KR20100095581A - 다-영역 필름 - Google Patents

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KR20100095581A
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슈테판 마이어
그렉 슬로민스키
크리스토퍼 에드워드 팬크하우저
니콜 오우이스
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 니코틴을 포함하고 그의 효과적인 구강(= 구강 점막) 흡수를 가능하게 하는, 2 개 이상의 구별되는 영역을 갖는 단일-층 경구 붕해 필름에 관한 것이다.

Description

다-영역 필름 {Multi-Zone Films}
본 발명은 금연 요법에서 니코틴의 투여를 위한 신규의 경구 투여 형태에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 니코틴을 포함하고, 환자의 입에서 전형적으로 1 내지 10 분 이내에, 바람직하게는 2 내지 6 분 이내에 완전히 붕해되는 구강 붕해 필름에 관한 것이다. 또한, 상기 구강 붕해 필름은 2 개 이상의 상이한 필름 조성물로 이루어져 있고, 2 개 이상의 상이한 필름 조성물이, 함께 공존하여 단일 단위를 이루는 2개 이상의 구별되는 필름의 영역을 형성한다.
전형적으로, 단일-층 필름을 지향한다. 하지만, 본 발명에 따라 형성된 하나 이상의 층을 포함하는 2-층 또는 다층 필름을 생각할 수도 있다.
니코틴을 포함하고 금연 요법에 사용되는 공지된 경구 투여형태는 예를 들면 츄잉 검 및 트로치이다. 전형적으로, 거기에는 니코틴이 구강 점막을 통해 흡수될 것이 의도된다. 그러나, 츄잉 검 및 트로치는 니코틴을 통상적으로 오히려 서서히 방출하는 투여 형태인 것으로 밝혀졌고 따라서 신속한 경점막 흡수를 촉진하는 데 이상적이지 못하다.
본 출원서에서, "구강 점막"이라는 용어는 "입의 점막"과 동의어이며 전체 구강의 점막을 포함하도록 의도된다.
초기 높은 흡수 피크를 갖는 니코틴 투여 형태는 담배 피우는 것을 가장 잘 모방하고, 이겨낼 수 없는 독성 문제를 일으키지 않으며, 따라서 종종 금연 요법에, 특히 담배 생각을 줄이는 데 바람직한 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명의 하나의 목적은 니코틴의 높은 구강 (= 구강 점막) 흡수를 제공하며 따라서 니코틴에 대하여 신속한, 높은 플라스마 피크를 제공하는 니코틴 경구 투여 형태를 제공하는 것이었다.
제약 활성 물질을 포함하는 경구 붕해 필름은 비교적 새로운 경구 투여 형태를 나타내며, 최근에 와서야 처음 시판되었다. 그 중 다수는 입에 넣었을 때, 즉시 용해되어, 활성 성분이 바로 삼켜지고 "통상의" 위장 흡수가 일어난다.
본 발명자들은 니코틴을 포함하는 상기 필름에 대하여 실험하면서, 유리 염기 형태의 니코틴은 제조 공정 도중 및 보관 시 필름 내에 유지되기에는 너무 반응성이 크고 휘발성임을 발견하였다. 즉, 염 형태 또는 "결합된" 형태의 니코틴이, 바람직하게는 제약상 허용되는 니코틴 염으로 사용되어야 하는 것으로 드러났다. 결합된 니코틴은 예를 들면 니코틴 폴라크릴렉스와 같이 제약상 허용되는 니코틴 복합체 및 수지를 의미한다.
그러나 니코틴 염 또는 결합된 니코틴을 이용하는 필름을 시험할 때, 충분한 경점막, 즉 구강 흡수가 수득되지 않는 것으로 밝혀졌다. 이는 아마도 니코틴 염을 함유하는 경구의 제약 투여 형태가 전형적으로 그의 구강 흡수를 적정화하기 위해 알칼리성 물질(종종 "pH 조절제" 또는 "완충제"라고도 함)의 존재를 필요로 한다는 사실로 설명될 수 있다. 구강의 pH는 니코틴 염(거의 또는 전혀 경점막 흡수를 나타내지 않는)이 구강에서 잘 흡수되는 니코틴 유리 염기로 변환되는 것을 적정화하기 위해 8 이상으로 상승해야 한다.
pH 효과와는 별도로, 본 발명자들은 신속히 붕해되는 필름(예, 30 초 미만에 붕해되는 것)은 니코틴의 경점막 흡수를 보장하는 데 적합하지 않아 보임을 발견하였다. 오히려, 니코틴은 필름의 붕해 후 침과 함께 대부분 삼켜졌다.
그러므로, 본 발명의 목적은 구강 점막과 증가된 접촉 시간을 가지며, 니코틴을 점차적으로 방출하고 따라서 니코틴의 구강 흡수를 적정화하는 느린 붕해 필름을 제공하는 것이다.
즉, 본 발명에 따르는 경구 붕해 니코틴 필름은 환자의 입 안에 넣은 후 전형적으로 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 6 분 이내에 붕해된다.
구강 점막과의 증가된 접촉 시간이라는 목적에 도달하기 위해, 상기 필름은 전형적으로 점막접착성("생접착성"이라고도 함)을 가져야 하며, 즉 이들은 구강 점막에 잘 붙어 니코틴 필름 조성물이 즉각적으로 삼켜지는 것을 방지해야 하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 니코틴 필름은 그것을 혀 위에 놓음으로써 입에서 투여되는데, 거기에서 이는 그다지 잘 붙지 않는다. 침과 접촉하면, 이는 생접착성 겔, 또는 젖은 중합체 층을 수 초내에 각각 형성하고, 전형적으로 혀에서 들어올려져 구강의 윗 부분(경구개)의 점막에 부착되는다. 본 발명의 또 하나의 구현예에서, 니코틴 필름은, 손가락 끝에 붙여서 한쪽 볼의 내부에 놓여질 수 있다. 또 다른 가능성은 상기 니코틴 필름을 혀 밑에 놓는 것이다 (설하 투여). 원리적으로 상기 필름은 일단 침으로 적셔져 생접착성 겔 또는 젖은 중합체 층을 각각 형성하면, 경구 조직의 어떤 곳에도 붙을 수 있다.
또한, 상기 언급된 것과 같이, 경구 필름 제품의 붕해/투여 기간에 걸쳐 구강 내 pH를 증가시키기 위해 알칼리성 물질을 필름 내에 포함할 필요가 있었다.
그러나, 같은 상에서 니코틴 염과 알칼리성 물질을 조합하고자 하는 시도는 주로 안정성의 이유로 성공적이지 않았다. 그렇지 않으면 안정하였을 니코틴 염을 단일-상 필름 계에 사용할 경우, 니코틴 염은 오히려 휘발성이며 불안정한 니코틴 유리 염기로 신속히 변환되는 것으로 밝혀졌다.
