RU2673081C1 - Сочетанные препараты неосакситоксина для пролонгированной местной анестезии - Google Patents
Сочетанные препараты неосакситоксина для пролонгированной местной анестезии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2673081C1 RU2673081C1 RU2017141000A RU2017141000A RU2673081C1 RU 2673081 C1 RU2673081 C1 RU 2673081C1 RU 2017141000 A RU2017141000 A RU 2017141000A RU 2017141000 A RU2017141000 A RU 2017141000A RU 2673081 C1 RU2673081 C1 RU 2673081C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- neostx
- bupivacaine
- blockade
- dosage form
- epinephrine
- Prior art date
Links
- PPEKGEBBBBNZKS-UHFFFAOYSA-N Neosaxitoxin Natural products N=C1N(O)C(COC(=O)N)C2N=C(N)NC22C(O)(O)CCN21 PPEKGEBBBBNZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 239
- PPEKGEBBBBNZKS-HGRQIUPRSA-N neosaxitoxin Chemical compound N=C1N(O)[C@@H](COC(=O)N)[C@@H]2NC(=N)N[C@@]22C(O)(O)CCN21 PPEKGEBBBBNZKS-HGRQIUPRSA-N 0.000 title claims abstract description 239
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 title abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims abstract description 204
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 168
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims abstract description 72
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims abstract description 59
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims abstract 5
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 claims description 51
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 50
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 44
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 44
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 43
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 37
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 30
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 30
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 claims description 26
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 24
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 19
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 19
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 claims description 17
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 claims description 14
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 14
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000002988 lumbosacral plexus Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 9
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003099 femoral nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims description 7
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 210000003451 celiac plexus Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 claims description 4
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 claims description 4
- 210000003108 foot joint Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 claims description 4
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 claims description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029836 Inguinal Hernia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010021093 hypospadias Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 claims description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims 1
- 210000001937 intercostal nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 28
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 27
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 23
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 20
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 18
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N saxitoxin Chemical compound NC(=O)OC[C@@H]1N=C(N)N2CCC(O)(O)[C@@]22N=C(N)N[C@@H]12 RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N 0.000 description 13
- RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N saxitoxin hydrate Natural products NC(=O)OCC1N=C(N)N2CCC(O)(O)C22NC(N)=NC12 RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 12
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 12
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 11
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 11
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 9
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 9
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 9
- 231100000769 Phycotoxin Toxicity 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 5
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 5
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 5
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 5
- -1 propoxicaine Chemical compound 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 4
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 231100000060 cardiovascular toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- VRRIYZJUSNMZMP-PJPYAQQDSA-N decarbamoylsaxitoxin Chemical compound OC[C@@H]1N=C(N)N2CCC(O)(O)[C@]32NC(N)=N[C@H]31 VRRIYZJUSNMZMP-PJPYAQQDSA-N 0.000 description 4
- VRRIYZJUSNMZMP-UHFFFAOYSA-N decarbamoylsaxitoxin hydrate Natural products OCC1NC(=N)N2CCC(O)(O)C22NC(=N)NC12 VRRIYZJUSNMZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 3
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 3
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical group CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 208000031072 Somatosensory disease Diseases 0.000 description 2
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 2
- 210000004887 upper abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- CDJDGQRYHDBSKC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1h-purine Chemical group C1NCNC2NCNC21 CDJDGQRYHDBSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYGNBYWXADQYGC-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2h-quinolin-1-amine Chemical compound C1CCCC2N(N)CCCC21 TYGNBYWXADQYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLARELGEGUUVPI-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-1-yl-1-(4-propoxyphenyl)propan-1-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 SLARELGEGUUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000200031 Alexandrium Species 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000199914 Dinophyceae Species 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000200139 Gonyaulax Species 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 238000007476 Maximum Likelihood Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062284 Neuromuscular toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000144958 Piaractus mesopotamicus Species 0.000 description 1
- 244000208734 Pisonia aculeata Species 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001238245 Saxidomus Species 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960001050 bupivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940042577 exparel Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 210000000527 greater trochanter Anatomy 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 231100000166 neuromuscular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229940052264 other local anesthetics in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000243 photosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000272 proprioceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000718 qrs complex Methods 0.000 description 1
- 238000000306 qrs interval Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000002416 recurrent laryngeal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 231100000828 respiratory toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 229940063629 sensorcaine Drugs 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000010409 stress-induced analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-ethenylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C=C)C1 JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описана дозированная форма для лечения или профилактики боли у ненаркотизированного человека или человека, находящегося под воздействием седативного средства или анестетика. Дозированная форма содержит эффективное количество Неосакситоксина (NeoSTX), составляющее от 5 до 40 мкг в объеме до 120 мл и концентрации от 0,1 до 5 мкг/мл, местный анестетик, выбранный из группы, состоящей из Бупивакаина, Левобупивакаина, Тетракаина и Ропивакаина, в диапазоне концентраций от 0,1% (1 мг/мл) до 0,5% (5 мг/мл) и Эпинефрин в диапазоне концентраций от 2 мкг/мл (1:500000) до 10 мкг/мл (1:100000). Также описан способ лечения или профилактики боли у человека, включающий введение указанной дозированной формы. Тройное сочетание NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин обеспечивает более продолжительную местную анестезию, чем двойное сочетание NeoSTX-бупивакаин. Дозированные формы по изобретению обеспечивают пролонгированное обезболивание, длящееся от двух до трех дней. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 ил., 8 табл., 2 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет на основании U.S.S.N. 61/789054, поданную 15 марта 2013, под заголовком "Combinations of Neosaxitoxin with Bupivacaine and Epinephrine Increase Efficacy of Peripheral Nerve Block and Infiltration Local Anesthesia and Analgesia Without Increasing Toxicity", Charles Berde, описание которой включено в настоящий документ.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение, в основном, относится к области улучшения блокады нервов и инфильтрационной местной анестезии и анальгезии без увеличения токсичности, в частности, к сочетаниям неосакситоксина с бупивакаином, используемым отдельно или в сочетании с эпинефрином, в конкретных общих дозах и концентрациях.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Существует потребность в средстве, которое не отличается замедленным высвобождением и надежно обеспечивает блокаду нервов хирургического класса в течение 6-12 часов и в течение последующих примерно 48 ч уменьшенную блокаду и облегчение боли без дополнительного лечения. Первый период можно использовать во время операции и сразу после операции; последний период обеспечивает уменьшение обезболивания и позволяет увеличивать использование поврежденной части тела по мере заживления. Единствнный присутствующий на рынке местный анестетик пролонгированного действия Exparel™ обеспечивает непредсказуемое блокаду нервов у человека, пик которой наблюдается через 24 ч после инъекции, а обезболивающий эффект обратно пропорционален дозе. Кроме того, он предполагает использование системы замедленного высвобождения и вызывает локальное повреждение тканей и воспаление.
Подобные явления наблюдаются при применении микрочастиц, содержащих бупивакаин + дексаметазон, которые способны обеспечивать местную анестезию пролонгированного действия, но требуют применения системы замедленного высвобождения и приводят к очень тяжелой травме тканей. Четвертичное производное лидокаина QX-314 может обеспечивать местную анестезию в течение длительного периода (продолжительностью примерно 24 ч), но вызывает очень тяжелую травму местных тканей и системную токсичность.
В случае передозировки или случайного внутрисосудистого введения амино-амидные и амино-эфирные местные анестетики вызывают сердечно-сосудистую токсичность, которая, как известно, не поддается реанимации (Polaner et al. Ped Anes 2011; 21: 737-742; Fisher, et al, Can. J. Anaesth., 1997; 44: 592-598; Butterworth, Reg. Anesth. Pain Med., 2010; 35: 167-76). Сердечно-сосудистая токсичность бупивакаина, по всей вероятности, опосредуется сердечным натриевым каналом Nav1.5, который является относительно устойчивым к связыванию блокаторов участка 1 натриевых каналов и инактивации под действием указанных блокаторов (Clarkson, et al, Anesthesiology, 1985; 62: 396-405).
Фикотоксины неосакситоксин, сакситоксин и гониаулатоксины представляют собой активные соединения, которые продуцируются при бурном развитии вредных водорослей родов Alexandrium sp., Piridinium sp. и Gimnodinium sp., (Lagos, N. Biol. Res., 31: 375-386, 1998)). В течение последних 15 лет было показано, что указанные фикотоксины также могут продуцироваться цианобактериями пресной воды, такими как фотосинтезирующие сине-зеленые водоросли, а также морскими динофлагеллятами.
Идентифицировано только четыре рода цианобактерий, способных продуцировать парализующие фикотоксины, причем цианобактерии разных родов продуцируют смеси фикотоксинов, различающиеся по количеству и типу входящих в их состав фикотоксинов, то есть они продуцируют разные профили парализующих фикотоксинов (Lagos, et al, 1999, TOXICON, 37: 1359-1373 (1999), Pereira, et al, TOXICON, 38: 1689-1702 (2000)).
Указанные фикотоксины имеет общую химическую структуру (I), а структура отдельных фикотоксинов определяется заместителями R1-R5 в соответствии с приведенной ниже таблицей:
Соединение | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
Сакситоксин | H | H | H | COONH2 | OH |
Неосакситоксин | OH | H | H | COONH2 | OH |
Гониаулатоксин 1 | OH | H | OSO-3 | COONH2 | OH |
Гониаулатоксин 2 | H | H | OSO-3 | COONH2 | OH |
Гониаулатоксин 3 | OH | OSO-3 | H | COONH2 | OH |
Гониаулатоксин 4 | H | OSO-3 | H | COONH2 | OH |
Гониаулатоксин 5 | H | H | H | COONHSO-3 | OH |
Указанные парализующие фикотоксины действуют как специфические блокаторы потенциал-зависимых натриевых каналов, присутствующих в возбуждаемых клетках (Kao, C. Y., Pharm. Rev., 18: 997-1049 (1966)). Вследствие ингибирования натриевых каналов блокируется передача нервного импульса и предотвращется высвобождение нейромедиаторов на уровне нервно-мышечного соединения, что препятствует мышечному сокращению. Благодаря таким физиологическим эффектам указанные соединения можно использовать в фармакологии в качестве ингибиторов мышечной активности при патологиях, связанных с гиперактивностью мышц, таких как мышечные спазмы и фокальная дистония, путем местного применения в виде инъекций. Кроме того, поскольку блокада нервного импульса на уровне передачи генерируется при применении указанных соединений путем местной инфильтрации, они способны блокировать не только эфферентные, но и афферентные пути нейропередачи, ингибировать сенсорные пути и генерировать обезболивающий эффект при местном введении. Это неожиданный результат, так как оба эффекта наблюдаются одновременно, как описано в патенте США № 4001413.
Как описано в патенте США № 6326020, Kohane, et al, были проводены исследования сочетаний природных блокаторов натриевых каналов участка 1, таких как тетродотоксин (TTX), сакситоксин (STX), декарбамоил сакситоксин и неосакситоксин, с другими средствами, с целью достижения продолжительной блокады и улучшенных характеристик, связанных, например, с безопасностью и специфичностью. В одном варианте осуществления длительность блокады значительно увеличивается в результате объединения токсина с местным анестетиком, вазоконстриктором, глюкокортикоидом и/или адренергическими препаратами, включающими в себя агонисты альфа-рецепторов обоих типов (эпинефрин, фенилэфрин) и агонисты альфа-2 смешанного центрального и периферического действия (клонидин), или другие средства. Длительную блокаду нервов можно достичь путем применения сочетаний токсина с ваниллоидами. Диапазоны дозировок были определены на основании исследований тетродотоксина и сакситоксина. Однако, как известно, чтобы определить эффективные дозы, исследования нужно проводить с каждым токсином, так как дозы, установленные для одного типа токсина, не позволяют предсказать эффективность токсина другого типа. Как показано в нижеследующих примерах, также было обнаружено, что значения безопасности и эффективности доз указанных токсинов, полученные на крысах или овцах, нельзя экстраполировать на человека.
Традиционные местные анестетики вызывают местную нейротоксичность в клинических дозах и высокую сердечно-сосудистую токсичность при передозировке. Хотя общее число случаев является низким, исследования также выявили случаи длительного онемения и парестезии, как осложнение местной и регионарной анестезии амидными анестетиками. Такие явления связаны с гистологическими симптомами химического повреждения нервов (Myers, et al, Anesthesiology, 1986; 64: 29-35; Kalichman, et al, J. Pharm. Exper. Therapeutics, 1989; 250(1): 406-413). По всей вероятности, указанный риск местной нейротоксичности может дополнительно увеличиваться при попытках достичь длительного обезболивания путем введения традиционных местных анестетиков посредством доставки с контролируемым высвобождением (Padera, et al, Anesthesiology, 2008; 108: 921-8; Kohane and Langer, Chem. Sci., 2010; 1: 441-446) или местных периневральных инфузий, особенно, если используются повышенные концентрации или дозы в течение более длительных периодов времени. Блокаторы натриевых каналов участка 1, вводимые интратекально в эквипотентных дозах, вызывают более длительное обезболивание при более низких гистологических показателях нейротоксичности, чем бупивакаин (Sakura, et al, Anesth. Analg, 1995; 81: 338-46). В целом способы достижения пролонгированной местной анестезии с применением блокаторов натриевых каналов участка 1 характеризуются более низким риском повреждения нерва, чем способы, включающие в себя длительное или повторное введение традиционных амино-амидов или амино-сложных эфиров.
Следовательно, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении конкретных сочетаний неосакситоксина с бупивакаином и, необязательно, с эпинефрином, обеспечивающих облегчение боли в течение периода от двух до трех дней после единственной инъекции, которые являются как безопасными, так и эффективными для человека.
Другой задачей настоящего изобретения является получение композиции, способной безопасно и эффективно обеспечивать местную анестезию и анальгезию у пациентов детского возраста.
Следующей задачей настоящего изобретения является получение композиции для лечения симптомов, требующих местной анестезии высокого, среднего и низкого уровня.
Кроме того, задачей настоящего изобретения является получение композиции для лечения симптомов, требующих различных скоростей выхода из сенсорной или моторной блокады вследствие местной анестезии.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проводят исследования с целью определения доз неосакситоксина ("NeoSTX") и бупивакаина, используемых по отдельности или в сочетании с эпинефрином, которые способны обеспечить обезболивание, длящееся до двух-трех дней. Исследования, проведенные с использованием чрескожной блокады седалищного нерва у крыс, демонстрируют, что 1) сочетания бупивакаин-NeoSTX не увеличивают системную токсичность по сравнению с NeoSTX, используемым отдельно; 2) сочетания бупивакаин-NeoSTX обеспечивают более надежную и более продолжительную блокаду по сравнению с NeoSTX, используемым отдельно; и 3) тройное сочетание NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин обеспечивает более продолжительную местную анестезию, чем двойное сочетание NeoSTX-бупивакаин. Добавление эпинефрина к указанному сочетанию NeoSTX-бупивакаин значительно увеличивает продолжительность полной блокады реакций на механические раздражители.
Исследования, проведенные на крысах и овцах, демонстрируют, что NeoSTX не вызывает кардиотоксичность, даже при внутривенном введении. Однако дозы, эффективные для людей, взрослых или детей, наркотизированных или ненаркотизированных, невозможно определить с помощью исследований на животных вследствие ограничивающих побочных эффектов, определяемых у людей, но не у животных.
Указанные двойные и тройные сочетания характеризуются аддитивными или синергетическими взаимодействиями, приводящими к повышению эффективности, при том, что токсичные эффекты сочетаний меньше аддитивных, что повышает общий уровень безопасности и эффективности. На основании указанных неожиданных результатов, полученных при исследовании эффективности на крысах и людях, выбирают концентрацию бупивакаина 0,2%, значение которой ниже концентраций стандартных коммерческих препаратов бупивакаина 0,25%, 0,5% или 0,75%.
Фазу 1 инициированного исследователями испытания нового препарата (IND) на людях проводят с разрешения FDA и IRB. Исследование демонстрирует, что сочетания NeoSTX-бупивакаин, используемые по отдельности или в сочетании с эпинефрином в разных соотношениях для разных клинических показаний, обеспечивают клинически важное повышение уровней эффективности, продолжительности обезболивания и безопасности при местной анестезии по сравнению со стандартным препаратом бупивакаина.
Результаты демонстрируют:
1. Сочетания NeoSTX-бупивакаин 0,2%, даже при использовании NeoSTX в дозах, не превышающих 5-10 мкг (концентрации 0,5-1 мкг/мл), и в отсутствие эпинефрина, увеличивают длительность блокады по сравнению со стандартом бупивакаином примерно в 4 раза (фиг. 7 и 8).
