KR20100067128A - 생체활성제 전달용 압출성 및 압출된 조성물, 그것의 제조방법 및 그것의 사용방법 - Google Patents

Abstract

비수성, 압출성 조성물은 전체 조성물의 20중량% 이상의 양의 적어도 하나의 열가소성 중합체와 담배를 포함한다. 시트 형태의 압출된 생체활성 제품은 적어도 하나의 열가소성 조성물과 생체 활성제를 포함하는 비수성 조성물을 압출 또는 고온 용융 성형에 의해 제조될 수 있고, 시트는 사용자의 입 안에서 녹을 수 있고 사용자에게 생체활성제가 지속 방출된다. 시트는 사용자의 점막과 접촉되도록 놓이는 형태일 수 있고, 사용자에게 생체활성을 전달하기 위해 평균 용해시간은 5 내지 50분이다.

Description

생체활성제 전달용 압출성 및 압출된 조성물, 그것의 제조방법 및 그것의 사용방법{EXTRUDABLE AND EXTRUDED COMPOSITIONS FOR DELIVERY OF BIOACTIVE AGENTS, METHOD OF MAKING THE SAME AND METHOD OF USING SAME}

본 발명은 생체활성제, 압출성 생체활성제 조성물, 생체활성 제품의 제조방법 및 제품에 함유된 생체활성제를 사용자에게 전달하는 방법에 관한 것이다. 생체활성제는 약제일 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

고형 약제학적 제형의 역사는 간단하다. 이것은 생체활성제 분말로 시작하였고 이들은 압착 정제로 발전하였다. 압착 정제는 캡슐과 캐플릿을 가져왔고 결국 액상 코어겔 등을 가져오는 다양한 것들로 발전하였다. Alza의 Dr. Zaffaroni에 의해 개발된 삼투 펌프시스템과 같은 서방성 정제가 이어졌고 위장관에서 지속적으로 방출되었다. 그 다음으로 통상의 정제 또는 캡슐을 삼키는 것이 어려운 환자에게 제제 투여가 용이하도록 적용되어온 경구적으로 용해하는 정제(ODT), 뿐만 아니라 -ODT 시스템을 구강으로 펜타닐을 투여하는데 사용하는 Cephalon's Fentora®와 같은 ODT 기재 구강전달제품이 개발되었다. 동결건조된 신속용해형 (ZYDIS®), 발포성 신속용해 시스템(CIMA) 및 ODT와 같은 것을 가르치는 이와 같은 ODT의 신규한 제조방법은 솜사탕 매트릭스(본 발명자에 의해 발명됨, 예를 들면 4,855,326 참조)를 기재로 한다. 모방자, 열등한 ODT 제품은 이후 판매되었고 대부분 정제 공정을 낮은 다인(dyne) 압력에서 사용하는 것을 근거로 하였고, ODT 제품이 실질적으로 신속히 용해되는 것을 보장하도록 제안하는 FDA 규칙의 법제화를 가져왔다 (2007년 4월자 FDA Draft Guidance 참조. http://www.fda.gov/CDER/guidance/5909dft.htm).

다음의 발전은 신속 용해 박막이었다(본 발명자에 의해 부분적으로 발명되었다). 박막은 통상적으로 습식 주조공정을 사용하여 제조되고 이들의 두께가 최대 10 mils 일 수 있을 때만 명확히 필름이었고, 매트릭스 유사 제품은 이들이 두께 10 mil로 늘어나면 "시트"가 되는 것으로 통상 이해되고 있다. 습식 주조 필름 제조 및 제품은 최근 특허된, 본 발명자에 의해 발명된 미국 특허 제 7,425,292호에 기재되어 있다: "필름은 초기에는 두께가 약 500 μm 내지 1,500 μm, 또는 약 20 mils 내지 약 60 mils이고 건조되었을 때의 두께는 약 3 μm 내지 약 250 μm, 또는 약 0.1 mils 내지 약 10 mils이다. 바람직하기는, 건조 필름의 두께는 약 2 mils 내지 약 8 mils이고 더욱 바람직하기는 약 3 mils 내지 약 6 mils이다." 또한 습식 주조 박막 조성물을 기재하고, "필름의 두께는 입안에서의 감촉이 불쾌하지 않도록 2.7 mils을 넘지 않아야 한다"고 언급하고 있는 미국 특허 제 5,948,430호를 참조하라. 상업적으로 이용가능한 습식 주조 약제학적 필름 제품의 두께를 측정하였고, 3 mils (MonoSol Rx에 의해 제조되는 것으로 확인된 GSK's Breath Right Snore Relief); 4 mils (MonoSol Rx에 의해 제조되는 것으로 확인된 Fleet's Pedialax® 세나 제품), 및 6 mils (Glen Rock, Pennsylvania의 Novartis로부터 제조되는 것으로 이해되는 Novartis' Triaminc® 데트로메토르판 7.5 mgs)로부터 인 것을 발견하였다.

습식 주조 필름 두께에 대한 제한은 부분적으로 이들 필름의 두께에 대한 실질적 한계를 제공하는 높은 수성 필름 조성물을 건조시켜야 하는 필요와 코팅 공정 자체에서 일정 습식 두께를 달성하는 어려움을 반영하고, 이것은 여기에서 논의되고 더 높은 코팅 두께를 얻기 위해 충분한 점성과 관련된 더 큰 분자량 폴리머를 선택하는 도전과 관련된다. 물은 또한 점도를 낮추는 역할을 한다. 매우 높은 점성은 공지의 주조 시스템을 사용하여 쉽게 주조될 수 없기 때문에, 습식 주조 공정은 실질적으로 이와 같은 점성을 다룰 수 없다. 이러한 제한은 본 출원에 나타난 새로운 발명 단계들의 유용성을 지적한다.

습식 주조 필름들과 관련된 두께 제한은 생성된 제형의 하중 운반 능력의 부족으로 인해 하중을 제한하는 경향이 있다. 이것은 (물론, 많은 높은 가치 약물 표적은 여전히 습식 주조 필름의 하중 성능들 내에 맞지만) 특히 맛 차폐가 요구될 때 사실이다. 두께 제한은 또한 필름이 신속히 용해될 수 있게 한다. 예를 들면, MonoSol Rx는 그 웹사이트에서 이것은 "신속 용해 박막 약제학적 조성물[에서 특화된다]"라고 말했고 그리고 추가로 증권거래 위원회 양식 F-1의 등록 신청서에서 "신속-용해 정제술과 비교하여, 본인들의 스트립은 더 빠르게 분해된다"고 언급하였다.

Adhesives Research, Lohmann Therapeutic Systems, Applied Pharmaceutical Research of Switzerland, Labtec of Germany, 및 Lavipharm of Greece과 같은 다른 습식 주조 필름 제조 역량을 갖는 다른 회사들은 유사한 표현으로 그들의 제품과 기술을 설명한다.

상기와 같이, 식용 필름은 통상적으로 습식 주조 공정을 이용하여 제조된다. 본 분야의 논의에서, 출원인은 정확히 용어 "시트"를 사용하고 "필름"은 사용하지 않는다. 이것은 습식 주조 제조공정의 고유 특징이 - 현재 이해되는 바에 따르면 - 두께운 시트의 제조를 허용하지 않기 때문이다 (본 발명자들은 또한 독점 용어 "슬래브"로 "시트"를 언급한다). 두께는 종종, 특히 특정 제제가 사용되는 경우 용해 시간과 관련된다. 습식 주조 식용 필름은 통상적으로 신속용해 제품이고, 전문인은 더 느린 용해 제품이 의도된 용도에 더 적합한 경우 습식 주조 식용 박막제품의 분해 시간을 확장시키기 위해 분투하여 왔다. 중요한 문제들 중 하나는 중합체 분자량이 주로 점도와 직접 관련되고 습식 주조는 높은 점성을 다룰 수 없다는 것이다.

다양한 식품 및 기타 적용을 필름으로 포장할 수 있는 습식 주조의 개발은 최소한 50년 전 시작되었다 (http://www.watson-inc.com/about_history.php 참조). 다른 역사적 전례들은 아시아에서 벼 기재 필름뿐 아니라 과일 펄프의 습식 주조 제조를 볼 수 있다.

약제학적 및 비타민 전달용 습식 주조 단층 필름 조성물은 1979년 1월 23일 발행된 Fuchs et al의 미국 4,136,162 에 기재되어 있다. 슈미츠는 1989년 7월 18일자 발행된 미국 4,849,246에서 약제 및 식품 용도의 이층 필름 조성물을 기재한다.

발명자 Horst Zerbe는 특허 5,948,430에서 치료제 및 호흡 청정제용 필름 조성물을 발행하였다. Zerbe은 필름의 두께가 입안에서의 감촉이 나쁘지 않도록 2.7 mils를 초과해서는 안된다고 기록하고 있다. 이 출원의 양수인인, Lohmann Therapeutic Systems ("LTS")은 최초 식용 필름의 제조사로서 상업적 성공 -즉 2001 풀루란 기재 Listerine PocketPaks® 구강청정 스트립의 상업적 성공 (Leung et al. 6596298 "신속 용해하는 구강 소모성 필름" 및 Leung et al. 6923981에 더욱 상세히 기재된 제품)을 누릴 수 있었다.

Listerine PocketPaks® 필름은 매우 신속히 용해되는 필름이다. 이것은 수초보다 빨리 용해되고 중량이 단지 33mg이다. 제품은 수분 함량이 높고 제품에 가요성을 부여하는데 물을 사용한다 (특성은 Listerine 스트립을 건조시킴으로써 쉽게 증명되었다 - 이 시점에서 제품은 쉽게 부서지고 구부렸을 때 부러지고 깨질 것이다).

습식 주조 필름 기술은 호흡 청정제에서 일반의약품으로 이동하였다. 강조점은 여전히 구강에서의 신속 분해의 달성에 있다. 저명한 박막 약물 전달제 회사인 MonoSol Rx LLC은 자사 웹사이트에 필름 기술을 이와 같이 기재하였다: "MonoSol Rx는 다른 통상적인 제형보다 더욱 안정하고, 지속적이고 신속히 용해하는 박막 약물 전달 기술을 개발하였다. 크기, 형태 및 두께가 우표와 유사한 박막이 매우 균일한 처방제품의 매우 낮은 투여량을 최대 80 mg의 큰 투여량으로 전달하는 능력이 있다 [이탤릭체가 첨가됨]." 본 분야의 이러한 교육은 특정 장착 성과가 특수한 경우임을 이해할 것이다. "통상의" 활성 구성성분을 위한 상업적 박막 제품의 가장 큰 장착은 Bendadryl®'의 디펜히드라민 25 mg이다. Novartis는 또한 Gas-X® 라는 브렌드로 62.5 mg 시메티콘 제품을 판매하지만, 이 장착은 시메티콘의 독특한 특성에 기인한다.

LTS, Labtec, Adhesives Research, Lavipharm 및 Applied Pharma Research와 같은 다른 약제학적 박막 제조사들은 그들의 필름 기술을 유사한 방법으로 기재한다. 습식 주조 제품의 이들 설명은 활성물질이 수용성인지 아닌지 그리고 이것이 맛차폐를 요구하는지 요구하지 않는지에 대해 언급하지 않았음을 기억해야 한다. 이러한 사실들은 상기한 바와 같이 활성 구성성분의 장착에 큰 영향을 미친다.

박막 약물 전달의 약제학적 제품으로의 이동은 습식 주조 제조공정 동안 약물의 함량 균일성의 달성 및 유지와 같은 약제학적 표준에 맞추는데 새로운 초점을 요구한다. 습식 주조 조성물 필름 분야는 필름의 신속 분해를 계속 강조하며 약물의 증가된 약물의 양을 장전할 수 있도록 개발되었다 (예를 들면, Yang et al. 7,357,891 및 7,425,292 참조, 둘 다 본 발명자를 포함한다).

습식 주조 기술에서의 한가지 제한은 - 참으로 습식 주조 필름이 특정 두께 (또는 장전) 범위를 넘지 못하는 것이다. 이것은 코팅이 특정 두께 수준을 넘을 수 있는 능력을 실질적으로 제한하는 점성과 코팅 두께 및 건조들 간의 관계와, 이들이 성공적으로 주조된 경우에도 필름으로부터 특정 두께 수준을 통해 수분을 제거하기 어려움 때문이다.

두께에 대한 제한은 필름이 운반할 수 있는 생체활성성분의 양의 제한뿐 아니라 이온교환수지와 같은 흡수 조절제가 운반될 수 있는지로 해석된다. 상기와 같이, 상업적으로 이용가능한 필름으로 전달되는 고체 활성제의 최대량은 Pfizer의 신속 용해 Benadryl® 스트립에서 디펜히드라민 25 mg이다. 한편, 두께의 제한은 또한 필름 매트릭스의 용해 시간의 연장을 제한한다. 단층 습식 주조 매질의 해리 시간의 연장에 대한 도전은 Fankhauser et al US 2007/0202057 A1, 약물 니코틴을 함유하는 습식 주조 필름에 대한 주조에서 명백했다. 이 경우는 단층 습식 주조 필름이 청구된 15분 분해 시간에 맞도록 (폴리머를 겔화하기 위한) 빙수조를 포함하는 벤치 규모의 제제화 수단을 사용한다. 이와 같은 실시가 -어쩌면 불가능한- 상업적 제조 규모로의 엄청난 도전을 포함한다는 것은 명백하다.

다른 사람들은 다중 주조 필름의 적층화가 제형의 용해를 늦춘다는 것을 제안하였다 (예를 들면, LTS의 웹사이트 참조). 이 방법은 Fankhauser가 제안한 용액보다 제조 방식에서 의심할 여지없이 더 실질적이지만, 너무 고가여서 특히 약제학적 분야에서 실시할 수 없다. 그러므로 이와 같은 다중 필름 적층물이 시판 제품으로서 시장에서 판매되지 않는 것은 놀라운 일이 아니다.

단층 습식 주조의 경우도 비교적 고가이다. 상업적 설비는 장시간 건조 오븐을 포함하고 이동하기에 너무 무겁고, 전문화 및 전용화된 특별 생산실을 필요로 한다. 건조는 전문 설비를 요구하는 상당한 부피의 여과 공기와, 수분을 제거하기 위한 상당한 양의 열원을 필요로 한다. 에너지 비용의 증가와 함께, 이것은 수성 주조 필름의 중요성을 증가시킨다.

추가로 두 가지가 지적되어야 한다 - 즉, 습식 주조 필름의 물리적 강도 및 물리적 안정성. 습식 주조 필름은 통상적으로 기판 또는 베이킹 종이 위에서 주조된다. 그 중에서, 기판은 필름이 기판에서 박리될 때까지 공정에서 필름에 물리적 강도를 빌려준다. 그러나 기판 베이킹의 사용을 포함하는 것은 추가의 비용과 공정 단계를 포함한다. 또한, 베이킹은 기판 위의 주조 재료의 균일 분포 면에서 문제일 수 있다.

이와 같은 필름이 요구되는 유연성과 인장 강도가 부족하다면, 이들은 포장 중 부서질 수 있고 이것은 공정 수득률에 상당한 손실을 가져온다. 이와 같은 부서짐 문제는 아마도 Novartis의 필름 중첩법에 관한 특허 출원을 가져왔다 (Slominski et al US 20060207721 A1). MonoSol Rx는 그들의 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO) 기재 조성물을 사용하여, 가장 유연하고, 강한 습식 주조 필름을 제조하였다 (Yang et al. US 2005/0037055 A1 참조). 이들 필름의 강도는 이후 PEO가 Novartis에 의해 시판되는 제제에 사용되도록 하였다. 본질은 물리적 강도와 생성물의 부서짐 그리고 공정 수득률 문제는 대부분의 비-PEO 습식 주조 필름에서 중요한 문제라는 것이다.

습식 주조 필름의 건조는 표면 스킨 형성을 피하기 위해 건조 공기의 방향을 엄격히 할 것을 요구하고 또한 물 성분의 건조 제거에 충분한 고온 기체의 흐름을 요구한다. 그러나, 수성 습식 주조 필름에서, 공기는 원칙적으로 현대식 건조기에서 허용되는 흐름 패턴에 따라서 건조되는 필름의 상부 또는 저부를 향할 수 있다 (7,425,292 참조).

물리적 안정성과 관련된 문제는 많은 습식 주조 필름의 경우 역시 문제이다 - 고가의 장벽 패키징이 필요에 따라 종종 사용된다. 여전히 물리적 안정성이 항상 주어지지 않는다. Boots Chemists은 포장에서 붕괴되었기 때문에 선반에서 제거되어야 했던 - "스트립이 아니고 칩"이란 명칭을 얻은 - Tampa Florida의 BioProgress사 제품 비타민 C 스트립을 개시하였다. 이 이야기는 독특하지 않다 - 많은 프로젝트들이 물리적 안정성 문제로 인해 개발에서 상업화로 이동하는데 실패했다.

이에 더하여, 그 자체를 주조하기 위한 습식 기재 조성물의 혼합은 특정 도전을 일으킨다. 우선, 용매 자체가 혼합물에 용적을 추가시킨다. 습식 조성물은 혼합 용기 및 운송 배관에 부착하는 경향이 있어 수득률 손실을 가져온다. 이들은 또한 주조 헤드로의 운송에서 복잡한 유동성 문제를 포함할 수 있다.

포말이 또한 문제일 수 있다. 습식 혼합물은 성분 균일성을 감소시킬 수 있는 기포를 막기 위해 탈기되어야 한다. 더욱이, 주조 수성 필름 혼합물은 혼합 공정을 통해 수성 혼합물을 형성될 때 공기가 차는 경향이 있다. 이것은 이후 균일성을 훼방하지 않도록 탈기를 요구한다. 주조 필름의 탈기는 습식 필름에 대한 진공 펌핑 및 시메티콘 등과 같은 다양한 유형의 탈기제의 봉입을 포함한다. 간단히 말하여, 주조 필름에서 혼합물은 주조 필름의 수성 혼합물에 공기를 도입시킬 것이고, 진공 및 탈기제가 공기를 제거하고 균일성을 보존하기 위해 사용될 수 있다. Fuisz et al. US 20080075825 A1 참조. 본 발명자들의 압출, 비수성 필름에서, 이러한 위험은 존재하지 않는다.

수성 습식 주조에 관한 상기 관찰 중 많은 것은 물 이외의 용매를 적용하는 수성 주조에서 동일하게 적용된다.

압출된 식용 제품의 역사는 길다 - 당제가 1920년대에 압출되었다 (P.B. Laskey US 1,492,600 참조). 압출물은 더욱 최근에 의약 장비 제조와 경피 약물 전달 시스템의 제조에 사용되었다 - 물론, 이들은 비-식용이고 불용성이다. 일반적으로, lssac Ghebre-Sellassie 및 Charles Martin (2007)의 Pharmaceutical Extrusion Technology를 참조하라. 그 내용은 본 명세서에 그 전체로 병합된다.

피하 약물 전달 시스템의 성공에 고무되어, 약물 전달용의 가용성, 식용 시트 및 필름을 압출하는 작업이 시작되었다.

Schiraldi et al. (US RE33.093)은 주로 폴리에틸렌 옥사이드와 소량의 HPC, 수불용성 중합체, 가소제 및 의약으로 이루어진, 10 mil 미만의 생접착성 단층 압출 필름을 기재한다. 또한, PEO 또는 HPC의 조성물, 카르복실산으로부터 유래된 수중합체, 30 ~ 80% 가소제 및 최대 10%의 의약의 조성물을 포함하는 압출 필름 및 시트를 개시하는 Mooney 및 Schiraldi, US 6,072,100을 참조하라. Michael Repka 및 James McGinnity은 비타민 E TPGS 3%와 함께, 50-50 비율의 PEO와 HPC를 사용하는 두께 10~13 mils의 고온 용융 압출 시트를 기재한다 ("Influence of Vitamin E TPGS on the properties of hydrophilic films produced by hot melt extrusion," International Journal of Pharmaceutics 202 (2000) 63-70 참조).