그러므로, 니코틴 활성물 및 알칼리성 물질은 본 발명의 경구 붕해 니코틴 필름 내에서 물리적으로 분리되어, 이들이 흡수 후, 필름이 붕해되어 양 성분을 구강 내로 점차적으로 방출할 때에만 혼합되도록 할 필요가 있다. 본 발명의 목적은 양 성분을 단일 층 필름 제품에서 물리적으로 분리하는 것이다. 이는, 그 중 일부는 니코틴 활성물을 다른 일부는 알칼리성 물질을 포함하는 구별되는 영역을 갖는 단일 층 필름을 제공함으로써 이루어졌다. 상기 단일-층, 2- 또는 다-영역 필름을 산업적 규모로 제조하기 위한 공정을 이하에 기술한다.
하나 이상의 영역이 하나 이상의 다른 영역과 상이한 조성을 갖는, 구별되는 영역을 갖는 식용 필름이 US 2004/0120991에 공지되어 있다. 그러나, 여기에서 중점은 단지 즉시 붕해되는 식용 필름에 있었다. 그와 대조적으로, 본 발명은 1 내지 10 분 이내에 서서히 붕해되는 2- 또는 다-영역 제약 필름을 제공하며, 이는 니코틴의 효율적이고 신속한 경구 흡수를 위해 제품에 적정의 성질을 제공하는 전형적으로 2 개의 상이한 특이적 조성물로 이루어진다.
"니코틴의 효율적이고 신속한 경구 흡수"는 전형적으로 환자의 혈장 중 tmax 값(= "최고 플라스마 농도까지의 시간")에 30 분 이하, 또는 15 분 이하, 바람직하게는 4 내지 30 분, 또는 4 내지 15 분, 특히 10 내지 30 분, 더욱 특히 15 내지 30 분, 특히 15 내지 25 분에 도달하는 것을 의미한다.
특허 US 2004/0120991에 기재된 조성물과는 달리, 본 발명은 침과 접촉 시 수 초 만에 구강 점막(예, 볼에 또는 더욱 바람직하게는 경구개에)에 부착되는 생접착성 겔 또는 젖은 중합체 층으로 그 자체가 각각 변환되는 제약 필름을 기재한다. 상기 생접착성 겔, 또는 젖은 중합체 층은 각각, 두 영역을 모두 함유하고, 서서히 붕해되어 (1 내지 10 분 이내), 니코틴 염과 알칼리성 물질 둘다를 점차적으로 방출한다. 그렇게 함으로써, 용해된 알칼리성 물질의 존재로 인하여 증가된 pH의 결과로 니코틴 염이 그 자리에서 (즉, 구강 내에서) 니코틴 유리 염기로 변환되게 한다.
그러므로, 본 발명은
하나 이상의 영역 (a)가 니코틴 활성물을 포함하는 제1 조성물로 이루어져 있고,
하나 이상의 영역 (b)가 알칼리성 물질을 포함하는 제2 조성물로 이루어져 있으며,
경구 붕해 필름이 각각 상응하는 영역 (a) 및 (b)와 본질적으로 동일한 조성을 갖는 것을 특징으로 하는 영역 (a') 및 (b')의 군에서 선택된 하나 이상의 추가의 구별되는 영역을 임의로 포함하는,
2 개 이상의 구별되는 영역을 갖는 단일-층의 경구 붕해 필름에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 필름은 침에 의해 적셔지면 구강 점막에 부착되는다.
제약상 허용되는 니코틴 염은 예를 들면 니코틴 비타르트레이트 2수화물과 같은 니코틴 비타르트레이트, 니코틴 히드로클로라이드, 니코틴 디히드로클로라이드 또는 니코틴 설페이트이다.
알칼리성 물질로는 예를 들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 이들의 임의의 혼합물; 바람직하게는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 이들의 임의의 혼합물과 같이, 구강 pH를 상승시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 부형제가 고려된다.
니코틴 활성물 및 알칼리성 물질(하나의 필름에 존재하는)의 양은 니코틴 활성물 영역 (a), (a') 및 알칼리성 물질 영역 (b), (b')를 위해 사용되는 조성물 뿐만 아니라 최종 필름 절단의 크기에 의해 조절될 수 있다. 이러한 선택에 의해, 원하는 방출 윤곽, 전형적으로 니코틴의 효율적이고 신속한 구강 흡수를 보장하는 윤곽을 갖는 2- 또는 다-영역 니코틴 필름을 수득하는 것이 가능하다. 2- 또는 다-영역 니코틴 필름에 존재하는 실제 양은 특히, 사용되는 니코틴 활성물 및 알칼리성 물질의 종류, 및 필름 형성 중합체 및 기타 존재하는 부형제의 종류에 따라 크게 변할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 2- 또는 다-영역 니코틴 필름은 12 내지 30 밀리미터의 폭 및 20 내지 50 밀리미터의 길이를 가지며, 1 내지 3, 특히 1 내지 2 mg의 니코틴 염기 당량, 뿐만 아니라 8 내지 25, 특히 9 내지 20 mg의 탄산 나트륨을 포함한다.
영역 (a) 및 (a')은 전형적으로 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체, 예를 들면 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르 유도체, 합성 또는 천연 유래 검, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 글리콜; 아크릴산 중합체, 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 중합체, 메타크릴산 공중합체, 폴리아크릴아미드, 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 공중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 공중합체, 개질된 전분, 아밀로오스, 고 아밀로오스 전분, 히드록시프로필화 고 아밀로오스 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 레반(levan), 엘시난 (elsinan), 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 대두 단백질 단리물, 유장 단백질 단리물 또는 카제인을 포함한다.
전술한 수용성 필름 형성 중합체의 정의 내에서, 예를 들면 세부적인 화학 구조 또는 적용되는 pH 값에 따라 수용성이거나 수불용성일 수 있는 중합체의 나열된 일부 기가 존재함을 인식해야 한다. 상기 목록에서 상응하는 수용성 또는 수불용성 필름 형성 중합체를 적절히 선택하는 것은 당업자의 지식 수준 내에 있는 것으로 간주된다.
수불용성 필름 형성 중합체는 예를 들면 에틸 셀룰로오스 및 특정 메타크릴산 공중합체, 특히 메타크릴산 및 아크릴산의 에스테르 - 특히 알킬, 아미노알킬 및 암모니오알킬 에스테르로부터 유래된 공중합체, 예를 들면 유드라지트(Eudragit®) 계열[Evonik Roehm GmbH (Darmstadt, Germany)에 의해 공급됨], 특히 유드라지트® L, S, FS, E, RL 또는 RS 중합체 (산성 또는 알칼리성 기를 갖는), 또는 특히 유드라지트® NE 중합체(중성 기, 예를 들면 메틸 또는 n-부틸 에스테르 기를 갖는)이다. 수불용성 필름 형성 중합체를 선택하기 위해, 유드라지트® NE 30 D 또는 유드라지트® NE 40 D와 같은 에틸 셀룰로오스 및 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체가 특별히 강조된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 영역 (a) 및 (a')는 상기 목록에서 선택된 2종 이상의 상이한 수용성 필름 형성 중합체를 포함한다.