2. Используемый отдельно NeoSTX, растворенный в физиологическом растворе, в допустимых дозах дает неэффективные и непостоянные результаты, так что данные, полученные на людях, решительно поддерживают требование к применению сочетания NeoSTX-бупивакаин (фиг. 7 и 8).
3. Эпинефрин уменьшает системные симптомы, расширяя тем самым границы безопасности, увеличивает продолжительность плотной блокады (подходит для хирургической анестезии) и дополнительно увеличивает длительность обезболивающего действия (например, от 48 до 72 часов) (фиг. 8). Это позволяет вводить препарат в больших объемах, что в последнее время стали очень широко использовать для инфильтрации ран во время хирургических операций на тазобедренных и коленных суставах (обычно вводят более 100 мл) и больших операций на брюшной полости.
4. Побочные эффекты (покалывание, рвота, тошнота) ограничивают переносимую дозу NeoSTX-бупивакаина у ненаркотизированных пациентов до уровня NeoSTX менее 40 мкг, хотя для пациентов, находящихся под общим наркозом, более высокие дозы являются безопасными. Следует отметить, что указанные ограничивающие побочные эффекты наблюдаются при применении сочетаний NeoSTX-физиологических раствор и NeoSTX-бупивакаин, но не NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин.
Затем определяют конкретные объемы и концентрации компонентов, которые улучшают безопасность, переносимость и эффективность в конкретных клинических ситуациях. Указанные открытия инициировали исследования по разработке сочетаний лекарственных препаратов в следующих дозировках:
При применении композиций в больших объемах, составляющих 35-120 мл для взрослых людей и 0,5-1,8 мл/кг для детей, активные средства, входящие в состав тройного сочетания, включают в себя бупивакаин в диапазоне концентраций от 0,1% (1 мг/мл) до 0,25% (2,5 мг/мл), обеспечивающем общую системную дозу бупивакаина не более 225 мг у взрослых или 2,5 мг/кг у детей; NeoSTX в диапазоне концентраций от 0,1 мкг/мл до 1 мкг/мл, обеспечивающем общую системную дозу от 3,5 до 100 мкг у взрослых или от 0,05 до 1,5 мкг/кг у детей, и эпинефрин в диапазоне концентраций от 2 мкг/мл (1:500000 в традиционной терминологии) до 10 мкг/мл (1:100000). Данное сочетание обычно используют для инфильтрации трех или четырех слоев большой хирургической раны при полноразмерной открытой лапаротомии, торакоабдоминальном разрезе, или боковом разрезе. Некоторые из таких операций включают в себя: кесарево сечение, открытую гистерэктомию, резекцию пищевода и проксимального отдела желудка, нефрэктомию, или обширные операции брюшной полости по поводу рака, такие как колэктомия. Идеальным применением указанных композиций также является инфильтрация раны при тотальном замещении тазобедренного сустава (артропластика тазобедренного сустава) и полной замене коленного сустава (артропластика коленного сустава).
При применении композиций в средних объемах, составляющих от 15 до 50 мл, активные средства, входящие в состав сочетания, включают в себя бупивакаин в диапазоне концентраций от 0,125% до 0,3% (1,25-3 мг/мл), обеспечивающем системную дозу у взрослых не более 100 мг (не более 2 мг/кг у детей), NeoSTX в диапазоне концентраций от 0,2 до 2 мкг/мл, обеспечивающем системную дозу у взрослых 7- 50 мкг (0,1-1,5 мкг/кг у детей), и эпинефрин в диапазоне концентраций от 0 до 10 мкг/мл (≤1:100000).
Способы применения композиций в умеренных объемах включают в себя как блокаду периферических нервов, так и блокаду сплетений (периневральная инъекция), а также инфильтрацию (введение вдоль слоев хирургической раны). Способы применения указанных композиций включают в себя хирургию плеча, руки или кисти, инфильтрацию или подвздошно-паховую/подвздошно-подчревную блокаду при лечении паховой грыжи, пениальную блокаду при лечении гипоспадии, бедренную блокаду при полной замене коленного сустава или лечении передней крестообразной связки, блокаду межреберных нервов при открытой хирургии груди, или блокаду бедренного и седалищного нервов при ампутации ноги. При хирургии бедра композиции можно использовать для блокады поясничного сплетения и, в более низком объеме, для блокады седалищного нерва. Данную композицию также можно использовать для блокады нервов (бедренного и седалищного, поясничного сплетения и седалищного нерва) при хирургической операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
Для некоторых способов применения композиции в средних объемах, особенно в случае блокады периферических нервов и блокады сплетения приоритетом является достижение трех характеристик:
i. анестезия (почти полное отсутствие чувствительности) для операции в течение 3-12 часов,
ii. обезболивание (длительное облегчение боли) после операции в течение не менее 24 часов, при обеспечении безопасности,
iii. восстановление после моторной блокады с обеспечением некоторой способности к движению конечностей в течение временного интервала 24-48 часов.
Для блокады периферических нервов и блокады сплетений с двигательными эффектами на руках и ногах и с учетом требования восстановления от моторной блокады в течение периода 24-48 часов, композиции, содержащие сочетание NeoSTX-бупивакаин в отсутствие эпинефрина, по всей вероятности, являются идеальными, как показано в нижеследующих таблицах.
При применении композиции в малом объеме с длительным временем действия, активные средства, входящие в состав сочетания, включают в себя бупивакаин в концентрации 0,25%-0,5% (2,5-5 мг/мл), где введение 5-15 мл композиции обеспечивает системную дозу бупивакаина у взрослых не более чем 75 мг, NeoSTX в диапазоне концентраций от 0,5 до 5 мкг/мл, где введение 5-15 мл композиции обеспечивает системную дозу у взрослых 5-75 мкг, и эпинефрин в диапазоне концентраций от 2,5 до 10 мкг/мл (1:500000-1:100000). Примером такого применения является блокада поясничного отдела симпатического ствола при комплексном региональном болевом синдроме/рефлекторной симпатической дистрофии, или сосудистой недостаточности ноги, или блокада солнечного сплетения при панкреатите или раке поджелудочной железы.
Желательно, чтобы данный тип блокады длился настолько долго, насколько это возможно, так как при введении композиции в малых объемах с флюороскопическим контролем направления, существует очень небольшая сенсорная или моторная блокада. Следовательно, в данном способе применения все три компонента нужно использовать в относительно высоких концентрациях, чтобы достичь продолжительности симпатической блокады и увеличения местного кровотока в течение по меньшей мере 3-4 дней, а возможно и больше. К другим способам применения, которые могут включать в себя введение композиции в малом объеме с продолжительным периодом действия, относится длительная блокада седалищного нерва, где быстрое восстановление двигательной функции не является проблемой, как в случае ампутации голени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1А-1F показаны дозозависимые ответы у крыс, измеряемые интенсивностью блокады седалищного нерва через 15 минут (максимальный эффект) после введения NeoSTX в солевом растворе и сочетания NeoSTX-бупивакаина. На фиг. 1А-1F приведены графики, демонстрирующие интенсивность блокады у крыс через 15 минут после инъекции в седалищный нерв, как описано в примере 1, которую измеряют путем тестирования с использованием горячей пластины, а также тестирования методами ЕРТ и фон Фрея задней конечности, в которую вводят лекарственный препарат (фиг. 1A-1C), и противоположной задней конечности (фиг. 1D-1F), сравнивая задержку отдергивания конечности (секунды) (1А, 1D); реакцию разгибателей на постуральную нагрузку (г) (1B, 1E) и усилие, прикладываемое для отдергивания конечности (г) (1С, 1F).
На фиг. 2А-2F показана длительность блокады седалищного нерва крысы под действием NeoSTX в физиологическом растворе и сочетания NeoSTX-бупивакаин. На фиг. 2А-2F приведены графики, демонстрирующие длительность блокады у крыс после инъекции в седалищный нерв, как описано в примере 1, которую измеряют посредством определения восстановления в тестах горячей пластины (часы) (2А, 2D), ЕРТ (часы) (2B, 2E) и фон Фрея (часы) (2С, 2Е), путем тестирования задней конечности (2A-2C), в которую вводят лекарственный препарат, и противоположной задней конечности (2D-2F).
На фиг. 3 показано, что добавление бупивакаина уменьшает системную токсичность NeoSTX (увеличивает LD50). NeoSTX4 и NeoSTX5 представляют собой две разные композиции, полученные на разных промышленных предприятиях с интервалом в один год. На фиг. 3 приведен график, демонстрирующий LD50 (в микрограммах) 2 композиций NeoSTX, Neo 4 (линии на левой стороне графика) и нео 5 (линии на правой стороне графике), в присутствии и в отсутствие бупивакаина, с использованием результатов, полученных на крысах.
На фиг. 4А-4С, показано, что самую большую длительность блокады обеспечивает сочетание NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин, промежуточную - сочетание NeoSTX-бупивакаин и самую короткую - отдельно вводимый бупивакаин. На фиг. 4А-4С приведены графики, демонстрирующие результаты тестирования крыс методом фон Фрея через разные промежутки времени после введения 0,2% бупивакаина (фиг. 4А), смеси 0,2% бупивакаина плюс 3 мкг NeoSTX/кг (фиг. 4В) и смеси 0,2% бупивакаина плюс 3 мкг NeoSTX/кг плюс 5 мкг эпинефрина/кг (фиг. 4С).
На фиг. 5А и 5В показано, что добавление бупивакаина к NeoSTX повышает надежность и продолжительность блокады седалищного нерва у крыс по сравнению с NeoSTX в физиологическом растворе. Добавление эпинефрина к смеси NeoSTX-бупивакаин приводит к дополнительному увеличению длительности блокады. Полученные результаты показывают, что введение NeoSTX в физиологическом растворе приводит к непостоянному и отсроченному началу механической сенсорной блокады, причем блокада полностью восстанавливается через 12 часов, даже если дозу NeoSTX слегка повышают (3,5 мкг/кг) по сравнению с дозой, приведенной на фиг. 5В (3 мкг/кг). На фиг. 5А и 5В приведены результаты теста фон Фрея в виде зависимости механического усилия в граммах от времени в часах для ноги, обработанной 3,5 мкг NeoSTX (треугольники), по сравнению с контролем (кружки) (фиг. 5А), и в сравнении с 0,2% бупивакаином (кружки), смесью, содержащей 0,2% бупивакаина и 3 мкг NeoSTX (квадраты), или смесью, содержащей 0,2% бупивакаина, 3 мкг NeoSTX и 5 мкг/мл эпинефрина (треугольники) (фиг. 5B). Все три препарата приводят к быстрому началу плотной сенсорной блокады. Графики показывают, что добавление NeoSTX в дозе 3 мкг/кг к 0,2% бупивакаину приводит к 4-кратному увеличению продолжительности полной блокады (4 часа и 1 час) и 6-кратному увеличению продолжительности полумаксимальной блокады (12 часов и 2 часа). Результаты показывают, что добавление эпинефрина в дозе 5 мкг/кг к смеси 0,2% бупивакаина + 3 мкг/кг NeoSTX приводит к дополнительному 6-кратному увеличению продолжительности полной блокады (24 часа и 4 часа) и дополнительному 2,5-кратному увеличению продолжительности полумаксимальной блокады (30 часов и 12 часов) по сравнению с результатами, полученными для смеси 0,2% бупивакаина + 3 мкг/кг NeoSTX. По сравнению с используемым в настоящее время стандартом, бупивакаином, введение тройного сочетания бупивакаин-NeoSTX-эпинефрин приводит к 24-кратному увеличению продолжительности полной блокады и к 15-кратному увеличению продолжительности полумаксимальной блокады.
На Фиг. 6А и 6В показаны результаты фазы I клинических испытаний на людях, демонстрирующие, что системные симптомы варьируют в зависимости от дозы NeoSTX и значительно подавляются путем добавления эпинефрина. Добавление эпинефрина к сочетаниям NeoSTX-бупивакаин резко снижает встречаемость и клиническую значимость системных симптомов при дозах NeoSTX 10 мкг и 30 мкг у взрослых людей в испытаниях фазы I. На фиг. 6А приведен график, демонстрирующий процент индифидуумов, имеющих какие-либо из системных симптомов, включающих в себя покалывание, онемение, головокружение, тошноту или рвоту, в любой момент времени после введения 0, 5, 10, 15, 20, 30 или 40 мкг смеси NeoSTX-бупивакаин-эпинефрина. Тошнота наблюдается у 80% субъектов после введения 40 мкг NeoSTX. График показывает, что встречаемость системных симптомов в любой момент времени после введения сочетания NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин в дозах, соответствующих 10 мкг или 30 мкг NeoSTX, не повышается по сравнению с плацебо. На фиг. 6В приведен график, демонстрирующий процент индивидуумов, у которых клинически значимые системные симптомы, т.е. соответствующие оценке выше 3 по шкале 0-10, наблюдаются в течение 30 минут или дольше. На фиг. 6В показано, что у индивидуумов, получающих сочетание NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин в дозах 10 мкг или 30 мкг, отсутствуют оценки выше нуля.
На фиг. 7А и 7В показаны результаты фазы I клинических испытаний на людях, демонстрирующие интенсивность и продолжительность блокады, вызванной сочетаниями NeoSTX-бупивакаин и NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин в дозах, соответствующих 10 мкг NeoSTX. На фиг. 7A, B, и С приведены результаты фазы I клинических испытаний на людях, демонстрирующие, что добавление эпинефрина увеличивает интенсивность и продолжительность блокады под действием сочетаний NeoSTX с бупивакаином. На фигурах 7А, 7В и 7С приведены графики, демонстирующие пороговое измерение плотной и частичной блокады под действием NeoSTX, NeoSTX+бупивакаин, NeoSTX+бупивакаин+эпинефрин по сравнению с плацебо и контролями (отличными от NeoSTX) с течением времени в часах, путем определения реакции на механический раздражитель (7А), боль (7В) и охлаждение (7С). Результаты показывают, что бупивакаин в концентрации 0,2% обеспечивает плотную блокаду не более чем на 6 часов, и частичное обезболивание в диапазоне 6-12 часов. Введение 10 мкг NeoSTX в физиологическом растворе приводит к сильно варьирующей и кратковременной блокаде. Введение 10 мкг NeoSTX в 0,2% бупивакаине обеспечивает плотную блокаду в течение примерно 12 часов и разные степени обезболивания в течение 24-72 часов. Сочетание 10 мкг NeoSTX в 0,2% бупивакаине с 5 мкг/мл эпинефрина дает плотную блокаду в течение 24 часов и разные степени обезболивания в течение 48-72 часов.
На фиг. 8А-8С приведены результаты увеличения дозы NeoSTX в сочетаниях NeoSTX-0,2% бупивакаин. На фиг. 8А, В и С показаны результаты фазы I клинических испытаний на людях, демонстрирующие, что сочетания NeoSTX-бупивакаин увеличивают продолжительность блокады по сравнению с бупивакаином, вводимым отдельно, в дозах, не превышающих 5 мкг. На фиг. 8А-C приведены графики, демонстрирующие результаты измерения плотной и частичной блокады, обеспечиваемой бупивакаином, сочетаниями NeoSTX-бупивакаин и NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин, используемыми в дозах, соответствующих 10 мкг NeoSTX, путем детекции ответов на механические (фиг. 8А) и термальные (фиг. 8B, 8C) раздражители. Результаты показывают, что сочетания NeoSTX-0,2% бупивакаин, соответствующие всем дозам NeoSTX в диапазоне от 5 мкг до 40 мкг, обеспечивают плотную блокаду по нескольким сенсорным модальностям в течение по меньшей мере 12 часов, обезболивание в течение периодов в диапазоне 24-72 часов и надежное восстановление от плотной механической блокады в течение 48 часов, что отвечает требованиям к лекарственным препаратам, используемым для блокады периферических нервов, отвечающих за двигательную функцию рук и ног.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Улучшение безопасности, связанное со снижением дозы бупивакаина в сочетании с NeoSTX, важно для пациентов всех возрастов, но особенно для детей. Эпидемиологические данные из проспективных реестров показывают, что маленькие дети имеют более высокий риск системных реакций при местной анестезии, чем взрослые. Местные анестетики и региональную анестезию все чаще используют для облегчения боли после операции у новорожденных и детей. Повышенный уровень безопасности, присущий данным сочетаниям, обуславливает их уникальное применение в педиатрии. Оптимальные, предпочтительные и относящиеся к широкому диапазону дозы, объемы и концентрации, используемые для педиатрических пациентов при разных показаниях, определяют с учетом факторов, связанных с физико-химическими свойствами NeoSTX и размерами компартментов организма и объемами распределения, в зависимости от массы тела детей и новорожденных.
Определения:
Обезболивание включает в себя комплекс мер, обеспечивающих отсутствие чувствительности к боли без потери сознания.
Анестезия включает в себя потерю чувствительности (местной без потери сознания; системной с потерей сознания) и, как правило, сознания без утраты жизненно важных функций.
