JPH07277965A - 医薬物質および投薬方法 - Google Patents

医薬物質および投薬方法

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JPH07277965A
JPH07277965A JP6259363A JP25936394A JPH07277965A JP H07277965 A JPH07277965 A JP H07277965A JP 6259363 A JP6259363 A JP 6259363A JP 25936394 A JP25936394 A JP 25936394A JP H07277965 A JPH07277965 A JP H07277965A
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metoclopramide
acid addition
salts
substance
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JP6259363A
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Ronald W Pero
ダブリュー.ペロー ロナルド
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OKISHIJIEN Inc
Oxi Gene Inc
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OKISHIJIEN Inc
Oxi Gene Inc
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】N−置換ベンズアミド、フェノチアジンおよび
これらの酸付加物の塩、特にメトクロプラミドおよびメ
トクロプラミドハイドロクロライドのようなその酸付加
物の塩を投薬する場合に発生する錐体外路系に対する副
作用を軽減する方法を提供する。 【構成】上記の目的を達成するために、メトクロプラミ
ドあるいはその酸付加物の塩が、1から5mg/kgの
投与量とするために、pHが約5.5から約7.0で、
すくなくとも約50mg/mlの濃度で筋肉内に注射す
る方法。更に一般的には、該薬剤がNa+ イオンを含
み、錐体外路系に対する副作用を軽減するようにpHを
調整した処方あるいは本質的にNa+ イオンを含まない
処方のいずれかで投薬する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の分野】本発明は、医薬物質、特にN−置換ベン
ズアミド、フェノチアジンおよびこれらの酸付加物の塩
を含む処方およびこれらのヒトの患者への投薬方法に関
係する。説明の目的でここに詳細に言及されるであろう
重要な特別な点として、本発明はヒトの患者にメトクロ
プラミドの酸付加物の塩を投薬するための方法と処方に
直接関係するものである。
【0002】
【発明の背景】メトクロプラミドは嘔吐防止剤(たとえ
ば、化学療法に際して)としての投薬および他の目的の
ために、現在メトクロプラミドハイドロクロライドのよ
うな酸付加物の塩の形で利用されている。また、メトク
ロプラミド、他のN−置換ベンズアミドおよびこれらの
酸付加物の塩が化学療法剤や放射線の細胞毒性を強める
ことはすでに見つけられている。メトクロプラミドハイ
ドロクロライドの市販されている処方は生理的食塩水溶
液としてであり、保存剤としてメタ重亜硫酸ナトリウム
が時に添加されている。典型的あるいは一般的には、こ
れらの処方は静脈注射あるいは経口投薬用として調製さ
れている。
【0003】メトクロプラミドハイドロクロライドの市
販の処方は、特に濃度に依存して、約2から6.5の外
部限界内でのpH範囲にある。すくなくともこの範囲内
では、該処方のpHは薬剤の生物活性に影響しないと考
えられている。処方が酸性である理由は、メトクロプラ
ミドの酸付加物の塩が水性溶媒に自由に溶解するのにた
いして、フリー塩基型のものは水に非常に溶けにくいた
めである。いくつかの市販のメトクロプラミドの処方は
6.5より高い範囲のpH表示で販売されているが、実
際にはこのような処方のpHはその範囲内で変わりやす
いかあるいは不安定であり、たとえば自動酸化の結果、
すくなくとも処方が患者に投薬されるときまでに、通常
は6.5より相当に低くなっている。さらに、6.5ま
での範囲の名目的なpH範囲の処方は、たとえば5mg
/mlのメトクロプラミドハイドロクロライド溶液のよ
うに、非常に希釈されている。100mg/mlを例と
するような、有意に、より高濃度の現在の市販処方では
4.5あるいはそれ以下のpH値となっている。メトク
ロプラミドおよび他の薬学的に活性なN−置換ベンズア
ミドおよびフェノチアジンは、上記したように酸付加物
の塩として市販品で供給されている(1993 Physician's
Desk Reference )が、これはたぶん、この形が水溶液
に自由に可溶性であり、フリー塩基のものはきわめて不
溶性であるためである。それ故に、メトクロプラミドお
よび他のN−置換薬剤の酸付加物の塩は種々の投薬法に
よっての生物学的有用性にとって薬学的により優れた形
である。
【0004】
【従来の技術】米国特許No.4,888,354は
“活性成分のフリー塩基−酸付加物の塩の混合物を用い
ることにより、フリー塩基あるいは酸付加物の塩それぞ
れを単独で同濃度で使用するのに比して、活性成分の浸
透の強化が非常に改善されることが見いだされた。ほと
んどの場合、浸透の度合いは別々に適用されて時の塩基
および酸付加物の塩の和よりも大きい”と教示してい
る。用いられた最終点はメトクロプラミドの皮膚浸透で
あった。米国特許No.4,536,386は“メトク
ロプラミドあるいはその薬学的な塩の大量を嘔吐の予防
のためシスプラチン化学療法下のヒトがん患者に静脈投
薬すること”を明らかにしている。欧州特許出願No.
88201795.7およびいくつかの他の最近の研究
報告(Kjelle'n et al., Br. J. Cancer 59: 247-250,
1989; Lybak et al., Int.J. Rad. Oncol. Biol. Phys.
19: 1419-1424, 1990; Lybak et al., Anti-Cancer Dr
ugs 2: 375-382, 1991; Lybak et al., Acta Oncologic
a 31: 469-472, 1992; Salford et al., Anti-Cancer D
rugs 3: 267-272, 1992)もまたメトクロプラミドの酸
付加物の塩の市販の製品(Lundbeck AB 、コペンハーゲ
ン)が放射線およびいくつかの化学療法薬剤の細胞毒性
作用を増強できることを明らかにしている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】これまでのところ、上
記既知処方のメトクロプラミドの酸付加物の塩はヒトに
投薬すると錐体外路系に対する副作用をもつ可能性のあ
ることが見いだされている。これらの作用は望ましいも
のではなく、またある例では薬剤の使用を制限するか禁
止することになるかもしれない。上記米国特許No.
4,888,354は、それが皮膚膜を通っての薬剤の
浸透のみに関係していて、メトクロプラミドの塩基ある
いは酸付加物の塩のいずれの形あるいはそれらの組み合
わせに付随するすべての生物学的応答の改変には関係し
ていないという点で本発明とは明らかに区別される。ま
た上記米国特許No.4,536,386は、メトクロ
プラミド(塩基の意味)あるいは酸付加物の塩それぞれ
が嘔吐という生物学的応答を阻害することを教示してい
るが、これらの二つの形の組み合わせが嘔吐を増強する
のか阻害するのかは教示していない。さらに、生理的食
塩水を含む市販のメトクロプラミド酸付加物の塩の処方
(Reglan、Robbins 製)は静脈注射の薬剤として選ばれ
た形であることが強調されてきた。メトクロプラミドの
処方に入っている塩化ナトリウムが純品の酸付加物の塩
あるいはフリー塩基と形のいずれとも比較して抗嘔吐作
用に影響を及ぼす可能性があること、あるいはメトクロ
プラミドの酸付加物の塩の処方のpHの調整がより優れ
た抗嘔吐作用をつくりだしまた錐体外路系に対する副作
用の軽減をもたらす、という概念の認識はなかった。更
に上記欧州特許出願No.88201795.7および
いくつかの他の最近の研究報告でも、メトクロプラミド
の塩基あるいは酸付加物の塩、あるいは塩化ナトリウム
またはメタ重亜硫酸ナトリウムのような処方中に含まれ
る他の成分が、放射線あるいは化学療法への感受性とい
う生物学的応答をどのような形で改変させることができ
るか、あるいは薬剤の錐体外路系に対する副作用に影響
するかどうかを明らかにしていなかった。
【0006】
【課題を解決するための手段】特有の観点として、本発
明はメトクロプラミドおよびその酸付加物の塩の筋肉注
射の生物的有用性に関連している。更に詳しく述べれ
ば、本発明は例えばメトクロプラミドのようなN−置換
ベンズアミドおよびフェノチアジンを嘔吐を予防した
り、放射線療法および化学療法を強化したりするために
臨床的に使用した場合、この種のタイプの医薬品の有す
る好ましくない副作用の発生に重要な生物的応答を改変
したり、あるいは錐体外路系に対する鎮静の副作用を軽
減するために、該N−置換ベンズアミドおよびフェノチ
アジンの酸付加物の塩の溶液のpHを調整することに関
係するものである。
【0007】
【作用】本発明は、第一に、N−置換ベンズアミド、こ
れらの酸付加物の塩、フェノチアジン、これらの酸付加
物の塩、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた医
薬物質を溶液として含む溶媒からなる無菌注射可能な処
方を提供すること、及び該処方を患者に対して該医薬物
質として、約1−5mg/kg の投与量で筋肉注射するこ
とによって供給するという段階からなる、ヒトの患者に
対して該医薬物質を投薬する方法を提供することを意図
している。この方法の重要な具体化では、投薬される物
質は、例えば、メトクロプラミドハイドロクロライドの
ように、目的にかないまた望ましくは、塩付加物の塩の
形のメトクロプラミド(これはN−置換ベンズアミドで
ある)である。 筋肉注射は、特定
の状況では、他の投与方法に比し種々の有利さを提供す
る。(例えば静脈注射に比べて、特に繰り返しの投与で
の注射の容易さ)。これらの有利さを打ち消すものとし
て、静脈注射と筋肉内注射の間での患者の系内での有用
性の度合が考えられる差がある。筋肉内注射による投薬
は、血流に直接導入されないので、静脈注射による同量
の投薬に比して、よりゆっくりと処置される組織に、散
布され、供給される。しかしながら、驚くべきことに、
筋肉内注射により投薬されたある一定量のメトクロプラ
ミド(例えば、酸付加物の塩として)の有用性の度合
は、投与量の実用的な範囲内、即ち、患者の体重のkg
当たりメトクロプラミドを約1から5mgの範囲(“m
g/kg”)で、静脈注射したのとほぼ同量でること
が、現在では、みいだされている。このように、メトク
ロプラミドの筋肉注射はその付随する有利さと共に、処
置の効力の点で静脈注射と全く同等である。注射される
溶液に対する筋肉組織の耐性が限られているために、1
−5mg/kgの投与を行うためには、筋肉注射は、同
量の静脈注射に比してはるかに高濃度の処方を必要とす
る。メトクロプラミドハイドロクロライドの5mg/m
l濃度の溶液は5mg/kgの投与量の静脈注射に適し
ているのに対して、少なくとも約50mg/mlあるい
はもっと高濃度の(望ましくは、多くの場合、100m
g/mlの濃度)が、筋肉注射による同量の投薬に必要
とされる。これらの高濃度では、現在の市販メトクロプ
ラミドの処方は注射した場所での、局所的な組織毒反応
を引き起こす傾向がある。さらに、本発明に従って、濃
縮されたメトクロプラミド(例えばメトクロプラミドハ
イドロクロライド)は筋肉注射用にpHが約5. 5から
7. 0で有用に供給される。この範囲内のpH値では
(これは同程度の濃度の現在入手可能な処方のpHに比
べて、相当に高いpH、つまりより低い酸性度)、局所
的な組織毒反応は十分に少なくできるかあるいはさける
ことができ、メトクロプラミドの溶解度あるいは治療活
性に悪影響を与えることはない。7.0以上のpHは溶
解度を減じ、一方約5.5以上では、局所的組織の副作
用の望ましい軽減を達成するのに不十分である。
【0008】第二点は、本発明は、メトクロプラミド、
メトクロプラミドの酸付加物の塩およびそれらの混合物
からなる群から選ばれた物質と該物質が溶液として入っ
ている溶媒と;該物質が処方中で少なくとも約50mg
/mlの濃度で存在している;からなる、ヒトの患者へ
の筋肉内投与のための無菌注射可能なメトクロプラミド
処方そして約5.5から7.0の範囲内にある処方、を
提供することを意図している。これらの処方では、一度
設定された溶液のpHはリン酸塩あるいは他の緩衝液を
含ませること、あるいは、その代わりとして自動酸化を
防止するために、メタ重亜硫酸ナトリウムのような保存
剤を含ませることにより、より変動の少ない範囲(例え
ば、0.5pH単位以下)に安定化することができる。
【0009】驚くべきことに、他の点では通常のpHを
約5.5から7.0にした処方(生理的食塩水として、
或いはメタ重亜硫酸ナトリウムとして導入されて、Na
+ イオンを含んでいる)でのメトクロプラミドハイドロ
クロライドの投与では、知られているメトクロプラミド
処理の錐体外路系に対する副作用を相当程度防ぐことが
見いだされる。筋肉注射に限らない、第三の点は、本発
明はN−置換ベンズアミド、これらの混合物の酸、フェ
ノチアジン、それらの酸付加物の塩及びこれらの混合物
からなる群から選ばれた医薬物質、Na+ イオンを含む
溶媒からなる処方を提供すること、該物質の望ましくな
い副作用の発生を軽減するために処方のpHを調整する
こと、及び調整したpHの処方を患者に投与すること、
という段階から成るヒトの患者に対して該医薬物質を投
薬する方法を提供することを意図している。抗錐体副作
用を軽減あるいは防止するための望ましいあるいは効果
的な処方pHの範囲は約5.5から約7.0の間であ
る。
【0010】これに加えて、今日ではメトクロプラミド
処理での錐体外路系に対する副作用の発生は、かなり酸
性の溶液(pHが約5.5以下)中にNa+ イオンが存
在することに関連していることが、見いだされている。
既に述べたpH調整に代わるものとして、本発明は更に
もうひとつの点として、N−置換ベンズアミド、これら
の酸付加物の塩、フェノチアジン、これらの酸付加物の
塩およびこれらの混合物からなる群から選ばれた医薬物
質を溶液として含み、Na+ イオンを本質的に含まない
溶媒からなる処方を提供すること、そして本質的にNa
+ イオンを含まない処方を患者に投薬すること、という
段階から成るヒトの患者に対して該医薬物質を投薬する
方法を提供することを意図している。溶媒は一般的には
水である。“本質的にNa+ イオンを含まない”という
表現は、例えば生理的食塩水あるいはメタ重亜硫酸ナト
リウムのように、いかなる計画的に導入されたNa+
オンのソースを含んでいないということを意味してお
り、処方がpH約4.2で投薬される時に 望ましくな
い錐体外路系に対する副作用を引き起こすのに十分なN
+ イオンの含有量の存在を除外する。本発明の更なる
特徴と利点は、以下に記載する詳細な説明及び添付した
図から明らかである。
【0011】
【詳細な説明】以下に詳細に述べるように、本発明は、
嘔吐の処置あるいは癌の放射線および化学療法の強化の
ためにメトクロプラミドあるいは適当な酸付加物の塩あ
るいはこれらの組み合わせの1−5mg/kgの投与量
を個人に与えるために静脈注射と同等の代替方法としの
て筋肉注射の使用を含む具体化を含んでいる。本発明は
また、嘔吐の薬学的な特性あるいは癌の放射線および化
学療法の強化に影響することなく該薬剤の望ましくない
副作用の発生を軽減するために、塩化ナトリウムあるい
はメタ重亜硫酸ナトリウムのような生物学的に共存可能
な無機塩を含んだメトクロプラミドの無菌注射可能な処
方のような、N−置換ベンズアミドおよびフェノチアジ
ンの酸付加物の塩溶液のpH調整の使用を含む方法を具
現している。さらに、本発明は、嘔吐の薬学的な特性あ
るいは癌の放射線および化学療法の強化に影響すること
なく該薬剤の望ましくない副作用をさけるために、pH
の調整をする場合としない場合について、塩化ナトリウ
ムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムのような無機塩を含ん
でいないN−置換ベンズアミドおよびフェノチアジンの
酸付加物の塩の水性無菌注射可能な処方の調製の使用を
含む方法を具現化している。
【0012】薬剤の生物的有用性と薬動力学は薬剤がい
かに有効に吸収され、分配され、また体から除かれるか
のきわめて重要な生化学的な指標である(Pharmacokine
ticprinciples in the use drugs, in Medical Pharmac
ology, A. Goth ed., C.V.Mosby Company, 10 版, St.
Louis, Mo., 15-30 ページ, 1981)。投薬後の時間に対
する血清中の薬剤のレベルは該薬剤がどのように代謝さ
れるかおよび毒物学的あるいは薬物学的性質に関連して
信頼できる指標であることが示されている。基本的な薬
物学的な原則は種々な可能な投与方法によってさらに込
み入ったものになる。たとえば、臨床医学で用いられて
いる薬剤投薬のいくつかの一般的な方法として静脈(i.
v.)、筋肉(i.m.)、皮下(s.c.)注射あるいは経口に
よるものがある。生物学的有用性の概念は従って、薬剤
を血清中で測定できる前に、たとえば経口投薬の場合の
消化管および筋肉注射の場合の筋肉組織のように、その
薬剤が異なる組織で最初に吸収されるに違いない時には
薬剤の吸収の違いについて規定することを必要とする。
勿論、投薬量の100%が直接に組織の吸収、分配に使
われる静脈注射の場合にはこれは当てはまらない。それ
故、生物学的有用性の薬事学的原則に基ずくこれまでの
技術では経口、筋肉注射、皮下注射の方法で投薬された
薬剤は、同じ薬剤が静脈注射で投薬されたときに比べ
て、異なった薬動力学的パラメーターを持つと定義され
ている(たとえば、より長い排泄時間)。その結果とし
て、投与法による薬動力学パラメーターのどのような変
動も、続いてつぎに、薬剤の薬事学性質の臨床的効果に
変更をもたらすことが専門家により期待される。本発明
は、嘔吐の処置に使用され、通常の癌の放射線療法およ
び化学療法を強化するメトクロプラミドが筋肉組織から
血液へすばやくまた効果的に吸収され、静脈注射あるい
は筋肉注射それぞれにより同量のメトクロプラミドを投
薬したものの間にはメトクロプラミドの血清レベルに大
きな差がないという発見を含んでいる。我々の知るとこ
ろでは、メトクロプラミドあるいは他の薬剤について、
筋肉注射と静脈注射での投与量の均等性を報告した文献
はない。メトクロプラミドの静脈注射と筋肉注射の投薬
法の間にほぼ投与の均等性があるという知見は、以前に
は抗嘔吐としてメトクロプラミドの大量(たとえば1−
2mg/kg)が静脈注射法によってのみ投薬されてい
たが、筋肉注射法も投与後の事態に大きな変更をもたら
すことなく同様に有効であることを知ることができるの
で、有用な情報である。
【0013】もう一つの観点として、この発明の実践は
メトクロプラミド溶液のpHについての考慮を含んでい
る。1993 Physician's Desk Reference では臨床での使
用が可能なものとしてメトクロプラミドハイドロクロラ
イドの形のみが載せられている。メトクロプラミドハイ
ドロクロライドは、水に自由にとけるが、これらの溶液
は最初の薬剤の濃度と処方成分に依存してpH2から
6.5の範囲で、非常に酸性である。(American Socie
ty of Hospital Pharmacists, 1993; Sveriges Lakersm
edels Information AB,FASS 1993)。メトクロプラミド
ハイドロクロライドは5mg/mlの注射可能な溶液と
して(例えば、Robbins, DuPont, Goldine, Schein, Sm
ith and Nephew Solopak, Adria などから)および、殺
菌減塩生食水で希釈したのち、嘔吐の処置用に最終投与
量5mg/kgまでの濃度で静脈注射するための100
mg/mlの注射可能の北欧(Landbeck AB )での濃縮
液として、注射可能な形で世界的に市販品が入手可能で
ある。患者に筋肉注射により1−5mg/kgの量を投
与するためには、注射可能な処方はメトクロプラミドハ
イドロクロライドの100mg/mlの初濃度が必要と
される。これはpHがその処方に依存して2から4.5
の範囲になる薬剤濃度である(American Society of Ho
spital Pharmacists, 1993; FASS, 1993)。メトクロプ
ラミドハイドロクロライド溶液の市販品は、pHが劇的
に変わるために、またそれらは秩序だった制約なしに、
pHを2から6.5に調整することができるために、従
来の技術は、pHの2から6.5の間での変化ともなう
生物活性の違いはないと教示している。しかしながら、
本発明は、pHが2から3.7の範囲の酸性メトクロプ
ラミドハイドロクロライド溶液がpH7.0の中性の処
方と比較すると、筋肉注射の場所での局所的組織毒性反
応と、鎮静の錐体外路系に対する副作用は、中性処方が
投薬された時には、相当に軽減されることを示してい
る。それ故本発明は、1−2mg/kgで抗嘔吐作用あ
るいは放射線感受性増強剤として、メトクロプラミドの
筋肉注射に必要とされる、メトクロプラミドハイドロク
ロライドの高濃度液(例えば100mg/ml)は中性
pH範囲では、現在唯一臨床的に利用できるこの薬剤の
形である酸性型に比べて、より低い毒作用をもつことを
明らかにしている。メトクロプラミドハイドロクロライ
ド溶液のこのようなpH依存的な生物学的効果について
の科学的な説明は、現在のところ知られていない。しか
しながら、この発明の裏付けとして提出されたデーター
は、塩化ナトリウムあるいはメタ重亜流酸ナトリウムの
形でナトリウムイオンを含んだ、注射可能な処方のメト
クロプラミドの無菌溶液は、処方のpHが2から4.5
の時は、pHが5.5から7.0に調整された時に比べ
て、局所的及び全身的的両方の薬剤の副作用の増巾を引
き起こすことが確定されている。これらの結果は酸性条
件下(即ちpH4.5以下)では、もっと中性の条件下
(即ちpH5.5から7.0)では起こらない、ナトリ
ウムイオンと、メトクロプラミドの間の化学的相互作用
を意味しており、これは、次に、相応した様式で、薬剤
によって起きる錐体外及び局所の副作用の少なくともい
くらかを調整している。
【0014】メトクロプラミドは、5- ヒドロキシトリ
プタミン(5- HT3 )受容体とド- パミン2 (D2
受容体の両方に結合することが知られている。(Harrin
gtonet al., Drugs 25: 45-494, 1983; Blower, Eur.
J. Cancer 26(Suppl. 1): S8-S11, 1990)。メトクロプ
ラミドの錐体外路系に対する副作用はD2 受容体から誘
導されると考えられるが、抗嘔吐効果は 5- HT3 受
容体への結合から引き起こされる。(King andSanger.
Drugs of the Future 14(9): 875-889, 1989)。更にメ
トクロプラミドのD2 受容体への結合はナトリウムイオ
ン依存的であることがしめされている。(Theodorou et
al., J. Pharm. Pharmacol. Common. 32: 441-444, 19
80)。これらの科学論文からのデーターは、この発明の
発表にみられるメトクロプラミドの変更された系統的生
物学的効果を支持して、これと調和している。しかしな
がら、専門家にとってはメトクロプラミドが、設定され
た酸性条件下で、ナトリウムイオンとの組み合わせによ
り、筋肉注射の場所から、増強された鎮静副作用を仲介
するために、脳にあるD2 受容体に運搬されるに十分安
定した化学作用が形成できることを予想できたことは、
予想外の観察であった。メトクロプラミドハイドロクロ
ライドの投薬方法の筋肉と静脈の投与量の等価性は無菌
生理食塩水で適当に希釈した、市販のメトクロプラミド
ハイドロクロライド標品を使って決定した(100mg
/ml pH2から3.5の無菌点滴濃縮液、Lendbeck
AB 、コペンハーゲン;下の市販製品の成分参照)。
3.5mg/kgのメトクロプラミドの最終投与量はWi
stan/Furth ラット(200−400g)へ、(i )1
00μl の量を後脚に筋肉注射により、また、(ii)
250μlを5から7分にわたり、尾静脈から静脈注射
により投与した。5、10、20、30、40、60、
120、180、240、300および360分に約
0.5mlの血液を眼内穿孔により得た。血清試料は、
血液材料から遠心分離により得、それから、試料を調製
し、Meyer等の方法(Ann. Int. Med., 100:393-395, 1
984 )に従って、メトクロプラミドを分析した。メトク
ロプラミドの血清レベルはハロペリド−ルの内部標準に
対して定量した。
【0015】以下の例1−6に報告しているメトクロプ
ラミドハイドロクロライド溶液の酸性及び中性型は市販
標品から調整した(100mgメトクロプラミドハイド
ロクロライド、2mgメタ重亜硫酸ナトリウム、1ml
蒸留水、そして無菌点滴濃縮液として調整、Lendbeck A
B 、コペンハーゲン)。100mg/mlの LenbeckAB
標品は、必要に応じて生理的食塩水で希釈したが、2
から3.5の間のpH値であり、酸性型として用いた。
中性型はLunbeck 処方を、生理的食塩水により、pH調
整前に10−30mg/mlに希釈した後、1M苛性ソ
ーダでpHを調整することにより作成した。例7に報告
したメトクロプラミド溶液は、表4(例7)に示したよ
うに、分析試薬基準のメトクロプラミドハイドロクロラ
イド(Sigma )、メタ重亜硫酸ナトリウム(Sigma )、
および塩化ナトリウム溶液(9mg/ml、Kabi Pharm
acia)から調整した。メトクロプラミドの実験室溶液の
pH調整は1M塩酸又は1M苛性ソ- ダで行った。
【0016】メトクロプラミドハイドロクロライド溶液
の酸性型及び中性型の筋肉注射により、Fisher 344ラッ
トに起きる局所的組織反応によって評価される特異的な
生物学的応答は、右大腿部に50−100μlの生食水
を、左に50−100μlの薬剤を注射することにより
決定した。週末を除き、1日おきに注入物を前もって決
めておいた、足の1cm直径の面積内に繰り返し投薬した
(即ち週に3回)。10回の注射あるいは急性症状の発
生で、動物を人殺し、注射部位から筋肉試料を切り出
し、組織病理学的検査用にホルマリン固定し、切片とし
た。メトクロプラミドハイドロクロライド溶液の酸性型
および中性型の大量の筋肉注射に対する局所的組織反応
の症状は、次のように評価した:++++は、すべての動物
が注射部位に1cm以上の変色と硬直、さわると痛み; +
++は、すべての動物が注射部位に0.5−1cmの変色と
硬直、さわると痛み;++は、すべての動物に0.5cm以
下の変色と硬直と痛み検出; +は、動物の一部の注射部
位に僅かの変色、硬直と痛みなし;0 は症状なし。メト
クロプラミドハイドロクロライド溶液の酸性型および中
性型の大量筋肉注射に対する局所的組織反応の急性組織
病理は、次のように評価した:浮腫、急性炎症、出血及
び壊死について3から0の点をつけ、3が最も強い病理
的反応である。データーはそれぞれの基準に対する全点
数を処理ラットの数(n)で割り、全ラット数(n)に
対する平均値として表した。急性組織病理の評点をする
病理学者には、処理記録は隠してある。メトクロプラミ
ドハイドロクロライド溶液の酸性型および中性型の大量
筋肉注射による局所的組織反応の慢性組織病理は次のよ
うに評価した:ラットの大腿部の同じ場所に繰り返し筋
肉注射する結果として起きる慢性炎症と筋肉の変質であ
る。それぞれの基準に3から0の点数をつけ、3が最も
強い病理反応である。データーはそれぞれの基準に対す
る全点数を処理ラット数nで割り、全処理ラットに対す
る平均値として表した。慢性組織病理を評点する病理学
者には処理記録を隠してある。メトクロプラミドハイド
ロクロライドの酸性型および中性型の間に放射線に感じ
やすくさせる性質については測定できるような差はない
ことは、免疫が不全であるスキッドマウスにヒト肺腺癌
(H−2981)を異種移植したものについて評価し
た。腫瘍組織の懸濁液を調製し、約25日で10mmx1
0mmの腫瘍が得られるように、3−5週齢のスキッドマ
ウスの背中央部に皮下移植した。通常は移植10−13
日後、腫瘍が触診できるようになったとき、1時間ある
いは2時間前に1 Gyの放射線処理をしたものとしないも
のについて、酸性型あるいは中性型のメトクロプラミド
ハイドロクロライド溶液の2mg/kgを100μl の
終末量で筋肉注射した(生理的食塩水で適当に希釈した
Lundbeckの100mg/mlの点滴液)。腫瘍容量を2
−3日毎に測定、記録した、そして投薬後17日目にt
−検定により分析した。メトクロプラミドの筋肉注射後
に全身的に引き起こされる鎮静効果は Fischerラットに
14mg/kg量を投薬後15分で評価した。ラット
を、窓からみえるあるいは他の動物のような外部刺激が
全くない、人工光の部屋に置かれた実験台の上部に備え
付けた8x10x45cmのトンネルの入り口においた。
トンネルの上部のみが観察の目的で見えるようになって
おり、トンネルの端は逃走を刺激するものとして開けた
ままにしてある。トンネルの入り口でラットを放して、
トンネルを切り抜ける時間を秒で測定した。60秒以上
を費やしたラットはそれ以上時間を測らず、>60秒と
記録した。この実験に用いたラットはそれまでにトンネ
ル実験の練習はしていない。以下の実施例は本発明を説
明するために提供した。
【0017】
【実施例】
[実施例1]本実施例は嘔吐の処理あるいは放射線およ
び化学療法の強化のためにメトクロプラミドの大量筋肉
注射が静脈注射による投薬に代わりうることの実際を示
している。メトクロプラミドの大量筋肉注射の生物学的
有用性はほとんど100%であり、これはこの投薬法が
静脈注射と同等投与であることを確かにしている(図1
Aおよび1B)。この結果は従来の技術から専門家が予
期できるものではなく、それにかわって、筋肉組織から
血液への薬剤の吸収による時間の遅れが期待される。投
与量の調節はメトクロプラミドの放射線および化学療法
増強剤としての有効性を確立するためには重要な要件で
ある(Lybak et al., Anti-Cancer drugs 2: 375-382,
1991; Lybak et al., Acta Oncologica 31: 469-474, 1
992 )。したがって、これらのデーターはメトクロプラ
ミドの静脈注射によって決められた結果は筋肉注射によ
る投薬を含むように外挿する事ができる。なぜならば、
薬剤の血清レベルは薬の薬事的効果と直接に関係すると
一般には考えられるからである。
【0018】[実施例2]メトクロプラミドハイドロク
ロライド溶液の酸性型および中性型の間には筋肉注射に
対する筋肉組織の反応に相当な違いがあることを明らか
にしている。例えば、酸性のメトクロプラミドハイドロ
クロライドは7−28mg/kgの投与量で注射部位に
変色、硬直、痛みを引き起こすが、中性のメトクロプラ
ミドハイドロクロライドはこの投与量の範囲では目に見
える症状は全く起こさない(表1)。
【0019】
【表1】
【0020】[実施例3]本実施例は実施例2で提出さ
れたデーターにさらなる裏付けを与える。この場合に
は、酸性型および中性型のメトクロプラミドハイドロク
ロライド溶液の急性組織病理学的影響を比較するために
浮腫、急性炎症、出血、壊死を最終基準とした。表2に
示したデーターから、中性型は酸性型よりも毒性が少な
く、その結果としてより安全であることがきわめた明白
である。
【0021】
【表2】
【0022】[実施例4]本実施例もまた実施例2およ
び3に示したデーターと同等のものである。ここでは大
腿部の同じ場所に筋肉注射を繰り返し行うことによる慢
性病理を評価した。やはり、中性型のメトクロプラミド
ハイドロクロライド溶液をを受け入れは動物は酸性型を
受け入れて観察されたものに比べて慢性の炎症と筋肉の
変質が少ない(表3)。
【0023】
【表3】
【0024】[実施例5]本実施例(図2)は、放射線
に感じやすくさせるという薬事学的な性質が、メトクロ
プラミドハイドロクロライドの高濃度溶液(Lundbeck A
B 、コペンハーゲン)のpHをpH3から4(即ち酸性
型)からpH7.0(すなわち中性型)変えることでは
変化しないことを示している。これらのデーターによ
り、メトクロプラミドの薬事学的な性質の対応する減少
なしに、メトクロプラミドの望ましくない副作用が例2
−4で立証されたように軽減される、ということが確定
される。
【0025】[実施例6]本実施例は、メトクロプラミ
ドハイドロクロライドのLundbeckの市販処方をpHを調
整する前および後にラットに筋肉注射で投薬したとき
に、処方がpH6.5から7.0あるならばラットが鎮
静される程度が相当に軽減すること示すデーターを提出
している(図3)。したがって、これらのデーターは酸
性条件下では中性近くの条件では起こらないメトクロプ
ラミドのなにかの化学相互作用があり、この化学作用の
結果は筋肉注射の場所から血液を通って鎮静効果を仲立
ちする脳中の受容体まで運ばれることを教示している。
【0026】[実施例7]本実施例は、ラットに鎮静効
果を引き起こすために、メトクロプラミドハイドロクロ
ライド注射可能溶液に何が存在することが必要かをより
正確に明らかにする。このデーターは、メトクロプラミ
ドハイドロクロライドの無菌注射可能処方がすくなくと
もpH4.5以下で塩化ナトリウムあるいはメタ重亜硫
酸ナトリウムのいずれかの形でナトリウムイオンを含ん
でいると、pHが5.5から7.0の間に維持されてい
るときには起こらない増幅された錐体外鎮静副作用があ
ることを確定している(表4)。
【0027】
【表4】 本発明は上に特に詳しく述べた方法と具体化に限定され
ず、その意図から逸脱することなく他の方法によって遂
行することも可能である。
【0028】
【発明の効果】したがって本発明においては嘔吐を予防
したり放射線および化学療法の強化のために用いられる
N−置換ベンズアミド、フェノチアジンおよびこれらの
酸付加物の塩の錐体外路系に対する副作用が軽減され
る。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1Aは、メトクロプラミド3.5mg/kg
の投与量で筋肉注射(i.m.)および静脈注射(i.v.)の
場合についてメトクロプラミド(“MCA”)の血清濃
度を注射後の時間に対してプロットしたものである。図
中黒丸グラフはAUC=285±83(202〜36
8)の場合、白丸グラフはAUC=300±77(22
3〜377)の場合であり、i.m.対i.v.、t−テストは
重要な意味を持たない。図1Bは同じデーターをメトク
ロプラミドの血清濃度をLog値で表したグラフであ
る。図中黒丸グラフはlog i.m. y = 0.24295 - 2.4105e
-3x R^2 = 0.834 ; T1/2 = 125分のグラフであり、白
丸グラフはlog i.v. y = 0.27362 - 2.7163e-3x R^2
= 0.999 ; T1/2 = 110分のグラフであり、T1/2i.m.対i.
v.は重要な意味を持たない。
【図2】1 Gy放射線処理をしたスキッドマウスに異種移
植したヒトH−2981肺腺癌組織の生育を、メトクロ
プラミドを筋肉注射投薬したものしないものについて投
薬後18日目に評価した棒グラフである。
【図3】Lundbeck AB (コペンハーゲン)から100m
g/ml無菌注射可能な濃縮液として供与されたpH調
整済みメトクロプラミドハイドロクロライドの鎮静効果
を棒グラフに表した。実験では示されている3処理群の
それぞれについて5匹のラットに週末を除き週に3回食
塩水あるいはメトクロプラミド(14mg/kg)を繰
り返し筋肉注射で与え、鎮静は薬剤投薬後15分で測定
した。

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】(a) N−置換ベンズアミド,これらの酸付
    加物の塩,フェノチアジン,これらの酸付加物の塩,お
    よびこれらの混合物からなる群から選ばれた医薬物質を
    溶液として含む溶媒からなる無菌注射可能な処方を提供
    すること (b) 該処方をヒトの患者に対して該医薬物質として約1
    〜5mg/kg の投与量で筋肉注射することによって供給す
    ること という段階からなるヒトの患者に対して該医薬物質を投
    薬する方法
  2. 【請求項2】該医薬物質はメトクロプラミド,メトクロ
    プラミドの酸付加物の塩,およびそれらの混合物からな
    る群から選ばれる請求項1に記載の方法
  3. 【請求項3】該医薬物質はメトクロプラミドの酸付加物
    の塩およびそれらの混合物からなる群から選ばれる請求
    項2に記載の方法
  4. 【請求項4】該医薬物質はメトクロプラミドハイドロク
    ロライドである請求項3に記載の方法
  5. 【請求項5】該無菌注射可能な処方を提供する段階は、
    pH約5.5〜7.0の範囲の処方を提供することから
    なり、該注射する段階は該処方のpHが上記範囲にある
    該処方を注射することからなる請求項1に記載の方法
  6. 【請求項6】該処方中の該医薬物質の濃度は少なくとも
    約50mg/ml である請求項1に記載の方法
  7. 【請求項7】該処方はNa+ イオンを含んでいる請求項
    1に記載の方法
  8. 【請求項8】該処方は本質的にフリーのNa+ イオンを
    含んでいる請求項1に記載の方法
  9. 【請求項9】メトクロプラミドの酸付加物の塩を溶液と
    して含む溶媒からなる無菌注射可能な処方を提供するこ
    と,該処方を患者に対して該酸付加物として約1〜5mg
    /kg の投薬量で筋肉注射することによって供給するこ
    と,という段階からなるヒトの患者に対して該メトクロ
    プラミドの酸付加物の塩を投薬する方法
  10. 【請求項10】該無菌注射可能な処方を提供する段階
    は、pH約5.5〜7.0の範囲の処方を提供すること
    からなり、該注射する段階は該処方のpHが上記範囲に
    ある処方を注射することからなる請求項9に記載の方法
  11. 【請求項11】該処方中の酸付加物の塩の濃度は少なく
    とも約50mg/ml である請求項10に記載の方法
  12. 【請求項12】該酸付加物の塩はメトクロプラミドハイ
    ドロクロライドである請求項11に記載の方法
  13. 【請求項13】該処方はNa+ イオンを含んでいる請求
    項11に記載の方法
  14. 【請求項14】該処方は本質的にフリーのNa+ イオン
    を含んでいる請求項9に記載の方法
  15. 【請求項15】(a) N−置換ベンズアミド,これらの酸
    付加物の塩,フェノチアジン,これらの酸付加物の塩,
    およびこれらの混合物からなる群から選ばれた医薬物質
    を溶液として含み更にNa+ イオンを含む溶媒からなる
    無菌処方を提供すること (b) 該医薬物質の好ましくない方向の影響が発現するこ
    とを抑制するために該処方のpHを調節すること (c) pHが調節された処方を患者に投与すること という段階からなるヒトの患者に対して該医薬物質を投
    薬する方法
  16. 【請求項16】(a) N−置換ベンズアミド,これらの酸
    付加物の塩,フェノチアジン,これらの酸付加物の塩,
    およびこれらの混合物からなる群から選ばれた医薬物質
    を溶液として含み、更にNa+ イオンを含み、pHが約
    5.5〜7.0の範囲である溶媒からなる無菌処方を提
    供すること (b) pHが上記範囲である処方を患者に投薬すること という段階からなるヒトの患者に対して該医薬物質を投
    薬する方法
  17. 【請求項17】該医薬物質はメトクロプラミド、メトク
    ロプラミドの酸付加物の塩,およびそれらの混合物から
    なる群から選ばれる請求項16に記載の方法
  18. 【請求項18】該医薬物質はメトクロプラミドの酸付加
    物の塩およびそれらの混合物からなる群から選ばれる請
    求項17に記載の方法
  19. 【請求項19】該医薬物質はメトクロプラミドハイドロ
    クロライドである請求項18に記載の方法
  20. 【請求項20】該処方は最初pHが5.5以下であり、
    そして該無菌処方を提供する段階は該処方のpHが上記
    範囲内にあるように調節することを含む請求項16に記
    載の方法
  21. 【請求項21】(a) N−置換ベンズアミド,これらの酸
    付加物の塩,フェノチアジン,これらの酸付加物の塩,
    およびこれらの混合物からなる群から選ばれた医薬物質
    を溶液として含みそして本質的にフリーのNa+ イオン
    を含む溶媒からなる処方を提供すること (b) 本質的にフリーのNa+ イオンを含む該処方を患者
    に投薬すること という段階からなるヒトの患者に対して該医薬物質を投
    薬する方法
  22. 【請求項22】該医薬物質はメトクロプラミド,メトク
    ロプラミドの酸付加物の塩,およびそれらの混合物から
    なる群から選ばれる請求項21に記載の方法
  23. 【請求項23】該医薬物質はメトクロプラミドの酸付加
    物の塩およびそれらの混合物からなる群から選ばれる請
    求項22に記載の方法
  24. 【請求項24】該医薬物質はメトクロプラミドハイドロ
    クロライドである請求項23に記載の方法
  25. 【請求項25】(a) メトクロプラミド,メトクロプラミ
    ドの酸付加物の塩,およびそれらの混合物からなる群か
    ら選ばれた医薬物質 (b) 該医薬物質を溶液として含む溶媒からなり、(c) 該
    医薬物質は処方中に少なくとも約50mg/ml の濃度で含
    まれ、そして(d) 該処方のpHは約5.5〜7.0の範
    囲であることを特徴とするヒトの患者に対して筋肉注射
    的に投薬するための無菌注射可能なメトクロプラミド処
  26. 【請求項26】該処方はNa+ イオンを含んでいる請求
    項25によって定義される処方
  27. 【請求項27】該処方は本質的にフリーのNa+ イオン
    を含んでいる請求項26によって定義される処方
  28. 【請求項28】該医薬物質はメトクロプラミドの酸付加
    物の塩およびそれらの混合物からなる群から選ばれる請
    求項27によって定義される処方
  29. 【請求項29】該医薬物質はメトクロプラミドハイドロ
    クロライドである請求項28によって定義される処方
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR127M (fr) * 1960-07-15 1961-02-06 Prod Chim Et De Synthese Soc D Médicaments nouveaux pour calcithérapie.
US4602807A (en) * 1984-05-04 1986-07-29 Rudy Bowers Rod coupling for oil well sucker rods and the like
GB8412585D0 (en) * 1984-05-17 1984-06-20 Beecham Group Plc Composition
US4624965A (en) * 1984-11-15 1986-11-25 Nastech Pharmaceutical Co., Inc. Novel method of administering anti-nausea and anti-emetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same
FI871447A (fi) * 1986-04-07 1987-10-08 Bristol Myers Co Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner.

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