EA021392B1

EA021392B1 - Бездымный табачный продукт

Info

Publication number: EA021392B1
Application number: EA201070452A
Authority: EA
Inventors: Ричард Фуиж
Original assignee: Филип Моррис Продактс С.А.
Priority date: 2007-10-11
Filing date: 2008-10-02
Publication date: 2015-06-30
Also published as: EP2205227A1; CA2702211C; JP2011500021A; CN101877975A; EP2217102A4; CA2702222A1; EP2205227A4; AU2008311350B2; EA201070453A1; JP2011500567A; MY185300A; KR101690450B1; CN107048483A; KR101564472B1; EP2217102A1; MX2010003928A; BRPI0818163B1; EA021051B1; AU2008311252A1; CA2702222C

Abstract

Неводная экструдируемая композиция, содержащая по меньшей мере один термопластичный полимер в количестве более 20 вес.% от совокупной композиции и табак. Бездымный табачный продукт в форме листа получен путем экструдирования или формования из горячего расплава неводной композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер и табак, при этом лист является растворимым во рту пользователя и обеспечивает замедленное высвобождение никотина пользователю. Лист для доставки супербиодоступного никотина пользователю может иметь форму, которая может быть размещена у пользователя в щечном кармане, на небе или под языком и характеризуется средним временем растворения продолжительностью от 5 до 50 мин.

Description

Настоящее изобретение, помимо прочего, относится к бездымному табачному продукту, экструдируемой табачной композиции, способу изготовления бездымного табачного продукта и способу доставки пользователю никотина, содержащегося в табаке.

Американское потребление бездымного табака увеличивается при одновременном уменьшении курения сигарет. Осознания потенциальных опасностей курения для здоровья, потенциальных опасностей пассивного курения для третьей стороны и всевозрастающего появления запретов на курение сигарет представляют собой все те факторы, которые способствуют смещению потребления табака от сигарет к бездымному табаку. Продажи в США влажного жевательного табака снафф увеличились на 10% в 2006 году после нескольких лет 6%-ного роста при одновременном уменьшении потребления сигарет. Еще один потенциальный фактор, вносящий вклад в данное смещение, заключается во все более широко распространяющемся мнении в сообществе, занятом в сфере общественного здравоохранения, о том, что бездымный табак может оказаться намного менее вредным для здоровья пользователя в сопоставлении с курением сигарет. В дополнение к этому, бездымный табак не загрязняет воздух, окружающий пользователей.

Курильщики хотят иметь альтернативы курению сигарет. Согласно оценке компании И8Т 1пс. - компании-учредителя компании и.8. 8токс1с55 ТоЬассо Сотрапу - более половины курильщиков в США находятся в поиске альтернатив курению. Несмотря на это, курильщики в США в общем случае неохотно пробуют бездымные табачные продукты. Традиционные бездымные табачные продукты зачастую выглядят влажными и грязными. Кроме того, американские потребители в общем случае негативно реагируют на традиционные бездымные табачные продукты, когда они в действительности пробуют такие продукты. Как можно предположить, реакции могут быть еще менее благоприятными в тех странах, которые не входят подобно США в сферу распространения использования современных бездымных продуктов.

Бездымный табак, относящийся к типу снюса, представляет собой пропаренный табак, распространенный в Норвегии и Швеции, который является либо рассыпным, либо содержащимся в пакетике и помещается за щеку. Известен также и табак, закладываемый за губу, также известный под наименованием американского влажного снаффа или табачной жвачки. В прошлом в пакетики с разовыми порциями помещали существующий табак длинной резки. Пакетики с разовыми порциями считаются удобными и продаются во все больших масштабах среди пользователей бездымного табака. Веками был известен нюхательный табак тонкого помола. Нюхательный табак представляет собой табак тонкого помола, предназначенный для использования путем вдыхания или втягивания его в нос или помещения за щеку. Вне зависимости от того, будет ли табак рассыпным или в пакетиках, в общем случае он имеет коричневую окраску, зачастую является влажным и считается неприглядным и непривлекательным многими курильщиками, которые неохотно пользуются бездымными табачными продуктами. В дополнение к этому, определенное общественное порицание ассоциируется с вызываемым табаком сплевыванием и/или с удалением табака изо рта после его использования, либо в пакетике, либо нет.

Как отмечалось в докладе компании 8\усйЫ1 Ма1сй Νοιίΐι Еигоре АВ на ее странице интернета Ьйр://№№№.до1Ыа1ек.сот/1етр1а1е8/81аг1.а8рх?раде1Й=73, озаглавленном №со1ше ирШке Ггот тт (содержание которого, включая цитаты в нем, во всей своей полноте включается в настоящий документ), никотин, содержащийся в шведском снюсе, оказывает хорошо задокументированное фармакологическое действие на центральную нервную систему. Для понимания биологического действия никотина на человека важное значение имеют как доза, так и скорость усвоения. Количество никотина, которое всасывается во время использования снюса (доза никотина), может быть охарактеризовано при измерении концентрации никотина или его метаболитов в различных жидкостях организма, т.е. крови, слюне и моче. Скорость усвоения может быть оценена путем отслеживания увеличения концентрации никотина в крови с течением времени. Усвоение никотина из шведского снюса описывалось в шести научных публикациях, имеющих различные цели и замысел. Как отмечалось в данном отчете, усвоение никотина из одной щепотки снюса определяется как количеством никотина, который высвобождается из щепотки во время использования снюса, так и количеством никотина, который проходит через слизистую оболочку щеки и достигает большого круга кровообращения; во время использования снюса извлекалась почти половина никотина, присутствующего в щепотке (37% из порционно упакованного снюса и 49% из рассыпного снюса). В результате сопоставления совокупного количества экскретированного никотина с совокупным количеством никотина в щепотке в единицу времени пришли к заключению, что через слизистую оболочку щеки всасывается и достигает большого круга кровообращения только 10-20% никотина, первоначально присутствующего в щепотке снюса. Во время использования снюса никотин всасывается через слизистую оболочку полости рта.

Поскольку пользователи бездымного табака возлагают надежды на всасывание никотина как на значительный компонент удовлетворения потребности в табаке, желательно улучшить всасывание никотина для заданного количества табака, что позволит пользователю уменьшить количество табака, использующегося для заданного уровня всасывания никотина. Однако каких-либо способов улучшения всасывания никотина из определенного количества табака не предлагалось.

- 1 021392

Пакетик вследствие своей толщины в значительной степени подвергается воздействию слюноотделения. Данное слюноотделение вместе со слюной вниз по горлу в желудок переносит определенный процент никотина, который является значительным. Данный никотин также подвергается воздействию физиологии пресистемного метаболизма. В дополнение к этому, стенка пакетика также исполняет и функцию препятствия истечению никотина из табака. Не расфасованные в пакетики прессованный табак и щепотки табака подвержены той же самой динамике.

Известной практикой в табачной промышленности является изготовление листов восстановленного табака. Богатая патентная история документирует эволюцию данной технологии (см., например, документ И8 2433877, выданный авторам Р.Н. ^е118 е! а1. 6 января 1948 г.) (изготовление листа по способу мокрого литья для повторного захвата табачных отходов при использовании целлюлозы в качестве связующего). Назначение данной технологии заключалось в использовании небольших частиц табака - бросового продукта, поскольку частицы являются слишком мелкими для использования в сигаретах, сигарах и т.п. - и в получении табакоподобного листа, который может быть использован в качестве начинки в сигарете или в качестве сигарного покровного табака. Лист восстановленного табака предназначен для исполнения функции самого табака, а именно, нерастворимого листа для курения или использования в качестве сигарного покровного табака.

Для содействия связыванию частиц табака друг с другом в качестве связующих использовали несколько материалов. Они включают НРС, НРМС, другие производные целлюлозы, пуллулан, пектин, различные камеди и т.п. Возможно, наиболее интересным является предложение использования в качестве связующего встречающихся в природе пектинов растительного происхождения (см., например, документ υδ 3411515, выданный авторам Ηίηά е! а1. 19 ноября 1968 г.).

Использование встречающихся в природе пектинов для преобразования листьев табака в восстановленный лист объясняет невероятно высокие концентрации использующегося табака в сопоставлении с небольшими количествами связующего при получении таких листов. Например, в документе υδ 5097851, выданном авторам ЕЫш§ е! а1. 24 марта 1992 г., описывается табачный лист, содержащий всего лишь 1-8% связующего и от 86 до 98 вес.% материала табака. О таких соотношениях ничего не слышали в промышленности съедобных пленок, и они указывают на естественную склонность табака к собственному преобразованию и использованию для нерастворимого целевого применения, такого как курение или использование в качестве покровного табака.

Основные способы изготовления включают мокрое литье и экструдирование на водной основе. При мокром литье табак перемешивают с водой и связующим. После этого проводят литье - обычно на стальной ленте - и уровень содержания воды существенно уменьшают во время стадии высушивания. Затем восстановленный табачный лист с ленты удаляют. (См., например, документ υδ 4144894, выданный авторам δαίιιηίάΐ е! а1. 20 марта 1979 г.).

При экструдировании на водной основе частицы табака перемешивают со связующим и добавляют воду. Вода используется для гидратации связующего и активирует его адгезионные свойства. После этого данную смесь перепускают через экструдер и обычно через шлицевую экструзионную головку (см., например, документ υδ 4625737, выданный авторам КегПЛ е! а1. 2 декабря 1986 г.).

Воду также используют для уменьшения вязкости. Высокая вязкость представляет собой ограничение для водного литья. Вода необходима для работы с высокими вязкостями в случае отлитой пленки и определенных композиций экструдированных листов. Добавление воды для уменьшения вязкости представляло собой промежуточную стадию, поскольку потребовались новые стадии изобретения, которые продемонстрированы в данном описании.

Табачная промышленность представляет собой развитую эффективную отрасль, и это отражается в эволюции технологии листа восстановленного табака в течение последних 60 лет. Технология имеет тенденцию к смещению от мокрого литья к экструдированию - по причинам производительности и затрат. Удаление влаги из пленки, полученной по способу мокрого литья, требует использования существенных количеств тепловой энергии. По мере увеличения затрат энергии затраты на удаление избыточной воды стали иметь все более возрастающие финансовые последствия. Технология составления композиций становится более простой и более приближенной к табаку - больше табака, меньше связующего. Результат заключается в том, что такая технология предлагает немного рекомендаций по поводу разработки настоящего изобретения. В своем предельном варианте реализации восстановленный табак представляет собой один вид идеализированного табака (подобного природному, но обладающего лучшими механическими свойствами и т.п.). Таким образом, технология восстановленного табака будет подходящей для использования при попытке получения нерастворимого продукта, подобного жевательному табаку. Но, как установил заявитель, она непригодна в связи с растворимым табачным листом с замедленным высвобождением.

Съедобные пленки обычно получают при использовании способа мокрого литья. При обсуждении данной существующей технологии заявитель подчеркнуто использует термин пленка, а не лист. Это обусловливается тем, что собственные характеристики способа изготовления на основе мокрого литья, как это понимается в настоящее время, не позволяют изготавливать утолщенные листы. Толщина зачатую может соотноситься со временем растворения, в особенности в случае использования определенных

- 2 021392 рецептур. Съедобные пленки, полученные по способу мокрого литья, обычно представляют собой быстрорастворимые продукты, и специалисты-практики вели борьбу - без большого успеха - за продление времени распада съедобных пленочных продуктов, полученных по способу мокрого литья, где медленнее растворяющийся продукт будет более приемлемым для предполагаемого варианта использования. Одна из основных проблем заключается в том, что молекулярная масса полимера зачастую находится в прямой зависимости от вязкости, и мокрое литье не способно иметь дело с высокими вязкостями.

Разработка полученных по способу мокрого литья съедобных упаковочных пленок для различных пищевых и других областей применения началась по меньшей мере 50 лет назад (см. страницу интернета Ь!1р://№№№/№а!5оп-1пс.сот/аЬои!_Ь15!оту.рЬр). Других исторических предшественников можно увидеть в изготовлении в Азии по способу мокрого литья пленок на основе плодовой мякоти, а также риса.

Композиции полученных по способу мокрого литья однослойных пленок для доставки фармацевтического агента и витамина описываются в документе И8 4136162, выданном авторам РисЬ5 е! а1., 23 января 1979 г. Автор 8сЬт1б! в документе И8 4849246, выданном 18 июля 1989 г., описывает композиции двухслойных пленок для фармацевтических и пищевых областей применения.

Изобретатель Но5! 2етЬе получил патент 5948430 на композиции пленок для терапевтических агентов и агентов, освежающих дыхание. Как отмечает автор 2егЬе. для предотвращения возникновения во рту неприятного ощущения толщина пленок не должна превышать 2,7 мила (68,6 мкм). Патентообладателю данного патента - компании ЬоЬтапп ТЬетареийс 8у5!ет5 (ЬТ§) - приписывается изготовление первой съедобной пленки, пользующейся коммерческим успехом, - а именно, коммерческий выход на рынок в 2001 году освежающих дыхание полосок ЫвЮппе Роске1Ра1<5® на пуллулановой основе (продукта, более полно описанного в документе 6596298 авторов Ьеипд е! а1. Ра5! б155оМпд ога11у сопвитаЬ1е Штв и в документе 6923981 авторов Ьеипд е! а1.).

Пленка Ь15!ейпе Роске1Ра1<5® является очень быстрорастворимой пленкой. Она растворяется в течение менее 10 с и имеет массу, составляющую всего лишь 33 мг. Продукт характеризуется высоким уровнем влагосодержания и использует воду для содействия приданию продукту гибкости (особенность, легко демонстрируемая при высушивании полоски Ь15!ейпе, при котором она становится очень хрупкой и будет растрескиваться и разрушаться в случае сгибания).

От освежения дыхания технология получения пленок по способу мокрого литья перешла к фармацевтическим продуктам, отпускаемым без рецепта. Акцент все еще делался на достижение быстрого распада во рту. Упомянутая компания по тонкопленочной доставке действующих агентов Мопо8о1 Кх ЬЬС на своей странице интернета описывает свою пленочную технологию следующим образом: Компания Мопо8о1 Кх разработала тонкопленочную технологию доставки действующего агента, которая обеспечивает получение больших стабильности, долговечности и быстрорастворимости в сопоставлении с другими обычными лекарственными формами. Тонкая пленка, которая подобна по размеру, форме и толщине почтовой марке, обладает способностью переносить количества в диапазоне от очень малых дозировок для препаратов, отпускаемых по рецепту, которые являются исключительно однородными, до более значительных дозировок, доходящих вплоть до 80 мг. Данная технология делает возможными выгибание и сублингвальную доставку.

