BRPI0708068A2 - pelìculas bucais passíveis de desintegração - Google Patents

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disintegrating buccal
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Christopher Edward Frankhauser
Stepham Meyer
Greg Slominski
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Novartis Ag
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Abstract

PELìCULAS BUCAIS PASSìVEIS DE DESINTEGRAçãO. Trata-se de uma película solúvel em água que se desintegra na cavidade bucal de modo a fornecer um agente ativo. A película passível de desintegração inclui pelo menos um polímero solúvel em água e um agente ativo. Também sao fornecidos métodos de preparação da película bucal passível de desintegração e para uso da película passível de desintegração na administração de uma dose efetiva de um agente ativo na cavidade bucal para absorção através da mucosa bucal. De acordo com certas modalidades, a película passível de desintegração inclui pelo menos um polímero solúvel em água e um ativo da nicotina.

Description

PELÍCULAS BUCAIS PASSÍVEIS DE DESINTEGRAÇÃO
A presente invenção refere-se a películas bucaispassíveis de desintegração destinadas ao fornecimento e àliberação de um agente ativo no interior da cavidade bucal.De acordo com determinadas modalidades, a invenção serefere a uma película bucal de desintegração lenta contendouma nicotina ativa para o fornecimento e a liberação nointerior da cavidade bucal. A película bucal dedesintegração lenta maximiza a absorção da nicotina ativaatravés da mucosa bucal e alivia o desejo pela nicotina.
ANTECEDENTES
Fumar produtos do tabaco, como cigarros, charutos ecachimbos, apresenta sérios riscos à saúde do usuário dotabaco. Adicionalmente, o uso de produtos do tabaco semfumaça, como mascar (tanto o tabaco de folhas largas como ode folhas estreitas) e cheirar o tabaco, pode resultar emsérios riscos à saúde do usuário.
Embora os sérios riscos à saúde associados ao usodos produtos do tabaco apresentem farta documentação esejam amplamente noticiados, muitos usuários habituais nãosão capazes de abandonar o uso dos produtos do tabaco. Aincapacidade de abandonar o uso dos produtos do tabaco podeser atribuída essencialmente ao fato de o usuário terdesenvolvido dependência da nicotina que está presente nosprodutos do tabaco. A dependência da nicotina se manifestacomo desejo por nicotina. Portanto, um usuário de tabacoviciado em nicotina deve continuar a fazer uso dos produtosdo tabaco para reabastecer o nível de nicotina no sangue,satisfazendo desta forma o desejo por nicotina.
A fim de abandonar com sucesso o uso dos produtosdo tabaco, o usuário de tabaco viciado em nicotina devesuperar o desejo por nicotina, reduzindo, portanto, odesejo de fazer uso dos produtos do tabaco. Certas terapiasde reposição de nicotina foram desenvolvidas para auxiliaro usuário habitual do tabaco a abandonar o uso dos produtosdo tabaco. Estas terapias de reposição de nicotina seesforçam em substituir temporariamente parte da nicotina nosangue que é perdida quando um usuário habitual abandona ouso dos produtos do tabaco.
As terapias de reposição de nicotina foramdesenvolvidas e são fornecidas em diversas formas doproduto. Os produtos de reposição da nicotina incluem, porexemplo, gomas de mascar contendo nicotina, inaladorescontendo nicotina, adesivos transdérmicos contendonicotina, comprimidos contendo nicotina, e pirulitoscontendo nicotina. As gomas de mascar, comprimidos eadesivos contendo nicotina desfrutam de imenso sucessocomercial.
Um produto comercialmente disponível a base de gomade mascar contendo nicotina está disponível sob a marcaNICORETTE. As gomas de mascar contendo nicotina sãogeralmente fornecidos como pedaços de goma de mascarmastigável. O usuário remove um pedaço individual da gomade mascar com nicotina da embalagem e o coloca no interiorda cavidade bucal. Enquanto mastiga a goma de mascar, anicotina é liberada da goma de mascar e é absorvida pelamucosa bucal. As gomas de mascar contendo nicotina,entretanto, devem ser usadas em intervalos regulares a fimde manter níveis constantes da nicotina no sangue.
As gomas de mascar contendo nicotina podem serusados para aliviar o desejo agudo experimentado pelousuário do tabaco, que é tentar abandonar o uso do fumo oudos produtos do tabaco sem fumaça. Por exemplo, um únicopedaço de goma de mascar pode ser auto-administrado por umindivíduo em resposta a um desejo agudo por nicotina. 0dito uso da goma de mascar de nicotina resulta tipicamenteem um aumento dos níveis de nicotina no sangue, de modo aanular o desejo por nicotina. 0 usuário do tabaco deveauto-administrar repetidamente gomas de mascar contendonicotina a fim de manter constantes os níveis de nicotinano sangue.
Os adesivos transdérmicos contendo nicotinacomercialmente disponíveis incluem, por exemplo, NICODERM,NIC0TR0L e HABITROL. Os adesivos transdérmicos de nicotinasão geralmente fornecidos como um adesivo dotado de umsuporte para o adesivo coberto por um forro de liberaçãopara proteger o adesivo. 0 usuário do adesivo remove oforro de liberação de modo a expor o suporte do adesivo. 0suporte é então aplicado a um local adequado sobre a dermedo usuário, conseqüentemente aderindo o adesivo ao usuário.
Ao longo do tempo, a nicotina é liberada do adesivo e sedifunde através da derme para o sangue. Os adesivostransdérmicos contendo nicotina são úteis para a relativamanutenção das concentrações dos níveis no sangue ao longodo tempo, fornecendo ao usuário uma infusãosubstancialmente contínua de nicotina, enquanto o adesivoestiver sendo usado.
Os comprimidos contendo nicotina podem ser usadosde modo semelhante à goma de mascar contendo nicotina, demodo a promover o alívio do desejo por nicotina. Oscomprimidos contendo nicotina comercialmente disponíveisincluem, por exemplo, os comprimidos vendidos sob as marcasCOMMITS, STOPPERS, NIQUITIN e NICOTINELLS. Semelhante aosadesivos contendo nicotina, um usuário de tabaco, em vez deoptar pelo uso de um produto do tabaco, pode auto-administrar um comprimido contendo nicotina para aliviar odesejo por nicotina.