2002년 4월 23일자의 Repka et al US 6,375,963은 고온-용융 압출 필름과 그것의 제조방법을 기재한다. 발명자들은 "순수한 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)와 기타 수용성 또는 수-팽윤성 중합체를 포함하는 필름은 압축기 상에 나타나는 높은 스트레스로 인해 고온-용융 압축에 의해 쉽게 생산될 수 없다. 그러므로, 가소제를 HPC와 기타 중합체에 첨가하였다"고 기록하고 "선행기술은 HPC와 기타 수용성 또는 수-팽윤성 중합체의 대부분을 가소제의 부재하에 고온-용융 압출에 의해 생산할 수 있다"라고 기록한다. 이 문제를 해결하기 위해, Repka et al은 가소제 대신에 생점착성 중합체의 사용을 제안한다. Repka et al의 필름은 적어도 수용성 또는 수-팽윤성 열가소성 중합체, 바람직하기는 HPC 및/또는 PEO, 및 생점착성 중합체를 함유하는 전구체 조성물로부터 제조된다. 필름은 또한 치료제, 방부제, 완충제, 항산화제, 초-붕해제 또는 흡수제, 풍미제, 착색제, 수불용성 중합체, 유기산, 계면활성제, 필름 개질제, 및/또는 가교제를 함유할 수 있다. 필름은 통상의 가소제 또는 본 분야에서 압출 필름용 가소제로 일반적으로 인식되는 재료를 함유하지 않는다. Repka et al은 그 중에서도 특히, 하나 이상의 수용성 또는 수-팽윤성 열가소성 중합체 또는 중합체, 치료제; 및 생점착성 중합체들을 포함하는 고온-용융 압출 필름을 주장한다. 생점착성 중합체는 폴리카르보필, 카르보머, 하나 이상의 아크릴성 중합체, 하나 이상의 폴리아크릴산, 이들 중합체들의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 이들의 조합물 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Orange Book의 리뷰는 상기 압출 특허 중 어느 것도 FDA 승인 약제학적 조성물을 사용하지 않고 일반약품에 참조된 어느 특허도 아니라는 것을 나타낸다.

분야에 설명된 바와 같이, 전문가들은 고온 용융 압출된 약제학적 필름에서 요구되는 가요성을 얻기 위해 분투하고 있고, 시트 또는 필름의 이와 같은 가요성을 얻기 위해 PEO, 폴리카보필 또는 극단적인 수준의 가소제에 의존하고 있다. PEO 또는 폴리카보필 어느 것도 미국의 범위를 넘어 식품 사용으로 승인되지 않았다. 부가적으로, PEO는 비용적 관점에서 적절하지 않게 매우 고가이고 많은 적용에서 지나치게 신속히 용해되는 경향이 있다. 그 결과, 압출 필름 및 시트에 대한 약제학적 분야는 본 발명의 조성물에 대한 안내를 거의 제공하지 않는다.

활성 성분을 함유하는 시트 및/또는 필름의 고온 용융 압출에 관한 약제학적 분야에서 볼 수 있듯이, 이들은 본 발명에 의해서와 같이 극복되어야 하는 진정한 도전을 포함한다.

그러므로, 생체활성제의 흡수를 허용하도록 생체활성 함유 시트를 생산하는 더욱 효과적인 방법을 제공하는 것이 여전히 바람직하다. 이것은 이후 아래에 제공된 바와 같이, 슬래브 또는 시트 제형을 사용하여 수행된다.

본 발명은 전체 조성물의 20중량% 초과의 양의 적어도 하나의 가소성 중합체 및 생체활성제를 포함하는 비수성, 압출성 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 열가소성 중합체와 하나 이상의 생체활성 성분을 포함하는 비수성 조성물을 압출 또는 고온 용융 성형함에 의해 제조된 시트를 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이고, 상기 시트는 적어도 하나의 열가소성 중합체를 포함하는 매트릭스와 그 매트릭스에 분포되어 있는 하나 이상의 생체활성 성분들을 포함하고, 상기 매트릭스는 사용자의 입 안에서 녹을 수 있고 사용자에게 생체활성제를 지속적으로 방출시킨다.

본 발명은 또한 어느 점막, 예를 들면 사용자의 구강 (볼, 잇몸, 혀 밑 또는 구개), 비내, 직장 또는 질에 놓일 수 있는 형태이고, 표면적이 약 0.25 ~ 1.5 in²이고 두께가 대략 10~70 mil인 시트 형태의 조성물이 완전히 용해되는데 측정된 평균 용해 시간이 5~50분인, 적어도 하나의 열가소성 중합체와 하나 이상의 생체활성 물질을 포함하는 비 수성 조성물을 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 생체활성 성분을 1000 mg 미만, 바람직하기는 500 mg 미만, 더욱 바람직하기는 300 mg 미만으로 갖는 매트릭스를 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다. 본 발명은 또한 전체 조성물의 20 중량% 초과의 양의 적어도 하나의 열가소성 중합체와 하나 이상의 생체활성 성분을 포함하는 비수성 조성물을 압출기를 통해 압출하여 비수성 조성물의 압출 슬래브 또는 시트를 형성하는 것을 포함하는, 약제학적 제품의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 생체활성제를 함유하는 약제학적 제품으로부터 초(super) 생체이용가능 생체활성제를 사용자에게 전달하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 적어도 하나의 열가소성 중합체와 이와 같은 생체활성 성분을 포함하는 압출된 비수성 조성물을 포함하는 시트를 제공하고; 그리고 상기 시트를 사용자의 구강의 볼 점막에 또는 구개 또는 혀 밑 점막 위에 놓는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 생체활성제를 함유하는 약제학적 제품으로부터 초 생체이용가능 생체활성제를 사용자에게 전달하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 적어도 하나의 열가소성 중합체와 생체 활성 성분들과 함께 이온교환수지를 포함하는 압출된 비수성 조성물을 포함하는 시트를 제공하고; 그리고 상기 시트를 어느 점막, 예를 들면, 구강 (볼, 잇몸, 혀밑 또는 구개), 비내, 직장 또는 질 또는 사용자의 상처 위 또는 상처에 놓는 것을 포함한다.

도 1은 본 발명의 약제학적 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 혼합공정의 한 예를 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명의 약제학적 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 압출공정의 한 예를 나타내는 개략도이다.
도 3은 본 발명의 약제학적 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 소규모 압출 공정의 한 예를 나타내는 개략도이다.
도 4는 본 발명의 약제학적 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 중간 규모의 압출 공정의 한 예를 나타내는 개략도이다.
도 5는 본 발명의 약제학적 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 대규모의 압출공정의 한 예를 나타내는 개략도이다.
도 6은 본 발명의 약제학적 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 선택적 압출 롤러가 있는 압출 공정의 한 예를 나타내는 개략도이다.
도 7은 Lunell 연구에 인용된 Gothiatek에 따른 2mg 니코팅 츄잉검과 4개의 다른 스누스 브랜드의 소비에서 얻은, 니코틴 플라즈마 농도 대 시간 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 8은 실시예 Q에 따른, 2 mg 검에 대해 본 발명에 따른 담배에서 자연 발생하는 니코틴을 함유하는 시트를 비교한 니코틴 플라즈마 농도 시간 곡선 대 시간이다.

본 발명의 한 면에서, 본 발명은 적어도 하나의 열가소성 중합체와 하나 이상의 생체활성 성분을 포함하는, 비수성, 압출성 조성물에 관한 것이다.

본 출원인은 예상밖에 상기 Repka et al의 특허에 나타난 바와 반대로, 전체 종성물의 20 중량% 이상의 양의 적어도 하나의 열가소성 중합체와 생체활성제를 포함하는 비수성 조성물이, 비록 상기 조성물이 PEO, 폴리카보필 또는 다른 생체점착성 재료 (폴리카보필, 카보머, 하나 이상의 아크릴성 중합체, 하나 이상의 폴리아크릴산, 이들 중합체들의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 이들의 결합물 및 그들의 염) 또는 가소제를 반드시 함유할 필요없이도, 쉽게 압출되어 시트를 형성할 수 있다는 것을 발견하였다.

"비수성"이라는 용어에 의해, 출원인들은 조성물이 다수의 재료를 포함하지만 물 또는 기타 수성 용매가 조성물의 다른 재료에 존재할 수 있는 어느 물, 수분 또는 수성 용매에 더하여 첨가되지 않았다는 것을 의미한다. 예를 들면, 조성물은 소량의 잔류 수분 함량을 가질 수 있는 생체활성 구성성분 및/또는 그 자체가 수성일 수 있는 풍미제를 함유할 수 있지만, 조성물은 생체활성 성분의 잔류 수성 성분 및/또는 풍미제의 물에 더하여 어떠한 물을 함유하지 않고; 그러므로 이와 같은 조성물은 본 발명에 정의된 용어에 따라 여전히 "비수성"으로 간주될 것이다. 바람직하기는, 본 발명의 비수성 조성물은 물을 압출 전 20중량% 미만, 더욱 바람직하기는 12.5 중량% 미만, 그리고 더욱 바람직하기는 10중량% 미만, 바람직하기는 압출 또는 고온 용융 후 6중량% 미만, 더욱 바람직하기는 4 중량% 미만을 함유한다. 열처리가능한 열가소성 중합체, 중합체 및 매트릭스 형성제가 바람직하다. 열가소성 중합체는, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 폴록사머, 압출가능한 카보하이드레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PVP, 폴리 비닐 알콜, 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트) 공중합체 및 폴리(메틸비닐 에테르/말레산 무수물)공중합체와 같은 공중합체, 폴리 비닐 아세테이트, 플루란, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 무정형 폴리사카라이드 및 폴리카보필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함한다.

본 발명의 한 구현예에서, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)와 같은 셀룰로스 에테르가 바람직하다. 사용될 수 있는 상업적으로 이용가능한 HPC의 예는 Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE 제품인 KLUCEL® EF, ELF 및 LF 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)를 포함한다 (이하, 각각 HPCEF, HPCELF 및 HPCLF로 명명).

PEO가 사용된다면, PEO의 분자량은 100,000 이상 및 1,000,000 미만이 바람직하다. PEO는 또한 다른 중합체와 결합하여 사용될 수 있다. PEO가 사용된다면, 비타민 E와 비타민 E 유도체가 응력 균열 제거자로서 사용될 수 있다. 비타민 E 또는 비타민 E 유도체 1 내지 15%는 이와 같은 응력을 바람직하기는 5 내지 10% 및 더욱 바람직하기는 5% 이상 제거하는 작용을 한다.

특정 불용성 중합체는 용해 시간을 연장하기 위해 불용성 중합체와 결합하여 사용될 수 있다. 이들은 때때로 이온교환수지/약물 결합물로서 존재할 것이다. 입자 크기는 바람직하기는 500 미크론 미만이고, 더욱 바람직하기는 200 미크론 미만이고 가장 바람직하기는 150 미크론 미만이다.

비수성, 압출성 조성물은 적어도 하나의 이와 같은 열가소성 중합체를 전체 조성물의 20 중량% 이상의 양으로 포함한다. 바람직하기는 조성물은 적어도 하나의 이와 같은 열가소성 중합체를 전체 조성물 중량의 50 중량% 미만, 더욱 바람직하기는 40 중량% 미만, 가장 바람직하기는 30중량% 미만의 양으로 포함한다. 본 발명의 생체활성제는 바람직하기는 어느 생물제제, 항원, 식물, 식품 또는 기능식품, 화장의약품 또는 기타 활성제일 수 있다.

