BR112016002074B1

BR112016002074B1 - Película oral de desintegração rápida e instantaneamente molhável isenta de tensoativo ou poliálcool

Info

Publication number: BR112016002074B1
Application number: BR112016002074-0A
Authority: BR
Inventors: Horst G. Zerbe; Angela Angusti; Nadine Paiement
Original assignee: Intelgenx Corp
Priority date: 2013-07-31
Filing date: 2014-07-30
Publication date: 2023-01-24
Also published as: RU2016106907A; EP3027179A4; EP3427732A1; CN105530921B; WO2015015303A3; US9301948B2; EP3027179A2; SG11201600455XA; CN105530921A; CL2016000160A1; CA2919442A1; EP3027179B1; KR20160089335A; MX366595B; DK3027179T3; MX2016001399A; AU2014298130A1; IL243651A0; HK1222796A1; ES2706481T3

Abstract

FORMAS DE DOSAGEM DE PELÍCULA ORAL DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA E INSTANTANEAMENTE MOLHÁVEL SEM TENSOATIVO OU POLIÁLCOOL. A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem de película oral de desintegração rápida e instantaneamente molhável sem um tensoativo e sem um poliálcool que foi alcançada através da combinação de pelo menos um polímero solúvel em água que não é um copolímero de vinilpirrolidona, pelo menos um agente ativo, um copolímero de vinilpirrolidona e dióxido de titânio. Em determinadas modalidades, a película compreende hidroxipropil celulose ou uma combinação de hidroxipropil celulose e um polímero ou copolímero de vinilpirrolidona ou uma vinilpirrolidona substituída como o(s) polímero(s) solúvel(is) em água. Um plastificante e aditivos opcionais selecionados a partir de adoçantes sintéticos, adoçantes naturais, saborizantes, antioxidantes, corantes e opacificantes podem ser adicionados às formas de dosagem oral de película descritas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório dos EUA de N° 61/860.345, depositado em 31 de julho de 2013, que é incorporado no presente documento a título de referência.

CAMPO DA DESCRIÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se a películas de desintegração rápida para a administração oral de um agente ativo, e mais particularmente a películas desse tipo que exibem molhabilidade instantânea e excelente sensação bucal devido à ausência de resíduos de particulado perceptíveis.

ANTECEDENTES DA DESCRIÇÃO

[0003] As formas de dosagem oral tipo película são frequentemente preferidas por quem tem dificuldade de engolir um comprimido. No entanto, é importante que a película se dissolva ou desintegre muito rapidamente sem deixar um resíduo granuloso. Dessa forma, é desejável desenvolver uma forma de dosagem oral tipo película que pode alcançar molhabilidade instantânea e desintegração rápida enquanto exibe boa sensação bucal. Essa descrição se refere a películas de desintegração rápida para a administração oral de um agente ativo, e mais particularmente a películas desse tipo que exibem molhabilidade instantânea e excelente sensação bucal devido à ausência de resíduos particulados perceptíveis.

SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO

[0004] Constatou-se que é possível alcançar formas de dosagem oral de película que atingem uma molhabilidade instantânea e uma desintegração rápida mediante a administração oral sem um tensoativo e sem um poliálcool. Especificamente, determinou-se que pelo menos um polímero solúvel em água que não é um copolímero de vinilpirrolidona pode ser combinado com um ou mais agentes ativos, um copolímero de vinilpirrolidona e dióxido de titânio para fornecer uma forma de dosagem de película de desintegração rápida e instantaneamente molhável que exibe boa sensação bucal e que é livre de tensoativos e poliálcoois.

[0005] Uma combinação desejável de resistência, rigidez e capacidade de desintegração pode ser alcançada através da adição do copolímero de vinilpirrolidona e dióxido de titânio em uma razão em peso entre 3: 1 e 5: 1.

[0006] Modalidades específicas, nas quais as propriedades desejáveis são melhoradas através da adição de um plastificante farmaceuticamente seguro ou adequado para consumo humano, também são descritas.