적합한 수용성 셀룰로오스 에테르 유도체는 알킬 셀룰로오스, 예를 들면 메틸 셀룰로오스, 치환된 알킬 셀룰로오스, 예를 들면 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 치환된 알킬 셀룰로오스의 염, 예를 들면 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(= HPMC)가 바람직하다.
적합한 합성 또는 천연 유래의 검은 크산탄 검, 트라가칸트 검, 구아르 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 알긴산, 알긴산의 염, 예를 들면 소듐 알기네이트, 다마르 검, 겔란 검, 구코만난 검, 카라지난 검, 가티 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 타라 검 및 이들의 혼합물을 포함한다. 크산탄 검이 바람직하다.
폴리알킬렌 옥시드는 예를 들면 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 폴리부틸렌 옥시드 또는 이들의 공중합체, 특히 폴리에틸렌 옥시드이다.
수용성 필름 형성 중합체(들)의 총량은 영역 (a) 및 (a')의 건조 필름 조성 중 예를 들면 30 내지 95％ - 바람직하게는 40 내지 90％, 특히 45 내지 90％이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 영역 (a) 및 (a')는 셀룰로오스 에테르 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체 및 합성 또는 천연 유래의 검 및 폴리알킬렌 옥시드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함한다. 상기 경우에, 영역 (a) 및 (a')에서 셀룰로오스 에테르 유도체 대 합성 또는 천연 유래의 검/폴리에틸렌 옥시드의 중량 비는 전형적으로 15:1 내지 2:1, 바람직하게는 6:1 내지 2:1이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 영역 (a) 및 (a')는 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체와 1종 이상의 수불용성 필름 형성 중합체의 조합, 예를 들면 에틸 셀룰로오스 또는 메타크릴산 및 아크릴산의 알킬, 아미노알킬 또는 암모니오알킬 에스테르에서 유도된 공중합체를 포함한다.
이론에 구애되기를 원치 않지만, 수불용성 필름 형성 중합체의 존재가 원하는 방식으로, 즉 전형적으로 1 내지 10 분 이내에, 입안에서 필름의 경구 붕해 필름의 붕해를 지연시키는 데 도움을 주는 것으로 생각된다. 같은 기능이 특정 수용성 필름 형성 중합체, 특히 예를 들면 이미 전술한 바와 같은 합성 또는 천연 유래의 검 및 폴리알킬렌 옥시드 같은 팽윤가능한 것에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 더 더욱 바람직한 구현예에서, 영역 (a) 및 (a')는 폴리비닐 피롤리돈과 수불용성 셀룰로오스 에테르 유도체, 예를 들면 에틸 셀룰로오스의 조합을 포함한다. 특히 바람직한 것은 폴리비닐 피롤리돈, 수불용성 셀룰로오스 에테르 유도체, 예를 들면 - 임의로 폴리알킬렌 옥시드와 함께 - 에틸 셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 영역 (a) 및 (a')는 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들면 유드라지트® NE 30 D와 폴리비닐 피롤리돈의 조합을 포함한다. 유드라지트® NE 30 D는 예를 들면 에보니크 로엠 게엠베하 (Evonik Roehm GmbH, Darmstadt, Germany)에 의해 공급되는 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트)의 30％ 수성 현탁액이다. 특히 바람직한 것은 폴리비닐 피롤리돈, 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 수불용성 셀룰로오스 에테르 유도체, 예를 들면 에틸 셀룰로오스의 조합이다.
일반적으로 영역 (b), (b')의 조성은, 특히 필름 시트의 제작 시, 계면의 흐려진 영역에서 임의의 레올로지 문제를 피하기 위해 영역 (a), (a')의 조성과 가능한 한 유사하게 구성하는 것이 바람직하다 (예를 들면 실시예 3 참조). 이러한 맥락에서 "가능한 한 유사하다"는 것은 특히, 고형분의 유사한 함량, 특히 필름-형성 중합체의 동일한 혼합물을 의미한다. 또한, 이는 예를 들면 양 조성물의 유사한 건조 동력학을 의미하며, 이는 예를 들면 사용되는 용매의 적절한 선택에 의해 이루어질 수 있다.
즉, 영역 (b) 및 (b')는 전형적으로, 상기 영역 (a) 및 (a')에 대하여 언급된 것과 동일한 목록의 수용성 필름 형성 중합체에서 선택된 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함한다.
적합한 수불용성 필름 형성 중합체는 영역 (a) 및 (a')에 대하여 상기 언급된 것과 동일한 물질을 포함한다.
적합한 셀룰로오스 에테르 유도체 및 합성 또는 천연 유래의 검은 영역 (a) 및 (a')에 대하여 상기 언급된 것과 동일한 물질을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 영역 (b) 및 (b')는 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르 유도체, 폴리알킬렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 알코올 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체, 및 합성 또는 천연 유래의 검으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함한다.
예를 들면, 영역 (b) 및 (b')는 셀룰로오스 에테르 유도체 - 특히 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체, 및 합성 또는 천연 유래의 검으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체의 조합을 포함할 수 있다.
상기 구현예에서, 합성 또는 천연 유래의 검은 바람직하게는 영역 (b) 및 (b')의 총 조성물 중량의 0.1 내지 20％, 특히 0.3 내지 5％의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 영역 (b) 및 (b')는 크로스카멜로오스 소듐, 옥수수 전분 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 중합체; 특히 크로스카멜로오스 소듐을 더 포함한다. 이 경우, 영역 (a) 및 (a')도 임의로 크로스카멜로오스 소듐, 옥수수 전분 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 중합체; 특히 크로스카멜로오스 소듐을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 영역 (b) 및 (b')는 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체와 1종 이상의 수불용성 필름 형성 중합체, 예를 들면 에틸 셀룰로오스 또는 메타크릴산 및 아크릴산의 알킬, 아미노알킬 또는 암모니오알킬 에스테르에서 유래된 공중합체의 조합을 포함한다.
본 발명의 더 더욱 바람직한 구현예에서, 영역 (b) 및 (b')는 폴리비닐 피롤리돈과 수불용성 셀룰로오스 에테르 유도체, 예를 들면 에틸 셀룰로오스의 조합을 포함한다. 특히 바람직한 것은 - 임의로 폴리알킬렌 옥시드와 함께 - 폴리비닐 피롤리돈, 수불용성 셀룰로오스 에테르 유도체, 예를 들면 에틸 셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 영역 (b) 및 (b')는 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들면 유드라지트® NE 30 D와 폴리비닐 피롤리돈의 조합을 포함한다. 특히 바람직한 것은 폴리비닐 피롤리돈, 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 에틸 셀룰로오스의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 예를 들면 탄산 나트륨과 같은 알칼리성 물질은 영역 (b), (b')의 조성물 중에 - 용액이기 보다는 - 현탁액으로 유지된다. 그의 긍정적인 효과는 (1) 알칼리성 물질과 존재하는 필름-형성 중합체의 상호작용이 최소화되고 (2) 알칼리성 물질이 건조 시 재결정(이는 불균질의 알칼리 내용물을 초래할 수도 있음)되지 않는다는 것이다. 알칼리성 물질을 현탁액으로 유지하는 것은 상기 알칼리성 물질이 그 안에서 불용성이거나 약간만 용해성인 용매 조성물, 예를 들면 물 함량이 20 중량％ 미만인 저급 알코올(예, 이소프로판올 또는 에탄올)과 물의 혼합물, 또는 저급 알코올 만을 사용함으로써 이루어질 수 있다.