Другие разработчики фармацевтических тонких пленок, такие как компании ЬТ§ и АррНеб РЬагта Ке5еатсЬ, описывают свои пленочные технологии подобным образом. Необходимо отметить, что данные описания продуктов, полученных по способу мокрого литья, не рассматривают, будет ли активный материал растворимым или нерастворимым в воде и требуется ли коррекция вкуса, или коррекция вкуса не требуется. Данные факторы могут оказывать большое влияние на уровень наполнения активным ингредиентом.

Переход тонкопленочной доставки действующих агентов к фармацевтическим продуктам потребовал новой концентрации на удовлетворении фармацевтических критериев, подобных достижению и сохранению однородности уровня содержания действующего агента во время способа изготовления на основе мокрого литья (см., например, документ И8 2003/0107149 А1 автора Уапд е! а1.). Была разработана технология получения композиционных пленок по способу мокрого литья, которая могла обеспечить наполнение повышенными количествами действующего агента при продолжении акцентирования на быстром распаде пленки (см., например, документ И8 2003/0107149 А1 автора Уап§ е! а1.).

Одно ограничение технологии мокрого литья заключается в трудности, а в действительности невозможности, получения пленок по способу мокрого литья вне определенного диапазона толщины (или уровня наполнения). Это обусловливается зависимостью между вязкостью и толщиной покрытия, что создает практическое ограничение для возможности нанесения покрытия вне определенных уровней толщины, и трудностью удаления влаги из пленок за пределами определенных уровней толщины, даже и в случае их успешного литья.

Ограничения по толщине преобразуются в пределы по количеству активного ингредиента, которое пленка может переносить. Наибольшее количество твердого активного агента, доставляемого коммерчески доступной пленкой, составляет 25 мг дифенгидрамина в случае полоски Вепабгу1® от компании РП/ег. Подобным же образом, ограничения по толщине также создают предел по продлению времени

- 3 021392 растворения матрицы пленки. Проблема продления времен растворения для однослойных сред, полученных по способу мокрого литья, очевидна в документе И8 2007/0202057 А1 авторов Рапкйаикег с1 а1. - в случае, относящемся к отлитым пленкам, содержащим действующий агент никотин. В данном случае используют лабораторные приемы составления рецептур, в том числе баню с льдо-водяной смесью (для обеспечения гелеобразования полимера), в целях приведения однослойной пленки, полученной по способу мокрого литья, к заявленному времени распада 15 мин. То, что такая практика при масштабировании до коммерческого изготовления приведет к возникновению огромных проблем, пожалуй, неподъемных, вполне очевидно. Измерения провели для нескольких пленочных продуктов, полученных по способу мокрого литья, и, как было установлено, их толщины представляют собой нижеследующее: С8К ВгеаШе Κί§1ιΙ 8поге КеПеГ - 3 мила (76,2 мкм), идентифицированный как полученный компанией Мопо8о1 Кх; Нее1 ЬаЬк Реб1а1ах® 8еппа - 4 мила (102 мкм) и ШуагОк Тпатпис 7,5 бехКотебюгрНап - 6 милов (152 мкм).

Другими изобретателями было предложено ламинирование нескольких отлитых пленок для замедления растворения лекарственной формы (см., например, страницу интернета компании ЬТ8). Данный способ с точки зрения перспективы изготовления, без сомнения, является более практичным в сопоставлении с решением, предложенным автором Рапкйаикег, но чрезмерно дорогостоящим для реализации на практике, в частности в области фармацевтики. Таким образом, нет ничего удивительного в том, что на рынке такие многопленочные ламинаты все еще нельзя обнаружить в качестве коммерческих продуктов.

Даже однослойное мокрое литье может быть относительно дорогостоящим. Коммерческое оборудование включает длинные сушильные печи и является чрезмерно тяжелым для перемещения, требуя наличия специализированных и узкопрофильных производственных модулей. Для удаления влаги высушивание требует использования существенных объемов отфильтрованного воздуха и существенных величин тепловой энергии. Данные затраты могут быть порождены фармацевтическими продуктами, но могут быть проблематичными и в конкурентоспособной глобальной табачной сфере.

Необходимо учесть два дополнительных момента, а именно, физическую прочность и физическую стойкость пленок, полученных по способу мокрого литья. Пленки, получаемые по мокрому способу, обычно отливают на бумажной подложке или подкладке. Помимо прочего, подложка при переработке придает пленке физическую прочность до тех пор, пока пленка не отслоится от подложки. Однако включение использования подкладочной подложки приводит к дополнительным затратам и технологическим стадиям. В случае отсутствия у таких пленок необходимых податливости и прочности при растяжении они будут иметь тенденцию к разрушению во время упаковывания, что приведет к существенным потерям выхода процесса. Такие проблемы с разрушением предположительно вызвали подачу заявок на патенты по способам склеивания пленок от компании Иоуайтк (документ И8 20060207721 авторов 81отткк1 е1 а1.). Компания Мопо8о1 Кх получает наиболее податливые и прочные пленки, получаемые по способу мокрого литья, при использовании своих композиций на основе полиэтиленоксида (ПЭО) (см. документ и8 2005/0037055 А1 авторов Уапд е1 а1.). Прочность данных пленок привела к последующему использованию ПЭО в рецептурах, коммерчески продаваемых компанией Ыоуабгк. Действительность заключается в том, что физическая прочность и возникающие проблемы с разрушением и выходом являются существенными проблемами для многих пленок, не содержащих ПЭО.

Родственная проблема физической стойкости также является проблемой и для множества пленок, полученных по способу мокрого литья, - использование дорогостоящей непроницаемой упаковки зачастую становится вопросом настоятельной необходимости. Тем не менее, физическая стойкость придается не всегда. Компания Воо1к СНетШк ввела в действие содержащую витамин С полоску, изготовленную компанией ВюРгодгекк в Тампе, Флорида, реализацию которой пришлось прекратить вследствие ее раскрашивания в упаковке, что позволило дать ей название крошек, а не полосок. Данная история не уникальна - множество проектов не смогло сдвинуться от разработки к коммерческому использованию вследствие проблем с физической стойкостью.

В дополнение к этому, определенные проблемы создает перемешивание композиций на влажной основе для самого литья. Во-первых, сам растворитель увеличивает объем смеси. Влажные композиции могут иметь тенденцию к приставанию к смесительным емкостям и любому перепускному трубопроводу, что приводит к потерям выхода. Проблемой может являться вспенивание. Влажные смеси необходимо дегазировать во избежание наличия воздушных пузырьков, которые могут уменьшить однородность состава. См. документ И8 20080075825 А1 авторов Ριιίκζ е! а1.

Экструдированные съедобные продукты имеют долгую историю - кондитерские изделия экструдировали в 1920-х гг. (см. документ И8 1492600 автора Р.В. Ьаккеу). Не так давно экструдирование использовали при изготовлении медицинских средств и при получении трансдермальных систем доставки действующих агентов - само собой разумеется то, что как те, так и эти являются несъедобными и нерастворимыми. В общем случае см. публикацию Рйагтасеибса1 Ехйикюи Тесйио1о§у, ебйеб Ьу 1ккас ОйеЬге-8е11акк1е апб СНаг1ек Майш (2007), содержание которой во всей своей полноте включается в настоящий документ.

После воодушевления, вызванного успехом систем трансдермальной доставки действующих агентов, началась работа по экструдированию растворимых съедобных листов и пленок для применения при

- 4 021392 доставке действующих агентов.

Авторы 8сЫга1б1 с1 а1. (И8 КЕ33,093) описывают биоадгезивные однослойные экструдированные пленки, имеющие толщину, меньшую чем 10 милов (254 мкм), и состоящие в основном из полиэтиленоксида совместно с меньшим количеством НРС - нерастворимого в воде полимера, пластификатором и медикаментозным агентом. См. также документ И8 6072100 авторов Моопеу и 8сйга1б1, описывающий композиции экструдированных быстрорастворимых пленок, содержащих композицию из ПЭО или НРС - водного полимера, произведенного из карбоновой кислоты, 30-80% пластификатора и вплоть до 10% медикаментозного агента.

Авторы МюНае1 Керка и кипек МсО1ппйу описывают экструдированные из горячего расплава листы, имеющие толщину в диапазоне 10-13 милов (254-330 мкм) и использующие соотношение ПЭО и НРС 50-50 совместно с 3% витамина Е ТРС8 (см. публикацию 1пДиепсе οί УПатш Е ТРС8 оп (Не ргорегНек οί НубгорЫНс П1тк ргобисеб Ьу Но! теН ехйикюп, 1п1егпайопа1 1оигпа1 οί РНагтасеийск, 202 (2000), 63-70).

В документе И8 6375963, выданном авторам Керка е! а1. 23 апреля 2002 г., описывается композиция экструдированной пленки, которая включает НРС, ПЭО, поликарбофил [акриловый полимер] при отсутствии пластификатора.

Обзор из оранжевой книги указывает на то, что ни один из вышеупомянутых патентов по экструдированию не использовался для фармацевтического продукта, одобренного Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов, и что никакие такие патенты не ссылались на какой-либо фармацевтический продукт, отпускаемый без рецепта.

Как продемонстрировано на современном уровне техники, специалисты-практики вели борьбу за достижение требуемой гибкости фармацевтических пленок, экструдированных из горячего расплава, и при достижении такой гибкости листа или пленки полагались на ПЭО, поликарбофил или предельные уровни содержания пластификатора. Ни ПЭО, ни поликарбофил не одобрены для пищевого использования за пределами США. В дополнение к этому, ПЭО представляет собой очень дорогостоящий полимер, который малопригоден для использования в табачных продуктах с точки зрения перспектив затрат. По нескольким причинам также нежелательны и высокие уровни содержания пластификатора. Пластификатор имеет тенденцию к увеличению липкости композиции, потенциально требуя использования бумажной подложки для разделения продукта при скатывании в рулон и потенциально, кроме того, исключая конфигурацию упаковки, где один лист покоится поверх другого, как в кассете. В дополнение к этому, базирование на высоких уровнях содержания пластификатора имеет тенденцию к уменьшению количества активного агента, которым может быть наполнен продукт. Кроме того, базирование на пластификаторе может создавать проблемы с физической стойкостью, поскольку продукт будет иметь тенденцию к увеличению хрупкости в той степени, в которой пластификатор будет испаряться во время хранения продукта. Современный уровень фармацевтики, относящийся к экструдированным пленкам и листам, предлагает немного рекомендаций по поводу композиции по изобретению.

Традиционные табачные продукты удаляют изо рта после использования. Они включают жевательные табаки, прессованные табаки, продукты снюс и т.п. Курильщики зачастую с неохотой используют данные продукты, поскольку они считаются социально неприемлемыми, потому что удаление изо рта может ставить в неловкое положение или может быть оскорбительным для окружающих.

Ранее уже предлагались различные растворимые табачные продукты.

В и8 6669839, выданном автору Хййатк 30 декабря 2003 г., описывается низконитрозаминовая табачная таблетка, содержащая по меньшей мере 50% табака.

В и8 6834654, выданном автору Хййатк 28 декабря 2004 г., описывается низконитрозаминовая табачная композиция, полученная из табака, измельченного в порошок, и, по существу, состоящая из табака Вирджиния трубоогневой сушки.

В и8 6845777, выданном автору Рега 25 января 2005 г., описывается продукт, образованный из табака, антиоксиданта, кофеина и 8-аденозил-метионина, в виде таблетки или капсулы, которым дают возможность распадаться в полости рта или щечном кармане.

В ХО 2005/04363 авторов 8(пск1апй е! а1. описываются полученные по способу мокрого литья быстрорастворимые пленки на основе НРМС, содержащие табак (см. пример В (полученная по способу мокрого литья пленка на основе НРМС, имеющая толщину 2,5 мила (63,5 мкм), которая распадается в течение менее 1 мин), пример Б (двухслойная полученная по способу мокрого литья пленка из НРМС - один слой, содержащий табак, которая растворяется в течение менее 1 мин), пример Е (трехслойная полученная по способу мокрого литья пленка из НРМС, которая будет распадаться в течение менее 1 мин), пример Р (аэрированная полученная по способу мокрого литья пленка из НРМС для еще более быстрого растворения), пример К (полученная по способу мокрого литья пленка из НРМС/крахмала, которая распадается в течение менее 1 мин), пример Ь (полученная по способу мокрого литья пленка из НРМС/крахмала, которая распадается в течение 15-30 с) и пример М (полученная по способу мокрого литья пленка из НРМС/крахмала, которая распадается в течение 15-30 с). В примере К содержащий табак водный раствор на основе НРС подают через двухчервячный экструдер с расходом в диапазоне 1-3 фунта (0,454-1,36 кг) в час, получая пленку, имеющую толщину, варьирующуюся в диа- 5 021392 пазоне 2-3 милов (50,8-76,2 мкм). Данная пленка была, очевидно, клейкой, что и можно было ожидать от данной композиции, и между слоями пленки для предотвращения адгезии размещали материал Му1аг. Уровни влагосодержания в конечном продукте не описывались. Отмечается, что в отличие от примеров с литьем данную табачную пленку размещали в контейнере, подходящем для хранения, преимущественно вследствие липкости и других проблем со стойкостью, обусловленных воздействием условий окружающей среды. Данная пленка распадалась... в течение периода времени продолжительностью 2-4 мин.

В \νϋ 2007/138484 автора \Угсп описываются быстрорастворимые пленочные полоски, содержащие более чем 50% табака, которые растворяются в течение менее 1 мин, а предпочтительно быстрее. Автор ντβη в качестве связующих упоминает пуллулан, простые эфиры целлюлозы, альгинат натрия, пектин, камеди и их смеси. Автор ντβη описывает способ изготовления на основе мокрого литья.

В И8 2008/0029117 А1 авторов Миа с1 а1. описываются примеры полученных по способу мокрого литья пленок, содержащих табак, и водных смесей, которые экструдируют в виде пленок или листов через машину для получения пасты. Примеры главным образом в своей основе имеют альгинат, но также могут включать и НРМС, НРС и крахмалы.

Быстрорастворимые табачные полоски, которые описываются на вышеупомянутом предшествующем уровне техники, представляют собой основные пленочные композиции, которые быстро распадаются во рту. Очень сомнительно, чтобы такие быстрорастворимые продукты могли бы доставить приемлемое удовлетворение потребности в табаке, включая достаточное всасывание никотина. Вместо этого, матрица будет полностью растворяться до всасывания в слизистую оболочку полости рта приемлемого количества никотина из табака, и табак из растворенной матрицы будет проглатываться. Несомненно, что в этом заключается часть причины того, почему ни один из данных продуктов не продается коммерчески.