Embora os produtos comercialmente disponíveis parareposição de nicotina forneçam determinado grau de alíviodos desejos constantes e agudos por tabaco, ainda há umanecessidade contínua de se fornecer um alívio mais efetivodo desejo, e auxiliar o usuário do tabaco a abandonar o usodos produtos do tabaco.
Foram desenvolvidas películas para a transmissão deum agente farmacologicamente ou cosmeticamente ativo pormeio da cavidade bucal. As películas geralmente compreendempelículas solúveis em água que desintegram no interior dacavidade bucal e liberam o agente ativo que estáincorporado à película. A nicotina foi incorporada empelículas solúveis em água que, mediante a desintegração dapelícula, liberam a nicotina na cavidade bucal. A técnicaanterior se concentrou nas películas finas solúveis em águapara a obtenção de uma rápida desintegração ou dissoluçãona cavidade bucal, a fim de aliviar o desejo agudo pornicotina. Para essas películas de desintegração rápida, osestudos estimam que uma absorção sistêmica do ativo danicotina representa meramente 25% da quantidade total denicotina ativa inicialmente presente na unidade bucal dedosagem da película. Este baixo nível de absorção danicotina ativa pela mucosa bucal pode ser diretamenteatribuído à rápida desintegração da película bucal, o quenão permite tempo suficiente para a permeação da mucosa.Assim, a grande maioria do ativo da nicotina presente napelícula bucal é simplesmente engolida.
As películas bucais contendo nicotina da técnicaanterior, entretanto, não visam à dificuldade associada àmaximização da absorção da nicotina ativa através da mucosabucal. Portanto, permanece a necessidade na técnica de umapelícula bucal de desintegração mais lenta que sedesintegre em uma taxa que maximize a absorção do ativo danicotina através da mucosa bucal, por meio da qual seforneça efetivamente uma dose do ativo da nicotina para ousuário em quantidade suficiente para reduzir ou eliminaros desejos por nicotina associados à interrupção do uso dotabaco.
SUMÁRIO
É fornecida uma película bucal para a transmissão eliberação de um agente ativo no interior da cavidade bucal.
A composição da película bucal fornece uma películamucoadesiva com desintegração e liberação lenta ouretardada do agente ativo a partir da película. A taxa dedesintegração da película e de liberação do agente ativo dapelícula, nas condições da cavidade bucal, maximiza aabsorção do agente ativo através da mucosa bucal.
De acordo com certas modalidades, a dita películabucal compreende, ao menos, cerca de 4 5 porcento de, aomenos, um polímero formador de película solúvel em água,com base no peso da película seca, e um agente ativo.
De acordo com outras modalidades, a película bucalcompreende uma mistura de um oxido de polialquileno e umpolímero de celulose, em que a taxa do dito óxido depolialquileno em relação ao dito polímero de celulosepresente na dita película é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5,e um agente ativo.
De acordo com modalidades adicionais, a películabucal compreende, ao menos, um polímero formador depelícula solúvel em água e um agente ativo, em que a ditapelícula bucal mantém, ao menos, a integridade parcial euma capacidade de liberação do agente ativo após aexposição in vitro à solução artificial de saliva humanapor pelo menos 15 minutos.
É fornecido um método para preparar uma películabucal de desintegração lenta a partir de pelo menos umpolímero formador de película solúvel em água e um agenteativo.
De acordo com certas modalidades, o método parapreparar uma película bucal de desintegração lentacompreende misturar em conjunto, ao menos, um polímeroformador de película solúvel em água, um agente ativo e umsolvente para formar uma mistura; e formar uma película apartir da mistura, em que a dita película compreende pelomenos 45 por cento em peso do dito ao menos um polímeroformador de película solúvel em água, com base no pesototal da película seca.
De acordo com outras modalidades, o método parapreparar uma película bucal de desintegração lentacompreende misturar em conjunto, ao menos um polímero deóxido de polialquileno, ao menos um polímero de celulose eum agente ativo para formar uma mistura; e formar umapelícula a partir da mistura, em que a taxa do ditopolímero de óxido de alquileno em relação ao dito polímerode celulose presente na dita película seca é de cerca de
1:2 a cerca de 1:5.
De acordo com modalidades adicionais, o método parapreparar uma película bucal de desintegração lentacompreende misturar em conjunto, ao menos, um polímeroformador de película solúvel em água e um agente ativo paraformar uma mistura; e formar uma película a partir damistura, em que a dita película bucal mantenha ao menos aintegridade parcial e uma capacidade de liberação do agenteativo após a exposição in vitro à solução artificial desaliva humana por pelo menos 15 minutos.
É fornecido adicionalmente um método para usar umapelícula bucal de desintegração lenta para administrar umaquantidade efetiva de agente ativo na cavidade bucal.
De acordo com certas modalidades, o método paraadministração de um agente ativo compreende o fornecimentode uma película bucal de desintegração lenta compreendendopelo menos 45 por cento em peso de pelo menos um polímeroformador de película solúvel em água, com base no peso dapelícula seca, e um agente ativo; e introduzir a ditapelícula no interior da cavidade bucal.
De acordo com outras modalidades, o método paraadministração do agente ativo compreende o fornecimento deuma película de desintegração lenta compreendendo umamistura de um óxido de polialquileno e de um polímero dacelulose, em que a taxa do dito óxido de polialquileno emrelação ao dito polímero de celulose presente na ditapelícula seca é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5, e um agenteativo; e introduzir a dita película no interior da cavidadebucal.
De acordo com modalidades adicionais, o método paraadministração do agente ativo compreende o fornecimento deuma película bucal de desintegração lenta, compreendendo aomenos um polímero formador de película solúvel em água e umagente ativo, em que a dita película bucal mantém, aomenos, a integridade parcial e uma capacidade de liberaçãodo agente ativo após a exposição in vitro à soluçãoartificial de saliva humana por pelo menos 15 minutos, eintroduzir a dita película no interior da cavidade bucal.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um gráfico mostrando os resultados deuma liberação de nicotina in vitro a partir de trêspelículas bucais diferentes em comparação com uma liberaçãode nicotina a partir da película da técnica anterior.
A Figura 2 é um gráfico mostrando os resultados deum teste de permeação da mucosa in vitro.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A invenção refere-se a uma película fina dedesintegração lenta para fornecimento e liberação de umagente cosmeticamente ativo, ou de um agentefarmacologicamente ativo na cavidade bucal para absorçãoatravés da mucosa bucal. De acordo com certas modalidades,as composições da película bucal para fornecimento eliberação de um agente ativo contêm um ativo de nicotinapara o fornecimento e a liberação em uma cavidade bucal deum indivíduo, de modo que o ativo da nicotina é absorvidoatravés da mucosa bucal e penetra diretamente na circulaçãosistêmica do indivíduo.
