CN101896172A - 多区膜 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有至少两个单独区的单层口腔崩解膜，其包含烟碱并允许有效的烟碱颊(＝口腔粘膜)吸收。

Description

多区膜

本发明涉及在戒烟治疗中用于施用烟碱的新的口腔剂型。更具体而言，其涉及包含烟碱并且通常在1-10分钟内、优选在2-6分钟内在患者口中完全崩解的口腔崩解膜。进一步而言，所述的口腔崩解膜由至少两种不同的膜组合物组成，其中至少两种不同的膜组合物形成至少两个单独的膜区，它们一起存在以构成单一单位。

通常，目标是单层膜。但是，人们也能够想到包含至少一层按照本发明形成的层的双或多层膜。

包含烟碱并且正用于戒烟治疗的熟知的口腔剂型是例如咀嚼胶和锭剂。通常，在那种情况中意欲通过颊粘膜来吸收烟碱。然而，咀嚼胶和锭剂已经显示是通常非常缓慢地释放烟碱、因而不能理想地促进快速透粘膜吸收的剂型。

在本文中，术语“颊粘膜”与“口腔粘膜”同义地使用，意欲包括整个口腔的粘膜。

已经发现，具有早期高吸收峰的烟碱剂型确实最佳地模拟了吸烟，确实没有出现难以克服的毒性问题，并因此在戒烟治疗中通常是优选的，特别是减小烟瘾。因此，本发明的目标之一是提供一种口腔烟碱剂型，其提供了高速率的烟碱颊(＝口腔粘膜)吸收并因而提供了快的和高的烟碱血浆浓度峰。

包含药物活性物质的口腔崩解膜代表了一种相对新的口腔剂型，仅仅是最近才进入一级市场。它们中的许多当放入口中时立即溶解，从而活性剂被容易地吞咽和发生“正常”的胃肠吸收。

当采用这类包含烟碱的膜进行实验时，本申请的发明人发现：游离碱形式的烟碱的反应活性和挥发性太强，以至于在制备和贮存期间不能保留在膜中。因此，不得不使用盐形式或“结合”形式的烟碱，优选可药用的烟碱盐。结合的烟碱指例如可药用的烟碱复合物和树脂、例如烟碱离子交换树脂复合物。

但是，当测试含有烟碱盐或结合的烟碱的膜时，结果是没有获得足够的透粘膜(即颊)吸收。这大概可通过如下事实得以解释：为了使颊吸收最佳化，含有烟碱盐的口腔药物剂型通常要求存在碱性物质(通常还称为“pH调节剂”或“缓冲剂”)。已经评估：颊pH应当升至8或以上以使烟碱盐(其表现出很少的透粘膜吸收或没有透粘膜吸收)向颊吸收良好的烟碱游离碱的转化最佳。

除了pH的影响，发明人发现：快速崩解膜(例如在低于30秒内崩解的膜)似乎不太适合于确保烟碱的透粘膜吸收。更准确地说，在膜崩解之后烟碱大量地随唾液被吞咽。

因此，本发明的目标是提供一种缓慢崩解的膜，它与颊粘膜的接触时间增加、逐渐地释放烟碱并且因而使得烟碱的颊吸收最佳化。

因此，本发明的口腔崩解烟碱膜通常在放入患者口中后在1-10分钟内、优选2-6分钟内崩解。

为了达到与颊粘膜接触时间增加的目的，发现膜通常必须是粘膜粘附性的(也称为“生物粘附性的”)，即，它们必须很好地粘附在口腔粘膜上并因而防止烟碱膜组合物被立即吞咽。

在本发明的优选实施方案中，烟碱膜通过被放置在舌头上来经口施用，它通常不是非常好地粘附在舌头上。通过与唾液接触，其在数秒内分别形成生物粘附凝胶或湿的聚合物层，通常由舌头抬起来并粘附到口腔上部(硬腭)的粘膜上。在本发明的另一项实施方案中，烟碱膜可以被放置在一颊的内侧，例如通过用指尖将其附着。另一种可能性是将烟碱膜放置在舌下(舌下施用)。原则上，一旦膜被唾液润湿并分别形成生物粘附凝胶或湿的聚合物层，它就能粘附到任意口腔组织上。

而且，如上文所述，需要将碱性物质包括在膜中以在口腔膜产品的整个崩解/施用期间增加口腔pH。

但是，将烟碱盐和碱性物质在同一相中合并的努力是不成功的，这主要是由于稳定性原因。已经发现：当在其它应用中稳定的烟碱盐用于单相膜系统时，烟碱盐相当迅速地转化为挥发性的和不稳定的烟碱游离碱。

因此，在本发明的口腔崩解烟碱膜中，烟碱活性物和碱性物质需要被物理隔离，以便它们仅仅在使用后膜崩解并逐渐将两种成分都释放到口腔中时才混合。本发明的目的是将两种组分在单层膜产品中物理隔离。这已经通过提供具有单独区的单层膜得以实现，所述单独区中的一些包括烟碱活性物，而另一些包括碱性物质。下文描述了以工业规模制备所述的单层双或多区膜的方法。

从US 2004/0120991中已知具有单独区的可食用膜，其中至少一个区含有的组合物与至少一个其它区的组合物不同。但是，焦点仅在于立即崩解的可食用膜上。与其相反，本发明提供了在1至10分钟内缓慢崩解并且通常由两种不同的特定组合物组成的双或多区膜，所述的特定组合物在有效和快速颊吸收烟碱方面赋予了产品最佳性质。

“有效和快速颊吸收烟碱”通常指30分钟或更短时间或者15分钟或更短时间、优选4-30分钟或者4-15分钟、尤其是10-30分钟、更尤其是15-30分钟和特别是15-25分钟在患者血浆中达到t_max值(＝“血浆浓度达峰时间”)。