Несмотря на все более широкое упоминание экструдирования и некоторых экструдированных пленок на водной основе, экструдирование из горячего расплава листов и/или пленок, содержащих табак, не предлагается ни по способу, ни по композиции, то же самое касается и указания на важность и возможность не включения существенного количества воды. Как можно видеть, современный уровень фармацевтики, относящийся к экструдированию из горячего расплава листов и/или пленок, содержащих активные ингредиенты, включает реальные проблемы, которые необходимо преодолеть, что и имеет место в настоящем изобретении.

Таким образом, все еще желательным остается предложение более эффективного способа всасывания никотина из табака.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к неводной экструдируемой композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер в количестве более 20 вес.% от совокупной композиции и табак.

Настоящее изобретение также относится к бездымному табачному продукту, включающему лист, полученный экструдированием или формованием из горячего расплава неводной композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер и табак, при этом лист включает матрицу, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер, и табак, распределенный в матрице, причем матрица является растворимой во рту пользователя и обеспечивает замедленное высвобождение никотина пользователю.

Настоящее изобретение также относится к бездымному табачному продукту, содержащему неводную композицию, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер и табак, в форме, которая может быть размещена у пользователя в щечном кармане, под языком или на небе и характеризуется средним временем растворения продолжительностью от 5 до 50 мин согласно измерению до полного растворения в щечном кармане пользователя для композиции в форме листа, имеющего площадь поверхности приблизительно 1-1,5 дм² (645-968 мм²) и толщину приблизительно 10-40 мил (254-1020 мкм).

Настоящее изобретение также относится к бездымному табачному продукту, содержащему матричный табак в количестве менее чем 1000 мг, предпочтительно менее чем 150 мг, более предпочтительно менее чем 100 мг и характеризующемуся максимальной измеренной концентрацией никотина в плазме более чем 3 нг/мл, предпочтительно более чем 4 нг/мл, в случае введения в виде разовой дозы.

Настоящее изобретение также относится к бездымному табачному продукту, содержащему матрицу с табаком в количестве менее чем 100 мг, предпочтительно более чем 50 мг и характеризующемуся площадью под кривой зависимости концентрации никотина в плазме от времени в пределах от нуля до бесконечности более чем 15 нг/мл, в случае введения в виде разовой дозы.

Настоящее изобретение также относится к способу получения табачного продукта, включающему экструдирование неводной композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер в количестве более 20 вес.% от совокупной композиции и табак, через экструдер для получения экструдированного листа неводной композиции.

Настоящее изобретение также относится к способу доставки пользователю супербиодоступного никотина из табачного продукта, содержащего один или несколько биологически активных агентов, включающему получение листа, содержащего экструдированную неводную композицию, содержащую по

- 6 021392 меньшей мере один термопластичный полимер и табак; и размещение листа у пользователя в щечном кармане, или на небе, или под языком.

Настоящее изобретение также относится к совместно упакованному продукту, включающему первую упаковку, содержащую по меньшей мере один экструдированный табачный продукт, включающий лист, полученный из неводной композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер и табак, и вторую упаковку, включающую по меньшей мере одну сигарету, при этом первую и вторую упаковки совместно упаковывают во внешней упаковке.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - схематичная диаграмма, демонстрирующая один пример способа перемешивания, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению.

Фиг. 2 - схематическая диаграмма, демонстрирующая один пример способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению.

Фиг. 3 - схематическая диаграмма, демонстрирующая один пример маломасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению.

Фиг. 4 - схематическая диаграмма, демонстрирующая один пример среднемасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению.

Фиг. 5 - схематическая диаграмма, демонстрирующая один пример крупномасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению.

Фиг. 6 - схематическая диаграмма, демонстрирующая один пример способа экструдирования, включающего необязательные прижимные валики, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению.

Фиг. 7 - график, демонстрирующий кривые зависимостей концентрации никотина в плазме от времени, полученные при потреблении четырех различных марок снюса и 2-миллиграммовой никотиновой жевательной резинки в соответствии с исследованием авторов Ьипе11, процитированным в документе Со11иа1ек.

Фиг. 8 - график зависимости от времени концентрации никотина в плазме от времени, сопоставляющей табачный лист, соответствующий настоящему изобретению, и 2-миллиграммовую жевательную резинку, соответствующую примеру 0.

Как показано, настоящее изобретение обеспечивает доставку больших уровней содержания никотина в крови при использовании меньших количеств табака в сопоставлении с существующими бездымными табачными продуктами. Это позволяет использовать меньшие количества табака все еще при обеспечении доставки желательных уровней содержания никотина и, как ни странно, соответствует меньшему поглощению табака пользователем настоящего изобретения в сопоставлении с обычными табачными продуктами, которые удаляют изо рта после использования, несмотря на полную растворимость продукта по изобретению.

В одном аспекте настоящего изобретения изобретение относится к неводной экструдируемой композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер и табак.

Под термином неводный заявители понимают, что композиция включает несколько материалов, но что никаких воды или другого водного растворителя не добавляют в дополнение к каким-либо воде, влаге или водному растворителю, которые в композиции могут присутствовать в других материалах. Например, композиция может содержать табак, который может характеризоваться небольшой величиной остаточного влагосодержания, и/или ароматизатор, который сам может быть водным, но композиция не содержит какой-либо воды в дополнение к остаточному влагосодержанию в табаке и/или какой-либо воде в ароматизаторе; поэтому такая композиция все еще будет считаться неводной в соответствии с определением данного термина в настоящем документе. Предпочтительно неводная композиция по изобретению содержит менее 20 вес.%, более предпочтительно менее 12,5 вес.%, а более предпочтительно менее 10 вес.% воды до экструдирования, предпочтительно менее 6 вес.%, а более предпочтительно менее 4 вес.% воды после экструдирования или получения горячего расплава. Необходимо отметить, что уровни влагосодержания возникают в основном вследствие влаги, присутствующей в табаке и в некоторых системах ароматизаторов. Несмотря на предпочтительность наличия низкого уровня остаточного влагосодержания в табаке с более высокими уровнями влагосодержания в табаке, можно справиться при использовании карбоната кальция, силикатного производного или другого агента, который может связывать влагу в сухой смеси и промотировать текучесть композиции.

В качестве термопластичного полимера предпочтительными являются формирователи полимера и матрицы, которые являются термоперерабатываемыми. Термопластичный полимер может включать по меньшей мере один полимер, выбираемый из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы, полиэтиленоксида, полиметакрилатов, полоксамеров, экструдируемых углеводов, полиэтиленгликолей, ПВП, поливинилового спирта, акрилатов, этилцеллюлозы, ацетата-бутирата целлюлозы, сополи(этиленавинилацетата), поливинилацетата, сополимера сополи(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид),

- 7 021392 пуллулана и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Предпочтительно термопластичный полимер является растворимым в воде.

В одном варианте реализации изобретения предпочтительным является простой эфир целлюлозы, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС). Примеры коммерчески доступного НРС, который может быть использован, включают гидроксипропилцеллюлозу (НРС) КЬИСЕЬ® ЕР, ЕЬР и ЬР, продаваемую компанией Негси1е8 1псогрогаЬей, Ациа1оп Экыоп из Уилмингтона, Делавэр (здесь и далее в настоящем документе обозначаемую соответственно НРСЕР, НРСЕЬР и НРСЬР).

В случае использования ПЭО предпочитается, чтобы молекулярная масса ПЭО составляла 100000 и более и менее 1000000. ПЭО также может быть использован и в комбинации с другими полимерами. В случае использования ПЭО в качестве подавителя растрескивания при напряжении предпочитается использовать витамин Е и производные витамина Е. Как было установлено, функцию подавления такого растрескивания при напряжении исполняют от 1 до 15% витамина Е или производного витамина Е, при этом предпочтительным является диапазон от 5 до 10%, а наиболее предпочтительными являются 5%.

Для продления времени растворения в сочетании с нерастворимыми полимерами могут быть использованы определенные нерастворимые полимеры.

Табак может иметь толщину в диапазоне от 0,1 мкм и менее вплоть до размера фактического скрошенного табака. Предпочитается использовать низконитрозаминовый табак. Могут быть использованы табачные смеси. Иногда предпочитается, чтобы все количество или часть частиц табака или скрошенного табака имели бы достаточно малый размер для того, чтобы не сделать экструдированный листовой продукт чрезмерно бугристым. То есть, частицы являются достаточно маленькими для того, чтобы не повреждать поверхность. Таким образом, табаком предпочтительно является нюхательный табак, предпочтительно характеризующийся распределением по размерам в диапазоне от 0,1 до 600 мкм (включительно). Примерами данного типа табака и размера частиц, которые могут быть использованы, является нюхательный табак ВгиЬопк и Раскагй'8 С1иЬ. Табак может включать табачный экстракт исключительно или отчасти.

Неводная экструдируемая композиция содержит по меньшей мере один такой термопластичный полимер в количестве более 20 вес.% от совокупной композиции. Предпочтительно композиция содержит по меньшей мере один такой термопластичный полимер в количестве, равном по меньшей мере 30 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 40 вес.% от совокупной композиции, например по меньшей мере 50 вес.% от совокупной композиции.

Неводная экструдируемая композиция также может включать и интенсификатор всасывания в слизистую оболочку, т.е. вещество, которое интенсифицирует всасывание через слизистую оболочку щеки и десны и эпителий (по-другому называемое (см. публикацию патентной заявки США № 2006/0257463) интенсификатором проникновения или интенсификатором впитываемости). Интенсификатор всасывания в слизистую оболочку может включать нижеследующее, но не ограничивается только этим: полиэтиленгликоль (ПЭГ), диэтиленгликольмоноэтиловый эфир (Тгап8сиЬо1), 23-лауриловый простой эфир, апротинин, азон, хлорид бензалкомина, хлорид цетилперидия, бромид цетилметиламмония, сульфат декстрана, лауриновая кислота, лауриновая кислота/пропиленгликоль, лизофосфатилхолин, ментол, метоксисалицилат, олеиновая кислота, фосфатидилхолин, полиоксиэтилен, полисорбат 80, натрий-ЭДТУ, гликолированный натрий, гликодеоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, салицилат натрия, таурохолат натрия, тауродеоксихолат натрия, сульфоксиды и различные алкилгликозиды или, как это описывается в публикации патентной заявке США № 2006/0257463, соли желчных кислот, такие как деоксихолат натрия, гликодеоксихолат натрия, таурохолат натрия и гликохолат натрия, поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, лаурет-9, хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния и полиоксиэтиленмоноалкиловые эфиры, такие как серии ВКЛ® и МУРЬ®. бензойные кислоты, такие как салицилат и метоксисалицилат натрия, жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, олеиновая кислота, ундекановая кислота, и метилолеинат, жирные спирты, такие как октанол и нонанол, лаурокапрам, полиолы, пропиленгликоль и глицерин, циклодекстрин, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и додецилметилсульфоксид, терпены, такие как ментол, тимол и лимонен, мочевина, хитозан и другие природные и синтетические полимеры. Предпочтительно интенсификатор всасывания в слизистую оболочку представляет собой полиол, например полиэтиленгликоль (ПЭГ), глицерин, мальтит, сорбит и т.п. или диэтиленгликольмоноэтиловый эфир (Тгап8сиЬо1).

В дополнение к этому, при необходимости для содействия проникновению в слизистый слой к данной смеси по мере надобности можно добавлять от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 5%, более предпочтительно от 0,1 до 3% ПЭГ.

Для улучшения всасывания никотина в организме пользователя предпочитается, чтобы неводная экструдируемая композиция характеризовалась бы значением рН в диапазоне от 6 до 9,5, предпочтительно от 7 до 8. Для контроля рН могут быть использованы буферные агенты, включающие нижеследующие, но не ограничивающиеся только этими: бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидрофосфат калия, цитрат калия, фосфат натрия и любая другая такая буферная система. Буферная система может быть разработана для динамического контроля рН про- 8 021392 дукта, принимая во внимание влияние слюны во время использования, т.е. динамическая буферная система. Примеры буферных систем для получения предпочтительного рН включают двухосновный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия. Оба представляют собой принятые Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов буферные материалы, используемые и перечисленные в перечне неактивных ингредиентов. Например, в случае рН 7 соотношение одноосновная соль/двухосновная соль может представлять собой 4,678/8,659; в случае рН 7,5 соотношение одноосновная соль/двухосновная соль может представлять собой 1,92/11,92; а в случае рН 8,0 соотношение одноосновная соль/двухосновная соль может представлять собой 0,630/13,44. Они представляют собой математически рассчитанные буферные числа и должны регулироваться в соответствии с другими ингредиентами, добавленными в рецептуру. Предпочитается, чтобы неводная экструдируемая композиция характеризовалась уровнем содержания табакспецифичных нитрозаминов (ТСН), меньшим чем 50 ч./млн, предпочтительно меньшим чем 5 ч./млн, а наиболее предпочтительно меньшим чем 1 ч./млн. Этого можно добиться по способу, представленному в настоящем документе далее. Совокупное количество ТСН представляет собой произведение концентрации и массы. Вследствие возможности использования в продукте по изобретению пониженного количества табака вследствие супербиодоступности никотина в сопоставлении с тем, что имеет место в традиционных бездымных табачных продуктах, как можно видеть, продукт по изобретению может характеризоваться значительно пониженным совокупным уровнем содержания ТСН в сопоставлении с тем, что имеет место в традиционных бездымных табачных продуктах.

Неводная экструдируемая композиция необязательно также может включать подсластитель, такой как сукралоза, и/или ароматизатор, например мяту перечную, вишню, бурбон, ром, дымчатую розу, коричневый сахар и пряности, грушанку, освежающую мяту, бергамот, цитрамин и солодку. Подходящие ароматизирующие добавки коммерчески доступны в компании ТоЬассо ТесЬпо1о§у, 1пс. из Эльдерсбурга, Мэриленд. Большинство ароматизаторов в качестве растворителя предпочтительно используют этиловый спирт или растворителя не содержат.

Неводная экструдируемая композиция также может включать пластификатор. Пластификатор может присутствовать в количестве до 30% от веса термопластичного полимера. Пластификатор может представлять собой нижеследующее, но не ограничивается только этим: по меньшей мере один материал, выбираемый из полиэтиленоксида, полипропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина, пищевых полиолов, глицерола, полиолов, мальтита, изомальта и восстановленных сахаров.