약제학적 생체활성제의 예는, 벤자제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 드란돌라프릴과 같은 여드름 억제제; 아다팔렌, 아젤란산, 벤자클린, 벤자마이신, 벤조일 퍼옥사이드, 클린다미신, 듀아크, 에리트로마이신, 글리콜산, 이소트레티오닌, 황이 있는 술페이트아미드, 타자로텐 및 트레디노인과 같은 여드름 치료제; 데틀로페낙, 플루오로우라실과 같은 광선 각화증; 브프레노르핀, 디술피람, 날트렉손, 수복손 및 바레니클린과 같은 중독보조제; 에플레넨온과 스피로놀락톤과 같은 알도스테론 길항제; 알프조신, 독사조신, 프라조신, 탐술로신 및 테라조신과 같은 알파-1 아드레날린 차단제; 릴루졸과 같은 ALS제; 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린 및 메만틴과 같은 알츠하이머병 의약; 덱스메데토미딘, 에토미데이트, 케타민, 메토헥시탈, 펜토바비탈, 프로포폴 및 티오펜탈과 같은 마취제; 칸데사탄, 에프로사탄, 메실레이트, 이르베사탄, 로사탄, 올메사탄, 텔미사틴 및 발사탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 차단제; 알루미늄 히드록사이드, AIOH 및 마그네슘 트리실리케이트와 같은 제산제; 아데노신, 아미오다론, 아트로핀, 브레틸리움, 디옥신-면역 Fab, 디소피라미드, 도페틸리드, 에피네프린, 에스몰롤, 플레카이니드, 이부틸리드, 이소프로테레놀, 리도카인, 멕실레틴, 모리시진, 프로카인아미드, 프로파레논, 퀴니딘 소탈롤, 토카이니드, 및 베라파밀과 같은 항부정맥제; 아즈트레오남, TMP/SMX, 클로람페니콜, 클린다마이신, 다프손, 다프토신, 에르타페넴, 이미페넴/실라스타틴, 린네졸리드, 메로페넴, 메트로니다졸, 니트로푸란토인, 퀴누프린스틴/달포프린스틴, 리팍시민, 티게시클린, 텔리트로마이신 및 티니다졸과 같은 항생제; 디시클로민, 돈나탈, 플라복세이트, 글리코피롤레이트, 히오스시아민, 옥시부티닌, 프로판텔린 및 톨테로딘과 같은 항콜린산; 카바마제핀, 클로나제판, 디아제판, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페닐토인, 가바펜틴, 레베티라세탐, 라모트리긴, 로라제판, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 티아가빈, 토피라메에트 및 발프론산과 같은 항경련제; 아미트리프틸린, 부프로프리온, 시탈로프람, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시날로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 미타자핀, 네파조돈, 노르트리프틸린, 노르프리프틸린, 세트랄린, 트라조돈 및 벤라팍신과 같은 항우울제; 데페녹실레이트 + 아트로핀, 이모디움 및 비스무트 서브살리실레이트와 같은 약효분류 지사제; 아프레피탄, 돌라세트론, 드로페리돌, 그라니세트론, 메토클로프라미드, 온단세트론, 프로클로페라진, 스코폴라민 및 트리메토벤즈아미드와 같은 항구토제; 암포 B, 암포 B 액상, 아니둘라푼긴, 카스포군긴, 글로트리마졸, 플루코나졸, 플로시토신, 그리세로풀빈, 이트라코나졸, 케노코나졸, 미카푼긴, 니스타틴, 포사코나졸, 테르비나핀, 보리코나졸, 부테나핀, 시틀로피록스, 클로트리마졸, 엔코나졸, 케노코나졸, 미코나졸, 나프티핀, 니스타딘, 옥시코나졸, 테르비나핀 및 콜나프테이트와 같은 항진균제; 아데포비르, 엔테카비르, 라미부딘, 페긴테르페론 알파-2a, 페긴테르페론 알파-2b, 레베트론 및 리바비론과 같은 간염 항체; 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 아시클로비르, 도코사놀 및 펜시클로비르와 같은 항 포진제; 세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 클로페니라민, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 디멘히드리네이트, 디펜페라드민, 히드록진 및 프로페타진과 같은 항히스타민제; 베나제프릴 & HCTZ, 캅토프릴 & HCTZ, 에날라프릴 & HCTZ, 리시노프릴 & HCTZ, 모엑시프릴 & HCTZ, 로사탄 & HCTZ, 발사탄 & HCTZ, 아테노롤 & 클로프탈리돈, 비소프로롤 & HCTZ, 메토프로롤 & HCTZ, 나도롤 & 벤드로플루메타지드, 프로파노롤 & HCTZ, 티모롤 & HCTZ, 암로디핀 & 베베나제프릴, 베라파밀 & 트란도라프릴, 아밀로리드 & HCTZ, 스피로노락톤 & HCTZ, 트리암테렌 & HCTZ, 클로니딘 & 클로탈리돈, 히드랄라진 & HCTZ, 메틸도파 & HCTZ 및 프라조신 & 폴리티라지드와 같은 항고혈압제; 알리스키렌, 알리스키렌, 에포프레스테놀, 페놀도팜, 리드랄라진, 미녹시딜, 니트로프루시드, 펜톨라민 및 트레프로스티닐과 같은 항고혈압제; 아남타딘, 오셀타미비르 포스페이트, 리만타딘 및 카나미비르와 같은 항인플루엔자제; 아코바퀴온, 클로로퀸, 아이오도퀴놀, 메틀로퀸, 프라마퀸, 피라메타민, 피리메타민 - 술파독신 및 퀴닌 술페이트와 같은 항-말라리아제 /항-원충제 /아메바구제제; 아브시미마브, 디피리다몰/ASA, 아나그렐리드, 실로스타졸, 클로피도그렐, 디피리다몰, 에프티파바티드, 티클로피딘 및 티로피반과 같은 항혈전제; 아리피프라졸, 클로프로마진, 클로자핀, 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 올라제핀, 페르페나진, 피모지드, 퀴에티아핀, 리스페리돈, 티오리다진, 티오틱신, 트리플루오페라진, 지프라시돈 및 리티움과 같은 항정신병약제; 디시클로민, 돈나탈 엑스텐타브, 프로판텔린, 시메티콘, 히오스시아민, 리브렉스, 데가세로드 및 벨레르갈 -S와 같은 진경제; 벤조나테이트 및 구아이페네신과 같은 항-기침제/거담제; 피메클로리무스 및 타클로리무스와 같은 아토피성 피부염 약제; 알프라졸람, 부스피론, 클로프디나제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 디아제팜, 에스타졸람, 에스조피클론, 클루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 녹사제팜, 라멜테온, 테마제팜, 트리아졸람, 잘레프론 및 졸피뎀과 같은 벤조디아제핀 및 비-벤조디아제핀 진정제; 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르베딜올, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤 및 디밀롤과 같은 베타 차단제; 클로레스티라민, 콜레세벨람 및 클레스티폴과 같은 담즙산 결합수지;알렌드로네이트, 에티드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트 및 졸레드론산, 라록시펜 및 테리파라디드와 같은 비스포스포네이트; 플라복세이트 히오시아민, 다리페나신, 옥시부티닌, 솔리페나신, 톨테로딘 및 트로피움과 같은 방광 경련 의약품; 알푸조신, 독사조신, 두타스테리드, 피나스테리드, 탐술로신 및 테라조신과 같은 양성 전립선 비대 약물; 마페니드 아세테이트 및 실버 술파디아진과 같은 화상 제제; 암로디핀, 베프리딜, 딜리아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카디핀, 니페디핀 및 니솔디핀과 같은 칼슘 채널 차단제; 칼슘 및 히포칼세미아와 같은 칼슘 공급제; 세파드록실, 세파졸린, 세프라딘, 세팔렉신, 세파클로르, 세로테탄, 세폭시틴, 세프로질, 세프록심, 세프록심, 로라카베프, 세프디니르, 세픽심, 세포페라존, 세로탁심, 세프로독신, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 및 세페핌과 같은 세팔로스포린; 다베포이에틴 알파, 에리트로포이에틴, 필그라스팀, 오프렐베킨, 페그필그라스팀 및 사라그라모스팀과 같은 콜로니 자극 인자; 부데소니드, 코르티손아세테이트, 덱사메타손, 플루드로코르디손, 히드로코르디손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드; 데포-메드롤 및 트리암시놀론 아세토니드와 같은 코르티코스테로이드 관절 내; 펜토산 폴리술페이트, 베타네콜 및 알룸 이리게이션과 같은 방광염; 페닐에프린 및 수도에페드린과 같은 충혈완화제; 아카르보스, 미글리톨 및 메트포르민, Avandamet®, 글루코반스, 메타글리프, 메타글리프, 로시글리타존, 오시글리타존, 레파글리니드, 클로프프로파미드, 글리메피리드, 글리부리드, 글리피지드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글루카곤, 엑스테나티드 및 프라밀리티드와 같은 항당뇨제; 아르가트로반, 비말리루딘 및 레피루딘과 같은 직접적인 트롬빈 억제제; 아달리무마브, 아나킨라, 아우라노핀, 아지티오프린, 에타네르셉트, 히드록시클로로퀸, 인플릭시마브, 레프루노미드, 메토트렉세이트 및 술파살라진과 같은 질병 변형제; 아세타졸라미드, 아밀로리드, 아밀로리드 및 HCTZ 벤드로플루메티아지드, 부메타니드, 클로로티아지드, 클로프탈리돈, 디클로페나미드, 에플레네론, 에타크린산, 푸로세미드, 이드로클로로티아지드, HCTZ /트리암프테렌, 이드로플루메티아지드, 인다파미드, 메타졸라미드, 메티클로티아지드, 메티클로디타지드, 메톨라존, 폴리티아지드, 스피로놀락톤, 스피노올락톤, HCTZ 토르세미다, 트리클로로메티아지드 및 트리암테렌과 같은 이뇨제; 브로목 시나칼세트 코신트로핀, 리프틴, 카베르골린, 칼시토닌, 데스모프레신, 로프롤리드, 옥트레오티드, 및 바소프레신과 같은 내분비제; 실데나필, 타달라필, 바데나필과 같은 발기부전제; 아로푸리놀, 안티히스타민, 아자티오프린, 바르비루레이트, 카르바마제핀, 세팔로스포린, 시메티딘, 폴린산, 히드랄라진, 히드록시우레아, 이부프로펜, 이소니아지드, 메틸도파, 니트로푸란토인, 페니실린, 페니토인, 페니토인, 프로카이나미드, 프로필티오루라실, 퀴니딘, 스트렙토마이신 술폰아미드, 술린다크, 트리암체렌 및 반코마이신과 같은 해열제; 클로비브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질과 같은 피부레이트; 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 및 오플록사신과 같은 플루오로퀴논; 알로세트론, 인플릭시마브, 메살라민, 미소프로스톨, 네오마이신, 옥트레오티데브, 오살라진, 오릴리스테이트, 수크랄페이트, 술파살라진 및 바소프레신과 같은 위장 약제; 알로푸리놀, 콜시신, 프로베네신, 라스부리케이스 및 술린피라존과 같은 통풍 치료제; 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 라니티딘과 같은 H2 수용체 차단제; 아시클로비어, 팜시클로비어, 발라클로비어, 아클로비어, 도코사놀 및 펜시클로비어와 같은 포진치료제; 카프토프릴, 클로니딘 및 라베탈롤과 같은 신경성 긴급제; 에날라프릴레이트, 에스몰롤, 페놀도팜 메실레이트, 히드랄라진, 라베탈롤, 니카르디핀, 니트로글리세린 및 소듐 니트로프루시드와 같은 고혈압성 긴급제; 아누솔 HC, 아누솔 좌약, 디부카인, 프라목신 1 %, 프록토포암-HC 및 아날프람-HC과 같은 치질 치료제; 발살라지드, 부데소니드, 인플릭시마브, 메살라민, 옥살라진 및 술파살라진과 같은 염증성 대장병 약제; 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b 및 리바비린 콤보팩, 인터페론 알파-N3, 인터페론 베타-1A, 인터페론 베타-1B (Betaseron)과 같은 인터페론; 실로스타졸 및 펜톡시필린과 같은 간헐성 파행; 콤박스, 디프테리아-파상풍 혼합백신, 헤파티티스 A 백신, 헤파티티스 B 백신, 인플루엔자 백신, 플루존, 라임병 백신, PNEUMOVAX* 23과 같은 면역화; 비사코딜, 카스카라, 도쿠세이트, 플리트 포스포-소다, 글리세린, 라칼루토스, 루비프로스톤, 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 하이드레이트 - MOM, 미네랄 오일, 페리콜라스, 프시리움 및 센나와 같은 하제; 달테파린, 다나파로이드, 에녹사파린, 틴자파린, 폰다파리눅스와 같은 저분자량 헤파린; 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 에리트로마이신과 같은 마크롤라이드계 항생제; 마그네슘염과 같은 마그네슘; 알모트리프탄, 엘레트리프탄, 프로바트리프탄, 나라트리프탄, 리자트리프탄, 수마트리프탄, 졸미트리프탄, Cafergot®, Cafergot®, 디히드로에르고타민 및 Midrin®과 같은 편두통 치료제; 암렉사녹스, 벤조카인, 카바미드, 과산화물, Kenalog in Orabase®, 페놀, 클로르헥시딘, 글루코네이트, 클로트리마졸, 마이스테틴, 펜시틀로비어, 도코사놀, 겔크라이어, 리도카인 비스코스, BMX 칵테일, 필로카프린 및 인공 타액과 같은 입과 입술 치료제; 글라티라미르, 인터페론 베타-1A 및 인터페론 베타-1B와 같은 다발성 경화증 치료제; 바클로펜, 카리스프로돌, 시클로벤자프린, 시클로벤자프린, 디아제팜, 메탁살론, 메토카르바몰, 오르페나드린과 같은 근육 이완제; 아젤라스틴, 베클로메타손, 부데소니드, 크로몰린, 데스모프레신, 아세테이트, 플루니솔리드, 플루티카손, 이프라트로피움, 브로마이드, 모메타손, 옥시메타졸린, 페닐레프린, 살린 코 스프레이, 수마트리프탄, 트리암시놀론 및 졸미트리프탄과 같은 코 제제; 벨라돈나 및 오피움, 플라복세이트, 히오스시아민, 히오스시아민, 옥시부티닌, 솔리페나신, 톨테로딘 및 트로스피움과 같은 비뇨기 제제; 아트라쿠리움, 시사트라쿠훔, 독사쿠리움, 미바쿠리움, 판쿠로니움, 로쿠로니움, 숙리닐콜린, 베쿠로니움, 미바쿠리움, 라파쿠로니움, 로쿠로니움, 술리닐콜린, 아트라쿠리움, 시사트라쿠리움, 판쿠로니움, 베쿠로니움, 독사쿠리움, 피페쿠로니룸 및 투보쿠라린과 같은 신경근육 차단제; 아이소소르비드 디니트레이트, 아이소소르비드 모노니트레이트, 니트로글리세린 연고, 니트로비드 및 니트로글리세린 경피제와 같은 니트레이트; 아르크로텍, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 케토롤락, 술린닥, 톨멘틴 디플루니살 살살레이트 멜록시캄, 피록시캄, 나부메톤, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나트록센, 옥사프로진, 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발레콕시브와 같은 NSAID's; 프로파라카인, 테트라카인, 시프로플록사신, 에리트로마이신, 젠타마이신, 레보플록사신, 레보플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, Polysporin®, 폴리트림, 술페이트아미드, 토브라마이신, Blephamide®, Blephamide®, Maxitrol®, Pred G® 및 TobraDex®, 덱사메타손, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 프레드니손, 리멕솔론, 아젤라스틴, 크로몰린 소듐, 에메다스틴, 에피나스틴, 테코티펜 프마레이트 오프탈믹 용액 0.025%, 레보카바스틴, 로독사미드, 트로네카민, 나파졸린, Naphcon-A®, 네도크로밀, 올로파다딘, 페미롤라스트, 베탁솔롤, 베타솔롤, 네보부놀롤, 티몰롤, 브린졸아미드, 도르졸라미드, 필로카르핀, 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤, 아프라클로니딘, 브리모니딘, Cosopt® 및 Cosopt®, 아트로핀, 시클로펜톨레이트, 호마트로핀, 페닐레피린, 페닐레피린, 디클로페낙, 플푸비프로펜 및 케토롤락과 같은 안과 약제; Auralgan®, 카바미드 퍼옥시이드, CIPRODEX®, 시프로플록사신 및 히드로코르티손, Cortisporin®, 오플록사신, 트리에탄올아민 및 Vosol Otic®와 같은 귀 제제; 코데인, 펜타닐 히드로코돈 히드로코돈, 메페리딘 메타돈, 모르핀, 키코돈, 프로폭시펜, Darvon®, 피오리세트, 피오리날, 소마 화합물, 트라마돌, 마넥시아, 다르보세트, 다르본 화합물, 로르세트, 노르타브, 페르소세트, 페르코단, 록시세트, 코데인을 갖는 티레놀, 티록스, 비코딘, 위게식, 부프레노르펜, 부토르파놀, 데조신, 날부핀, 펜다조신, 날메펜 날록손, Suboxone® 및 지코노티드와 같은 약물; 아난타딘, 벤즈트로핀, 브로모스핍틴, 엔타카폰, 페르골리드, 프라미펙졸, 로피니롤, 셀레기닌, Sinemet®, 톨카폰 및 트리헥실페니딜과 같은 알츠하이머병 치료제; 펜타닐, 히드로모르폰, 메페리딘 및 모르핀과 같은 PCA - 통증자가조절제; 암피실린, 암피실린 / 술박탐, 아목시실린, 아목시실린 / 클라부라네이트, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 페니실린 G, 페니실린 VK, 페레라실린, 피레라실린 / 타조박탐, 티카르실린, 및 티카르실린 /클라부라네이트와 같은 페니실린; K-Phos® 중성 정제, K-PHOS® ORIGINAL, Neutra-Phos®와 같은 포스페이트 보충제; K-LOR, Klor-Con®, 칼륨 감소와 같은 칼륨 보충제; 비칼루타미드, 플루타미드, 고세렐린, 로이프롤리드 및 닐루타미드와 같은 전립선암 치료 의약; 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸 소듐과 같은 프로톤 펌프 억제제; 아시트레틴, 알레파셉트, 안트랄린, 칼시포트린, 에팔리주마브 및 타자로텐과 같은 건선 의약; 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 아세테이트, 칼시트리올, 독세르칼시페롤, 페릭 소듐 글루코네이트, 파리칼시톨 및 세벨라머와 같은 신장 장애 의약; 이프라트로피움, 티오트로피움, 알부테롤, 비톨테롤, 레발부테롤, 피르부테롤, 메타프로테네놀, 포르모테롤, 살메테롤, Advair®, Symbicort®, 베틀로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손 프로에이트, 트리암시놀론, 몬테루카스트 Singulair®, 자피르루카스트, 크로폴린 소듐, 네도크로밀, 아세틸시스테인 및 마이노필린/테오필린과 같은 폐 의약; 아달리무마브, 아나킨라, 아우라노핀, 아자티오프린, 에타네르셉트, 히드록시클로로퀸, 인플릭시마브, 레플루노미드, 메토트렉세이트 및 술라살라진과 같은 질병 완화제; 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, Advicor®, Vytorin® 및 이제티마이브와 같은 HMG COA 리덕타제 억제제; 아톡세틴, 벤즈페타민, 카페인, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, 메틸페니데이트, 모다피닐, 페놀린, 펜디메트리진, 펜테민 및 시부트라민과 같은 자극제; 독시시틀린, 미노시클린 및 테트라시클린과 같은 테트라시클린; 알테플라제와 같은 트롬보성 약제; 메티마졸 및 프로필티오우라실과 같은 항-티로이드제; 아세틸시트테인, 챠콜, 데페록사민, 디고신 면역 fab, 플루마제닐, 포메피졸, 메틸렌 블루, 날록손, 소듐 폴리스티렌 술포네이트 및 솔비톨과 같은 독성관련 의약; 이탐부톨, 이소니아지드, 피라진아미드, 리파부틴, 리파메이트, 리팜핀, 리파펜틴 및 리파트와 같은 항-미코박테리아제; 알리트레티노인, 베카플레르민, 칼라민, 카프사이신, 독세핀, 리도카인/프릴로카인, 플루오로우라실, 마소프로콜, 피메크롤리무스, 셀레늄 설파이드 및 타클로리무스와 같은 국소 제품; 아시클로비르, 도코사놀, 이미퀴모드, 펜시클로비르, 포도필록스 및 포도필린과 같은 국소 항-바이러스제; 바시트라신, 메트로니다졸, 무피로신, 바시트라신/네오마이신/폴리믹신, 바시트라신/폴리믹신 및 실버 술파디아진과 같은 국소 항세균제; 부테나핀, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나프티핀, 미스타틴, 옥시코나졸, 테르비나핀 및 톨나프테이트와 같은 국소 항진균제; 크로타미톤, 린단, 페르메트린, 피레트린 및 피페로닐 부톡사이드와 같은 국소 구충제; 마페니드 아세테이트 및 실버 술파디아진과 같은 국소 화성제제; 아클로메타손, 디프로프리노네이트, 데소니드, 플루시놀론 아세토니드, 히드록코르티손, 베타메타손, 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로코르톨론 피바레이트, 데속시메타손, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 키드로코르티손 부티레이트, 리드로코르티손 발레레이트, 모메타손 프로에이트, 프레드니카르베이트, 트리암시놀론, 암시노니드, 증가된 베타메타손 디프로피오네이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 할시노니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 다아세테이트 및 말로베타솔 프로피오네이트와 같은 국소 부신피질호르몬; 펜토산 폴리설페이트, 베타네콜 및 페나조피리딘과 같은 비뇨기과 약물; 클린다마이신, 메트로니다졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸, 테르코나졸 및 티오코나졸과 같은 질 제제; 페놀도팜 메실레이트, 히드랄라진, 네시리티드, 니카디핀, 니크로글리세린 및 소듐 니트로프루시드와 같은 혈관확장제; 그리고 도부타민, 도파민, 에피네프린, 인암리논, 밀리논, 노레피네프린, 페닐레프린 및 바소프레신과 같은 혈압상승제 및 수축촉진제를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

식품 또는 기능식품 생체활성제의 예는 식물의 성분, 특히 과일과 야채, 예를 들면 이소플로빈과 식물성 에스테로겐을 함유하는 콩, 항암 특성을 가질 수 있는 키로펜을 함유하는 토마토, 항산화제로서 작용할 수 있는 플라보노이드 유사 안토시안을 함유하는 블루베리와 래즈베리와 같은 베리류, 항암 특성을 가질 수 있는 에피갈로카테킨갈레이트 (EGCG)를 함유하는 녹차, 항산화제로서의 적포도의 레스베라트롤, 고콜레스테롤혈증을 감소시키기 위한 차전자피 분말(psyllium seed husk)과 같은 가용성 식이섬유, 암 예방제로서의 브로콜리 (술포라판), 및 동맥 건강을 개선하기 위한 콩 또는 클로버(이소플라보노이드)와 같은 건강 상태를 변화시킬 수 있는 식품 또는 식이보충제의 성분들을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 플라보노이드, 항산화제, 아마씨로부터의 알파-리그논산, 인삼과 같은 추출물, 마늘기름 등. 생물학적 생체활성제의 예는, 파이토케미칼 또는 파이토뉴트리언트, 특히 잎, 줄기, 뿌리, 덩이줄기, 과실, 종자, 및 꽃의 파이토케미칼과 같은 증명된 (예를 들면, 피토스테롤의 콜레스테롤 경감 효과) 또는 건강에 대한 잠재적으로 유리한 효과를 갖는 식물, 그리고 차, 와인, 양파, 사과 및 베리류를 포함하는 식물들에서 발견되는 플라보노이드, 십자화과 식물로부터의 글루코시놀레이트, 예를 들면 차와 커피의 페놀산, 적색, 녹색 및 오렌지색 과일과 야채에 주로 있는 카로테노이드 (이들 중 몇몇은 비타민 A의 전구체이다)와 같은 식물 유래 식품 및 음료 (차, 커피, 알콜성 음료)의 생물학적 활성 물질을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

항원 생체활성제의 예는 외인성 항원, 내인성 항원, 자기항원 및 종양 항원을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 외인성 항원은 예를 들면, 흡입, 섭취 또는 주사에 의해 외부로부터 신체로 들어온 항원이다. 세포내 이입 또는 식균작용에 의해, 이들 항원들은 항원-제시 세포 (APCs)로 들어가서 단편으로 처리된다. 그리고 나서 APCs는 그들의 표면의 II류 조직적합성 분자의 사용에 의해 T 헬퍼 세포 (CD4⁺)에 단편을 제공한다. 몇몇 T 세포들은 펩티드:MHC 착물에 특이적이다. 이들은 활성화되고 시토킨을 분비하기 시작한다. 시토킨은 세포독성 T 림프구 (CTL), 항체-분비 B 세포, 마크로파지, 및 기타 입자들을 활성화시킬 수 있는 물질이다. 내인성 항원은 정상세포대사의 결과로, 또는 바이러스 또는 세포내 세균 감염 때문에 생성되는 항원이다. 그리고 나서 단편은 MHC I류 분자와의 착물에서 세포 표면에 제시된다. 활성화된 세포독성 CD8⁺ T 세포가 그들을 인식한다면, T 세포는 감염된 세포의 용혈 또는 세포자멸을 일으키는 다양한 독소들을 분비하기 시작한다. 단지 자기-단백질을 제시하는 세포의 사멸로부터 세포독성 세포를 유지하기 위해, 자기-반응성 T-세포는 내성의 결과로서의 레퍼토리로부터 삭제된다(또한 음성 선택으로 알려진다). 이들은 이종, 자가 및 이디오타입 또는 동종 항원을 포함한다. 자기항원은 일반적으로 특정 자가면역 질환을 겪는 환자의 면역 시스템으로부터 인식되는 정상 단백질 또는 단백질의 복합체 (및 때때로 DNA 또는 RNA)이다. 이들 항원들은 정상 조건하에서 면역 시스템의 표적이 되면 안 되고, 이와 같은 항원에 대한 정상 면역원성 내성은, 이들 환자에게서 주로 유전 및 환경적 요인으로 인해 손실되었다. 종양 항원 또는 신생 항원은 종양 세포의 표면에 MHC I 또는 MHC II 분자에 의해 제시되는 항원이다. 이들 항원은 때때로 종양 세포로 나타날 수 있고 정상 세포로는 나타나지 않는다. 이 경우, 이들은 종양-특이 항원 (TSAs)으로 불리고, 일반적으로 종양-특이 돌연변이의 결과이다. 좀더 일반적인 것은 종양 세포와 정상 세포로 나타나는 항원이고, 이들은 종양-관련 항원(TAAs)으로 불린다. 이들 항원들을 인식하는 세포독성 T 림프구는 종양 세포가 증식 또는 세포 전이되기 전에 그들을 파괴할 수 있다. 종양 항원은 또한 예를 들면 돌연변이 수용체의 형태로 종양 표면에 있을 수 있고, 이 경우 이들은 B 세포에 의해 인식될 것이다.

식물의 생체활성제의 예는 PMI-004 (타입 II 당뇨에 대한 고등 식물 제제 - 1) 지방세포에서 아디포넥틴 분비를 증가시키고, 2) 간에서 PEPCK 발현을 낮추고, 그리고 3) 근육 세포에서, 글루코스 섭취, 글리코겐 합성 및 글리코겐 축적을 증가시키는, 인슐린 수용체 경로를 통한 세포 신호를 증가시키는 다중-메카니즘 생체활성을 나타냄), PMI-005 (a-TNF, i-NOS, IL-1b, 및 COX-2을 포함하여) 다양한 전-염증성 시토킨의 유전자 발현을 억제하는, 통상의 야채로부터 유래된 식물의 생체활성. 현재 골관절염에서의 인간 임상 치료를 겪음. 또한 패혈증 환자의 관리와 같이, 심각한/생명을 위협하는 염증 상태에 유용할 수 있다), PMI-006 (a-TNF 및 COX-2를 포함하여) 염증-관련 효소의 범위를 억제하는 향신료로부터 유래된 식물성 생체활성제. 또한 지질 및 글루코스 대사(RXR 수용체) 모두에 관련된 신규한 생체활성의 범위를 소유한다), PMI-007 (ATP 함량/ 생산의 증가에 의해 영양소-감지 시상하부 뉴런의 고유 중앙 통로를 거쳐 작용하는 강력한, 중추에 작용하는 식물성 식욕 억제제. 이것은 통상의 CNS 식욕 억제제 부작용없이 강력한 식욕감퇴 활성을 갖는다. 전-임상 자료는 약제가 동물 모델에서 식욕을 억제하고 및 체중을 감소시키는 반면 인간 효능의 임상적 증거를 지지한다는 것을 나타낸다.), PMI-008 (농업 폐기물 처리 흐름으로부터 유래된, PL, LPL 및 HSL을 포함하여 다양한 리파아제와의 상호작용을 통해 지방 축적/흡수를 막고 그리고 체중 감량을 촉진하는 식물 생체활성제) 및 PMI-016 (남성호르몬성 부작용이 없는, 강력한 식물-유래 동화작용제/향상제; 일반적 노화뿐만 아니라 암과 AIDS 모두와 관련된 것을 포함하여, 인간 근육 소모성 질환(근육 감소증)의 범위에 사용될 수 있다. 이 약제는 근육 세포에서 단백질 합성을 유발하고(IGF와 유사) 단백질 분해에서 환원을 촉진한다는 것이 발견되었고, 반면 이것은 또한 성장 호르몬 유전자 전사를 증가시키고 유비퀴틴 단백질 리가아제 유전자 전사를 감소시킨다는 것을 나타낸다. PMI-016은 단백동화 스테로이드와 반대로 테스토스테론 수용체에 결합하지 않는다는 것을 나타낸다)를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

FDA는 약물을 "질병을 경감, 치료, 완화 또는 예방하거나 또는 인체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 제품"으로 정의했다. 화장품은 FDA에 따르면, "세척, 미용, 매력의 홍보를 위해, 또는 외관의 바꾸기 위해, 인체에 문지르거나, 붓거나, 뿌리거나 또는 분사하기 위한, 또는 다르게 적용하기 위한 제품"으로 정의된다. 비록 코스메슈티컬 제품이 두 그룹의 특성을 갖지만, FDA는 그들을 화장품의 정의하에 놓고, 이들은 구별된 카테고리로 인식되지 않는다. 코스메슈티컬 제품이 약물의 FDA의 정의에 포함되지 않지만, 이들은 동일한 규정, 제한 및 시험을 받지 않는다.

본 발명의 조성물은 PEO, 가소제 또는 폴리카르보필의 존재를 요구하지 않는다.

비수성, 압출성 조성물은 또한 점막 흡수 강화제, 즉 점막, 점막 코팅 및 상피를 통한 흡수를 강화하는 물질을 포함할 수 있다 (한편, "침투 강화제" 또는 "투과성 강화제"로서 알려짐 (미국 특허 출원 제2006/0257463 참조)). 점막 흡수 강화제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol), 23-라우릴 에테르, 아포티닌, 아존, 벤즈알코닌 클로라이드, 세틸페리듐 클로라이드, 세틸메틸암모늄 브로마이드, 덱스트린 셀페이트, 라우르산, 라우르산/프로필렌 글리콜, 리소포스타닐클로린, 멘톨, 메톡시살리실레이트, 옥레산, 포스파이딜콜린, 폴리옥시에틸렌, 폴리소르베이트 80, 소듐 EDTA, 소듐 글리콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 살리실레이트, 소듐 타누로콜레이트, 소듐 타우로데콕시콜레이트, 술폭시드 및 다양한 알킬 글리코시드, 또는 미국 특허 출원 제2006/0257463에 기재된 바와 같이, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 타우로콜레이트 및 소듐 글리코콜레이트와 같은 담즙산염, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 라우레트-9, 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 계면활성제, 세틸피리디움 클로라이드 및 BRIJ® 및 MYRJ® 시리즈와 같은 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 소듐 살리실레이트와 메톡시 살리실레이트와 같은 벤조산, 라우르산, 올레산, 운데카논산 및 메틸 올레이트와 같은 지방산, 옥타놀과 노나놀, 라우로카르람, 폴리올, 프로필렌 글리콜 글리세린, 시클로덱스트린과 같은 지방 알콜, 디메틸 술폭시드와 도데실 메틸 술폭시드와 같은 술폭시드, 메탄올, 티몰 및 리모넨과 같은 테르펜, 우레아, 키토산 및 기타 천연 및 합성 중합체를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직하기는 점막 흡수 강화제는 폴리올, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 글리세린, 말티톨, 소르비톨 등 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol)이다. 이에 더하여, 필요에 따라 점막 층 투과를 돕기 위해 이 혼합물에 0.1 내지 10%, 바람직하기는 0.1 내지 5%, 더욱 바람직하기는 0.1 내지 3% PEG를 첨가할 수 있다.

사용자에 의한 생체활성 성분의 흡수를 증가시키기 위해, 비수성, 압출성 조성물은 주어진 생체활성 성분의 흡수에 최적인 pH를 갖는 것이 바람직하다. 완충제가 pH를 조절하기 위해 사용될 수 있고, 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 나느륨, 탄산칼륨, 탄산 칼슘, 수소 이칼륨 인산염, 시트르산 칼륨, 인산 나트륨 및 기타 완충 시스템을 포함할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 완충 시스템은 사용시 타액의 효과를 고려하여 제품의 pH를 동적으로 제어하도록, 즉 동적 완충 시스템으로 고안될 수 있다. 바람직한 pH를 얻기 위한 완충 시스템의 예는 인산 일수소나트륨 및 인산 이수소나트륨을 포함한다. 둘 다 불활성 성분 리스트에 기재되고 사용되는 FDA 허용 완충제이다. 하나의 예는 pH 7 내지 8에서 강화되는 니코틴 흡수이다. 예를 들면, pH 7에서, 일염기성/이염기성의 비는 4.6/8.6일 수 있고; pH 7.5의 경우, 일염기성/이염기성의 비는 1.9/11.9일 수 있고; 그리고 pH 8.0의 경우, 일염기성/이염기성의 비는 0.6/13.4일 수 있다. 이들은 수학적으로 산출된 완충수이고 식에 첨가된 다른 구성성분에 따라 조절되어야 한다. 또한 타액의 pH는 약 6.8이나, 입에서의 양이 많을수록 타액의 pH는 더 염기성이 될 수 있으므로, 볼 점막 위에서 슬래브 제형이 해리하기 위한 고안된 시간의 길이에 따라 조절될 필요가 있다. 그러므로 이 동적 완충 범위는 타액이 입에서 새롭게 재생되므로, 완충 시스템의 양에 의해 제형 슬래브에서 조절된다.

비수성, 압출성 조성물은 또한 임의로 슈크로스와 같은 감미제, 및/또는 풍미제, 예를 들면, 페퍼민트, 체리, 버번, 럼, 스모키 장미, 스위트 브라운 & 스파이시, 윈터그린, 쿨민트, 버가모트, 시트라민트 및 감초를 포함할 수 있다. 적합한 풍미 첨가제는 일반적으로 Ungerer & Company 또는 Tobacco Technology, Inc. Eldersburg, MD사 제품이다. 가장 바람직한 풍미는 용매로서 에틸 알콜을 사용하거나 또는 용매-프리이다.

가소제는 비수성, 압출성 조성물에 요구되지 않지만, 가소제가 또한 포함될 수 있다. 가소제는 열가소성 중합체의 중량을 기준으로 최대 30%의 양으로 존재하거나 또는 존재하지 않는 정도의 낮은 범위로 존재할 수 있다. 가소제는, 제한 없이, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 식용 폴리올, 글리세롤, 폴리올 말티톨, 이소말트, 및 환원당 중 적어도 하나일 수 있다. 특정 가소제의 사용은 점막 점착을 증가시키는 작용을 하고 (예를 들면, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세린) 이 목적을 위해 사용될 것이다. 키토산이 사용될 수 있다. 이 재료는 적혈구 세포가 응혈을 형성하도록 함으로써 출혈을 막도록 상처에 고하중으로 사용될 수 있다. 이것은 압출된 시트 재료의 국소 사용을 나타낸다.

착색제가 임의로 첨가될 수 있다. 최대 5 중량%의 이산화티타늄의 사용은 백색 또는 밝은 색의 제품을 생산한다. Colorcon Red #40과 같은 다른 식용 안료가 사용될 수 있다.

이에 더하여 특히 생체활성 성분이 조성물의 흐름성과 균일 공정을 촉진하기 위해 상당한 수분 함량을 갖는 경우, 최대 10%, 바람직하기는 3-5 %의 허용가능한 실리케이트가 사용될 수 있다.

본 발명의 의도는 통상의 제형을 제조하는 것뿐 아니라 더 나은 약물 흡수의 특성- 즉 개선된 약물동력학에 의한 임상적 장점이 첨가된 제형을 제조하는 것이다. 이와 같은 개선은 다른 전달 비히클, 낮은 투여량, 감소된 부작용 등과 비교하면서 주어진 투여량에 대한 신속한 개시, 느린 개시, 지속 방출, 높은 흡수의 형태를 취할 것이다. 이것이 수행될 수 있는 한 방법은 제형의 표면적이 점막을 향하는 약물을 흡수하는데 구강 점막을 사용하는 것이다. 또한 제형의 해리율은 약물의 방출을 제어하는데 중요하다. 점막 전달에 시트 제형의 사용은 설하 정제와 같은 통상의 제형과 비교하여 약물에 대한 접촉 표면적을 증가시킨다. 점막 전달은 생체활성제가 위장관으로 활성물질이 정상 첫번째 통과하는 것을 막도록 한다 (그러므로 위장관에서 약물의 방출과 관련된 간 대사를 막는다). 본 발명자들은 두께가 10~100 mil인 비수성, 비습식 주조, 압출된 제품을 제조함에 의해 활성 약물의 느린 방출을 허용한다. 본 발명자들이 확인한 바에 따르면, 이 제품의 두께를 변화시키고 이것을 다양한 중합체와 결합함에 의해 흡수 시간의 길이를 제어하는 것이 가능하다 (지속 방출). 또한, 특정 중합체 및 다른 부형제의 사용에 의해, 이 제품은 매우 점막접착성이 되고 사용자의 구강, 또는 경우에 따라서 혀 밑에 쉽게 달라붙는다. 이에 더하여, 이 생체활성제에 이온 교환염을 병합시킴에 의해, 어느 나쁜 약 맛을 차폐시킬 수 있다. 이온 교환 수지/약물 결합물이 활성제의 분자적 분산을 일으키도록 또는 활성제의 나노 입자 분산을 일으키도록 또는 약물의 지속 방출을 돕도록 부가적으로 또는 선택적으로 사용될 수 있다.

중요하기는, 미국 특허 제 7,067,116에 논의된 바와 같이, 박막 제형의 신속 용해에서 이온교환수지의 사용은 맛 차폐와 박막으로 제한되었다. 이와 같은 수지산염의 작은 입자 크기는 박막 적용에 특히 바람직한 반면, 수지산염 재료의 주어진 양에 대한 그들의 상대적으로 낮은 약물 함량은 본 발명에 논의된 박막 고유의 약물 하중 제한으로 인해 박막에서 수지산염 기술의 적용을 어렵게 한다. 이것이 박막 사용에서, 미국 특허 제 7,067,116호가 약물/수지 관계를 3 대 1 및 1 대 3의 비율로 청구한 이유이다. 이들은 3배수 이상을 운반할 능력이 없다.

입에서 용해되는 약물의 나쁜 맛을 차폐하는 두 가지의 통상적인 방법이 있다: 코팅 및 이온 교환. 통상의 주조 수성 필름에서, 둘 중 하나가 사용될 수 있지만, 공간은 각각을 최적화하는 것을 방해할 것이다. 출원인들은 압출 시트에서 배울 수 있는 맛 차폐 또는 지속 방출을 인식하지 않는다. 어느 공정과 같이, 압출 공정 계수 (온도 및 전단력)는 그들 자신의 도전을 생성한다. 출원인은 여기서 고온 용융 압출 공정에 일정하고 우대되는 맛 차폐와 지속 방출의 사용을 제시한다. 그러나, 압출은 몇몇의 매우 독특한 문제들을 야기한다. 그러므로, 압출시, 이온 교환과 시클로덱스트린은 고전단을 견딜 수 있는 두 개의 유일한 방법이다. 이것은 이온 교환과 시클로덱스트린에서, 활성제의 대부분은 어떤 점에서는 공정에서 고정되어 있기 때문이다. 압출시, 코팅 크기는 주조필름과 동일한 방법에서 제한 인자가 아니다. 또한, 압출시, 이온 교환과 시클로덱스트린은 사용할 수 있는 두 개의 부가적 기술이다.

이온 교환의 추가적인 이점은 또한 (이온교환 수지의 분자 반응에 기인한) 활성제의 분자적 방출, 나노 크기의 활성제의 방출 및 또한 (이온교환 수지와의 결합 강도에 의존하는) 제어된 방출이다.

본 발명은 맛 차폐를 요구하는 모든 대부분의 치료적 카테고리에서 약제(식물 포함)를 맛 차폐하는데 사용될 수 있다. 또한, 모든 대부분의 치료적 카테고리에서, 분자 또는 나노 크기 활성제는 더욱 효과적인 섭취를 위해 바람직하다. 이에 더하여, 본 발명은 주어진 화합물에 지속 방출을 제공한다. 마지막으로, 본 발명은 원칙적으로 소량의 투여량을 사용할 수 있게 하여 부작용을 최소화할 수 있다.

본 발명의 시트에 사용하기에 바람직한 이온 교환 수지는 수-불용성이고 pH의 적절한 조건 하에서 이온성이거나 또는 이온화될 수 있는 공유결합된 작용기를 함유하는 약제학적으로 불활성 유기 또는 무기 매트릭스로 이루어진다. 유기 매트릭스는 합성 (예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산, 술폰화된 스티렌, 술폰화된 디비닐벤젠) 또는 부분적으로 합성 (예를 들면 개변된 셀룰로스 및 덱스트란) 일 수 있다. 무기 매트릭스는 또한 예를 들면, 이온기의 첨가에 의해 개변된 실리카 겔일 수 있다. 공유결합된 이온기는 강산성 (예를 들면 술폰산), 약산성 (예를 들면, 카르복실산), 강염기성 (예를 들면 4급 암모늄), 약염기성 (예를 들면 일차 아민), 또는 산성 및 염기성 기들의 결합일 수 있다. 일반적으로, 이온교환 크로마토그래피에 사용하기에 또는 물의 탈이온화와 같은 적용에 알맞는 이러한 유형의 이온 교환기는 이러한 조절된 방출 약물 제제에 사용하기에 알맞다. 이와 같은 이온 교환기는 그 전체가 본 명세서에 병합된, H. F. Walton의 "Principles of Ion Exchange"(pp. 312- 343)에 기재된 것일 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 유용한 이온 교환 수지는 약 6 milli-equivalents per gram (meq/g) 이하 및 바람직하기는 약 5.5 meq/g 이하의 교환 용량을 갖는다.

수지는 폴리스티렌을 가교할 수 있는 이작용성 화합물로부터 선택된 가교제에 의해 가교된다; 이들은 본 분야에 통상적으로 알려져 있다. 바람직하기는, 가교제는 디비닐 또는 폴리비닐 화합물이다. 가장 바람직하기는 가교제는 디비닐벤젠이다. 수지는 총 수지의 중량을 기준으로 약 3 내지 약 20%, 바람직하기는 약 4 내지 약 16%, 더욱 바람직하기는 약 6 내지 약 10%, 그리고 가장 바람직하기는 약 8% 정도로 가교된다. 수지는 본 분야에 잘 알려진 수단에 의해 가교제로 가교된다.

이온교환수지의 크기는 바람직하기는 약 20 내지 약 200 ㎛의 범위 내에 속해야 한다. 이 한계 이하의 입자 크기는 실질적으로 공정의 모든 단계에서 다루기 어렵다. 실질적으로 이 한계 이상의 입자 크기는, 예를 들면 상업적으로 이용가능한 구형의 직경이 약 1000㎛인 이온교환 수지는 액체 제형에서 모래와 같고 건조-수화 사이클을 겪을 때 더 커지는 경향이 있다. 본 발명에 유용한 대표적인 수지는 AMBERLITE IRP-69 (Rohm and Haas 제품) 및 Dow XYS-40010.00 (The Dow Chemical Company 제품)을 포함한다. 둘 다는 8% 디비닐벤젠과 가교결합된 폴리스티렌으로 구성된 술폰화된 중합체이고, 이온 교환 용량은 건조 수지의 경우(H⁺-형) 약 4.5 내지 5.5 meq/g이다. 그들의 본질적 차이는 물리적 형태이다. AMBERLITE IRP-69는 부모의 크기가 큰 구형 AMBERLITE IRP-120를 밀링하여 생산된, 크기가 47 내지 149㎛의 불규칙 형태의 입자를 포함한다. Dow XYS-40010.00 제품은 크기 범위가 45 내지 150㎛의 구형 입자를 포함한다. 또 다른 유용한 교환 수지, Dow XYS-40013.00는 8% 디비닐벤젠과 가교되고 4급 암모늄기로 작용화된 폴리스티렌으로 구성된 중합체로; 이것의 교환 용량은 일반적으로 건조 수지의 경우 대략 3 내지 4 meq/g이다.

가장 바람직한 수지는 AMBERLITE IRP-69이다. 그러나, 덜 바람직한 구현예에서, 맛 차폐제는 이온교환수지일 필요는 없다. 이들 구현예에서, 맛 차폐제는, 예를 들면, 마그네슘 트리실리케이트일 수 있다. 예를 들면, Peters et al의 미국 특허 제 4,650,663 및 4,581,232를 참조하라. 맛은 또한 EUDRAGIT E (Rohm and Haas)와 같은 중합체, 및/또는 에틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 등에 의해 차폐될 수 있다.

생체활성제 대 이온교환 수지 또는 수지 대 생체활성제의 비는 1 미만에서 100까지 변할 수 있고, 예를 들면, 0.1:100 내지 100:0.2이다.

그러나, 이온 교환 생체활성/수지 결합제는 많은 다른 기능을 가질 수 있고, 원칙적으로 그것의 분자 상태에서 생체활성제를 방출하고, 그것에 의해 생체활성 재료의 흡수를 강화시킨다. 박막과 달리, 슬래브 제형은 훨씬 더 많은 하중의 재료를 운반할 수 있고 그러므로 경구적으로 용해하는 지속 방출 제형에서 처음으로 더 많은 투여량 약물에서 뿐 아니라 필요한 어느 비율에서 조합의 사용이 가능하게 한다. 이것은 미국 특허 제7,067,116에서의 비율 제한의 기록에서 귀납적으로 확인할 수 있다. 이에 더하여, 슬래브의 운반 안정성은 또한 이 구강 제형이 침투/흡수 강화제(예를 들면, 시클로덱스트린 또는 퍼스쿠톨 등)를 운반할 수 있도록 하고 그러므로 용해성 도전 생체활성제의 사용을 돕는다.

약물 이온 교환 수지염 복합체를 통한 지속 또는 제어 방출을 수행하는데 더하여, 지속 방출은 생체활성제 함유 매트릭스 자체의 용해를 변화시킴으로써 달성될 수 있다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 분해되는데 시간이 걸리는 단층 제품이 게시된다. 이와 같은 시간은 불용성 층을 포함하는 다층 제품뿐 아니라 조성물에 불용성 재료의 첨가에 의해 연장될 수 있다. 여전히 단층 시트들은 그들의 우아한 단순 처리로 인하여 본 발명의 바람직한 구현예이다.

맛 차폐를 위한 일반적인 코팅 및 맛 차폐 및 제어된 방출을 위한 통상의 캡슐화 기술이 또한 사용될 수 있다.

상기의 비수성 조성물은 아래에 더욱 상세히 기재된 바와 같이, 압출 또는 고온 용융 성형에 의해 시트 또는 슬래브를 포함하는 약제학적 제품으로 형성될 수 있고, 상기 시트는 적어도 하나의 열가소성 중합체를 포함하는 매트릭스와 그 매트릭스에 분포된 생체활성 성분을 포함하고, 상기 매트릭스는 사용자의 구강 점막에서 용해되어 사용자에게 생체활성 성분을 지속적으로 방출한다.

약제학적 제품은 접히거나 또는 접히지 않은 상태로 사용자의 점막, 예를 들면, 사용자의 볼 점막, 구개 점막, 설하 점막, 잇몸 점막, 코 점막, 직장 점막, 질 점막에 놓이는 것을 돕는 형태를 갖는, 예를 들면, 직사각형 또는 둥근 형태의 슬래브 형태일 수 있다. 더욱이, 슬래브는 점막 위에 그 자리에 유지되도록 돕는 V 형 구조물을 형성하도록 구부려질 수 있고 일부 선호가 있을 수 있다. 이에 더하여, 재료는 한번 또는 두 번 씹고 그리고 점막에 대해 "주차"될 수 있다.

구강 점막과 더불어 시트의 지속적인 접촉을 통한 구강 전달의 효과는 약물 니코틴을 전달하기 위한 담배 함유 시트의 사용을 통해 증명되었다. 담배를 시트에 25% 하중으로 놓고 - 그리고 전체 담배 양은 75mg이고 큰 표면적을 갖고 뺨에서 용해되는데 대략 40분이 걸림에 의해, 니코틴 흡수는 통상의 무연 담배제품 모두에서 전달된 것보다 5배 이상 크게 달성되었고 피크 니코틴 혈장 농도는 거의 동일한 양 또는 통상 담배 75mg에 함유되는 것으로 이해되는 약간 많은 니코틴을 함유하는 검과 같은 니코틴 껌 추잉검 2mg보다 거의 50% 크다. 이 흡수에서의 실질적인 차이는 참조 제품의 치료 검 전달을 능가하는 시트 제형의 뛰어남에 기인한다.

