KR101802183B1 - 팔로노세트론을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 팔로노세트론을 활성성분으로 함유하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 종래 발명과 달리 EDTA 를 배합하지 않고서도 유의미하게 보관 안정성을 확보할 수 있다.
Description
본 발명은 팔로노세트론을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세포독성 치료, 방사선 치료 또는 수술 후에는 대부분 오심과 구토가 동반된다. 이 같은 구토 등은 탈수, 전해질 불균형, 위헤르니아 형성, 상처파열, 식도루 또는 근육 피로와 같은 심각한 부작용을 야기할 수 있으며, 치료에 대한 불안감을 증가시킬 수 있다. 이에 치료 또는 수술 후에는 구토 등을 적절히 제어하고자 5-HT3 수용체 길항제를 처방한다.
팔로노세트론은 5-HT3 수용체 길항제로서, 다른 5-HT3 수용체 길항제보다 10 배 가량 효력이 있고, 40 시간 가량의 긴 반감기를 가져, 효과가 뛰어난 것으로 보고되고 있다(대한민국 등록특허공보 제 1997-0007917호). 본 발명은 중등도와 심한 구토 유발성 항암 화학요법제의 초기 및 반복적인 치료에 의해 유발되는 급성 구역 및 구토의 예방, 중등도의 구토 유발성 항암 화학요법제의 초기 및 반복적인 치료에 의해 유발되는 지연형 구역 및 구토의 예방, 수술 후 24 시간까지의 구역 및 구토의 예방 및 수술 후 구역 및 구토의 치료 등에 널리 이용되고 있는 팔로노세트론을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 팔론노세트론의 제제화에 관한 것이다.
제제학적으로 팔로노세트론은 액상매질에서 산소 또는 빛 등에 의해서 쉽게 산화되어 분해될 수 있어, 보관안정성을 확보하기가 쉽지 않다는 문제점을 가지고 있다. 특히 현재 팔로노세트론은 정맥 주사제로 개발되어 있는데, 제제 수득 과정에서 액상 내로 혼입될 수 있는 중금속에 의해 산화가 더 촉진될 수 있는 것으로 알려져 있다.
대한민국 등록특허공보 제 10-1113084호 및 제 10-1113087호에서는 팔로노세트론염산염, 만니톨, 시트레이트 버퍼 및 0.005 내지 1.0 mg/mL 의 킬레이팅제인 EDTA 를 포함하고, pH 가 4 내지 6 인 처방을 팔로노세트론의 안정성을 증진시킨 제제로서 게시하고 있다.
그런데 팔로노세트론염산염의 킬레이팅제로 사용된 위 EDTA 는 중금속을 포함한 독소를 배출시키는 작용이 있어 납 또는 중금속 중독의 치료요법으로 사용되어 온 물질이기는 하나, EDTA 를 주사할 경우 주사부위의 작열감을 유발하며, 심하게는 두통, 구역, 신부전 또는 발작 등을 야기하는 것이 보고된 바 있어, 주의가 요망된다.
본 발명은 킬레이팅제인 EDTA 를 사용하지 않고 팔로노세트론의 약학적으로 유효한 보관안정성을 만족할 수 있는 제제의 개발을 목적으로 한 것이다.
본 발명은 킬레이팅제인 EDTA 를 사용하지 않고 알파아미노산 또는 특정 산을 사용함으로써 팔로노세트론의 약학적으로 유효한 보관안정성을 확보할 수 있었다. 구체적으로 본 발명은 다음의 수단을 통해 전술한 과제를 해결하였다.
1. 팔로노세트론을 활성성분으로 하는 약제학적 조성물로서, 알파아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
2. 상기 1 에 있어서, 알파아미노산이 L-글루탐산, L-히스티딘, L-메티오닌 및 L-시스테인염산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 상기 1 또는 2 에 있어서, 알파아미노산이 L-글루탐산이며, 전체 중량의 0.01-0.5 % 범위로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 팔로노세트론을 활성성분으로 하는 약제학적 조성물로서, 아스코르브산, 건조아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 티오황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. 상기 4 에 있어서, 티오황산나트륨을 포함하며, 전체 중량의 0.01-0.5 % 범위로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 구연산 또는 구연산 나트륨를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 만니톨, 락토오즈, 염화나트륨 및 덱스트로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 액상 또는 동결건조 주사제제인 약제학적 조성물.
본 발명은 팔로노세트론의 보관기간의 안정성을 각 행정당국의 허가 기준치 이상으로 유의미하게 확보할 수 있으며, 종래 발명과 달리 킬레이팅제인 EDTA 를 배합하지 않아 EDTA 사용 액상 제제보다 더 안전한 제제의 제공이 가능하다는 이점이 있다.
본 발명은 팔로노세트론의 제제에 관한 것이다. 본 발명에서 언급하는 팔로노세트론은 인체 내에서 활성을 나타내는 성분을 의미한다. 따라서 본 발명의 제제는 팔로노세트론을 활성성분으로 하는 주성분을 함유한다. 예컨대 본 발명의 제제는 공지의 팔로노세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 궁극적으로 본 발명은 팔로노세트론의 안정성에 관한 것이기 때문에, 위 주성분의 종류는 제한 없다.