与专利US 2004/0120991中所述的组合物不同，本发明描述了当与唾液接触时数秒内自身分别转化为与颊粘膜(例如在颊上或更优选在硬腭上)粘附的生物粘附凝胶或湿的聚合物层的药物膜。所述的生物粘附凝胶或湿的聚合物层分别含有两个区，并且缓慢崩解(在1-10分钟内)、由此逐渐释放烟碱盐和碱性物质。这样，由于存在溶解的碱性物质，pH升高，从而能够使烟碱盐原位(即在口腔内)转化为烟碱游离碱。

因此，本发明涉及具有至少两个单独区的单层口腔崩解膜，其中至少一个区(a)包括包含烟碱活性物的第一组合物，和其中至少一个区(b)包括包含碱性物质的第二组合物，并且该口腔崩解膜任选地包括一个或多个选自(a’)和(b’)区的其它单独区，其中(a’)和(b’)区的特征在于分别具有与相应的(a)和(b)区基本上相同的组成。

优选所述膜当被唾液浸湿时粘附到颊粘膜上。

可药用烟碱盐有例如烟碱酒石酸氢盐(例如烟碱酒石酸氢盐二水合物)、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐或烟碱硫酸盐。

对于碱性物质，可以考虑任何能够升高颊pH的可药用赋形剂，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其任意混合物；优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其任意混合物。

(存在于一个膜中的)烟碱活性物的量和碱性物质的量可以通过用于烟碱活性物区(a)、(a’)和碱性物质区(b)、(b’)的组合物以及最终切成的膜的尺寸进行调节。通过这些选项，能够获得具有预期释放性质、特别是确保有效和快速颊吸收烟碱的释放性质的双或多区烟碱膜。双或多区烟碱膜中存在的实际量可以非常大地变化，这特别取决于所用的烟碱活性物和碱性物质的种类以及所存在的成膜聚合物和其它赋形剂的种类。

在本发明的一项优选实施方案中，双或多区烟碱膜具有12-30毫米的宽度和20-50毫米的长度，包含1-3mg、特别是1-2mg的烟碱以及8-25mg、特别是9-20mg的碳酸钠的量。

(a)和(a’)区通常包括至少一种水溶性成膜聚合物，例如纤维素、纤维素醚衍生物、合成或天然存在的树胶、聚环氧烷、聚亚烷基二醇；丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、普鲁兰、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物(例如聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物)、改性淀粉、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、爱生兰、胶原、明胶、玉米胶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物或酪蛋白。

应该注意，在上述水溶性成膜聚合物的定义之内，列出的一些聚合物可以是水溶性的或者是非水溶性的，这取决于例如它们的具体化学结构或所用的pH值。从上述名单中恰当地选择相应的水溶性或非水溶性成膜聚合物被认为是在本领域技术人员的知识范围之内的。

非水溶性成膜聚合物例如有乙基纤维素和一些甲基丙烯酸共聚物，特别是由甲基丙烯酸和丙烯酸的酯、特别是烷基酯、氨基烷基酯和铵烷基(ammonioalkyl)酯衍生而来的共聚物，例如来自

系列[由例如Evonik Roehm GmbH(Darmstadt，德国)供应]、尤其是

L、S、FS、E、RL或RS聚合物(具有酸性或碱性基团)或者特别是

NE聚合物(具有中性基团如甲基或正丁基酯基团)。对于非水溶性成膜聚合物的选择，特别的重点在于乙基纤维素和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物如

NE 30 D或

NE 40 D。

在本发明的一项实施方案中，(a)和(a’)区包括至少两种不同的选自上述名单的水溶性成膜聚合物。

适宜的水溶性纤维素醚衍生物包括烷基纤维素(例如甲基纤维素)、取代的烷基纤维素(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)和取代的烷基纤维素的盐(例如羧甲基纤维素钠)及其混合物。优选羟丙基甲基纤维素(＝HPMC)。

适宜的合成或天然存在的树胶包括黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐如海藻酸钠、达玛胶(dammar gum)、结冷胶、gucomannan gum(格克曼南胶)、角叉菜胶、印度胶、刺梧桐树胶、槐豆胶、他拉胶及其混合物。优选黄原胶。

聚环氧烷是例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷或其共聚物，特别是聚环氧乙烷。

水溶性成膜聚合物的总量是例如(a)和(a’)区的干膜组合物的30-95％、优选40-90％、特别是45-90％。

在本发明的一项实施方案中，(a)和(a’)区包括至少一种选自纤维素醚衍生物的水溶性成膜聚合物和至少一种选自合成或天然存在的树胶和聚环氧烷的水溶性成膜聚合物。在所述情况中，(a)和(a’)区中纤维素醚衍生物与合成或天然存在的树胶/聚环氧乙烷的重量比通常是15∶1至2∶1、优选6∶1至2∶1。

在本发明的优选实施方案中，(a)和(a’)区包括至少一种水溶性成膜聚合物与至少一种非水溶性成膜聚合物(例如乙基纤维素或由甲基丙烯酸和丙烯酸的烷基酯、氨基烷基酯或铵烷基酯衍生而来的共聚物)的组合。

不希望被理论所束缚，设想非水溶性成膜聚合物的存在有助于以预期的方式延迟口腔崩解膜在口腔中的崩解，即通常在1-10分钟内。通过一些水溶性成膜聚合物、尤其是可溶胀的那些、象例如上文已经述及的合成或天然存在的树胶和聚环氧烷能够实现相同的功能。