시트 제형을 제작할 때 가소제에 대한 요구를 피하는 것이 가능하다. 유연성을 위해 가소제에 의존하는 시트는 몇몇 경우 가소제가 시간에 걸쳐 휘발되어 제품의 유연성이 감소됨에 따른 물리적 안정성 문제가 발생할 수 있다. 가소제의 손실 방지는 물리적 안정성이 제품의 수명 중 유지됨을 보장하도록 고가의 장벽 패키징 및 짧은 보관 수명과 같은 예방을 취할 것을 요구할 수 있다.

추가로 시트 조성물에서 초과 점성을 피하는 것이 바람직하다. 이와 같은 조성물은 전형적으로 제조 후 및 최종 포장에 앞서 감기기 때문에, 초과 점성은 롤에서 제품 층들을 분리시킬 기판의 사용을 요구할 것이다. 기판 자체의 비용에 더하여, 포장 중 기판으로부터 시트 롤의 분리는 문제가 있을 수 있다. 그러므로, 비-점석 조성물과 제품이 바람직하다.

본 발명은 경구 사용에 제한되지 않고 또한 국소적으로, 질, 직장 및 내부적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 키토산을 함유하는 시트를 압출할 수 있다. 고장전된 이 재료는 상처에서 적혈구 세포가 응혈을 형성하도록 하여 출혈을 멈추는데 사용될 수 있다. 이 재료는 또한 압출 시트의 전체적인 하중 용량으로 인해 상당한 양의 벤조카인 또는 리도카인을 함유할 수 있다. 이것은 압출 시트의 또 다른 국소 용도이다. 약제학적 제품 시트는 바람직하기는 효과적인 포장 작업을 위해 (아래 실시예에 기재된 신장/전단 시험에 따라 측정된) 적어도 2 lbs, 바람직하기는 4 lbs의 인장강도를 갖는다. 약제학적 제품 시트는 바람직하기는 ±10%, 더욱 바람직하기는 ±5%의 함량 균일성을 갖는다. 즉, 시트와 생체활성 성분의 두께는 바람직하기는 시트의 평균 두께와 비교하여, 그 전체 표면적에 걸쳐 최소 ±10%, 더욱 바람직하기는 ±5% 그리고 가장 바람직하기는 2% 다를 수 있다. 시트는 다양한 방법으로 포장될 수 있고, 그 중 몇몇은 본 분야의 당업자에게 명백할 것이다.

본 분야의 당업자는 시트의 균일성을 이루는데, 적절한 혼합이 일어나고 성분들의 일부가 분리되지 않도록 하기 위해 나사 고안이 중요하다는 것을 이해할 것이다.

가공 온도는 사용된 중합체의 유형, 압출기에 사용된 압력, 압출기를 통한 통과시간 및 최종 믹스의 점도와 관련된다. 실시예에서, 온도 범위는 140 ℉ 내지 350 ℉ 범위로 설정되고, 노출 시간은 일반적으로 3분 미만이고 바람직하기는 2분 미만이고 가장 바람직하기는 90초 미만이다.

생체활성 제품에 대한 하나의 포장 구현예는 필요에 따라 어린이 보호가 있거나 또는 없는 개별 파우치형 용기일 수 있다. 파우치에서 각각의 투여 단위들이 고정되거나 점착되는 것을 막는 방법으로서, 식용 분말 재료의 입자들은 필요하다면, 시트 전체에 걸쳐 뿌려지거나 또는 살포된다. 이와 같은 살포는 롤 스톡의 제조시 또는 최종 절단 및 포장 동안 실행될 수 있다. 식용의 비간섭 비흡수성 분말재료가 사용될 수 있다. 시트 상의 잘못된 표면도 역시 사용될 수 있고 비 점착제로서 사용될 수 있다.

이 포장은 개개의 작은 봉지에서 확인할 수 있고, Triaminic® 브랜드로 Novartis Consumer Health 사에 의해 현재 시판되고 또는 Cardinal Health's Delpouch® 개인용 포일 주머니에 의해 사용되는 스트립 제품과 유사하다. 이와 같은 작은 봉지의 다양한 예가 현재 다양한 박막 약물 제품에 사용되어 시장에 존재하고, Pfizer's Benadryl®, Fleet Labs Pedialax® 스트립, GSK's Breathe Right Anti Snore Strip®, 및 Gas-X(r) 스트립을 포함한다. 그러므로, 일회용 패키지는 적어도 하나의 열가소성 중합체와 담배 이외의 생체활성제를 포함하는 압출된 비수성 조성물과, 시트가 밀봉되어 있는 포장지를 포함하는 생체활성 제품의 시트를 포함하고, 상기 시트는 생체활성제의 단일 투여량을 사용자에게 투여하도록 하는 크기이다.

시트의 트랙 또는 고착성을 감소시키기 위한 또 다른 별개의 방법은 매끄러운 표면적이 없는 시트를 제조하는 것이다. 표면적이 매끄러울수록 시트와 용기 사이의 접촉 표면적이 커진다. 역으로, 표면적이 거칠수록 그들 사이의 접촉 표면적이 감소하는 경향이 있다. 일반적으로, 이와 같은 접촉 표면적의 감소는 트랙 또는 고착 경향을 감소시킬 것이다. 거친 표면적은 다양한 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들면, 불용성 입자들은 최종 제품에 거친 조직을 남기기에 충분한 크기일 수 있다. 이와 같은 불용성 입자들은 구성성분을 포함하는 불활성 또는 활성 구성성분일 수 있다. 시트의 표면은 또한 시트의 표면에 본질적으로 거칠기를 엠보싱하는 조직된 롤러를 사용하여 물리적으로 파괴될 수 있다.

식용 잉크를 사용한 잉크젯 인쇄가 제품에 라벨, 상표명 또는 다른 이미지를 인쇄하는데 사용될 수 있다.

제품은 상기 비수성 조성물을 고온 용융 성형 또는 특히 고온 용융 압출하여 제조될 수 있다. 현재 이 제품을 제조하기 위해 출원인에게 알려진 가장 효율적인 방법은 제품을 경제적으로 실행하고 미세 유동학적 특성을 갖도록 고온용융 압출기술을 사용하는 것이다. 제품은 본 분야의, 바람직하기는 적절한 냉각 자켓, 튜브 및 펌프 그리고 통풍구를 갖는 단일 또는 다중 스크류 압출기에서 압출될 수 있다. 특정 조성물은 통풍구를 통해 진공 되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 압출기 통풍구를 통해 진공을 가져오는 것은 과량의 수분을 갖는 혼합물을 사용할 때 유용할 것이다. 이 경우, 작업 온도는 다양한 풍미 포장에 의해 야기된 끓는점 낮아짐과 상승을 보상하도록 조절되어야 한다.

선택적으로, 제품은 예를 들면, 하부 열판에서 포일, 층들 사이에 용융되고, 그리고 상부 열 표면을 이용하여 성형 및 원하는 두께로 압축될 수 있다. 포일은 제품을 냉각시키기 위해 냉각 액체에 의해 냉각될 수 있고, 제품은 포일 층에서 벗겨진다. 가열 총과 같은 다른 고온 용융 시스템이 조성물을 용융하기 위해 사용될 수 있다.

그러나, 약제학적 제품을 제조하는 바람직한 방법은 상기 비수성 조성물을 비수성 조성물의 압출 슬래브 또는 시트를 형성하도록 압출기를 통해 압출시키는 것이다. 바람직하기는, 조성물의 압출은 기체를 조성물에 주입함 없이 수행된다.

그리고 나서 압출된 시트는 다수의 작은 슬래브를 형성하도록 절단되고, 작아진 슬래브는 적절한 크기 및 형태를 갖고, 예를 들면, 크기 및 형태는 볼, 혀, 혀 밑 또는 잇몸 점막에 대해 그리고 구강에 대해 적절한 감촉을 갖게 된다. 이러한 조각으로의 절단은 F&G 회전날 스택 및 포장기계, 기요틴형 절단기, 다이 절단기, 도연 메디팜 개별 봉지 생산 장비 등을 포함하여, 수많은 기존의 절단법을 사용하여 수행될 수 있다.

많은 경우, 절단 후 버려지는 압출 시트의 부분은 압출기의 입구로 재순환될 수 있다. 예를 들면, 제품은 예를 들면, 롤 스톡의 가장자리가 모든 제품이 균일한 외관을 갖도록 트림되거나 또는 절단되는 바와 같이 포장에서 특정 제품 손실을 겪을 수 있다. 이에 더하여, 폐기물이 포장 단계에서 생성될 수 있다. 이와 같은 손실 제품을 재사용하기 위해, 손실 제품을 다져서 압출기에 놓인 조성물에 첨가할 수 있다.

재사용을 위한 이 방법은 비-직사각형 형태의 사용을 허용한다. 이와 같은 형태는 시트로부터 다이 절단될 수 있지만, 통상적으로 결과적인 제품 손실(이론적으로 직사각형 면적에서 다이 절단 제형의 면적을 뺀 것과 같고 실제는 더 크다) 때문에 습식 주조 박막 분야에서 선호되지 않는다.

이 시스템에서 정상적으로 버려진 부스러기들은 믹스와 동일한 조성을 갖기 때문에 재사용될 수 있고 이들은 재-압출을 위해 놓이고 따라서 마감처리된 제품의 함량 균일성을 방해하지 않는다는 것을 지적하는 것이 중요하다. 그러나 혼합 단계에서는 실질적으로 손실이 없고 허용가능한 제품의 압출의 개시와 매우 적은 손실이 있기 때문에 이것은 비수성 압출물에서 처리량%로서 요구될 것으로는 예상되지 않는다.

압출 시트를 즉시 절단하는 대신, 압출 시트는 롤에 감겨 압출 시트의 롤을 형성한다. 압출 제품은 비-점착성이고 배면층 없이 그리고 롤 층이 서로 점착함 없이 감길 수 있다. 롤은 롤의 축과 수직으로 통상의 슬리터를 사용하여 예를 들면, 약 1인치의 폭을 갖는 다수의 리본 또는 롤을 형성하도록 다수의 위치에서 슬릿 될 수 있다. 이들 슬릿된 리본들은 조각들로 절단될 수 있다. 슬릿팅은 또한 이미 슬릿된 리본에서 압출 후 그리고 롤업 전에 제품을 슬릿팅 하도록 압출 시트를 슬릿날 네트워크로 통과시킴으로써 일어날 수 있다.

회사명과 고안을 포함하는 식별자가 박막 약물 전달 산업에 통상적으로 사용되는 바와 같이, 통상의 식용 잉크젯 기술을 사용하여 각각의 부품에 인쇄될 수 있다.

더 두꺼운 시트의 경우, 시트의 외부에 껌의 치클을 첨가하는 것이 바람직하다. 이것은 초기의 좋은 맛을 제공하고 입에 쉽게 놓일 수 있도록 한다. 두꺼운 시트, 예를 들면, 10 mil보다 큰, 바람직하기는 25 mil 보다 큰 시트는 치클의 첨가 없이도 사용자에 의해 씹힐 수 있다. 이들은 또한 씹히고 입술이나 뺨에 놓일 수 있다.

압출 직후, 시트는 적어도 하나의 롤러의 일부 주변을 통과할 것이다. 적어도 하나의 롤러는 매끄러울 수 있고 또는 결이 있어 압출 시트의 한 면 또는 두면 모두에 결이 있는 표면을 제공할 수 있다. 한 면 또는 두면 모두 위의 결이 있는 표면은 점막점착을 돕거나 방해할 것이다. 예를 들면, 적어도 하나의 롤러는 그라비어되어 압출 시트의 적어도 한 면에서 표면에 고안을 제공할 수 있다.

또 다른 선택으로, 시트는 압출 후 이중 가열된 롤러를 통과하여 롤러 사이의 거리에 상응하는 절대 균일 두께를 보장한다. 두 롤러가 모두 가열된 경우, 더 심한 열 전달이 얻어지지만, 이것이 절대 필요한 것은 아니다. 열이 시트를 끈적이게 만든다면, 실리콘화되거나 또는 비-점착화된 배면 기판이 제공될 수 있고, 이것은 시트가 롤러에 달라붙는 것을 막도록 시트의 한 면 또는 두 면을 통과하고 권취 스툴에 곧 감기거나, 또는 롤러가 비-점착 (예를 들면 테프론) 표면을 갖도록 제조될 수 있다. 배면 기판은 끈적이는 중합체가 롤러에 달라붙는 것을 막는다. 또한 공정 속도를 증가시키기 위해 시트 후 가열/편평화 단계의 온도를 낮출, 냉각 롤을 포함할 수 있다. 특정 열가소성 중합체는 가소제를 더욱 요구할 수 있는데, 예를 들면, HPC LF와 같은 다른 중합체는 점착성 없이 3 ~ 4%의 글리세린을 취할 수 없는 반면, 풀루란은 가소를 위해 글리세린의 20 ~ 30%를 요구하고 아직 끈적임이 없다. 이것은 천연 중합체의 Tg의 문제이다. HPC LF는 풀루란보다 훨씬 낮은 Tg를 갖고, 그러므로 분자간 결합을 크게 방해하지 않고, 그 가소제들은 이와 같은 경향이 있다. LF 중합체는 가소된 중합체의 Tg가 실온보다 낮으므로 끈적인다. Tg가 예를 들면, 45℃이면, 이것은 실온에서 만졌을 때 끈적이지 않는다. 그러나, 온도가 45℃까지 상승하면, 동일한 중합체가 끈적일 것이다. 이것이 낮은 압출 온도 중합체를 갖기 위해, (HPC와 같은) 낮은 Tg 중합체 또는 (PEO와 같은) 낮은 온도에서 녹고 결정성인 중합체를 찾아야 하는 이유이다.

몇몇 경우, 시트는 한쪽 말단에서 (폭을 가로질러) 두꺼워지고 그리고 나머지는, 즉 기본적으로 쐐기 모양 시트인 것이 바람직하다. 압출시, 이것은 한 측면이 다른 측면보다 넓은 다이에서 더 쉽게 수행된다.

압출기는 단일 나사 압출기일 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 비수성 조성물은 단일 나사 압출기를 통해 압출된다. 선택적으로, 압출기는 일정 압력으로 다이를 통해 비수성 조성물을 펌프하도록, 펌프가 있는 이중 나사 압출기일 수 있다. 압출기는 시트의 폭을 가로질러 시트의 두께 및 압출기의 압력을 제어하기 위해 기어 펌프와 옷걸이형 다이를 포함할 수 있다. 이것은 또한 작업 압력을 계수들로 단단히 유지하도록 매우 정밀한 공급기를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 구현예에서, 베타형 게이지는 제품 두께를 일정하게 모니터할 수 있고 압력 조절 지점에 대한 피드백 네트워크의 일부일 수 있다. 그러므로, 압출 시트의 두께는 두께 (예를 들면, 베타) 게이지 시스템을 사용하여 압출 시트의 두께를 모니터링하고, 모니터된 두께를 기준으로 비수성 조성물을 다이를 통해 펌프하도록 펌프 압력과 압출기를 공급하는 공급기를 제어함으로써 제어될 수 있다.

압출기 염료는 새김눈(indentation)에 의해 마크 또는 선을 야기하는 작은 단추 또는 단추들이 제공될 수 있다. 마크 또는 선은 V 건축물에 대해 상기와 같은 이유로 시트에 접는 표시를 나타내는데 쓰일 수 있다.

바람직하기는, 시트는 효율적인 포장 작업을 위해 적어도 2 lbs, 바람직하기는 4 이하의 인장 강도를 갖는다. 포장에서의 효율은 포장 속도/출력물 및 수득률을 의미한다. 양호한 인장 강도는 시트 스톡이 포장 공정 중 이와 같은 스톡에 놓이는 인장하에서 부러지지 않는 것을 의미한다. 이와 같은 인장에서의 파괴는 다운 시간을 통해 출력을 감소시키고 또한 포장 기계가 재-스래드 되어야 함에 따라 수득률을 감소시킨다. 바람직하기는, 조성물은 공정 중 생체 활성 성분을 열에 덜 노출시키기 위해 90 초 미만 동안 열에 노출된다.

압출 동안, 예를 들면 CO₂ 액체와 같은 초임계 액체를 주입하여 압출기가 압출 포말 슬래브를 신속히 용해시키도록 하는 것이 가능하다.

본 발명은 다중, 압출 시트로 이루어진 다층 제품을 제조하는데 사용될 수 있다. 이와 같은 다층 혼합물은 생체활성제를 갖는 또는 갖지 않는 하나 이상의 층들을 함유할 수 있는 라미네이트이다. 불용성 층을 포함하여, 부가적인 층들이 용해 속도를 바꾸기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 구현예는 생체활성제의 흡수를 최적화하도록 pH를 극적으로 조절하기 위해 pH 완충 시스템을 갖는 부가 층들의 사용을 포함한다. 층들은 또한 전체 조성의 생체활성 함량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 부가 층들은 제조 공정에서 이미 압출된 층의 위에 직접 또는 함께 (공압출) 압출될 수 있다.

구강의 습식 환경에서 슬래브 또는 시트의 파괴를 돕기 위한 CMC 효소와 같이, 효소적으로 매개된 재료들이 조성물에 사용될 수 있다. 또 다른 예는 전분 성분의 해리를 돕기 위해 조성물에 아밀라제 (이것은 타액에서 자연적으로도 발생한다)를 첨가하는 것이다.

제품의 특정 구현예에서 특정 국소적으로 효과적인 약제를 사용함에 의해 팅글링의 인식을 강화하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 멘톨은 생체활성 성분의 효능과 관련된 국소 감각 유사를 제공할 수 있다. 이것을 야기할 수 있는 다른 약제들이 있는데, 예를 들면, 페퍼민트, 스페아민트, 윈터그린 및 본 분야의 당업자에게 알려져 있지만 너무 많아 언급할 수 없는 기타 약제가 있다.

부가적으로, 흡수를 돕기 위해 시트에 발포(effervescence)를 생성하는 것이 바람직할 것이다.

건식 블랜드의 압출기로의 유동성이 중요하다. 응집된 또는 응집 경향이 있는 블랜드는 고르지 않고 균일하지 않는 압출 조성물을 가져온다. 그러므로, 특정의 경우 유동성을 촉진하고 최종 산물의 평평함과 균일성을 가져오기 위해, 실리카 유도체와 같은 (예를 들면, 칼슘 실리케이트) 흐름제를 사용하는 것이 바람직하다.

유동성은 적절한 혼합 기술을 통해서도 발생된다. 예를 들면, 고전단 믹서의 사용은 구성 성분의 풍미 또는 잔류 수분으로부터 "피쉬아이" 또는 응집의 형성을 막는데 필요하다. 고전단 혼합은 수분을 갖는 제품(통상 재료공정에 앞서 잔류하는)을 제품 혼합물에 첨가할 때 필수적이다. 일단 피쉬아이 또는 응집이 형성되면, 이들을 제거하는 것은 극히 어렵고; 따라서 고전단 혼합이 초기부터 적용되어야만 한다. 한 예는 잔류 수분이 많은 식물성 생체활성 성분의 사용으로, 고전단 없이 첨가되면, 응집이 형성되어 불량한 고르지 않은 시트가 생성된다. 동일한 재료가 고속 퀴진아트 블레이드형 혼합기와 같은, 고전단 혼합으로 첨가되면 이것은 발생하지 않고 시트는 우수하다. 본 발명의 한 면에 따라, 생체 활성 제품은 도 1 및 도 2에 개략적으로 나타낸 비제한적 실시예의 방법에 의해 제조될 수 있다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 모든 고체재료는 저울(2)로 중량이 측정되고 혼합과 다지기 순환에서 프리믹스된다. 풍미제와 가소제의 중량이 또한 측정되고 블랜드 믹서(4)에서 혼합될 수 있다. 블랜드 믹서(4)의 블랜드는 초퍼(6)를 갖는 믹서에 첨가되고, 다진 재생물이 또한 첨가될 수 있고 여기서 혼합이 마감된다. 혼합물은 그리고 나서 마무리 혼합물 용기(8)에서 저장될 수 있다.