Вазоконстриктор представляет собой средство, суживающее просвет сосудов, особенно в результате вазомоторного действия.
Инфильтрация включает в себя введение в несколько слоев или областей ткани.
Инъекция представляет собой введение в одну точку ткани, или в просвет.
Блокада нерва представляет собой местную анестезию, осуществляемую путем прерывания потока импульсов вдоль нервного ствола.
Минимальная эффективная концентрация ("MEC") представляет собой самую низкую местную концентрацию одного или нескольких лекарственных средств в конкретном участке, достаточную для обеспечения обезболивания.
II. Композиции
А. Блокаторы натриевых каналов участка 1
Блокаторы участка 1 представляют собой семейство молекул, давно известных как мощные и специфические блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов. Блокаторы натриевых каналов участка 1 включают в себя тетродотоксин (ТТХ), сакситоксин (STX), декарбамоилсакситоксин, неосакситоксин и гониаутоксины (совместно упоминаемые здесь как "токсины"). Тетродотоксины получают из яичников и яичек нескольких видов рыбы фугу и некоторых видов тритонов Калифорнии. В основе химической структуры тетродотоксинов лежит аминопергидрохинолин. См. Pharmacological Reviews, Vol. 18 No. 2, pp. 997-1049. Тетродотоксин сам по себе является слишком токсичным для применения в качестве анестезирующего средства. Сочетания тетродотоксина с бупивакаином обеспечивают длительную блокаду седалищного нерва у крыс без увеличения системной токсичности по сравнению с используемым отдельно тетродотоксином (Kohane, et al., Anesthesiology, 1998: 119-131). Хотя наиболее широко известный токсин участка 1, тетродотоксин, эффективен в качестве анестезирующего средства, он является дорогим для клинического применения, поскольку его получают из рыбы фугу; если эндосимбиотические бактерии, продуцирующие ТТХ, выращивают ex vivo, продукция ТТХ уменьшается.
Сакситоксин впервые был выделен из маленьких молюсков Аляски, Saxidomus giganteus, где он присутствует в водорослях рода Gonyaulax. Он имеет химическую формулу C10H15N7O3.2HCl. Считается, что токсин содержит пергидропуриновое ядро, в которое включены два гуанидиновых фрагмента. Сакситоксин также является слишком токсичным, чтобы использоваться отдельно в качестве местного анестетика.
Сакситоксин и его производные можно получить в биореакторах из водорослей. Два производных, неосакситоксин (NeoSTX) и декарбамоилсакситоксин, имеют преимущества с точки зрения производственного процесса и активности. В исследовании анализируют блокаду седалищного нерва крыс под действием нескольких членов семейства сакситоксинов, включающих в себя NeoSTX (Kohane, et al, Reg. Anesth. Pain Med., 2000; 25: 52-9). Сакситоксин и два указанных производных в сочетании с бупивакаином или эпинефрином вызывают заметную синергетическую и продолжительную блокаду (блокаду седалищного нерва крыс в течение 1-2 дней in vivo).
Неосакситоксин и декарбамоилсакситоксин потенциально являются более активными и как компоненты композиции могут иметь преимущества по сравнению с сакситоксином. Неосакситоксин (NeoSTX) проходит клинические испытания как местный анестетик пролонгированного действия (Rodriguez-Navarro, et al., Anesthesiology, 2007; 106: 339-45; Rodriguez-Navarro, et al, Neurotox. Res., 2009; 16: 408-15; Rodriguez-Navarro, et al., Reg. Anesth. Pain Med., 2011; 36: 103-9). Исследование подкожной инфильтрации на людях-добровольцах фазы 1 демонстрирует, что NeoSTX эффективно вызывает кожную гипостезию (Rodriguez-Navarro, et al. , Anesthesiology , 2007; 106:339-45), а другое исследование фазы 1 демонстрирует, что сочетание с бупивакаином приводит к более длительному обезболиванию по сравнению с NeoSTX или бупивакаином, используемыми по отдельности (Rodriguez-Navarro, et al, Neurotox. Res., 2009; 16: 408-15).
Предпочтительным источником блокатора натриевого канала участка I является неосакситоксин, производимый Proteus, Chile.
B. Местные анестетики
В данном описании термин "местный анестетик" относится к лекарственному средству, которое обеспечивает местное онемение или обезболивание. Подходящие для применения классы местных анестетиков включают в себя аминоациланилидные соединения, такие как лидокаин, бупивакаин, прилокаин, мепивакаин и родственные им соединения, содержащие разные заместители в циклической системе или азот аминогруппы; аминоалкилбензоатные соединения, такие как прокаин, хлорпрокаин, пропоксикаин, гексилкаин, тетракаин, циклометилкаин, беноксинат, бутакаин, пропаракаин и родственные им соединения; кокаин и родственные ему местные анестетики; аминокарбонатные соединения, такие как диперодон и родственные ему местные анестетики; N-фениламидиновые соединения, такие как фенакаин и родственные ему анестетики; N-аминоалкиламидные соединения, такие как дибукаин и родственные ему местные анестетики; аминокетоновые соединения, такие как фаликаин, диклонин и родственные им соединения; и аминоэфирные соединения, такие как прамоксин, диметизохин, и родственные им соединения. Предпочтительными местными анестетиками являются аминоамиды и сложные аминоэфиры, из которых наиболее предпочтительными является бупивакаин, причем, если нужен местный анестетик с сосудосуживающей активностью, используют левоэнантиомер бупивакаина, тетракаин и ропивакаин, который обладает немного повышенной сенсорной селективностью.
Указанные лекарственные средства обеспечивают обезболивание в среднем в течение периода от шести до десяти часов при введении в разных участках и при разных видах хирургии. При многих типах хирургии желательно, чтобы обезболивание длилось два или три дня. Предпочтительные местные анестетики для применения в сочетании с NeoSTX включают в себя бупивакаин, ропивакаин, тетракаин и левобупивакаин. Бупивакаин является местным анестетиком, характеризующимся высокой продолжительностью и эффективностью действия. Его другие преимущества включают в себя достаточную сенсорную анестезию, а не только частичную моторную блокаду, и широкую доступность.
С. Вазоконстрикторы
Подходящие для применения вазоконстрикторы включают в себя соединения, которые действуют местно, ограничиая поток крови и тем самым удерживая введенные лекарственные средства в участке введения. В результате значительно снижается системная токсичность. Предпочтительные вазоконстрикторы включают в себя соединения, действующие на альфа-адренорецепторы, такие как эпинефрин и фенилэпинефрин.
Другие препараты и красители, такие как бупивакаин и левобупивакаин, оказывают сосудосуживающее действие в качестве побочного эффекта.
D. Вспомогательные вещества и консерванты
Композиции также могут содержать консерванты, средства, регулирующие рН, антиоксиданты и средства, поддерживающие изотоничность.
В предпочтительном варианте осуществления композицию получают путем разведения анестетика в физиологическом растворе или в кислом буферном растворе, необязательно содержащем консервант. Можно использовать носители, обеспечивающие локальное или замедленное высвобождение, но они не являются предпочтительными.
Е. Единичные лекарственные формы
В предпочтительных вариантах осуществления NeoSTX, бупивакаин и, необязательно, эпинефрин предоставляют во флаконах в виде водного раствора. В зависимости от типа композиции, как описано выше и ниже, размеры флаконов могут варьировать от 15 до 40 мл, причем в разных ситуациях для одного пациента можно использовать 1-3 флакона. В другом варианте осуществления NeoSTX, местный анестетик и, необязательно, вазоконстриктор, предоставляют в одном или нескольких флаконах, необязательно в лиофилизированном виде, а перед применением их подвергают регидратации и объединяют. В указанном втором варианте осуществления предпочтительный размер флаконов может варьировать от 5 до 40 мл.
III. Композиции и дозировки
Чтобы определить дозы и объемы, эффективные для лечения людей, нужно провести исследования на животных и на людях. Например, порядок величины активности блокаторов натриевых каналов участка 1, определенный путем физиологических экспериментов in vitro, не позволяет предсказать порядок величины активности этих соединений in vivo (Kohane, et al, Reg. Anesth. Pain Med., 2000; 25: 52-9).
Нижеследующие факторы накладывают ограничения на дозы, объемы и концентрации местных анестетиков.
Разные клинические ситуации предъявляют разные требования к безопасности и эффективности местных анестетиков.
Системная безопасность определяет верхний предел общей дозы (мг или мг/кг) бупивакаина, NeoSTX, или других местных анестетиков. Общие допустимые дозы немного различаются в зависимости от динамики поглощения, кровеносных сосудов и т.д., но в целом каждый местный анестетик имеет максимально допустимую общую дозу. Как описано в данном документе, применение эпинефрина вместе с NeoSTX и бупивакаином повышает эффективность и системную безопасность, позволяя использовать более высокие дозы или большие объемы и повышая продолжительность обезболивания. Тем не менее, в организме существуют некоторые участки, в которых следует избегать присутствия эпинефрина вследствие чрезмерного сужения сосудов. Такие участки включают в себя области вокруг пальцев рук и ног, а также вокруг пениса. Таким образом, для разных применений клинических важно разработать композиции как содержащие, так и не содержащие эпинефрин.
В любом определенном участке организма требуется достаточная локальная концентрация местных анестетиков в ткани, чтобы блокировать афферентную передачу. Самая низкая локальная концентрация одного или нескольких лекарственных средств в конкретном участке, достаточная для обеспечения обезболивания, называется "минимальная эффективная концентрация" или MEC.
Таким образом, в клинических ситуациях, в которых требуется инфильтрация больших объемов тканей, нужно использовать более высокие общие объемы местного анестетика в концентрации, равной или превышающей MEC, чем в клинических ситуациях, в которых требуется инфильтрация меньших объемов ткани. Если MEC одинакова в разных участкках, то большие объемы ткани требуют более высокой общей дозы, чем маленькие объемы ткани.
В фазе 1 клинических испытаний на людях NeoSTX в солевом растворе и сочетаний NeoSTX-бупивакаин неожиданно было обнаружено, что системные симптомы, включающие в себя небольшое покалывание и/или онемение пальцев, губ и языка, встречаются при использовании общих доз NeoSTX, не превышающих 10 мкг. Указанные симптомы являются легкими в диапазоне доз 10-15 мкг, однако при увеличении дозы до 40 мкг их тяжесть увеличивается и появляется кратковременная тошнота. Появление указанных симптомов является неожиданным, поскольку покалывание и тошноту невозможно идентифицировать в исследованиях, проводимых не на людях. Исследования на людях также демонстрируют, что добавление эпинефрина к сочетанию NeoSTX-бупивакаин резко уменьшает встречаемость данных симптомов в диапазоне доз NeoSTX 10-30 мкг (фиг. 6). Следовательно, из полученных ранее результатов невозможно сделать вывод о необходимости добавления эпинефрина для предотвращения покалывания и тошноты в указанных концентрациях. Фаза 1 испытаний на людях также демонстрирует, что эпинефрин резко увеличивает продолжительность блокады под действием NeoSTX+BPV.
В некоторых медицинских учреждениях предпочтитают не вводить большие объемы (то есть превышающие 20 мл) местного анестетика, чтобы предотвратить распространение онемения или слабости в другие участки организма, в которых эти эффекты являются нежелательными или даже опасными. Например, введение в объеме, превышающем 20 мл, для межлестничной блокады плечевого сплетения, которая используется при хирургии плеча, повышает риск перетекания к соседним нервам шеи, иннервирующим гортань, что приводит к хрипоте и риску вдыхания жидкостей в трахею. Подобным образом, применение объемов, превышающих 20 мл, для поясничной симпатической блокады увеличивает риск перетекания к соматическим нервам, что может привести к временной слабости ног вследствие онемения нервов основных мышц ног. В других случаях, если не используются очень большие объемы, некоторые ткани могут быть не охвачены, и в результате можно получить недостаточное обезболивание. Примеры таких случаев приведены ниже.
В клинических испытаниях обнаружены конкретные факторы, касающиеся дозирования, которые невозможно было предсказать на основании известной информации по блокаторам натриевых каналов участка 1. Некоторые из них противоречат существующим в настоящее время представлениям и клинической практике в области местной/региональной анестезии. Указанные факторы также оказывают неожиданное влияние на конкретные композиции, предназначенные для безопасного применения в организме человека.
У крыс детектируемая блокада нерва начинается при введении средства в дозе, превышающей 30 мкΜ в 0,1 мл (Kohane, et al, RAPM, 25 (1): 1-107 (2000)), что соответствует дозе примерно 1 мкг на крысу массой 350 г, и примерно 270 мкг на человека массой 70 кг. Как описано в примере 1 и в дополнительных исследованиях, дозозависимый ответ определяют на крысах путем местной анестезии под действием NeoSTX в физиологическом растворе, сочетания NeoSTX-бупивакаин и сочетания NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин (см. фиг. 1, 2, 4 и 5). В исследованиях на крысах и на людях используют одинаковую концентрацию бупивакаина 0,2%. У крыс сочетания NeoSTX-бупивакаин при дозе NeoSTX 2 мкг/кг дают противоречивое или статистически незначимое увеличение длительности блокады по сравнению с бупивакаином, используемым отдельно, а надежное и устойчивое увеличение длительности достигается только при применении NeoSTX в дозах, составляющих по меньшей мере 3 мкг/кг. В указанных исследованиях вводимый объем составляет 0,3 мл. С учетом массы крыс (примерно 250 г) в указанных экспериментах доза NeoSTX 3 мкг/кг соответствуют концентрации NeoSTX во вводимых препаратах 2,5 мкг/мл.
И, наоборот, в фазе 1 испытаний на людях с использованием сочетаний NeoSTX-бупивакаин было обнаружено, что дозы NeoSTX, не превышающие 5 мкг (примерно 0,07 мкг/кг для взрослых людей), дал превосходное, т.е. 4-кратное увеличение длительности блокады по сравнению с бупивакаином, используемым отдельно (фиг. 7). С учетом вводимого объема 10 мл это указывает на то, что NeoSTX в сочетаниях NeoSTX-бупивакаин очень эффективно увеличивает длительность блокады у людей, при использовании NeoSTX в концентрации 5 мкг/10 мл, или 0,5 мкг/мл.
Таким образом, у людей NeoSTX, входящий в состав сочетаний NeoSTX-бупивакаин, вызывает надежное увеличение длительности блокады в дозе, которая после коррекции по массе по меньшей мере в 40 раз ниже, и в концентрации, которая по меньшей мере в 5 раз ниже, чем соответствующие эффективные скорректированные по массе дозы и концентрации NeoSTX, используемые для введения крысам. Схему введения лекарственного средства и, следовательно, конкретные диапазоны концентраций, необходимые для конкретных видов хирургии, невозможно определить на основании предыдущего уровня техники, поскольку животных нельзя опросить по поводу симптомов, свидетельствующих о довольно значительной токсичности. В частности, в исследований NeoSTX на людях было установлено, что системные симптомы, включающие в себя покалывание, онемение губ, пальцев и языка, а также возникающая со временем тошнота, появляются при введении доз, которые после коррекции по массе (15-40 мкг, или примерно 0,2-0,6 мкг/кг), значительно ниже, чем используемые в исследованиях на крысах (2-5 мкг/кг), фиг. 1-5, причем покалывание, онемение и тошнота встречаются как при неизбежной токсичности существующих местных анестетиков, так и при паралитическом отравлении моллюсками.
В заключение:
Результаты предыдущих исследований NeoSTX на крысах или на людях не предсказывали появление указанных симптомов в указанных низких дозах.
Указанные симптомы встречаются при гораздо более низких дозах NeoSTX, чем дозы, вызывающие измеримые физиологические эффекты, такие как слабость или ухудшение респираторных показателей. Данные симптомы ограничивают максимальные дозы NeoSTX-бупивакаина у ненаркотизированных индивидуумов в большей степени, чем у наркотизированных индивидуумов.
Симптомы, вызванные NeoSTX, подразумевают меньший риск, чем подобные симптомы, вызванные чрезмерно высокой дозой бупивакаина. Если бупивакаин вызывает только покалывание, существует вероятность, что у индивидуума в скором времени могут развиться судороги, аритмия или сердечный приступ. В случае NeoSTX этого не происходит.
Эпинефрин резко уменьшает тяжесть указанных симптомов, позволяя переносить высокие дозы NeoSTX в составе таких тройных сочетаний по сравнению с двойными сочетаниями.
Схема введения лекарственного средства и, следовательно, конкретные диапазоны концентраций, предлагаемые для конкретных видов хирургии, отличаются от дозировок местных анестетиков, используемых во всем мире. Системная токсичность редко является ограничивающим фактором при применении традиционных местных анестетиков, поэтому нет необходимости в корректировке концентрации с учетом вводимого объема. Применение NeoSTX и подобных соединений требует иного подхода, включающего в себя изменение состава раствора лекарственного средства.