在本发明的甚至更优选的实施方案中，(a)和(a’)区包括聚乙烯吡咯烷酮与非水溶性纤维素醚衍生物如乙基纤维素的组合。特别优选聚乙烯吡咯烷酮、非水溶性纤维素醚衍生物如乙基纤维素和羟丙基甲基纤维的组合，任选与聚环氧烷一起。

在本发明的另一项优选实施方案中，(a)和(a’)区包括聚乙烯吡咯烷酮与丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物如

NE 30 D的组合。

NE 30 D是例如由Evonik Roehm GmbH(Darmstadt，德国)供应的聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)的30％水混悬液。特别优选聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物和非水溶性纤维素醚衍生物如乙基纤维素的组合。

通常，为了在制备膜片时避免任何流变学问题、尤其是界面处的模糊区，优选使(b)、(b’)区的组合物尽可能地与(a)、(a’)区的组合物相似地装配(参见例如实施例3)。本文中“尽可能地......相似”尤其指固体的内容物相似，特别是相同的成膜聚合物混合料。进一步而言，其指例如两种组合物的干燥动力学相似，这能够例如通过适当地选择所用溶剂来实现。

因此，(b)和(b’)区通常包括至少一种水溶性成膜聚合物，其选自与上文对(a)和(a’)区所提及的水溶性成膜聚合物的相同名单。

适宜的非水溶性成膜聚合物包括与上文对(a)和(a’)区所提及相同的材料。

适宜的纤维素醚衍生物和合成或天然存在的树胶包括与上文对(a)和(a’)区所提及相同的材料。

在本发明的一项实施方案中，(b)和(b’)区包括至少一种选自纤维素、纤维素醚衍生物、聚亚烷基二醇共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯醇共聚物的水溶性成膜聚合物和至少一种选自合成或天然存在的树胶的水溶性成膜聚合物。

例如，(b)和(b’)区可以包括至少一种选自纤维素醚衍生物、特别是羟丙基甲基纤维素的水溶性成膜聚合物和至少一种选自合成或天然存在的树胶的水溶性成膜聚合物的组合。

在所述实施方案中，合成或天然存在的树胶的量按(b)和(b’)区的总组合物的重量计优选为0.1-20％、特别是0.3-5％。

在本发明的另一项实施方案中，(b)和(b’)区还包含选自交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉及其任意混合物的聚合物；特别是交联羧甲基纤维素钠。在所述情况中，(a)和(a’)区也可以任选地还包含选自交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉及其任意混合物的聚合物；特别是交联羧甲基纤维素钠。

在本发明的优选实施方案中，(b)和(b’)区包括至少一种水溶性成膜聚合物与至少一种非水溶性成膜聚合物(例如乙基纤维素或由甲基丙烯酸和丙烯酸的烷基酯、氨基烷基酯或铵烷基酯衍生而来的共聚物)的组合。

在本发明的甚至更优选的实施方案中，(b)和(b’)区包括聚乙烯吡咯烷酮与非水溶性纤维素醚衍生物如乙基纤维素的组合。特别优选聚乙烯吡咯烷酮、非水溶性纤维素醚衍生物如乙基纤维素和羟丙基甲基纤维的组合，任选地与聚环氧烷一起。

在本发明的另一项优选实施方案中，(b)和(b’)区包括聚乙烯吡咯烷酮与丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物如

NE 30 D的组合。特别优选聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙基纤维素的组合。

在本发明的另一项优选实施方案中，碱性物质如碳酸钠在(b)、(b’)区的组合物中保持为混悬物、而不是溶液。其积极效果是：(1)使碱性物质与所存在的成膜聚合物之间的相互作用降到最低；和(2)碱性物质在干燥时不会发生可能导致碱含量不均匀的重结晶。通过使用碱性物质在其中不溶或仅难溶的溶剂组合物实现了将碱性物质保持为混悬物，所述溶剂混合物例如有低级醇(如异丙醇或乙醇)与水的含水量低于20％重量的混合物或者单独的低级醇。

如果所述的低级醇(如异丙醇或乙醇)与水的含水量低于20％重量的混合物或者单独的低级醇被用作用于(b)、(b’)区的组合物的溶剂，那么后者优选包含聚乙烯吡咯烷酮，特别是其量为组合物的总干质量的20％重量或更多(例如20-40％)。

可以存在于(a)、(a’)区和(b)、(b’)区的组合物中的其它组分有例如增塑剂。作为增塑剂，可以考虑的有例如多元醇，例如甘油、聚乙二醇、乙二醇或丙二醇；脂肪酸如正辛酸或油酸的甘油单酯；山梨醇、聚山梨酯80[＝聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、酞酸二乙酯或癸二酸二丁酯。

优选的增塑剂是甘油、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯或其任意混合物；特别是甘油。

增塑剂的量通常为最终可食用膜(干质量)的0.1-15、优选1-8、甚至更优选1.5-7重量％。在本发明的具体实施方案中，增塑剂(B)为甘油，其量为膜(干质量)的1-12、优选1-7、更优选1.5-6重量％。

而且，(a)、(a’)区和(b)、(b’)区的组合物任选地包括本领域已知的常用辅料，例如调味剂、甜味剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂、增溶剂和防腐剂。

通常，优选本发明的双或多区膜细分为若干区对于使用者而言是看不见的。这能够例如通过不使用着色剂或通过对膜的所有区使用相同着色剂来实现。

但是，着色剂能够用于例如增加产品的吸引力和辅助制备具有双或多条的膜片(参见下文)。因此，在本发明的另一项实施方案中，将着色剂加入到第一或第二组合物中，或者将不同的着色剂加入到两者中，以便得到其中(b)区和任选的(b’)区的颜色与(a)区和任选的(a’)区的颜色不同、其中(a)区和任选的(a’)区的颜色相同和其中(b)区和任选的(b’)区的颜色相同的膜。