Необязательно может быть добавлен краситель. Использование диоксида титана в количестве до 5 вес.% приводит к получению продукта, окрашенного в белый или светлый цвет. Краситель, такой как диоксид титана, может быть использован в комбинации со светлоокрашенным табаком, таким как нюхательный табак ВгШоп или Р&Т, поскольку он имеет более светлую окраску, приводя к получению более светлоокрашенного продукта. Могут быть использованы и другие пищевые пигменты, такие как Со1огсоп Кей #40.

В дополнение к этому, для промотирования текучести композиции и однородной переработки могут быть использованы вплоть до 10%, предпочтительно 3-5% приемлемого силиката, в особенности в случае пропаривания табака и значительного влагосодержания в табаке.

Описанная ранее неводная композиция может быть сформована в бездымный табачный продукт, включающий лист, полученный экструдированием или формованием из горячего расплава, как это более полно описано в настоящем документе далее, при этом лист включает матрицу, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер, и табак, распределенный в матрице, причем матрица является растворимой во рту пользователя и обеспечивает замедленное высвобождение никотина пользователю.

Бездымный табачный продукт может иметь вид листа, который имеет форму, позволяющую либо в сложенном, либо в несложенном состояниях размещать его в щечном кармане пользователя, у пользователя на небе или под языком, например форму прямоугольной тонкой полоски. Прямоугольная форма может иметь длину в диапазоне от 1/16 до 4 дюймов (от 1,59 до 102 мм), ширину в диапазоне от 1/16 до 4 дюймов (от 1,59 до 102 мм) и толщину в диапазоне от 5 до 50 милов (от 127 до 1270 мкм). Листовой бездымный табачный продукт в альтернативном варианте может иметь продолговатую форму, приблизительно имеющую ширину 0,25 дюйма (6,35 мм) и длину 1,25 дюйма (31,8 мм). В альтернативном варианте он может быть овоидным или иметь любую форму, делающую использование возможным.

Бездымный табачный продукт после изготовления предпочтительно включает менее 10 вес.%, предпочтительно менее 6 вес.%, а более предпочтительно менее 4 вес.% воды.

Листовой бездымный табачный продукт предпочтительно характеризуется средним (средним по количеству пользователей) временем растворения продолжительностью от 5 до 50 мин согласно измерению до полного растворения в щечном кармане пользователя для листа, имеющего площадь поверхности приблизительно 1-1,5 дм (645-968 мм³) и толщину приблизительно 10-40 мил (254-1020 мкм).

Для эффективной эксплуатации упаковки листовой бездымный табачный продукт предпочтительно характеризуется прочностью при растяжении, равной по меньшей мере 2 фунтам (0,907 кг), предпочтительно 4 фунтам (1,81 кг) (согласно измерению в соответствии с испытанием на натяжение/разрыв, описанным в примере М).

- 9 021392

Листовой бездымный табачный продукт предпочтительно характеризуется однородностью в диапазоне ±10%, более предпочтительно ±5%. То есть, толщина листа и уровень содержания табака предпочтительно варьируются на совокупной площади поверхности листа в сопоставлении со средней толщиной листа, самое большее на ±10%, более предпочтительно на ±5%. Лист может быть упакован несколькими различными способами, некоторые из которых будут очевидны специалистам в соответствующей области техники.

Один способ упаковывания отдельных листов заключается в укладывании стопки в тонком контейнере соответствующего размера, подобном кассетному упаковыванию освежающих дыхание полосок БМеппе Роске1Рак8®. Такая упаковка может быть совместно упакована со второй упаковкой, включающей по меньшей мере одну сигарету, например с обычной пачкой сигарет, при этом две упаковки совместно упаковывают во внешней упаковке, причем внешняя упаковка предпочтительно является прозрачной. Например, кассета данного типа может быть удобно вставлена между внешней упаковкой и пластиковой оберткой упаковки сигарет, например сигарет МайЪого®. Такое совместное упаковывание может быть осуществлено потребителем, объединяющим два продукта, или упаковщиком сигарет. Такое совместное упаковывание не ограничивается кассетами. В еще одном примере табачные листы могут быть размещены в небольшом пакете из фольги и подобным образом вставлены между упаковкой сигарет и пластиковой оберткой.

В альтернативном варианте, лист может быть сформован в виде непрерывного листа, скатанного в рулон, и помещен в упаковку, подобную известной упаковке для выдачи почтовых марок из рулона почтовых марок, т.е. упаковку, имеющую отверстие для удаления желательной длины листа, скатанного в рулон, и режущую кромку для отрезания желательной длины листа, скатанного в рулон, от остальной части скатанного в рулон листа, размещенного в упаковке. Могут быть проданы листы различной ширины, аналогичной сигарете обычного и увеличенного размеров. Например, упаковка, включающая рулон меньшей ширины, может быть продана как легкий продукт.

В еще одном альтернативном варианте реализации лист, например большой лист, экструдированный или сформованный из горячего расплава, вместо резки для получения листов, имеющих вышеупомянутые размер и форму, может быть подвергнут скрошиванию до получения скрошенного табачного продукта, и в упаковку будет помещен скрошенный табачный продукт.

В еще одном другом варианте реализации продукт может быть упакован в обычный контейнер для бездымного табачного продукта - круглый или прямоугольный, что облегчает упаковывание при использовании существующей технологии укладывания в стопку и упаковывания тонких пленок, такой как в случае ротационных резальных машин и резальных машин гильотинного типа.

Один вариант реализации упаковывания продукта заключается в укладывании в стопку листов порционного размера в кассете или подобном контейнере. В качестве способа предотвращения возникновения липкости или липкости у листов листы могут быть обрызганы или опудрены частицами съедобного материала. Такое опудривание может быть произведено во время изготовления рулонной заготовки или во время проведения конечных резки и упаковывания. В одном предпочтительном варианте реализации используют тонкоизмельченный табачный порошок. Это формирует желательную функцию противодействия склеиванию, а также создает табачный аромат при открывании контейнера, что может быть приятным для пользователя. Может быть использован любой съедобный негигроскопичный порошкообразный материал. Также может быть использована бугристая поверхность, т.е. поверхность, имеющая неровности по меньшей мере на одной поверхности листа.

Еще один отдельный способ уменьшения липкости или липкости листов заключается в изготовлении листа, не имеющего гладкой поверхности. Чем более гладкой будет поверхность, тем большей будет площадь поверхности контакта между двумя листами. Наоборот, более шероховатая поверхность будет иметь тенденцию к уменьшению площади поверхности контакта между двумя листами. В общем случае такое уменьшение площади поверхности контакта будет уменьшать тенденцию к приклеиванию или прилипанию. Более шероховатая поверхность может быть получена по различным способам. Например, могут быть использованы нерастворимые частицы, имеющие размер, достаточный для сохранения у конечного продукта зернистой текстуры. Такие нерастворимые частицы могут представлять собой неактивные или активные ингредиенты, в том числе частицы табака. Поверхность листа также может быть физически повреждена при использовании текстурированных валиков - по существу, тиснение шероховатости на поверхности листа.

Для отпечатывания на продукте этикеток, торговых марок и других изображений может быть использована струйная печать с применением пищевых типографских красок.

Табачный продукт может быть изготовлен путем формования из горячего расплава или, в частности, путем экструдирования, проводимых для описанной ранее неводной композиции. В настоящее время наиболее эффективный известный заявителю способ получения данного продукта заключается в использовании технологии экструдирования горячего расплава, что обеспечит экономическую рентабельность продукта и наличие у него превосходных реологических свойств. Продукт может быть экструдирован в одно- или многочервячных экструдерах современного уровня техники, предпочтительно снаб- 10 021392 женных охлаждающими рубашками, трубами и насосами и отверстиями для отсоса газов. Для определенных композиций желательным может оказаться создание разрежения. Например, создание разрежения через отверстия для отсоса газов экструдера может оказаться подходящим при использовании табачных смесей, которые могут содержать в себе избыточную влагу. В данном случае необходимо регулировать температуру переработки для компенсации уменьшения и увеличения температуры кипения, вызванного различными наборами ароматизаторов.

В альтернативном варианте продукт может быть расплавлен между слоями, например, фольги на нижней нагревательной плитке и спрессован для получения формы и желательной толщины верхней горячей поверхностью. Для охлаждения продукта фольга может быть охлаждена охлаждающей жидкостью, и продукт может быть отслоен от слоев фольги. Для плавления композиции также могут быть использованы и другие системы получения горячего расплава, подобные термовоздуходувкам.

Однако предпочтительный способ получения табачного продукта заключается в экструдировании описанной ранее неводной композиции через экструдер для получения экструдированного листа неводной композиции. Предпочтительно экструдирование композиции проводят без введения газа в композицию. Экструдированный лист предпочтительно имеет толщину в диапазоне от 5 до 50 милов (от 127 до 1270 мкм). Предпочтительно композицию экструдируют при достаточно низкой температуре и в течение достаточно короткого периода времени, для того чтобы существенно не увеличить в ней уровень содержания табакспецифичных нитрозаминов. Например, композиция может быть экструдирована при температуре, равной 400°Р (204,4°С) и менее, и в течение периода времени, равного 3 мин и менее, более предпочтительно при температуре, равной 350°Р (176,7°С) и менее, и в течение периода времени, равного 2 мин и менее, наиболее предпочтительно при температуре менее чем 300°Р (148,9°С), предпочтительно менее чем 200°Р (93,3°С). Определенные композиции экструдируют всего лишь при 180°Р (82,2°С). В случае содержания в композиции ароматизатора он будет иметь жидкую форму, предпочтительно экструдер снабжают отверстиями для отсоса газов.

После этого экструдированный лист разрезают для получения множества уменьшенных листов, при этом уменьшенные пластинки имеют соответствующие размер и форму, например размеры и формы, описанные ранее. Такая резка на куски может быть проведена при использовании множества существующих способов резки, включающих использование стопоукладывающих и упаковывающих машин с вращающимися ножами Р&С, резальных машин гильотинного типа, штамповочных высекателей и т.п.

Любые части экструдированного листа, отброшенные после резки, могут быть отправлены на рецикл на вход экструдера. Например, продукт может претерпеть определенные потери продукта при упаковывании. Например, в случае возможных обрезки или отсечения краев рулонной заготовки для обеспечения наличия у всех продуктов однотипного внешнего вида. В дополнение к этому, на стадии упаковывания могут возникать отходы. Для повторного использования такого утраченного продукта утраченный продукт может быть измельчен и добавлен к композиции, размещенной в экструдере.

Данный способ повторного использования делает возможным использование непрямоугольных форм. Такие формы могут быть высечены штампом из листа, но обычно не приветствуются в промышленности тонких пленок, полученных по способу мокрого литья, вследствие возникающей потери продукта (теоретически равной площади прямоугольника за вычетом площади, соответствующей размеру высечного штампа, а на практике большей).

Важно указать на то, что в данной системе обычные обрезки отходов могут быть использованы повторно, поскольку они имеют тот же самый состав, что и смесь, в которую их помещают для повторного экструдирования, и, таким образом, не нарушают однородности состава конечного продукта.

Вместо немедленной резки экструдированного листа экструдированный лист может быть намотан на валик для получения рулона экструдированного листа. Экструдированный продукт является неклейким и может быть скатан в рулон без подкладки и без слоев рулона, прилипающих друг к другу. Рулон может быть продольно разрезан при использовании обычной продольно-резальной машины перпендикулярно оси рулона в нескольких местах для получения множества рулонов или бобин, имеющих ширину, например, 1 дюйму (25,4 мм). Данные продольно разрезанные бобины после этого могут быть разрезаны на куски. Продольная резка также может быть проведена путем пропускания экструдированного листа через сеть дисковых ножей, так чтобы его скатывать в бобину уже продольно разрезанным, таким образом, продольная резка продукта после экструдирования и до скатывания в рулон.

На каждом куске при использовании обычной технологии струйной печати с применением пищевой типографской краски могут быть отпечатаны идентификаторы, включающие нижеследующие, но не ограничивающиеся только этими: торговые марки и технические решения, как это в настоящее время используется в промышленности тонкопленочной доставки действующего агента.

Для более толстых листов желательным может оказаться добавление на внешнюю поверхность листа чикла жевательной резинки. Это придает первоначальный приятный вкус и облегчает размещение во рту.

Более толстые листы, например листы более чем 10 милов (254 мкм), предпочтительно более чем 25 милов (635 мкм), могут быть разжеваны пользователем даже и без добавления чикла. Они также могут

- 11 021392 быть разжеваны, а после этого установлены на складке губы или щеки.

Непосредственно после экструдирования лист может быть перепущен по части по меньшей мере одного валика. По меньшей мере один валик может быть гладким или может быть текстурированным для получения текстурированной поверхности на одной стороне или обеих сторонах экструдированного листа. Текстурированная поверхность на одной или обеих сторонах может способствовать или препятствовать возникновению мукоадгезии. Например, по меньшей мере один валик может быть гравированным для получения на поверхности узора по меньшей мере на одной стороне экструдированного листа.

В еще одном альтернативном варианте лист может быть перепущен после экструдирования через двойные нагретые валики для обеспечения получения абсолютно однородной толщины. Лучшей теплопередачи добиваются в случае нагревания обоих валиков, но это абсолютно не является необходимым. В случае придания листу под действием нагревания липкости может быть предусмотрено наличие подкладочной подложки, которая силиконизирована или сделана нелипкой и которая может проходить по одной или обеим сторонам листа для предотвращения прилипания к валику (валикам), а после этого наматываться непосредственно на принимающую катушку, или валики могут быть сделаны имеющими нелипкую (например, тефлоновую) поверхность. Подкладочная подложка просто предотвращает прилипание липких полимеров к валикам. Кроме того, для улучшения скорости процесса можно включить охлаждающие валики, которые будут уменьшать температуру листа после стадии нагревания/разглаживания. Определенные термопластичные полимеры требуют использования большего количества пластификатора, так, например, пуллулан для пластификации и все еще отсутствия липкости может потребовать использования 20-30% глицерина, в то время как другие полимеры, подобные НРС ЬР не могут принять даже 3 или 4% глицерина без того, чтобы не стать перепластифицированными. Это вопрос значения Тд исходного полимера. НРС ЬР имеет намного меньшее значение Тд в сопоставлении с пуллуланом и поэтому не требует настолько же большого разрушения межмолекулярных связей, которое имеют тенденцию осуществлять пластификаторы. Полимер ЬР является липким, поскольку значение Тд у пластифицированного полимера является меньшим, чем комнатная температура. В случае значения Тд, например, равного 45°С, при комнатной температуре липкость на ощупь будет отсутствовать. Однако в случае превышения температурой 45°С тот же самый полимер будет клейким. Вот почему для получения полимеров, характеризующихся низкой температурой экструдирования, необходимо искать полимеры, характеризующиеся низким значением Тд (подобные НРС), или полимеры, которые являются кристаллическими и плавятся при низкой температуре, (подобные ПЭО).