수성 조성물과 구별하여, 본 발명의 비-수성 조성물은 더 쉽게 혼합된다. 비-수성 조성물은 혼합 용적이 작고 탈기 문제가 없다는 것을 의미한다. 일반적인 혼합기가 사용될 수 있다. 혼합물을 압출기로 공급하는 것은 압출기 및 슬롯 다이에서의 일정 압력을 보장하기 위해 제어된 속도 (예를 들면, k 트로닉 공급기를 사용하여) 수행되어야 한다.

도 2는 본 발명의 생체 활성 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 압출 공정/압출기(10)의 한 예를 나타내는 개략도이다. 가열영역(11), 냉각존(13), 다이(15) 및 드라이브(19)를 갖는 전형적인 단일 나사 압출기는 본 발명의 조성물을 더 나은 처리를 위해 본 구현예에 따라 개조된다. 압출기 나사 샤프트(12)의 앞 부분의 냉각은 수-냉각공(14)에 의해 수행될 수 있다. 추가의 배럴과 공급 구획 냉각존(17)에 의한, 배럴(16) 및 공급 호퍼(20)에 의해 공급되는 공급 구획(18) 주변 영역의 냉각은 제품이 녹거나 호퍼(20)를 막는 것을 막는다. 나사 디자인은 일정 압력을 유지하기 위해 캐비테이션(cavitation) 없이 나사(12)가 꽉 유지되도록 잘 균형된다. 통풍 포트(22)가 제공되어 버블이 없고 매끄러운 시트를 유지하기 위해 증기/기체를 제거한다.

도 3은 본 발명의 생체 활성 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 소규모 압출 공정의 한 예를 나타내는 개략도이다. 도 3에서 고체와 액체를 포함하는 완전혼합(24)은 연속 정량 공급기(26)로부터 압출기(10)의 호퍼(20)로 공급된다. 다이(15)로부터 나오는 압출 시트(27)는 냉각 롤(28)과 롤러(30)의 일부를 통과한다. 그리고 나서 회전 감게 (32)에 의해 롤(29)에 감긴다.

도 4는 본 발명의 약제학적 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 중간 규모 압출 공정의 한 예를 나타내는 개략도이다. 도 4는 도 3과 유사한 공정을 나타내지만, 균형 펌프(34)에 의해 고체 블랜드 (24') 및 액체 형태의 풍미제/가소제 블랜드(25)의 개별 공급을 허용한다. 본 구현예는 교차 오염을 줄이고 세척 시간을 줄이는 이점을 갖는다.

도 5는 본 발명의 약제학적 제품의 제조방법에 사용될 수 있는 대규모 압출 공정의 한 예를 나타내는 개략도이다. 도 5는 도 4와 유사한 공정을 나타내지만, 각각 연속 정량 공급기 (26a, 26b, 26c)를 통해 중합체 (24a), 작은 분율의 고체 블랜드(24b) 및 약제학적 생체활성제(24c)의 개별 공급을 허용한다. 이 구현예는 교차 오염을 줄이고, 세척시간을 줄이고, 배치의 수를 감소시키고 혼합기 크기를 줄이는 이점이 있다.

도 6은 웨브 기판에 대한 균일 두께를 보장하는 본 발명의 약제학적 제품의 제조방법에 사용될 수 있는, 임의의 압축 롤러 (36)와 가열 롤러(38)를 갖는, 압출 공정의 한 예를 나타내는 개략도이다.

본 발명의 또 다른 면은 제품의 생체활성제를, 적어도 하나의 열가소성 중합체와 하나 이상의 생체 활성제를 포함하는 압출된 비수성 조성물을 포함하는 시트를 제공하고, 그리고 상기 시트를 사용자의 볼 구강에, 구개 위에 또는 혀 밑에 또는 직장에 또는 질에 또는 국소적으로 놓는 것에 의해, 사용자에게 전달하는 방법이다. 본 발명은 생체 활성제가 사용자에게 생체활성 형태로 전달될 수 있도록 한다. 시트는 예를 들면, 볼 구강에 시트를 놓기 전에 V-형으로 접힌 시트를 형성하기 위해 시트 길이의 대략 중간 지점에서 접힐 수 있다. 본 발명의 생체활성 시트의 사용에서, 시트를 볼 구강에 점착시키고 붕해 또는 용해시간을 증가시키는 것은 사용자가 시트를 "V 구조물"로 부르는 형태로 접음으로써 달성될 수 있다. 생체활성 시트는 편리하고 사용법에 요구되는 크기로 판매되거나 또는 절단될 수 있다. 이러한 절단 약제학적 시트는 그 후 시트가 .5 x 바이 y가 되도록 소비자 또는 제조사에 의해 대략 시트의 중간지점에서 접힐 수 있다. 용어 "V 구조물"은 생성된 형태를 말한다. 약제학적 시트는 더 두꺼울 수 있고 외부로 밀도록 스프링-유사 특성을 나타낼 수 있다. 시트는 그리고 나서 볼 구강에 놓이고 스프링 유사 특성은 약제학적 시트가 놓인 방법과 상관없이 볼 구강에 더 쉽게 부착되도록 한다.

압출기에서의 생체활성제의 잔류 시간은, 펌프의 사용을 때때로 피할 수 있도록 적절한 나사 고안과 함께, 건조 블랜드의 정밀 공급 장치를 적절히 사용함에 의해 감소될 수 있다.

부가적으로, 생체활성제는 보유 용융 베이스가 이미 형성된 후 압출기로 주입될 수 있다. 직경이 1인치를 넘는 큰 나사의 경우, 나사 코어의 안과 밖에서 작용하는 냉각 라인을 갖는 것이 바람직하다는 것을 확인할 수 있다.

다음은 본 발명의 비제한적인 실시예들이다.

실시예 B, C 및 D에 사용되는 공정 장비는 다음과 같다:

저울: Ohaus Model CD-11

혼합기: Cuisinart 14 cup processor

공급기: Randcastle Volumetric Conveyer Type

압출기: 삼중 연장 특허된 나사로 36/1 LD 삼중 통풍되는 Randcastle Taskmaster 1000

슬래브 출구: 2인치 냉각 롤과 회전 감게를 갖는 Randcastle 6 인치 가요성 립 다이

실시예 A

다음의 구성성분들을 총 10 kg의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC LF	58.75	Aqualon (Hercules)
프로필렌 글리콜 FCC, NF	3	Spectrum
자일리톨 NF	5.25	Roquette
쓴맛 차폐제	2	Ungerer
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
스너프	25	Bruton
페퍼민트 풍미제	2	Ungerer
TiO2	2	DNP International
총	100

건조 블랜드를, rpm을 180으로 맞추고 배럴 온도를 초기 존에 대해 230℉로 맞추고 이후 존과 슬롯 다이에 대해 300℉로 맞춘 단일 나사 압출기 (L/D ration 36)에 공급하였다. 압출기에 재료를 시간당 7kg의 속도로 공급하였다. 풍미제의 액체베이스를 압출기로부터 배출하였다. 슬롯 다이를 30 mil로 맞추었다. 슬롯 다이의 폭은 10 인치였다. 시트를 제거(take off) 롤러로 압출하였고 두께는 13 mils이었고 어느 배면 재료를 사용하지 않고 롤러에 감았다. 압출기에서 재료의 잔류시간은 대략 90 초였다. 두께를 측정하고 웨브에 걸쳐 롤 전체의 균일성을 측정하였다.

시트는 유연하고 튼튼했다. 조각들을 1 인치 바이 1 인치의 치수로 절단하였다. 조각들을 부러트리지 않고 180 도로 접을 수 있었다. 이들 조각들을 접어 상부 잇몸에 놓았고 용해 시간은 12 내지 25분이었다. 타액이 더 많이 존재하는 더 긴 잇몸에 놓았을 때, 접힌 샘플들의 용해 시간은 8 내지 15 분을 나타냈다. 긴 용해 시간은 긴 시간 동안 뚜렷한 민트 향을 가져왔다. 이것은 통상의 주조 박막과 주조 필름 호흡 청정제의 지속 효과를 상당히 연장하였다. 본 실시예의, 그러나 담배가 없는 조성물이 긴 지속적인 호흡 정정제로서 매우 유용하다는 것을 관찰하였다.

실시예 B

다음의 구성성분들을 총 3 kg의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC ELF	56	Aqualon (Hercules)
자일리톨 NF	5.5	Roquette Malitisorb P200
쓴맛 차폐제	3	Ungerer
슈크랄로스	2.5	Tate & Lyle
덱스트로메토르판-이온교환 수지염 (46.9% 덱스트로메토르판/53.1% 폴라크릴렉스 수지)	11.25	Cambrex
Ca 실리케이트	6	J M Huber
CaCO3	11	Speciality Minerals
체리풍미제	2	Ungerer
Red	0.75	Keystone Red # 40
TiO2	2	DNP International
총	100

건조 블랜드를, rpm을 180으로 맞추고 배럴 온도를 초기 존에 대해 160℉로 맞추고 이후 존과 슬롯 다이를 240℉로 증가시킨 단일 나사 압출기 (L/D ration 36)에 공급하였다. 압출기에 재료를 시간당 7kg의 속도로 공급하였다. 풍미제의 액체베이스를 압출기로부터 배출하였다. 슬롯 다이를 30 mil로 맞추었다. 슬롯 다이의 폭은 10 인치였다. 시트를 제거 롤러로 압출하였고 두께는 15 mils이었고 어떠한 배면 재료를 사용하지 않고 롤러에 감았다. 압출기에서 재료의 잔류시간은 대략 90 초였다. 두께를 측정하고 웨브에 걸쳐 롤 전체의 균일성을 측정하였다.

시트는 유연하고 튼튼했다. 조각들을 절단하였고 부러뜨리지 않고 180 도로 반복적으로 접을 수 있었다. 이들 조각들을 4명의 건강한 지원자에게 샘플화하였고 각각의 지원자들은 맛이 뛰어나다고 보고하였고, 따라서 수지산염 결합의 강도가 압출 공정을 통해 유지되었다는 것을 확인하였다.

약물/수지산염 입자는 공정 중 그 외관이 변함없이 최종 시트에서 관찰되었다. 이들 조각을 용기에 분리없이 놓았고 서로의 조각의 분리가 유지됨을 관찰하였고(즉, 달라붙지 않음); 롤 스톡에서의 점착도 관찰되지 않았다.

실시예 C

다음의 구성성분들을 총 4 kg의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC ELF	54	Aqualon (Hercules)
자일리톨 NF	5	Roquette Malitisob P200
쓴맛 차폐제	1.5	Ungerer
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
페닐레프린-이온교환 수지염 (41.4% 페닐레프린/51.6% 소듐 폴리스피렌 술로네이트 수지)	16	Cambrex
Ca 실리케이트	4	J M Huber
CaCO3	11	Speciality Minerals
페퍼민트	1.5	Ungerer
TiO2	2	DNP International
총	100

건조 블랜드를, rpm을 180으로 맞추고 배럴 온도를 초기 존에 대해 160℉로 맞추고 이후 존과 슬롯 다이를 최대 240℉로 맞춘 단일 나사 압출기 (L/D ration 36)로 공급하였다. 압출기에 재료를 시간당 7kg의 속도로 공급하였다. 풍미제의 액체베이스를 압출기로부터 배출하였다. 슬롯 다이를 30 mil로 맞추었다. 슬롯 다이의 폭은 10 인치였다. 시트를 제거(take off) 롤러로 압출하였고 두께는 16 mils이었고 어느 후면 재료를 사용하지 않고 롤러에 감았다. 압출기에서 재료의 잔류시간은 대략 90 초였다. 두께를 측정하고 웨브에 걸쳐 롤 전체의 균일성을 측정하였다.

시트는 유연하고 튼튼했다. 조각들을 절단하였고 부러뜨리지 않고 180 도로 반복적으로 접을 수 있었다.

이들 조각들을 4명의 건강한 지원자에게 샘플화하였고 각각의 지원자들은 맛이 뛰어나다고 보고하였고, 따라서, 수지산염 결합의 강도가 압출 공정을 통해 유지되었다는 것을 확인하였다. 약물/수지산염 입자는 공정 중 그 외관이 변함없이 최종 시트에서 관찰되었다. 용해 시간은 양호한 볼 점착으로 대략 20+ 분이었다. 이들 조각들을 용기에 분리없이 놓았고 서로의 조각의 분리가 유지됨을 관찰하였고(즉, 달라붙지 않음); 롤 스톡에서 점착도 관찰되지 않았다.

실시예 D

다음의 구성성분들을 총 4 kg의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC ELF	54	Aqualon (Hercules)
자일리톨 NF	5	Roquette Malitisorb P200
쓴맛 차폐제	2	Ungerer
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
덱스트로메토르판-이온교환 수지염 (46.9% 덱스트로메토르판/53.1% 폴라크릴렉스 수지)	23	Cambrex
Ca 실리케니트	4	J M Huber
CaCO3	5.25	Speciality Minerals
체리풍미제	2	Tobacco Technology
Red	0.75	Keystone Red # 40
TiO2	2	DNP International
총	100

건조 블랜드를, rpm을 180으로 맞추고 배럴 온도를 초기 존에 대해 160℉로 맞추고 이후 존과 슬롯 다이를 최대 240℉로 증가시킨 단일 나사 압출기 (L/D ration 36)에 공급하였다. 압출기에 재료를 시간당 7kg의 속도로 공급하였다. 풍미제의 액체베이스를 압출기로부터 배출하였다. 슬롯 다이를 30 mil로 맞추었다. 슬롯 다이의 폭은 10 인치였다. 시트를 제거 롤러로 압출하였고 두께는 16 mils이었고 어떠한 배면 재료를 사용하지 않고 롤러에 감았다. 압출기에서 재료의 잔류시간은 대략 90 초였다. 두께를 측정하고 웨브에 걸쳐 롤 전체의 균일성을 측정하였다.

시트는 유연하고 튼튼했다. 조각들을 절단하였고 부러뜨리지 않고 180 도로 반복적으로 접을 수 있었다.

이들 조각들을 4명의 건강한 지원자에게 샘플화하였고 각각의 지원자들은 맛이 뛰어나다고 보고하였고, 따라서, 수지산염 결합의 강도가 압출 공정을 통해 유지되었다는 것을 확인하였다. 약물/수지산염 입자는 공정 중 그 외관이 변함없이 최종 시트에서 관찰되었다. 용해 시간은 양호한 볼 점착으로 대략 20+ 분이었다. 이들 조각들을 용기에 분리없이 놓았고 서로의 조각의 분리가 유지됨을 관찰하였고(즉, 달라붙지 않음); 롤 스톡에서 점착도 관찰되지 않았다.

실시예 E

다음의 구성성분들을 총 8 kg의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC ELF	54	Aqualon (Hercules)
자일리톨 NF	5	Roquette Malitisorb P200
쓴맛 차폐제	1.5	Ungerer
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
키토산	25
Ca 실리케이트	2	J M Huber
CaCO3	7	Speciality Minerals
페퍼민트	2	Ungerer
TiO2	2	DNP International
총	100

제품을 실시예 B에 기재된 방법에 따라 압출하였다. 이것은 다양한 크기의 조각들로 절단된 키토산 키트의 매우 좋은 롤을 가져왔다. 이 제품은 전신용 및 상처 케어용으로 사용하였다 (당연히 풍미제는 제거된다). 제품은 두께가 16 mil 이었다.

실시예 F

다음의 구성성분들을 총 5 kg의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC ELF	52	Aqualon (Hercules)
자일리톨 NF	5.25	Roquette Malitisorb P200
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
벤조카인 USP	5	Changzhou Sunlight
옥수수 전분	31	Argo
Red # 40	0.75	Colorcon
체리	2	Ungerer
TiO2	2	DNP International
총	100

제품을 실시예 B의 방법에 따라 압출하였고 웨브가 두께 15 mil로 균일하다는 것을 발견하였다. 220 mg 조각들을 다이 펀치를 이용하여 웨브로부터 절단하였다. 4명의 건강한 지원자에서 혀 위와 볼 구강 모두에서 활성성분을 목으로 방출하도록 제품을 시험하였다. 번호매김 효과를 매우 강하게 인식하였고 제품들은 볼 구강에서 20 내지 30분 동안 지속하였다.

제품은 상당히 높은 수준의 점착성을 나타내었고, 이것은 벤조카인이 가소제로서 작용하려는 경향에 기인하였다. 제품이 롤 스톡에서 서로 점착하는 것을 막기 위해 배면 층 또는 더스팅을 사용하여야 한다는 것을 관찰하였다

실시예 G

다음의 구성성분들을 총 5 kg의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
PEO 1105	5.5	Dow (Colorcon)
PEO N80	30.94	Dow (Colorcon)
PEO N10	13.75	Dow (Colorcon)
HPC LF	4.81	Aqualon (Hercules)
말티톨	12.75	Roquette
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
담배	25	Bruton
비타민 E TPGS	2	Eastman Chemical
페퍼민트 풍미제	2	Ungerer
시트프산 NF CL-131	1	Spectrum
TiO2	0.25	DNP International
총	100

건조 블랜드를, rpm을 180으로 맞추고 배럴 온도를 초기 존에 대해 230℉로 맞추고 이후 존과 슬롯 다이에서 300℉로 맞춘 단일 나사 압출기 (L/D ration 36)로 공급하였다. 압출기에 재료를 시간당 7kg의 속도로 공급하였다. 풍미제의 액체베이스를 압출기로부터 배출하였다. 슬롯 다이를 30 mil로 맞추었다. 슬롯 다이의 폭은 10 인치였다. 시트를 제거 롤러로 압출하였고 두께는 12 mils이었고 어떠한 배면 재료를 사용하지 않고 롤러에 감았다. 압출기에서 재료의 잔류시간은 대략 90 초였다.

두께를 측정하고 웨브에 걸쳐 롤 전체의 균일성을 측정하였다.

시트는 유연하고 튼튼했다. 조각들을 1인치 바이 1 인치의 치수로 절단하였다. 조각들을 부러뜨리지 않고 180 도로 반복적으로 구부릴 수 있었다. 이 제제화는 점막점착을 증명한다.

실시예 H

다음의 구성성분들을 총 10kg의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC LF	53.75	Aqualon (Hercules)
프로필렌 글리콜 FCC, NF	3	Spectrum
자일리톨 NF	5.25	Roquette
쓴맛 차폐제	2	Ungerer
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
담배	30	Bruton
페퍼민트 풍미제	2	Ungerer
TiO2	2	DNP International
총	100

건조 블랜드를, rpm을 180으로 맞추고 배럴 온도를 초기 존에 대해 230℉로 맞추고 이후 존과 슬롯 다이에서 300℉로 맞춘 단일 나사 압출기 (L/D ration 36)로 공급하였다. 압출기에 재료를 시간당 7kg의 속도로 공급하였다. 풍미제의 액체베이스를 압출기로부터 배출하였다. 슬롯 다이를 30 mil로 맞추었다. 슬롯 다이의 폭은 10 인치였다. 시트를 제거 롤러로 압출하였고 두께는 13 mils이었고 어떠한 배면 재료를 사용하지 않고 롤러에 감았다. 압출기에서 재료의 잔류시간은 대략 90 초였다.

두께를 측정하고 웨브에 걸쳐 롤 전체의 균일성을 측정하였다.

시트는 유연하고 튼튼했다. 조각들을 1인치 바이 1 인치의 치수로 절단하였다. 조각들을 부러뜨리지 않고 180 도로 구부릴 수 있었다. 이 제제화는 점막점착을 증명한다. 이 조각들을 접고 상부 잇몸에 놓았고 용해 시간은 12 내지 25분이었다. 타액이 더 많이 존재하는 하부 잇몸에 놓았을 때, 이들은 용해시간이 8 내지 15의 용해 시간을 나타내었다.

실시예 I

다음의 구성성분들을 총 11lbs의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC LF	59.25	Aqualon (Hercules)
프로필렌 글리콜 FCC, NF	2	Spectrum
자일리톨 NF	5.25	Roquette
쓴맛 차폐제	2	Ungerer
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
담배	25	Bruton
페퍼민트 풍미제	2	Ungerer
TiO2	2	DNP International
총	100

이 조성물을 실시예 A에 따른 공정에 따라 압출하였고, 유사하게 균일한 제품 웨브를 가져왔다. 예상과 같이, 글리세린의 감소는 생성 시트의 두께의 감소를 가져왔다.