Разработаны композиции, оптимизированные для клинических ситуаций разных типов.
"Инфильтрационное обезболивание с использованием больших объемов".
Композиция, используемая для введения больших объемов, составляющих 35-120 мл для взрослых людей и 0,5-1,8 мл/кг для детей, содержит в качестве активных агентов в случае тройного сочетания бупивакаин в диапазоне концентраций от 0,1% (1 мг/мл) до 0,25% (2,5 мг/мл), обеспечивающем общую системную дозу бупивакаина не более 225 мг у взрослых или 2,5 мг/кг у детей; NeoSTX в диапазоне концентраций от 0,1 мкг/мл до 1 мкг/мл, обеспечивающем общую системную дозу 3,5-100 мкг у взрослых или 0,05-1,5 мкг/кг у детей, и эпинефрин в диапазоне концентраций от 2 мкг/мл (1:500000 в традиционной терминологии) до 10 мкг/мл (1:100000). Такую композицию обычно используют для инфильтрации трех или четырех слоев большой хирургической раны при полноразмерной открытой лапаротомии, торакоабдоминальном разрезе, или боковом разрезе. Некоторые из таких операций включают в себя: кесарево сечение, открытую гистерэктомию, резекцию пищевода и проксимального отдела желудка, нефрэктомию, или обширные операции брюшной полости по поводу рака, такие как колэктомия. Идеальным применением указанных композиций также является инфильтрация раны при тотальном замещении тазобедренного сустава (артропластика тазобедренного сустава) и полной замене коленного сустава (артропластика коленного сустава). Предпочтительным применением указанной композиции является инфильтрации трех или четырех слоев большой хирургической раны при полноразмерной открытой лапаротомии, торакоабдоминальном разрезе, или боковом разрезе.
Таблица 1: Композиции для применения в больших объемах (у взрослых) |
||||
Оптимальные значения | Предпочтительные значения | Широкий диапазон | ||
Объемы | 70 мл | 50-100 мл | 35-120 мл | |
Концентрации NeoSTX | 0,3 мкг/мл | 0,2-0,4 мкг/мл | 0,1-0,8 мкг/мл | |
Общие дозы NeoSTX | 21 мкг | 10-40 мкг | 10-100 мкг | |
Концентрации бупивакаина | 0,2% (2 мг/мл) |
0,15-0,25% (1,5-2,5 мг/мл) |
0,1-0,3% (1-3 мг/мл) |
|
Концентрации эпинефрина | 5 мкг/мл | 2,5-7,5 мкг/мл | 2-10 мкг/мл | |
Типичные способы клинического применения | Инфильтрация при больших абдоминальных операциях, включающих в себя кесарево сечение, гистерэктомию и колэктомию Инфильтрация при заменах тазобедренных и коленных суставов Блокада нервов стенки грудной клетки (паравертебральная блокада при хирургии грудной клетки и верхнего отдела брюшной полости) и стенки брюшной полости (блокада поперечного пространства живота при хирургии брюшной полости) |
Таблица 2: Композиции для применения в больших объемах (у детей) (Все выражения "/кг" относятся к приведению дозы на кг массы тела ребенка) |
||||
Оптимальные значения | Предпочтительные значения | Широкий диапазон | ||
Объемы | 1 мл/кг | 0,7-1,3 мл/кг | 0,5-2 мл/кг | |
Концентрации NeoSTX | 0,3 мкг/мл | 0,2-0,4 мкг/мл | 0,1-0,8 мкг/мл | |
Общие дозы NeoSTX | 0,3 мкг/кг | 0,2-0,4 мкг/кг | 0,1-1,5 мкг/кг | |
Концентрации бупивакаина | 0,2% (2 мг/мл) |
0,15-0,25% (1,5-2,5 мг/мл) |
0,1-0,3% (1-3 мг/мл) |
|
Концентрации эпинефрина | 5 мкг/мл | 2,5-7,5 мкг/мл | 2-10 мкг/мл | |
Типичные способы клинического применения | Инфильтрация при больших абдоминальных операциях, включающих в себя операции по поводу рака и операции по поводу врожденных аномалий Инфильтрация при лечении врожденных пороков тазобедренных суставов Блокада нервов стенки грудной клетки (паравертебральная блокада при хирургии грудной клетки и верхнего отдела брюшной полости) и стенки брюшной полости (блокада поперечного пространства живота при хирургии брюшной полости) |
"Средний объем, промежуточная длительность действия"
Такие способы применения включают в себя использование общего объема, составляющего примерно 15-40 мл у взрослых или 0,2-0,6 мл/кг у детей. В указанных способах применения следует использовать сравнительно низкие объемы, чтобы предотвратить перетекание в нежелательные участки. Например, при хирургии плеча обычно используют межлестничную блокаду плечевого сплетения. Для точного размещения иглы используют ультразвуковое наведение, а общий объем ограничивают, чтобы предотвратить перетекание к нежелательным участкам, таким как возвратный гортанный нерв (который контролирует функционирование гортани). Используемая в настоящее время блокада, как правило, длится 10 часов, редко до 15-18 часов. Это часто означает, что блокада продолжается до ночи и в первую ночь после операции пациенты испытывают сильную боль.
В данном режиме желательно, чтобы блокада обеспечивала надежное обезболивание в течение по меньшей мере 24 часов (т.е. чтобы она длилась до окончания первой ночи), и до 48-72 часов, однако плотная моторная блокада и компоненты блокады, отвечающие за чувствительность к легким прикосновениям, должны уменьшаться в течение примерно 24 часов, чтобы у пациента увеличивалась подвижность руки и кисти (при блокаде плечевого сплетения) или ноги (при блокаде бедренного нерва, поясничного сплетения или седалищного нерва) через день после операции.
Композиция, используемая в среднем объеме от 15 до 50 мл, содержит в качестве активных средств бупивакаин в диапазоне концентраций от 0,125% до 0,3% (1,25-3 мг/мл), обеспечивающем системную дозу у взрослых не более 150 мг (не более 2 мг/кг у детей), NeoSTX в диапазоне концентраций от 0,2 до 2 мкг/мл, обеспечивающем системную дозу у взрослых от 7 до 100 мкг (0,1-1,5 мкг/кг у детей), и эпинефрин в диапазоне концентраций от 0 до 10 мкг/мл (≤1:100000).
Предполагаемые способы примненения средних объемов композиций включают в себя как блокаду периферических нервов, так и блокаду сплетений (периневральные инъекции), а также инфильтрацию (введение вдоль слоев хирургической раны). Способы применения таких композиций включают в себя хирургию плеча, кисти или руки, инфильтрацию или подвздошно-паховую/подвздошно-подчревную блокаду при лечении паховой грыжи, пениальную блокаду при лечении гипоспадии, бедренную блокаду при полной замене коленного сустава или лечении передней крестообразной связки, блокаду межреберных нервов при открытой хирургии груди, или блокаду бедренного и седалищного нервов при ампутации ноги или операции на ступне или голеностопном суставе. При хирургии бедра композиции можно использовать для блокады поясничного сплетения и, в более низком объеме, для блокады седалищного нерва. Данную композицию также можно использовать для блокады нервов (бедренного и седалищного, поясничного сплетения и седалищного нерва) при хирургической операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
Для некоторых способов применения композиции в средних объемах, особенно в случае блокады периферических нервов и блокады сплетения приоритетом является достижение трех характеристик: анестезия (почти полное отсутствие чувствительности) для операции в течение 3-12 часов, обезболивание (длительное облегчение боли) после операции в течение не менее 24 часов, и обеспечение восстановления после моторной блокады с обеспечением некоторой способности к движению конечностей в течение временного интервала 24-48 часов.
Для блокады периферических нервов и блокады сплетений с двигательными эффектами на руках и ногах и с учетом требования восстановления от моторной блокады в течение периода 24-48 часов, композиции, содержащие сочетание NeoSTX-бупивакаин в отсутствие эпинефрина, по всей вероятности, являются идеальными, как показано в нижеследующих таблицах.
Таблица 3: Композиции для применения в средних объемах (у взрослых) |
||||
Оптимальные значения | Предпочтительные значения | Широкий диапазон | ||
Объемы | 25 мл | 20-40 мл | 15-50 мл | |
Концентрации NeoSTX | 0,4 мкг/мл | 0,3-0,5 мкг/мл | 0,2-2 мкг/мл | |
Общие дозы NeoSTX | 10 мкг | 8-20 мкг | 8-150 мкг | |
Концентрации бупивакаина | 0,2% (2 мг/мл) |
0,15-0,25% (1,5-2,5 мг/мл) |
0,1-0,3% (1-3 мг/мл) |
|
Концентрации эпинефрина | 0 мкг/мл | 0 мкг/мл | 1-5 мкг/мл | |
Типичные способы клинического применения | Межлестничная блокада при хирургии плеча, руки или кисти Блокада поясничного сплетения при замене тазобедренного сустава Блокада бедренного нерва или подкожного нерва ноги для операции по замене коленного сустава или восстановлению связочного аппарата коленного сустава Блокада седалищного нерва при хирургии ступни и голеностопного сустава Блокада бедренного и седалищного нервов при ампутации ноги, хирургии ступни и голеностопного сустава Блокада нервов (бедренного и седалищного, поясничного сплетения и седалищного) при операциях по замене тазобедренного или коленного сустава. |
Таблица 4: Композиции для применения в средних объемах (у детей) (Все выражения "/кг" относятся к приведению дозы на кг массы тела ребенка) |
||||
Оптимальные значения | Предпочтительные значения | Широкий диапазон | ||
Объемы | 0,4 мл/кг | 0,3-0,5 мл/кг | 0,2-0,6 мл/кг | |
Концентрации NeoSTX | 0,4 мкг/мл | 0,3-0,5 мкг/мл | 0,2-2 мкг/мл | |
Общие дозы NeoSTX | 0,2 мкг/кг | 0,1-0,3 мкг/кг | 0,1-1,5 мкг/кг | |
Концентрации бупивакаина | 0,2% (2 мг/мл) |
0,15-0,25% (1,5-2,5 мг/мл) |
0,1-0,3% (1-3 мг/мл) |
|
Концентрации эпинефрина | 0 мкг/мл | 0 мкг/мл | 1-5 мкг/мл | |
Типичные способы клинического применения | Межлестничная блокада при хирургии плеча Блокада поясничного сплетения при лечении врожденных пороков тазобедренных суставов Блокада бедренного нерва или подкожного нерва ноги для операции по восстановлению связочного аппарата коленного сустава Блокада седалищного нерва при хирургии ступни и голеностопного сустава |
"Низкий объем, высокая длительность действия"
Данная композиция предназначена для участков, в которых достигается очень длительный эффект, и в которых объемы нужно поддерживать на низком уровне, чтобы избежать перетекания в другие участки. Примером такого применения является блокада поясничного отдела симпатического ствола при комплексном региональном болевом синдроме/рефлекторной симпатической дистрофии, или сосудистой недостаточности ноги, или блокада солнечного сплетения при панкреатите или раке поджелудочной железы.
При блокаде поясничного отдела симпатического ствола проводят инъекцию, чтобы блокировать группу нервов, которые вызывают сужение кровеносных сосудов в ноге. Блокада таких нервов приводит к увеличению притока крови к ноге и уменьшению боли, обусловленной некоторыми заболеваниями. При такой блокаде нервов объем должен быть относительно низким (предпочтительно 8-20 мл), чтобы избежать перетекания к соматическим нервам поясничного сплетения, что может вызвать слабость в ноге. Однако в отличие от среднего объема и промежуточной длительности действия желательно, чтобы данный тип блокады длился так долго, насколько это возможно, поскольку при введении в небольших объемах с использованием флюороскопического контроля существует очень небольшая сенсорная или моторная блокада. Следовательно, в данном способе применения нужно использовать относительно высокие концентрации всех трех компонентов, чтобы достичь длительности симпатической блокады и повышенного местного кровотока в течение по меньшей мере четырех дней.
Композиция, предназначенная для применения в низких объемах, и характеризующаяся длительным действием, содержит в качестве активных ингредиентов бупивакаин в концентрации от 0,25% до 0,5% (2,5-5 мг/мл), где введение 5-15 мл обеспечивает системную дозу бупивакаина у взрослых не более 75 мг, NeoSTX в диапазоне концентраций от 0,5 до 5 мкг/мл, где введение 5-15 мл обеспечивает системную дозу у взрослых 5-75 мкг, и эпинефрин в диапазоне концентраций от 2,5 до 10 мкг/мл (1:500000-1:100000). Примером такого применения является блокада поясничного отдела симпатического ствола при комплексном региональном болевом синдроме/рефлекторной симпатической дистрофии, или сосудистой недостаточности ноги, или блокада солнечного сплетения при панкреатите или раке поджелудочной железы.
Желательно, чтобы данный тип блокады длился так долго, насколько это возможно, поскольку при введении в небольших объемах с использованием флюороскопического контроля существует очень небольшая сенсорная или моторная блокада. Следовательно, в данном способе применения нужно использовать относительно высокие концентрации всех трех компонентов, чтобы достичь симпатической блокады и повышенного местного кровотока в течение по меньшей мере 3-4 дней, а возможно и дольше. Другие способы применения композиций, используемых в низком объеме и обеспечивающих длительное действие, включают в себя блокаду седалищного нерва длительного действия, где быстрое восстановление двигательной функции не является проблемой, как в случае ампутации голени.
Таблица 5: Композиции для применения в низких объемах (у взрослых) |
||||
Оптимальные значения | Предпочтительные значения | Широкий диапазон | ||
Объемы | 15 мл | 8-20 мл | 5-25 мл | |
Концентрации NeoSTX | 1 мкг/мл | 0,6-1,5 мкг/мл | 0,4-5 мкг/мл | |
Общие дозы NeoSTX | 15 мкг | 10-30 мкг | 5-80 мкг | |
Концентрации бупивакаина | 0,2% (2 мг/мл) |
0,2-0,4% (2-4 мг/мл) |
0,1-0,5% (1-5 мг/мл) |
|
Концентрации эпинефрина | 5 мкг/мл | 2,5-7,5 мкг/мл | 1-5 мкг/мл | |
Типичные способы клинического применения | Блокада поясничного отдела симпатического ствола при рефлекторной симпатической дистрофии или заболевании периферических сосудов Блокада солнечного сплетения при хроническом панкреатите или раке поджелудочной железы Блокада седалищного нерва длительного действия, где быстрое восстановление двигательной функции не является проблемой, как в случае ампутации голени |
Таблица 6: Композиции для применения в низких объемах (у детей) |
||||
Оптимальные значения | Предпочтительные значения | Широкий диапазон | ||
Объемы | 0,25 мл/кг | 0,15-0,4 мл/кг | 0,1-0,5 мл/кг | |
Концентрации NeoSTX | 1 мкг/мл | 0,6-1,5 мкг/мл | 0,4-5 мкг/мл | |
Общие дозы NeoSTX | 0,25 мкг/кг | 0,1-0,5 мкг/кг | 0,05-1,2 мкг/кг | |
Концентрации бупивакаина | 0,2% (2 мг/мл) |
0,2-0,4% (2-4 мг/мл) |
0,1-0,5% (1-5 мг/мл) |
|
Концентрации эпинефрина | 5 мкг/мл | 2,5-7,5 мкг/мл | 1-5 мкг/мл | |
Типичные способы клинического применения | Блокада поясничного отдела симпатического ствола при рефлекторной симпатической дистрофии у подростков Блокада седалищного нерва при ампутации голени по поводу врожденного порока или рака |
Двойные сочетания лекарственных средств NeoSTX + BPV
Существует потребность в средстве, которое не отличается замедленным высвобождением и надежно обеспечивает блокаду нервов хирургического класса в течение 6-12 часов и в течение последующих примерно 48 ч уменьшенную блокаду и облегчение боли без дополнительного лечения. Первый период можно использовать во время операции и сразу после операции; последний период обеспечивает уменьшение обезболивания и позволяет увеличивать использование поврежденной части тела по мере заживления. Сочетание NeoSTX + BPV может обеспечить такую продолжительность блокады.
Далее настоящее изобретение разъясняется со ссылкой на нижеследующие неограничивающие примеры.
Пример 1: Сочетание неосакситоксина (NeoSTX) с бупивакаином обеспечивает местное обезболивание длительного действия в клинических испытаниях без увеличения токсичности.