В некоторых случаях желательной может оказаться большая толщина листа на одном краю (по его ширине) в сопоставлении с другим краем, т.е. в принципе клиновидный лист. При экструдировании этого легко добиваются при использовании экструзионной головки, более широкой на одной стороне, чем на другой.

Экструдером может являться одночервячный экструдер. В одном варианте реализации изобретения неводную композицию экструдируют через одночервячный экструдер. В альтернативном варианте, экструдером может являться двухчервячный экструдер с насосом для перекачивания неводной композиции через его экструзионную головку при постоянном давлении. Экструдер может включать шестеренчатый насос и выносную экструзионную головку с угловым подводящим каналом для контроля давления в экструдере и толщины листа по ширине листа. Он также может включать очень точный питатель для выдерживания рабочего давления в узком диапазоне параметров.

Экструзионная головка экструдера может быть снабжена небольшими выступом или выступами, которые в результате вдавливания вызывают образование метки или линии. Метка или линия могут использоваться для индикации линии сгиба на листе для пользователя по причинам, которые будут разъяснены в настоящем документе далее.

Для эффективной эксплуатации упаковки лист предпочтительно характеризуется прочностью при растяжении, равной по меньшей мере 2 фунтам (0,907 кг), предпочтительно 4 фунтам (1,81 кг) (согласно измерению в соответствии с испытанием на натяжение/разрыв, описанным в примере Ν). Эффективность при упаковывании обозначает скорость/выработку и выходы упаковывания. Хорошая прочность при растяжении обозначает, что листовая заготовка не будет разрушаться при натяжениях, воздействующих на такую заготовку во время процесса упаковывания. Разрушение от таких натяжений уменьшает выработку вследствие появления времени простоя, а также уменьшает выход, поскольку упаковывающая машина должна быть перезаправлена.

Для уменьшения образования табакспецифичных нитрозаминов композицию при переработке подвергают воздействию тепла предпочтительно в течение менее 90 с.

Для получения быстрорастворимого экструдированного пеноматериала во время экструдирования можно предусмотреть введение в экструдер сверхкритической жидкости, например жидкого СО₂.

Настоящее изобретение может быть использовано для получения многослойных продуктов, состоящих из нескольких экструдированных листов. Такие многослойные композиты представляют собой ламинаты, которые могут включать один или несколько табачных слоев. Для использования варьирующихся скоростей растворения могут быть использованы дополнительные слои, в том числе нераствори- 12 021392 мые слои. Еще один вариант реализации включает использование дополнительных слоев, содержащих рН-буферные системы, для динамического контроля рН при оптимизации доставки никотина. Слои также могут быть использованы для увеличения уровня содержания табака в совокупной композиции. Дополнительные слои в способе изготовления могут быть экструдированы непосредственно поверх ранее экструдированных слоев или соэкструдированы.

В композиции могут быть использованы ферментно-опосредованные материалы, такие как КМЦфермент, что способствует разрушению табачного листа во влажной среде во рту. Еще один пример представляет собой добавление в композицию амилазы (которая также присутствует в слюне в естественных условиях) для содействия растворению крахмального содержимого.

Пользователи бездымного табака зачастую описывают возбуждение ощущений в десне, ассоциированное с всасыванием никотина через слизистую оболочку полости рта. В определенных вариантах реализации продукта желательным может оказаться улучшение восприятия возбуждения ощущений вследствие использования определенных агентов местного применения. Например, ментол может создавать локальное ощущение, близкое к тому, которое ассоциируется с всасыванием никотина. Существуют и другие ингредиенты, которые могут это вызвать, например мята перечная, мята курчавая, грушанка и множество других агентов, слишком многочисленных для упоминания, но известных специалисту в соответствующей области техники.

Важной характеристикой является текучесть сухой смеси в экструдере. Смеси, которые содержат агломераты или имеют тенденцию к агломерированию, могут приводить к получению неровных неоднородных экструдированных композиций. Поэтому в определенных случаях для промотирования текучести и получающихся ровности и однородности конечного продукта желательно использовать агент, улучшающий текучесть, подобный производному диоксида кремния (например, силикат кальция).

Текучесть также может быть обусловлена и надлежащими методиками перемешивания. Например, для предотвращения образования комков или агломератов вследствие наличия ароматизатора или остаточной влаги в ингредиентах необходимым может оказаться использование высокосдвигового смесителя. Высокосдвиговое перемешивание является существенным при добавлении к табачной смеси продуктов какого-либо продукта, содержащего влагу (обычно остаточную от предшествующей переработки ингредиентов). Как только комки или агломераты образуются, их будет чрезвычайно трудно устранить; таким образом, высокосдвиговое перемешивание необходимо использовать с самого начала. Примером является использование табака, который характеризуется наличием остаточного влагосодержания, когда при добавлении в отсутствие высокосдвигового воздействия образуются агломераты, что приводит к получению плохих неровных листов. В случае добавления того же самого материала в высокосдвиговую смесь, такую как высокосдвиговая смесь, относящаяся к типу СиыпаП Ыабе, этого не происходит, и листовой табак превосходен.

В дополнение к табачному продукту можно использовать и другие активные ингредиенты пищевого типа. Например, для заряда бодрости может быть включен кофеин. Совместно с табаком может быть использовано любое количество других активных агентов.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения табачный продукт может быть изготовлен по способу неограничивающего примера, схематически продемонстрированного на фиг. 1 и 2.

Как продемонстрировано на фиг. 1, все твердые материалы взвешивают на весах 2 и предварительно перемешивают в смесителе с измельченным материалом, отправленным на рецикл. Также отвешивают и ароматизаторы и пластификаторы, которые могут быть примешаны в замешивающем смесителе 4. Смесь замешивающего смесителя 4 может быть добавлена в смеситель с измельчителями 6, в который также может быть добавлен и измельченный материал, отправленный на рецикл, где перемешивание и завершается. После этого смесь может храниться в контейнере для конечной смеси 8.

В отличие от водных композиций неводные композиции по изобретению перемешиваются легче. Неводные композиции предполагают меньшие объемы при перемешивании и отсутствие проблем с дегазацией. Могут быть использованы обычные смесители, для обеспечения постоянства давления в экструдере и в шлицевой экструзионной головке подачу смеси в экструдер необходимо проводить при контролируемой скорости (например, при использовании питателя Йгошс).

Фиг. 2 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример способа экструдирования/экструдера 10, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению. Для улучшения переработки композиции по изобретению обычный одночервячный экструдер, снабженный зонами нагревания 11, зонами охлаждения 13, экструзионной головкой 15 и приводом 19, модифицируют в соответствии с данным вариантом реализации. Охлаждение передней секции вала червяка экструдера 12 может быть осуществлено при использовании канала водяного охлаждения 14. Охлаждение цилиндра 16 и поверхности в окрестности секции подачи 18, запитываемых из бункера подачи 20, дополнительными зонами охлаждения цилиндра и секции подачи 17 предотвращает плавление продукта и забивание бункера 20. Конструкция червяка хорошо сбалансирована для сохранения заполненности червяка 12 при отсутствии кавитации, что сохраняет давление постоянным. Для удаления паров/газов, обеспечивающего отсутствие в листе пузырьков и его гладкость, предусматриваются отверстия для отсоса газов 22.

- 13 021392

Фиг. 3 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример маломасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению. На фиг. 3 полную смесь 24, включающую твердые и жидкие материалы, подают из весового питателя непрерывного действия 26 в бункер 20 экструдера 10. Экструдированный лист 27, поступающий из экструзионной головки 15, перепускают по охлаждающему валику 28 и по частям валиков 30. После этого при использовании крутильного намоточного устройства 32 его сматывают в рулон 29.

Фиг. 4 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример среднемасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению. Фиг. 4 демонстрирует способ, подобный способу по фиг. 3, но обеспечивающий раздельную подачу смеси твердых веществ 24' и смеси ароматизаторов/пластификаторов 25 в жидкой форме при использовании дозирующего насоса 34. Данному варианту реализации свойственны преимущества, заключающиеся в уменьшении перекрестного загрязнения в нем и уменьшении времени очистки.

Фиг. 5 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример крупномасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению. Фиг. 5 демонстрирует способ, подобный способу по фиг. 4, но обеспечивающий раздельную подачу полимера 24а, небольшой процентной доли смеси твердых веществ 24Ь и табака 24с при использовании весовых питателей непрерывного действия 26а, 26Ь и 26с соответственно. Данному варианту реализации свойственны преимущества, заключающиеся в уменьшении перекрестного загрязнения в нем, уменьшении времени очистки, уменьшении количества партий и уменьшении размера смесителя.

Фиг. 6 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример способа экструдирования, включающий необязательные прижимные валики 36 и нагревательные валики 38, который может быть использован в способе изготовления табачного продукта по изобретению, обеспечивая разравнивание толщины по всей подложке полотна.

Еще один аспект изобретения заключается в способе доставки никотина табачного продукта пользователю посредством получения листа, содержащего экструдированную неводную композицию, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер и табак, и размещения листа у пользователя в щечном кармане, на небе или под языком. Настоящее изобретение делает возможной доставку пользователю никотина в супербиологически доступной форме. Перед размещением листа, например, в щечном кармане лист может быть сложен приблизительно в средней точке своей длины для получения Vобразного сложенного листа.

При использовании табачного листа по изобретению в результате сгибания пользователем листа для получения того, что в настоящем документе называется ν-образной архитектурой, могут быть достигнуты прилипание табачного листа к щечному карману и увеличение времени распада или растворения. Табачный лист может быть продан или разрезан до размеров хху дюймов. Данный разрезанный табачный лист после этого может быть сложен потребителем или производителем приблизительно в средней точке листа для получения листа 0,5хху. Термин ν-образная архитектура относится к получающейся форме. Теперь табачный лист будет более толстым и продемонстрирует пружиноподобную характеристику, раздаваясь наружу. После этого лист размещают в щечном кармане, и пружиноподобная характеристика обеспечивает более легкое приставание табачного листа в щечном кармане вне зависимости от варианта его размещения.

Как представляется, ключевыми движущими силами для успешного бездымного табачного продукта являются: (а) вкус, (Ь) фармакокинетика, (с) внешний вид, (б) упаковка, (е) свобода действий при использовании, (ί) стоимость товара, (д) мукоадгезивность, (И) стойкость композиции, (ί) уменьшение количества проглоченного табака, (]) уменьшение количества ТСН.

Вкус. Вкус продукта представляет собой критический фактор для любого товара широкого потребления. Критическим фактором является возможность включения концентрированных ярких ароматизаторов, где целевой потребитель, т.е. курильщики, имеет тенденцию к обладанию недостаточным практическим опытом использования бездымных табачных продуктов. Органолептические свойства продукта по изобретению являются превосходными.

Фармакокинетика. Важный компонент получения удовольствия от табака заключается в эффективном получении удовольствия от никотина, естественным образом находящегося в табаке. Продукт должен обеспечивать быстрое начало действия и замедленную доставку никотина, естественным образом находящегося в табаке. Благодаря предложенному продукту, который может быть использован непосредственно, контактирование со слизистой оболочкой позволяет продукту эффективно передавать свой никотин слизистой оболочке полости рта. У матричного табака по изобретению материал не имеет какого-либо пакетика и является более тонким чем 50 милов (1270 мкм) и может вставляться между эпителиальными клетками щеки и десны таким образом, чтобы он имел бы большую площадь поверхности, находящейся в контакте со слизистой оболочкой щеки (или размещаться под языком), и чтобы он был бы

- 14 021392 минимально доступным для слюноотделения и обеспечивал бы максимальное всасывание в эпителии. Это приводит к избеганию пресистемного метаболизма и получению намного лучшего процента всасывания никотина табака. Об этом свидетельствует уровень рк, обеспечивающий больший процент по отношению к совокупной массе табака в матрице в сопоставлении с продуктами в пакетиках. В дополнение к этому, можно добиться дополнительного улучшения благодаря размещению в матрице интенсификаторов всасывания в слизистую оболочку. Благодаря использованию чистого табака или нюхательного табака относительное количество самого табака в продукте является намного большим, чем в других бездымных формах, поскольку табак в других бездымных формах является не чистым, а содержит влагу, ароматизаторы, инертный материал и т.п. В дополнение к этому, и это очень важно, площадь поверхности крошечных частиц нюхательного табака очень велика в сопоставлении с площадью поверхности совокупного табачного продукта, использующегося в конкурирующих бездымных табачных продуктах. Чистый результат представляет собой намного более высокую степень всасывания никотина через слизистую оболочку.

Доведение до максимума площади поверхности табака на слизистой оболочке полости рта представляет собой критический аспект данного изобретения. Этого добиваются посредством двух дополнительных аспектов изобретения. Во-первых, площадь поверхности контакта доводит до максимума сама форма матрицы листа. Во-вторых, функцию доведения площади поверхности до максимума исполняет также и использование частиц табака тонкого помола. Данное доведение до максимума приводит к большему всасыванию никотина в сопоставлении с тем, что наблюдается для традиционных табачных продуктов, как это продемонстрировано в результатах клинических испытаниях ш У1уо, описанных в настоящем документе.

Внешний вид. Курильщикам размещение табака у себя во рту интуитивно не свойственно. Продукт должен не иметь примесей и быть чистым по виду, будучи гладким и возможно окрашенным в приятные цвета.

Упаковка. Упаковка должна быть удобной и портативной.

Свобода действий. Курение представляет собой социальное действие, включающее важный имиджевый компонент. В противоположность этому, потребление бездымного табака должно представлять собой действие, выбираемое по усмотрению. В идеальном случае бездымный продукт не требует сплевывания и полностью растворяется (т.е. не требует в заключение вынимания изо рта) подобно табачному листовому продукту по изобретению. В течение многих лет курение сигарет создавало экологические неудобства, обусловленные сором из окурков. Пакетики с табаком расширяют спектр использованных пакетиков, занимая в нем свое место. Поэтому настоящему, не имеющему пакетиков полностью растворимому продукту не свойственны данные проблемы, и он может обеспечить получение чистого соседства с экологической точки зрения. Таким образом, продукт по изобретению может уменьшить загрязнение окружающей среды и обеспечивает пользователя продуктом, который может быть использован без возникновения неудобных положений или опасений оскорбления других представителей социальной среды.