[0007] Essas e outras funções, vantagens e objetivos das várias modalidades serão mais bem compreendidos com referência ao relatório descritivo e às reivindicações a seguir.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0008] O termo "instantaneamente molhável" e as variações do mesmo geralmente se referem à capacidade da forma de dosagem de película de absorver rapidamente a umidade mediante a administração oral a um indivíduo e imediatamente amolecer, por meio do que o indivíduo é impedido de experimentar uma sensação adversa prolongada na boca, e em relação a determinados aspectos da descrição se refere a modalidades em que a umidade (isto é, água) aplicada a uma superfície da película penetra na espessura da película (por exemplo, normalmente cerca de 5 μm a 200 μm) dentro de 5, 10 ou 15 segundos.

[0009] O termo "de desintegração rápida" e as variações do mesmo geralmente se referem à capacidade das formas de dosagem de película quebrar em partículas de submícrons ou dissolver completamente dentro de um período de tempo aceitável (por exemplo, dentro de 60 segundos, dentro de 45 segundos, dentro de 30 segundos, dentro de 20 segundos ou 15 segundos depois de serem administradas, isto é, colocadas na cavidade oral de um indivíduo).

[00010] O termo "boa sensação bucal" se refere geralmente a uma variedade de qualidades percebidas em relação à textura e à consistência, e mais notavelmente dentro do contexto dessa descrição de granulação (isto é, a intensidade com a qual partículas granuladas podem ser percebidas nas películas), e à percepção subjetiva global do indivíduo ao qual a película é administrada por via oral.

[00011] Os polímeros solúveis em água que não são um copolímero de vinilpirrolidona que podem ser empregados nas películas descritas incluem derivados de celulose solúveis em água, incluindo hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose; polivinil pirrolidona (PVP); polímeros de vinilpirrolidona substituída; derivados de polivinil pirrolidona; óxido de polietileno, carboximetil celulose; álcool polivinílico; gomas naturais, incluindo gomas xantana, tragacanto, guar, gomas acácia e arábica e poliacrilatos solúveis em água. As combinações desses polímeros solúveis em água ou outros polímeros solúveis em água também podem ser usados. Exemplos de vinil pirrolidonas substituídas incluem N-vinil-3-metil-2-pirrolidona, N- vinil-4-metil-2-pirrolidona, N-vinil-5-metil-2-pirrolidona, N-vinil-5,5- dimetil-2-pirrolidona, N-vinil-3,3,5-trimetil-2-pirrolidona e outros.