示例性的着色剂包括适于食品、药物和化妆品应用的天然食品色素和染料，例如已知为FD&C(“食品、药物和化妆品(Food，Drug &Cosmetics)”，美国)染料和色淀的那些着色剂。优选水溶性着色剂，例如FD&C Blue No.1(＝E133)、FD&C Blue No 2、FD&C Green No.3、坚牢绿FCF、Chlorophyllis(＝E140)、绿色S(＝E142)、喹啉黄(＝E104)、日落黄FCF(＝E110)。可以考虑将色素(例如二氧化钛)作为着色剂。

制备具有条的膜片的方法

通过将例如至少一种水溶性聚合物和烟碱盐混合制得成膜混合物(用于形成a和a’区)。然后，将例如至少一种水溶性聚合物和碱性物质混合，形成第二均匀混合物(用于形成b和b’区)。然后，将两种成膜混合物铸塑成条状，每条具有预定的宽度(至少两条，但是理论上仅受到机器能力的限制，即，可以适当地是10条或更多、例如16、32或64条)，同时达到预期的厚度(联合涂层(joint coating))。这些条在边缘处相互接触、一起会合成一个或多个整齐的界面并形成一个单一完整膜片。

联合涂层指通过任何可能的涂层技术所涂布的涂层。例如，通过辊式刮刀计量(knife-over-roll metering)、槽模涂层(slot die coating)或其它方法，进行了供选组合物a和b的条(宽度)。

在辊式刮刀技术的情况中，将a和b的成膜混合物泵入位于刀前的等尺寸隔室内。向前移动的滚筒(web)将混合物a和b推至刀下，刀作为计量装置来确定涂层厚度。产品a和b的铸塑条在干燥前会合成整齐的界面。图1显示了辊式刮刀涂层装置的俯视图(210)。当刀(260)朝着240和250区域的方向穿过辊(270)时，涂层混合料A(220)和涂层混合料B(230)分别被泵入250和240区域。衬垫(280)保持在刀(260)下方的平面上。

在槽模涂层的情况中，涂层头被特别设计成每个产品一个腔。a和b的成膜混合物各自被泵入其适当的腔中。用具有与条相同宽度的适当的片交替地封闭混合物a和b的狭缝。条被铸塑到移动的滚筒上。

图2(A)显示了双槽模装置的侧视示意图310。该装置将条状膜涂布到旋转式涂布辊350上。涂层混合料A 320和涂层混合料B 330被注入双槽模340中的单独腔中。

图2(B)显示了双槽模的前视图。涂层混合料A从敞开的涂层混合料A槽360出来。涂层混合料B从敞开的涂层混合料B槽370出来。在图2(B)中以黑色显示的剩余的涂层混合料槽是关闭的。

所述的单一完整膜片代表了本发明的另一项实施方案。因此，本发明还涉及单一完整膜片，它被纵向划分至少一次，从而划分成至少一个由包含烟碱活性物的第一组合物组成的条和另外的至少一个由包含碱性物质的第二组合物组成的条；其中构成各条的不同组合物会合在一起。

通常，膜片铸塑需要使用载体。混合物铸塑在可释放的载体上并干燥。载体材料必须具有适当的性质，这些性质允许膜混合物平坦地铺展预期的载体宽度而没有浸透或在膜和载体材料之间形成破坏性的价键。适宜的载体材料的实例包括PET(聚对苯二甲酸乙二酯)、纸或其任意的硅化处理产品。所述载体材料可任选地涂布有膜释放产品、例如硅酮衍生物或氟聚合物。膜片的干燥可以在例如高温下采用干燥箱、干燥端(drying terminal)、真空干燥器或任意其它适宜的不会有害地影响组成膜片的成分的干燥装置来进行。经干燥的膜片可以被卷到批量主滚筒(bulk master roll)上。

为了获得本发明的双或多区膜，将所得的膜片切成小片、即单位剂型，它可以是任何适于本发明递送的形式，例如条形、长方形、正方形或圆形。通过冲切、纵切和冲切、激光切割或本领域中熟知的和使用的任意其它技术来进行切割。切割必须是获得本发明的双或多区膜、即每个单位剂型含有恰当量的烟碱活性物和碱性物质的切割。这可以例如通过从膜片的至少两个相邻的条切割每个单独剂量单位形式来实现，参见例如图3。

图3显示了具有8个相等宽度的条的膜片，其中4个条由a组成、4个条由b组成。在该实例中，如果切割具有两个条的宽度和规定长度的方形(参见“1”)，则对于1个剂型而言获得了烟碱活性物和碱性物质的正确量。在该设置中，如果不是刚好跨越两个条的宽度切割而是跨越三个条切割，则烟碱活性物和碱性物质的正确的量也得以保证(参见“2”、“3”和“4”)。

通常，本发明的双或多区膜具有适应于人口腔大小的尺寸，例如通常10-40毫米、优选12-30毫米宽和通常15-60毫米、优选20-50毫米长的长方形。双或多区膜通常具有15-300微米、优选30-150微米的厚度。

因此，本发明涉及制备口腔崩解膜的方法，该方法包括如下步骤：

将用于形成(a)和任选的(a’)区的所有组分混合，形成第一均匀混合物；

将用于形成(b)和任选的(b’)区的所有组分混合，形成第二均匀混合物；

经由至少两个不同的入口将所述第一均匀混合物和第二均匀混合物分别饲入涂层装置中，所述涂层装置能够将各组合物铺展为均一的薄层并允许单独区相接，产生具有至少两个不同条的一个完整涂层；由此获得被纵向划分至少一次、从而划分成至少一个由所述第一均匀混合物组成的条和另外的至少一个由所述第二均匀混合物组成的条的膜；组成各区的不同涂层混合料在铸塑期间一起会合成整齐的界面和形成单一完整膜片；

干燥所铸塑的膜；和将所生产的膜切成口腔崩解膜，以便每个口腔崩解膜具有至少两个单独区，所述区中的至少一个由所述第一均匀混合物组成和所述区中的至少另一个由所述第二均匀混合物组成。

实施例

实施例1：制备(a)、(a’)的均匀混合物(用于烟碱活性物区)

实施例2：制备(b)、(b’)的均匀混合物(用于碱性物质区)

实施例3、5、5a、7、8、9和10：将实施例1和2的混合物联合涂层，形成纵向分为若干条(例如8或16)的膜片。

实施例4、6和6a：将膜片切割，获得双或多区单层膜。

在以下实施例1和2中，所指出的所有组分的量是如实施例4、6和6a中切割的一个最终膜中存在的量。同样，溶剂的量按照刚好生产一个最终膜来计算。实际上，混合物被制备用于生产大批的最终膜，因此所给的量必须总是与所欲制备的膜的实际数量相乘。

实施例1a：制备含烟碱酒石酸氢盐二水合物的铸塑混合物[用于(a)、(a’)区]

将451g纯水置于不锈钢锅中，在搅拌下在加热板上加热至80℃。向水溶液中加入0.03g FD&C blue着色剂、23.55g POLYOX N80和47.14gMETHOCEL E50，以高混合速度进行混合。从加热板上移走不锈钢锅，转移至水浴并冷却。一旦混合物冷却，从水浴中移出不锈钢锅，置于冰浴中并混合。从冰浴中移出不锈钢锅，在搅拌下加入薄荷脑溶液(10.56g薄荷脑在乙醇中)、7.54g甘油、1.95g三氯蔗糖(sucralose)、49.53g欧薄荷香料和乙醇。通过将4.01g烟碱酒石酸氢盐二水合物加入20ml纯水中制得烟碱溶液。将烟碱酒石酸氢盐二水合物溶液加入到膜铸塑混合物中。

干燥状态下的区的组成

成分                                              干燥状态下的％

Polyox N80(聚环氧乙烷)                            16.32

Methocel E50(＝羟丙基甲基纤维素，HPMC)            32.67

薄荷脑                                       7.32

烟碱酒石酸氢盐二水合物                       2.78

甘油                                         5.22

欧薄荷香料                                   34.32

三氯蔗糖                                     1.35

FD&C Blue                                    0.02

实施例1b：制备含烟碱酒石酸氢盐二水合物的铸塑混合物[用于(a)、(a’)区]

成分                                         量(mg)

Methocel E50(HPMC)                           30.00

甘油                                         4.00

黄原胶                                       3.00

烟碱酒石酸氢盐二水合物(＝1mg作为碱的烟碱)    3.07

薄荷脑                                       1.50

乙酰舒泛钾                                   0.50

薄荷香料                                     1.00

总干质量                                     43.07

纯水                                         240.00

96％乙醇                                     250.00

总湿质量                                     533.07

方法：将烟碱酒石酸氢盐二水合物、乙酰舒泛钾和薄荷脑溶于水-乙醇混合物中。然后加入甘油和液态薄荷香料。在剧烈搅拌下缓慢加入HPMC和黄原胶。保持缓慢搅拌直至粘稠的混合物均匀。

实施例1c：制备含烟碱酒石酸氢盐二水合物的铸塑混合物(含交联羧甲基纤维素钠)[用于(a)、(a’)区]

成分                                         量(mg)

Methocel E50(HPMC)                           30.00

交联羧甲基纤维素钠                           6.00

甘油                                         3.00

黄原胶                                       1.00

烟碱酒石酸氢盐二水合物(＝1mg作为碱的烟碱)    3.07

薄荷脑                                       1.50

乙酰舒泛钾                                   0.50

薄荷香料                                     1.00

总干质量                                     46.07

纯水                                         220.00

96％乙醇                                     140.00

总湿质量                                     406.07

方法：将烟碱酒石酸氢盐二水合物、乙酰舒泛钾和薄荷脑溶于水-乙醇混合物中。然后加入甘油和液态薄荷香料。在剧烈搅拌下缓慢加入HPMC、交联羧甲基纤维素钠和黄原胶。保持缓慢搅拌直至粘稠的混合物均匀。

实施例1d：制备含烟碱酒石酸氢盐二水合物的铸塑混合物[用于(a)、(a’)区]

成分                                      量(mg)

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，K-90                 24.00

Metolose 60 SH 50(HPMC)                   9.00

乙基纤维素                                18.00

甘油                                      2.10

FD&C Blue No.1(着色剂)                    0.03

微晶纤维素                                24.00

左薄荷脑                                  1.50

乙酰舒泛钾                                0.50

薄荷香料                                  0.50

烟碱酒石酸氢盐二水合物                    3.07

异丙醇                          150.00

纯水                            27.00

总湿质量                        259.70

总干质量                        82.70

方法：将烟碱酒石酸氢盐二水合物、乙酰舒泛钾、左薄荷脑和FD&CBlue No.1溶于水-异丙醇混合物中。然后加入甘油、液态薄荷香料和微晶纤维素。在剧烈搅拌下缓慢加入HPMC、乙基纤维素和PVP。保持缓慢搅拌直至粘稠的混合物均匀。