Проведенное в последнее время исследование NeoSTX на овцах с использованием подкожной инъекции демонстрирует, что бупивакаин не ухудшает суррогатные значения дыхательной или нервно-мышечной токсичности NeoSTX. У отдельном модели преднамеренное внутривенное вливание NeoSTX приводит к удивительно низкой сердечно-сосудистой токсичности, гораздо ниже, чем в предыдущих исследованиях бупивакаина. В настоящем исследовании дополнительно анализируют дозозависимый ответ на введение NeoSTX и сочетаний NeoSTX-бупивакаин путем определения нейроповеденческих признаков блокады седалищного нерва крыс, а также местной и системной токсичности указанных сочетаний. Эти эксперименты проводят как доклинические исследования для получения Заявки на проведение клинических испытаний нового лекарственного препарата с использованием композиций NeoSTX, изготовленных для клинического применения в плановых клинических испытаниях фазы 1.
Выдвинуты следующие гипотезы: 1) при фиксированных дозах NeoSTX добавление бупивакаина увеличивает интенсивность и продолжительность блокады седалищного нерва крыс; 2) в присутствии или в отсутствие бупивакаина интенсивность и длительность блокады повышается с увеличением дозы NeoSTX; 3) гистологическое действие NeoSTX (в физиологическом растворе или в сочетании с бупивакаином) на седалищный нерв крыс является неопасным в используемом диапазоне доз, и статистически не отличается от действия среды или от необработанных нервов; 4) при моделировании быстрого случайного внутривенного вливания NeoSTX и бупивакаин, введенные раздельно, генерируют респираторные и электрокардиографические показатели с разной зависимостью от времени.
Сочетания, содержащие полные концентрации как NeoSTX, так и бупивакаина, вызывают системную токсичность более быстро (т.е. при более коротком времени инфузии и более низкой накопленной дозе), тогда как сочетания, содержащие половинные концентрации каждого компонента, вызывают токсичность более медленно, то есть при большей накопленной дозе.
Материалы и методы
Методы: NeoSTX, 0,25% бупивакаин, или их сочетание вводят крысам Sprague-Dawley путем инъекции в седалищный нерв. Сенсорно-ноцицептивную функцию оценивают путем тестирования на горячей плитке и с использованием нитей фон Фрея. Моторные и проприоцептивные функции оценивают по реакции разгибателей на постуральную нагрузку. Через семь дней седалищныео нервы выделяют и подвергают гистологическому анализу на токсичность. После инъекции в седалищный нерв также рассчитывают LD50 для NeoSTX и сочетания NeoSTX-бупивакаин. Для моделирования случайного внутривенного введения повышенной дозы анестезированные изофлураном, самостоятельно дышащие крысы получают инфузии либо только NeoSTX, либо только бупивакаина, либо сочетания NeoSTX-бупивакаин, до достижения респираторных и электрокардиографических показателей.
Лекарственные средства
При моделировании инъекции седалищного нерва лекарственные препараты получают в день эксперимента и вводят в фиксированном объеме 0,3 мл. NeoSTX (Proteus SA, Chile) транспортируют и хранят в соответствии с нормами безопасности детской больницы Бостона и Гарвардского Комитета по микробиологической безопасности. Исходный раствор NeoSTX содержит 20 мкг/мл неосакситоксина при рН 4,5.
NeoSTX разводят в 0,9% физиологическом растворе или в растворе гидрохлорида бупивакаина (SENSORCAINE®, APP Pharmaceuticals, Schaumberg, IL). В зависимости от предполагаемой конечной концентрации NeoSTX коммерческие флаконы, каждый из которых содержит бупивакаин в концентрации либо 5 мг/мл (0,5%), либо 2,5 мг/мл (0,25%), используют для получения конечной концентрации бупивакаина 2 мг/мл (0,2%) в конечных препаратах для инъекций. Для модели в.в. инфузии повышенной дозы используют следующие концентрации: 2 мг/мл бупивакаина, 1,88 мкг/мл NeoSTX, в сочетании полная концентрация бупивакаина составляет 2 мг/мл, а NeoSTX - 1,88 мкг/мл, половинная концентрация в сочетании: бупивакаин 1 мг/мл и NeoSTX 0,94 мкг/мл. Скорость инфузии корректируют в соответствии с массой животного, чтобы гарантировать постоянную скорость доставки лекарственного средства, доза которого скорректирована по массе. Так, в виде отдельных препаратов, бупивакаин вводят со скоростью 3,2 мг/кг/мин, а NeoSTX со скоростью 3 мкг/кг/мин. Животным, получающим сочетания, содержащие полные дозы, бупивакаин вводят со скоростью 3,2 мг/кг/мин, а NeoSTX вводят со скоростью 3 мкг/кг/мин, а животным, получающим сочетания, содержащие половинные дозы, бупивакаин вводят со скоростью 1,6 мг/кг/мин, а NeoSTX вводят со скоростью 1,5 мкг/кг/мин), причем все животные получают инфузию с постоянной, скорректированной по массе, скоростью, составляющей 1,6 мл/кг/мин.
Уход за животными
Самцов крыс Sprague-Dawley получают из Charles River Laboratories (Wilmington, MA): молодых взрослых животных массой от 200 до 250 г используют для моделирования инъекции в седалищный нерв, а животных массой 325-400 г используют для моделирования в.в. введения повышенной дозы. Уход за животными и их умерщвление осуществляют в соответствии с протоколами, утвержденными Комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных при детской больнице. Разрабатывают порядок процедур, чтобы приучить животных к схеме тестирования и свести к минимуму стресс-индуцированное обезболивание.
Инъекция в седалищный нерв
Крыс быстро анестезируют изофлураном с использованием носового конуса. Иглу вводят заднемедиально в большой вертел, ориентируя ее в переднемедиальном направлении. После контакта с костью вводят 0,3 мл раствора. Левую ногу всегда используют для блокады; правая служит в качестве контроля и для измерения системной токсичности (Kohane, et al, Anesthesiology, 1998: 119-131).
Нейроповеденческое тестирование
Используют батарею нейроповеденческих тестов, полученную путем модификации теста Thalhammer et al., с помощью которой измеряют сенсорно-ноцицептивные и моторно-проприоцептивные нарушения, чтобы оценить длительность и интенсивность блокады после периневральной инъекции в седалищный нерв (Thalhammer, et al, Anesthesiology, 1995; 82: 1013-1025). Исследователям не сообщают дозы и назначение лечения. Чувствительность вначале анализируют с использованием нитей фон Фрея (VF) (Touch-Test Sensory Evaluator, North Coast Medical Inc., CA). После краткого привыкания к клетке из проволочной сетки применяют нити фон Фрея с возрастающим усилием до наблюдения отдергивания лап. Нити применяют только на боковых поверхностях подошвы, достоверно иннервирующихся седалищным нервом. Нити применяют с возрастающим усилием до наблюдения отдергивания, или до достижения максимального усилия 300 г (Yahalom, et al, Anesthesiology, 2011; 114(6): 1325-1335). Усилие в граммах, затраченное разгибателем в ответ на постуральную нагрузку (EPT) для поддержания равновесия, и время отдергивания от набора горячих пластин при 56 градусах Цельсия измеряют по способу, описанному Kohane, et al (Kohane 2000).
Измерение нейроповеденческих параметров проводят до инъекции, чтобы получить фоновые значения, через 15 минут, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после инекции в 1ый день и затем каждые 4 ч во второй день до восстановления двигательных функций. В каждый момент времени проводят три измерения усилия EPT и задержки в тесте с использованием горячей плитки, и определяют среднее значение.
Предыдущие исследования блокаторов натриевых каналов участка 1 с использованием данной схемы демонстрируют, что повышенные дозы вызывают временные контралатеральные ухудшения нейроповеденческих параметров, свидетельствующие о системном обезболивании и/или общей слабости (Kohane, et al, Reg. Anesth. Pain Med., 2001; 26(3) 239-45).
В предыдущих исследованиях показано, что введение 0,3 мл бупивакаина в концентрации 2,5 мг/мл приводит к полной блокаде (на основании порогов, определенных далее в данном параграфе) у >98% животных.
В анализах используют допущение, что неполная блокада под действием тестируемых композиций скорее отражает фактический фармакологический эффект используемой дозы, чем техническую неудачу при ведении. В предыдущей работе использовали следующие пороги для определения достижения сенсорной или моторной блокады животных: 7 с для задержки в термальном тесте, 40 г для реакции разгибателя на постуральную нагрузку. 50% восстановление определяют как 7 с и если порог не достигается, продолжительность блокады считают равной нулю. Было обнаружено, что использование указанных порогов может уменьшить степень потенциальной клинической значимости сенсорного и моторного ухудшения. Чтобы улучшить указанные пороги, рассчитывают наибольшие изменения по сравнению с фоновыми значениями в течение 15 минут после инъекции и полученные значения используют в качестве порога для блокады реакции на горячую плитку и EPT (0,8 с и 8 г, соответственно). Порог блокады в тесте фон Фрея составляет 60 г. Восстановление определяют как возвращение к прежним значениям.
Гистологические процедуры
Через семь дней после инъекции в седалищный нерв крыс, получивших повышенную дозу фенобарбитала (150 мг/кг), фиксируют путем траскардиальной перфузии в две стадии: вначале проводят инфузию с использованием 100 мл 0,9% физиологического раствора и затем с использованием 200 мл модифицированного фиксатора Карновского, содержащего 2,5% глутаральдегида и 1,25% параформальдегида в 0,1М фосфатном буфере. Левый и правый седалищные нервы выделяют и хранят в разбавленном фиксаторе при 4°С. Ткань седалищного нерва погружают в пластик с помощью стандартного метода электронной микроскопии с использованием тетроксида осмия, разрезают с получением срезов средней толщины и окрашивают толуидиновым синим. Срезы анализирует квалифицированный невролог (G.C.) с использованием системы баллов Estebe & Myers; анализы во всех группах указанный невролог проводит вслепую (Estebe, Anesthesiology, 2004; 100: 1519-25).
Системная токсичность при периневральной инъекции в седалищный нерв.
Сублетальную системную токсичность оценивают путем измерения сенсорно-ноцицептивных и моторно-проприоцептивных нарушений в правых задних конечностях после инъекций в седалищный нерв левых задних конечностей, как описано в предыдущем разделе "Нейроповеденческое тестирование". При более высоких дозах NeoSTX, используемого отдельно или в сочетании с бупивакаином, у большего числа животных развивается апноэ или затрудненное дыхание. Чтобы свести к минимуму страдания в данном эксперименте с участием неанестезированных животных, любое животное, у которого развивается апноэ или затрудненное дыхание, сразу умерщвляют путем внутрибрюшинного введения фенобарбитала (100 мг/кг), считая это летальным исходом. LD50 рассчитывают по способу, описанному в приведенном ниже разделе Статистические методы.
Системная токсичность при внутривенной инфузии
Чтобы смоделировать случайную в.в. инъекцию, анестезированным изофлураном, самостоятельно дышащим крысам вводят путем инфузии через канюлю в хвостовой вене раствор, содержащий лекарственное средство, до конечной асистолии. 26 крыс случайным образом распределяют на 4 группы: NeoSTX без добавок (n=6); бупивакаин (n=7); сочетание NeoSTX-бупивакаин, содержащее полные концентрации (n=7); и сочетание NeoSTX-бупивакаин, содержащее половинные концентрации (n=6), используя концентрации лекарственных средств и скорости инфузии, описанные в приведенном выше разделе "Лекарственные средства". Животных анестезируют путем вдыхания через носовой конус 3-5% изофлурана в кислороде с поддерживающей дозой 1% изофлурана. Катетер помещают в хвостовую вену, промывают 2 мл 0,9% физиологического раствора и соединяют со шприцевым насосом Medfusion (Smiths Medical, St Paul, MN). Непрерывно регистрируют показатели жизненно важных функций и результаты физиологических анализов, используя оборудование PowerLab и программное обеспечение LabChart (AD Instruments, Sydney, Australia). Фоновые значения измеряют (последующий анализ вне линии) после калибровки и соединения регистрирующего оборудования (ЭКГ, термометр, пульсоксиметр, датчик давления контура Бэйна и плетизмограф хвостовой вены), обеспечения доступа в хвостовую вену и поддерживания крысы на стабильном уровне анестезии путем вдыхания 1% изофлурана в кислороде в течение по меньшей мере 5 минут. Инфузии, как описано в приведенном выше параграфе под названием "Лекарственные средства", инициируют сразу после короткого периода регистрации фоновых значений и продолжают до достижения асистолии. Первичные результаты анализа включают в себя: (1) апноэ (недетектируемые изменения давления в контуре Бэйна), и (2) асистолия. Вторичные результаты включают в себя: брадикардию (частота сердечных сокращений <270), неблагоприятное изменение электрокардиографического сигнала (в том числе любая блокада сердца, широкий комплекс QRS, эктопическое биение предсердий или желудочков или пролонгированный интервал QTc), и уменьшение пульсации хвостовой артерии по данным плетизмографии.
Статистические методы
Результаты всех измерений приводят в виде срединных значений с интерквартильным диапазоном, или в виде среднего значения ± стандартное отклонение от среднего значения. Изменения в нейроповеденческие функциональных тестах оценивают с помощью непараметрической модели Фридмана, где обработку и дозу NeoSTX используют в качестве постоянных факторов, с корректировкой p-значений по Бонферрони для множественных сравнений (Montgomery, D., Design and Analysis of Experiments, 5th Ed. 2001, New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.). Сочетания клинически значимых доз 1 или 2 мкг/кг дополнительно исследуют с использованием U-критерия Манна-Уитни. Результаты гистологических анализов нервов обрабатывают с помощью модели Крускала-Уоллиса. Пробит-анализ с использованием принципа максимального правдоподобия применяют для расчета срединной летальной дозы (LD50) для каждого введения лекарственного средства с 95% доверительными интервалами отношения правдоподобия, полученными профильным методом log-правдоподобия с использованием модели в.в. введения повышенных доз, причем время до получения информации о событии определяют с помощью кривых Каплана Мейера. Проводят несколько парных сравнений кривых выживания после введения одного бупивакаина и результаты, соответствующие p-значениям менее 0,017 считают статистически значимыми (Finney, Arch. Toxicol, 1985; 56: 215-218; Faraggi, et al, Statist. Med., 2003; 22: 1977-1988). Статистический анализ проводят с использованием статистического пакета SPSS (версия 19.0, SPSS Inc./IBM, Chicago, IL).
Результаты:
В диапазоне доз добавление бупивакаина к NeoSTX вызывает более интенсивную и более длительную блокаду ноцицептивной и моторно-проприцептивной функции, чем один NeoSTX. См. таблицу 7. Оценки гистологического повреждения в целом являются очень низкими во всех группах, со срединным и IQR-значениями, равными 0 по шкале Эстебе-Майерса. В случае подкожной инъекции добавление бупивакаина к NeoSTX не вызывает увеличения системной токсичности (LD50) по сравнению с введенным оттдельно NeoSTX. При внутривенной инфузии NeoSTX, бупивакаин и их сочетания демонстрируют разную динамику при достижении респираторных и электрокардиографических конечных результатов. См. таблицу 8.
Нейроповеденческие параметры
Интенсивность блокады
На фиг. 1А-1F показана зависимость интенсивности блокады от дозы NeoSTX через 15 минут после введения в присутствии или в отсутствие бупивакаина. Все бупивакаин-содержащие композиции вызывают полную блокаду всех трех поведенческих параметров в указанный момент времени. В отсутствие бупивакаина NeoSTX, вводимый отдельно в дозе, меньшей или равной 3 мкг/кг, вызывает неполную блокаду у большинства животных.
Продолжительность блокады
По сравнению с животными, получающими инъекции NeoSTX в физиологическом растворе, добавление бупивакаина приводит значительному увеличению времени, требующемуся для 100% восстановления от термальной и механической сенсорно-ноцицептивной и моторно-проприоцептивной блокады (p <0,001). Результаты показаны на фиг. 2А-2F. Корректированный по Бонферрони попарный анализ групп, получающих повышенные дозы NeoSTX в присутствии и в отсутствие бупивакаина, демонстрирует, что группа, получающая бупивакаин, характеризуется значительно более продолжительной блокадой при всех дозах более 1 мкг/кг (фиг. 2А).
Срединное значение времени до 100% восстановления после введения только 0,25% бупивакаина составляет 2,2 ч (1,9-2,9) по результатам теста с использованием горячей плитки, 2,2 ч (1,8-2,6) по результатам теста EPT и 1,9 ч (1,7-2,7) по результатам теста VF. Введение 0,25% бупивакаина в сочетании с 1 мкг/кг NeoSTX приводит к значительному увеличению времени до 100% восстановления по результатам теста фон Фрея (2,8 ч, 2,2-3,5, p=0,05) и по результатам теста EPT (3,1 ч, 2,8-3,9, p<0,001), но не увеличивает время до 100% восстановления ноцицептивного поведения по результатам теста с использованием горячей плитки (2,5 ч, 2,0-3,5, p=0,4). Во всех тестов и для всех доз рассчитывают время в часах до 50% восстановления и результаты приводят в таблице 7. Время до 50% восстановления по результатам теста фон Фрея значительно увеличивается у животных после введения 1 мкг/кг NeoSTX в сочетании с бупивакаином по сравнению с бупивакаином, вводимым отдельно (2,5 ч, 1,7-2,9 по сравнению с 1,5 ч, 1,5-2,1, р=0,03), тогда как результаты тестов EPT и горячей плитки не отличаются друг от друга в значительной степени. Однако сочетание 2 мкг/кг NeoSTX с бупивакаином вызывает значительное и существенно более высокое увеличение времени до 100% восстановления по реакции на горячую плитку (10,8 ч, 9,1-17,8, p<0,001), по результатам теста EPT (22 ч, 15-28, p<0,001), и по результатам теста фон Фрея (4,7 ч, 3-11, p<0,001).