[00012] O termo "agente ativo" se refere a qualquer agente que está sendo administrado por via oral a um indivíduo e inclui agentes farmaceuticamente ativos, agentes nutraceuticamente ativos e agentes refrescantes de hálito. Exemplos de agentes farmaceuticamente ativos incluem inibidores de ACE, fármacos antianginosos, antiarrítmicos, anticolesterolêmicos, analgésicos, anestésicos, anticonvulsivos, antidepressivos, agentes antidiabéticos, preparações antidiarreicas, antídotos, anti-histamínicos, fármacos anti-hipertensivos, agentes anti- inflamatórios, agentes antilipídicos, antimaníacos, antinauseantes, agentes antiderrame, preparações antitireoide, fármacos antitumorais, agentes antivirais, fármacos de acne, alcaloides, preparações de aminoácidos, antitússicos, fármacos antiuricâmicos, fármacos antivirais, preparações anabólicas, agentes anti-infecciosos sistêmicos e não sistêmicos, antineoplásicos, agentes antiparkinsonianos, agentes antirreumáticos, estimulantes de apetite, modificadores da resposta biológica, modificadores do sangue, reguladores de metabolismo ósseo, agentes cardiovasculares, estimulantes do sistema nervoso central, inibidores de colinesterase, contraceptivos, descongestionantes, suplementos dietéticos, agonistas do receptor de dopamina, agentes de gestão de endometriose, enzimas, terapias para a disfunção erétil tais como citrato de sildenafila, tadalafila e vardenafila, agentes de fertilidade, agentes gastrointestinais, remédios homeopáticos, hormônios, agentes de gestão de hipercalcemia e hipocalcemia, imunomoduladores, imunossupressores, preparações antienxaqueca tais como rizatriptano, eletriptano e zolmitriptano, tratamentos da doença de movimento, relaxantes musculares, agentes de gestão de obesidade, preparações de osteoporose, ocitócitos, parassimpaticolíticos, parassimpaticomiméticos, prostaglandinas, agentes psicoterapêuticos, agentes respiratórios, sedativos tais como lorazepam ou diazepam, auxiliadores de cessação do tabagismo, tais como bromocriptina ou nicotina, simpaticolíticos, preparações de tremor, agentes do trato urinário, vasodilatadores, laxantes, antiácidos, resinas de troca iônica, antipiréticos, supressores de apetite, expectorantes, agentes antian-siedade tais como alprazolam, agentes antiúlcera, substâncias anti-inflamatórias, dilatadores coronários, dilatadores cerebrais, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, estimulantes, fármacos anti-hipertensivos, vasoconstritores, antibióticos, tranquilizantes, antipsicóticos, fármacos anti-tumorais, anticoagulantes, fármacos antitrombóticos, hipnóticos, antieméticos, antinauseantes, anticonvulsivos, fármacos neuromusculares, agentes hiper e hipoglicêmicos, preparações de tireoide e antitireoide, diuréticos, antiespasmódicos, relaxantes de terina, agentes antiobesidade, fármacos eritropoiéticos, antiasmáticos, supressores de tosse, mucolíticos, fármacos de modificação genética e DNA e combinações dos mesmos. Exemplos de agentes nutraceuticamente ativos incluem vários suplementos dietéticos, vitaminas, minerais, ervas e nutrientes. Os agentes refrescantes de hálito incluem, por exemplo, óleo de hortelã, óleo de canela, óleo de hortelã-pimenta, óleo de cravo, mentol, etc.

[00013] As formas de dosagem oral de película descritas no presente documento são livres ou substancialmente livres de tensoativos e poliálcoois. O termo "substancialmente livre" de tensoativos e poliálcoois significa que as formas de dosagem oral de película não contêm nenhum tensoativo ou poliálcool deliberadamente adicionado, e quaisquer tensoativos ou poliálcoois inevitáveis ou incidentais só estão presentes, em sua totalidade, como impurezas em outros ingredientes em quantidades que não afetam propriedades mensuráveis em relação à molhabilidade (por exemplo, medidas goniométricas de ângulo de contato), taxas de dissolução ou desintegração, em mais do que 10%, e não afetam negativamente as propriedades de estabilidade mensuráveis. O termo "livre" de tensoativos e poliálcoois significa que impurezas de tensoativos e poliálcool incidentais ou inevitáveis estão presentes apenas em quantidades insignificantes que afetam as medições de ângulo de contato de água e a taxa de dissolução em menos do que 1%. Em determinadas modalidades, a presença de tensoativos e poliálcoois é cada uma limitada a menos do que 1.000 ppm (p/p), menos do que 500 ppm (p/p), menos do que 100 ppm (p/p), menos do que 40 ppm (p/p) ou menos do que 10 ppm (p/p).

[00014] Os termos "tensoativo" e "poliálcool" são destinados a terem seus significados comuns. Especialmente, o termo "tensoativo" é destinado a significar um composto anfofílico que diminui a tensão de superfície de um líquido, a tensão interfacial entre dois líquidos ou a tensão interfacial entre um líquido e um sólido. O termo "poliálcool" significa um álcool de açúcar que é uma forma hidrogenada de um carboidrato que tem um grupo carbonila que foi reduzido a um grupo hidroxila primário ou secundário. Os poliálcoois também são distinguíveis com base em sua fórmula química. Os poliálcoois têm a fórmula geral H(HCHO)n+1H, considerando que os açúcares têm a fórmula geral H(HCHO)„ HCO. Exemplos comuns de poliálcoois ou álcooisálcoois de açúcar que são evitados ou eliminados das películas descritas incluem glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, xilitol, ribitol, manitol, sorbitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalte, maltitol, lactitol, maltotritol e maltotetraitol.