A forma de dosagem pode ser uma películamucoadesiva em uma única camada ou em camadas múltiplas,que compreende ao menos um polímero formador de películasolúvel em água e uma quantidade efetiva de um agenteativo. A película mucoadesiva se desintegra quando aplicadaà cavidade bucal para liberar o agente ativo, que é entãoabsorvido através da mucosa bucal e atinge diretamente acirculação sistêmica.
De acordo com certas modalidades, a película bucalcompreende pelo menos cerca de 4 5 por cento em peso de umou mais polímeros formadores de película solúveis em água,com base no peso total da película seca. A película finapassível de desintegração inclui um agentefarmacologicamente ativo que é compatível com o(s) polímeroformador de película solúvel em água. 0 agente ativoincorporado na película bucal é liberado mediante adesintegração da película e pode ser absorvido através damucosa bucal. A composição da película bucal passível dedesintegração é tal que o tempo de desintegração dapelícula bucal na cavidade bucal é superior a 30 segundos epode atingir 15 minutos ou mais. 0 "tempo de desintegração"é o tempo em que a película bucal integral se decompõe enão é mais reconhecida como uma unidade integral após sercolocada em contato com a saliva, água ou solventesemelhante. A unidade de dosagem integral mantém aintegridade parcial e a capacidade de liberação do agenteativo por pelo menos 15 minutos após a exposição à soluçãoartificial de saliva humana.
A película bucal compreende ao menos um polímeroformador de película solúvel em água. Os polímerosformadores de película solúveis em água que são adequadospara uso na presente invenção incluem, mas não serestringem a, celulose, derivados da celulose, óxidos depolialquileno, glicóis de polialquileno, gomas deocorrência natural ou sintética, polímeros de ácidoacrílico, copolímeros de ácido acrílico, polímeros de ácidometacrílico, copolímeros de ácido metacrílico,poliacrilamidas, carragena, pullunan, polivinilpirrolidona, álcool de polivinila, ácido algínico,copolímeros de álcool de polivinil-glicol, sais de ácidoalgínico, polímeros de carbóxivinil e misturas dessassubstâncias.
Sem limitação, os derivados adequados de celuloseincluem celuloses alquila, como a metil celulose e a etilcelulose, alquil celuloses substituídas, como a hidroxietilcelulose. hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbóximetil celulose, sais de alquilceluloses substituídas, como a carbóximetil celulose desódio e misturas dessas substâncias.
Sem limitação, as gomas apropriadas incluem goma dexantano, goma de tragacanto, goma de guar, goma de acácia,goma arábica e misturas dessas substâncias.
A película bucal de desintegração lenta podecompreender uma mistura de óxido de polietileno e dehidroxipropil metilcelulose como polímeros formadores depelícula solúveis em água. Os polímeros formadores depelícula óxido de polietileno e hidroxipropil metilcelulosepodem estar presentes na película seca em quantidadesuperior a 45 por cento em peso, com base no peso total dapelícula bucal seca.
De acordo com certas modalidades, os polímerosformadores de película óxido de polietileno e hidróxipropilmetilcelulose podem estar presentes na película seca emquantidade superior a 45 por cento em peso a cerca de 90por cento em peso, com base no peso total da película bucalseca. De acordo com outras modalidades, os polímerosformadores de película óxido de polietileno e hidróxipropilmetiIcelulose podem estar presentes na película seca emquantidade superior a 4 5 por cento em peso a cerca de 7 5por cento em peso, com base no peso total da película bucalseca. De acordo com modalidades adicionais, os polímerosformadores de película óxido de polietileno e hidróxipropilmetiIcelulose podem estar presentes na película seca emquantidade superior a 4 5 por cento em peso a cerca de 50por cento em peso, com base no peso total da película bucalseca.
De acordo com certas modalidades, a película bucalpassível de desintegração compreende uma mescla ou misturade um óxido de polialquileno, um polímero de celulose e umagente ativo. A taxa do óxido de polialquileno em relaçãoao polímero de celulose na película seca pode ser de 1:2 a1:5.
De acordo com certas modalidades ilustrativas, apelícula bucal passível de desintegração compreende umamistura de óxido de polietileno e de hidróxipropilmetilcelulose. Sem limitação, um polímero adequado de óxidode polietileno para uso na película bucal estácomercialmente disponível na The Dow Chemical Company sob amarca POLYOX. Os polímeros de óxido de polietileno POLYOXsão polímeros formadores de película solúveis em água não-iônicos que podem ser calandrados, extrudados, moldados porinjeção ou fundidos. Os pesos moleculares dos polímeros deoxido de polietileno POLYOX variam entre cerca de 100.000 acerca de 8.000.000. Sem limitação, um polímeroparticularmente adequado de POLYOX que pode ser usado napelícula bucal é o POLYOX N-80. 0 POLYOX N-80 possui umpeso molecular aproximado de 200.000 e uma viscosidade decerca de 65 a cerca de 115 mPa/s (5% em solução aquosa a25 ° C).
Sem limitação, os polímeros de hidróxipropilmetilcelulose adequados para uso na película bucal estãocomercialmente disponíveis na The Dow Chemical Company soba marca METHOCEL. Um polímero particularmente adequado deMETHOCEL que pode ser usado na película bucal é o METHOCELE-50. 0 METHOCEL E-50 é uma hidróxipropil metilcelulose compeso molecular aproximado de 3 0.000.
Uma modalidade especial da invenção é caracterizadapor uma película bucal passível de desintegração quecompreende: pelo menos 45 por cento em peso de um polímeroformador de película solúvel em água, com base no pesototal da película seca; e um agente ativo, em que a ditapelícula bucal passível de desintegração compreende umamistura de um óxido de polialquileno, preferencialmente umóxido de polietileno, e um polímero de celulose,preferencialmente hidróxipropil metilcelulose.