Стоимость товара. Табачная промышленность представляет собой отрасль, приносящую высокую прибыль. Продукты, которые дороги в изготовлении или распространении, на глобальном рынке неизбежно являются пищевыми продуктами. Для обеспечения успешности продукт должен быть изготовлен на конкурентной основе по отношению к существующим табачным продуктам и не требовать хранения в охлажденном виде во время распространения (подобно, например, продукту Сате1 δΝυδ®). В условиях быстрого увеличения затрат энергии потребность в охлаждении нежелательна ни с точки зрения финансов, ни с точки зрения экологии.

Мукоадгезивность. Уровень мукоадгезивности композиции должен соответствовать диапазону, обеспечивающему легкость использования. В случае чрезмерной мукоадгезивности композиции она может приставать к ткани щеки слишком рано, т.е. до получения пользователем возможности разместить продукт в желательной позиции. Кроме того, в случае чрезмерной мукоадгезивности продукта пользователь может испытать дискомфорт при осуществлении обычных движений рта и губ - по существу, лежащий сверху мукоадгезивный продукт будет исполнять функцию двусторонней клейкой ленты, дискомфортно связывающей десну и губу друг с другом.

Дополнительный итог заключается в том, что уровень мукоадгезии, который будет чрезмерно низким, приведет к получению продукта, который будет перемещаться - по ощущениям плавать - в щечном кармане. Такое плавание дискомфортно и неприятно для пользователя. Кроме того, плавание продукта в щечном кармане будет иметь тенденцию к уменьшению всасывания никотина вследствие уменьшения времени эффективных воздействия на щеку и контакта с ней и увеличения относительной величины слюноотделения (что может растворять продукт чрезмерно быстро и приводить к проглатыванию табака до достижения желательного всасывания никотина).

Стойкость композиции. Физическая стойкость продукта представляет собой критический фактор при использовании продукта. Продукт должен сохраняться в виде одного куска и должен быть разумно податливым для использования потребителем (см., например, упомянутую далее У-образную архитектуру). Кроме того, продукт должен быть физически стойким без использования дорогостоящей непро- 15 021392 ницаемой упаковки, подобной фольге или продукту ас1аг®. Листы по изобретению могут храниться при комнатной температуре в отсутствие какой-либо упаковки в течение периода времени, равного, например, 100 дням, без какого-либо обнаруживаемого увеличения липкости. Листы по изобретению легко могут быть раскатаны из рулонов без какой-либо потери гибкости (т.е. способности сгибаться).

Уменьшение количества проглоченного табака. Использование табачного листового продукта потребителем позволяет получить выгодный результат в виде уменьшения количества табака, проглоченного потребителем, в сопоставлении с тем, что имеет место для традиционных нерастворимых бездымных табачных продуктов. Данный результат звучит странно - супербиодоступность никотина в настоящем изобретении делает возможным использование относительно небольших количеств табака в полностью растворимой матрице продукта в сопоставлении с количеством табака в традиционных продуктах, что приводит к фактическому проглатыванию меньшего количества табака в настоящем изобретении в сопоставлении с тем, что имеет место для некоторых традиционных бездымных табачных продуктов (которые считаются нерастворимыми).

Уменьшение количества ТСН. Табакспецифичные нитрозамины (ТСН) многими считаются причиной рака у пользователей табака. В соответствии с этим желательными с этой точки зрения являются уменьшение и сведение к минимуму уровней содержания ТСН в конечном продукте. Этого добиваются, используя в качестве исходного табак, который характеризуется низким уровнем содержания ТСН. Рост количества ТСН также может ослабиться и низким уровнем влагосодержания в конечном продукте. Как полагают некоторые, снюс подвергают охлаждению отчасти в целях замедления такого роста.

ТСН, как считается, помимо прочего, возникают вследствие воздействия тепла. Таким образом, для обеспечения образования минимального количества ТСН можно свести к минимуму время пребывания табака в экструдере (см. далее). В дополнение к этому, используют композицию, имеющую относительно низкую температуру плавления, что может быть использовано для обеспечения относительно пониженных температур переработки.

Время пребывания табака в экструдере может быть уменьшено благодаря использованию надлежащего устройства точной подачи сухой смеси совместно с надлежащей конструкцией червяка, для того чтобы использование насоса можно было бы избежать.

В дополнение к этому, табак в экструдер может быть введен после того, как уже будет получена удерживаемая основа расплава.

Далее следуют неограничивающие примеры по изобретению.

Пример А.

Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа НашШои 8 сир НашШои ВеасЬ/Сшзтаг! при совокупном количестве 10 кг.___

Ингредиент	%	Поставщик
НРС ЬЕ	58, 75	АдиаТоп (Негси1ез)
Пропиленгликоль ЕСС, ΝΕ	3	Зресбгшп
Ксилит ΝΕ	5,25	Кодиеббе
Корректор горького вкуса	2	Ипдегег
Сукралоза	2	Табе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	Вгибоп
Ароматизатор со вкусом мяты перечной	2	Ипдегег
ТЮ2	2	ϋΝΡ Тпбегпабтопа!
Итого	100

Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение Ь/Ό 36) при установке числа оборотов в минуту на 180 и установке температуры цилиндра на 230°Р (110°С) для начальной зоны и на 300°Р (148,9°С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала/ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину 10 дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину 13 милов (330 мкм), и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону.

Лист был гибким и крепким. Куски разрезали на размеры 1x1 дюйм (25,4x25,4 мм). Куски можно было сгибать на 180° без разрушения. Данные куски складывали и размещали на верхней десне, получая

- 16 021392 время растворения 12-25 мин. В случае размещения на нижней десне, где имеется больше слюны, сложенные образцы демонстрировали время растворения 8-15 мин. Продолжительный период растворения приводил к получению у дыхания отчетливого мятного запаха на продолжительный период времени. Это намного превышало длительность воздействия для традиционной отлитой тонкой пленки и освежителей дыхания на основе отлитых пленок. Согласно наблюдениям композиция данного примера, но не содержащая табака, будет исключительно подходящей для использования в качестве долговременного освежителя дыхания.

Пример В.

Рулонную заготовку из примера А подвергали продольной резке при использовании обычной продольно-резальной машины для получения бобины с шириной 1 дюйм (25,4 мм). После этого бобину успешно разрезали при использовании упаковочной машины Р&О, которую обычно используют в промышленности тонких пленок для резки полосок и опускания их в кассеты. Материал легко разрезали и размещали по десять в стандартных кассетах, использующихся для пленочных продуктов, подобных освежителям дыхания и фарингитным полоскам СЫогазерЕс®.

Пример С.

Бобину из примера В легко разрезали на куски при использовании резальной машины гильотинного типа.

Пример Ό.

Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа НашШоп 8 сир НашШоп ВеасР/Сшзтаг! при совокупном количестве 10 кг.___

Ингредиент	%	Поставщик
НРС ЬГ	55,75	Ариа1оп (Негси1ез)
Пропиленгликоль ГСС, ΝΓ	6	ЗресЬгит
Ксилит ΝΓ	5,25	КодиеЬЬе
Корректор горького вкуса	2	Ыпдегег
Сукралоза	2	ТаЬе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	ВгиЬоп
Ароматизатор со вкусом мяты перечной	2	ипдегег
ΤΪΟ2	2	ΏΝΡ 1пЬегпаЫопа1
Итого	100

Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение Ь/Ό 36) при установке числа оборотов в минуту на 180 и установке температуры цилиндра на 230°Р (110°С) для начальной зоны и на 300°Р (148,9°С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала/ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину 10 дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину 13 милов (330 мкм) и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с.

Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону.

Как было установлено, рулонная заготовка была гладкой, гибкой и прочной, подобной той, что и в примере А. Лист разрезали на куски и использовали во рту. Какого-либо значительного увеличения мукоадгезивности не наблюдали, несмотря на повышенное количество пластификатора в виде пропиленгликоля.

Несмотря на вышеизложенное, данная смесь продемонстрировала определенную предрасположенность к забиванию бункера вследствие преждевременного плавления. Данную ситуацию можно было улучшить, поскольку бункер в использованном червяке воспринимал определенную теплопередачу от редуктора. Таким образом, использование охлаждающей системы, подобной водяной рубашке, могло бы поддержать более постоянную температуру в бункере. Однако с учетом превосходной гибкости примера 1, по-видимому, нельзя было сказать, что дополнительный пластификатор из данного примера (с учетом невозможности увеличения таким пластификатором мукоадгезивности) улучшит продукт.

Пример Е.

Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа НашШоп 8 сир НашШоп ВеасР/Сшзтаг! при совокупном количестве 5 кг для каждой партии.

- 17 021392

Ингредиент	О О	Поставщик
НРС ЕЬЕ	60	Адиа1оп (Негси1ез)
Пропиленгликоль ГСС, ΝΓ	2	Зресбгиш
Ксилит ΝΓ	5	Кодиеббе
Корректор горького вкуса	2	ипдегег
Сукралоза	2	Табе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	Вгибоп
Ароматизатор со вкусом	2	ипдегег
мяты перечной
ΤΪΟ2	2	ΟΝΡ 1пбегпаб1опа1
Итого	100
Ингредиент	о. О	Поставщик
НРС ЕЬГ	60	Адиа1оп (Негси1ез)
Пропиленгликоль ЕСС, ΝΕ	1,25	Зресбгиш
Ксилит ΝΕ	5	Кодиеббе
Корректор горького вкуса	2	ипдегег
Сукралоза	2	Табе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	Вгибоп
Вишня	2	ТоЬассо ТесЬпо1оду
ΤίΟ2	2	ϋΝΡ 1пбегпаб1опа1
Пигмент Кеб 40	0,75	Со1огсоп
Итого	100
Ингредиент		Поставщик
НРС ЕЬГ	60	Адиа1оп (Негси1ез)
Пропиленгликоль ГСС, ΝΓ	2	Зресбгиш
Ксилит ΝΕ	5	Кодиеббе
Корректор горького вкуса	2	ипдегег
Сукралоза	2	Табе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	Вгибоп
Бурбон	2	ТоЬассо ТесЬпо1оду
ΤΪΟ2	2	ϋΝΡ ТпбегпабЬопа!
Итого	100

В каждом случае сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение Ь/Ώ 36) при установке числа оборотов в минуту на 180 и установке температуры цилиндра на 150°Р (65,6°С) для начальной зоны и на 180°Р (82,2°С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала/ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину 10 дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину 13 милов (330 мкм) и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему рулону, хотя, как было отмечено, вследствие низкой температуры переработки и изменения плотности смеси для достижения такой однородности в особенности важной являлась постоянная скорость подачи, что вызывало увеличение давления до диапазона 750 фунт/дм² (5170 кПа) (в сопоставлении приблизительно с 280 фунт/дм² (1930 кПа) в случае примера А). Это указывает на важность использования весового питателя непрерывного действия и сбалансированной конструкции червяка для соответствия насыпной плотности. В дополнение к этому, для обеспечения однородности продукта важным также является и качество экструзионной головки, поскольку давления в экструзионной головке увеличиваются. Лист был

- 18 021392 прочным и, по-видимому, очень стойким. Его подвергали воздействию комнатных условий окружающей среды в течение 20 дней без какой-либо наблюдаемой потери гибкости или прочности. Лист, содержащий каждый из ароматизаторов, разрезали на однодюймовые (25,4 мм) квадратные куски, которые после этого использовали в щечном кармане. Как было установлено, куски были несколько более мукоадгезивными в сопоставлении с листом из примера А. Это приписали характеристикам НРС ЕЕЕ.

Пример Е.

Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа НатШои 8 сир НатШои ВеасЬ/Сшзтай при совокупном количестве 5 кг.

Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение Ε/Ό 36) при установке числа оборотов в минуту на 180 и установке температуры цилиндра на 230°Е (110°С) для начальной зоны и на 300°Е (148,9°С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала/ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину 10 дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину 12 милов (305 мкм), и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с.

Лист был гибким и крепким. Куски разрезали на размеры 1x1 дюйм (25,4x25,4 мм). Куски можно было сгибать на 180° без разрушения. Данная рецептура продемонстрировала наличие улучшенной мукоадгезии в сопоставлении с композицией из примера А.

Пример С.

Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа НатШои 8 сир НатШои ВеасЬ/Сшзтай при совокупном количестве 10 кг._

Ингредиент	%	Поставщик
НРС ЬГ	53,75	Адиа1оп (НегсиЬез)
Пропиленгликоль ГСС, ΝΓ	3	ЗресЬгиш
Ксилит ΝΓ	5,25	Кодиеббе
Корректор горького вкуса	2	ипдегег
Сукралоза	2	ТаЬе & Ьу1е
Нюхательный табак	30	Вгибоп
Ароматизатор со вкусом мяты перечной	2	ипдегег
ΤΪΟ2	2	ΏΝΡ ТпЬегпаЫопа!
Итого	100

- 19 021392

Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение РЛ) 36) при установке числа оборотов в минуту на 180 и установке температуры цилиндра на 230°Р (110°С) для начальной зоны и на 300°Р (148,9°С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала/ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину 10 дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину 13 милов (330 мкм) и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону.

Лист был гибким и крепким. Куски разрезали на размеры 1x1 дюйм (25,4x25,4 мм). Куски можно было сгибать на 180° без разрушения. Данные куски складывали и размещали на верхней десне, получая время растворения 12-25 мин. В случае размещения на нижней десне, где имеется больше слюны, сложенные образцы демонстрировали время растворения 8-15 мин. В сопоставлении с листом из примера А пользователи однодюймовых (25,4 мм) квадратных кусков данного материала отметили незначительное увеличение вкуса табака.

Пример Н.

Провели испытание для определения того, насколько много табака проглатывается пользователем традиционного бездымного табачного продукта. Использовали копенгагенские пакетики. Наблюдали некоторые вариации продуктов по массе, так что выбрали два примера, имеющие близкие массы, - пакетик весом 1,147 г и пакетик весом 1,101 г. Вследствие содержания в табаке влаги замысел исследования заключался в высушивании первого пакетика как контрольного образца в печи в течение 1 ч при 350°Р (176,7 °С). Массу пакетика после такого высушивания измерили и определили равной 667 мг.

Второй пакетик, первоначально весивший 1,101 г, использовали в течение 0,5 ч за щекой обычным образом. После этого пакетик в течение 1 ч подвергали высушиванию при 350°Р (176,7°С). Масса пакетика после высушивания составляла 345 мг.

Смысл несоответствия массы после высушивания заключается в проглатывании пользователем (приблизительно 667-345 мг) 322 мг табака и ароматизаторов при применении продукта в его предполагаемом варианте использования.