[00015] O copolímero de vinilpirrolidona pode ser geralmente qualquer copolímero de vinilpirrolidona. Os copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona comercialmente disponíveis (copovidonas) que podem ser usados nas películas descritas no presente documento incluem copovidona Kollidon® VA 64, copovidona Kollidon® 25, copovidona Kollidone® SR. e copovidona Plasdone® S-630. A adição de copovidona aumenta a rigidez da película, por exemplo, aumentando- se o módulo de flexão, resistência à tração e a dureza. Outros exemplos de copolímeros de vinilpirrolidona que poderiam ser usados incluem poli(1-vinilpirrolidona-co-2-dimetilaminoetil metacrilato), poli(1- vinilpirrolidona-co-estireno), poli(1-vinilpirrolidona)-enxerto-(1- triaconteno), poli(vinilpirrolidona-co-metil metacrilato), poli (vinilpirrolidona-co-N,N'-dimetilacrilamida) e poli (vinilpirrolidona-co- maleato). O copolímero de vinilpirrolidona pode ser adicionado em uma quantidade que seja eficaz para aumentar a rigidez ou o módulo elástico (Módulo de Young) da película em relação a uma película que não inclui o copolímero de vinilpirrolidona e é de outra forma o mesmo. A rigidez à flexão pode ser determinada através da aplicação de um momento medido à película e através da determinação do quociente do momento aplicado dividido pela curvatura resultante da película. Uma quantidade adequada de copolímero de vinilpirrolidona é de 0,1% a 25% do peso (ou massa) da película, por exemplo, 0,2% a 20%, 0,5% a 20%, 1% a 15%, 2% a 15% ou 5% a 15%.

[00016] A adição de um copolímero de vinilpirrolidona pode aumentar vantajosamente a rigidez sem afetar negativamente a molhabilidade, a taxa de desintegração ou a sensação bucal através da adição de dióxido de titânio em uma quantidade de modo que a razão em peso (ou massa) de copolímero de vinilpirrolidona para o dióxido de titânio na película seja de 3:1 a 5: 1. Uma quantidade adequada de titânio é, por exemplo, de cerca de 0,02% a cerca de 8%, por exemplo, 0,04% a cerca de 7%, 0,1% a cerca de 7%, 0,2% a 5%, 0,4% a 5% ou 1% a 5%.

[00017] Dentro das faixas descritas para o copolímero de vinilpirrolidona e o dióxido de titânio, é possível alcançar um equilíbrio vantajoso ou uma combinação de rigidez aperfeiçoada ou módulo elástico mais alto enquanto alcançando-se simultaneamente a desintegração rápida e a boa sensação bucal.

[00018] O dióxido de titânio pode ser adicionado em quantidades de cerca de 0,05% a 5%, 0,1% a 3% ou 0,5 a 2% do peso da película. O dióxido de titânio age como um desintegrador nas películas descritas, bem como um modificador de textura que aperfeiçoa a sensação bucal e um agente corante ou opacificante. Essa quantidade é eficaz para aumentar a taxa, na qual a película se dissolverá em um meio aquoso. A quantidade de copovidona adicionada pode ser uma quantidade em peso que é de 3 a 5 vezes o peso do dióxido de titânio. O dióxido de titânio fornece uma taxa aumentada de desintegração em relação a uma composição idêntica de outra forma que não contém dióxido de titânio. A taxa aumentada de desintegração pode ser pelo menos de 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 50% ou pelo menos 75%.

[00019] Em determinadas modalidades, as películas descritas podem incluir um plastificante. O termo "plastificante" se refere a um componente que reduz a temperatura de transição vítrea dos polímeros formadores de película (por exemplo, o polímero solúvel em água ou os polímeros solúveis em água na película). O plastificante aumenta a flexibilidade, intensifica a elasticidade e reduz a fragilidade da película. Exemplos de plastificantes que podem ser usados nas formas de dosagem oral de película descritas incluem triacetina, citrato de trietila, citrato de tributila, citrato de acetil tributila, citrato de acetil trietila, citrato de trioctila, citrato de acetil trioctila, citrato de acetil trioctila, citrato de trihexila, sebacato de dibutila, etc. O plastificante pode ser adicionado em uma quantidade de 25% da massa total da forma de dosagem oral de película, tal como de 0,5% a 25%, 1% a 20%, 2% a 15% ou 5% a 10%.

[00020] A quantidade de fármaco que pode ser incorporada nas formas de dosagem oral de película descritas no presente documento é geralmente de 0,01% a 50% em peso total da película, tal como 1% a 40%, 2% a 30% ou 5% a 20% em peso total da película.

[00021] Os aditivos de forma de dosagem oral de película convencional, que não sejam tensoativos e poliálcoois, podem ser adicionados, conforme necessário ou desejável, geralmente em quantidades convencionalmente empregadas. Exemplos de tais aditivos incluem adoçantes artificiais tais como sucralose, aspartame, glicirrizinato de monoamônio e potássio de acessulfame, adoçantes naturais tais como sucralose e frutose; aromatizantes tais como mentol, vários sabores de fruta (por exemplo, cereja, uva, laranja, etc.) ou vários sabores de menta (por exemplo, hortelã, hortelã-pimenta, etc.); corantes; opacificantes (por exemplo, dióxido de titânio); e antioxidantes (por exemplo, butilhidroxitolueno). Outros aditivos também podem ser incorporados em quantidades que não afetam negativamente as propriedades da película ou a estabilidade da película. Especificamente, tais aditivos não devem causar amolecimento indesejável da película e subsequente perda de estabilidade dimensional, degradação do(s) ingrediente(s) ativo(s), ou induzir uma estética indesejável tal como descoloração da película ou segregação e aglomeração perceptíveis dos componentes da película.

[00022] Em uma modalidade, um método de formação de uma película da presente descrição inclui combinar os vários ingredientes geralmente em qualquer ordem, empregar água, uma combinação de água e solventes miscíveis em água, tais como álcooisálcoois inferiores (por exemplo, etanol) ou solventes orgânicos sozinhos ou como uma mistura. Por exemplo, o plastificante e os aditivos (por exemplo, agentes adoçantes, corantes, aromatizantes e agentes opacificantes) podem ser dissolvidos ou dispersos em uma quantidade suficiente de solvente que é agitada para formar uma solução ou suspensão homogênea à qual o(s) polímero(s) solúvel(is) em água é(são) adicionado(s). Aquecimento, vácuo e agitação podem ser aplicados, conforme necessário, durante a adição do polímero solúvel em água até uma solução homogênea ou suspensão homogênea ser obtida. Posteriormente, o(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) adicionado(s), e a solução ou suspensão é fundida ou revestida em um material carreador e seca para formar uma película. Exemplos de materiais carreadores adequados incluem película de tereftalato de polietileno não siliconada, papel Kraft não siliconado, papel Kraft impregnado por polietileno e película de polietileno não siliconada. A composição de película líquida pode ser revestida no material carreador, geralmente, com o uso de qualquer equipamento de revestimento convencional, incluindo equipamentos de revestimento à faca no ar, molde de extrusão, laminação reversa ou de revestimento de laminação tipo Meyer.

[00023] Mediante secagem, a película sólida resultante pode ter uma espessura de geralmente 5 a 200 μm, tal como 10 a 200 μm, 20 a 150 μm ou 20 a 100 μm. A película pode ser cortada em pedaços individuais que têm um tamanho adequado para facilitar a administração de uma dosagem alvo de agente(s) ativo(s).