실시예 J

다음의 구성성분들을 총 6 lbs의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC ELF	61	Aqualon (Hercules)
자일리톨 NF	6	Roquette
쓴맛 차폐제	2	Ungerer
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
담배	25	Bruton
페퍼민트 풍미제	2	Ungerer
TiO2	2	DNP International
총	100

이 조성물을 실시예 A의 방법에 따라 압출하였고, 유사하게 균일한 제품 웨브를 생성하였다. 다른 제제에 함유된 가소제, 즉, 프로필렌 글리콜의 제거는 시트의 유연성과 강도에 불리하게 작용하지 않았다. 샘플을 롤로부터 절단하였고, 60일의 관찰 기간에 걸쳐 유연성과 강도를 유지하였다. 가소제의 부재는 극단적인 기후 조건에서 안정성 (및 점착성 부족)에 바람직하였다.

실시예 K

다음의 구성성분들을 총 6 lbs의 양에 대해 해밀톤 8 컵 해밀톤 비치/퀴진아트형 식품 가공기에서 다중 배치를 사용하여 건조 블랜드로 혼합하였다.

구성성분	%	공급자
HPC LF	57	Aqualon (Hercules)
자일리톨 NF	5	Roquette
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
전분	6.25	Argo
담배	25	Bruton
체리	2	Ungerer
TiO2	2	DNP
Red # 40	0.75	Lognis
총	100

건조 블랜드를, rpm을 180으로 맞추고 배럴 온도를 초기 존에 대해 260℉로 맞추고 이후 존과 슬롯 다이에서 260℉로 맞춘 단일 나사 압출기 (L/D ration 36)로 공급하였다. 압출기에 재료를 시간당 7kg의 속도로 공급하였다. 풍미제의 액체베이스를 압출기로부터 배출하였다. 슬롯 다이를 30 mil로 맞추었다. 슬롯 다이의 폭은 10 인치였다. 시트를 제거 롤러로 압출하였고 두께는 13 mils이었고 어떠한 배면 재료를 사용하지 않고 롤러에 감았다. 압출기에서 재료의 잔류시간은 대략 90 초였다. 두께를 측정하였고 웨브에 걸쳐 그리고 롤을 통해 균일하다는 것을 측정하였다.

시트는 조성물에 어느 통상의 가소제의 부재에도 불구하고 유연하고 튼튼했다. 롤을 검사하였고 조성물에 전분을 첨가한 것이 점착을 더욱 감소시키는 작용을 한다는 것을 인식하였다. 조각들을 1인치 바이 1 인치의 치수로 절단하였다. 조각들을 부러뜨리지 않고 180 도로 구부릴 수 있었다. 이 제제화는 점막점착을 증명한다. 이 조각들을 접고 상부 잇몸에 놓았고 용해 시간은 12 내지 25분이었다. 타액이 더 많이 존재하는 하부 잇몸에 놓았을 때, 이들은 용해시간이 8 내지 15의 용해 시간을 나타내었다. 또한 실리케이트도 이 역할을 할 수 있다는 것을 관찰하였다. 전분과 실리케이트의 첨가는 극단적인 기후 조건에서 점착을 피하는데 바람직하다는 것을 관찰하였다.

실시예 L

실시예 K에서 제조된 시트를 절단하였고 플라스틱 하키 퍽 스타일 용기에 쌓았다. Bruton의 코담배를 용기에 뿌렸다. 추가의 손실 담배가 용기를 열었을 때 용기에 달콤한 향을 주었다는 것을 발견하였다. 이에 더하여, 용기를 시트 조각의 점착이 관찰됨 없이 극한 온도 및 습도에 노출하였다. 이것은 손실 담배가 조각들 사이의 분리를 유지하는 역할을 하는 것에 기여하였다.

실시예 M

실시예 A로부터 절단한 조각 중량이 350 mg인 조각들을 반으로 접고 4명의 건강한 지원자들의 볼 구강에서의 붕해 시간을 시험하였다. 볼 구강에서의 붕해는 65분 내지 80분이 걸렸다.

실시예 N

pH가 제품의 안정성을 결정하는가를 측정하기 위한 시험을 실시하였다. 실시예 A의 시트를 용해시켰다 - 물 20 g에 시트 10 g. Oakton pH 미터를 사용하여, pH가 6.8임을 측정하였다. 동일한 재료를 두 달 후에 동일한 양식으로 시험하였고, 그 결과는 6.71이었다.

실시예 O

하기 조성물 6 파운드를 혼합하고 실시예 A의 방법에 따라 압출하였다. 중탄산나트륨을 포함하는 조성물의 pH에 대한 효과를 측정하는 시험을 수행하였다. pH는 7.34로 측정되었다.

구성성분	%	공급자
HPC LF	53	Aqualon (Hercules)
프로필렌 글리콜 FCC, NF	3	Spectrum
자일리톨 NF	5.25	Roquette
쓴맛 차폐제	2	Ungerer
슈크랄로스	2	Tate & Lyle
스너프	25	Bruton
체리	4	Tabacco Technology
Red # 40	0.75	Colorcon
소듐바이카보네이트	1	Armin Hammer
TiO2	2	DNP
시트르산	1
글리세린	1
총	100

실시예 P

인장/ 찢김 시험

실시예 A로부터의 샘플을 Baker 0-25 lb 스프링 규모의 하부 후크에 부착된 내구성이 강한 바인더 칩에 상부 말단을 클립으로 고정시키고 또 다른 내구성이 강한 바인더 클립에 하부 말단을 클립으로 고정시켰다. 시험 샘플의 저부가 고정된 내구성이 강한 바인더 클립을 10 lb로 고정된 게이지로 샘플 제품이 손상(찢어짐)될 때까지 천천히 잡아당겼다. Listerine PocketPaks® 구강청결 스트립 (쿨 민트) (바로 구입)은 0.5 파운드에서 손상되었고, Monosol Rx, LLC의 캐치, 콜드 및 알러지 스트립은 0.25 lbs.에서 손상된 반면, 본 발명에 따른 담배/NICOTINE 시트는 7.5 lbs에서 손상되었다.

이러한 인장 결과가 매우 중요한 주요 원인 중 하나는, 두 비교 제품의 샘플에서 나타나는 바와 같이, 인장 강도의 부족이 슬리팅과 포장에서 매우 문제가 되기 때문이다. 롤이 끊어지면, 제조 라인이 멈추게 된다. 본 발명의 제품과 같이, 적합한 제품은 슬리팅과 포장에서 유지하기에 충분한 찢김 내성을 가져야 한다.

실시예 Q

본 발명의 담배 볼 시트 중의 니코틴의 생물학적 이용가능성 대 Nulife Chewettes 중의 니코틴의 생물학적 이용가능성:

이 실시예는 담배 75 mg을 함유하는 실시예 A의 시트를 이용하였다.

무연 담배로부터 니코틴 흡수는 담배 만족도의 결정적 요소라고 널리 인식되고 있다. 무연 담배로부터 니코틴 섭취는 널리 연구되어왔다. 대부분의 공중 보건 전문가들은 Swedish SNUS 스타일 무연 담배가 현재 판매되는 무연 담배 제품 중 최고의 니코틴 흡수를 제공한다고 믿는다. "스웨덴 스누스의 비교적 높은 니코틴 전달은 궐련과 유사하고, 니코틴검, 약용 드롭스, 흡입제 및 코 스프레이를 포함하는 대부분의 기존 니코틴 대체 치료법보다 훨씬 높다" ("Is Low-nicotine Marlboro snus really snus," Jonathan Foulds and Helena Furberg, Harm Reduction Journal 2008 5:9 참조).

선두 SNUS 제조사 Swedish Match는 그것의 Gothiatek 표준의 일부로서 Erik Lunell 및 Marienne Lunell에 의해 수행된 니코틴 흡수 연구에 참여하였다. Lunell 연구의 제목은 "2-mg Nicorette® 츄잉검과 비교한 4가지 유형의 스웨덴 수누스의 사용 후 정상상태 니코틴 플라즈마 수준: 교차 연구." (Nicotine & Tobacco Research Volume 7, Number 3 (June 2005) 397-403)이다.

Gothiatek cited Lunell 연구에서, 환자들은 - 일단 12시간 중 각 1시간 - 스웨덴산 SNUS의 4개의 다른 강도 중 하나, 그리고 다른 시간 간격에서 니코틴 검 2 mg을 취했다. 그 결과 니코틴 플라즈마 농도 곡선을 도 7에 나타내었다.

Lunell 연구는 2 mg 검으로부터의 니코틴 흡수는 "캐치 드라이 미니(Catch Dry Mini)"로부터의 니코틴 흡수의 사실상 거울임을 증명한다. 캐치 드라이 미니는 담배 300 mg을 함유하는 SNUS 파우치이다 (Lunell 참조). 니코틴 플라즈마 수준은 담배 800 mg을 함유하는 캐치 리코리스에 의한 2 mg 검의 거의 두 배였다.

본 발명을 시험하기 위해, (환자에게 각 시간 동안 추가의 투여량이 투여된 Lunell 연구와 구별하기 위해) 단일 투여 연구를 6명의 환자에게서 담배 75 mg을 함유하는 담배 시트로부터의 니코틴 흡수를 2mg 검과 비교하기 위해 수행하였다. 니코틴 플라즈마 농도 시간 곡선을 표 8에 나타내었다.

더욱 특별히, 공개, 무작위, 두-처리, 두-기간, 두-순서, 단일 투여량, 교차 비교가능한 생물학적 이용가능성 연구를 본 발명의 담배 제품 시트의 니코틴과 Ceejay Healthcare Private Ltd., India (Positive Healthcare LLC, New York, USA과의 기술 제휴)의 (니코틴 2 mg과 동등한 니코틴 Polacrilex USP를 함유하는) Nulife Chewettes 의 것과 비교하여, 6 명의 건강한 성인 남성에게서 식이 조건하에서 각 투여 사이에 최소한 7일 유실 시간으로 수행하였다.

연구 제품(들):

시험: 본 발명의 담배 볼 시트의 단일 경구 투여량 75 mg (이하 "FT-TBF"로 명명).

참조: Ceejay Healthcare Private Ltd., India (Positive Healthcare LLC, New York, USA와의 기술 제휴)에서 제조된 (니코틴 2mg과 동등한 Nicotine Polacrilex USP를 함유하는) Nulife Chewettes의 단일 경구 투여.

이 연구는 ICH - 우수한 임상 사례에 대한 안내, 인도의 좋은 임상 사례 가이드 (2005), ICMR - 인간 참가자에 대한 바이오 메티칼 연구에 대한 윤리 지침 (2006) 및 헬싱키 선언에서 선언된 원칙 (WMA General Assembly, Tokyo 2004)에 따라 수행되었다.

본 연구의 목적은 (1) 건강한 성인 남성에게서 식이 조건하에서 두 제품에서의 니코틴의 비교 생물학적 이용가능성을 조사하고, 그리고 (2) FT-TBF 및 Nulife Chewettes의 임상 상태, 부작용, 상대적 안정성 및 내성 평가를 모니터링하는 것이다. 건강한, 성인 남성 지원자는 지원자 패널로부터 선택되었고 인구통계학, 의학, 개인 및 가족사, 및 일반 실험을 포함하는 연구에서의 포함 기준에 대해 스크린하였다. 더욱이, 흉부 X-선, ECG, 혈액학적, 생화학적, 혈청학적 및 소변 분석과 같은 실험실 연구를 스크리닝 과정의 일부로서 수행하였다. 평가에서의 사전 점검을 선택된 건강한 지원자에 대해 수행하였다. 알콜 호흡 분석 및 약물 남용 시험을 모든 선택된 개체에서 수행하였다. 모든 개체들은 의료/치료사, 물리적 시험, 실험실 연구, ECG 및 X-선에 의해 측정한 바에 따르면 건강하였고 연구의 포함 및 배제 기준을 만족하였다.

모든 개체에게 투여 2시간 전에 표준 식이를 제공하였다. 개체들은 흡연/알콜/탄산음료/ 포도 또는 포도 함유 제품/크산틴 함유 제품이 연구 지속 동안 내내 금지되었다. 개체들에게는 투여 전 후 15분 동안 음식 또는 음료를 먹는 것을 금지하였다. FT-TBF 75 mg 또는 Nulife Chewettes 2 mg을 개체에게 기간 I 05/04/08 및 기간 II 12/04/08에 오전 9시 30분에 투여하였다. 하나의 연구 기간에 시험 제품을 투여받은 개체는 무작위 스케줄에 따라 다른 기간에는 참조 제품을 받았다. 구 기간 사이에는 7일의 휴약기간이 있었다. 각각의 기간에, 총 14 혈액 샘플 (각각 1 x 5 ml)을 00.00 hour (투여 전), 투여 후 00.08, 00.16, 00.25, 00.50, 00.75, 01.00, 01.25, 01.50, 02.00, 03.00, 04.00, 06.00 및 08.00 시에 수집하였다. 이 연구에서 개체당 취해진 혈액의 총 부피는 약 166 ml였다. 수집 후, 혈액 샘플을 혈장을 분리하기 위해 4℃에서 10분 동안 3000 rpm에서 원심분리하였다. 모든 혈장 샘플을 이중으로 분취하였고(2 sets) -20℃에서 보관하였다. 혈장 샘플의 첫 1 ml를 첫번째 분취물로 수집하였고 남은 혈장 샘플의 양을 두번째 분취물로 수집하였다. 모든 개체들을 부작용에 대해 관찰하였다.

분석물 니코틴, 코티닌 및 국제 표준 메토프롤롤을 Phenomenex Strata-X 33Jm, 30mg/1 ml SPE 카트리지를 사용하는 고체상 추출방법에 의해 인간 EDTA 혈장의 분취 0.250 ml로부터 추출하였다. 샘플을 Phenomenex Luna HILIC 200A, 100x 2mm, 5J 칼럼을 사용한 질량 스펙트럼 (LC-MS/MS)이 결합된 액체 크로마토그래피에 주입하였다. 이동상은 1OmM 암모늄 포르메이트 완충액 (pH 3.5): 아세토니트릴 (10:90)의 혼합물로 이루어진다. 피크 면적 비율법으로 정량화하였다. 가중 (1/x2) 선형 회기를 수행하여 분석물의 농도를 측정하였다. 본 발명의 담배 볼 시트 (FT-TBF) 또는 Nulife chewettes의 단일 경구 투여량을 각 기간에 투여하였다. 처리 단계들을 각각의 약물 투여 사이에 7일간의 휴약기간에 의해 분리하였다.

모든 개체들에게 2회의 처리를 할당하였다. FT-TBF 투여에 이어서, 모든 개체들은 시트가 완전히 용해될 때까지 시트를 보유하였다. 시트가 완전히 용해되는데 19~34분이 걸렸다. 연구의 임상 단계의 결론 후, 생명 징후 측정 및 연구-후 실험실 시험은 개체들의 건강 상태에 중요한 변화가 없음을 확인하였다. 두 제제식 모두 잘 견디었고 제제 사이에 관찰된 안정성 프로파인에서 관련된 차이는 없었다.

샘플 분석을 질량 스펙트럼(LC-MS/MS)을 사용하여 수행하였다. 연구 동안, 개체들은 정상 활력을 가졌고 알러지 반응은 보고되지 않았다. 데이타 분석 후, 세험 제품 (FT-TBF)이 참조 제품 (R)인 Ceejay Healthcare Private Ltd., India의 (니코틴 2mg에 상응하는 니코틴 Polacrilex USP를 함유하는) Nulife Chewettes 보다 우수한 생물학적 이용가능성을 나타낸다는 것을 관찰하였다.

Cmax, AUC_t 및 AUC_inf에 대한 시험 및 참조의 니코틴의 PK 계수들은 각각 5.66, 19.54, 27.30 및 3.89, 15.30, 22.87 였다. 니코틴과 코티닌에 대한 시험 및 참조의 Vz (분포 용적)은 각각 14260188.25, 488454.45 및 4319888.30, 127879.28 이고 제거 (CI)는 또한 각각 3378838.03, 110488.18 및 153492.40, 9106.64과 같은 니코틴과 코티닌에 대한 시험 및 참조의 더 나은 프로필을 기술한다.

앞에서:

Cmax= 특정된 시간 간격에 걸친 최대 측정 혈장 농도

AUC_t= 선형 사다리꼴법에 의해 산출된 바에 따른, 시간 0에서부터 최종 측정가능 농도까지의, 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적.

AUC_inf= 시간 0에서부터 무한까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적. AUCO-∞ 는 AUC0-t의 합 더하기 최종 측정가능 혈장 농도 대 제거율 상수의 비로 산출된다.

AUC_Extrap= 혈장 농도 대 시간 하의 외삽 면적

VZ 최종 단계를 기준으로 하는 분포 용적

CI= 총 클리어런스, CL= 투여량/AUC로 산출한다

MRTlast= 약물 농도 프로파일이 무한히 외삽되지 않고, 최종 측정 농도를 포함하는 값까지를 기준으로 할 때의 평균 잔류 시간:

MRTlast = AUMClast /AUClast

MRTINF= 약물 농도 프로파일이 무한히 외삽될 때의 평균 잔류 시간

AUMClast= 최종 관찰에 대해 계산된 순간 곡선 아래의 면적

TBF=담배 구강 필름 (시트)

CRF= 사례 보고 형태

AE= 부작용

ANOVA= 분산 분석

모든 개체의 혈액에서 니코틴의 농도의 평균을 본 발명의 샘플 (곡선 40)과 참조 샘플 (곡선 41)에 대해 시간에 대해 도 8에서 플롯하였다.

본 발명의 75 mg 담배 시트의 Cmax(최대 혈장 농도)는 5.66으로 2 mg 검의 평균 Cmax(최대 혈장 농도) 3.89와 비교하여 - 참조 검을 30% 초과한다. 75 mg 담배 시트의 평균 AUCinf (0 내지 무한까지의, 혈장 온도 대 시간 곡선 아래의 면적)는 27.30으로 2 mg 검의 평균 AUCinf 22.87과 비교하여 참조 검을 16% 초과한다.

이 연구의 의미는 현재 발명된 시트에 함유된 담배의 니코틴 생물학적 이용가능성의 극적인 강화이다. 75 mg 시트는 2 mg 니코틴 검보다 상당히 많은 니코틴을 전달하고, 반면 Lunell 연구는 300 mg SNUS 파우티는 니코틴 전달에 대해 2 mg 니코틴 검과 거의 닮았다.

실시예 R

니코레트 10 조각, 각각 1.2 mg을 물에 담궈 치클 코팅을 떼어내고; 치클 코팅을 떼어낸 후, 각각의 조각은 이제 각각 1mg 이었고, 그러므로, 10 개는 총 10 mg이었다. 이 10 mg을 실시예 A의 출발 조성물 30 mg에 첨가하고, 전체적으로 혼합하고 냉각 포일 두 조각 사이에서 가열하여 시트를 형성하였다. 대조 실시예로서, 실시예 A의 출발 조성물 10 mg을 시트로 제조하였다. 500 mg 조각을 둘로 잘랐다. 대조예 A를 5분 동안 흡수시키고 중량을 155 mg으로 낮추었다. 7 분에, 대조 추적이 존재하였다. 그리고 나서, 흡수 시험을 500mg 니코레트 (25% 또는 125mg은 검 베이스이다)에서 실시하고 5분에 277 mg으로 측정되었고, 7 분에 261 mg, 그리고 10 분에 237 mg으로 측정되었다. 그러므로 니코레트에 사용된 불용성 중합체, polachlex는 물에 녹지 않으므로 용해 시간을 연장한다고 결론 지었다.

시험을 대조 실시에 500 MG에 대해 반복하여 다음 결과를 얻었다:

2 분 흡수 시험 : 462 mg.

4 분 : 301 mg.

5 분 : 119 mg.

7 분 : 흔적.

시험을 불용성 중합체 (polacrilex) 와 125 mg. 검 베이스를 갖는 실시예 p 500 mg으로 반복하였다:

2 분 : 470 mg.

4 분 : 370 mg.

5 분 : 310 mg.

7 분 : 275 mg.

10 분 : 230 mg.

불용성 중합체는 용해 시간을 늘릴 것으로 결론지었다. 이것은 또한 원하지 않는 맛의 미립자를 운반할 것이다. (Polacrilex는 수소 형태로 공급되는 매우 정제된 가교 폴리아크릴성 공중합체이다. 이 중합체는 다음과 같은 기술적 특성을 갖는다:

수지의 유형 : 약산 양이온 교환 수지

매트릭스 구조 : 가교된 폴리아크릴성 공중합체

작용기 : 카르복실성

물리적 형태 : 백색 내지 회색 미세 자유 유동 분말

이온성 형태 : 수소

입자 크기(US 메쉬): + 100 - 0%

+ 200 - 15% max.

- 200 - 85% min.

총 교환 용량 : 10.0 meq/dry gram (min)

용해도 : 모든 통상의 용매에서 불용성)

실시예 S

실시예 A의 출발 조성물 5 파운드를 실시예 A와 동일한 방법으로 혼합하였다. 다이가 완전히 열리고 제거 롤러가 천천히 닫히는 것을 제외하고는 동일한 반응 조건을 시트를 추출하는데 사용하였다. 이것은 시트의 두께를 25 mil 까지 증가시키는 효과를 갖는다. 조성물이 나사의 rpm을 180 rpm으로부터 증가시킴에 의해 여전히 두껍게 제조될 수 있다는 것을 관찰하였다. 1 in² 조각으로 절단하였고 용해하는데 대략 45분이 걸렸다. 롤은 제조시 및 주변 상태에 90일 동안 노출 후 유연하다는 것을 발견하였다.

실시예 T

롤 스톡을 실시예 A의 조성과 방법으로 제조하고 통상적인 방법으로 작은 조각으로 잘게 잘랐다. 실시예 A의 조성물 3 파운드를 잘게 자른 재료 30%를 포함하여 혼합하였다. 그리고 나서 이 새로운 재료를 실시예 A의 공정 계수에 따라 압출하였다. 압출된 롤 스톡은 우수하였고 실시예 A에 따라 제조된 롤 스톡과 구별할 수 없었다. 그러므로, 본 발명의 방법은 폐기물 재료의 재생을 지지한다는 것을 관찰하였다.

실시예 U

실시예 A의 출발 조성물 1 파운드를 실시예 A와 동일한 방법에 의해 혼합하였다. 혼합물을 두 조각의 알루미늄 포일 사이에서 압축하였다. 포일 샌드위치된 재료를 325℉의 핫플레이트와 핫 아이언 사이에서 샌드위치 하였고, 이것을 샌드위치로 압착하였다. 열과 압력은 조성물을 시트로 용융시켰다. 생성된 시트는 두께가 고르지 않았고 평균 두께는 30 mils 이고 유연하였다.

실시예 V

실시예 A의 압출 조성물의 샘플들을 검증된 제3자의 실험실로 보내어 그들의 니코틴 농도를 평가하였다. 결과는 다음과 같다:

이 결과의 리뷰는 니코틴 농도의 표준 분산에서 나타난 바와 같이 조각들의 우수한 함량 균일성을 증명하였다.

Claims (126)

1. 전체 조성물의 20 중량%를 초과하는 양의 하나 이상의 열가소성 중합체 및 담배 이외의 생체활성제를 포함하는 조성물로, 폴리카보필은 함유하지 않는 비수성 압출성 조성물.
2. 제1항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 또는 그들의 염을 함유하지 않는 것인 비수성, 압출성 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 그들의 염, 그리고 가소제를 함유하지 않는 것인 비수성, 압출성 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 그들의 염, 가소제 및 폴리에틸렌 산화물을 함유하지 않는 것인 비수성, 압출성 조성물.
5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 열가소성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
6. 제5항에 있어서, HPC는 HPCLF, HPCELF 또는 HPCEF를 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 폴록사머, 압출성 카보하이드레이트, 폴리에틸렌 글리콜, PVP, 폴리 비닐 알콜, 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트) 공중합체, 폴리 비닐 아세테이트, 폴리(메틸비닐 에테르/말레산 무수물) 공중합체, 풀루란, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸세룰로스 (HPMC), 무정형 폴리사카라이드 및 폴리카보필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
8. 제1항에 있어서, 하나 이상의 열가소성 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)를 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
9. 제1항에 있어서, 생체활성제는 건식 분말인 비수성, 압출성 조성물.
10. 제1항에 있어서, 생체활성제는 비수성 액체인 비수성, 압출성 조성물.
11. 제10항에 있어서, 생체활성제는 시메티콘인 비수성, 압출성 조성물.
12. 제1항에 있어서, 점막 점착 강화제를 더욱 포함하는 것인 비수성, 압출가능조성물.
13. 제12항에 있어서, 점막 점착 강화제는 폴리에틸렌 글리콜인 비수성, 압출성 조성물.
14. 제1항에 있어서, 조성물의 pH를 조절하기 위한 완충제를 더욱 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
15. 제14항에 있어서, 완충제는 상기 조성물이 사용자의 구강에 존재할 때 조성물에 pH 3 내지 9를 제공하는 양으로 존재하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
16. 제14항에 있어서, 완충제는 상기 조성물이 사용자의 구강에 존재할 때, 조성물에 pH 6 내지 8을 제공하는 양으로 존재하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
17. 제1항에 있어서, 조성물은 10 중량% 미만의 물을 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
18. 제1항에 있어서, 생체활성제는 수용성인 비수성, 압출성 조성물.
19. 제1항에 있어서, 생체활성제는 물에 수불용성인 비수성, 압출성 조성물.
20. 제1항에 있어서, 풍미제를 더욱 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
21. 제1항에 있어서, 압출성 조성물은 가소제를 더욱 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
22. 제21항에 있어서, 가소제는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 글리세롤 및 수용성 식용 폴리올 중 하나 이상에 존재하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
23. 제22항에 있어서, 가소제는 열가소성 중합체의 중량을 기준으로 최대 30%의 양으로 존재하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
24. 제21항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 HPC을 포함하고 가소제는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
25. 제1항에 있어서, 하나 이상의 열가소성 중합체는 수용성 중합체를 포함하는 것인 비수성, 압출성 조성물.
26. 제1항에 있어서, 하나 이상의 열가소성 중합체는 전체 조성물의 30중량% 이상의 양으로 함유되는 것인 비수성, 압출성 조성물.
27. 제1항에 있어서, 하나 이상의 열가소성 중합체는 전체 조성물의 최대 50중량%까지 함유되는 것인 비수성, 압출성 조성물.
28. 제1항에 있어서, 생체활성제는 이온교환수지를 포함하는 것인 비수성 압출성 조성물.
29. 제1항에 있어서, 생체활성제는 키토산을 포함하는 것인 비수성 압출성 조성물.
30. 하나 이상의 열가소성 중합체와 담배 이외의 생체활성제를 포함하는 비수성 조성물을 압출 또는 고온용융 성형하여 제조된 시트를 포함하는 압출된 생체활성 제품으로, 상기 조성물은 폴리카보필을 함유하지 않고, 상기 시트는 하나 이상의 열가소성 중합체와 생체활성제가 분포된 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 사용자의 점막에서 용해되어 생체활성제가 사용자에게 지속방출되는 것인 압출된 생체활성 제품.
31. 제30항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체들의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 또는 그들의 염을 함유하지 않는 것인 압출된 생체활성 제품.
32. 제30항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 그들의 염, 그리고 가소제를 함유하지 않는 것인 압출된 생체활성 제품.
33. 제30항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 이들의 염, 가소제 그리고 폴리에틸렌 옥사이드를 함유하지 않는 것인 압출된 생체활성 제품.
34. 제30항에 있어서, 시트가 직사각형 형태인 압출된 생체활성 제품.
35. 제34항에 있어서, 시트의 두께는 10 내지 50 mils인 압출된 생체활성 제품.
36. 제30항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드 (POE)를 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
37. 제30항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
38. 제37항에 있어서, HPC는 HPCLF, HPCELF 또는 HPCEF를 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
39. 제30항에 있어서, 생체활성제가 분말 형태인 압출된 생체활성 제품.
40. 제30항에 있어서, 생체활성제가 비수성 액체 형태인 압출된 생체활성 제품.
41. 제30항에 있어서, 점막 흡수 강화제를 더욱 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
42. 제30항에 있어서, 조성물의 pH를 조절하기 위한 완충제를 더욱 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
43. 제42항에 있어서, 완충제는 조성물이 사용자의 구강에 존재할 때, 제품의 pH를 2.5 내지 9로 제공하는 양으로 존재하는 것인 압출된 생체활성 제품.
44. 제30항에 있어서, 생체활성제는 이온교환 수지를 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
45. 제44항에 있어서, 생체활성 제품은 두께가 10 mil 보다 큰 시트 형태인 압출된 생체활성 제품.
46. 제30항에 있어서, 생체활성 제품은 두께가 10 mil 보다 큰 시트 형태인 압출된 생체활성 제품.
47. 제30항에 있어서, 생체활성제는 키토산을 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
48. 제30항에 있어서, 압출된 조성물은 4 중량% 미만의 물을 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
49. 제30항에 있어서, 풍미제를 더욱 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
50. 제30항에 있어서, 가소제를 더욱 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
51. 제50항에 있어서, 가소제는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 글리세롤 중 하나 이상인 압출된 생체활성 제품.
52. 제51항에 있어서, 가소제는 열가소성 중합체의 중량을 기준으로 최대 30%의 양으로 존재하는 것인 압출된 생체활성 제품.
53. 제50항에 있어서, 가소제는 열가소성 중합체 중량을 기준으로 최대 30%의 양으로 존재하는 것인 압출된 생체활성 제품.
54. 제53항에 있어서, 시트는 구강에서 용해되기 위해 평균 해리 시간이 5 내지 50분이고 두께가 대략 10 ~ 50 mil인 압출된 생체활성 제품.
55. 제30항에 있어서, 시트는 인장강도가 4 lbs 이상인 압출된 생체활성 제품.
56. 제30항에 있어서, 시트는 ±10% 범위의 균일성을 갖는 것인 압출된 생체활성 제품.
57. 제30항에 있어서, 하나 이상의 열가소성 중합체가 전체 조성물의 20 중량% 이상의 양으로 함유되는 것인 압출된 생체활성 제품.
58. 제30항에 있어서, 하나 이상의 열가소성 중합체는 수용성 중합체를 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
59. 제30항에 있어서, 조성물은 80 중량% 미만의 생체활성제를 함유하는 것인 압출된 생체활성 제품.
60. 점막 조직에 놓일 수 있는 형태의, 하나 이상의 열가소성 중합체와 담배 이외의 생체활성제를 포함하는 비수성 조성물을 포함하고 (상기 조성물은 폴리카보필을 함유하지 않는다), 편안함과 생체활성제 장전에 어울리는 표면적과 약 10 ~ 50 mil의 두께를 갖는 시트 형태의 조성물에서 측정된, 평균 해리 시간이 5 내지 10분인 압출된 생체활성 제품.
61. 제60항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르 및 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 또는 그들의 염을 함유하지 않는 것인 압출된 생체활성 제품.
62. 제60항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아클릴산, 이들 중합체들의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 수용성 염, 및 그들의 염, 그리고 가소제를 함유하지 않는 것인 압출된 생체활성 제품.
63. 제60항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르 및 말레산 또는 무수물의 수용성 염, 및 그들의 염, 가소제 그리고 폴리에틸렌 옥사이드를 함유하지 않는 것인 압출된 생체활성 제품.
64. 제60항에 있어서, 생체활성제는 이온교환 수지를 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
65. 제64항에 있어서, 생체활성 제품은 두께가 10 mil 보다 큰 시트 형태인 압출된 생체활성 제품.
66. 제60항에 있어서, 생체활성 제품은 두께가 10 mil 보다 큰 시트 형태인 압출된 생체활성 제품.
67. 제60항에 있어서, 생체활성제는 키토산을 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
68. 제60항에 있어서, 풍미제를 더욱 포함하는 것인 압출된 생체활성 제품.
69. 제60항에 있어서, 생체활성 제품이 시트 형태인 압출된 생체활성 제품.
70. 제60항에 있어서, 조성물은 생체활성제를 50 중량% 미만으로 함유하는 것인 압출된 생체활성 제품.
71. 하나 이상의 열가소성 중합체 및, 담배 이외의 생체활성제와 이온교환수지를 포함하는 생체활성물질을 포함하는, 압출된 시트 형태의 압출된 생체활성 제품.
72. 제71항에 있어서, 시트의 두께가 10 mil을 초과하는 것인 압출된 생체활성 제품.
73. 열가소성 중합체 매트릭스와 니코틴을 포함하고, 단일 투여량으로 투여했을 때 최대 측정된 니코틴 플라즈마 농도가 4 ng/ml를 초과하는 압출된 생체활성 니코틴 함유 제품.
74. 전체 조성물의 20 중량% 보다 많은 양의 하나 이상의 열가소성 중합체와 담배 이외의 생체활성제를 포함하는 비수성 조성물 (조성물은 폴리카보필을 함유하지 않는다)을 비수성 조성물의 압출 시트를 형성하도록 압출기를 통해 압출하는 것을 포함하는, 단위 제형의 제조방법.
75. 제74항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 또는 그들의 염을 함유하지 않는 것인 방법.
76. 제74항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 그들의 염, 그리고 가소제를 함유하지 않는 것인 방법.
77. 제74항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 그들의 염, 가소제 및 폴리에틸렌 옥사이드를 함유하지 않는 것인 방법.
78. 제74항에 있어서, 생체활성제는 이온교환수지를 포함하는 것인 방법.
79. 제78항에 있어서, 압출시트는 두께가 10 mil을 초과하는 것인 방법.
80. 제78항에 있어서, 생체활성제 대 이온교환수지의 비가 0.1 :100 내지 100:0.1인 방법.
81. 제74항에 있어서, 압출시트는 두께가 10 mil을 초과하는 것인 방법.
82. 제74항에 있어서, 생체활성제는 키토산을 포함하는 것인 방법.
83. 제74항에 있어서, 조성물의 압출은 기체를 조성물에 주입함이 없이 수행되는 것인 방법.
84. 제74항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 포함하는 것인 방법.
85. 제74항에 있어서, 하나 이상의 중합체는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 포함하는 것인 방법.
86. 제74항에 있어서, 압출시트는 두께가 10 내지 50 mils인 방법.
87. 제74항에 있어서, 조성물은 생체활성제가 분해되지 않을 충분히 낮은 온도에서 그리고 충분히 짧은 시간 동안 압출되는 것인 방법.
88. 제74항에 있어서, 조성물은 200℉ 미만의 온도에서 압출되는 것인 방법.
89. 제74항에 있어서, 조성물은 350℉ 이하의 온도 및 2분 이하의 시간 동안 압출되는 것인 방법.
90. 제74항에 있어서, 조성물은 400℉ 이하의 온도 및 2분 이하의 시간 동안 압출되는 것인 방법.
91. 제74항에 있어서, 비수성 조성물은 풍미제를 더욱 포함하는 것인 방법.
92. 제91항에 있어서, 비수성 조성물 풍미제는 액체 형태이고 압출기는 통풍되는 것인 방법.
93. 제74항에 있어서, 압출기는 통풍되는 것인 방법.
94. 제74항에 있어서, 비수성 조성물은 가소제를 더욱 포함하는 것인 방법.
95. 제94항에 있어서, 가소제는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 글리세롤 및 수용성 식용 폴리올 중 하나 이상인 방법.
96. 제95항에 있어서, 가소제는 열가소성 중합체의 중량을 기준으로 최대 30%의 양으로 존재하는 것인 방법.
97. 제94항에 있어서, 가소제는 열가소성 중합체의 중량을 기준으로 최대 30%의 양으로 존재하는 것인 방법.
98. 제74항에 있어서, 다수의 더 작은 시트를 형성하기 위해 압출된 시트를 절단하는 것을 더욱 포함하는 방법.
99. 제98항에 있어서, 각각의 더 작은 시트들은 직사각형의 얇은 줄무늬 형태 또는 타원 형태인 방법.
100. 제99항에 있어서, 시트는 길이가 1/16 인치 내지 4 인치, 폭이 1/16 인치 내지 4 인치 그리고 두께가 5 내지 50 mils인 직사각형 얇은 스티립 형태인 방법.
101. 제98항에 있어서, 압출 시트의 버려지는 부분을 압출기의 삽입구로 재활용하는 것을 더욱 포함하는 방법.
102. 제74항에 있어서, 압출 시트의 롤을 형성하기 위해 압출 시트를 롤에 대해 감는 것을 더욱 포함하는 방법.
103. 제74항에 있어서, 압출 시트를 하나 이상의 롤러의 일부 주변으로 통과시키는 것을 더욱 포함하는 방법.
104. 제103항에 있어서, 하나 이상의 롤러는 매끄럽거나 또는 결이 있는 것인 방법.
105. 제74항에 있어서, 압출 시트가 두 롤러 사이의 거리와 상응하는 두께를 갖도록 압출 시트를 두 롤러 사이로 통과시키는 것을 더욱 포함하는 방법.
106. 제74항에 있어서, 두께 게이지를 사용하여 압출 시트의 두께를 모니터링함에 의해 압출 시트의 두께를 제어하고, 압출기를 송출하는 송출기와 모니터링된 두께를 기준으로 다이를 통해 비수성 조성물을 펌프하는 펌프의 압력을 제어하는 것을 더욱 포함하는 방법.
107. 제103항에 있어서, 하나 이상의 롤러는 압출 시트의 하나 이상의 면에서 표면에 고안을 제공하도록 그라비아된 것인 방법.
108. 제74항에 있어서, 압출기는 단일 스크류 압출기인 방법.
109. 제108항에 있어서, 비수성 조성물은 단일 스크류 압출기를 통해 압출되는 것인 방법.
110. 제74항에 있어서, 압출기는 일정 압력에서 다이를 통해 비수성 조성물을 펌프하기 위해 펌프를 갖는 이중 나사 압출기인 방법.
111. 제74항에 있어서, 압출기는 다이 및 다이에서의 압력을 제어하기 위한 펌프를 포함하는 것인 방법.
112. 제74항에 있어서, 조성물은 공정 중 90초 미만 동안 열에 노출되는 것인 방법.
113. 생체활성 제품에서 사용자에게 니코틴을 전달하는 방법으로,
     하나 이상의 열가소성 중합체와 니코틴을 포함하는 압출 비수성 조성물을 포함하는 생체활성 물질의 시트를 제공하고; 그리고
     시트를 사용자의 구강, 구개 또는 혀 밑에 놓는 것을 포함하는 단계를 포함하는 방법.
114. 제113항에 있어서, 구강에 시트를 놓기 전에 V-형으로 접힌 시트를 형성하도록 시트 길이의 대략 중간점에서 시트를 구부리는 것을 더욱 포함하는 방법.
115. 제113항에 있어서, 비수성 조성물은 구강 청정 물질을 포함하고 상기 방법은 연장된 기간 동안 사용자에게서 신선한 호흡을 유도하는 것인 방법.
116. 제113항에 있어서, 조성물은 폴리카보필을 함유하지 않는 것인 방법.
117. 제113항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 또는 그들의 염을 함유하지 않는 것인 방법.
118. 제113항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 그들의 염, 그리고 가소제를 함유하지 않는 것인 방법.
119. 113항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 그들의 염, 가소제 그리고 폴리에틸렌 옥사이드를 함유하지 않는 것인 방법.
120. 응고제의 투여방법으로,
     하나 이상의 열가소성 중합체와 응고제를 포함하는 압출된 비수성 조성물을 포함하는 생체활성 제품의 시트를 제공하고; 그리고
     시트를 사용자의 상처 위 또는 상처에 놓는 것을 포함하는 방법.
121. 제120항에 있어서, 응고제는 키토산인 방법.
122. 제120항에 있어서, 조성물은 폴리카보필을 함유하지 않는 것인 방법.
123. 제120항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 또는 그들의 염을 함유하지 않는 것인 방법.
124. 제120항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 그들의 염, 그리고 가소제를 함유하지 않는 것인 방법.
125. 제120항에 있어서, 조성물은 폴리카보필, 카보머, 아크릴성 중합체, 폴리아크릴산, 이들 중합체의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염, 및 그들의 염, 가소제 그리고 폴리에틸렌 옥사이드를 함유하지 않는 것인 방법.
126. 하나 이상의 열가소성 중합체와 담배 이외의 생체활성제를 포함하는 압출된 비수성 조성물을 포함하는 생체활성 제품의 시트 (상기 시트는 사용자에게 생체활성제의 단일 투여량을 투여하기 위한 크기이다) 및 시트를 밀봉하는 포장을 포함하는 일회용 패키지.
     

Images