물 함량이 20 중량％ 미만인 저급 알코올(예, 이소프로판올 또는 에탄올)과 물의 상기 혼합물, 또는 저급 알코올만이 영역 (b), (b')의 조성물을 위한 용매로 사용될 경우, 후자는 바람직하게는 폴리비닐 피롤리돈을, 특히 조성물의 총 건조 질량의 20 중량％ 이상(예, 20 내지 40％)의 양으로 포함한다.
영역 (b), (b') 뿐만 아니라 영역 (a), (a')의 조성물에 존재할 수 있는 여타 성분은 예를 들면 가소제이다. 가소제로, 예를 들면 폴리알코올, 예를 들면, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜; n-옥탄산 또는 올레산 같은 지방산과의 글리세롤 모노에스테르; 소르비톨, 폴리소르베이트 80 [= 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트], 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 세바세이트를 고려한다.
가소제로 바람직한 것은 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 또는 이들의 임의의 혼합물; 특히 글리세롤이다.
가소제는 전형적으로 최종 식용 필름(건조 중량)의 0.1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 8, 더 더욱 바람직하게는 1.5 내지 7 중량％ 범위의 양으로 존재한다. 본 발명의 특정 구현예에서, 가소제(B)는 글리세롤이고 필름(건조 질량)의 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 7, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 6 중량％ 범위의 양으로 존재한다.
또한, 영역 (b), (b') 뿐만 아니라 영역 (a), (a')의 조성물은 예를 들면 향미제, 감미제, 산화방지제, 안정화제, 착색제, 가용화제 및 보존제와 같은 당 분야에 공지된 통상의 보조제를 임의로 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 2- 또는 다-영역 필름의 여러 영역으로의 소분할은 사용자에게 보이지 않는 것이 바람직하다. 이는 예를 들면 착색제를 사용하지 않음으로써 또는 필름의 모든 영역에 동일한 착색제를 사용함으로써 이루어질 수 있다.
그러나, 착색제는 예를 들면 제품에 매력을 더하고 2- 또는 다-줄무늬 필름 시트의 제작 시 도움을 주는 데 유용할 수 있다 (이하 참조). 그러므로, 본 발명의 또 다른 구현예에서는, 착색제를 제1 또는 제2 조성물에 가하거나, 다른 착색제를 둘다에 가하여, 영역 (b) 및 임의로 (b')의 색상이 영역 (a) 및 임의로 (a')의 색상과 다르고, 영역 (a) 및 임의로 (a')의 색상이 동일하며, 영역 (b) 및 임의로 (b')의 색상이 동일한 필름을 수득한다.
예시적인 착색제는 천연 식용 색소 및 식품, 의약 및 화장품 응용에 적합한 염료, 예를 들면 FD&C ("Food, Drug & Cosmetics", USA) 염료 및 레이크와 같은 공지된 착색제를 포함한다. 바람직한 것은 수용성 책색제, 예를 들면 FD&C 청색 1호 (= E133), FD&C 청색 2호, FD&C 녹색 3호, 패스트 (Fast) 그린 FCF, 클로로필리스 (Chlorophyllis) (= E140), 그린 S (= E142), 퀴놀린 옐로우 (= E104), 선셋 (Sunset) 옐로우 FCF (= E110)이다. 예를 들면 이산화 티탄과 같은 안료가 착색제로서 또한 고려된다.
줄무늬 필름 시트의 제조 방법
예를 들면 1종 이상의 수용성 중합체와 니코틴 염을 혼합하여 필름-형성 혼합물(영역 a 및 a'를 형성하도록 의도된)을 제조한다. 다음, 예를 들면 1종 이상의 수용성 중합체와 알칼리성 물질을 혼합하여 제2 균질 혼합물(영역 b 및 b'을 형성하도록 의도된)을 형성한다. 다음, 두 필름-형성 혼합물을 줄무늬로 성형하는데, 각각이 소정의 폭(그 중 둘 이상, 단지 기계 용량에 의해서만 이론적으로 제한되는, 즉 넉넉히 10 이상, 예를 들면 16, 32 또는 64 줄일 수 있음)을 가지며, 동시에 원하는 두께로 성형한다 (이음(joint) 피복). 상기 줄은 연부에서 서로 접촉하고, 하나 이상의 니트 계면으로 함께 합쳐져 단일의 일체화된 필름 시트를 형성한다.
이음 피복은 임의의 가능한 피복 기술에 의해 피복되는 것을 의미한다. 예를 들면, 나이프-오버-롤 계량, 슬롯 다이 피복 등에 의해, 교체되는 조성물 a 와 b로 된 1군의 줄이 (일정 폭으로) 수득된다.
나이프-오버-롤 기술의 경우, a와 b의 필름-형성 혼합물이 나이프의 앞에 위치한 동일 치수의 구획에 펌프 주입된다. 전방으로 이동하는 웹이 혼합물 a와 b를 나이프 아래로 밀어넣고, 나이프가 피복 두께를 결정하기 위한 계량 장치로 작용한다. 생성물 a 및 b의 성형 줄이 건조되기 전 니트 계면으로 병합된다. 도 1은 나이프-오버-롤 피복 장치(210)의 상면도를 보여준다. 피복 혼합물 A(220)와 피복 혼합물 B(230)를 각각 영역 (250) 및 (240) 내로 펌프주입하면서, 나이프(260)를 롤(270)을 가로질러 영역 (240 및 250)의 방향을 향하여 빼낸다. 라이너(280)는 나이프(260) 아래 평면 위에 유지된다.
슬롯 다이 피복의 경우, 피복 헤드는 제품 당 하나의 공동을 갖도록 특별히 고안된다. a 및 b의 필름-형성 혼합물을 각각 그들의 적절한 공동에 펌프 주입한다. 혼합물 a 및 b를 위한 슬릿을 줄과 같은 폭을 갖는 적절한 조각으로 번갈아가며 막는다. 움직이는 웹 위에 줄을 성형한다.
도 2(A)는 이중 슬롯 다이 장치(310)의 측면 개략도를 나타낸다. 상기 장치는 회전하는 피복 롤 (350) 위에 줄무늬 필름을 피복한다. 피복 혼합물 A (320) 및 피복 혼합물 B(330)를 이중 슬롯 다이(340)의 각각의 공동 내에 주입한다.
도 2(B)는 이중 슬롯 다이(340)의 정면도를 보여준다. 피복 혼합물 A가 개방된 피복 혼합물 A 슬롯(360)으로부터 나온다. 피복 혼합물 B는 개방된 피복 혼합물 B 슬롯(370)으로부터 나온다. 도 2(B)에서 검게 칠한 나머지 피복 혼합물 슬롯은 닫힌 것이다.