EXEMPLO 1

[00024] As formas de dosagem oral de película de rizatriptano são preparadas com o uso dos processos descritos acima e as composições listadas na Tabela 1 a seguir. TABELA 1

[00025] As películas de rizatriptano resultantes ficaram estáveis por pelo menos 18 meses a 25°C e 65% de umidade relativa e por pelo menos 6 meses a 40°C e 75% de umidade relativa. Os testes subjetivos, em que solicitou-se que o indivíduo umedecesse a boca com uma pequena quantidade de água e engolisse a água antes que a película fosse colocada sobre a língua e a boca estava fechada, indicaram que as películas tinham boa sensação bucal (isto é, não era desagradável) e se dissolveram completamente dentro de um curto período, normalmente em menos do que 15 minutos, menos do que 10 minutos , menos do que 5 minutos, menos do que 2 minutos ou até mesmo menos do que 1 minuto. Os indivíduos foram avisados que a película não deve ser mastigada ou engolida, mas permitidos dissolver na saliva disponível. O tempo para a desintegração é registrado como o tempo que a película leva para desaparecer completamente.

EXEMPLO 2

[00026] As formas de dosagem oral de película de Palonosetron (um antagonista de 5-HT3 usado para impedir ou tratar náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia) são preparadas com o uso dos processos e composições descritos acima listados na Tabela 2 a seguir. TABELA 2

EXEMPLO 3

[00027] As formas de dosagem oral de película de alprazolam são preparadas com o uso dos processos descritos acima e as composições listadas na Tabela 3 a seguir. TABELA 3

[00028] A descrição acima é considerada apenas como aquela da(s) modalidade(s) preferencial(is). Modificações dessas modalidades ocorrerão àqueles versados na técnica e àqueles que produzem ou usam as modalidades ilustradas. Portanto, entende-se que a(s) modalidade(s) descrita(s) acima são meramente exemplificativas e não destinadas a limitar o escopo dessa descrição, o que é definido pelas seguintes reivindicações, conforme interpretado de acordo com os princípios da lei de patentes, incluindo a doutrina de equivalentes.

Claims

1. Película oral de desintegração rápida e instantaneamente molhável, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) pelo menos um polímero solúvel em água derivado de celulose; (b) pelo menos um copolímero de vinilpirrolidona em uma quantidade que é eficaz para aumentar a rigidez da película em comparação com uma película sem o pelo menos um copolímero de vinilpirrolidona, em que o pelo menos um copolímero de vinilpirrolidona está em uma quantidade de 0,1% a 25% (p/p); (c) dióxido de titânio em uma quantidade que é eficaz para aumentar uma taxa de desintegração da película em um meio aquoso, em que a razão em peso entre copolímero de vinilpirrolidona e dióxido de titânio na película é entre 3:1 e 5: 1; e (d) pelo menos um agente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em rizatriptano, zolmitriptano, alprazolam, diazepam ou lorazepam; (e) em que tensoativos e poliálcoois são cada um limitados na película oral a menos do que 1.000 ppm (p/p).

2. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um plastificante.

3. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um adoçante sintético.

4. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um adoçante natural.

5. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um flavorizante.

6. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um antioxidante.

7. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um polímero solúvel em água derivado de celulose inclui hidroxipropil celulose.

8. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um polímero solúvel em água derivado de celulose inclui uma combinação de hidroxipropil celulose e polivinilpirrolidona.

9. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo é benzoato de rizatriptano.

10. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um polímero solúvel em água derivado de celulose consiste em uma combinação de hidroxipropil celulose e polivinilpirrolidona e compreende ainda um plastificante.

11. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um plastificante e pelo menos um aditivo selecionado a partir do grupo que consiste em adoçantes sintéticos, adoçantes naturais, flavorizantes, antioxidantes, corantes e opacificantes.

12. Película oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que consiste em hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, triacetina, copolímero de vinilpirrolidona com acetato de vinila, dióxido de titânio e benzoato de rizatriptano, em que a razão entre copolímero de vinilpirrolidona com acetato de vinila e dióxido de titânio é de 3:1 para 5:1.

13. Película oral, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que adoçantes sintéticos opcionais são adicionados e compreendem sucralose e glicirrizinato de mono amônio.

14. Película oral, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que um antioxidante opcional é adicionado e compreende butil-hidroxitolueno.