Таблица 7: Время до 50% восстановления конечности, в которую вводили лекарственное средство, по результатам тестов с использованием горячей плитки, EPT и фон Фрея. |
|||
Нейроповеденческий тест | |||
Экспериментальная группа | Горячая плитка | Реакция разгибателя на постуральную нагрузку | Фон Фрея |
Бупивакаин (n=20) |
1,5 (1,49-2,13) | 2,01 (1,51-2,39) | 1,55 (1,51-2,09) |
1 мкг NeoSTX (n=4) |
0,00 (0,00-0,00) | 0,00 (0,00-1,50) | 0,00 (0,00-1,31) |
1 мкг NeoSTX + Bup (n=8) | 1,61 (1,52-2,72) | 1,73 (0,78-1,92) | 2,52 (1,66-2,92) |
Только 2 мкг NeoSTX (n=8) | 0,00 (0,00-1,03) | 0,00 (0,00-1,57) | 0,00 (0,00-1,14) |
2 мкг NeoSTX + Bup (n=11) | 3,77 (2,61-10,13) | 9,09 (3,84-17,77) | 3,63 (2,53-8,50) |
Только 3 мкг NeoSTX (n=20) | 0,16 (0,00-1,48) | 0,00 (0,00-0,56) | 0,00 (0,00-1,31) |
3 мкг NeoSTX + Bup (n=27) | 3,53 (2,78-4,63) | 17,91 (12,06-22,51) | 4,52 (3,51-9,00) |
Только 3,3 мкг NeoSTX (n=12) | 0,92 (0,00-2,01) | 0,00 (0,00-7,42) | 0,00 (0,00-1,87) |
3,5 мкг NeoSTX + Bup (n=13) | 10,32 (3,66-11,56) | 20,58 (18,12-24,04) | 6,11 (3,28-11,94) |
Результаты представляют собой срединные значения (IQR) |
Системная токсичность
В качестве показателя системного распределения лекарственного средства после инъекции в седалищный нерв измеряют нейроповеденческие параметры на неинъецированной правой конечности. По сравнению с бупивакаином, введенным отдельно, инъекция сочетания NeoSTX с бупивакаином вызывает увеличение интенсивности блокады на 15 минут (р=0,001) по результатам теста EPT, однако результаты теста с использованием горячей плитки или теста фон Фрея не различаются в значительной степени (фиг. 2С, 2Е). В скорректированной по Бонферрони модели, с использованием дозы NeoSTX и присутствия бупивакаина в качестве переменных факторов, сочетание NeoSTX с бупивакаином вызывает блокаду реакции на горячую плитку (2А, 2D) и EPT (2B, 2E) в контралатеральной конечности в значительно большей степени, чем один бупивакаин, в дозах 3 мкг/кг (p=0,011 и p=0,038, соответственно) и 3,5 мкг/кг (p<0,001 и p=0,036, соответственно). При относительно небольшой наблюдаемой блокаде в контралатеральной конечности, ANOVA не выявляет существенных различий по времени, необходимом для 100% восстановления контралатеральной конечности, среди животных, получающих NeoSTX, и животных, получающих сочетание NeoSTX-бупивакаин, если доза NeoSTX составляет менее 3 мкг/кг (фиг. 2E).
Определение LD50
С учетом отсутствия смертности в группе, получающей 3 мкг/кг NeoSTX, дозу повышают до максимального значения 8 мкг/кг. Указанная максимальная доза приводит к 100% смертности в течение 30 минут после введения NeoSTX, как отдельно, так и в сочетании с бупивакаином. У всех животных смерть наступает в результате окончательного апноэ. LD50 рассчитывают при 4,9 мкг/кг (95% CI=4,2-6,9) для одного NeoSTX и при 5,7 мкг/кг (95% CI=4,9-7,9) для сочетания NeoSTX с бупивакаином (фиг. 4). Увеличение дозы NeoSTX на протяжении измеряемого диапазона в значительной мере связано с повышением смертности (Z=5,82, p<0,001), а эффект снижения смертности в результате добавления бупивакаина приближается к уровню значимости (Z=1,86, p=0,06). Здесь можно сделать вывод, что совместное введение бупивакаина скорее уменьшает, а не увеличивает системную токсичность NeoSTX.
Таблица 8: Показатели жизненно важных функций для модели внутривенного введения повышенной дозы находятся на фоновом уровне в 4 экспериментальных группах (n=26). |
|||||
Характеристические признаки | Экспериментальные группы | P | |||
Бупивакаин (n=7) |
NeoSTX (n=6) |
Сочетание, содержащее высокую дозу (n=7) |
Сочетание, содержащее низкую дозу (n=6) |
||
Масса (кг) | 0,34±0,03 | 0,35±0,02 | 0,36±0,02 | 0,34±0,03 | 0,19 |
Температура (°C) | 37,7±0,3 | 37,6±0,4 | 37,4±0,4 | 37,4±0,5 | 0,59 |
Частота сердечных сокращений (BPM) | 354±33 | 377±35 | 359±32 | 357±26 | 0,58 |
Частота дыхания (BPM) | 71±12 | 82±11 | 77±12 | 78±11 | 0,41 |
Интервал QT (мс) | 0,10±0,04 | 0,11±0,03 | 0,12±0,02 | 0,14±0,03 | 0,19 |
Интервал PR (мс) | 0,04±0,01 | 0,05±0,01 | 0,06±0,02 | 0,05±0,01 | 0,09 |
Интервал QRS (мс) | 0,015±0,003 | 0,013±0,003 | 0,014±0,003 | 0,015±0,003 | 0,61 |
NeoSTX=Неосакситоксин. Среднее значение±SD, p-значения определяют с использованием ANOVA. |
Гистология нервов
Оценка повреждения нерва по Эстебе-Майерсу свидетельствует об очень благоприятном гистологическом профиле после инъекции в седалищный нерв. При всех условиях обработки срединная оценка повреждения нерва по Эстебе-Майерсу равна 0 (IQR 0 - 0). Нервы с оценкой 3 или 4 отсутствуют. Статистические различия между нервами из экспериментальных групп и контрольными седалищными нервами (из правой конечности), не получающими инъекцию, отсутствуют. Общее число анализируемых нервов включает в себя следующее распределение по группам: среда 19, бупивакаин 0,25% чистый 19, контралатеральной (правая сторона, не получающая инъекцию) 16, NeoSTX 1 мкг/кг в физиологическом растворе 4, NeoSTX 1 мкг/кг в бупивакаине 8, NeoSTX 2 мкг/кг в физиологическом растворе 4, NeoSTX 2 мкг/кг в бупивакаине 7, NeoSTX 3 мкг/кг в физиологическом растворе 19, NeoSTX 3 мкг/кг в бупивакаине 27, NeoSTX 3,5 мкг/кг в физиологическом растворе 12, NeoSTX 3,5 мкг/кг в бупивакаине 13, NeoSTX 4 мкг/кг в физиологическом растворе 1, NeoSTX 4 мкг/кг в бупивакаине 6. Для проверки достоверности оценок гистолога, сделанных вслепую, получают срезы положительных контрольных нервов, взятых от животных с преднамеренным повреждением нерва (модель слабого лигирования), обработанных по той же схеме. Все указанные положительные контрольные нервы получают высокие оценки повреждения, составляющие по шкале Эстебе-Майерса 3 или 4.
Полученные результаты демонстрируют, что сочетание NeoSTX с бупивакаином после подкожной инъекции увеличивает продолжительность и надежность блокады седалищного нерва без повышения нейротоксичности или системной токсичности (пониженные значения LD50).
Исследование показывает, что совместная инъекция в седалищный нерв крыс 0,25% бупивакаина в сочетании с NeoSTX повышает интенсивность и продолжительность ноцицептивной блокады реакции на тепловой раздражитель без увеличения нейротоксичности или смертности. Если бупивакаин добавляют к 3 мкг/кг NeoSTX, его скорректированная по массе доза примерно в 2 раза больше, чем доза, ранее использованная в организме человека, причем процент животных с эффективной блокадой увеличивается от 50 до 100%. В клинически значимых дозах (1 и 2 мкг/кг) сочетание NeoSTX с бупивакаином приводит к значительному увеличению интенсивности и длительности сенсорно ноцицептивной блокады.
На фиг.4А-С, интенсивность и продолжительность сенсорной блокады в группах крыс, получающих либо чистый бупивакаин 0,2% (4А), либо бупивакаин 0,2% в сочетании с NeoSTX 3 мкг/кг (4В), либо бупивакаин 0,2% в сочетании с NeoSTX 3 мкг/кг и эпинефрином 5 мкг/мл (фиг. 4C). Видно, что тройное сочетание вызывает более интенсивную и продолжительную блокаду, чем двойное сочетание. Это позволяет предположить, что тройное сочетание вызывает более интенсивное и продолжительное обезболивание, чем двойное сочетание, что особенно важно при описанных выше клинических применениях в "высоком объеме" и "среднем объеме".
Используют модель для изучения системной токсичности. Модель внутримышечной (периневральной по отношению к седалищному нерву) инъекции используют для имитации системной токсичности во внесосудистом участке, как это происходит во время блокады нервов или инфильтрации при клиническом применении. У данной модели совместное введение бупивакаина и NeoSTX незначительно снижает системную токсичность по сравнению с животными, получающими такую же дозу NeoSTX в физиологическом растворе. В данном случае доза бупивакаина ниже диапазона, который продуцирует кардиотоксичность. Предполагаемая причина смерти включает в себя ослабление дыхательных мышц и некоторое расширение сосудов под действием NeoSTX, тогда как бупивакаин может уменьшить системную токсичность NeoSTX путем сужения сосудов в месте инъекции, тем самым замедляя системное поглощение NeoSTX. Данное предположение основано на известных местных сосудосуживающих эффектах бупивакаина и предыдущих экспериментах по изучению регионального кровотока у крыс после периневральной инъекции в седалищный нерв другого блокатора натриевого канала участка 1, тетродотоксина.
Поскольку совместное введение бупивакаина увеличивает эффективность и продолжительность блокады нервов под действием NeoSTX, немного уменьшая его системную токсичность, сочетание NeoSTX-бупивакаин обеспечивает значительное улучшение терапевтического индекса по сравнению с введенным отдельно NeoSTX. Композиция NeoSTX, разработанная для клинических испытаний, обеспечивает более длительную продолжительность блокады седалищного нерва у крыс, чем бупивакаин. Совместное введение бупивакаина повышает надежность и длительность блокады по сравнению с введенным отдельно NeoSTX.
Пример 2: Фаза I клинических исследований на взрослых людях
Исследователи из Университета Чили, Сантьяго, и небольшой биотехнологической компании Proteus SA, разработали биореакторный процесс для получения NeoSTX, обладающего клинической степенью эффективности, а также превосходными уровнями чистоты, стабильности, стерильности и непирогенности. Ряд доклинических исследований по токсикологии и безопасности на мышах, крысах и овцах проводят в CHB и Toxikon, Inc. С утверждения надзора областного IRB и чилийского института де Salud Publica (ISP), основного регуляторного органа по разрешению лекарственных средств и надзором за их применением в Чили, доктор Родригес-Наварро и др. проводят два испытания фазы 1 на добровольцах (Rodriguez-Navarro, et al., Anesthesiology, 106: 339-345, 2009; Rodriguez-Navarro, et al. Neurotox. Res., 2009; 16: 408-15) и два испытания фазы 2 с использованием NeoSTX в качестве местного анестетика пролонгированного действия для пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию (Rodriguez-Navarro, et al, Reg. Anesth. Pain Med., 2011, 36: 103-109; Rodriguez-Navarro - реферат для презентации на конференции ESRA, сентябрь 2010).
В фазе 1 испытаний на добровольцах дозы 10 или 50 мкг вызывают онемение кожи с высокой местной и системной безопасностью. Сочетания NeoSTX либо с бупивакаином, либо с эпинефрином, значительно повышают интенсивность и длительность кожного онемения по сравнению с NeoSTX, введенным отдельно, который, в свою очередь, вызывает более длительное онемение кожи, чем бупивакаин (Rodriguez-Navarro, et al., Neurotox. Res., 2009; 16: 408-15). Добавление эпинефрина уменьшает системную токсичность и приводит к надежному увеличению длительности сенсорной блокады.
В двух двойных слепых испытаниях по доказательству более высокой эффективности фазы 2 с участием пациентов, подвергающихся лапароскопической холецистэктомии под общей анестезией, в которых сравнивают 100 мкг NeoSTX с бупивакаином, используемых для инфильтрации участков введения троакара, NeoSTX обеспечивает более длительное обезболивание, чем бупивакаин, а пациенты указывают общие оценки, свидельствующие о более быстром восстановлении после операции. В настоящее время 181 пациент в Чили получает NeoSTX в клинических испытаниях при отсутствии каких-либо серьезных побочных эффектов.
Проводимые в последнее время испытания на людях демонстрируют эффективность, безопасность и длительное обезболивающее действие NeoSTX, используемого в исследованиях фазы 1 с участием ненаркотизированных добровольцев для инфильтрации кожи в дозе 10 мкг или 50 мкг, и в исследованиях фазы 2 с участием пациентов, подвергающихся лапароскопической холецистэктомии под общей эндотрахеальной анестезией, для инфильтрации слоев раны в дозе 100 мкг.
Данные о наличии слабости или симптомов респираторных или гемодинамических нарушений у активных добровольцев отсутствуют, однако подробные суррогатные измерения субклинических системных эффектов не проводились.
Пациенты, подвергающиеся лапароскопической холецистэктомии и участвующие в испытаниях по двойному слепому сравнению с бупивакаином, получают инъекции под общей эндотрахеальной анестезией с искусственной вентиляцией легких. Следовательно, невозможно оценить непосредственное воздействие на симптомы и дыхательные мышцы. Тем не менее, у всех индивидуумов наблюдается превосходное дыхательное усилие в конце операции и ни один из пациентов не требует отсрочки экстубации (продолжительность операции составляет примерно 1 час), кроме того, никаких признаков слабости или гиповентиляции не было отмечено при длительном наблюдении в палате посленаркозного ухода (PACU).
Однако, даже хотя указанные исследования фазы 2 на хирургических пациентах свидетельствуют о хорошей системной безопасности NeoSTX в дозе 100 мкг у анестезированных индивидуумов с механической вентиляцией легких, необходимо провести дополнительные исследования фазы 1 по повышению дозы, начиная с небольших доз, с использованием более точных суррогатных измерений субклинических системных эффектов, чтобы выбрать дозу, безопасную (характеризующуюся минимальным порогом побочных эффектов) для ненаркотизированных молодых взрослых мужчин.
Материалы и методы
Первой целью данного исследования фазы 1 является оценка системной безопасности неосакситоксина (NeoSTX), водимого путем подкожной инъекции в сочетании с традиционно используемым местным анестетиком, бупивакаином, и эпинефрином. Второй целью данного исследования фазы 1 является определение зависимости от дозы интенсивности и длительности кожной сенсорной блокады (нечувствительность к термальным и механическим раздражителям) под действием NeoSTX в физиологическом растворе по сравнению с NeoSTX в сочетании с бупивакаином и эпинефрином, для оценки местной безопасности и переносимости NeoSTX при введении путем подкожной инъекции, а также для измерения фармакокинетики NeoSTX после подкожной инъекции. Исследование фазы 1 проводят на основании инициированной исследователем FDA IND, чтобы дополнительно определить системную и местную безопасность и дозозависимый ответ для кожной сенсорной блокады под действием NeoSTX, вводимого путем подкожной инфильтрации здоровым молодым мужчинам-добровольцам.