Пример I.

При использовании того же самого смесителя НатШоп с представленными далее количествами и композициями получали следующие партии.

Перечная мята (17 фунтов (7,71 кг))

Ингредиент	%	Поставщик
НРС ЬГ	57,75	Адиа1оп (Негси1ез)
Пропиленгликоль ГСС, ΝΓ	2	ЗресЬгит
Ксилит ΝΓ	5,25	КодиеЬЬе
Корректор горького вкуса	2	Бпдегег
Сукралоза	2	ТаЬе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	Вгибоп
Мята перечная	2	ипдегег
Глицерин	1	Ьодпгз
Τίο2	2	ΒΝΡ 1пЬегпаЫопа1
Бикарбонат натрия	1	Агш апб Наттег
Итого	100

Перечная мята (7 фунтов (3,18 кг))

Ингредиент	%	Поставщик
НРС ЬГ	58,75	Адиа1оп (Негси1ез)
Пропиленгликоль ГСС, ΝΓ	2	ЗресЬгит
Ксилит ΝΓ	5,25	КодиеЬЬе
Корректор горького вкуса	1,5	ипдегег

- 20 021392

Сукралоза	1,5	Табе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	Вгибоп
Мята перечная	1,5	Цпдегег
Глицерин	1,5	ЬодпФз
Бикарбонат натрия	1,5	Агт апб Наттег
ΤΙΟ2	1,5	ΌΝΡ
Итого	100

Вишня (6 фунтов (2,72 кг))

Ингредиент	%	Поставщик
НРС ЬГ	53,75	Адиа1оп (Негси1ез)
Пропиленгликоль ГСС, ΝΓ	4,25	Зресбгит
Ксилит ΝΓ	5,25	Кодиеббе
Корректор горького вкуса	2	ипдегег
Сукралоза	2	Табе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	Вгибоп
Вишня	4	ТоЬассо ТесЬпо1оду
Кеб #40	0,75	Со1огсоп
Бикарбонат натрия	1	Агт апб Наттег
ΤΙΟ2	2	ϋΝΡ
Итого	100

ВИШНЯ (6 фунтов (2,72 кг))

Ингредиент	%	Поставщик
НРС ЬГ	53	Адиа1оп (Негси1ез)
Пропиленгликоль ГСС, ΝΓ	3	Зресбгиш
Ксилит ΝΓ	5,25	Кодиеббе
Корректор горького	2	Ыпдегег
вкуса
Сукралоза	2	Табе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	Вгибоп
Вишня	4	ТоЬассо ТесЬпо1оду
Кеб #40	0,75	Со1огсоп
Бикарбонат натрия	1	Агггбп Наттег
ΤΙΟ2	2	ϋΝΡ
Лимонная кислота	1
Глицерин	1
Итого	100

Все четыре данные композиции использовали в технологических условиях, описанных для примера А. Необходимо отметить, что глицерин исполнял функцию как увеличения мукоадгезивности продукта, так и увеличения липкости продукта. Согласно определению липкость достигала нежелательно высокого уровня в случае его использования более чем при 1% от композиции.

Пример К.

Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа НатШоп 8 сир НатШоп ВеасЬ/Сшзтаг! при совокупном количестве 11 фунтов (4,99 кг).

- 21 021392

Данную композицию экструдировали в соответствии со способом, представленным в примере 1, и это приводило к получению подобного однородного полотна продукта. Как и ожидалось, уменьшение количества глицерина приводило к уменьшению липкости получающегося листа.

Пример Р.

Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа НатШоп 8 сир НатШоп ВеасН/Сшктаг! при совокупном количестве 6 фунтов (2,72 кг).___

Ингредиент	%	Поставщик
НРС ЬГ	61	Адиа1оп (Негси1ез)
Ксилит ΝΡ	б	КодиеЫе
Корректор горького вкуса	2	ипдегег
Сукралоза	2	ТаЬе & Ьу1е
Нюхательный табак	25	Вгибоп
Ароматизатор со вкусом мяты перечной	2	ипдегег
ΤΪΟ2	2	ϋΝΡ ТпЬегпаЫопа!
Итого	100

Данную композицию экструдировали в соответствии со способом, представленным в примере 1, и это приводило к получению подобного однородного полотна продукта. Удаление пластификатора, содержащегося в других рецептурах, т.е. пропиленгликоля, не оказывало негативного воздействия на гибкость и прочность листа. Образцы вырезали из рулона, и они сохраняли свои гибкость и прочность в течение периода наблюдений 60 дней. Отсутствие пластификатора желательно с точки зрения стойкости (и отсутствия липкости) в экстремальных климатических условиях.

Пример М.

Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа НатШоп 8 сир НатШоп ВеасН/Сшктаг! при

Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение Ь/Ό 36) при установке числа оборотов в минуту на 180 и установке температуры цилиндра на 260°Р (126,7°С) для начальной зоны и на 260°Р (126,7°С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе в кг материала/ч. Некоторые из летучих веществ жидкой основы ароматизатора из экструдера

- 22 021392 удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину 10 дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину 13 милов (330 мкм), и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону.

Лист был гибким и крепким, несмотря на отсутствие в композиции какого-либо традиционного пластификатора. Рулон осмотрели и было установлено, что добавление крахмала к композиции исполняло функцию дополнительного уменьшения липкости. Согласно наблюдениям данную роль мог бы играть также и силикат. Согласно наблюдениям добавление крахмала и силиката желательно с точки зрения избегания возникновения липкости в экстремальных климатических условиях.

Пример N.

Лист из примера Ь разрезали и укладывали в стопку в пластиковом контейнере типа хоккейной шайбы. В контейнере рассыпали нюхательный табак от компании ВгШоп. Добавленный рассыпной табак, как было установлено, придавал контейнеру при вскрытии изысканный аромат. В дополнение к этому, контейнер подвергали воздействию предельных температуры и влажности без появления у кусков листов наблюдаемой липкости. Это приписали роли рассыпного табака при сохранении разделения между кусками.

Пример О.

Проводили испытание для определения стойкости продукта к воздействию рН. Лист из примера А растворяли - 10 г листа в 20-граммовой бутылке воды. При использовании рН-метра Оак1оп значение рН определили равным 6,8. Для того же самого материала испытания проводили тем же самым образом 2 месяца спустя, и результат составил 6,71.

Пример Р.

Провели испытание для определения влияния на значение рН композиций, включающих бикарбонат натрия. Лист, содержащий второй вишневый ароматизатор из примера Н, использовали так же, как и в предшествующем примере, и значение рН определили равным 7,34.

Пример О.

Испытания на натяжение/разрыв.

Образцы из примера 1 на верхнем краю зажимали в одном мощном крепежном зажиме, присоединенном к нижнему крюку пружинных весов Вакег на 0-25 фунтов (0-11,3 кг), а на нижнем краю зажимали в еще одном мощном крепежном зажиме. Мощный крепежный зажим, в котором зажимали низ образца для испытаний, медленно оттягивали при датчике, выставленном на 10 фунтов (4,54 кг), вплоть до разрушения (разрыва) образца продукта. Освежающие дыхание полоски ЫкЮппе Роске1Ракк® (освежающая мята) (только что приобретенные) разрушались при 0,5 фунта (0,227 кг), полоска СоидЬ, Со1й апй А11егду, производимая компанией Мопоко1 Кх, ЬЬС, разрушалась при 0,25 фунта (0,113 кг), в то время как табачная листовая полоска, соответствующая настоящему изобретению, разрушалась при 7,5 фунта (3,40 кг).

Одна из основных причин такой важности данных результатов по натяжению заключается в том, что недостаточная прочность при растяжении, продемонстрированная для двух образцов сравнительных продуктов, создает очень большие проблемы при продольной резке и упаковывании. В случае разрыва рулона производственная линия останавливается. Надлежащий продукт, такой как продукт по изобретению, должен характеризоваться сопротивлением разрыву, достаточным для выдерживания воздействия продольной резки и упаковывания.

Пример К.

Биодоступность никотина в табачном буккальном листе по изобретению в сопоставлении с биодоступностью никотина в продукте Νιι1ίΓο СЬе^ейек.

В данном примере использовали листы из примера А, содержащие 75 мг табака.

Всасывание никотина из бездымного табачного продукта широко признается в качестве критического компонента удовлетворения потребности в табаке. Широко исследовалось усвоение никотина из бездымного табачного продукта. Как полагают большинство экспертов в сфере общественного здравоохранения, бездымный табачный продукт, относящийся к типу шведского снюса, обеспечивает наилучшее всасывание никотина среди бездымных табачных продуктов, представленных в настоящее время на рынке. Относительно высокий уровень доставки никотина для шведского снюса является подобным тому, что и у сигареты, и намного более высоким, чем в случае большинства существующих видов никотинзаместительной терапии, включающих никотиновую жевательные резинку, пастилку, ингалятор и назальный спрей. (См. публикацию 1к Ьо^-шсойпе Маг1Ього кпик геа11у кпик, 1опа1Ьап Рои1йк апй Не1епа РигЬегд, Нагт Кейисйоп 1оигпа1, 2008, 5:9).

Ведущий производитель снюса - шведская компания §№еЙ1кЬ Ма1сЬ - представил исследование всасывания никотина, проведенное авторами Епк Ьипе11 и Майеппе Ьипе11, в качестве части своего стандарта СоЙшйек. Исследование авторов Ьипе11 озаглавлено 81еайу к1а1е шсойпе р1акта 1еуе1к Го11о\утд ике оГ

- 23 021392

Поиг ййТегеШ 1урек оП ЕЫеййЬ §пик сотрагей \\ЙЬ а 2-тд №согейе® сНе^1пд дит: сгоккоуег к1ийу. (№сойпе & ТоЪассо КекеагсЬ, Уо1. 7, ЫитЪег 3 Оппе 2005), 397-403).

В процитированном в документе ОоЙна1ек исследовании авторов Ьипе11 пациенты принимают один раз каждый час в течение 12 ч - один из четырех видов шведского снюса различной крепости и с различным интервалом 2-миллиграммовую никотиновую жевательную резинку. Полученная кривая концентрации никотина в плазме продемонстрирована на фиг. 7.

Как демонстрирует исследование авторов Ьипе11, всасывание никотина из 2-миллиграммовой жевательной резинки практически отображает всасывание из продукта Са1сЬ Эту Мин. Са1сЬ Эту Мии представляет собой пакетик снюса, содержащий 300 мг табака (см. публикацию авторов Ьипе11). В сопоставлении со случаем 2-миллиграмовой жевательной резинки уровни содержания никотина в плазме почти удваивались при использовании продукта Са1сЬ Ысопсе. который содержит 800 мг табака.

При проведении испытания для настоящего изобретения исследование с разовой дозой (в отличие от исследования авторов Ьипе11, которые дозировали пациентам каждый час дополнительную дозу) провели на шести пациентах для сопоставления всасывания никотина из табачного листа, содержащего 75 мг табака, со случаем 2-миллиграммовой жевательной резинки. Кривая концентрация никотина в плазме - время продемонстрирована на фиг. 8.

Говоря более конкретно, было проведено открытое рандомизированное перекрестное сравнительное исследование биодоступности при двух видах терапии, двух периодах, двух последовательностях и разовой дозе для никотина листового табачного продукта по изобретению в сопоставлении с никотином продукта ЫийПе СЬетеейек (содержащего №сойпе Ро1асгйех И8Р, что эквивалентно 2 мг никотина) от компании Сее_)ау НеаЙЬсаге Рпуа1е Ый., Индия (в техническом сотрудничестве с компанией РокЫуе НеаЙЬсаге ЬЬС, Нью-Йорк, США) при периоде вымывания, равном по меньшей мере семи дням, в промежутке между каждыми введениями у шести здоровых взрослых людей-участников исследования мужского пола, участвующих в исследовании не натощак.

Исследуемый продукт (продукты).

Испытываемый образец: разовая пероральная доза табачного буккального листа по изобретению (здесь и далее в настоящем документе обозначаемая как РТ-ТВР), 75 мг.

Эталонный образец: разовая пероральная доза продукта Ыи1Пе СЬетеейек (содержащего №сойпе Ро1асгйех И8Р, что эквивалентно 2 мг никотина), изготовленного компанией Сее_)ау НеаЙЬсаге Рпуа1е Ый., Индия (в техническом сотрудничестве с компанией РокйЫе НеаЙЬсаге РЬС, Нью-Йорк, США).

Данное исследование проводили в соответствии с документами 1СН - Ошйейпек Пог Ооой СИтса1 Ргасйсек, 1пй1ап Ооой С1ниса1 Ргасйсек Ошйейпек (2005), 1СМК - ЕЙнса1 Ошйейпек Пог Вютей1са1 КекеагсЬ оп Нитап Рагйарайк (2006) и принципами, сформулированными в документе Иес1агайоп оП Не1к1пк1 (\УМЛ Оепега1 АккетЪ1у, Токуо 2004).

Цели данного исследования заключались в (1) исследовании сравнительной биодоступности никотина в двух продуктах на здоровых взрослых людях-участниках исследования мужского пола, участвующих в исследовании не натощак, и (2) отслеживании клинического состояния, побочного действия, оцениваемых относительных безопасности и переносимости в случае продуктов РТ-ТВР и ЫийПе СЬе\уе11ек. Здоровых взрослых мужчин-добровольцев выбирали из группы добровольцев и сортировали на предмет включения в исследование по параметрам, включающим демографический состав, историю болезни, биографию и семейный анамнез и общее обследование. Кроме того, в качестве части процедур сортировки проводили лабораторные исследования, такие как рентгенография грудной клетки, ЭКГ, гематологический, биохимический, серологический анализы и анализ мочи. Для оценки выбранных здоровых добровольцев проводили предварительную проверку. Для всех выбранных участников исследования проводили анализ на содержание спирта в выдыхаемом воздухе и испытания на употребление наркотиков. Все участники исследования были здоровы согласно определению по истории болезни/приема медикаментозных средств, медицинскому осмотру, лабораторным исследованиям, данным ЭКГ и рентгенографии и выполнению критериев включения в исследование и исключения из него.

