. Por ejemplo, el poloxámero 407 y el polisorbato 80 pueden emplearse juntos, cada uno, a niveles de desde aproximadamente el 0,02 hasta aproximadamente el 4,0% p/v del peso total de la formulación.
Pueden obtenerse suspensiones acuosas dispersando las composiciones de treprostinil-resina de intercambio iónico en un vehículo acuoso adecuado, opcionalmente con la adición de un(os) agente(s) potenciador(es) de la viscosidad adecuado(s) (por ejemplo, derivados de celulosa, goma xantana, etc.). Pueden obtenerse suspensiones no acuosas dispersando las composiciones anteriores en un vehículo de base no acuosa adecuado, opcionalmente con la adición de un(os) agente(s) potenciador(es) de la viscosidad adecuado(s) (por ejemplo, grasas comestibles hidrogenadas, estado de aluminio, etc.). Los vehículos no acuosos adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de soja o aceite de soja o aceites vegetales fraccionados, tales como aceite de coco fraccionado.
Los conservantes útiles incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio, ácido benzoico, sorbato de potasio, sales de edetato (también conocidas como sales de ácido etilendiaminotetraacético, o EDTA, tal como EDTA de disodio), parabenos (por ejemplo, metil, etil, propil o butilhidroxibenzoatos, etc.) y ácido sórbico. Entre los conservantes útiles se incluyen agentes quelantes, algunos de los cuales se enumeraron anteriormente, y otros agentes quelantes, por ejemplo, ácido nitrilotriacético (NTA), ácido etilendiaminotetracético (EDTA), ácido hidroxietiletilendiaminotriacético (HEDTA), ácido dietilentriaminopentaacético (DPTA), ácido 1,2-diaminopropanotetraacético (1,2-PDTA), ácido 1,3-diaminopropanotetraacético (1,3-PDTA), ácido 2,2-etilendioxibis[etiliminodi(acético)] (EGTA), 1,10-bis(2-piridilmetil)-1,4,7,10-tetraazadecano (BPTETA); etilendiamina (EDAMIn E), ácido trans-1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético (CDTA); etilendiamino-N,N'-diacetato (EDDA), metosulfato de fenazina (PMS); 2,6-dicloro-indofenol (DCPIP), bis(carboximetil)diaza-18-corona-6 (CROWN), porfina, clorofila, dimercaprol (2,3-dimercapto-1-propanol), ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido málico y sales de los mismos. Los conservantes enumerados anteriormente son a modo de ejemplo, pero debe evaluarse cada conservante en cada formulación para garantizar la compatibilidad y eficacia del conservante. Los expertos en la técnica conocen métodos para evaluar la eficacia de los conservantes en formulaciones farmacéuticas. Los conservantes preferidos son los conservantes de parabenos que incluyen metil, etil, propil y butilparabenos. Los metil y propilparabenos son los más preferibles. Preferiblemente, están presentes tanto metil como propilparabeno en la formulación en una razón de metilparabeno con respecto a propilparabeno de desde aproximadamente 2,5:1 hasta aproximadamente 16:1, y en algunas realizaciones de 9:1.
En el caso en que se utilicen edulcorantes auxiliares, puede contemplarse la inclusión de aquellos edulcorantes bien conocidos en la técnica, incluyendo tanto los edulcorantes naturales como los artificiales. Por tanto, los edulcorantes adicionales pueden elegirse de la siguiente lista no limitativa: agentes edulcorantes solubles en agua tales como monosacáridos; disacáridos y polisacáridos tales comoxilosa, ribosa, glucosa, manosa, galactosa, fructosa, jarabe de maíz con alto contenido en fructosa, dextrosa, sacarosa, azúcar, maltosa, almidón parcialmente hidrolizado o sólidos de jarabe de maíz; y alditoles tales como sorbitol, xilitol, manitol y mezclas de los mismos.
En general, la cantidad de edulcorante variará en función de la cantidad deseada de edulcorantes seleccionados para una formulación líquida particular. Esta cantidad será normalmente del 0,001 a aproximadamente el 90% en peso por volumen de la composición líquida final, cuando se usa un edulcorante fácilmente extraíble. Los edulcorantes solubles en agua descritos anteriormente se usan preferiblemente en cantidades de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 70% en peso por volumen, y lo más preferiblemente desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 50% en peso por volumen de la composición líquida final. En cambio, los edulcorantes artificiales (por ejemplo, sucralosa, acesulfamo de K y edulcorantes a base de dipéptidos) se usan en cantidades de aproximadamente el 0,005% a aproximadamente el 5,0% y lo más preferiblemente de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 2,5% en peso por volumen de la composición líquida final. Estas cantidades son necesarias habitualmente para conseguir el nivel deseado de dulzor independientemente del nivel de aroma conseguido a partir de esencias aromáticas.
Los aromatizantes adecuados incluyen tanto aromas naturales como artificiales, y se contemplan mentas tales como menta piperita, mentol, vainilla artificial, canela, diversos aromas a frutas, tanto individuales como mezclados, aceites esenciales (por ejemplo, timol, eucaliptol, mentol y salicilato de metilo) y similares. La cantidad de aromatizante empleado es normalmente cuestión de preferencia sujeta a factores tales como el tipo de aroma, el aroma individual y la intensidad deseada. Por tanto, puede variarse la cantidad con el fin de obtener el resultado deseado en el producto final. Tales variaciones se encuentran dentro de las capacidades de los expertos en la técnica sin necesidad de experimentación indebida. Los aromatizantes se utilizan generalmente en cantidades que variarán dependiendo del aroma individual y, por ejemplo, pueden oscilar en cantidades de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 3% en peso por volumen del peso de la composición final.
Los colorantes útiles incluyen pigmentos tales como el dióxido de titanio, que pueden incorporarse en cantidades de hasta aproximadamente el 1% en peso por volumen, y preferiblemente de hasta aproximadamente el 0,6% en peso por volumen. Además, los colorantes pueden incluir tintes adecuados para aplicaciones alimentarias, farmacológicas y cosméticas, y se conocen como tintes D&C y F.D.&C. y similares. Los materiales aceptables para el espectro de uso anterior son preferiblemente solubles en agua. Los ejemplos ilustrativos incluyen tinte índigo, conocido como azul F.D.&C. n.° 2, que es la sal de disodio del ácido 5,5'-indigoestañodisulfónico. De manera similar, el tinte conocido como verde F.D.&C. n.° 1 comprende un tinte de trifenilmetano y es la sal de monosodio de 4-[4-N-etil-psulfobencilamino)difenilmetilen]-[1-(N-etil-N-p-sulfoniobencil)-2,5-ciclohexadienimina]. Puede encontrarse una completa enumeración de todos los F.D.&C. y D.&C. y sus estructuras químicas correspondientes en Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, volumen 5, páginas 857-884, cuyo texto se incorpora al presente documento como referencia.
Los aceites y las grasas adecuados que pueden usarse incluirían grasas animales o vegetales parcialmente hidrogenadas, tales como aceite de coco, aceite de palmiste, sebo de ternera, manteca de cerdo y similares. Estos componentes se utilizan generalmente en cantidades con respecto al producto comestible de hasta aproximadamente el 7,0% en peso, y preferiblemente de hasta aproximadamente el 3,5% en peso del producto final.
También pueden emplearse agentes humectantes en las composiciones para facilitar la dispersión de cualquier componente hidrófobo. La concentración de agentes humectantes en la composición debe seleccionarse para conseguir la dispersión óptima del componente dentro de la composición con la concentración factible más baja de agente humectante. Debe apreciarse que una concentración en exceso de agente humectante puede provocar la floculación de la composición, como una suspensión. Los expertos en la técnica están bien versados en métodos empíricos adecuados para determinar los agentes humectantes y las concentraciones apropiados para conseguir la dispersión óptima y evitar la floculación. Los agentes humectantes adecuados se enumeran en la Farmacopea estadounidense 29.
Las realizaciones descritas en el presente documento se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de realización.
Ejemplo
Introducción
Se realizó un estudio para desarrollar una forma de dosificación líquida de liberación sostenida de treprostinil, en la que puede controlarse la tasa de liberación del fármaco (treprostinil). En este estudio, se caracterizó el complejo entre el treprostinil y una resina de intercambio iónico (IER), concretamente una resina de colestiramina, como candidato para su uso en una forma de dosificación de liberación sostenida de treprostinil.
Materiales
Las fórmulas químicas de treprostinil diolamina (UT-15C) y treprostinil (UT-15) son las siguientes:
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de colestiramina PUROLITE™ A430MR, número de lote: 2009Y/14/5, proporcionada amablemente por Purolite SRL (Brasov, Rumanía); y 3) resina de colestiramina USP DUOLITE™ AP143/1083, número de lote: A075DBL013, proporcionada amablemente por Dow Chemical Company (Chauny, Francia).
Métodos
Se llevó a cabo una medición de absorbancia en la región UV con una disolución aproximadamente 0,1 mg/ml de treprostinil diolamina con un espectrofotómetro UV Fluostar Omega de BMG Labtech desde 220 nm hasta 350 nm para determinar la Xmáx. Se establecieron dos curvas de calibración con concentraciones conocidas de treprostinil a 228 nm y a 270 nm. Se determinó el tiempo hasta alcanzar el equilibrio entre el treprostinil unido y no unido con la IER. Se añadió un gramo de resina a 100 ml de una disolución 10 mg/ml de treprostinil. Se agitó la suspensión durante cuatro horas y se tomaron muestras de 1 ml a los 30, 60, 90, 120, 180 y 240 minutos. Se filtró cada muestra a través de un filtro de PTFE de 0,45 |im y se sometió a ensayo la disolución resultante mediante espectrofotometría UV para determinar la concentración de treprostinil. Se llevaron a cabo experimentos de complejación con concentraciones conocidas de treprostinil y un gramo de resina a razones resina:treprostinil (p/p) de 1:0,5, 1:1, 1:2 y 1:4. Se evaluaron dos resinas, PUROLITE™ y DUOLITE™, por separado. Se calculó la cantidad de treprostinil complejado por gramo de resina basándose en la diferencia entre la concentración inicial y final de treprostinil. Se calculó el porcentaje de eficiencia de carga basándose en la ecuación: (1-[treprostinil no unido]/[treprostinil inicial]) * 100. Se tomaron fotografías de cada resina antes y después de la complejación con treprostinil usando un microscopio óptico Leica DM IL LED y una cámara de microscopio Leica DMC2900.
Resultados
Las figuras 1-6 presentan los resultados de los experimentos. En particular, la figura 1 muestra un espectro de absorbancia en la región UV de treprostinil dietanolamina, que tiene máximos a 228 nm y a 270 nm. Las figuras 2A y 2B muestran curvas de calibración para determinar la concentración de treprostinil (dietanolamina) no unido basándose en la absorbancia de treprostinil a 228 nm (2A) y a 270 nm (2B). Se usó la curva a 270 nm para calcular todas las concentraciones en los experimentos de complejación.
Las figuras 3A y 3B muestran, respectivamente, fotografías de resinas PUROLITE™ y DUOLITE™ antes de la complejación.
Figura 4 es un gráfico que muestra la concentración de treprostinil no unido cuando se mezcla el treprostinil con resina PUROLITE™ usando una razón treprostinil:resina de 1:1 (p/p) en función del tiempo. La figura 4 muestra que la concentración de treprostinil no unido disminuye significativamente antes de alcanzar el equilibrio.