Как указано ниже, покалывание губ, языка и пальцев происходит в дозах, которые с физиологической точки зрения являются очень безопасными. Данная поправка к протоколу отражает предположение, что NeoSTX можно использовать в двух диапазонах доз в последующем исследовании фазы 2: один диапазон обеспечивает минимальные системные симптомы у ненаркотизированных индивидуумов, а второй, включающий в себя несколько повышенные дозы, предназначается для применения у индивидуумов, находящихся под воздействием седативных средств или анестезии в условиях операционной. Данная поправка включает в себя группы индивидуумов, получающих лекарственное средство, в условиях операционной и позволяет индивидуумам получать низкие дозы анксиолизиса с использованием мидазолама, если покалывание воспринимается как интенсивное или очень надоедливое. Следовательно, важно определить безопасность в диапазоне доз, в котором препарат будет использоваться в условиях операционной. Схему с последовательным увеличением дозы используют для групп из 9 индивидуумов на каждой дозировочной стадии. В двойном слепом исследовании каждый индивидуум получает две инъекции одновременно в квадратный участок размером 3 см × 3 см на коже задней поверхности голени (икры), по одному с каждой стороны, по схеме рандомизированной блокады. Каждый индивидуум получает одну инъекцию 0,2% бупивакаина на одной стороне. На другой стороне индивидуум получает один из 2 возможных растворов: (1) физиологический раствор в качестве плацебо, или (2) NeoSTX в сочетании с бупивакаином и эпинефрином. В каждой группе, получающей лекарственное средство, только одна из инъекций включает в себя плацебо.
В исследовании участвуют молодые взрослые мужчины. Подкожную инфильтрацию проводят с использованием иглы 1½ дюйма 25 калибра. Объем 10 мл распределяют так, чтобы вводить подкожно 2 мл на каждой стороне квадрата 3 × 3 см, и 2 мл вводят по диагонали.
Индивидуумы получают NeoSTX в дозе 5, 10, 15, 20, 30 или 40 мкг, бупивакаин в концентрации 0,2% и эпинефрин в концентрации 5 мкг/мл. Эпинефрин обычно добавляют к инъекциям местных анестетиков по двум причинам: (1) для замедления системного поглощения и уменьшения системных концентраций в крови, и тем самым уменьшения риска системной токсичности, и (2) для увеличения длительности местной анестезии.
Применение схемы дозирования в паре индивидуумов, включающей в себя ввдение бупивакаина с одной стороны и с другой стороны либо NeoSTX в физиологическом растворе, либо NeoSTX в бупивакаине, позволяет проводить среди индивидуумов сравнение интенсивности и продолжительности кожного обезболивания растущими дозами NeoSTX, в присутствии или в отсутствие фиксированной концентрации бупивакаина 0,2%, по сравнению с используемым в настоящее время стандартом, 0,2% бупивакаином.
Основной мерой результата данного исследования фазы I является отсутствие или присутствие, частота и степень нежелательных явлений, в соответствии с 21 CFR 312.32, в зависимости от дозы NeoSTX на каждой стадии, вводимого в присутствии или в отсутствие бупивакаина. Указанные нежелательные явления являются мерой системных эффектов, обусловленных NeoSTX.
Данная схема предназначена для определения порога системных эффектов при снижении вероятности нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.
Нежелательное явление (АЕ) включает в себя любое неблагоприятное медицинское событие, связанное с применением неосакситоксина у людей, независимо от того, считается ли оно связанным с лекарственным средством, или нет, как описано в 21 CFR 312.32.
Интенсивность (степень) каждого AE оценивают по следующей шкале:
Степень 1 (легкая): Ощущения, которые обычно являются преходящими, не требуют специального лечения, и не мешают повседневной деятельности индивидуума.
Степень 2 (умеренная): Ощущения, которые сопровождаются определенным уровнем неудобства или беспокойства субъекта, и могут несколько мешать повседневной деятельности, но, как правило, уменьшаются в результате простых лечебных мероприятий (которые могут включать в себя медикаментозную терапию).
Степень 3 (тяжелая): Ощущения, которые являются неприемлемыми или непереносимыми, препятствуют в значительной степени обычной повседневной деятельности субъекта, и требуют системной медикаментозной терапии или другого лечения.
Степень 4 (угрожающая жизни): Ощущения, которые свидетельствуют индивидууму о непосредственной опасности смерти.
Степень 5 (смерть): Смерть индивидуума
Результаты для NeoSTX в сочетании с бупивакаином и эпинефрином
Завершают полный анализ групп, получающих лекарственное средство в дозе 5 мкг, 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг и 30 мкг, а также в группе, получающей 40 мкг (n=10, продолжающие участие). При дозе 40 мкг наблюдается высокий уровень системных эффектов у активных индивидуумов. Как и прежде, указанные эффекты включают в себя системные симптомы (покалывание и онемение, а затем тошнота), но признаки надвигающейся физиологической опасности отсутствуют. У 8 из 10 пациентов также наблюдаются тошнота и рвота в течение короткого периода времени (один час) после инъекции. В настоящее время пациенты оценивают такие признаки как умеренно надоедливые. Нарушения оксигенации и вентиляции, а также нарушения силы вдоха или жизненной емкости легких (силы дыхательных мышц) отсутствуют, кроме того, отсутствуют сила схвата, изменения сердечного ритма и гипотония.
В будущем клиническом применении инфильтрации, вполне вероятно, будут использоваться более высокие объемы инъекции, например 30 мл. Как правило, если операционное поле в три раза больше, для его блокады требуется ввести примерно в три раза больший объем и, следовательно, в три раза большую дозу местного анестетика при использовании его в фиксированной концентрации. Системная безопасность зависит от суммарной дозы, тогда как местная эффективность и длительность действия зависит от местной концентрации лекарственного средства. Результаты исследования демонстрируют, что 30 мкг NeoSTX является безопасной дозой для указанных добровольцев.
При общей дозе 10 мкг во вводимом объеме 10 мл местная концентрация NeoSTX равна ожидаемой концентрации при использовании для инфильтрации раны в объеме 30 мл.
В группе, получающей высокую дозу NeoSTX (30 мкг), максимальная общая доза соответствует дозе, содержащейся во флаконах объемом 30 мл, предназначающихся для будущего инфильтрационного обезболивания.
На фигурах 5А и 5В показана степень сенсорной блокады. На оси Y откладывают пороги детекции механического раздражения, определяемые с использованием нитей фон Фрея. Число фон Фрея находится в логарифмической зависимости от прикладываемого усилия в граммах. Числа >16 соответствуют довольно плотной сенсорной блокаде. Числа в диапазоне 10-14 относятся к частичной блокаде и, возможно, в некоторой степени к послеоперационному обезболиванию. На оси Х откладывают время после инъекции. Планки погрешностей обозначают SD.
На фигуре 6 приведен график, демонстрирующий процент индивидуумов, имеющих системные симптомы: покалывание, онемение, головокружение, тошнота или рвота в любой момент времени после введения сочетания 0, 5, 10, 15, 20, 30 или 40 мкг NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин. Тошнота наблюдается у 80% индивидуумов при 40 мкг NeoSTX. Индивидуумы не требовали медицинского вмешательства или дополнительного кислорода. Все значения 02 нас, BP, NIF, VC, сила схвата, ЭКГ являются весьма обнадеживающими. При применении NeoSTX в физиологическом растворе и сочетания NeoSTX-бупивакаин преходящее слабое покалывание губ, языка и пальцев начинается при 10 мкг и увеличивается при повышении дозы до 40 мкг. Преходящая тошнота и рвота наблюдаются при 40 мкг. Симптомы обычно проходят в течение 1 часа. Местные или системные осложнения не наблюдаются.
На фигурах 7А и 7В приведены графики, демонстрирующие пороговые значения плотной и частичной блокады, результаты детекции механических (7А) и холодовых раздражителей (фиг.7В) для NeoSTX, NeoSTX+бупивакаин, NeoSTX+бупивакаин+эпинефрин, по сравнению с плацебо и контролями (в отсутствие NeoSTX), в зависимости от времени в часах.
Сочетание NeoSTX-бупивакаин обеспечивает более продолжительную механическую и термальную блокаду, чем NeoSTX или бупивакаин, введенные по отдельности. Сочетание NeoSTX-бупивакаин обеспечивает надежную анестезию хирургической степени в течение 12 часов и надежное сильное обезболивание в течение >24 часов. На основании восстановления от частичной механической блокады, авторы предполагают, что если указанные средства используют для блокады периферических нервов, моторная блокада будет длиться не более 24 часов, что является желательным. На основании восстановления от частичной механической блокады перед восстановлением от частичной блокады с термальной детекцией (которая коррелирует с болевыми ощущениями), можно прогнозировать длительный период обезболивания в диапазоне 24-48 часов, или даже дольше, с частичным восстановлением сенсорной и моторной функции в течение 24 часов.
Сочетание NeoSTX-бупивакаин-эпинефрин вызывает более длительную механическую и термальную блокаду, чем сочетание NeoSTX-бупивакаин, один NeoSTX или один бупивакаин. Сочетание NeoSTX-бупивакаин обеспечивает надежную анестезию хирургического уровня/очень плотное обезболивание в течение по меньшей мере 24 часов.
На основании продолжительности частичной блокады с термальной детекцией (которая коррелирует с болевыми ощущениями), можно прогнозировать длительный период послеоперационного обезболивания в диапазоне 48-72 часов, или даже дольше.
Claims (37)
1. Дозированная форма для лечения или профилактики боли у ненаркотизированного человека или человека, находящегося под воздействием седативного средства или анестетика, содержащая эффективное количество Неосакситоксина (NeoSTX), составляющее от 5 до 40 мкг в объеме до 120 мл и концентрации от 0,1 до 5 мкг/мл; местный анестетик, выбранный из группы, состоящей из Бупивакаина, Левобупивакаина, Тетракаина и Ропивакаина, в диапазоне концентраций от 0,1% (1 мг/мл) до 0,5% (5 мг/мл) и Эпинефрин в диапазоне концентраций от 2 мкг/мл (1:500000) до 10 мкг/мл (1:100000).
2. Дозированная форма для лечения или профилактики боли у ненаркотизированного человека или человека, находящегося под воздействием седативного средства или анестетика, объемом 35-120 мл для взрослых людей и 0,5-1,8 мл/кг для детей, содержащая
Бупивакаин в диапазоне концентраций от 0,1% (1 мг/мл) до 0,25% (2,5 мг/мл), обеспечивающем общую системную дозу Бупивакаина не более 225 мг у взрослых или 2,5 мг/кг у детей;
NeoSTX в диапазоне концентраций от 0,1 до 1 мкг/мл, обеспечивающем общую системную дозу от 3,5 до 100 мкг у взрослых или от 0,05 до 1,5 мкг/кг у детей, и
Эпинефрин в диапазоне концентраций от 2 мкг/мл (1:500000) до 10 мкг/мл (1:100000).
3. Дозированная форма по п.2 в количестве, эффективном для инфильтрации нескольких слоев большой хирургической раны при полноразмерной открытой лапаротомии, торакоабдоминальном разрезе или боковом разрезе.
4. Дозированная форма по п.3 в количестве, эффективном для кесарева сечения, открытой гистерэктомии, резекции пищевода и проксимального отдела желудка, нефрэктомии или обширных операций брюшной полости, таких как колэктомия.
5. Дозированная форма по п.3 в количестве, эффективном для инфильтрации раны при тотальном замещении тазобедренного сустава (артропластика тазобедренного сустава) или полной замене коленного сустава (артропластика коленного сустава).
6. Дозированная форма для лечения или профилактики боли у ненаркотизированного человека или человека, находящегося под воздействием седативного средства или анестетика, объемом от 15 до 50 мл, содержащая
Бупивакаин в диапазоне концентраций от 0,125 до 0,3% (1,25-3 мг/мл), обеспечивающем системную дозу у взрослых не более 150 мг (не более 2 мг/кг у детей);
NeoSTX в диапазоне концентраций от 0,2 до 2 мкг/мл, обеспечивающем системную дозу у взрослых 7-100 мкг (0,1-1,5 мкг/кг у детей); и
Эпинефрин в диапазоне концентраций от 0 до 10 мкг/мл (<1:100000).
7. Дозированная форма по п.6 в количестве, эффективном для блокады периферических нервов или блокады сплетений (периневральная инъекция); или
в количестве, эффективном для инфильтрации (введение вдоль слоев раны); или
в количестве, эффективном для хирургии плеча, кисти или руки, инфильтрации или подвздошно-паховой/подвздошно-подчревной блокады при лечении паховой грыжи, пенильной блокады при лечении гипоспадии, бедренной блокады при полной замене коленного сустава или лечении передней крестообразной связки, блокады межреберных нервов при открытой хирургии груди или блокады бедренного и седалищного нервов при ампутации ноги или хирургии ступни и голеностопного сустава, для блокады поясничного сплетения при хирургии бедра и, в более низком объеме, для блокады седалищного нерва; или
в количестве, эффективном для блокады нервов (бедренного и седалищного, поясничного сплетения и седалищного нерва) при хирургической операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
8. Дозированная форма по п.1 для применения в количестве, эффективном для обеспечения анестезии (почти полная нечувствительность), для операции в течение периода от 3 до 12 часов, обезболивания (пролонгированное обезболивание) после операции в течение по меньшей мере 24 часов и восстановления от моторной блокады, чтобы обеспечить некоторую способность к движению конечностей в период от 24 до 48 часов после введения.
9. Дозированная форма для лечения или профилактики боли у ненаркотизированного человека или человека, находящегося под воздействием седативного средства или анестетика, где дозированная форма содержит
Бупивакаин в концентрации 0,25-0,5% (2,5-5 мг/мл), где введение 5-15 мл обеспечивает системную дозу Бупивакаина у взрослых не более 75 мг;
NeoSTX в диапазоне концентраций 0,5-5 мкг/мл, где введение 5-15 мл обеспечивает системную дозу у взрослых 5-75 мкг; и
Эпинефрин в диапазоне концентраций 2,5-10 мкг/мл (1:500000-1:100000).
10. Дозированная форма по п.9 в количестве, эффективном для обеспечения блокады поясничного отдела симпатического ствола при комплексном региональном болевом синдроме/рефлекторной симпатической дистрофии или сосудистой недостаточности ноги или блокады солнечного сплетения при панкреатите или раке поджелудочной железы.
11. Дозированная форма по п.9 в количестве, эффективном для обеспечения продолжительной блокады седалищного нерва, где быстрое восстановление двигательной функции не является проблемой, как в случае ампутации голени.
12. Дозированная форма для лечения или профилактики боли
- у взрослых, где дозированная форма имеет объем 20-40 мл и содержит 8-20 мкг Неосакситоксина в концентрации 0,3-0,5 мкг/мл и Бупивакаин в концентрации 0,15-0,25% (1,5-2,5 мг/мл) и не содержит Эпинефрин; или
- у детей, где дозированная форма имеет объем 0,3-0,5 мл на кг массы тела ребенка и содержит 0,1-0,3 мкг Неосакситоксина на кг массы тела ребенка в концентрации 0,3-0,5 мкг/мл и Бупивакаин в концентрации 0,15-0,25% (1,5-2,5 мг/мл) и не содержит Эпинефрин.
13. Дозированная форма по п.12 в количестве, эффективном для блокады периферических нервов и блокады сплетений с двигательными эффектами на руках и ногах, обеспечивающая восстановление от моторной блокады в течение 24-48 часов после введения.
14. Дозированная форма по любому из пп.1-13 для применения в лечении человека.
15. Дозированная форма по п.14, где
- человек является взрослым человеком; или
- человек является ребенком; или
- человек является ненаркотизированным человеком.
16. Способ лечения или профилактики боли у человека, включающий введение дозированной формы по любому из пп.1-13.