A película bucal é usada para fornecer e liberaruma vasta gama de agentes ativos na cavidade bucal. Aexpressão "agentes ativos" inclui agentes cosmeticamente efarmacologicamente ativos que podem ser fornecidos nacavidade bucal. Exemplos não-Iimitantes de agentes ativosadequados incluem materiais de clareamento dental,refrescadores de hálito, compostos anti-cárie, compostosanti-cálculo, anti-anginais, anti-ansiolíticos, anti-oxidantes, anti-convulsivos, agentes anti-diabéticos,agentes anti-diarréia, agentes anti-epilépticos, agentesanti-inflamatórios, agentes anti-psicóticos, agentes anti-piréticos, agentes anti-espasmódicos, analgésicos, anti-histaminicos, anestésicos locais, compostos anti-bacterianos, desinfetantes, vasoconstritores, hemostáticos,quimioterapêuticos, antibióticos, agentesdessensibilizantes dentais, anti-fúngicos, anti-hipertensivos, anti-enxaqueca, anti-arrítmicos, anti-asmáticos, anti-depressivos, agentes cardíacos,antagonistas do cálcio, ativos do sistema nervoso central,medicamentos para resfriado, medicamentos para tosse,descongestionantes, diuréticos, nicotina, vacinas,peptídeos ou pró-drogas, hormônios, inibidores da bomba depróton, antagonistas do receptor de H2, vitaminas e outrossuplementos nutricionais e dietéticos. A relação acima dosagentes ativos é meramente fornecida para ilustrar os tiposde agentes ativos que podem ser incorporados na películabucal. No entanto, é preciso notar, que qualquer outroagente cosmeticamente ou farmacologicamente ativo ou acombinação de agentes podem ser incluídos na película bucalde desintegração lenta.
A relação dos agentes ativos descrita acima foirealizada com referência à preparação de películas bucaispara fornecimento de agentes humanos cosmeticamente oufarmacologicamente ativos. Todavia, está inserido no escopoda presente invenção incorporar nas películas bucais dedesintegração lenta os agentes veterinários cosmeticamenteou farmacologicamente ativos para fornecimento a animaisinumanos.
De acordo com certas modalidades, a película bucalcompreende pelo menos um polímero formador de películasolúvel em água e um ativo da nicotina como agente ativo. Aexpressão "ativo da nicotina" se refere à base da nicotina,aos derivados da nicotina, aos sais da nicotina, aos saisde derivados da nicotina, aos complexos da nicotina, e àscombinações ou misturas dessas substâncias. Diversos ativosda nicotina são bastante conhecidos na técnica e estãocomercialmente disponíveis.
Os sais de nicotina incluem qualquer salfisiologicamente aceitável, como o hidrocloreto,dihidrocloreto, sulfato, tartrato, bitartrato, cloreto dezinco, salicilato, alginato, ascorbato, benzoato, citrato,edetato, fumarato, Iactato, maleato, oleato e sorbato,formados pela interação da nicotina e de qualquer ácido. Ossais de nicotina particularmente úteis incluem, mas não selimitam a monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina,hidrocloreto de nicotina, dihidrocloreto de nicotina,sulfato de nicotina, monoidrato de cloreto de zinco denicotina, salicilato de nicotina e misturas dessassubstâncias.
Os complexos de nicotina adequados incluem, mas nãose restringem a, óleos de nicotina, nicotina complexada comciclodextrina, nicotina complexada com resinas de polímeroe combinações ou misturas dessas substâncias.
As películas bucais de desintegração lentacompreendem pelo menos um ativo de nicotina em quantidadesuficiente para reduzir ou aliviar os desejos por nicotina.A expressão "pelo menos um ativo de nicotina" se refere auma película bucal contendo um ativo de nicotina ou umamistura com mais de um ativo de nicotina. Em certasmodalidades, a quantidade de ativo de nicotina incluído napelícula bucal é de cerca de 0,25 mg a cerca de 10 mg porunidade da dose.
De acordo com certas modalidades, a quantidade doativo de nicotina incluído na película bucal é de cerca de0,25 mg a cerca de 6 mg por unidade da dose. De acordo comoutras modalidades, a quantidade do ativo de nicotinaincluído na película bucal é de cerca de 0,25 mg a cerca de4 mg por unidade da dose. De acordo com modalidadesadicionais, a quantidade do ativo de nicotina incluído napelícula bucal é de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg porunidade da dose.
As películas bucais passíveis de desintegraçãopodem conter um ou mais dos seguintes componentes: agentesmodificadores do paladar, agentes bioadesivos, agentestamponadores, agentes corantes, agentes estabilizadores,cargas inertes, agentes emulsificantes, intensificadores dapermeação, agentes ajustadores de pH, plastificantes econservantes.
Sem limitação, os agentes modificadores de paladaradequados para uso na película bucal passível dedesintegração incluem flavorizantes, adoçantes, agentesmascaradores do paladar e misturas dessas substâncias. Osagentes modificadores do paladar adequados incluem, mas nãose restringem a, óleos essenciais ou extratos solúveis emágua de mentol, gualtéria, menta, hortelã, baunilha, docede manteiga, chocolate, canela, cravo da índia, limão,laranja, framboesa, rosa, pimenta, violeta, ervas, frutas,morango, uva, abacaxi, pêssego, kiwi, papaya, manga, coco,maçã, ameixa, melancia, nozes, chá verde, toronja, banana,manteiga, camomila, açúcar, dextrose, lactose, manitol,sorbitol, sucrose, sucralose, xilitol, malitol, aspartame,sacarina, sacarina de sódio, ciclamato de sódio, acesulfameK e mel.
Sem limitação, os corantes adequados para uso napelícula bucal passível de desintegração incluem pigmentos,corantes, cores naturais de alimentos que sejam apropriadaspara aplicações alimentares e medicamentosas, como osagentes corantes FD&C e misturas dessas substâncias.
Sem limitação, os agentes estabilizantes adequadospara uso na película fina bucal passível de desintegraçãoincluem agentes quelantes. Os agentes quelantes são usadospara impedir a oxidação da película bucal passível dedesintegração. Um agente quelante particularmente útil é oácido etileno diamino tetra acético (EDTA). Qualquer agentequelante que pode ser incorporado em uma preparaçãofarmacêutica sólida pode ser utilizado na película bucal.
As composições de película bucal podem incluiropcionalmente uma ou mais cargas inertes solúveis em água.Sem limitação, as cargas inertes solúveis em água para usona película bucal passível de desintegração incluemmanitol, xilitol, glicose, frutose, sucrose, sucralose,lactose, trealose, maltodextrina, dextrano, dextrina,amidos modificados, dextrose, sorbitol, dextratos emisturas dessas substâncias.