상기 단일의 일체화된 필름 시트는 본 발명의 또 다른 구현예를 나타낸다. 즉, 본 발명은 또한, 니코틴 활성물을 포함하는 제1 조성물로 이루어진 하나 이상의 줄, 그리고 알칼리성 물질을 포함하는 제2 조성물로 이루어진 또 다른 하나 이상의 줄로 1회 이상 세로로 분할되고, 여기에서 각각의 줄을 구성하는 상이한 조성이 한데 병합된 단일의 일체화된 필름 시트에 관한 것이다.
전형적으로, 필름 시트의 성형은 담체의 사용을 필요로 한다. 상기 혼합물을 탈착가능한 담체 위에 성형하고 건조시킨다. 담체 물질은 필름 혼합물을 의도된 담체 폭에 걸쳐, 스며들어 필름과 담체 기질 사이에 파괴적인 결합을 형성하지 않고 고르게 펴발라지게 하는, 적절한 성질을 가져야 한다. 적합한 담체 물질은 PET(폴리에틸렌 테레프탈레이트), 종이 또는 이들 중 임의의 것의 규소화 변형물을 포함한다. 상기 담체 물질은 임의로 필름 이형 제품, 예를 들면 실리콘 유도체 또는 플루오로중합체로 피복될 수 있다. 필름 시트의 건조는 예를 들면 건조 오븐, 건조 터미널, 진공 건조기 또는 상기 필름 시트를 구성하는 성분에 나쁜 영향을 주지 않는 임의의 다른 적합한 건조 장비를 이용하여 고온에서 수행될 수 있다. 건조된 필름 시트를 벌크 마스터 롤 위에 감을 수 있다.
본 발명의 2- 또는 다-영역 필름을 수득하기 위해, 수득되는 필름 시트를 조각, 즉 투여 형태로 절단하는데, 이는 본 발명의 전달에 적합한 임의의 형태, 예를 들면 가늘고 긴 조각, 직사각형, 정사각형 또는 원의 형태를 가질 수 있다. 절단은 다이-절단, 슬릿-및-다이-절단, 레이저 절단, 또는 당 분야에 공지되어 사용되는 임의의 다른 기술에 의해 수행된다. 절단은 본 발명의 2- 또는 다-영역 필름이 수득되도록, 즉 각각의 단위 투여 형태가 정확한 양의 니코틴 활성물 및 알칼리성 물질을 함유하도록 이루어져야 한다. 이는 예를 들면 필름 시트의 2 개 이상의 인접한 줄에서 각각의 단일 투여 단위 형태를 잘라냄으로써 이루어지는데, 예를 들면 도 3을 참조하라.
도 3에서는, 동일한 폭을 갖는 8 개의 줄을 갖는 필름 시트를 보여주는데, 4 개의 줄은 a로 이루어져 있고, 4 개의 줄은 b로 이루어져 있다. 본 실시예에서는, 2 개의 줄로 된 폭과 소정의 길이를 갖는 정사각형이 절단될 경우 ("1" 참조), 하나의 투여 형태를 위한 니코틴 활성물 및 알칼리성 물질의 정확한 양이 수득된다. 이러한 설정에서, 정사각형이 2 개의 줄로 된 폭에 걸쳐 정확하게 절단되지 않고 3 개의 줄로부터 절단될 경우에도 정확한 양의 니코틴 활성물 및 알칼리성 물질이 역시 보장된다 ("2", "3" 및 "4" 참조).
일반적으로, 본 발명의 2- 또는 다-영역 필름은 인체의 구강 크기에 적응된 크기를 가지며, 예를 들면 전형적으로 10 내지 40, 바람직하게는 12 내지 30 밀리미터의 폭, 및 전형적으로 15 내지 60, 바람직하게는 20 내지 50 밀리미터의 길이로 된 직사각형 필름을 나타낸다. 상기 2- 또는 다-영역 필름은 전형적으로 15 내지 300 마이크로미터, 바람직하게는 30 내지 150 마이크로미터 범위의 두께를 갖는다.
그러므로 본 발명은
영역 (a) 및 임의로 (a')를 형성하도록 의도된 모든 성분을 혼합하여 제1 균질 혼합물을 형성하는 단계;
영역 (b) 및 임의로 (b')를 형성하도록 의도된 모든 성분을 혼합하여 제2 균질 혼합물을 형성하는 단계;
상기 제1 및 제2 균질 혼합물을 각 조성물을 균일한 얇은 층으로 펴서 바를 수 있는 피복 장치 내에 2 개 이상의 상이한 입구를 통해 독립적으로 공급하면서, 독립적인 영역을 접속시켜 2 개 이상의 고유한 줄을 갖는 하나의 일체화된 피복을 형성함으로써, 상기 제1 균질 혼합물로 이루어진 하나 이상의 줄과 상기 제2 균질 혼합물로 이루어진 하나 이상의 또 다른 줄로 1회 이상 세로로 분할된 필름을 수득하고; 상기 각 영역을 이루는 상이한 피복 혼합물은 성형 도중 니트 계면으로 함께 합쳐져 단일의 일체화된 필름 시트를 형성하는 단계;
상기 성형 필름을 건조시키고; 생성된 필름을 경구 붕해 필름으로 절단하여, 각각의 경구 붕해 필름이 하나 이상은 상기 제1 균질 혼합물로 이루어지고 하나 이상의 다른 것은 상기 제2 균질 혼합물로 이루어진 2 개 이상의 구별되는 영역을 갖도록 하는 단계를 포함하는, 경구 붕해 필름의 제조 방법에 관한 것이다.
실시예
실시예 1: (a), (a')의 균질 혼합물을 제조한다 (니코틴 활성 영역을 위한)
실시예 2: (b), (b')의 균질 혼합물을 제조한다 (알칼리성 물질 영역을 위한)
실시예 3, 5, 5a, 7, 8, 9 및 10: 실시예 1 및 2의 양 혼합물을 이음 피복하여 여러 개(예, 8 또는 16 개)의 줄로 세로로 분할되는 필름 시트를 형성함
실시예 4, 6 및 6a: 필름 시트를 절단하여 2- 또는 다-영역 단일-층 필름을 수득함
이하의 실시예 1 및 2에서, 나타낸 모든 성분의 양은 실시예 4, 6 및 6a에서 절단 된 하나의 최종 필름에 존재하는 양이다. 마찬가지로, 용매의 양은 단 하나의 최종 필름의 제작에 대하여 산출된다. 실제로, 혼합물을 제조하여 다수의 최종 필름을 제조하며, 즉 주어진 양은 제조될 필름의 실제 수로 항상 곱해져야 한다.