Всем участникам исследования давали стандартную пищу за 2 ч до момента времени дозирования. В течение всей продолжительности исследования участникам исследования запрещалось курить/употреблять спиртные/газированные напитки/грейпфрут или грейпфрутсодержащие продукты/ксантинсодержащие продукты. Участникам исследования не разрешалось есть или пить в течение 15 мин до и после дозирования. Участникам исследования в 9.30 утра 05/04/08 в период I и 12/04/08 в период II вводили разовую дозу в 75 мг продукта РТ-ТВР или 2 мг продукта ЫийПе СЬе\уе11ек. Участники исследования, которые принимали испытываемый продукт в один период исследования, в другой период принимали эталонный продукт в соответствии с графиком рандомизации. Между двумя периодами имелся период вымывания 7 дней. В каждом периоде в совокупности отбирали 14 проб крови (в каждом случае 1x5 мл) в час 00.00 (до дозирования), в часы после дозирования 00.08, 00.16, 00.25, 00.50, 00.75, 01.00, 01.25, 01.50, 02.00, 03.00, 04.00, 06.00 и 08.00. Совокупный объем крови, отбираемый в данном исследовании на одного участника исследования, составлял приблизительно 166 мл. После отбора пробы крови центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин и 4°С для отделения плазмы. Из всех образ- 24 021392 цов плазмы отбирали по две аликвоты (2 комплекта), которые хранили при -20°С. Первый 1 мл из образцов плазмы отбирали в первую аликвоту, а оставшееся количество образца плазмы отбирали во вторую аликвоту. Всех участников исследования отслеживали на предмет выявления какого-либо побочного действия.

Анализируемые вещества - никотин, котинин и внутренний стандарт метопролол экстрагировали из 0,250 мл аликвоты ЭДТА-плазмы человека по способу твердофазного экстрагирования при использовании картриджей РЬепотепех δΙπΦι-Χ 331т, 30 тд/1 т1 δΡΕ. Образцы при использовании колонки РНепотепех Ьипа НШС 200А, 100x2 мм, 51 вводили в исследование по методу жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектроскопией (ЖХ-МС/МС). Подвижная фаза состояла из смеси буферного раствора формиата аммония с концентрацией 10 ммоль/л (рН 3,5):ацетонитрил (10:90). Получение количественных характеристик проводили по методу соотношения площадей пиков. Для определения концентрации анализируемых веществ использовали взвешенную (1/х2) линейную регрессию.

В каждый период вводили разовую пероральную дозу табачного буккального листа по изобретению (РТ-ТВР) или продукта ЫиИТе СЬе^ейез. Фазы терапии разделяли периодом вымывания 7 дней между каждыми введениями действующего агента.

Всех участников исследования распределили по двум типам терапии. После введения продукта РТ-ТВР все участники исследования сохраняли лист у себя вплоть до его полного растворения. На полное растворение листа затрачивалось 19-34 мин. По окончании клинической фазы исследования измерения основных показателей жизнедеятельности организма и лабораторные испытания после исследования подтвердили отсутствие значительных изменений состояния здоровья у участников исследования. Обе рецептуры были хорошо переносимыми, и согласно наблюдениям между препаратами отсутствовали какие-либо значимые различия по профилю безопасности.

Анализ образцов проводили при использовании метода масс-спектроскопии (ЖХ-МС/МС). В ходе всего исследования участники исследования демонстрировали обычные показатели жизнедеятельности, и о каких-либо аллергических реакциях не сообщалось.

После проведения анализа данных согласно наблюдениям испытываемый продукт (РТ-ТВР) продемонстрировал лучший профиль биодоступности в сопоставлении с эталонным продуктом (К) Νϋ1ΐ& СЬе^ейез (содержащим №со!те Ро1асп1ех υδΡ, что эквивалентно 2 мг никотина) от компании Сее_)ау НеаЙЬсаге Рг1уа1е ЫФ, Индия. Фармакокинетические параметры никотина для испытываемого и эталонного образцов в случае С_тах, АиС₁ и АиС_1п£ представляют собой 5,66, 19,54, 27,30 и 3,89, 15,30, 22,87 соответственно. Фармакокинетические параметры котинина для испытываемого и эталонного образцов в случае С_тах, АиС₁ и АиС_1п£ представляют собой 19,34, 112,41, 886,01 и 15,37, 87,01, 233,17 соответственно. Значения νζ (объем распределения) у испытываемого и эталонного образцов для никотина и котинина составляют 14260188,25, 488454,45 и 4319888,30, 127879,28 соответственно и даже клиренс (С1) также отображает лучший профиль у испытываемого и эталонного образцов для никотина и котинина, такой как 3378838,03, 110488,18 и 153492,40, 9106,64 соответственно.

В предшествующем изложении:

С_тах - максимальная измеренная концентрация в плазме в течение указанного временного интервала;

ЛиС- - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в пределах от времени 0 до последней измеримой концентрации в соответствии с вычислением по линейному трапецеидальному методу;

АиС_1пГ - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в пределах от времени 0 до бесконечности. Значение АиС0-да рассчитывают как сумму АиС0-1 плюс соотношение между последней измеримой концентрацией в плазме и константой скорости элиминации;

АиС_Ех(гар - экстраполированная площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени;

νζ - объем распределения на основе конечной фазы;

С1 - общий клиренс, его рассчитывают как СЬ=доза/АиС;

МКТ1а81 - среднее время удержания в случае не экстраполирования профиля концентрации действующего агента до бесконечности, а его базирования на значениях вплоть до и с включением последней измеренной концентрации: МКТ1а81 - АиМС1а81/АиС1а81;

ΜΚΓΙΝΡ - среднее время удержания в случае экстраполирования профиля концентрации действующего агента до бесконечности;

АиМС1а§1 - площадь под кривой моментов, рассчитанной до последнего наблюдения;

ТВР - табачная буккальная пленка (лист);

СКР - индивидуальная регистрационная карта;

АЕ - побочное действие;

АNΟVА - дисперсионный анализ.

Графическая зависимость среднего значения концентрации никотина в крови всех участников исследования от времени представлена на фиг. 8 для образца по изобретению (кривая 40) и эталонного об- 25 021392 разца (кривая 41).

75-миллиграммовый табачный лист по изобретению характеризовался средним значением С_тах(максимальная концентрация в плазме) 5,66 в сопоставлении со средним значением С_тах для 2-миллиграммовой жевательной резинки 3,89 - превышение значения для эталонной жевательной резинки на 30%. 75-миллиграммовый табачный лист по изобретению характеризовался средним значением ЛиС_1пГ (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в пределах от нуля до бесконечности) 27,30 в сопоставлении со средним значением АИС^ для 2-миллиграммовой жевательной резинки 22,87 - превышение значения для эталонной жевательной резинки на 16%.

Смысл данного исследования заключается в демонстрации кардинального улучшения биодоступности никотина у табака, содержащегося в листе по изобретению. 75-миллиграммовый лист обеспечивал доставку существенно большего количества никотина в сопоставлении с 2-миллиграммовой никотиновой жевательной резинкой, в то время как исследование авторов Ьипе11 указывает на то, что 300миллиграммовый пакетик снюса просто имитировал 2-миллиграммовую никотиновую жевательную резинку с точки зрения доставки никотина.

Пример 8.

Десять кусков продукта №согеИе, каждый из которых по 1,2 г, вымачивали в воде для отмачивания покрытия из чикла; после отмачивания покрытия из чикла каждый кусок теперь составлял 1 г, таким образом, все десять в совокупности давали 10 г. Данные 10 г добавляли к 30 г исходной композиции из примера А, тщательно перемешивали и нагревали для получения листа между двумя кусками холодной фольги. В качестве контрольного примера лист получали из 10 г исходной композиции из примера А. После этого от обоих листов отрезали куски в 500 мг. Контрольный образец А сосали в течение 5 мин, и масса уменьшалась до 155 мг. В момент времени 7 мин от контрольного образца оставались следовые количества. После этого испытание на сосание проводили для 500 мг продукта №согеИе (25% или 125 мг составляют гумми-основу) и в момент времени 5 мин получали массу 277 мг, в момент времени 7 мин 261 мг, а в момент времени 10 мин - 237 мг. Поэтому пришли к заключению, что нерастворимый полимер, использующийся в продукте №согеИе-ро1асп1ех, будет продлевать время растворения вследствие своей нерастворимости в воде.

Испытание повторили для 500 мг контрольного примера и получили следующие далее результаты:

минуты испытания на сосание:

минуты:

минут:

62 мг

301 мг

119 мг

Следовые количества

Испытание повторили для 500 мг данного примера Р с нерастворимым полимером (ро1асп1ех) (125 мг гумми-основы):

2	минуты:	470
4	минуты:	370
5	минут:	310
7	минут:	275
10 минут:	230

Тип смолы:

Структура матрицы: Функциональная группа Физическая форма:

Пришли к заключению, что нерастворимый полимер будет продлевать время растворения. Он также будет формировать нежелательный вкус частиц. Продукт Ро1асп1ех представляет собой высокоочищенный сшитый полиакриловый сополимер, поставляемый в водородной форме. Данный полимер демонстрирует следующие далее технические характеристики:

Слабокислотная катионообменная смола Сшитый полиакриловый сополимер Карбоксильная

Мелкий свободнотекучий порошок, имеющий окраску в диапазоне от белой до грязно-белой

Ионная форма: Водородная

Размер частиц (стандартное сито США): +100-0% +200-15% макс.

-200-85% мин.

Совокупная обменная 10,0 мэкв./грамм емкость: (мин.)

Растворимость: Нерастворим во растворителях).

сухого вещества обычных

- 26 021392

Пример Т.

фунтов (2,27 кг) исходной композиции из примера А перемешивали по тому же самому способу, что и в примере А. Для экструдирования листа использовали те же самые технологические условия за исключением того, что экструзионная головка была полностью открыта, и приемные валики были замедлены. Это оказывало воздействие, увеличивающее толщину листа до 25 милов (635 мкм). Согласно наблюдениям композиция могла быть получена еще более толстой при увеличении числа оборотов червяка в минуту от 180 об/мин. Отрезали однодюймовые (25,4 мм) квадратные куски, на растворение которых затрачивалось приблизительно 45 мин. Как было установлено, рулон был гибким при получении и по истечении 90 дней воздействия условий окружающей среды.

Пример и.

фунт (0,454 кг) исходной композиции из примера А перемешивали по тому же самому способу, что и в примере А. Смесь прессовали между двумя кусками алюминиевой фольги. Материал, заключенный в промежутке между алюминиевой фольгой, помещали в промежуток между нагревательной плиткой при 325°Р (162,8°С) и приспособлением для горячего таврения, которым многослойную конструкцию прессовали. Тепло и давление расплавляли композицию до получения листа. Полученный лист был неровным по толщине, при средней толщине 30 милов (762 мкм), и был гибким.

Пример V.

Пять образцов экструдированной композиции из примера А, имеющих массу кусков 210 мг, отправили в легализованную лабораторию третьей стороны для проведения испытания на наличие ТСН. Результаты показали наличие совокупного среднего уровня содержания ТСН 3,56 ч./млн. Это сопоставили с общедоступными данными по уровням содержания ТСН в нюхательном табаке от компании Вги!оп из публикации Вгаб Коби, Зтоке1е55 ТоЬассо апб Ога1 Саге: А гемеу о£ !Ье К15к5 апб Ве!егттап!5, Сп!. Кеу. Ога1. Вю1. Меб., 15(5), 252-263 (2004) и пришли к заключению, что настоящий способ изготовления не приводил к какому-либо увеличению уровней содержания ТСН для табака, содержащегося в продукте.

Несмотря на раскрытие в данном описании некоторых вариантов реализации изобретения, изобретение ими не ограничивается. Специалист в соответствующей области техники должен понимать, что без отклонения от объема и сущности изобретения, определенного в следующей далее формуле изобретения, могут быть реализованы и многочисленные его вариации и модификации.

Пример ^.

Образцы экструдированной композиции из примера А отправили легализованную лабораторию третьей стороны для проведения испытания на концентрацию в них никотина. Результаты представляли собой нижеследующее:

Компо- НбНТ табака	Код матрицы Идентифи- катор образца Цщизица измерения	ИТ 082516 Среднее значение	ИТ 082516 Среднеквадра- тическое отклонение	ИТ 082516 Нижний предел (95%)	ИТ 082516 Верхний предел (95%)
Никотин	(мкг/г)	3846	154	3655	4038
Норни-	(мкг/г)	Не поддается	Не поддается	Непри-	Неприме-
котин		количе ственному определению	количествен- ному определению	менимо	нимо
Анабазин	(мкг/г)	Не поддается количественному определению	Не поддается количествен- ному определению	Непри- менимо	Неприме- нимо
Миосмин	(мкг/г)	Ниже предела обнаружения	Ниже предела обнаружения	Непри- менимо	Неприме- нимо
Анатабин	(мкг/г)	58,5	1,6	56,5	60,6

Обзор данных результатов демонстрирует превосходную однородность состава у кусков, что проявляется в среднеквадратическом отклонении для концентрации никотина. Таким образом, относительное среднеквадратическое отклонение (Κ3Ό) представляет собой 100x154/3846=4. Предпочитается, чтобы значение Κ3Ό было менее 5.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Бездымный табачный продукт, включающий лист, полученный экструдированием или формованием из горячего расплава неводной композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер и табак, при этом лист содержит матрицу, имеющую по меньшей мере один термопластичный полимер, и табак, распределенный в матрице, причем матрица является растворимой во рту пользователя и обеспечивает замедленное высвобождение никотина пользователю, причем табак присутствует в количестве менее 100 мг в одной дозе продукта, указанный лист имеет толщину приблизительно 10-40 мил (254-1020 мкм) и табак имеет распределение размера частиц от 0,1 до 600 мкм.
2. Бездымный табачный продукт по п.1, в котором указанный по меньшей мере один полимер включает гидроксипропилцеллюлозу (НРС).
3. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, в котором табак представляет собой нюхательный табак.
4. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, дополнительно содержащий интенсификатор всасывания в слизистую оболочку.
5. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, дополнительно содержащий буферный агент для контроля рН композиции.
6. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, в котором композиция содержит менее 6 вес.% воды.
7. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, дополнительно содержащий ароматизатор.
8. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, дополнительно содержащий пластификатор.
9. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, в котором лист имеет средний период растворения от 5 до 50 мин, измеренный для листа, имеющего площадь поверхности прибли2 2 зительно 1-1,5 дюйм (645-968 мм ), для полного растворения в ротовой полости пользователя.
10. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, в котором лист имеет равномерность толщины в диапазоне ±10%.
11. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, в котором указанный по меньшей мере один термопластичный полимер содержится в количестве по меньшей мере 20 вес.% от всей композиции.
12. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, в котором указанный по меньшей мере один термопластичный полимер включает водорастворимый полимер.
13. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, дополнительно содержащий нерастворимый в воде полимер.
14. Бездымный табачный продукт по любому предшествующему пункту, который является достаточно нелипким, чтобы полоски не прилипали друг к другу, когда они упакованы вместе.