实施例1d-2：以相同方式重复实施例1d，不同的是烟碱酒石酸氢盐二水合物的用量为4.61mg(＝1.5mg作为碱的烟碱等同物)。

实施例1d-3：以相同方式重复实施例1d，不同的是烟碱酒石酸氢盐二水合物的用量为5.53mg(＝1.8mg作为碱的烟碱等同物)。

实施例1d-4：以相同方式重复实施例1d，不同的是烟碱酒石酸氢盐二水合物的用量为6.14mg(＝2.0mg作为碱的烟碱等同物)。

实施例1e：制备含烟碱酒石酸氢盐二水合物的铸塑混合物[用于(a)、(a’)区]

成分                                      量(mg)

PVP                                       24.00

Metolose 60 SH 50(HPMC)                   9.00

乙基纤维素                                14.00

聚环氧乙烷                                3.00

甘油                                      2.10

FD&C Blue No.1(着色剂)                    0.03

微晶纤维素                                19.00

二氧化钛                                  1.00

左薄荷脑                                  1.50

乙酰舒泛钾                           0.50

薄荷香料                             0.50

烟碱酒石酸氢盐二水合物               3.07

异丙醇                               157.50

纯水                                 28.35

总湿质量                             263.55

总干质量                             77.70

方法：将烟碱酒石酸氢盐二水合物、乙酰舒泛钾、左薄荷脑和FD&CBlue No.1溶于水-异丙醇混合物中。然后加入甘油、液态薄荷香料、二氧化钛和微晶纤维素。在剧烈搅拌下缓慢加入HPMC、乙基纤维素、聚环氧乙烷和PVP。保持缓慢搅拌直至粘稠的混合物均匀。

实施例1e-2：以相同方式重复实施例1e，不同的是烟碱酒石酸氢盐二水合物的用量为4.61mg(＝1.5mg作为碱的烟碱等同物)。

实施例1e-3：以相同方式重复实施例1e，不同的是烟碱酒石酸氢盐二水合物的用量为5.22mg(＝1.7mg作为碱的烟碱等同物)。

实施例1e-4：以相同方式重复实施例1e，不同的是烟碱酒石酸氢盐二水合物的用量为6.14mg(＝2.0mg作为碱的烟碱等同物)。

实施例1f：制备含烟碱酒石酸氢盐二水合物的铸塑混合物[用于(a)、(a’)区]

成分                                量(mg)

PVP                                 24.000

NE 30D(30％水混悬液)                    10.000

乙基纤维素                          14.000

聚乙二醇400                         0.800

FD&C Blue No.1(着色剂)              0.050

微晶纤维素                          16.000

二氧化钛                        1.000

左薄荷脑                        1.500

乙酰舒泛钾                      0.500

薄荷香料                        0.500

烟碱酒石酸氢盐二水合物          3.07

异丙醇                          157.500

总湿质量                        228.92

总干质量                        64.42

方法：将烟碱酒石酸氢盐二水合物、乙酰舒泛钾、左薄荷脑和FD&CBlue No.1溶于异丙醇中。然后加入聚乙二醇400、液态薄荷香料、

NE 30 D、二氧化钛和微晶纤维素。在剧烈搅拌下缓慢加入乙基纤维素和PVP。保持缓慢搅拌直至粘稠的混合物均匀。

实施例1f-2：以相同方式重复实施例1f，不同的是烟碱酒石酸氢盐二水合物的用量为4.61mg(＝1.5mg作为碱的烟碱等同物)。

实施例1f-3：以相同方式重复实施例1f，不同的是烟碱酒石酸氢盐二水合物的用量为5.53mg(＝1.8mg作为碱的烟碱等同物)。

实施例1f-4：以相同方式重复实施例1f，不同的是烟碱酒石酸氢盐二水合物的用量为6.14mg(＝2.0mg作为碱的烟碱等同物)。

实施例2：制备含碳酸钠的铸塑混合物(含交联羧甲基纤维素钠)[用于(b)、(b’)区]

成分                              量(mg)

Methocel E50(HPMC)                30.00

交联羧甲基纤维素钠                6.00

甘油                              3.00

黄原胶                            1.00

碳酸钠                        8.00

薄荷脑                        1.50

乙酰舒泛钾                    0.50

薄荷香料                      1.00

总干质量                      51.00

纯水                          220.00

96％乙醇                      140.00

总湿质量                      411.00

方法：将碳酸钠、乙酰舒泛钾和薄荷脑溶于水中。然后加入甘油和乙醇(碳酸钠析出)。在剧烈搅拌下缓慢加入HPMC、交联羧甲基纤维素钠和黄原胶。保持缓慢搅拌直至粘稠的混合物均匀。

实施例2d：制备含碳酸钠的铸塑混合物[用于(b)、(b’)区]

成分                                   量(mg)

PVP                                    24.00

Metolose 60 SH 50(HPMC)                9.00

乙基纤维素                             18.00

甘油                                   2.10

碳酸钠                                 9.00

微晶纤维素                             15.00

左薄荷脑                               1.50

乙酰舒泛钾                             0.50

薄荷香料                               0.50

异丙醇                                 150.00

纯水                                   27.00

总湿质量                               259.67

总干质量                               82.67

方法：将乙酰舒泛钾和左薄荷脑溶于水-异丙醇混合物中。然后加入甘油、液态薄荷香料、二氧化钛、碳酸钠和微晶纤维素。在剧烈搅拌下缓慢加入HPMC、乙基纤维素和PVP。保持缓慢搅拌直至粘稠的混合物均匀。

实施例2d-2：以相同方式重复实施例2d，不同的是碳酸钠的用量为13.5mg。

实施例2d-3：以相同方式重复实施例2d，不同的是碳酸钠的用量为15.3mg。

实施例2d-4：以相同方式重复实施例2d，不同的是碳酸钠的用量为18.0mg。

实施例2e：制备含碳酸钠的铸塑混合物[用于(b)、(b’)区]

成分                                量(mg)

PVP                                 24.00

Metolose 60 SH 50(HPMC)             9.00

乙基纤维素                          14.00

聚环氧乙烷                          3.00

甘油                                2.10

碳酸钠                              9.00

微晶纤维素                          10.00

二氧化钛                            1.00

左薄荷脑                            1.50

乙酰舒泛钾                          0.50

薄荷香料                            0.50

异丙醇                              157.50

纯水                                28.35

总湿质量                            260.45

总干质量                            74.60

方法：将乙酰舒泛钾和左薄荷脑溶于水-异丙醇混合物中。然后加入甘油、液态薄荷香料、二氧化钛、碳酸钠和微晶纤维素。在剧烈搅拌下缓慢加入HPMC、乙基纤维素、聚环氧乙烷和PVP。保持缓慢搅拌直至粘稠的混合物均匀。

实施例2e-2：以相同方式重复实施例2e，不同的是碳酸钠的用量为13.5mg。

实施例2e-3：以相同方式重复实施例2e，不同的是碳酸钠的用量为16.2mg。

实施例2e-4：以相同方式重复实施例2e，不同的是碳酸钠的用量为18.0mg。

实施例2f：制备含碳酸钠的铸塑混合物[用于(b)、(b’)区]

成分                              量(mg)

PVP                               24.00

NE 30 D(30％水混悬液)                 10.00

乙基纤维素                        14.00

聚乙二醇400                       0.80

碳酸钠                            9.00

微晶纤维素                        10.00

二氧化钛                          1.00

左薄荷脑                          1.50

乙酰舒泛钾                        0.50

薄荷香料                          0.50

异丙醇                            157.50

总湿质量                          228.80

总干质量                          64.30

方法：将乙酰舒泛钾和左薄荷脑溶于异丙醇中。然后加入聚乙二醇400、液态薄荷香料、

NE 30 D、二氧化钛、碳酸钠和微晶纤维素。在剧烈搅拌下缓慢加入乙基纤维素和PVP。保持缓慢搅拌直至粘稠的混合物均匀。

实施例2f-2：以相同方式重复实施例2f，不同的是碳酸钠的用量为13.5mg。

实施例2f-3：以相同方式重复实施例2f，不同的是碳酸钠的用量为15.3mg。

实施例2f-4：以相同方式重复实施例2f，不同的是碳酸钠的用量为18.0mg。

实施例3：实施例1c和实施例2的铸塑混合物联合涂层以形成纵向分为8条的单一完整膜片

将PET滚筒衬垫用作槽模涂层的载体，得到120微米厚度的干燥膜片，膜片具有交替的由实施例1c的铸塑混合物组成的4个条和由实施例2的铸塑混合物组成的4个条。槽模涂层装置被设计成8个条各自的宽度为15mm。为了使产品1c的干涂层重量达到15.4mg/cm²和使实施例2的产品的干涂层重量达到17mg/cm²，对各产品以适宜的混合物涂布泵速度进行联合涂层。滚筒速度设定为0.3m/分钟。采用红外线预加热和在干燥箱中于60℃进行膜片干燥。将干燥的膜片卷到批量主滚筒(bulk master roll)上。

实施例4：切割实施例3的膜片，从而得到包含3.07mg烟碱酒石酸氢盐二水合物(＝1mg作为碱的烟碱等同物)和9mg碳酸钠的双或多区单层膜(30mm×20mm)

通过冲切从实施例3的膜片切出30mm宽(＝膜片的1个条的宽度的2倍)和20mm长的膜。切割不是一定要完全地对准条进行(参见图3，膜“2”、“3”和“4”)。所有的膜在一个单位内具有相同量的烟碱活性物和碱性物质，即3.07mg烟碱酒石酸氢盐二水合物和9mg碳酸钠。

实施例5：基本上如实施例3中所述，将实施例1d和实施例2d的铸塑混合物联合涂层以形成纵向分为8条的单一完整膜片：将PET滚筒衬垫用作槽模涂层的载体，得到60微米厚度的干燥膜片，膜片具有交替的由实施例1c的铸塑混合物组成的4个条和由实施例2的铸塑混合物组成的4个条。槽模涂层装置被设计成8个条各自的宽度为22mm。为了使产品1d和2d的干涂层重量均达到25.1mg/cm²，对各产品以适宜的混合物涂布泵速度进行联合涂层。采用干燥箱进行膜片干燥。将干燥的膜片卷到批量主滚筒(bulk master roll)上。

实施例5a：重复实施例5，不同的是槽模涂层装置被设计成得到各自宽度为11mm的16个条。

实施例6：切割实施例5的膜片，从而得到包含3.07mg烟碱酒石酸氢盐二水合物(＝1mg作为碱的烟碱等同物)和9mg碳酸钠的双或多区单层膜(30mm×22mm)

通过冲切从实施例5的膜片切出22mm宽(＝膜片的1个条的宽度)和30mm长的膜。在这种情况中，必须非常精确地从一个区(例如图3中的“b”)的中间到另一个区(例如图3中的“a”)的中间进行切割，以确保每个膜中存在准确量的烟碱和碱性物质(3.07mg烟碱酒石酸氢盐二水合物和9mg碳酸钠)。

实施例6a：重复实施例6，不同的是通过冲切从实施例5a的膜片切出22mm宽(＝膜片的1个条的宽度的2倍)和30mm长的膜。此处，切割不是一定要完全地对准条进行(参见图3，膜“2”、“3”和“4”)。所有的膜在一个单位内具有相同量的烟碱活性物和碱性物质，即3.07mg烟碱酒石酸氢盐二水合物和9mg碳酸钠。