실시예 1a: 니코틴 비타르트레이트 이수화물을 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (a), (a')를 위한]
451 g의 정제수를 스텐레스 스틸 포트에 넣고, 열판 위에서 혼합하면서 80℃로 가열하였다. 상기 수용액에, 0.03 g의 FD&C 청색 착색제, 23.55 g의 폴리옥스 (POLYOX) N80 및 47.14 g의 메토셀 (METHOCEL) E50을 가하고 높은 혼합 속도로 혼합하였다. 상기 스텐레스 스틸 포트를 열판에서 내리고, 수욕으로 옮겨 식혔다. 일단 혼합물을 식힌 후, 스텐레스 스틸 포트를 수욕에서 꺼내어 빙욕에 넣고 혼합하였다. 상기 스텐레스 스틸 포트를 빙욕에서 꺼내고, 멘톨 용액(에탄올 중 10.56 g의 멘톨), 7.54 g의 글리세린, 1.95 g의 수크라로오스, 49.53 g의 페퍼민트 향미제, 및 에틸 알코올을 혼합하면서 가하였다. 4.01 g의 니코틴 비타르트레이트 이수화물을 20 ml의 정제수에 가하여 니코틴 용액을 제조하였다. 니코틴 비타르트레이트 이수화물 용액을 상기 필름 성형 혼합물에 가하였다.
건조 상태에서 영역의 조성물:
Figure pct00001
실시예 1b: 니코틴 비타르트레이트 이수화물을 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (a), (a')를 위한]
Figure pct00002
방법: 니코틴 비타르트레이트 이수화물, 아세술팜 K 및 멘톨을 물-에탄올 혼합물에 용해시킨다. 다음 글리세롤 및 액체 민트 향미제를 가한다. HPMC 및 크산탄 검을 강력한 교반 하에 서서히 가한다. 점성의 혼합물이 균질화되도록 서서히 교반을 계속한다.
실시예 1c: 니코틴 비타르트레이트 이수화물을 (크로스카멜로오스 소듐과 함께) 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (a), (a')를 위한]
Figure pct00003
방법: 니코틴 비타르트레이트 이수화물, 아세술팜 K 및 멘톨을 물-에탄올 혼합물에 용해시킨다. 다음 글리세롤 및 액체 민트 향미제를 가한다. HPMC, 크로스카멜로오스 소듐 및 크산탄 검을 강력한 교반 하에 서서히 가한다. 점성의 혼합물이 균질화되도록 서서히 교반을 계속한다.
실시예 1d: 니코틴 비타르트레이트 이수화물을 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (a), (a')를 위한]
Figure pct00004
방법: 니코틴 비타르트레이트 이수화물, 아세술팜 K, 레보멘톨 및 FD&C 청색 1호를 물-이소프로판올 혼합물에 용해시킨다. 다음 글리세롤, 액체 민트 향미제 및 미세결정성 셀룰로오스를 가한다. HPMC, 에틸 셀룰로오스 및 PVP를 강력한 교반 하에 서서히 가한다. 점성의 혼합물이 균질화되도록 서서히 교반을 계속한다.
실시예 1d-2: 사용된 니코틴 비타르트레이트 이수화물의 양이 4.61 mg(1.5 mg 니코틴 염기 당량)인 것 외에는, 실시예 1d를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 1d-3: 사용된 니코틴 비타르트레이트 이수화물의 양이 5.53 mg(1.8 mg 니코틴 염기 당량)인 것 외에는, 실시예 1d를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 1d-4: 사용된 니코틴 비타르트레이트 이수화물의 양이 6.14 mg(2.0 mg 니코틴 염기 당량)인 것 외에는, 실시예 1d를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 1e: 니코틴 비타르트레이트 이수화물을 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (a), (a')를 위한]
Figure pct00005
방법: 니코틴 비타르트레이트 이수화물, 아세술팜 K, 레보멘톨 및 FD&C 청색 1호를 물-이소프로판올 혼합물에 용해시킨다. 다음, 글리세롤, 액체 민트 향미제, 이산화 티탄 및 미세결정성 셀룰로오스를 가한다. HPMC, 에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥시드 및 PVP를 강력한 교반 하에 서서히 가한다. 점성의 혼합물이 균질화되도록 서서히 교반을 계속한다.
실시예 1e-2: 사용된 니코틴 비타르트레이트 이수화물의 양이 4.61 mg(1.5 mg 니코틴 염기 당량)인 것 외에는, 실시예 1e를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 1e-3: 사용된 니코틴 비타르트레이트 이수화물의 양이 5.22 mg(1.7 mg 니코틴 염기 당량)인 것 외에는, 실시예 1e를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 1e-4: 사용된 니코틴 비타르트레이트 이수화물의 양이 6.14 mg(2.0 mg 니코틴 염기 당량)인 것 외에는, 실시예 1e를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 1f: 니코틴 비타르트레이트 이수화물을 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (a), (a')를 위한]
Figure pct00006
방법: 니코틴 비타르트레이트 이수화물, 아세술팜 K, 레보멘톨 및 FD&C 청색 1호를 이소프로판올에 용해시킨다. 다음, 폴리에틸렌 글리콜 400, 액체 민트 향미제, 유드라지트® NE 30 D, 이산화 티탄 및 미세결정성 셀룰로오스를 가한다. 에틸 셀룰로오스 및 PVP를 강력한 교반 하에 서서히 가한다. 점성의 혼합물이 균질화되도록 서서히 교반을 계속한다.
실시예 1f-2: 사용된 니코틴 비타르트레이트 이수화물의 양이 4.61 mg(1.5 mg 니코틴 염기 당량)인 것 외에는, 실시예 1f를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 1f-3: 사용된 니코틴 비타르트레이트 이수화물의 양이 5.53 mg(1.8 mg 니코틴 염기 당량)인 것 외에는, 실시예 1f를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 1f-4: 사용된 니코틴 비타르트레이트 이수화물의 양이 6.14 mg(2.0 mg 니코틴 염기 당량)인 것 외에는, 실시예 1f를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 2: 탄산 나트륨을 (크로스카멜로오스 소듐과 함께) 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (b), (b')를 위한]
Figure pct00007
방법: 탄산 나트륨, 아세술팜 K 및 멘톨을 물에 용해시켰다. 다음, 글리세롤 및 에탄올을 가한다 (탄산 나트륨 침전). HPMC, 크로스카멜로오스 소듐 및 크산탄 검을 강력한 교반 하에 서서히 가한다. 점성의 혼합물이 균질화되도록 서서히 교반을 계속한다.
실시예 2d: 탄산 나트륨을 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (b), (b')를 위한]
Figure pct00008
방법: 아세술팜 K 및 레보멘톨을 물-이소프로판올 혼합물에 용해시켰다. 다음, 글리세롤, 액체 민트 향미제, 이산화 티탄, 탄산 나트륨 및 미세결정성 셀룰로오스를 가한다. HPMC, 에틸 셀룰로오스 및 PVP를 강력한 교반 하에 서서히 가한다. 점성의 혼합물이 균질화되도록 서서히 교반을 계속한다.
실시예 2d-2: 사용되는 탄산 나트륨의 양이 13.5 mg인 것 외에는 실시예 2d를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 2d-3: 사용되는 탄산 나트륨의 양이 15.3 mg인 것 외에는 실시예 2d를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 2d-4: 사용되는 탄산 나트륨의 양이 18.0 mg인 것 외에는 실시예 2d를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 2e: 탄산 나트륨을 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (b), (b')를 위한]
Figure pct00009
방법: 아세술팜 K 및 레보멘톨을 물-이소프로판올 혼합물에 용해시켰다. 다음, 글리세롤, 액체 민트 향미제, 이산화 티탄, 탄산 나트륨 및 미세결정성 셀룰로오스를 가한다. HPMC, 에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥시드 및 PVP를 강력한 교반 하에 서서히 가한다. 점성의 혼합물이 균질화되도록 서서히 교반을 계속한다.
실시예 2e-2: 사용되는 탄산 나트륨의 양이 13.5 mg인 것 외에는 실시예 2e를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 2e-3: 사용되는 탄산 나트륨의 양이 16.2 mg인 것 외에는 실시예 2e를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 2e-4: 사용되는 탄산 나트륨의 양이 18.0 mg인 것 외에는 실시예 2e를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 2f: 탄산 나트륨을 함유하는 성형 혼합물의 제조 [영역 (b), (b')를 위한]
Figure pct00010
방법: 아세술팜 K 및 레보멘톨을 이소프로판올에 용해시켰다. 다음, 폴리에틸렌 글리콜 400, 액체 민트 향미제, 유드라지트® NE 30 D, 이산화 티탄, 탄산 나트륨 및 미세결정성 셀룰로오스를 가한다. 에틸 셀룰로오스 및 PVP를 강력한 교반 하에 서서히 가한다. 점성의 혼합물이 균질화되도록 서서히 교반을 계속한다.
실시예 2f-2: 사용되는 탄산 나트륨의 양이 13.5 mg인 것 외에는 실시예 2f를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 2f-3: 사용되는 탄산 나트륨의 양이 15.3 mg인 것 외에는 실시예 2f를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 2f-4: 사용되는 탄산 나트륨의 양이 18.0 mg인 것 외에는 실시예 2f를 같은 방식으로 반복하였다.
실시예 3: 실시예 1c 및 실시예 2 둘다의 성형 혼합물을 이음 피복하여 8 개의 줄로 세로로 분할할된 단일의 일체화된 필름 시트를 형성하였다.
슬롯 다이 피복을 위한 담체로 PET 웹 라이너를 사용하여 실시예 1c의 성형 혼합물로 이루어진 4 개의 줄과 실시예 2의 성형 혼합물로 이루어진 4 개의 줄이 교대되는, 120 마이크로미터 두께의 건조 필름 시트를 수득하였다. 슬롯 다이 피복 장치는 8 개의 줄 각각의 폭이 15 mm가 되도록 고안되었다. 이음 피복은 생성물 1c의 경우 15.4 mg/cm2의 건조 피복 중량, 실시예 2의 생성물의 경우에는 17 mg/cm2의 건조 피복 중량에 도달하도록 각 생성물에 대하여 적응된 성형 혼합물 펌프 속도로 수행되었다. 웹 속도는 0.3 m/분으로 설정되었다. 필름 시트의 건조는 적외선 예열 및 건조 오븐 중 60℃에서 수행되었다. 건조된 필름 시트를 벌크 매스터 롤 위에 코일로 감았다.
실시예 4: 3.07 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 (= 1 mg 니코틴 염기 당량) 및 9 mg의 탄산 나트륨을 포함하는 2- 또는 다-영역 단일-층 필름(30 mm x 20 mm)을 수득하기 위한 실시예 3의 필름 시트의 절단
실시예 3의 필름 시트로부터 다이 절단에 의해 30 mm 폭(= 필름 시트의 하나의 줄의 폭의 2 배) 및 20 mm 길이의 필름을 절단하였다. 절단은 줄에 대하여 반드시 완벽하게 정렬되어야 할 필요는 없다 (비교. 도 3, 필름 "2", "3" 및 "4"). 모든 필름은 하나의 단위에 동량의 니코틴 활성물과 알칼리성 물질, 즉 3.07 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 및 9 mg의 탄산 나트륨을 갖는다.
실시예 5: 8 개의 줄로 세로로 분할된 단일의 일체화된 필름 시트를 형성하기 위한, 실시예 1d 및 실시예 2d 둘다의 성형 혼합물의 이음 피복을 본질적으로 실시예 3에 기재된 것과 같이 수행하였다: 슬롯 다이 피복을 위한 담체로 PET 웹 라이너를 사용하여 실시예 1c의 성형 혼합물로 이루어진 4 개의 줄과 실시예 2의 성형 혼합물로 이루어진 4 개의 줄이 교대되는, 약 60 마이크로미터 두께의 건조 필름 시트를 수득하였다. 슬롯 다이 피복 장치는 8 개의 줄 각각의 폭이 22 mm가 되도록 고안되었다. 이음 피복은 1d 및 2d 생성물 둘다의 경우 25.1 mg/cm2의 건조 피복 중량에 도달하도록 각 생성물에 대하여 적응된 성형 혼합물 펌프 속도로 수행되었다. 필름 시트의 건조는 건조 오븐을 이용하여 수행되었다. 건조된 필름 시트를 벌크 매스터 롤 위에 코일로 감았다.
실시예 5a: 각각 11 mm의 폭을 갖는 16 개의 줄이 수득되도록 슬롯 다이 피복 장치를 고안한 것 외에는 실시예 5를 반복하였다.
실시예 6: 3.07 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 (= 1 mg 니코틴 염기 당량) 및 9 mg의 탄산 나트륨을 포함하는 2- 또는 다-영역 단일-층 필름(30 mm x 22 mm)을 수득하기 위한 실시예 5의 필름 시트의 절단
실시예 5의 필름 시트로부터 다이 절단에 의해 22 mm 폭(= 필름 시트의 하나의 줄의 폭) 및 30 mm 길이의 필름을 절단하였다. 이 경우, 절단은 하나의 영역(예, 도 3의 "b")의 중간으로부터 다른 영역(예, 도 3의 "a")의 중간까지 매우 정확하게 수행되어, 니코틴과 알칼리성 물질이 모두 정확한 양으로 (3.07 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 및 9 mg의 탄산 나트륨) 각 필름에 존재하는 것을 보장해야 한다.
실시예 6a: 실시예 5a의 필름 시트로부터 다이 절단에 의해 22 mm 폭(= 필름 시트의 하나의 줄의 폭의 2배) 및 30 mm 길이의 필름을 절단하는 것 외에는 실시예 6을 반복하였다. 여기에서 절단은 줄에 대하여 반드시 완벽하게 정렬되어야 할 필요는 없다 (비교. 도 3, 필름 "2", "3" 및 "4"). 모든 필름은 하나의 단위에 동량의 니코틴 활성물과 알칼리성 물질, 즉 3.07 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 및 9 mg의 탄산 나트륨을 갖는다.
실시예 7: 8 개의 줄로 세로로 분할된 단일의 일체화된 필름 시트를 형성하기 위한, 실시예 1e 및 실시예 2e 둘다의 성형 혼합물의 이음 피복을 본질적으로 실시예 5에 기재된 것과 같이 수행하였다. 마찬가지로, 3.07 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 (= 1 mg 니코틴 염기 당량) 및 9 mg의 탄산 나트륨을 포함하는 2- 또는 다-영역 단일-층 필름(30 mm x 22 mm)을 수득하기 위한 필름 시트의 절단을 본질적으로 실시예 6에 기재된 것과 같이 수행하였다.