17. Способ по п.16, где
- человек является взрослым человеком; или
- человек является ребенком; или
- человек является ненаркотизированным человеком.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361789054P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/789,054 | 2013-03-15 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015143665A Division RU2015143665A (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | Сочетанные препараты неосакситоксина для пролонгированной местной анестезии |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2673081C1 true RU2673081C1 (ru) | 2018-11-22 |
Family
ID=50549480
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015143665A RU2015143665A (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | Сочетанные препараты неосакситоксина для пролонгированной местной анестезии |
RU2017141000A RU2673081C1 (ru) | 2013-03-15 | 2017-11-24 | Сочетанные препараты неосакситоксина для пролонгированной местной анестезии |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015143665A RU2015143665A (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-17 | Сочетанные препараты неосакситоксина для пролонгированной местной анестезии |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10314833B2 (ru) |
EP (2) | EP3492075B1 (ru) |
JP (1) | JP6313420B2 (ru) |
KR (4) | KR20150131330A (ru) |
CN (1) | CN105142625B (ru) |
AU (2) | AU2014232881B2 (ru) |
CA (2) | CA3018668C (ru) |
CL (1) | CL2015002534A1 (ru) |
CY (1) | CY1121606T1 (ru) |
DK (1) | DK2968225T3 (ru) |
ES (1) | ES2727292T3 (ru) |
HK (1) | HK1218384A1 (ru) |
HR (1) | HRP20190419T1 (ru) |
HU (1) | HUE042711T2 (ru) |
IL (1) | IL241346B (ru) |
LT (1) | LT2968225T (ru) |
MX (1) | MX2015012879A (ru) |
NZ (1) | NZ710890A (ru) |
PE (1) | PE20160011A1 (ru) |
PL (2) | PL2968225T3 (ru) |
PT (1) | PT2968225T (ru) |
RS (1) | RS58750B1 (ru) |
RU (2) | RU2015143665A (ru) |
SI (1) | SI2968225T1 (ru) |
TR (1) | TR201903411T4 (ru) |
WO (1) | WO2014145580A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2701571C1 (ru) * | 2019-02-13 | 2019-09-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики болевого синдрома после вмешательств на коленном суставе |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6313420B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-04-18 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | 持続する局所麻酔のためのネオサキシトキシン併用製剤 |
US20170368176A1 (en) | 2014-12-15 | 2017-12-28 | The Children's Medical Center Corporation | Non-toxic topical anesthetic ophthalmic compositions |
US11344498B2 (en) | 2015-10-08 | 2022-05-31 | The Children's Medical Center Corporation | Compositions and methods for on-demand high-efficiency triggerable anesthesia |
US10117847B2 (en) | 2015-12-04 | 2018-11-06 | Ventis Pharma | Extended duration local anesthetic formulation |
US10791651B2 (en) | 2016-05-31 | 2020-09-29 | Carbice Corporation | Carbon nanotube-based thermal interface materials and methods of making and using thereof |
EP3717017A1 (en) * | 2017-12-01 | 2020-10-07 | The Children's Medical Center Corporation | Covalent anesthetic-polymer conjugates for prolonged local anesthesia |
US20230052318A1 (en) * | 2020-01-06 | 2023-02-16 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pain associated with cesarean section surgery with sustained-release liposomal anesthetic compositions |
WO2021141959A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pain by administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions |
US20230080593A1 (en) | 2020-01-10 | 2023-03-16 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pain by subarachnoid administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions |
EP4274573A1 (en) | 2021-01-11 | 2023-11-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hip pain with sustained-release liposomal anesthetic compositions |
WO2022197899A2 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pain in pediatric patients by administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions |
US11918565B1 (en) | 2022-11-03 | 2024-03-05 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of post-operative pain via sciatic nerve block with sustained-release liposomal anesthetic compositions |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4029793A (en) * | 1973-06-12 | 1977-06-14 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Synergistic local anesthetic compositions |
EP0750909A1 (en) * | 1994-03-17 | 1997-01-02 | Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., Ltd. | The use of amino hydrogenated quinazoline compounds and derivatives thereof for abstaining from drug dependence |
WO1998051290A2 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Children's Medical Center Corporation | Local anesthetic formulations comprising a site 1 sodium channel blocker combined with a second active agent |
WO2002022129A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Wex Medical Instrumentation Co | A method of analgesia |
US20030152637A1 (en) * | 2001-01-25 | 2003-08-14 | Mark Chasin | Local anesthetic, and method of use |
EA006739B1 (ru) * | 2001-11-15 | 2006-04-28 | Майкроу Элджи Корпорейшн | Фармацевтические композиции, содержащие 3,4-пропинопергидропурины, и их применение для блокирования нейронной передачи |
WO2011098539A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Phytotox Limited | Treatment of loss of sense of touch with saxitoxin derivatives |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3004894A (en) | 1959-04-07 | 1961-10-17 | Upjohn Co | Therapeutic composition comprising tetracycline and a dioxolane |
US3328259A (en) | 1964-01-08 | 1967-06-27 | Parachem Corp | Dressing for a wound containing a hemostatic agent and method of treating a wound |
US3374144A (en) | 1965-10-07 | 1968-03-19 | Miles Lab | Ophthalmic composition |
SE391127B (sv) | 1971-01-26 | 1977-02-07 | Astra Pharma Prod | Forfarande for framstellning av en lokalanetetiskt verksam injektionslosning med forlengd varaktighet av verkan |
US3966934A (en) | 1971-12-08 | 1976-06-29 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Synergistic local anesthetic compositions |
US3957996A (en) | 1971-12-08 | 1976-05-18 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Pharmaceutical local anesthetic compositions |
US4029794A (en) | 1973-06-12 | 1977-06-14 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Pharmaceutical local anesthetic composition |
US4001413A (en) | 1973-06-12 | 1977-01-04 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Pharmaceutical local anesthetic composition employing saxitoxin |
US4022899A (en) | 1973-06-12 | 1977-05-10 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Synergistic local anesthetic compositions |
CA1165240A (en) | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
US4313958A (en) | 1980-10-24 | 1982-02-02 | The Procter & Gamble Company | Method of producing analgesia |
US4443473A (en) | 1981-06-30 | 1984-04-17 | The Procter & Gamble Company | Carbamate derivatives |
US4460602A (en) | 1981-06-30 | 1984-07-17 | The Procter & Gamble Company | Urea derivatives |
US4401663A (en) | 1981-06-30 | 1983-08-30 | The Procter & Gamble Company | Novel sulfonamide derivatives |
US4537776A (en) | 1983-06-21 | 1985-08-27 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone |
US4564633A (en) | 1983-07-14 | 1986-01-14 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for producing analgesia |
US4544668A (en) | 1983-07-14 | 1985-10-01 | The Procter & Gamble Company | Compounds and compositions useful for producing analgesia |
US4493848A (en) | 1983-07-14 | 1985-01-15 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for producing analgesia |
US4544669A (en) | 1983-07-14 | 1985-10-01 | The Procter & Gamble Company | Compounds and compositions useful for producing analgesia |
US4605670A (en) | 1984-02-01 | 1986-08-12 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Method for percutaneously administering metoclopramide |
CA1274508A (en) | 1984-05-31 | 1990-09-25 | Imre Szilagyi | Primycin components and process for the separation of the antibiotic complex |
US4654323A (en) | 1984-11-13 | 1987-03-31 | Bar Ilan University | Method and composition for the therapeutic and prophylactic treatment of trauma to the skin |
US5013759A (en) | 1985-06-10 | 1991-05-07 | The Procter & Gamble Company | Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity |
US4863970A (en) | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
US5006342A (en) | 1986-12-22 | 1991-04-09 | Cygnus Corporation | Resilient transdermal drug delivery device |
US5045565A (en) | 1987-03-09 | 1991-09-03 | The Procter & Gamble Company | Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain |
US5099030A (en) | 1987-03-09 | 1992-03-24 | The Procter & Gamble Company | Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain |
US4820720A (en) | 1987-08-24 | 1989-04-11 | Alza Corporation | Transdermal drug composition with dual permeation enhancers |
US5871472A (en) | 1987-11-17 | 1999-02-16 | Brown University Research Foundation | Planting devices for the focal release of neuroinhibitory compounds |
US5134166A (en) | 1988-12-02 | 1992-07-28 | Genderm Corporation | Method for treating nasal disorders and headaches |
US4997853A (en) | 1988-12-02 | 1991-03-05 | Galenpharma, Inc. | Method and compositions utilizing capsaicin as an external analgesic |
US5008289A (en) | 1988-12-02 | 1991-04-16 | Galenpharma, Inc. | Composition for treating nasal disorders and headaches |
US4973468A (en) | 1989-03-22 | 1990-11-27 | Cygnus Research Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
MX9207344A (es) | 1991-12-16 | 1993-07-01 | Alza Corp | Formulaciones mejoradas que tienen mejoradores hidrofobicos de penetracion transdermica y metodo para proveerla. |
PT659073E (pt) | 1992-09-10 | 2002-06-28 | Childrens Medical Center | Matrizes polimericas biodegradaveis para entrega sustentada de agentes anestesicos locais |
US5700485A (en) | 1992-09-10 | 1997-12-23 | Children's Medical Center Corporation | Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid |
US5576016A (en) | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
US5942241A (en) | 1995-06-09 | 1999-08-24 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5858397A (en) | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
AU6883798A (en) | 1997-04-02 | 1998-10-22 | Regents Of The University Of California, The | Method of anesthesia |
US7016870B1 (en) | 1997-12-02 | 2006-03-21 | Financial Engines | Identifying a recommended portfolio of financial products for an investor based upon financial products that are available to the investor |
CA2388828A1 (en) | 1999-10-22 | 2001-06-14 | Transdermatech, Inc. | Topical anesthetic formulation |
US6673363B2 (en) | 1999-12-16 | 2004-01-06 | Dermatrends, Inc. | Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers |
US6455066B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-24 | Epicept Corporation | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration |
CN1236773C (zh) | 2000-11-22 | 2006-01-18 | 南宁枫叶药业有限公司 | 用于镇痛、麻醉或治疗药物依赖性的制剂 |
CN1382443A (zh) | 2001-04-25 | 2002-12-04 | 威克斯医疗仪器有限公司 | 钠离子通道阻断剂在制备用于局部神经麻醉或镇痛的药物中的应用 |
WO2004050034A2 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Prolonged suppression of electrical activity in excitable tissues |
US20040172354A1 (en) | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Charnley James Allen | Calculator for illustrating investment performance for irregular time periods |
WO2005079157A2 (en) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Dmitry Gorbatovsky | Portfolio optimization |
US20050214325A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Vvii Newco 2003, Inc. | Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment |
CA2607206C (en) | 2004-05-07 | 2016-06-14 | Phytotox Limited | Transdermal administration of phycotoxins |
CN100367966C (zh) | 2004-09-28 | 2008-02-13 | 黄致强 | 河鲀毒素油相制剂的制备方法 |
WO2006091719A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Sontra Medical Corporation | Compositions and methods enhancing transdermal delivery of drugs and biologics |
JP2010510227A (ja) | 2006-11-20 | 2010-04-02 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 痛みおよび痒みの治療方法、組成物およびキット |
WO2009143174A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Children's Medical Center Corporation | Chemical permeation enhancers enhance nerve blockade by toxins |
WO2009143175A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Children's Medical Center Corporation | Sensory-specific local anesthesia and prolonged duration local anesthesia |
AU2009302042A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Liposomal systems comprising sphingomyelin |
CL2009000723A1 (es) | 2009-03-24 | 2009-06-19 | Proteus Sa | Metodo de purificacion industrial de ficotoxinas biologicamente activas que comprende proporcionar una cantidad adecuada de una fuente de ficotoxinas como por ejemplo el cultivo de un clon de cianobacterias. |
CL2009000722A1 (es) | 2009-03-24 | 2009-06-19 | Proteus Sa | Metodo de obtención y producción masiva de una especie de cianobacteria aislada productora de ficotoxinas paralizantes, utilizando un medio de cultivo mla suplementado con arginina, metionina y ácido alantoico. |
WO2010117996A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Children's Medical Center Corporation | Prolonged duration local anesthesia with minimal toxicity |
US9174999B2 (en) | 2009-05-07 | 2015-11-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain |
JP6313420B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-04-18 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | 持続する局所麻酔のためのネオサキシトキシン併用製剤 |
-
2014
- 2014-03-17 JP JP2016503385A patent/JP6313420B2/ja active Active
- 2014-03-17 MX MX2015012879A patent/MX2015012879A/es unknown
- 2014-03-17 KR KR1020157029781A patent/KR20150131330A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-03-17 PT PT14719486T patent/PT2968225T/pt unknown
- 2014-03-17 AU AU2014232881A patent/AU2014232881B2/en active Active
- 2014-03-17 CN CN201480015980.0A patent/CN105142625B/zh active Active
- 2014-03-17 CA CA3018668A patent/CA3018668C/en active Active
- 2014-03-17 KR KR1020217012549A patent/KR20210062693A/ko active Application Filing
- 2014-03-17 RS RS20190594A patent/RS58750B1/sr unknown
- 2014-03-17 CA CA2906851A patent/CA2906851C/en active Active
- 2014-03-17 US US14/216,252 patent/US10314833B2/en active Active
- 2014-03-17 WO PCT/US2014/030372 patent/WO2014145580A1/en active Application Filing
- 2014-03-17 RU RU2015143665A patent/RU2015143665A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-03-17 LT LTEP14719486.4T patent/LT2968225T/lt unknown
- 2014-03-17 TR TR2019/03411T patent/TR201903411T4/tr unknown
- 2014-03-17 EP EP18215029.2A patent/EP3492075B1/en active Active
- 2014-03-17 NZ NZ710890A patent/NZ710890A/en unknown
- 2014-03-17 PE PE2015002008A patent/PE20160011A1/es unknown
- 2014-03-17 DK DK14719486.4T patent/DK2968225T3/da active
- 2014-03-17 SI SI201431117T patent/SI2968225T1/sl unknown
- 2014-03-17 PL PL14719486T patent/PL2968225T3/pl unknown
- 2014-03-17 HU HUE14719486A patent/HUE042711T2/hu unknown
- 2014-03-17 EP EP14719486.4A patent/EP2968225B1/en active Active
- 2014-03-17 PL PL18215029.2T patent/PL3492075T3/pl unknown
- 2014-03-17 KR KR1020247009397A patent/KR20240042210A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-17 KR KR1020227032390A patent/KR20220132666A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-17 ES ES14719486T patent/ES2727292T3/es active Active
- 2014-07-15 US US14/331,983 patent/US8975281B2/en active Active
- 2014-07-15 US US14/331,947 patent/US8975268B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-09 IL IL241346A patent/IL241346B/en active IP Right Grant
- 2015-09-09 CL CL2015002534A patent/CL2015002534A1/es unknown
-
2016
- 2016-06-03 HK HK16106356.7A patent/HK1218384A1/zh unknown
-
2017
- 2017-04-10 AU AU2017202343A patent/AU2017202343B2/en active Active
- 2017-11-24 RU RU2017141000A patent/RU2673081C1/ru active
-
2019
- 2019-03-04 HR HRP20190419TT patent/HRP20190419T1/hr unknown
- 2019-04-16 CY CY20191100416T patent/CY1121606T1/el unknown
- 2019-04-26 US US16/396,071 patent/US10881647B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4029793A (en) * | 1973-06-12 | 1977-06-14 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Synergistic local anesthetic compositions |
EP0750909A1 (en) * | 1994-03-17 | 1997-01-02 | Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., Ltd. | The use of amino hydrogenated quinazoline compounds and derivatives thereof for abstaining from drug dependence |
WO1998051290A2 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Children's Medical Center Corporation | Local anesthetic formulations comprising a site 1 sodium channel blocker combined with a second active agent |
WO2002022129A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Wex Medical Instrumentation Co | A method of analgesia |
US20030152637A1 (en) * | 2001-01-25 | 2003-08-14 | Mark Chasin | Local anesthetic, and method of use |
EA006739B1 (ru) * | 2001-11-15 | 2006-04-28 | Майкроу Элджи Корпорейшн | Фармацевтические композиции, содержащие 3,4-пропинопергидропурины, и их применение для блокирования нейронной передачи |
WO2011098539A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Phytotox Limited | Treatment of loss of sense of touch with saxitoxin derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2701571C1 (ru) * | 2019-02-13 | 2019-09-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики болевого синдрома после вмешательств на коленном суставе |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2673081C1 (ru) | Сочетанные препараты неосакситоксина для пролонгированной местной анестезии | |
CN110996910A (zh) | 抑郁障碍的治疗 | |
AU2011295694B2 (en) | High dose buprenorphine compositions and use as analgesic | |
Flaherty | Anaesthetic drugs | |
US20100190860A1 (en) | Methods for selectively enhancing antinociceptive potency of local anesthetics | |
BR112015021380B1 (pt) | Unidade de dosagem para o tratamento ou prevenção da dor em um ser humano acordado, sedado ou anestesiado | |
Mamatha | Comparative Study Between Dexmedetomidine and Midazolam in Inducing Conscious Sedation in Patient Undergoing Cataract Surgery | |
Azizkhani et al. | Topical Lidocaine-ibuprofen versus Lidocaine-prilocaine as a Local Anesthetic Agent in Reducing Central Venous Catheter Insertion Pain: A Randomized Controlled Trial. | |
Dontukurthy et al. | Local Anesthetics | |
Blackmon et al. | Clinical comparison of midazolam hydrochloride and midazolam maleate for anesthesia induction | |
Ishaque et al. | A study of post operative analgesia and adverse effects produced by intrathecal neostigmine, morphine and their combination in patients undergoing elective caesarean section under spinal anaesthesia | |
Du Plessis | Local anaesthetics: characteristics, uses and toxicities | |
HN | A clinical comparative study between bupivacaine-clonidine combination and bupivacaine (plain) in brachial plexus block by supraclavicular approach | |
Nimisha | A Comparative Study on Analgesic efficacy of Bilateral Superficial Cervical Plexus Block with 0.25% Bupivacaine and 0.25% Bupivacaine with Clonidine for Thyroidectomy Surgeries |