또한 본 발명은 팔로노세트론의 제제에 관한 것이기 때문에, 농도 및 용법·용량은 종래의 공지의 것을 채용한다. 예컨대 대한민국 등록특허공보 제 10-1113087의 농도 및 투여방법의 게시내용 등을 참고할 수 있다.
본격적으로 제제학적 기술적 사상에 관해 설명한다. 본 발명의 제형은 종래의 팔로노세트론 제제와 마찬가지로 주사제이다. 주사제는 피하, 근육내 또는 혈관 등의 체내조직·기관에 직접 투여하는 용액, 현탁액, 유탁액 또는 쓸 때 용제에 녹이거나 현탁하여 쓰는 고형의 무균제제를 일컫는다. 주사제는 다양한 물리적 성상을 가질 수 있다.
주사제는 수성용제에 녹인 수성주사액이 일반적으로 사용되나, 주사할 때 녹여 쓰도록 분말형태로 한 주사제도 있고, 약물을 현탁시킨 주사제도 있으며, 유상 혹은 약물을 함유하는 유상을 수상에 균질하게 분산시킨 유제도 있다. 본 발명은 주사제의 세부적인 물리적 성상에 제한이 없다. 즉 본 발명은 종래 바람직하다고 알려진 적의의 성상을 채택할 수 있다.
주사제에는 약효를 나타내는 주성분 이외에 용해보조제, 완충제, 안정제, 보존제, 등장화제 또는 적의의 첨가제를 배합할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 용해보조제는 약물의 용해도가 낮을 때 용해도를 증가시키기 위한 목적으로 첨가하며, 폴리소르베이트 80 등의 계면활성제가 주로 사용된다. 완충제는 pH 를 조직의 pH 와 유사하게 하여 주사할 때 통증이나 자극을 줄이는 목적으로 첨가하며, 시트르산염, 아세트산염 또는 인산염 등이 공지되어 있다. 보존제는 생물학적 오염을 방지하기 위한 목적으로 첨가하며, 벤질알코올 또는 파라벤류 등이 사용되나 다만 자체 부작용이 있을 수 있어 사용에 제한이 있다. 등장화제는 체액과 등장을 맞추는 목적으로 삼투압을 조절하기 위해 첨가하며, 피하나 근육으로 주사하는 경우 통증이나 조직자극을 최소화히기 위해 전해질, 단당류 또는 이당류를 사용할 수 있다.
본 발명은 이상의 첨가제 중 적의의 것을 채택하여 배합할 수 있으며, 팔로노세트론에 특히 최적화된 공지의 성분을 선택할 수 있다. 다만 바람직하게 본 발명은 완충제, 등장화제, 안정제를 필수적으로 포함한다. 이 때 등장화제는 만니톨, 락토오즈, 염화나트륨 및 덱스트로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있고, 바람직하게는 만니톨을 채택한다. 등장화제로서 만니톨을 배합했을 때 삼투압의 조절은 물론, 팔로노세트론의 안정성이 보다 개선될 수 있었다. 등장화제의 첨가량은 삼투압 조절에 필요한 적의량을 통상의 기술자가 어렵지 않게 선택할 수 있다. 그리고 완충제의 경우는 구연산 또는 구연산 나트륨 중에서 바람직하게 선택할 수 있고, 10-100 밀리몰을 배합할 수 있다.
본 발명의 제제 가운데 특징적인 부분은 안정제로서 알파아미노산; 또는 아스코르브산, 건조아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 티오황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 선택한 것에 있다. 알파아미노산은 특별한 제한은 없으나, L-글루탐산, L-히스티딘, L-메티오닌 및 L-시스테인염산염으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상을 선택할 수 있다.
다만 각 행정당국의 허가기준치를 고려했을 때 바람직하게 본 발명은 안정화제를 티오황산나트륨 또는 L-글루탐산 중에서 선택한다. 정확한 원인은 모르겠으나, 티오황산나트륨 또는 L-글루탐산이 팔로노세트론 및 이에 적합한 첨가제와 시너지 효과가 가장 잘 발현되는 것을 실험을 통해 우연히 확인하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. L-글루탐산은 전체 약제학적 조성물 중량 기준으로 0.01-0.5 % 범위로 배합할 수 있다. 티오황산나트륨은 전체 약제학적 조성물 중량 기준으로 0.01-0.5 % 범위로 배합할 수 있다.
주사제의 안정제로는 수용성 항산화제, 수불용성 항산화제 또는 킬레이트화제 등이 알려져 있다. 대한민국 등록특허공보 제 10-1113084호 및 제 10-1113087호 등은 팔로노세트론의 안정제로서 킬레이트화제인 EDTA 를 선택한다. 그러나 EDTA 는 주사부위의 작열감을 유발하며, 심하게는 두통, 구역, 신부전 또는 발작 등을 야기하여, 제외하는 것이 바람직하다. 이에 본 발명은 EDTA 를 배합하지 않고서도 팔로노세트론의 안정성을 허가 당국의 기준치 이내로 담보할 수 있는 제제를 개발하고자 한 것이며, 전술한 제제학적 조합으로 이를 해결할 수 있었다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 한편 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 일 구현예에 불과하며, 본 발명의 범위가 이로 인해 한정되는 것은 아니다.