实施例7：基本上如实施例5中所述，将实施例1e和实施例2e的铸塑混合物联合涂层以形成纵向分为8条的单一完整膜片。同样，基本上如实施例6中所述，将膜片进行切割，从而得到包含3.07mg烟碱酒石酸氢盐二水合物(＝1mg作为碱的烟碱等同物)和9mg碳酸钠的双或多区单层膜(30mm×22mm)。

实施例8：基本上如实施例5a中所述，将实施例1f和实施例2f的铸塑混合物联合涂层以形成纵向分为16条的单一完整膜片。同样，基本上如实施例6a中所述，将膜片进行切割，从而得到包含3.07mg烟碱酒石酸氢盐二水合物(＝1mg作为碱的烟碱等同物)和9mg碳酸钠的双或多区单层膜(30mm×22mm)。

实施例9：基本上如实施例5a中所述，将实施例1f-2和实施例2f-2的铸塑混合物联合涂层以形成纵向分为16条的单一完整膜片。同样，基本上如实施例6a中所述，将膜片进行切割，从而得到包含4.61mg烟碱酒石酸氢盐二水合物(＝1.5mg作为碱的烟碱等同物)和13.5mg碳酸钠的双或多区单层膜(30mm×22mm)。

实施例10：基本上如实施例5a中所述，将实施例1f-2和实施例2f-4的铸塑混合物联合涂层以形成纵向分为16条的单一完整膜片。同样，基本上如实施例6a中所述，将膜片进行切割，从而得到包含4.61mg烟碱酒石酸氢盐二水合物(＝1.5mg作为碱的烟碱等同物)和18mg碳酸钠的双或多区单层膜(30mm×22mm)。

Claims (14)

1.具有至少两个单独区的单层口腔崩解膜，

其中至少一个区(a)包括包含烟碱活性物的第一组合物，和

其中至少一个区(b)包括包含碱性物质的第二组合物，

并且其中该口腔崩解膜任选地包括一个或多个选自(a’)和(b’)区的其它单独区，其中(a’)和(b’)区的特征在于分别具有与相应的(a)和(b)区基本上相同的组成。

2.根据权利要求1的膜，其粘附在颊粘膜上。

3.根据权利要求1或2的膜，其在放入患者口中后在1-10分钟内完全崩解。

4.根据权利要求1-3任一项的膜，其提供了烟碱活性物和碱性物质两者的联合释放，由此确保了有效和快速地颊吸收烟碱游离碱。

5.根据权利要求1-4任一项的膜，其中碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾及其任意混合物。

6.根据权利要求1-5任一项的膜，其中烟碱活性物选自可药用的烟碱盐、可药用的烟碱复合物和可药用的烟碱树脂酸盐。

7.根据权利要求1-5任一项的膜，其中烟碱活性物是烟碱的可药用盐。

8.根据权利要求1-7任一项的膜，

其中形成(a)区和任选的(a’)区的第一组合物还包含至少一种水溶性成膜聚合物，和

其中形成(b)区和任选的(b’)区的第二组合物还包含至少一种水溶性成膜聚合物。

9.根据权利要求1-7任一项的膜，其中形成(a)区和任选的(a’)区的第一组合物还包含至少一种水溶性成膜聚合物与至少一种非水溶性成膜聚合物的组合，和

其中形成(b)区和任选的(b’)区的第二组合物还包含至少一种水溶性成膜聚合物与至少一种非水溶性成膜聚合物的组合。

10.根据权利要求1-7任一项的膜，其中形成(a)区和任选的(a’)区的第一组合物还包含聚乙烯吡咯烷酮与乙基纤维素的组合或者聚乙烯吡咯烷酮与丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物的组合，和

其中形成(b)区和任选的(b’)区的第二组合物还包含聚乙烯吡咯烷酮与乙基纤维素的组合或者聚乙烯吡咯烷酮与丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物的组合。

11.根据权利要求1-10任一项的膜，其中将着色剂加入到第一或第二组合物中或者两者中，得到其中(b)区和任选的(b’)区的颜色与(a)区和任选的(a’)区的颜色不同、其中(a)区和任选的(a’)区的颜色相同和其中(b)区和任选的(b’)区的颜色相同的膜。

12.单一完整膜片，它被纵向划分至少一次，从而划分成至少一个由包含烟碱活性物的第一组合物组成的条和另外的至少一个由包含碱性物质的第二组合物组成的条；其中构成各条的不同组合物会合在一起。

13.双或多层膜片，其包含权利要求12的单一完整膜片和紧密地附于所述膜片上的至少第二层。

14.制备权利要求1-12任一项的口腔崩解膜的方法，该方法包含如下步骤：

将用于形成(a)和任选的(a’)区的所有组分混合，形成第一均匀混合物；

将用于形成(b)和任选的(b’)区的所有组分混合，形成第二均匀混合物；

经由至少两个不同的入口将所述第一均匀混合物和第二均匀混合物分别饲入涂层装置中，所述涂层装置能够将各组合物铺展为均一的薄层并允许单独区相接，产生具有至少两个不同条的一个完整涂层；由此获得被纵向划分至少一次、从而划分成至少一个由所述第一均匀混合物组成的条和另外的至少一个由所述第二均匀混合物组成的条的膜；组成各区的不同涂层混合料在铸塑期间一起会合成整齐的界面和形成单一完整膜片；

干燥所铸塑的膜；和将所生产的膜切成口腔崩解膜，以便每个口腔崩解膜具有至少两个单独区，所述区中的至少一个由所述第一均匀混合物组成和所述区中的至少另一个由所述第二均匀混合物组成。

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