Se determinó que el treprostinil dietanolamina era estable durante 14 días tanto en un entorno ambiental como en uno refrigerado. También se demostró que el treprostinil dietanolamina no tenía efecto de unión con los filtros de politetrafluoroetileno (PTFE) de 0,45 |im usados en el ensayo.
La figura 5A es un gráfico que muestra i) carga de treprostinil diolamina por gramo de resina y ii) eficiencia de carga de treprostinil dietanolamina durante la complejación de resina PUROLITE™ y treprostinil diolamina. La figura 5B es una fotografía de los complejos de PUROLITE™ y treprostinil diolamina.
Figura 6A es un gráfico que muestra i) carga de treprostinil por gramo de resina y ii) eficiencia de carga de treprostinil durante la complejación de resina DUOLITE™ y treprostinil. La figura 6B es una fotografía de los complejos de DUOLITE™ y treprostinil.
Conclusiones
El treprostinil tiene una Xmáx a las longitudes de onda de 228 nm y 270 nm. El treprostinil forma un complejo iónico con resinas de colestiramina. Después de una hora de agitación, se alcanzó el equilibrio entre el treprostinil unido y no unido con las resinas. Al aumentar la concentración de treprostinil dietanolamina, se complejo más fármaco con la resina, pero comenzó a estabilizarse cuando la cantidad máxima de treprostinil unido alcanzó 1,6 g/g de resina. Con concentraciones más bajas de treprostinil dietanolamina, la carga era más eficiente en la que casi todo el fármaco se había unido a la resina. Una razón resina:fármaco preferida para la complejación puede ser de 1:1, donde puede unirse la mayor parte del fármaco con la mínima cantidad de desperdicio.
Bibliografía adicional
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Composición que comprende a) treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) una resina de intercambio iónico aniónica.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el treprostinil o la sal del mismo forma un complejo iónico con la resina de intercambio aniónica.
3. Composición según la reivindicación 1, en la que la resina de intercambio iónico comprende un secuestrante de ácidos biliares.
4. Composición según la reivindicación 3, en la que el secuestrante de ácidos biliares se selecciona del grupo que consiste en colestiramina, colesevelam y colestipol.
5. Composición según la reivindicación 4, en la que la resina de intercambio iónico es una resina de colestiramina.
6. Composición según la reivindicación 5, en la que una razón de peso con respecto a peso entre el treprostinil y la resina de colestiramina es de desde 1:2 hasta 2:1.
7. Composición según la reivindicación 5, preparada usando una dispersión acuosa de treprostinil y la resina de colestiramina, en la que la dispersión tiene una concentración de treprostinil de desde 0,1 mg/ml hasta 100 mg/ml.
8. Formulación farmacéutica que comprende i) un complejo iónico formado entre el treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una resina de intercambio iónico aniónica y ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Formulación según la reivindicación 8, en la que la formulación es (i) una suspensión; (ii) una forma de dosificación sólida seleccionada de comprimidos y cápsulas o (iii) una forma de dosificación líquida para administración oral.
10. Formulación según la reivindicación 8, que comprende además un recubrimiento de membrana insoluble en agua sobre el complejo iónico.
11. Formulación según la reivindicación 10, en la que dicho recubrimiento comprende un polímero o en la que dicho recubrimiento comprende acetato de celulosa.
12. Formulación según la reivindicación 8, en la que dicha formulación comprende además un retardador de liberación configurado para prolongar o modificar la liberación del treprostinil a partir del complejo iónico.
13. Formulación según la reivindicación 8, en la que la formulación es una formulación de liberación controlada que proporciona una liberación controlada del treprostinil a lo largo de un periodo de tiempo que oscila desde 1 hora hasta 36 horas.
14. Formulación según la reivindicación 8, para su uso en un método de tratamiento de hipertensión pulmonar que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación.
15. Método de preparación de una formulación de treprostinil que comprende mezclar una resina de intercambio iónico y una disolución que comprende treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para formar una suspensión que comprende un complejo iónico de treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la resina de intercambio iónico.
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