Sem limitação, os agentes emulsificantes adequadospara uso na película bucal passível de desintegraçãoincluem solubilizantes, agentes umectantes e modificadoresde liberação. Os agentes emulsificantes incluem, mas não serestringem a, derivados de óleo de castor, álcool cetila,etanol, óleos vegetais hidrogenados, álcool de polivinila,simeticone, éster de sorbitan, monoestearato de gliceril,éteres de alquil polioxietileno, estearatos depolioxietileno, poloxamer, polissorbatos e misturas dessassubstâncias.
As composições de película bucal podem incluiropcionalmente pelo menos um plastificante. Osplastificantes adequados que podem ser incluídos nacomposição da película incluem, mas não se restringem a,alquileno glicóis, polialquileno glicóis, glicerol,triacetina, monoglicerídeo deacetilado, dietil salato,trietil citrato, dibutil sebacato, polietileno glicóis esimilares, além de misturas dessas substâncias.
As películas bucais também podem incluiropcionalmente um ou mais "intensificadores de permeação".Um "intensificador de permeação" é um composto sintético ounatural que facilita a absorção de um agente ativo atravésda superfície da mucosa. A expressão "um ou mais" significaque um único intensificador de permeação, ou combinações oumisturas de mais de um intensificador de permeação pode serincluído na película bucal.
A composição da película bucal também pode incluirum ou mais conservantes. Os conservantes adequados incluem,mas não se restringem a, hidroxianisol butilado (BHA),hidroxitolueno butilado (BHC), ácido ascórbico, derivadosde tocoferol, ácido cítrico, parabenos, derivados deparabenos, ácido sórbico, sais de ácido sórbico, benzoatode sódio, ácido propiônico, sais de ácido propiônico, ácidoacético, sais de ácido acético e misturas dessassubstâncias.
São descritos métodos para preparação de películabucal passível de desintegração. De acordo com certasmodalidades, o método para preparação de película bucalpassível de desintegração inclui misturar em conjunto pelomenos um polímero formador de película solúvel em água, umagente ativo, um solvente compatível e, opcionalmente, umou mais componentes opcionais descritos acima de modo aformar uma mistura homogênea. Uma película é formada apartir da mistura do(s) polímero formador de películasolúvel em água, do agente ativo e de componentesadicionais de modo a fornecer uma película bucal passívelde desintegração contendo pelo menos 45 por cento do(s)dito(s) polímero solúvel em água, com base no peso total dapelícula seca.
De acordo com outras modalidades, o método parapreparação de uma película bucal passível de desintegraçãoinclui a mistura conjunta de pelo menos um polímero deóxido de polialquileno, pelo menos um polímero da celulose,um agente ativo, um solvente compatível e, opcionalmente,um ou mais dos componentes opcionais descritos acima demodo a formar uma mistura homogênea. Uma película é formadaa partir desta mistura. Os polímeros polímero-água sãocombinados em conjunto de modo a fornecer uma taxa do ditoóxido de polialquileno em relação ao polímero de celulosena película seca de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.
A mistura homogênea dos componentes da película édesgaseifiçada e revestida uniformemente sobre um substratode fundição em uma espessura pré-determinada e em seguidasubmetida à secagem. Como alternativa, a mistura homogêneapode ser extrudada para formar uma película sobre umsubstrato de fundição. A película seca preparada a partirda fundição ou extrusão é cortada em diversos tamanhos afim de produzir unidades individuais de dosagem. A películaseca pode ser cortada por meio de qualquer método de corteconsagrado, como por exemplo, matriz de corte, corte àlâmina e corte mecânico.
Também são fornecidos métodos para uso de películapassível de desintegração visando administrar uma doseefetiva de um agente ativo na cavidade bucal de umindivíduo. De acordo com as modalidades ilustrativas, ométodo inclui o uso de uma película passível dedesintegração para administrar uma dosagem efetiva denicotina na cavidade bucal de um indivíduo que desejainterromper o uso de produtos do tabaco.
A forma de dosagem em película fina é aplicada àcavidade bucal e adere à superfície da mucosa, como abochecha, palato ou língua, assim que o indivíduo fecha aboca. A película se desintegra e libera o ativo de nicotinapara absorção através da mucosa bucal. Por exemplo, o ativopode ser absorvido pela mucosa sublingual ou pela mucosabucal. A película bucal possui elevada mucoadesividade àmucosa bucal e uma taxa de desintegração lenta. Devido àelevada mucoadesividade e à taxa de desintegração lenta, oativo da nicotina é substancialmente absorvido no ponto deadesão dentro da cavidade bucal. Pelo fato de o ativo denicotina ser absorvido através da mucosa bucal, aquantidade que é engolida do ativo da nicotina é reduzida.A liberação da nicotina da película fina ocorre semmastigação, como mascar ou sorver a película. Praticamentenão há riscos se o indivíduo engasgar ou engoliracidentalmente a forma integral da dosagem, o que podeocorrer com os tabletes, cápsulas ou comprimidos contendonicotina.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são descritos no sentido deilustrar adicionalmente as películas bucais e os métodos depreparação. No entanto, os exemplos abaixo não devem serjamais interpretados como limitações da presente invenção.
Exemplo 1
Uma película bucal passível de desintegração decamada única foi produzida pela preparação de uma soluçãode fundição, e fundindo a película fina a partir da soluçãode fundição. A película bucal compreendeu uma mistura dePOLYOX N80 e METHOCEL E50 na taxa de 1:4.
Preparação da Solução de Fundição
451 g de água deionizada foram colocados em umapanela de aço inoxidável, e aquecidos sobre uma chapaquente a 80°C sob mistura. À solução aquosa foramadicionados 0,03 g do agente corante azul FD&C, 23,55 g dePOLYOX N80 e 47,14 g de METHOCEL E50, e foram misturados emvelocidade de mistura elevada. A panela de aço inoxidávelfoi removida da chapa quente e transferida para um banho deágua e resfriada. Uma vez resfriada a mistura, a panela deaço inoxidável foi removida do banho de água e colocada embanho de gelo, sendo misturada. A panela de aço inoxidávelfoi removida do banho de gelo e adicionou-se uma solução dementol (10,56 g de mentol em etanol), 7,54 g de glicerina,1,95 g de sucralose, 49,53 g de flavorizante hortelã, eálcool etila, sob mistura. Uma solução de nicotina foipreparada adicionando-se 4,01 g de bitartrato de nicotina a20 ml de água deionizada. A solução de bitartrato denicotina foi adicionada ã solução de fundição da películafina.
Fundindo a Película Fina
A solução de fundição foi revestida com umrevestimento de fundição ã base de cloreto de polivinila, efoi submetida à secagem na temperatura de cerca de 700C porcerca de 4 minutos. A película fina passível dedesintegração resultante continha 1 mg de nicotina em 4 84mm2. O quadro abaixo indica a porcentagem em peso de cadacomponente na película seca.
Ingrediente
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Exemplo 2
Uma película bucal passível de desintegração decamada única foi produzida pela preparação de uma soluçãode fundição, e fundindo a película fina a partir da soluçãode fundição. A película bucal compreendeu uma mistura dePOLYOX N80 e METHOCEL E50 na taxa de 1:3.
Preparação da Solução de Fundição300 g de água deionizada foram colocados em umapanela de aço inoxidável, e aquecidos sobre uma chapaquente a 80 0C sob mistura. À solução aquosa foramadicionados 0,02 g do agente corante azul FD&C, 11,77 g dePOLYOX N80 e 35,30 g de METHOCEL E50, e foram misturados emvelocidade de mistura elevada. A panela de aço inoxidávelfoi removida da chapa quente e transferida para um banho deágua e resfriada. Uma vez resfriada a mistura, a panela deaço inoxidável foi removida do banho de água e colocada embanho de gelo, sendo misturada. A panela de aço inoxidávelfoi removida do banho de gelo e adicionou-se uma solução dementol (7 g de mentol em etanol), 5 g de glicerina, 1,3 gde sucralose, 33 g de flavorizante hortelã, e álcool etila,sob mistura. Uma solução de nicotina foi preparadaadicionando-se 6,63 g de bitartrato de nicotina a 30 ml deágua deionizada. A solução de bitartrato de nicotina foiadicionada à solução de fundição da película fina.
Fundindo a Película Fina
A solução de fundição foi revestida com umrevestimento de fundição siliconizado na espessura derevestimento a molhado de 0,62 mm, e foi submetida àsecagem na temperatura de cerca de 700C por cerca de 4minutos. A película fina passível de desintegraçãoresultante continha 1 mg de nicotina em 484 mm2. O quadroabaixo indica a porcentagem em peso de cada componente napelícula seca.
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
Exemplo 3
Uma película bucal passível de desintegração decamada única foi produzida pela preparação de uma soluçãode fundição, e fundindo a película fina a partir da soluçãode fundição. A película bucal compreendeu uma mistura dePOLYOX N80 e METHOCEL E50 na taxa de 1:4.
Preparação da Solução de Fundição
300 g de água deionizada foram colocados em umapanela de aço inoxidável, e aquecidos sobre uma chapaquente a 80°C sob mistura. À solução aquosa foramadicionados 0,02 g do agente corante azul FD&C, 9,41 g dePOLYOX N80 e 37,65 g de METHOCEL E50, e foram misturados emvelocidade de mistura elevada. A panela de aço inoxidávelfoi removida da chapa quente e transferida para um banho deágua e resfriada. Uma vez resfriada a mistura, a panela deaço inoxidável foi removida do banho de água e colocada embanho de gelo, sendo misturada. A panela de aço inoxidávelfoi removida do banho de gelo e adicionou-se uma solução dementol (7 g de mentol em etanol) , 5 g de glicerina, 1,3 gde sucralose, 33 g de flavorizante hortelã, e álcool etila,sob mistura. Uma solução de nicotina foi preparadaadicionando-se 6,63 g de bitartrato de nicotina a 30 ml deágua deionizada. A solução de bitartrato de nicotina foiadicionada à solução de fundição da película fina.
Fundindo a Película FinaA solução de fundição foi revestida com umrevestimento de fundição siliconizado na espessura derevestimento a molhado de 0,62 mm, e foi submetida àsecagem na temperatura de cerca de 70°C por cerca de 4minutos. A película fina passível de desintegraçãoresultante continha 1 mg de nicotina em 484 mm2. 0 quadroabaixo indica a porcentagem em peso de cada componente napelícula seca.
Ingrediente
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Exemplo 4
Uma película bucal passível de desintegração decamada única foi produzida pela preparação de uma soluçãode fundição, e fundindo a película fina a partir da soluçãode fundição. A película bucal compreendeu uma mistura dePOLYOX N80 e METHOCEL E50 na taxa de 1:5.
Preparação da Solução de Fundição
300 g de água deionizada foram colocados em umapanela de aço inoxidável, e aquecidos sobre uma chapaquente a 80 °C sob mistura. À solução aquosa foramadicionados 0,02 g do agente corante azul FD&C, 7,84 g dePOLYOX N80 e 39,22 g de METHOCEL E50, e foram misturados emvelocidade de mistura elevada. A panela de aço inoxidávelfoi removida da chapa quente e transferida para um banho deágua e resfriada. Uma vez resfriada a mistura, a panela deaço inoxidável foi removida do banho de água e colocada embanho de gelo, sendo misturada. A panela de aço inoxidávelfoi removida do banho de gelo e adicionou-se uma solução dementol (7 g de mentol em etanol), 5 g de glicerina, 1,3 gde sucralose, 33 g de flavorizante hortelã, e álcool etila,sob mistura. Uma solução de nicotina foi preparadaadicionando-se 6,63 g de bitartrato de nicotina a 3 0 ml deágua deionizada. A solução de bitartrato de nicotina foiadicionada à solução de fundição da película fina.
Fundindo a Película Fina
A solução de fundição foi revestida com umrevestimento de fundição siliconizado na espessura derevestimento a molhado de 0,585 mm, e foi submetida àsecagem na temperatura de cerca de 700C por cerca de 4minutos. 0 peso de revestimento seco da película foi de0,956 g. A película fina passível de desintegraçãoresultante continha 1 mg de nicotina em 484 mm2. O quadroabaixo indica a porcentagem em peso de cada componente napelícula seca.
<table>table see original document page 26</column></row><table>Exemplo 5
Uma película bucal passível de desintegração decamada única foi produzida pela preparação de uma soluçãode fundição, e fundindo a película fina a partir da soluçãode fundição. A película bucal compreendeu uma mistura dePOLYOX N80 e METHOCEL E50 na taxa de 1:2.
Preparação da Solução de Fundição
458 g de água deionizada foram colocados em umapanela de aço inoxidável, e aquecidos sobre uma chapaquente a 8 0°C sob mistura. À solução aquosa foramadicionados 0,03 g do agente corante azul FD&C, 23,58 g dePOLYOX N80 e 47,12 g de METHOCEL E50, e foram misturados emvelocidade de mistura elevada. A panela de aço inoxidávelfoi removida da chapa quente e transferida para um banho deágua e resfriada. Uma vez resfriada a mistura, a panela deaço inoxidável foi removida do banho de água e colocada embanho de gelo, sendo misturada. A panela de aço inoxidávelfoi removida do banho de gelo e adicionou-se uma solução dementol (10,57 g de mentol em etanol), 7,52 g de glicerina,1,395 g de sucralose, 49,51 g de flavorizante hortelã, eálcool etila, sob mistura. Uma solução de nicotina foipreparada adicionando-se 9,94 g de bitartrato de nicotina a30 ml de água deionizada. A solução de bitartrato denicotina foi adicionada à solução de fundição da películafina.
Fundindo a Película Fina
A solução de fundição foi revestida com umrevestimento de fundição siliconizado na espessura derevestimento a molhado de 0,70 mm, e foi submetida àsecagem na temperatura de cerca de 70°C por cerca de 4minutos. 0 peso do revestimento seco da película foi de1,034 g. A película fina passível de desintegraçãoresultante continha 1 mg de nicotina em 600 mm2. O quadroabaixo indica a porcentagem em peso de cada componente napelícula seca.
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Exemplos 6-8
Liberação do fármaco in vitro
Amostras de películas bucais com dimensões de 1,54cm2 foram colocadas em uma célula de Franz, tendo porsuporte um filtro de Teflon. Uma solução artificial desaliva humana foi preparada a partir de 0,19 g/L de K2PO4,2,38 g/L de Na2HPO4 e 8 g/L de NaCl em água.Aproximadamente 8 ml de solução artificial de saliva,tamponadas em pH 7,4 com HEPES 25 mM e mantidas a 37°C,foram introduzidas na célula de teste Franz.
No início do experimento a saliva artificial foicolocada em contato com a película bucal. 1 ml de amostrasde solução de saliva artificial foi extraído a cada 30segundos durante 15 minutos. Após cada amostragem, o volumeremovido de saliva artificial (1 ml) era reabastecido poruma solução fresca de saliva artificial. As quantidades denicotina liberadas pela película bucal foram determinadaspela análise HPLC das amostras coletadas. Foram efetuadasno total três medições por formulação. Os resultados dosexperimentos para liberação do fármaco in vitro estãoapresentados na Figura 1.
Exemplo 8
Permeação pela mucosa bucal in vitro
Os estudos sobre a permeação pela mucosa bucal invitro foram realizadas a 350C em células de Franz usandotecido da mucosa bucal porcina. 0 tecido da mucosa bucalporcina foi obtido e congelado a -80°C. Imediatamente antesdo uso, o tecido da mucosa bucal porcina foi cortado com umdermátomo até a espessura de 0,8 mm.
Foram adicionados aproximadamente 8 ml de soluçãode saliva artificial tamponada em pH 7,4 com 25 mM de HEPESà célula de Franz. Uma amostra de teste da película bucalfoi colocada na célula de Franz. 0 tecido da mucosa porcinafoi colocado na célula de Franz, sendo promovido seucontato com a película bucal. No início do experimento foipromovido o contato entre a solução de saliva artificial ea película bucal. Após 3 minutos, a solução de salivaartificial foi removida e a célula de Franz foi lavada comágua destilada. Foram adicionados 0,75 ml de solução desaliva artificial fresca e aproximadamente 8 ml de fosfatosalino tamponado (PBS) à célula de Franz. Amostras desolução foram retiradas da célula de Franz em intervalos detempo variados, a saber, 0, 0,5, 1, 2, 3 e 4 horas. Apóscada retirada, o volume de solução removido (1 ml) erareabastecido por uma quantidade equivalente de uma soluçãofresca. As quantidades de nicotina liberadas após 3 minutose que permeiam a mucosa foram determinadas pelo HPLC dasamostras coletadas. Os resultados dos experimentos sobre apermeação bucal in vitro estão apresentados na Figura 2.
Exemplo 9
Protótipos adicionais de películas finas forampreparadas a partir das formulações (A), (B) e (C)compreendendo Methocel™ nos graus E50 e E5 de HPMC emquantidades fixas; e o efeito de uma goma, como a goma dexantano, sobre o tempo de desintegração in vitro foiavaliado.
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Tempo de desintegração in vitro. Todas as trêsformulações, quando em contato com a saliva humana, foramtransformadas em um gel bioadesivo em poucos segundos. (A)desintegrou em poucos segundos; (B) em 4 minutos; e (C) em8 minutos. Portanto, constatou-se que a adição da goma dexantano prolongava o tempo de desintegração. (B) é aformulação preferencial para fornecimento do ativo denicotina à cavidade bucal.
Exemplo 10
Protótipos de película fina de acordo com ainvenção também podem ser preparados incluindo ohidroxipropil de metilcelulose como polímero formador dapelícula e goma arábica. Por exemplo, a goma arábica podeser substituída pela goma de xantano nas formulações (A),(B) e (C) supra, para fornecer perfis de desintegraçãosemelhantes.
As películas bucais passíveis de desintegração sãovantajosas na terapia de reposição de nicotina. Aspelículas bucais são úteis como meio para reduzir ouinterromper o uso do tabaco, como parar de fumar cigarros,charutos, cachimbos, parar de usar tabaco de mascar semfumaça. As películas bucais podem ser usadasconcomitantemente aos programas planejados de redução detabaco. Assim, a presente invenção também se refere amétodos de redução do uso do tabaco, compreendendo aadministração bucal de uma ou mais das películas dedissolução bucal da presente invenção para uma pessoanecessitada da dita redução. Em geral, as películas bucaispassíveis de desintegração podem ser administradas a umindivíduo segundo necessário de modo a impedir ou reduziros desejos por nicotina, dentro dos limites recomendados oupermitidos. As películas de dissolução bucal sãotipicamente administradas de modo que o ativo de nicotinafosse basicamente fornecido à boca de forma transbucal.
Muito embora a presente invenção tenha sidodescrita acima com relação a determinadas modalidadesilustrativas, é preciso compreender que outras modalidadessemelhantes podem ser usadas, ou ainda, que é possívelmodificar ou complementar as modalidades descritas para queessas executem função idêntica à da presente invenção, semse afastar das mesmas. Ainda mais, todas as modalidadesreveladas não são necessariamente alternativas, já quevárias modalidades da invenção podem ser combinadas parafornecer as características desejadas. É possível que osindivíduos versados na técnica imputem variações sem sedesviar do espírito e do escopo da invenção. Portanto, apresente invenção não deve se limitar a uma únicamodalidade ilustrativa, pelo contrário, deve serinterpretada dentro do escopo e da abrangência das citaçõescontidas nas reivindicações anexas.

Claims (31)

1. Película bucal passível de desintegração commuc oade s iν i dade elevada à mucosa bucal e lenta taxa dedesintegração, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:pelo menos 45 porcento em peso de pelo menos umpolímero formador de película solúvel em água, com base nopeso total da película seca; eum agente ativo,em que a dita película bucal mantém pelo menos aintegridade parcial e a capacidade de liberação do agenteativo após a exposição in vitro à solução artificial desaliva humana por pelo menos 15 minutos.
2. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato deque a dita película bucal passível de desintegraçãocompreende cerca de 45 a cerca de 90 porcento em peso dodito pelo menos um polímero solúvel em água, com base nopeso total da película seca.
3. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato deque a dita película bucal passível de desintegraçãocompreende uma mistura de dois polímeros formadores depelícula solúveis em água diferentes.
4. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato deque a dita película bucal passível de desintegraçãocompreende uma mistura de um óxido de polialquileno e umpolímero da celulose.
5. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato deque o dito óxido de polialquileno é um óxido depolietileno, e o dito polímero de celulose é hidroxipropilmetilcelulose.
6. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato deque a taxa do óxido de polietileno em relação aohidroxipropil metilcelulose na película é de cerca de 1:2 acerca de 1:5.
7. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato deque a taxa do óxido de polietileno em relação aohidroxipropil metilcelulose na película é de cerca de 1:2.
8. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato deque a taxa do óxido de polietileno em relação aohidroxipropil metilcelulose na película é de cerca de 1:3.
9. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato deque a taxa do óxido de polietileno em relação aohidroxipropil metilcelulose na película é de cerca de 1:4.
10. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato deque a taxa do óxido de polietileno em relação aohidroxipropil metilcelulose na película é de cerca de 1:5.
11. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato decompreender adicionalmente uma goma.
12. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato decompreender hidroxipropil metilcelulose e goma de xantano.
13. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato decompreender hidroxipropil metilcelulose e goma arábica.
14. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato deque o agente ativo é um ativo da nicotina.
15. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato deque o ativo da nicotina compreende uma base livre denicotina, derivados da nicotina, complexos da nicotina,sais de nicotina ou misturas dessas substâncias.
16. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato deque o ativo da nicotina é o bitartrato de nicotina.
17. Película bucal passível de desintegração parafornecimento de nicotina, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende:uma mistura de um óxido de polialquileno e umpolímero da celulose, em que a taxa do dito óxido depolialquileno e o dito polímero da celulose presentes napelícula é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5; eum ativo da nicotina.
18. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato deque o óxido de polialquileno é o óxido de polietileno, e odito polímero da celulose é o hidroxipropil metilcelulose.
19. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato deque a taxa de óxido de polietileno em relação aohidroxipropil metilcelulose é de cerca de 1:2.
20. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato deque a taxa de oxido de polietileno em relação aohidroxipropil metilcelulose é de cerca de 1:3.
21. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato deque a taxa de óxido de polietileno em relação aohidroxipropil metilcelulose é de cerca de 1:4.
22. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato deque a taxa de óxido de polietileno em relação aohidroxipropil metilcelulose é de cerca de 1:5.
23. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato deque o ativo da nicotina compreende uma base livre denicotina, derivados da nicotina, complexos da nicotina,sais de nicotina ou misturas dessas substâncias.
24. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato deque o ativo da nicotina é o bitartrato de nicotina.
25. Película bucal passível de desintegração, deacordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato deque a dita película mantém pelo menos a integridade parciale a capacidade de liberação do agente ativo após aexposição in vitro à solução artificial de saliva humanapor pelo menos 15 minutos.
26. Película bucal passível de desintegração parafornecimento de nicotina, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende:uma mistura de um óxido de polialquileno e umpolímero da celulose, em que a taxa do dito óxido depolialquileno e o dito polímero da celulose presentes nadita película é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5; ebitartrato de nicotina,em que a dita película mantém pelo menos aintegridade parcial e a capacidade de liberação do agenteativo após a exposição in vitro à solução artificial desaliva humana por pelo menos 15 minutos.
27. Método para preparação de uma película bucalpassível de desintegração, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende:misturar em conjunto pelo menos um polímeroformador de película solúvel em água, e um agente ativopara formar a mistura; eformar uma película a partir da mistura, em que adita película compreende pelo menos 45 porcento em peso dopolímero solúvel em água com base no peso total da películaseca.
28. Método para preparação de uma película bucalpassível de desintegração, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende:misturar em conjunto pelo menos um polímero doóxido de polialquileno, pelo menos um polímero da celulosee um agente ativo para formar uma mistura, em que a taxa dodito polímero do óxido de polialquileno e o dito polímeroda celulose presentes na película é de cerca de 1:2 a cercade 1:5; eformar uma película a partir de uma mistura.
29. Método para administrar um agente ativo,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:fornecer uma película bucal passível dedesintegração compreendendo pelo menos 45 porcento de pelomenos um polímero formador de película solúvel em água, combase no peso total da película seca, e um agente ativo; eintroduzir a dita película na cavidade bucal.
30. Método para administrar um agente ativo,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:fornecer uma película bucal passível dedesintegração compreendendo uma mistura de um óxido depolialquileno e um polímero da celulose, em que a taxaentre o dito óxido de polialquileno e o dito polímero dacelulose presentes na dita película é de cerca de 1:2 acerca de 1:5; eintroduzir a dita película na cavidade bucal.
31. Método para administrar um agente ativo,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:fornecer uma película bucal passível dedesintegração compreendendo pelo menos um polímero formadorde película solúvel em água, em que a dita película mantémpelo menos a integridade parcial e a capacidade deliberação do agente ativo após a exposição in vitrosolução artificial de saliva humana por pelo menos 15minutos; eintroduzir a dita película na cavidade bucal.
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