실시예 8: 16 개의 줄로 세로로 분할된 단일의 일체화된 필름 시트를 형성하기 위한, 실시예 1f 및 실시예 2f 둘다의 성형 혼합물의 이음 피복을 본질적으로 실시예 5a에 기재된 것과 같이 수행하였다. 마찬가지로, 3.07 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 (= 1 mg 니코틴 염기 당량) 및 9 mg의 탄산 나트륨을 포함하는 2- 또는 다-영역 단일-층 필름(30 mm x 22 mm)을 수득하기 위한 필름 시트의 절단을 본질적으로 실시예 6a에 기재된 것과 같이 수행하였다.
실시예 9: 16 개의 줄로 세로로 분할된 단일의 일체화된 필름 시트를 형성하기 위한, 실시예 1f-2 및 실시예 2f-2 둘다의 성형 혼합물의 이음 피복을 본질적으로 실시예 5a에 기재된 것과 같이 수행하였다. 마찬가지로, 4.61 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 (= 1.5 mg 니코틴 염기 당량) 및 13.5 mg의 탄산 나트륨을 포함하는 2- 또는 다-영역 단일-층 필름(30 mm x 22 mm)을 수득하기 위한 필름 시트의 절단을 본질적으로 실시예 6a에 기재된 것과 같이 수행하였다.
실시예 10: 16 개의 줄로 세로로 분할된 단일의 일체화된 필름 시트를 형성하기 위한, 실시예 1f-2 및 실시예 2f-4 둘다의 성형 혼합물의 이음 피복을 본질적으로 실시예 5a에 기재된 것과 같이 수행하였다. 마찬가지로, 4.61 mg의 니코틴 비타르트레이트 이수화물 (= 1.5 mg 니코틴 염기 당량) 및 18 mg의 탄산 나트륨을 포함하는 2- 또는 다-영역 단일-층 필름(30 mm x 22 mm)을 수득하기 위한 필름 시트의 절단을 본질적으로 실시예 6a에 기재된 것과 같이 수행하였다.

Claims (14)

  1. 하나 이상의 영역 (a)가 니코틴 활성물을 포함하는 제1 조성물로 이루어져 있고,
    하나 이상의 영역 (b)가 알칼리성 물질을 포함하는 제2 조성물로 이루어져 있으며,
    경구 붕해 필름이, 각각 상응하는 영역 (a) 및 (b)와 본질적으로 동일한 조성을 갖는 것을 특징으로 하는 영역 (a') 및 (b')의 군에서 선택된 하나 이상의 추가의 구별되는 영역을 임의로 포함하는,
    2 개 이상의 구별되는 영역을 갖는 단일-층의 경구 붕해 필름.
  2. 제1항에 있어서, 구강 점막에 부착되는 필름.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 입에 넣은 후 1 내지 10 분 이내에 완전히 붕해되는 필름.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴 활성물과 알칼리성 물질을 둘다 함께 방출하여 니코틴 유리 염기의 효율적이고 신속한 구강 흡수를 보장하는 필름.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칼리성 물질이 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 필름.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴 활성물이 제약상 허용되는 니코틴 염, 제약상 허용되는 니코틴 복합체 및 제약상 허용되는 니코틴 수지산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 필름.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴 활성물이 니코틴의 제약상 허용되는 염인 필름.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 조성물 형성 영역 (a) 및 임의로 (a')가 1종 이상의 수용성 필름-형성 중합체를 더 포함하고,
    상기 제2 조성물 형성 영역 (b) 및 임의로 (b')가 1종 이상의 수용성 필름-형성 중합체를 더 포함하는 것인 필름.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 조성물 형성 영역 (a) 및 임의로 (a')가 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체와 1종 이상의 수불용성 필름 형성 중합체의 조합을 더 포함하고,
    상기 제2 조성물 형성 영역 (b) 및 임의로 (b')가 1종 이상의 수용성 필름 형성 중합체와 1종 이상의 수불용성 필름 형성 중합체의 조합을 더 포함하는 것인 필름.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 조성물 형성 영역 (a) 및 임의로 (a')가 폴리비닐 피롤리돈과 에틸 셀룰로오스의 조합, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체의 조합을 더 포함하고,
    상기 제2 조성물 형성 영역 (b) 및 임의로 (b')가 폴리비닐 피롤리돈과 에틸 셀룰로오스의 조합, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체의 조합을 더 포함하는 것인 필름.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 착색제가 상기 제1 또는 제2 조성물 또는 둘다에 첨가되며, 이 때 영역 (b) 및 임의로 (b')의 색상이 영역 (a) 및 임의로 (a')의 색상과 다르고, 영역 (a) 및 임의로 (a')의 색상이 같고, 영역 (b) 및 임의로 (b')의 색상이 같은 필름이 생성되는 것인 필름.
  12. 니코틴 활성물을 포함하는 제1 조성물로 이루어진 하나 이상의 줄(stripe), 및 알칼리성 물질을 포함하는 제2 조성물로 이루어진 하나 이상의 또 다른 줄로 1회 이상 세로로 분할되고, 각 줄을 구성하는 상이한 조성물이 함께 합쳐져 있는, 단일의 일체화된 필름 시트.
  13. 제12항에 따르는 단일의 일체화된 필름 시트 및 상기 필름 시트에 긴밀하게 부착된 하나 이상의 제2 층을 포함하는 2-층 또는 다층 필름 시트.
  14. 영역 (a) 및 임의로 (a')를 형성하도록 의도된 모든 성분을 혼합하여 제1 균질 혼합물을 형성하는 단계;
    영역 (b) 및 임의로 (b')를 형성하도록 의도된 모든 성분을 혼합하여 제2 균질 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 제1 및 제2 균질 혼합물을 각 조성물을 균일한 얇은 층으로 펴서 바를 수 있는 피복 장치 내에 2 개 이상의 상이한 입구를 통해 독립적으로 공급하면서, 독립적인 영역을 접속시켜 2 개 이상의 고유한 줄을 갖는 하나의 일체화된 피복을 형성함으로써, 상기 제1 균질 혼합물로 이루어진 하나 이상의 줄과 상기 제2 균질 혼합물로 이루어진 하나 이상의 줄로 1회 이상 세로로 분할된 필름을 수득하고; 상기 각 영역을 이루는 상이한 피복 혼합물은 성형 도중 니트 계면으로 함께 합쳐져 단일의 일체화된 필름 시트를 형성하는 단계;
    상기 성형 필름을 건조시키고; 생성된 필름을 경구 붕해 필름으로 절단하여, 각각의 경구 붕해 필름이 하나 이상은 상기 제1 균질 혼합물로 이루어지고 하나 이상의 다른 것은 상기 제2 균질 혼합물로 이루어진 2 개 이상의 구별되는 영역을 갖도록 하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 경구 붕해 필름의 제조 방법.
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