[실험예 1]
아래의 표 1 의 부형제를 이용하여 수용액에 넣고 주성분과 함께 혼합, 여과, 유리바이알에 충전, 밀전한 후 멸균하여 가속조건(40 °C, 75 %)에서 안정성 시험을 진행하여 총 유연물질을 평가하였다(기준: 미지유연물질 1.0 % 이하, 기지유연물질 각 1.0 % 이하, 총 유연물질 2.0 % 이하).
| 원료명 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 |
| mg/ml | mg/ml | mg/ml | mg/ml | mg/ml | |
| 팔로노세트론염산염 | 0.056 | 0.056 | 0.056 | 0.056 | 0.056 |
| 만니톨 | 41.5 | 41.5 | 41.5 | 41.5 | 41.5 |
| 건조아황산나트륨 | 2.0 | ||||
| 아황산수소나트륨 | 2.0 | ||||
| 피로아황산나트륨 | 2.0 | ||||
| 아스코르브산 | 2.0 | ||||
| 티오황산나트륨 | 2.0 | ||||
| 시트르산나트륨 | 3.7 | 3.7 | 3.7 | 3.7 | 3.7 |
| 시트르산수화물 | 1.56 | 1.56 | 1.56 | 1.56 | 1.56 |
| 염산 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 수산화나트륨 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 주사용수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
그 결과는 아래의 표 2 에 나타내었다.
| 검체 | 초기 | 5 개월 |
| 실시예 1 | 0.29 | 5.88 |
| 실시예 2 | 0.32 | 5.75 |
| 실시예 3 | 0.30 | 10.13 |
| 실시예 4 | 0.13 | 0.41 |
| 실시예 5 | 0.12 | 6.41 |
수용액 상에서 팔로노세트론의 안정성을 개선시키기 위하여 건조아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 아스코르브산 또는 티오황산나트륨을 배합해본 결과, 티오황산나트륨이 팔로노세트론의 안정성을 개선시킬 수 있음을 확인하였다.
[실험예 2]
아래의 표 3 의 알파아미노산을 이용하여 수용액에 넣고 주성분과 함께 혼합, 여과, 유리바이알에 충전, 밀전한 후 멸균하여 안정성 시험을 진행하였다. 또한 비교예로서 아래의 표 4 의 현재 시판되는 조성(대한민국 등록특허공보 제 10-1113084호)을 수용액에 넣고 혼합, 여과 유리바이알에 충전, 밀전한 후 멸균하여 동일하게 가속조건(40 °C, 75 %)에서 안정성 시험을 진행하여 총 유연물질을 평가하였다(기준: 미지유연물질 1.0 % 이하, 기지유연물질 각 1.0 % 이하, 총 유연물질 2.0 % 이하).
| 원료명 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 |
| mg/ml | mg/ml | mg/ml | mg/ml | |
| 팔로노세트론염산염 | 0.056 | 0.056 | 0.056 | 0.056 |
| 만니톨 | 41.5 | 41.5 | 41.5 | 41.5 |
| L-글루탐산 | 0.25 | |||
| L-히스티딘 | 1.0 | |||
| L-메티오닌 | 2.0 | |||
| L-시스테인염산염 | 1.0 | |||
| 시트르산나트륨 | 3.7 | 3.7 | 3.7 | 3.7 |
| 시트르산수화물 | 1.56 | 1.56 | 1.56 | 1.56 |
| 염산 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 수산화나트륨 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 주사용수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 원료명 | 비교예 (대한민국 등록특허공보 제 10-1113084호에 따라 제조) |
| mg/ml | |
| 팔로노세트론염산염 | 0.056 |
| 만니톨 | 41.5 |
| EDTA | 0.5 |
| 시트르산나트륨 | 3.7 |
| 시트르산수화물 | 1.56 |
| 염산 | 적량 |
| 수산화나트륨 | 적량 |
| 주사용수 | 적량 |
그 결과는 아래의 표 5 에 나타내었다.
| 검체 | 초기 | 5 개월 |
| 실시예 6 | 0.11 | 0.43 |
| 실시예 7 | 0.18 | 0.73 |
| 실시예 8 | 0.29 | 7.52 |
| 실시예 9 | 0.22 | 1.49 |
| 비교예 | 0.12 | 0.42 |
L-글루탐산을 사용하였을 때 유일하게 현 시판제제와 유사하게 팔로노세트론의 안정성이 개선되는 것을 확인하였다. 이로써 팔로노세트론에 특히 적합한 안정화제는 특정 성분만이 존재함을 확인할 수 있었다.
Claims (7)
- 팔로노세트론을 활성성분으로 하는 액상의 약제학적 조성물로서, 티오황산나트륨을 전체 중량의 0.01 - 0.5 % 의 범위로 포함하며, 수성주사액용이고, 구연산 또는 구연산 나트륨을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 만니톨, 락토오즈, 염화나트륨 및 덱스트로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |