KR20210062693A - 지속성 국소 마취용 네오삭시톡신 조합 제형 - Google Patents
지속성 국소 마취용 네오삭시톡신 조합 제형 Download PDFInfo
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Abstract
부위 I 나트륨 채널 차단제들의 각각이 독특한 활성을 가지고, 다른 부위 I 나트륨 채널 차단제를 위하여 같은 유효 투여량을 추정하는데 사용할 수 없으므로, 네오삭시톡신("NeoSTX")과 부피바카인, 단독으로 또는 이피네프린과 조합하여, 인간의 통증 완화에 2일 내지 3일을 제공하는 투여량을 확인하기 위하여 연구가 행해졌다. 부피바카인-NeoSTX 조합은 단독의 NeoSTX에 비해 보다 안정적인 차단과 더 긴 기간의 차단을 생성한다. NeoSTX-부피바카인-에피네프린의 3-웨이 조합은 NeoSTX-부피바카인의 2-웨이 조합보다 더 연장된 국소 마취를 생성한다.
이 NeoSTX-부피바카인의 조합에 에피네프린의 추가는 기계적 자극에 대한 완전한 차단의 지속 시간을 극적으로 연장한다. 이러한 결과는 제형의 특정 조합의 개발을 유도하였다.
이 NeoSTX-부피바카인의 조합에 에피네프린의 추가는 기계적 자극에 대한 완전한 차단의 지속 시간을 극적으로 연장한다. 이러한 결과는 제형의 특정 조합의 개발을 유도하였다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 찰스 베르디(Charles Berde)에 의해, "네오삭시톡신(Neosaxitoxine)과 부피바카인(bupivacaine)의 조합 및 말초 신경 차단과 침윤 국소 마취 및 독성 증가 없는 마취의 에피네프린(Epinephrine) 증가 효과"의 명칭으로 2013. 3. 15자 출원된 미국특허출원번호 61/789,054의 우선권을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 개선된 신경 차단(nerve block)과 침윤 마취 및 독성의 증가가 전혀 없는 마취에 관한 것이고, 특히 네오삭시톡신과 부피바카인, 단독으로 또는 이피네피린과의 조합한 부피바카인의 조합, 총투여량 및 농도 투여에 관한 것이다.
6-12시간의 외과급 신경차단, 약 48시간까지 더 적은 차단과 추가적인 조치없이 통증 완화가 뒤따르는 6-12 시간의 외과급 신경차단을 신뢰할만하게 제공하는 비-지속성 방출제가 바람직하다. 전자의 시간은 즉시 수술후 기간 뿐만 아니라 내부 수술로서도 유용하고; 후자의 시간은 힐링 과정으로서 관련된 신체 부분의 사용 증가를 허용하고 마취 감소를 제공하게 된다. 시장에서 유일한 지속성 국소 마취제인 Exparel™는 주사후 24시간에서 최대로 되는 예견할 수 없는 신경 차단을 제공하고, 그러한 마취 효과는 투여량에 반비례한다. 또한, 상기 마취제는 지속성 방출 시스템의 사용을 요구하고 국소 조직 손상과 염증을 초래한다.
유사하게 부피바카인+덱사메타손 마이크로 파티클을 고려한다. 상기 마이크로 파티클은 지속성 방출 시스템과 매우 심한 조직 손상을 수반하지만 지속된 기간의 국소 마취를 제공한다.
제4급 리도카인 유도체 QX-314는 지속된 기간 국소 마취(약 24시간 동안)을 제공하지만 매우 심한 국소 조직 손상과 전신 독성을 제공한다.
아미노-아미노 및 아미노-에스테르 국소 마취제가 과량으로 또는 우발 혈관내 주사를 통하여 제공될 때, 상기 국소 마취제들은 악명높게 회생이 어려운 심장혈관 독성을 생성한다(Polaner et al. Ped Anes 2011;21:737-742; Fisher, et al., Can. J. Anaesth., 1997; 44:592-598; Butterworth, Reg. Anesth. Pain Med., 2010;35:167-76).
부피바카인 심혈관 독성은 부위 1 나트륨 통로 차단제에 의해 결합 및 비활성에 대하여 상대적으로 더 큰 내성을 가진 심장 나트륨 채널 Nav 1.5에 의해 매개된다(Clarkson, et aI., Anesthesiology, 1985;62:396-405).
조류 독소, 네오삭시톡신, 삭시톡신 및 고니아울라톡신(gonyaulatoxins)은 Alexandrium sp., Piridinium sp., 및 Gimnodinium sp.,의 속(屬)들의 유해한 블룸(bloom)에 의해 생성되는 활성 화합물들이다 (Lagos, N Biol. Res.,31: 375-3861998)). 과거 15년 동안, 이들 조류 독소들은 해양 와편모조류(dinoflagellates)에 의해 생성되는 것이외에, 광합성의 남조류(blue-green algae)와 같은 담수 시아노박테리아에 의해 생성될 수도 있다.
마비성 조류독소를 생산할 수 있는 오로지 네개의 시아노박테리아 중에서 단지 4개의 속만이 확인되었고, 각각은 양이나 생산되는 조류독소의 타입, 양측면에 있어서 조류 독소의 다른 혼합물을 생산한다, 즉 마비성 조류 독소의 다른 프로파일을 생산한다 (Lagos, et al., 1999, TAXICON, 37: 1359 - 1373 (1999). Pereira, et al., TAXICON, 38: 1689 - 1702 (2000).
이들 조류 독소들의 화학 구조식은 일반 구조식 (I)을 가지고, 그의 특별한 구조식은 아래 테이블에 따라 치환제 R1 내지 R5에 의해 정의된다:
(I)
이들 마취 조류 독소들은 흥분성 세포내에 존재하는 전압-의존 나트륨 채널의 특정 차단제로서 작용한다(Kao, C.Y., Pharm. Rev., 18: 997-1049 (1966)).
나트륨 채널의 상기 억제 때문에, 신경 충동의 전달이 차단되고 신경전달물질의 방출이 신경운동 연결 수준에서 방지되며, 이로써 근육수축을 방지한다. 이러한 조류 독소 효과 때문에, 이들 화합물들은, 주사형태로 국소적으로 적용될 때 근육 경력 및 초점 긴장 이상과 같은, 근육 과다활동과 연관된 병리학에서 근육 활성 억제제로서 사용될 때, 약리학에서 잠재적으로 유용하다.
추가적으로, 이들 화합물들이 국소 침투제로서 적용될 때 전달수준에서 신경 충돌의 차단이 생성되므로, 이들 화합물들이 국소적으로 주사될 때 상기 화합물들은 원심성 신경전달 통로를 차단할 수 있을 뿐아니라 구심성 통로를 차단하고 감각 신경 경로의 억제를 야기하며 마취 효과를 생성한다. 이러한 점은 미국특허 제4,001,413에 설명된 바와 같이 두 효과들이 동시에 일어나므로 놀라운 효과다.
Kohane, 등에 의한 미국특허 제6,326,020호에 설명된 바와 같이, 자연적으로 발생하는 부위 1 나트륨 채널 차단제, 예컨대 테트로도톡신(tetrodotoxin (TTX)), 삭시톡신(saxitoxin (STX)), 데카르바모일 삭시톡신(decarbamoyl saxitoxin), 및 네오삭시톡신(neosaxitoxin,)은, 다른 약물과 함께, 안정성 및 특이성을 포함한 개선된 특징을 가진 장기간 차단을 제공하기 위하여 개발되어왔다. 일실시예에서, 차단 기간은 독소를 국소 마취제, 혈관 수축제, 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 및/또는 아드레날린성 약물, 양 알파 작용제(에피네프린, 페닐에프린), 및 혼합된 중추 알파-2 작용제(클로니딘),또는 다른 약물과 결합함으로써 크게 연장된다. 연장된 신경 차단은 독소와 바닐로이드(vanilloid)의 조합을 사용하여 얻어질 수 있다. 테트로도톡신 및 삭시톡신에 대한 연구에 기초한 투여량 범위은 제공되었다. 그러나, 일형태의 투여량이 다른 형의 독소에 대한 효과를 예측하라 수 있는 것이 아니므로, 유효한 투여량을 예측하기 위하여 연구는 각 독소에 대하여 행해져야만 한다. 다음의 예들에서 증명되는 바와 같이, 이들 독소에 대한 안전하고 효과적인 투여량을 결정하기 위하여 쥐나 양들로부터 인감에게 까지 추론할 수 없음이 알려져 오고 있다.
종래의 국소 마취제는 치료적 투여에 있어서 국소 신경독성과 과다투여에 있어서 심각한 심혈관 독성과 관련된다. 전반적인 발병이 낮을 때, 연구들도 연장된 마비와, 아미드 마취제로써 국소 및 국부 마취의 합병으로서 감각 이상을 확인하였다. 이는 화학적 신경 손상의 조직학적 신호에 관련되어 왔다(Myers, et al., Anesthesiology, 1986;64:29-35; Kalichman, et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics, 1989; 250(1):406-413).
국소 독성에 대한 이들 위험들은 제어된 방출전달에 의해 종래의 국소 마취제의 투여에 의해(Padera, et al., Anesthesiology, 2008; 108: 921-8; Kohane and Langer, Chem. Sci., 2010; 1: 441-446) 연장된 통증완화가 시도되도록 셋팅되는 경우에 더욱 증가되는 것 같다. 특히 더 높은 농도 또는 더 많은 투여량이 장시간 사용될 때, 국소 신경 주위 침투에 의해 그러하다. 동등한 효과의 경막내 주사되는 투여량에 있어서, 부위1 나트륨 채널 차단제들은 부피바카인에 비하여 더 적은 신경독소 조직학 증거로써 더 긴 마취 기간을 야기한다(Sakura, et al., Anesth. Analg., 1995;81:338-46).
전체적으로, 부위1 나트륨 채널 차단제를 포함한 연장된 국소 마취에 접근은 종래 아미노-아미노 도는 아미노-에스터의 연장된 또는 반복된 투여를 포함한 접근에 비하여 신경 손상의 위험을 낮춘다.
본 발명의 목적은 일회 주사에 따르는 2 내지 3일 동안 통증 완화를 제공하고, 환자에게 안전하고 효과적인, 네오삭시톡신과 부피바카인, 선택적으로 에피네피린과의 특이적 조합을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 소아 환자에 안전하고 효과적인 국소 마취 및 통각상실증을 제공하기 위한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 국소 마취로 인한 감각 또는 운동 차단으로부터 다른 회복율을 요구하는 징조를 치료하기 위한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 큰, 중간 및 적은 용량의 국소 마취를 요구하는 징조를 치료하기 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 국소 마취로 인한 신경 또는 운동 차단으로부터 다른 회복율을 요구하는 징조를 처리하기 위한 제형을 제공하는 것이다.
통증 완화를 2 내지 3일까지 제공하기 위하여, 네오삭시톡신(이하, "NeoSTX"라 한다) 및 부피바카인, 단독으로 또는 이피네피린과 조합하여 투여량을 확인하기 위하여 연구가 행해졌다. 쥐의 좌골신경의 경피 차단을 사용한 연구에서 다음의 사항이 입증되었다. 1) 부피바카인-NeoSTX 조합은 NeoSTX 단독에 비하여 전신 독성을 증가시키지 않는다; 2) 부피바카인-NeoSTX 조합은 NeoSTX 단독에 비하여 더 높은 신뢰성을 가진 차단과 더 긴 차단을 제공한다; 3) 부피바카인-NeoSTX-이피네피린의 3-웨이 조합은 부피바카인-NeoSTX의 2-웨이 조합에 비하여 더 긴 국소 마취를 낳는다. 이 부피바카인-NeoSTX 조합에 에피네피린을 추가하면, 기계적 자극에 대한 완전 차단의 기간을 극적으로 연장한다.
쥐와 양의 양쪽에 대한 연구에서,정맥 주사의 경우에도 NeoSTX는 심장 독성을 만들지 않는다. 그러나, 인간 및 대부분 동물에서 결정될 수 있는 부작용을 제한하기 때문에, 인간, 즉 깨어있거나 깨어있지 않는 성인 또는 소아에 효과적인 투여를 결정하는 것은 가능하지 않다.
이들 2-웨이 조합 및 3-웨이 조합은 추가적인 또는 시너지적인 상호작용을 사용하여 효과를 강화하고, 반면 그 조합들의 독성효과는 추가보다 더 적어서 안전성과 효과의 전체적인 여지를 개선한다. 쥐와 인간에 대한 연구에서 효과에 대한 이러한 예상치 못한 효과에 기초하여, 선택된 부피바카인 0.2%의 농도는, 상업적 부피바카인의 표준 농도인 0.25%, 0.5% 또는 0.75%보다 더 낮다.
인간 제1형 연구는 조사기관 IND에서 행하여져 FDA 및 IRB 승인을 얻었다. 그 연구 결과, 다른 치료 조치들을 위한 다른 비율의, NeoSTX-부피바카인, 단독 또는 이피네피린과 조합된, NeoSTX-부피바카인은 표준 부피바카인에 비하여 국소 마취의 효과, 통증 완화 기간 및 안정성면에서 치료적으로 중요한 개선을 제공한다. 그 결과는 다음을 입증한다:
1. NeoSTX-부피바카인 0.2%의 조합은, NeoSTX의 5 - 10 mcg (농도 0.5 - 1 mcg/ml)의 낮은 투여량과 함께, 그리고 에피네프린 없이도, 표준 부피바카인에 대한 차단을 대략 4-배만큼 연장한다(도 7 및 8).
2.
NeoSTX 단독, 즉 생리 식염수에 용해된, NeoSTX는 견딜만한 투여량에서 비효과적이고 불일치하여, 그 결과 인간의 데이터는 NeoSTX-부피바카인 조합을 위한 요구를 강하게 지지한다(도 7 및 8).
3.
에피네프린은 전신 증후를 줄여서, 안정성 여지를 넓혀주고, 조밀한 차단의 기간을 연장하며(외과적 마취에 적합한), 마치 기간을 더욱 연장한다(48-72 시간)(도 8). 이는 엉덩이 및 무릎 수술과 큰 복수 수술을 위해 상처부위의 침윤을 위해 널리 사용되고 있는 고용량 적용(일반적으로 100mls 이상)에서의 투여를 허용한다.
4.
부작용(저림,구토,구역질)은 일반적인 마취하의 환자에게 더 높은 투여량이 안전하지만, 의식있는 환자에게 NeoSTX-부피바카인의 견딜만한 투여량을 40 mcg 이하로 제한한다. 이러한 부작용의 제한은 NeoSTX-식염수와 NeoSTX-부피바카인에서 NeoSTX-부피바카인-에피네프린 없이 보여졌다.
특정 치료 상황에서 안정성, 견딜수 있음 및 효과를 개선하는 상기 성분들의 비체적 및 농도는 확인되었다. 이러한 발견들은 다음의 조합 투여 제형(dosage formulation)을 개발하도록 연구로 유도한다:
35-120ml의 성인에게 35-120ml와, 소아에게 0.5-1.8ml/kg의 대용량 사용을위한 투여 제형은, 활성 약물로서, 성인에게 225mg 이하 또는 소아에게 2.5mg/kg 이하의 총 전신 부피바카인 투여량을 제공하는, 0.1%(1mg/ml)과 0.25%(2.5mg/ml)사이의 범위의 농도의 부피바카인의 3-웨이 조합; 성인에게 3.5-100mcg 이하 또는 소아에게 0.05-1.5mcg/kg 이하의 총 전신 부피바카인 투여량을 제공하는, 0.1 mcg/ml와 1mcg/ml 사이의 농도 범위의 NeoSTX; 및 2 mcg/ml (1:500,000 공통용어로)와 10 mcg/ml (1:100,000) 사이의 농도 범위의 에피네피린;의 3-웨이 조합을 포함한다.
이러한 제형의 공통적인 사용은 전 길이의 개복, 흉복부 절개, 플랭크 절개(flank incision)를 위한 대규모 외과적 상처의 3 내지 4층의 침투를 위한 것이다. 이들 수술의 일부는, 제왕 절개(Cesarian delivery), 개방 자궁절제(open hysterectomy), 식도 위절제(esophago-gastrectomy), 신장 절제(nephrectomy), 또는 결장 절제(colectomies)와 같은 대형 복부 암 수술을 포함한다.
고관절 교체(고관절 치환술) 및 무릎관절 교체(무릎 치환술)을 위한 상처 침투는, 이러한 제형에 이상적이 사용이다. 15-50ml의 중간 용량 사용을 위한 투여 제형은, 활성 약물로서, 성인에게 100mg 이하(소아에게 2mg/kg 이하)의 전신 투여량을 제공하는, 0.125% - 0.3% (1.25 - 3 mg/ml)의 농도 범위의 부피바카인, 성인에게 7-150mcg 이하(소아에게 0.1-1.5mcg/kg 이하)의 전신 투여량을 제공하는, 0.2-2 mcg/ml의 농도 범위의 NeoSTX, 및 0-10mcg/ml(< 1:100,000)의 농도 범위의 에피네피린의 조합을 포함한다.
적당한 제형의 많은 의도된 사용은, 침윤(수술 상처층을 따라 주사) 뿐만 아니라 말초 신경 차단 또는 신경총 차단 (신경초 주입)을 모두 포함한다. 이 제제의 사용은 어깨, 팔, 또는 손 수술, 서혜부 탈장 수리 침투 또는 일리오- 사타구니/일리오-하복 차단, 요도하열(hypospadias) 치료를 위해 음경 차단, 총 무릎 교체 또는 전방 십자 인대 수리, 대퇴 차단에 대한 늑간 신경 차단, 열린 가슴 수술, 또는 다리 절단을 위한 대퇴 및 좌골 신경 차단을 포함한다. 고관절 수술을 위해, 이 것은 척추 신경총 차단과 저 용량 좌골 차단을 포함할 수 있다. 또한 이 제형은 고관절 도는 무릎관절 교체 수술을 위해 신경 차단(대퇴 및 좌골, 요추신경 및 좌골)에 사용될 수도 있다.
특히 말초 신경 차단과 신경총 차단으로 이들 중간 용량 사용중 일부를 위하여, 높은 우선순위 3가지 특징을 제공한다:
i. 3-12시간 동안의 수술을 위한 마취(거의 완전한 무감각),
ii. 적어도 24시간 동안 수술후 안전하게 하면서 마취(연장된 통증 완화),
iii. 24-48 시간 프레임에 의해 팔다리 운동에서 약간 힘을 허용하기 위하여 운동 차단으로부터 회복.
팔과 다리에 운동 효과와 함께 말초 신경 차단 및 신경총 차단을 위하여, 24 내지 48시간 동안 운동 차단으로부터 회복하는 데 필요한 조건에 기초하여, 이피네피린 없는 NeoSTX-부피바카인의 혼합 제형들이 다음의 표들에 상세히 설명된 바와 같이 이상적인 것 같다.
저 용량 및 장시간을 위한 투여 제형은, 활성제로서, 0.25%-0.5%(2.5-5 mg/ml)의 농도의 부피바카인(5-15ml의 투여는 성인에게 75mg 이하의 부피바카인의 전신 투여량을 제공한다), 0.5-5 mcg/ml의 농도 범위의 NeoSTX, (5-15ml의 투여는 성인에게 5-75mcg의 전신 투여를 제공한다), 및 2.5-10mcg/ml(1:500,000-1:100,000)의 농도 범위의 에피네피린의 조합을 포함한다. 일 예는 복합 국부 통증 증후/반사 교감 신경 영양 장애 또는 다리의 혈관 기능 부전을 위한 요추 교감 신경 차단 혹은 췌장염 또는 췌장 암을 위한 복강 신경총 차단이다.
적은 용량으로 투시기 안내를 사용하여 행해질 때, 매우 적은 감각 또는 운동 차단이 있으므로, 이런 유형의 차단이 가능한 한 오래 지속하는 것이 바람직하다. 그러므로, 3가지 성분 모두 상대적으로 고 농도는 교감 차단의 기간과 적어도 3-4일 동안 그리고 가능한 더 오래 동안 증가된 국소 혈류를 얻기 위해 사용되어야 한다. 이러한 낮은 용량을 포함할 수 있는 다른 적용들, 장시간 사용은 급속 운동 회복이 중요한 사안이 아닌 경우 연장된 기간의 좌골 신경 차단을 하지 절단의 경우와 같이 포함한다.
도 1의 (a)-(f)는 식염수내의 NeoSTX와 NeoSTX-부피바카인으로써 15분(피크 효과)에 요추 신경 차단 강도에 대한 쥐의 투여-반응을 보여준다. 도 1의 (a)-(f)는 실시예 1에서 설명된 바와 같이 쥐에 주사된 뒷다리 및 내측성 뒷다리에서 15분에서 핫플레이트, EPT 및 Von Frey 시험을 위하여 주사후 15분에서 팔 수축 잠복(초)(1의 (a)); 신근 자세 트러스트(g)(도 1의 (b) 및 (e)) 및 팔수축 잠복을 비교하여 나타낸다.
도 2의 (a)-(f)는 식염수내의 NeoSTX와 NeoSTX-부피바카인에 대한 쥐의 좌골 신경 차단 시간을 보여준다. 도 2의 (a)-(f)는 실시예1에 설명된 바와 같이, 핫플레이트 회복(시간) (2의(a), 2의 (d)), EPT 회복 (시간) (2의 (b), 2의 (e)), 및 주사된 뒷다리(2의 (a)-2의 (c))와 반대측 뒷다리 (2의 (d)-2의 (f))에 시험되는 Von Frey 회복에 대한, 쥐의 좌골 주사후 차단 시간을 나타내는 그래프 (시간) (2의 (c), 2의 (e))를 보여주는 그래프이다.
도 3은 부피바카인의 첨가가 NeoSTX의 전신 독성을 감소시키는 것을 보여준다(LD50을 제기). NeoSTX 4 NeoSTX 5는 1년 이상 다른 제조설비에서 제조된 두 개의 다른 제형을 말한다. 도 3은 쥐의 데이터에 근거하여, 부피바카인이 있고 부피바카인 없는, NeoSTX, Neo(그래프의 좌측의 선), 및 Neo(그래프의 우측의 선)의 2개의 제형의 LD50(마이크로 그램으로)의 곡선의 그래프이다.
도 4의 (a)-(c)는 차단기간이 NeoSTX-부피바카인-에피네프린으로써 가장 길고, NeoSTX-부피바카인일 때 중간이며, 부피바카인 단독일 때 가장 짧은 것을 보여준다. 도 4의 (a) 내지 (c)는 쥐에서 0.2 %의 부피바카인(도 4의 (a)), 0.2%의 부피바카인에 3 μg의 NeoSTX/kg을 추가(도 4의 (b)) 및 0.2 %의 부피바카인에 3μg의 NeoSTX/kg와 5 μg의 에피네프린/kg을 추가(도 4의 (c))한 경우 시간에 대한 Von Frey 시험의 그래프이다.
도 5의 (a)와 (b)는 NeoSTX에 부피바카인의 첨가가 NeoSTX-식염수에 비하여, 쥐 좌골 신경 차단에 의해 측정된, 차단 안정성, 지속 시간을 개선함을 보여준다. NeoSTX-부피바카인의 추가는 차단 시간을 더욱 연장시킨다. 그 결과는 식염수의 NeoSTX가 기계적 감각 차단의 상반되고 지연된 발생을 만들어내고, 차단은 도 5의 (b)에 사용된 것보다 약간 더 높은 NeoSTX 용량(3.5 mcg/ kg)에서 조차, 12시간만에 완전히 회복됨을 입증한다.
도 5의 (a) 및 (b)는 제어 (원) (도 5a)에 비해 0.2 %의 함수로서 3.5 mcg NeoSTX (삼각형)에 대한 처리된 다리 경시 프레이 시험 기계적 힘 부여의 그래프들이다. 부피바카인(원), 0.2 % 부피바카인을 3 mcg의 NeoSTX (사각형) 또는 3mcg NeoSTX 5mcg 에피네프린/ml (삼각형) (도 5B) bupivacain 0.2 %. 세 가지 제형은 조밀 한 기계적인 감각 차단의 빠른 발병을 생산하고 있다. 그래프는 0.2 %가 완전 봉쇄의 4 배 연장 (2 시간 대 4시간) 반 최대 차단의 6 배 연장 (1 시간에 비해 12 시간) 생산 NeoSTX 3 mcg의 첨가/부피바카인에 kg을 보여준다. 결과는 에피네프린 5 mcg의 첨가/부피바카인 0.2 % + NeoSTX 3 mcg/전체 차단의 추가로 6 배 연장에 kg의 결과 (24 4시간 대 시간) 반 최대의 추가 2.5 배 연장을 kg 것을 보여 주었다 부피바카인 0.2 % + NeoSTX 3 mcg/kg에 비해 차단 (12시간 대 30시간). 현재 표준, 부피바카인에 비하여, 부피바카인-NeoSTX-에피네프린의 3-웨이 조합은 전신 차단 및 반 최대 차단의 15배 연장, 24 배 연장된다.
도 6a 및 도 6b는 제1상 차단 인간 연구에서 전진 징후들은 NeoSTX 투여량에 따라 변하고, 징후들은 에피네프린의 침투에 의해 크게 억제됨을 보여준다. NeoSTX-부피바카인의 조합에 에피네프린을 추가하면, 제1상 시도의 성인에 10 mcg와 30mcg의 NeoSTX 투여량에서 전신 징후의 발생과 치료적 의의를 감소시킨다. 도 6a는 임의의 전신 징후를 가지는 환자의 백분율 그래프이다: 저림(tingling), 마비(numbness), 현기증(dizziness), 구역질(nausea) 또는 구토는 0, 5, 10,15,20, 30 또는 40mcg의 NeoSTX-부피바카인-에피네프린 투여를 뒤따른다. 구역질은 40 mcg NeoSTX에서 환자의 80%에서 관찰되었다. 상기 도 6a의 그래프는 10 mcg 또는 30 mct NeoSTX 투여량에서 NeoSTX-부피바카인-에피네프린의 조합에 대하여 임의의 시간 점 스코어의 전신 징후의 발생이 플라시보 이상으로 평가되지 않았다. 도 6b는 임상 적으로 유의 한 전신 증상을 갖는 환자의 백분율의 그래프이다, 즉 30분 또는 그보다 더 긴 시간동안 0-10 스케일상에서 3보다더 큰 값. 도 6b는 6B는 10 mcg 또는 30 mcg의 투여를 받는, NeoSTX-부피바카인-에피네프린 환자에서 0이상의 점수는 전혀 없음을 보여준다.
도 7a 및 도 7b는 NeoSTX 10 mcg를 사용하는 제1상 인간 연구에서 차단 강도와 지속 시간에 대한, NeoSTX-부피바카인 및 NeoSTX-부피바카인- 에피네프린의 조합의 효과를 보여준다. 도 7a, 7b, 및 7c는 에피네프린의 첨가가 NeoSTX-부피바카인 조합을 강화하고, NeoSTX-부피바카인 조합으로부터 신경 차단을 연장함을 보여주는 제1상 인간 연구에서 얻어진 그래프들이다. 도 7a, 7b, 및 7c는 시간에 대한 플라시보 및 컨트롤(NeoSTX없음)과 비교하여, NeoSTX, NeoSTX+부피바카인, NeoSTX+부피바카인+에피네프린에 대한 치밀하고 부분적인 차단, 기계적인 검출(도 7a), 기계적 통증(도 7b)과 냉정한 검출(도 7c)의 역치 측정 그래프들이다. 그 결과, 부피바카인 0.2%는 6시간 이하 동안 치밀한 차단과 6-12 사이에 부분적인 통증을 제공함을 증명한다.
식염수내의 NeoSTX 10mcg는 매우 다양하고 짧은 시간의 차단을 제공한다. 부피바카인 0.2 %내의 NeoSTX 10 mcg는 약 12 시간 동안의 조밀한 차단과 24~72시간에 걸쳐 무통 상태를 제공한다. 부피바카인 0.2 %내의 에 NeoSTX 10 mcg는 피네프린 5 mcg와 함께 24시간 동안의 조밀한 차단과 48-72 시간에 걸쳐 무통증의 정도를 제공한다.
도 8a 내지 도 8c는 NeoSTX-부피바카닝 0.2%의 조합에서 NeoSTX 용량을 증가시키는 효과를 보여준다. 도 8a, 8b 및 8c는 NeoSTX-부피바카인 조합이 5 mcg의 낮은 투여량에서 단독으로 부피바카인에 상대적으로 차단을 연장하는 것을 보여주는 제1상 인간의 연구에서 생성된 것이다. 도 8a 내지 8c는 10mcg의 NeoSTX 투여량에서 부피바카인, NeoSTX-부피바카인, 및 NeoSTX-부피바카인-에피네프린의 기계적(도 8a) 및 열적(도 8b 및 도 8c) 검출의 조밀하고 부분적인 차단의 측정 그래프이다. 그 결과는 5mcg에서 40mcg 사이의 모든 NeoSTX 투여량에서 NeoSTX-부피바카인 0.2% 조합이 적어도 12시간동안의 복수 감각 양상의 조밀한 차단, 24-72시간 동안의 무통증 및 팔과 다리에서 운동 기능에 영향을 미치는 신경 말초 차단에 사용되기 위하여 요구되는 바와 같이 48시간에 의한 조밀한 기계적 차단에서 신뢰할만한 회복을 이루어낸다.
도 2의 (a)-(f)는 식염수내의 NeoSTX와 NeoSTX-부피바카인에 대한 쥐의 좌골 신경 차단 시간을 보여준다. 도 2의 (a)-(f)는 실시예1에 설명된 바와 같이, 핫플레이트 회복(시간) (2의(a), 2의 (d)), EPT 회복 (시간) (2의 (b), 2의 (e)), 및 주사된 뒷다리(2의 (a)-2의 (c))와 반대측 뒷다리 (2의 (d)-2의 (f))에 시험되는 Von Frey 회복에 대한, 쥐의 좌골 주사후 차단 시간을 나타내는 그래프 (시간) (2의 (c), 2의 (e))를 보여주는 그래프이다.
도 3은 부피바카인의 첨가가 NeoSTX의 전신 독성을 감소시키는 것을 보여준다(LD50을 제기). NeoSTX 4 NeoSTX 5는 1년 이상 다른 제조설비에서 제조된 두 개의 다른 제형을 말한다. 도 3은 쥐의 데이터에 근거하여, 부피바카인이 있고 부피바카인 없는, NeoSTX, Neo(그래프의 좌측의 선), 및 Neo(그래프의 우측의 선)의 2개의 제형의 LD50(마이크로 그램으로)의 곡선의 그래프이다.
도 4의 (a)-(c)는 차단기간이 NeoSTX-부피바카인-에피네프린으로써 가장 길고, NeoSTX-부피바카인일 때 중간이며, 부피바카인 단독일 때 가장 짧은 것을 보여준다. 도 4의 (a) 내지 (c)는 쥐에서 0.2 %의 부피바카인(도 4의 (a)), 0.2%의 부피바카인에 3 μg의 NeoSTX/kg을 추가(도 4의 (b)) 및 0.2 %의 부피바카인에 3μg의 NeoSTX/kg와 5 μg의 에피네프린/kg을 추가(도 4의 (c))한 경우 시간에 대한 Von Frey 시험의 그래프이다.
도 5의 (a)와 (b)는 NeoSTX에 부피바카인의 첨가가 NeoSTX-식염수에 비하여, 쥐 좌골 신경 차단에 의해 측정된, 차단 안정성, 지속 시간을 개선함을 보여준다. NeoSTX-부피바카인의 추가는 차단 시간을 더욱 연장시킨다. 그 결과는 식염수의 NeoSTX가 기계적 감각 차단의 상반되고 지연된 발생을 만들어내고, 차단은 도 5의 (b)에 사용된 것보다 약간 더 높은 NeoSTX 용량(3.5 mcg/ kg)에서 조차, 12시간만에 완전히 회복됨을 입증한다.
도 5의 (a) 및 (b)는 제어 (원) (도 5a)에 비해 0.2 %의 함수로서 3.5 mcg NeoSTX (삼각형)에 대한 처리된 다리 경시 프레이 시험 기계적 힘 부여의 그래프들이다. 부피바카인(원), 0.2 % 부피바카인을 3 mcg의 NeoSTX (사각형) 또는 3mcg NeoSTX 5mcg 에피네프린/ml (삼각형) (도 5B) bupivacain 0.2 %. 세 가지 제형은 조밀 한 기계적인 감각 차단의 빠른 발병을 생산하고 있다. 그래프는 0.2 %가 완전 봉쇄의 4 배 연장 (2 시간 대 4시간) 반 최대 차단의 6 배 연장 (1 시간에 비해 12 시간) 생산 NeoSTX 3 mcg의 첨가/부피바카인에 kg을 보여준다. 결과는 에피네프린 5 mcg의 첨가/부피바카인 0.2 % + NeoSTX 3 mcg/전체 차단의 추가로 6 배 연장에 kg의 결과 (24 4시간 대 시간) 반 최대의 추가 2.5 배 연장을 kg 것을 보여 주었다 부피바카인 0.2 % + NeoSTX 3 mcg/kg에 비해 차단 (12시간 대 30시간). 현재 표준, 부피바카인에 비하여, 부피바카인-NeoSTX-에피네프린의 3-웨이 조합은 전신 차단 및 반 최대 차단의 15배 연장, 24 배 연장된다.
도 6a 및 도 6b는 제1상 차단 인간 연구에서 전진 징후들은 NeoSTX 투여량에 따라 변하고, 징후들은 에피네프린의 침투에 의해 크게 억제됨을 보여준다. NeoSTX-부피바카인의 조합에 에피네프린을 추가하면, 제1상 시도의 성인에 10 mcg와 30mcg의 NeoSTX 투여량에서 전신 징후의 발생과 치료적 의의를 감소시킨다. 도 6a는 임의의 전신 징후를 가지는 환자의 백분율 그래프이다: 저림(tingling), 마비(numbness), 현기증(dizziness), 구역질(nausea) 또는 구토는 0, 5, 10,15,20, 30 또는 40mcg의 NeoSTX-부피바카인-에피네프린 투여를 뒤따른다. 구역질은 40 mcg NeoSTX에서 환자의 80%에서 관찰되었다. 상기 도 6a의 그래프는 10 mcg 또는 30 mct NeoSTX 투여량에서 NeoSTX-부피바카인-에피네프린의 조합에 대하여 임의의 시간 점 스코어의 전신 징후의 발생이 플라시보 이상으로 평가되지 않았다. 도 6b는 임상 적으로 유의 한 전신 증상을 갖는 환자의 백분율의 그래프이다, 즉 30분 또는 그보다 더 긴 시간동안 0-10 스케일상에서 3보다더 큰 값. 도 6b는 6B는 10 mcg 또는 30 mcg의 투여를 받는, NeoSTX-부피바카인-에피네프린 환자에서 0이상의 점수는 전혀 없음을 보여준다.
도 7a 및 도 7b는 NeoSTX 10 mcg를 사용하는 제1상 인간 연구에서 차단 강도와 지속 시간에 대한, NeoSTX-부피바카인 및 NeoSTX-부피바카인- 에피네프린의 조합의 효과를 보여준다. 도 7a, 7b, 및 7c는 에피네프린의 첨가가 NeoSTX-부피바카인 조합을 강화하고, NeoSTX-부피바카인 조합으로부터 신경 차단을 연장함을 보여주는 제1상 인간 연구에서 얻어진 그래프들이다. 도 7a, 7b, 및 7c는 시간에 대한 플라시보 및 컨트롤(NeoSTX없음)과 비교하여, NeoSTX, NeoSTX+부피바카인, NeoSTX+부피바카인+에피네프린에 대한 치밀하고 부분적인 차단, 기계적인 검출(도 7a), 기계적 통증(도 7b)과 냉정한 검출(도 7c)의 역치 측정 그래프들이다. 그 결과, 부피바카인 0.2%는 6시간 이하 동안 치밀한 차단과 6-12 사이에 부분적인 통증을 제공함을 증명한다.
식염수내의 NeoSTX 10mcg는 매우 다양하고 짧은 시간의 차단을 제공한다. 부피바카인 0.2 %내의 NeoSTX 10 mcg는 약 12 시간 동안의 조밀한 차단과 24~72시간에 걸쳐 무통 상태를 제공한다. 부피바카인 0.2 %내의 에 NeoSTX 10 mcg는 피네프린 5 mcg와 함께 24시간 동안의 조밀한 차단과 48-72 시간에 걸쳐 무통증의 정도를 제공한다.
도 8a 내지 도 8c는 NeoSTX-부피바카닝 0.2%의 조합에서 NeoSTX 용량을 증가시키는 효과를 보여준다. 도 8a, 8b 및 8c는 NeoSTX-부피바카인 조합이 5 mcg의 낮은 투여량에서 단독으로 부피바카인에 상대적으로 차단을 연장하는 것을 보여주는 제1상 인간의 연구에서 생성된 것이다. 도 8a 내지 8c는 10mcg의 NeoSTX 투여량에서 부피바카인, NeoSTX-부피바카인, 및 NeoSTX-부피바카인-에피네프린의 기계적(도 8a) 및 열적(도 8b 및 도 8c) 검출의 조밀하고 부분적인 차단의 측정 그래프이다. 그 결과는 5mcg에서 40mcg 사이의 모든 NeoSTX 투여량에서 NeoSTX-부피바카인 0.2% 조합이 적어도 12시간동안의 복수 감각 양상의 조밀한 차단, 24-72시간 동안의 무통증 및 팔과 다리에서 운동 기능에 영향을 미치는 신경 말초 차단에 사용되기 위하여 요구되는 바와 같이 48시간에 의한 조밀한 기계적 차단에서 신뢰할만한 회복을 이루어낸다.
NeoSTX와 함께 부피바카인 투여의 감소의 안전 혜택은 소아 환자의 모든 연령에서,하지만 특히 그래서 중요하다. 미래의 레지스트리에서 역학 데이터는 어린 아이들은 국소 마취 전신 반응을 위한 성인에 비해 위험이 증가되어 있음을 나타낸다. 국소 마취제와 국부 마취는 유아와 소아의 수술 후 통증 완화를 제공하기 위해 사용이 증가되고 있다. 이들 조합에 의해 제공되는 더 큰 안전 마진은 소아과에서 고유 사용이 있다. 소아의 체중과 신체 구획의 크기와 분포 규모의 체적, 선호하는 최적의, 폭 넓은 범위의 용량, 볼륨 및 농도, 소아 환자, 다른 적응 증에 대한 물리 화학적 NeoSTX의 속성과 관련된 고려하여 유도된다.
I. 정의:
마비는 의식을 잃지 않고 고통에 대해 무감각을 의미한다.
마취는 감각의 손실을 의미하고(국소; 의식 상실을 야기하지 않음; 전신, 의식을 잃지 않고) 생명과 관련된 기능을 잃지 않고 의식이 있다.
혈관수축제는 특히 혈관 운동 활동의 결과로서 혈관 내강의 협착하는 제재이다.
침투는 여러 계층 또는 조직의 영역으로 주입을 의미한다.
주사는 조직 또는 루멘(lumen)에서 한 점으로 주입을 의미한다.
신경 차단은 신경 줄기를 따라 자극의 흐름을 방해하여 생성되는 국소 마취를 지칭한다.
최소 유효 농도("MEC")는 통증 완화를 제공하기에 충분한 주어진 위치에서 하나 이상의 약물의 최저 국소 농도이다.
II. 조성물
A. 부위 1 나트륨 채널 차단제
부위 1 차단제는 전압 게이트가 있는 나트륨 채널의 강력하고 특정 차단으로 인식된 일군의 분자들이다. 부위 1 나트륨 채널 차단제는 테트로도톡신 (TTX), 삭시톡신(STX), 데카르바모일(decarbamoyl), 삭시톡신(saxitoxin), 네오삭시톡신(neosaxitoxin) 및 고니아우톡신(gonyautoxins)(여기서는 "독소"라 함)을 포함한다.
테트로도톡신(Tetrodotoxins)은 복어의 여러 종과 캘리포니아 도롱뇽의 특정 종의 난소와 계란에서 얻을 수 있다. 화학적으로, 이는 아미노 페리드로퀴나오린(perhydroquinaoline)이다. Pharmacological Reviews, Vol. 18 No. 2, pp. 997-1049을 참조하라. 테트로도톡신은 단독으로 마취제로서 사용하기에 너무 독성이다. 부피바카인과 테트로도톡신의 조합은 테트로도톡신에 비해 증가 전신 독성없이 쥐에 장기간 좌골 신경 봉쇄를 생산했다(Kohane, et al., Anesthesiology, 1998:119-131). 가장 널리 알려진 사이트 1 독소인, 테트로도톡신은, 마취 등의 효과가 있지만 그것은 복어에서 나와야하기 때문에, 그것은 임상 사용에 대한 비용이; TTX를 만드는 엔도-공생 박테리아가 체외 성장하는 경우, TTX의 생산은 감소한다.
삭시톡신은 먼저 속 고니아우락스(Gonyaulax)의 조류에 존재하는 알래스카 버트클람, 삭시도무스의 기간트쿠스(gigantcus)에서 추출하였다. 보고된 화학식은 C10H15N7O3.2HCl이다. 이는 독소가 두 아니 디늄 잔기를 혼입하는 페리드로퓨린(perhydropurine) 핵을 갖는 것으로 여겨진다. 삭시 톡신은 또한 국소 마취제로서 단독으로 사용 되기에는 너무 독성이다.
삭시 톡신 및 그 유도체는 조류로부터 생물 반응기에서 제조 될 수 있다. 두 유도체, 네오삭시톡신(NeoSTX)과 데카르바모일(decarbamoyl), 삭시톡신은 생산 과정과 효능면에서 장점이 있다. 연구는 NeoSTX 포함 삭시 톡신 시리즈의 여러 구성원과 쥐의 좌골 신경 차단을 조사 NeoSTX (Kohane, et al., Reg. Anesth. Pain Med., 2000;25:52-9). 삭시 톡신이 두 파생 상품 모두 현저하게 상승 차단과 부피바카인또는 에피네프린과 결합 연장 차단 (생체 내에서 쥐의 좌골 신경 1-2 일)을 얻었다.
Neosaxitoxin 및 decarbamoyl 삭시 톡신은 잠재적으로 더 강력하고 제제 삭시 톡신을 통해 장점을 가질 수 있다. Neosaxitoxin (NeoSTX)는 오랜 기간 국소 anesthetic (Rodriguez-Navarro, et al., Anesthesiology, 2007;106:339-45; Rodriguez-Navarro, et al., Neurotox. Res., 2009;16:408-15; Rodriguez-Navarro, et al., Reg. Anesth. Pain Med., 2011;36:103-9). 부피바카인더 많은 결과로 및 제 1 단계 연구 그 조합을 보여 주었다 : 인간 자원 봉사자의 피하 침윤의 1 단계 연구는 NeoSTX 효과적인 피부 지각 감퇴 (Rodriguez-Navarro, et al., Anesthesiology, 2007;106:339-45; Rodriguez-Navarro, et al., Neurotox. Res., 2009;16:408-15; Rodriguez-Navarro, et al., Reg. Anesth. Pain Med., 2011;36:103-9). 부위 1 나트륨 채널 차단제의 바람직한 소스는 Proteus, Chile에 의해 생성된 네오삭시톡신이다.
나 국소 마취제
본원에서 사용 된 용어 "마취"는 로컬 마비 또는 통증 완화를 제공하는 약물을 의미한다. 이용 될 수 있은 국소 마취제의 클래스는 리도카인, prilocaine, 부피바카인 인, mepivacaine 및 고리 계 또는 아민의 질소에 다양한 치환체를 갖는 관련된 국소 마취제 화합물로서 aminoacylanilide의 화합물; 이러한 프로 카인, 클로로 프로, propoxycaine, hexylcaine, tetracaine에, cyclomethycaine, benoxinate, butacaine, proparacaine, 국소 마취제 및 관련 화합물과 같은 아미노 벤조 에이트 화합물; 코카인과 관련된 국소 마취 화합물; 이러한 diperodon 국소 마취제 및 관련 화합물과 같은 아미노 카보네이트 화합물; 이러한 phenacaine 마취제 및 관련 화합물과 같은 N-phenylamidine 화합물; N-아미노 같은 디부 카인과 관련된 국소 마취 화합물 등의 화합물 가운데; 이러한 falicaine, 디 클로 닌과 관련된 국소 마취 화합물과 같은 아미노 케톤 화합물; 이러한 프라 목신, dimethisoquien, 국소 마취제 및 관련 화합물과 같은 아미노 에테르 화합물. 선호하는 국소 마취제는 국소 마취제의 혈관 수축 활동이 조금 더 감각 선택적이다 바람직, tetracaine에, 그리고 ropivacaine, 여기서 가장 바람직 부피바카인으로, 부피바카인의 levoenantiomer가 바람직하다, 아미노 아미드 및 아미노 에스테르이다.
다른 사이트와 수술의 다른 유형의 주어진 때 이러한 약물은 통증 완화의 6-10시간 평균. 많은 유형의 수술의 경우, 2-3 일 지속 통증의 지속 기간을 갖는 것이 바람직하다. NeoSTX과 함께 사용하기 편리한 국소 마취제는 부피바카인, ropivacaine, tetracaine에와 levobupivacaine 있다. 부피바카인 인은 특히 긴 연기와 강력한 국소 마취제이다. 그것의 다른 장점은 부분 모터 봉쇄하지 않고 충분한 감각 마취, 넓은 가용성을 포함한다.
C. 혈관 수축제
유용한 혈관 수축제는 그 혈류를 제한하고, 이에 의해 이들이 투여되는 영역에 주입 된 약물을 유지하기 위해 로컬로 작용된다. 이것은 실질적으로 전신 독성을 감소시키는 효과를 갖는다. 바람직한 혈관 수축제는 에피네프린과 같은 phenylepinephrine 알파 아드레날린 수용체에 작용하는 것들이다. 다른 약물과 염료는 부피바카인과 levobupivacaine 등의 부작용으로 vasoconstrict.
D. 첨가제와 방부제
제제는 또한 방부제, pH 조정제, 산화 방지제, 및 등장 화제를 함유 할 수 있다.
바람직한 실시 예에서 마취는 임의로 방부제를 함유하는, 식염수, 또는 산성 완충 용액으로 제제화된다. 로컬 또는 서방 캐리어는 이용될 수 있지만, 바람직하지 않다.
E. 투약 단위(dosage unit; 투여 단위, 투여 단위 용량)
바람직한 구체 예에서, NeoSTX, 부피바카인 에피네프린 및 임의로는 수용액 중에서 튜브에 제공된다. 이전 및 아래에 설명 된 바와 같이, 제제의 종류에 따라, 유리 병은 크기 15의 범위 일 수 있다 - 40 MLS, 1 내지 3 튜브는 서로 다른 상황에서 단일 환자에 사용될 수 있다. 다른 실시 예에서, NeoSTX, 국소 마취제, 혈관 수축제 및 선택적으로, 임의로 후, 동결 건조 및 재수 사용 전에 조합, 하나 이상의 바이알에 제공된다. 40 MLS -이 제 2 실시 예를 들어, 기본 유리 병 크기는 5에 이르기까지 다양 할 수 있다.
III. 제형 및 투여량(formulation and dosage)
동물과 인간의 연구는 인간의 치료에 효과적인 투여량 및 볼륨을 결정해야 한다. 예를 들어, 생체 내에서 (Kohane, et al., Reg. Anesth. Pain Med., 2000; 25: 52-9)).
다음과 같은 원칙은 국소 마취제 투여, 볼륨 및 농도에 대한 제한을 부과.
다른 임상 상황은 국소 마취의 안전성과 효능에 다른 요구를 배치한다.
전신 안전성 부피바카인, NeoSTX, 또는 다른 국소 마취제의 총 투여량 (mg의 또는 밀리그램/kg)에 대한 상한을 결정한다. 거기 등 흡수, 혈류의 시간 경과에 기초하여 허용 가능한 총 용량의 작은 차이가 있지만 전체적인 각 국소 마취제는 최대 허용 총 도즈를 갖는다. 여기에 설명 된 바와 같이, NeoSTX 및 부피바카인과 함께 에피네프린의 포함은 효능과 전신 안전, 더 큰 용량 또는 더 큰 볼륨을 허용하고 통증 완화의 긴 지속 시간을 제공을 증가시킨다. 그러나, 에피네프린이 과도한 혈관 수축으로 피해야 한다 신체의 일부 지역이 있다. 이러한 음경 주위에 손가락과 발가락 주위에 주사를 포함한다. 따라서, 다른 임상 용도를 들어, 에피네프린과 함께하지 않고 두 제형을 개발하는 것이 중요하다.
신체의 국소 영역에서, 국소 마취제의 충분한 지방 조직 농도 심성 전송을 차단할 필요가있다. 진통을 제공하기에 충분한 소정의 위치에서 하나 이상의 약물의 최저 농도는 로컬 "최소 유효 농도"또는 MEC 불린다.
따라서, 큰 조직의 볼륨으로 침투를 필요로 임상 상황은 작은 조직 볼륨을 포함하는 임상 상황보다 MEC에서 이상 국소 마취제의 큰 전체 볼륨을 필요로한다. MEC는 다른 위치에 있는 유사한 경우, 더 큰 조직의 볼륨은 작은 조직 볼륨보다 더 큰 총 용량을 필요로 한다.
1 단계 인간 임상 시험에서 염분과 NeoSTX-bupivacaine- 조합 NeoSTX를 들어, 온화한 따끔 거림 및/또는 손가락, 입술과 혀의 마비를 포함한 전신 증상이, 10 mcg 총 작게 NeoSTX의 용량에서 발생한 것을 예상치 못한 . 이러한 현상은 10 ~ 용량으로 가벼운 있었다 - 15 mcg,하지만 정도 증가하고 용량이 40 mcg에 증가 하였다으로 일시적인 메스꺼움을 동반했다. 따끔 거림과 구토가 인간이 아닌 데이터에서 알 수있는하지 않았기 때문에 이러한 현상이 예기치 않은 것이다. (도 6 참조) 30 mcg -이 사람의 연구는 또한 NeoSTX - 부피바카인에 에피네프린의 추가가 극적으로 10 NeoSTX의 용량 범위에서 이러한 증상의 발생을 감소 것을 보여 주었다. 따라서, 에피네프린이 따끔 거림 및 구토를 방지하기 위해 그 농도에서 필요하다고 이전 데이터에서 알 수있는 방법이 없을 것이다. 인간의 1 단계 시험에서, 에피네프린은 극적으로 NeoSTX + BPV에서 차단의 지속 시간을 증가시킨다.
일부 임상 환경에서, 이러한 효과는 바람직하지 않은, 심지어 위험 신체의 다른 위치에 무감각하거나 약한 전파를 방지하기 위해, 국소 마취제의 (즉, 더 큰 20보다 MLS)를 대량으로 제공하지 않는 것이 중요하다. 예를 들어, 상완 신경총 interscalene 차단 20 ㎖보다 큰 볼륨의 주입은, 어깨 수술에 사용되는 바와 같이,로 액체의 흡인 쉰 목소리 및 위험을 만들어 목에 분포 후두 주변 신경 유출의 위험을 증가 기관. 마찬가지로, 요추 교감 신경 차단을 위해 20 ㎖보다 큰 볼륨으로 인해 다리의 주요 근육에 신경을 마비 임시 다리 약점에 대한 관련 위험, 체세포 신경 유출의 위험을 증가시킨다. 매우 큰 볼륨을 사용하지 않는 다른 설정에서, 일부 조직은 적용되지 않으며, 그 결과는 불충분 한 통증 완화될 것이다. 다음의 예는 아래에 인용된다.
인간의 임상 시험은 이전에 사이트 1 나트륨 채널 차단제에 대한 알려진 무엇을 기반으로 예측하지 않았다 특정 투여 고려 사항을 발견했다. 이들 중 일부는 지방/지역 국소 마취 현재 기존의 지혜와 임상에 위배된다. 이러한 고려는 또한 예상되지 않은 방식으로, 인간에서 안전하게 사용될 수있는 특정 제형에 영향.
래트에서, 검출 가능한 신경 봉쇄 테이트 0.1 mL에보다 30 μM에서 시작 (Kohane, 등, RAPM, 25 (1) : 1부터 1백7까지 (2000)), 약 1 μg의 복용량에 상당 70kg 인간에 약 270 μg의의 복용량을 것 350g 쥐. 실시 예 1에서와 추가 연구에 설명 된 바와 같이, 투여량 반응은 염수, NeoSTX-부피바카인 및 NeoSTX-부피바카인 - 에피네프린에 NeoSTX를 이용한 국소 마취에 대한 래트에서 판정 (도 1, 2, 4 참조, 5)이었다. 0.2 %의 농도는 부피바카인 쥐 및 인간 연구 모두에서 동일했다. 쥐에서 NeoSTX-부피바카인 조합은 단독으로 만 최소 3 mcg/kg의 NeoSTX 량 달성 된 2 mcg/kg, 신뢰성과 강력한 연장의 NeoSTX 량에 부피바카인에 비해 봉쇄의 일치 또는 통계적으로 무의미한 연장했다. 이러한 연구는 0.3 ml를 주입 부피를 이용하여 수행 하였다. 쥐 '가중치 (약 250 GM)에 기초하여,이 주사를 3 mcg의 NeoSTX 선량은/kg 2.5 mcg/㎖에서 injectates NeoSTX 농도에 대응한다.
반면, 인간의 1 단계 시험에서, NeoSTX-부피바카인 조합을 사용하여, 그것은 NeoSTX가 (이 성인 인간에 대한 대략 0.07 mcg/kg)의 낮은 5로 mcg 도스 것을 발견 우수한 주었다, 즉 4 배, 차단의 연장을 비교 단독으로 부피바카인 (도 7)에, 10 MLS의 주입량, 이것은 즉, 0.5 mcg/㎖, 5 mcg/10 MLS의 NeoSTX 농도를 사용하여 인간의 NeoSTX - 부피바카인 조합 NeoSTX에 대한 매우 강력한 차단 연장 효과를 나타낸다 .
따라서, 인간의 NeoSTX 적어도 낮은 40 배와 NeoSTX 농도 이상 발견 된 해당 효과적인 NeoSTX 무게 스케일 용량과 농도보다 낮은 5 배 무게 스케일 NeoSTX 용량에 NeoSTX-부피바카인 조합 안정적인 차단 연장을 생산 쥐. 동물은 매우 중요한 독성을 유발하지 않는 증상으로 심문을 할 수 없기 때문에 약물 투여에 대한 일정 및 수술 특정 유형의 주장 농도의 결과 특정 범위는 종래 기술에서 파생 할 수 없다. 구체적으로는 전신 증상이 따끔 거림, 입술, 손가락과 혀의 마비, 과체중 조절 용량에 결국 오심 발생을 포함하는 것이 NeoSTX의 인간 연구에서 발견되었다 (15-40 mcg, 또는 약 0.2-0.6 mcg/kg)까지 그 쥐 연구에 사용 아래 5, 따끔 거림, 마비 및 구토가 기존의 국소 마취제에서 임박한 독성 및 마비 성 패류 중독에서 모두 발견된다 (2-5 mcg /KG), 1 도면을 참조한다.
요약하면:
이러한 낮은 용량에서 이러한 증상의 발생은 이전의 쥐 또는 NeoSTX를 사용하여 인간의 연구에 의해 예상되지 않았다.
NeoSTX를 들어, 증상은 지금까지 이러한 약점 또는 손상 호흡 측정으로 측정 가능한 생리 학적 효과를 복용 아래에 발생한다. 이러한 현상은 더욱 마취 된 환자에 비해 깨어 과목 NeoSTX-부피바카인의 최대 용량을 제한한다.
NeoSTX의 증상과 유사한 증상이 부피바카인의 과도한 투약 발생할 경우에 비해 위험을 의미한다. 부피바카인 하나의 흥분을하게되면 확률은 하나가 곧 발작, 부정맥 또는 심장 마비를 해야한다 그 중 하나이다. 이 NeoSTX의 경우에는 해당되지 않는다.
에피네프린은 극적으로 2 방향의 조합과 비교하여 이들 3 방향의 조합에서 높은 선량 NeoSTX 내약성을 허용하는, 이러한 증상의 중증도를 감소시킨다.
약물 투여에 대한 일정 농도의 결과 특정 범위는 국소 마취제를 투여에 전 세계적으로 실시되는 것과 반대되는 수술의 특정 유형에 대한 주장했다. 전신 독성은 거의 인젝의 볼륨이 필요하지 않음에 대한 농도의 조정을 설명하기 때문에, 기존의 국소 마취제 사용에 제한하는 기능이다. NeoSTX 및 유사 화합물의 사용은 약액 자체의 조성의 변화가 요구되는 다른 접근법을 필요로 한다.
임상 상황의 다른 유형에 대해 최적화 제형이 개발되었다.
"높은 볼륨 침투 진통".
성인 인간 120 mL 및 0.5 - (35)의 대량 사용을위한 투여 제형 어린 1.8 ㎖/kg을, 활성제로서 0.1 % 농도 범위에서 부피바카인의 삼방 조합을 포함한다 (1 mg/㎖) 0.25 % (2.5 mg/㎖) 성인 또는 2.5 밀리그램/소아 kg 단위 이하 225 mg의 총 전신 부피바카인 용량을 제공; 1 mcg/㎖, 3.5의 총 전신 투여주는 - - 성인 100 mcg 0.05 - 0.1 mcg/㎖의 농도 범위에서 NeoSTX 2 mcg/㎖의 농도 범위에서 1.5 마이크로 그램/소아 kg을, 에피네프린 ( 1 : 일반적인 용어로 50 만) 10 mcg/㎖ (1 : 100,000). 이 제제의 일반적인 사용은 전체 길이 열려 개복술, 흉 복부 절개, 또는 측면 절개에 대한 큰 수술 상처의 세 가지 또는 4 층의 침투에 대한 것이다. 이러한 작업 중 일부는 다음과 같다 : 제왕 배달, 열린 자궁 절제술, 식도-위 절제술, 신장 절제술, 또는 colectomies 큰 복부 암 수술을. 고관절 교체 (고관절 치환술) 및 슬관절 교체 (무릎 인공 관절 치환술)에 대한 상처 침투 이러한 제형에 적합 사용하는 것이다. 이 제제의 일반적인 사용은 전체 길이 열린 개복 수술에 대한 수술 상처의 세 가지 또는 네 개의 층의 침투, 흉 복부 절개, 또는 측면 절개이다.
"중간 볼륨, 중간 기간".
소아에서 0.6 ㎖/kg - 성인 40 ml의 0.2이 -이 용도는 총 약 15의 볼륨을 포함한다. 이러한 응용 프로그램에서, 볼륨은 원치 않는 대상에 파급을 방지하기 위해 비교적 낮게 유지해야한다. 예를 들어, 어깨 수술, 상완 신경총의 interscalene 차단은 일반적으로 사용된다. 초음파 지침은 정확한 배치를 위해 바늘을 사용하고, 총 부피가 예컨대 (후두의 기능에 영향을 미치는) 재발 후두 신경과 같은 원치 않는 대상에 유출하는 것을 방지하는 효과가 있다. 현재 사용할 수있는 차단은 일반적으로 10 시간 지속, 드물게 15-18시간까지. 이것은 종종 야간까지 마지막 차단, 환자는 처음 수술 후 밤에 심한 통증을 가지고 있다는 것을 의미한다.
이 요법에서는, 차단이 안정적으로 (즉 첫날 통해 얻을) 적어도 24 시간 동안 진통을 제조하고, 48까지하는 것이 바람직하다 - 72 시간 있지만 차단의 조밀 모터 차단 및 광 - 접촉 구성 요소 환자가 수술 후 하루 (상완 신경총 차단) 팔과 손 또는 (대퇴골, 요추 신경총, 또는 좌골 차단) 다리의 이동성을 가질 수 있도록 약 24시간까지 감소되어야 한다.
15~50 ㎖가 매체 볼륨 사용 제제를 투여 활성제로서, 0.125 %의 농도 범위에서 부피바카인 인의 조합을 포함한다 - 이내의 성인의 전신 투여량을 주고, - (3 mg/㎖ 1.25) 0.3 % 150 mg의 (소아 이하 2 mg/kg), NeoSTX 0.2에서 농도 범위 - 2 mcg/㎖, 7 성인에서 전신 투여를주는 - 100 mcg (0.1 - 소아 1.5 mcg는/kg), 및 10 mcg/㎖ (100,000 <1) - 0에서 농도 범위 에피네프린.
적당한 볼륨 제형의 의도 된 용도의 대부분은 말초 신경 차단 또는 신경총 차단 (신경초 주입)뿐만 아니라 침윤 (수술 상처 층을 따라 주사)를 모두 포함한다. 이 제제의 사용은 어깨, 손 또는 팔 수술, 서혜부 탈장 수리 침투 또는 ilio - 사타구니/ilio - 하복 차단, hypospadias 수리, 슬관절 교체 또는 전방 십자 인대 수리 대퇴 차단, 열기 늑간 신경 차단 음경 차단을 포함 가슴 수술, 또는 다리 절단 또는 발과 발목 수술 대퇴 및 좌골 신경 차단. 고관절 수술, 이는 척추 신경총 차단과 하부 용적 좌골 차단을 포함 할 수 있다. 이 제제는 관절 치환 수술 고관절 또는 무릎 관절에 대한 신경 (대퇴 및 좌골, 요추 신경총 및 좌골) 차단에 사용될 수 있다.
특히 말초 신경 차단 및 신경총 차단이 사용 가능 매체 볼륨의 일부를 들어, 높은 우선 순위는 세 가지 기능을 제공한다 :
3의 기간에 대한 수술 마취 (거의 완전한 무감각) - 최소 24 시간의 기간 동안 수술 후 12 시간, 무통 (연장 통증 완화), 모터 차단 회복을 보장하는 것은 시간 프레임에 의해 사지 운동에 약간의 힘을 허용하는 동안 24-48시간의 (24)에서 모터 차단의 복구에 대한 요구 사항을 기반으로 팔과 다리에 모터 효과 말초 신경 차단과 신경총 차단의 경우, - 다음 표에 설명 된대로 48 시간, 에피네프린없이 NeoSTX-부피바카인과 제형은, 이상적일 것 같다.
"저용량, 긴 시간"
이 제형은 매우 장기간 효과를 설계 사항이며, 볼륨이 작게 유지 될 수있는 다른 사이트로 유출을 방지하기 위해. 예는 요추 복합 부위 통증 증후군/반사 교감 신경 영양 장애 또는 다리 또는 췌장의 췌장염 또는 암 복강 신경총 차단에 대한 혈관 기능 부전에 대한 교감 신경 차단한다.
요추 교감 봉쇄를 들어, 주입은 다리 혈관 수축 신경의 생성을 차단하는기를 행한다. 이들 신경이 차단되는 경우, 결과는 다리의 혈류 증가 및 특정 질환에서 통증이 감소된다. 다리가 약한 만들 것 요추 신경 얼기의 체세포 신경에 파급을 방지하기 위해 -이 신경 블록, 볼륨 (20 MLS 8을 선호) 상대적으로 낮아야한다. 그러나, 매체 볼륨 중간 기간 달리 소량의 투시를 사용하여 수행 될 때, 아주 소량의 감각 또는 모터 블록이 있기 때문에, 마지막으로 최대한 오랫동안 블록의 유형을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 세 구성 요소의 상대적으로 높은 농도의 적어도 나흘 교감 봉쇄 증가 로컬 혈류의 지속 기간을 달성하기 위해이 애플리케이션에 사용한다.
15 ml의 투여 성인 조직 부피바카인 투여를 제공 - 5 항 - (5 mg/㎖ 2.5), 0.5 % - 저용량, 긴 지속 시간에 대한 투여 제형은 활성제로서 0.25 %의 농도에서 부피바카인 인의 조합을 포함한다 더 이상 75 mg을, NeoSTX 농도 범위에서 0.5-5 mcg/㎖, 5 항에있어서, - 2.5에서 농도 범위에서 75 mcg 및 에피네프린 - - 15 ml를 투여 5의 성인에서 전신 투여를 제공 10 mcg/㎖ (1 : 500,000 - 1 : 100,000). 예는 요추 복합 부위 통증 증후군/반사 교감 신경 영양 장애 또는 다리 또는 췌장의 췌장염 또는 암 복강 신경총 차단에 대한 혈관 기능 부전에 대한 교감 신경 차단한다.
이는 소량의 투시를 사용하여 수행 될 때, 거의 감각 또는 모터 블록이 있기 때문에, 최근 가능한 한 길게 블록의 유형을 갖는 것이 바람직하다. 아마도 4 일 이상 및 - 따라서, 세 구성 요소의 상대적으로 높은 농도의 적어도 3 교감 봉쇄 증가 로컬 혈류의 지속 기간을 달성하기 위해이 애플리케이션에 사용한다. 빠른 모터 복구가 낮은 다리 절단 용으로, 문제가 되지 않는 곳이 저용량을 포함할 수 있은 다른 응용 프로그램은, 오랜 기간 사용 연장 기간의 좌골 신경의 봉쇄를 포함한다.
NeoSTX + BPV의 두 약물 조합
덜 안정적 봉쇄 약 48 시간까지의 추가 처리없이 이어서 외과 등급 신경 블록 6-12 시간 제공 비서방화제는 바람직하다. 이전 기간은 유용 할 것이다 내부에 작동뿐만 아니라 즉각적인 수술 후 기간에; 후자는 통증을 감소 제공 치유가 진행됨에 따라 관련 본문 부분의 사용을 증가 할 수 있다. NeoSTX + BPV는 블록의 기간을 생성 할 수 있다.
본 발명은 비 제한적인 실시예를 참조함으로써 더욱 이해될 것이다.
실시예 1 : Neosaxitoxin (NeoSTX) 부피바카인과 독성의 증가없이 임상 시험에서 오랜 기간 지역 진통제를 제공한다.
피하 주사를 사용하는 양에 NeoSTX의 최근 연구는 부피바카인은 NeoSTX에서 호흡 또는 신경 근육 독성의 대리 조치를 악화하지 않은 것으로 나타났다. 별도의 모델에서, NeoSTX의 고의적 정맥 주입 부피바카인의 비교 이전의 연구에 비해 훨씬 덜 현저하게 약간의 심혈 관계 독성을 보여 주었다. 본 연구는 또한 쥐의 좌골 신경 차단의 신경 행동 조치뿐만 아니라, 이러한 조합의 지역 및 전신 독성에 NeoSTX 및 NeoSTX-부피바카인 조합의 용량 반응을 조사한다. 이 실험은 계획 1 단계 임상 시험에서 임상 적 사용을 위해 제조 NeoSTX 제제를 사용하여 임상 시험용 신약 신청을위한 전임상 연구로 수행되었다.
가설은 다음과 같았다 : 1) 고정 NeoSTX의 용량에서, 부피바카인의 추가는 강도와 쥐의 좌골 신경 차단의 지속 시간을 증가; 2) 존재 또는 부피바카인, 강도와 NeoSTX 용량과 블록 증가의 지속 시간의 부재; 3) 생리 식염수 또는 쥐의 좌골 신경에 부피바카인과 함께)에 NeoSTX (의 조직학적 효과는 차량 또는 치료 신경과는 통계적으로 다른 의도 용량 범위 양성하고 있지 않으며, 4) 빠른 실수로 정맥 주입의 모델에서, NeoSTX 및 부피바카인 별도로 별개의 시간 코스와 호흡 및 심전도 엔드 포인트를 생성한다. 보다 신속하고 NeoSTX 부피바카인 개발 전신 독성 모두의 전체 농도를 조합하여 (즉, 짧은 주입 시간 및 하부 누적 복용량) 동안 각 구성 요소의 절반이 개발 독성 농도 조합 더 느리게, 즉 큰 누적 복용량.
재료 및 방법
방법 : NeoSTX, 0.25 % bupivacaine을, 또는 이들의 조합은 흰쥐에 좌골 신경 주사로 투여했다. 감각 - 생체 방어 기능은 열판과 프레이 필라멘트 실험에 의해 평가 하였다. 모터 고유 감각 기능이 신전 자세 추력에 의해 평가 하였다. 일주일 후, 좌골 신경은 절개하고, 조직 학적으로 독성에 대해 조사 하였다. LD50은 좌골 주사 후 NeoSTX과 NeoSTX-부피바카인 조합을 계산 하였다. 그들은 호흡 및 심전도 엔드 포인트에 도달 할 때까지 자발적으로 쥐 호흡, 실수로 정맥 과다 복용, 마취 이소 플루 란을 모델링하기 위해 조합을 혼자, 단독으로 부피바카인을 하나 NeoSTX의 주입을받은, 또는 NeoSTX - 부피바카인.
약제
좌골 신경 주입 모델에서 약물 실험 당일 제조하고 테이트 부피 0.3mL로 고정 하였다. NeoSTX (테우스 SA, 칠레) 미생물 학적 안전에 하버드위원회 준수, 어린이 병원 보스턴 안전 표준에 따라 운송 및 보관 하였다. NeoSTX 주식은 pH가 4.5에서 neosaxitoxin의 20mcg/㎖가 포함되어 있다.
NeoSTX는 0.9 % 식염수 또는 부피바카인 염산염 (SENSORCAINEㄾ, APP 제약,의 Schaumberg, IL)에 희석시켰다. 어느 부피바카인 5 mg/㎖ (0.5 % 또는 부피바카인 인 2.5 mg/㎖ (0.25 %)을 부피바카인의 의도 된 최종 NeoSTX 농도에 따라 상업적 바이알에 2 mg/㎖의 최종 부피바카인 농도 (0.2 %)에 도달하는 데 사용 된 . 다음과 같이 최종 injectates IV 과다 복용 모델 주입 농도가 있었다: 부피바카인 2 mg/㎖, NeoSTX 1.88 mcg/㎖, 전체 농도의 조합을 bupivacaine을 2 mg/㎖ 및 NeoSTX 1.88 mcg/㎖, 반 농도 조합 : 부피바카인 1 mg/㎖과 NeoSTX 0.94 mcg/㎖. 주입 속도를 일정 중량 스케일링 약물 전달 속도의 전달을 보장하기 위해 동물의 중량에 따라 조정된다. 이와 같이, 단일 약물, 부피바카인 인은 3.2 mg/kg/분 NeoSTX 투여되었을 때 3 mcg/kg/분. 전체 용량 결합 동물로서 모두 부피바카인 3.2 mg/kg/분 NeoSTX을 획득 3 mcg/kg/분, 반 - 투여 조합 동물은 1.6 mg/kg/분으로 부피바카인을 수신하면서 NeoSTX 1.5 mcg/kg/분) 모든 동물은 1.6 ㎖/kg/분의 일정한 중량 스케일 유체 투여 속도를 받았다.
동물 관리
수컷 스프 라그 - 돌리 래트를 찰스 리버 실험실 (윌 밍턴, MA)로부터 수득 하였다 : 젊은 성인 IV 과다 모델 좌골 주입 동물 모델 및 325~400g 채용 하였다 200-250g 계량. 동물에 대한 걱정과 어린이 병원에서 기관 동물 케어 및 사용위원회에 의해 승인 된 프로토콜을 준수 희생되었다. 처리 절차는 시험 패러다임 동물 습관화 및 스트레스 - 유도 된 통증을 최소화하기 위해 개발되었다.
좌골 주입
쥐 간단히 코 콘에 의해 이소 플루 란 마취 하였다. 바늘은 전내 방향으로 가리키는, 대 전자에 후 내측 소개되었다. 뼈가 연락을 한 후, 용액 0.3 mL를 주입 하였다. 왼발 항상 블록에 사용 하였다 오른쪽은 전신 독성의 제어 및 측정 (. : 119-131 Kohane, 등, 마취 통증 의학과, 1998)을 역임.
신경 행동 검사
Thalhammer 등을 변형 신경 행동 평가 배터리. 그 감각 생체 방어 및 모터 고유 감각 장애의 조치 기간 및 좌골 신경 주위 주입 다음 봉쇄의 강도를 평가하기 위해 사용 (Thalhammer, 등, 마취 통증 의학과, 1995; 82 :. 1013-1025)가 사용되었다. 수사관들은 선량 및 치료 할당하는 눈을 멀게했다. 감각은 제 프레이 필라멘트 (VF) 테스트 (터치 관능 시험 평가자, 노스 코스트 의료 사, CA)를 사용하여 평가 하였다. 와이어 메쉬 케이지에 대한 간단한 요법 이니 후 상승하는 힘의 프레이 머리카락은 발 철수의 관찰 될 때까지 적용되었다. 케어는 좌골 신경에 의해 신뢰할 수있는 신경 분포를 수신 측면 발바닥 표면에 필라멘트를 적용 하였다. 필라멘트는 철수가 관찰 될 때까지 확대 시리즈에 적용 또는 한 300g의 최대에 도달 할 때까지 (Yahalom, 등, 마취 통증 의학과, 2011; 114 (6) :. 1,325에서 1,335 사이). 그램 신근 체위 추력 (EPT)의 강도 등, Kohane에 설명 된대로 섭씨 측정 하였다 56도에서 핫 플레이트 세트에서 철수에 균형과 시간에 작용. (Kohane 2000)
신경 행동 측정은 1 일 후 모터 복구까지 2 일째 모든 4H에 미리 주입 기준선 15 분, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12 시간에 수행 하였다. 각 시점에서, EPT 력과 핫 플레이트 잠복의 3 회 측정하고 평균을 취 하였다. 이 패러다임을 사용하여 사이트 1 나트륨 차단제의 이전 연구는 더 높은 용량은 전신 마취 및/또는 전신 약점을 반영, 신경 행동 조치의 과도 반대측 손상을 일으킬 것으로 나타났다 (Kohane, 등, 등록 Anesth 고통 메드 2001;.... 26 ( 3) 239-45).
이전의 연구에서, 부피바카인 2.5 mg/㎖의 0.3 mL를 주사는 동물의> 98 %에 대한 (이 단락의 뒷부분에 정의 된 컷오프 기준) 전체 블록의 결과. 분석에서, 시험 제제와 불완전 블록이 그 용량의 진정한 약리 효과보다는 기술적 주입 실패를 반영한다는 가정이 이루어졌다. 7S를 신전 자세 추력에 대한 열 대기 시간, 40g의 경우 : 이전 작업 고용 단절은 감각 모터 블록 달성으로 동물을 한정. 50 % 회복으로 정의 7S 및 컷오프에 도달하지 않은 경우, 다음 기간이 제로 간주 차단 하였다. 그것은 잠재적 인 임상 적 의미의 감각과 운동 장애의 정도를 할인 할 수 있다 이러한 단절의 사용을 발견했다. 차량 분사가 (각각, 0.8S 8 세대) calcuated이 값은 열판 및 EPT 블록에 대한 임계 값으로 사용 된 후,이 컷 오프시 15 분 기준에서 큰 변화를 향상시킬 수 있다. 차단 임계 값은 프레이 테스트 60g 것으로 간주 하였다. 복구는 같은 값을 반환로 정의하였다.
조직학적 절차
2.5% 글루 타르 알데히드 1.25를 포함하는 수정 - Karnovsky 정착액 200ml의에 의해 주입 된 0.9 %의 식염수 100 ㎖, 다음 : 이레 좌골 주사 후, 쥐 펜 토바 비탈 (150 mg/kg)의 과다 복용을 부여하고 (rongeur)로 고정 두 단계로 0.1M 인산 버퍼 % 파라 포름 알데히드. 좌우의 좌골 신경은 해부하고 4 ℃에서 묽은 정착액에 저장 하였다. 좌골 조직은 반 얇은 섹션을 절단하고 톨루이딘 블루 염색, 표준 산화 오스뮴 전자 현미경 프로토콜을 사용하여 플라스틱을 포함 하였다. 섹션 & Estebe 마이어스 점수 시스템을 사용하여, 숙련 신경학 (GC)로 분석 하였다; 이 신경 과학자에 걸쳐 그룹 할당 멀게 남았다(Estebe, 마취 통증 의학과, 2004; 100 : 1,519에서 25 사이).
좌골 신경 주위 주입과 전신 독성.
치사 독성은 위의 "신경 행동 학적 검사"절에 설명 된대로 왼쪽 뒷다리 좌골 주사 다음 오른쪽 뒷다리 감각 생체 방어 및 모터 고유 감각 장애의 측정에 의해 평가되었다. 높은 단독으로 또는 부피바카인과 함께 NeoSTX의 용량, 무호흡 또는 호흡을 헐떡 개발 된 동물의 수를 증가에서. 웨이크 동물을 포함하는이 패러다임의 고통을 최소화하기 위해, 임의의 동물을 개발 무호흡 또는 헐떡 즉시 복강 내 펜토 바르 비탈 (100 mg/kg)으로 안락사시키고, 이것은 치명적인 이벤트로 하였다. LD50 계산은 아래 통계 절차 섹션에서 설명된다.
정맥 주입과 전신 독성
실수로 정맥 주사를 모델링하기 위해, 이소 플루 란 - 마취, 자발적 호흡 쥐 무 수축의 엔드 포인트까지 약물 함유 용액의 꼬리 정맥 정맥을 통해 주입을 받았다. NeoSTX 일반 (N = 6); (26) 쥐 무작위로 4 개의 그룹에 할당 된 부피바카인 (N = 7); 전체 농도 NeoSTX-부피바카인 조합 (N = 7); 반 농도 NeoSTX-부피바카인 조합 (N = 6) 위의 "약"단원에 설명 된 약물 농도 및 주입 속도를 사용하여. 마취 이소 플루 란 (3)의 흡입에 의해 유도 - 산소 5 %와 코 콘을 통해 이소 플루 란 1 %로 유지했다. 카테터는 0.9 % 식염수 2 ㎖로 플러싱하고 Medfusion 주사기 펌프 (스미스 의료, 세인트 폴, MN)에 접속, 꼬리 정맥에 넣었다. 생체 신호를 모니터링하고, 생리 학적 데이터는 PowerLab의 장비 및 LabChart 소프트웨어 (AD 악기, 시드니, 호주)를 사용하여 지속적으로 인수했다. 기준선 측정은 (후속 오프라인 분석) 일단 모든 모니터링 장비 교정과 접속된다 (ECG는, 온도, 펄스 산소 측정기 베인 회로 압력 변환기, 및 꼬리 정맥 plethysmograph), 꼬리 정맥 액세스 촬영 한 쥐의 안정한 평면에서 유지 1 %에서 마취는 적어도 5 분 동안 산소를 이소 플루 란을 고무. 주입 단락에 기술 된 바와 같이 권리 "마약"위의 즉시 시작 기준 기록의 짧은 기간을 다음과 무 수축에 도달 할 때까지 계속되었다. (1) 무호흡 (베인 회로 탐지 압력 변화), 및 (2) 무 수축 : 분석 일차 종점은 다음과 같이 하였다. 차 엔드 포인트는 있었다 : 서맥 (심장 박동 <270), (심장 차단, 넓은 QRS 군, 이소성 심방 또는 심실 박동, 또는 장기간의 QTc 간격 중 포함) 심전도 파형에 해로운 변화 및 혈량 측정법에 의해 꼬리 동맥 박동의 손실.
통계 절차
모든 측정은 사 분위 범위와 중앙값과 같이 요약 또는 평균의 표준 편차 ㅁ 의미한다. 신경 행동 기능 검사의 변화는 다중 비교에서 페로 니 조정 P 값 (실험의 몽고메리, D., 설계 및 분석, 5 에드. 2001 년, 뉴욕, 뉴욕에 고정 요소로 처리하고 NeoSTX 용량과 비모수 프리드먼 모델에서 평가 하였다 존 와일리 & 아들, 주식 회사). 1 또는 2 mcg의 임상 적 용량의 조합/kg의 맨 - 휘트니 U-테스트를 더 탐구했다. 신경 조직학은 크루스 칼 - 월리스 모델로 분석 하였다. 최대 우도를 이용하여 프로 빗 분석 IV 과다 모델로 프로필 로그 우도 방법에 의해 얻어진 우도 비 95 % 신뢰 구간으로 각각의 약물 치료에 대한 중앙값 치사량 (LD50)을 계산하기 위해 적용하고, 이벤트 데이터에 시간 카플란를 사용하여 정리 하였다 마이어 곡선. 단독으로 부피바카인하는 생존 곡선의 여러 쌍으로 비교가 수행 및 P 미만 0.017가 통계적으로 유의 한 것으로 간주 하였다 값 하였다 (피니, 아치 Toxicol 1985; 56 :..... 215-218; Faraggi, 등, 국가 주의적 메드 2003; 22 : 1,977에서 1,988 사이). 통계 분석은 SPSS 통계 패키지 (버전 19.0, SPSS Inc.의/IBM, 시카고, IL)를 사용하여 수행 하였다.
결과 :
용량의 범위, NeoSTX에 부피바카인의 추가는 단독으로 NeoSTX에 비해 생체 방어 및 모터 propriceptive 기능의 더 강렬하고 더 연장 차단을 일으켰다. 참조 표 7. 조직학적 손상 점수는 전체 Estebe - 마이어스 규모에 평균 0의 IQR 값으로, 모든 그룹에 대해 매우 낮았다. 피하 주사로, NeoSTX에 부피바카인의 추가는 단독으로 NeoSTX에 비해 전신 독성 (LD50)의 증가를 생산하지 않는다. 정맥 주입으로, NeoSTX는 부피바카인 및 이들의 조합은 심전도 엔드 포인트 대 호흡에 도달 서로 다른 시간의 과정을 보여 주었다. 표 8을 참조한다.
신경 행동 조치
차단 강도
도 1A-1F는 부피바카인 인의 존재 또는 부재하에 투여 NeoSTX의 투여 15 분 차단 강도의 의존성을 보여준다. 모든 부피바카인 함유 제제는 그 시점에서 세 가지 행동 조치의 완전한 봉쇄와 관련이 있었다. 부피바카인의 부재하에 단독 미만 또는 3 mcg 동일 NeoSTX의 투여 량/kg 동물의 대부분 불완전한 차단을 생성.
차단의 기간
식염수에 NeoSTX의 주사를받는 동물에 비해, 부피바카인의 추가 열 및 감각 생체 방어 기계 및 모터 고유 수용성 봉쇄 (P <0.001)에서 100 % 회복 시간에 상당한 증가를 생산했다. 결과는도 2A-2F에 나타낸다. 와 부피바카인없이 NeoSTX의 용량을 증가 수신 그룹의 페어 분석 페로 니는 보정, 부피바카인 그룹은 모든 용량 1보다 큰 mcg/kg (도 2A)에서 훨씬 더 차단 기간을 가지고 있음을 보여 주었다.
VF 테스트를위한 - EPT 테스트를 위해, 그리고 1.9h (2.7 1.7) - 핫 플레이트 테스트, 2.2h (2.6 1.8)에 대한 - 단독으로 0.25 % bupivacaine을 주입 후 100 % 복구에 중간 시간 2.2h (2.9 1.9)이었다. 1mcg과 함께 0.25 % bupivacaine을 사출이/NeoSTX kg의 대폭 폰 프레이 (2.8h, 2.2-3.5, P = 0.05)에 100 % 복구 시간을 증가 관해서도 및 EPT 테스트 (3.1h 2.8-3.9, P <0.001) (- 3.5, P = 0.4을 2.5 시간, 2.0), 생체 방어 행동하지만, 핫 플레이트를 100 % 회수 시간을 증가시키지 않았다. 50 % 회복 시간, 시간, 모든 테스트 및 용량에 대해 계산하고 7 시간 50 % 프레이 복구가 상당히 단독으로 부피바카인 (2.5 시간에 비해 1mcg/kg NeoSTX 및 부피바카인 후 동물의 증가 표에 표시된다 1.5 시간에 비해 2.9, 1.5 - - 1.7 EPT와 핫 플레이트 반면, 2.1, P = 0.03)은 유의 한 차이가 없었다. , EPT 응답 (22H, 15-28, P <- 그러나, 부피바카인으로 NeoSTX의 2mcg/kg의 결합은 열판 응답의 100 % 복구에 시간이 중요하고 실질적으로 더 큰 증가 (17.8, P <0.001 10.8h, 9.1)를 발생 0.001), 그리고 프레이 응답 (4.7h, 3-11, P <0.001).
전신 독성
좌골 주사 후 전신 약물 배포를위한 지표로, 신경 행동 조치 uninjected 오른쪽 다리에서 얻었다. 단독 부피바카인에 비해, 부피바카인 NeoSTX 주입 15 분 (P = 0.001) 증가 강도 EPT 블록과 연관된되었지만 크게 열판 또는 프레이 응답 (도 2C, 2E)의 변화와 연관되지 않았다. NeoSTX 용량과 변수로 부피바카인의 존재, 부피바카인 생산 열판 (2A, 2D) 및 3mcg의 용량에서 반대측 사지에서 혼자 부피바카인보다 훨씬 더 큰 EPT (2B, 2E) 봉쇄와 NeoSTX의 조합/사용 페로 니 보정 모델에서 KG (P = 0.011 및 P = 0.038, 각각) 3.5 mcg/kg (P <0.001, P = 0.036, 각각). 관찰 상대적으로 작은 반대편 블록의 경우, 분산 분석 NeoSTX과 NeoSTX 용량이었다 NeoSTX-부피바카인 조합 동물 사이의 반대측 사지에서 100 % 회복 시간에 유의 한 차이를 보이지 않았다 미만 3mcg/kg (도 2E).
LD50 테스트
3mcg/kg NeoSTX 그룹의 사망률의 부재를 감안할 때, 투여 량은 8mcg/kg의 최대 에스컬레이트 하였다. 이 최대 용량은 혼자 두 NeoSTX과 부피바카인과 함께, 투여 30 분 이내에 100 %의 사망률을 얻었다. 모든 동물에서, 죽음은 터미널 무호흡증 때문. 부피바카인과 NeoSTX에 대한 (도 4) - 혼자 NeoSTX 및 5.7 mcg/kg (7.9, 95 % CI = 4.9) - LD50은 4.9 mcg/kg (6.2, 95 % CI = 4.2)로 계산 하였다. 확대 NeoSTX에 걸쳐 크게 증가 치사 (Z는 = 5.82, P <0.001)과 부피바카인을 추가하여 감소 사망률의 효과 (P = 0.06, Z = 1.86) 의미를 접근과 관련 된 측정 범위. 여기에 강조 점은 부피바카인의 공동 관리가 NeoSTX의 전신 독성을 증가보다는 감소한다는 것이다.
신경 조직학
Estebe - 마이어스는 신경 손상의 점수는 좌골 주입 후 매우 양성 조직학적 프로파일을 밝혔다. 모든 처리 조건의 경우, 평균 Estebe - 마이어스 신경 손상 점수는 0 (- 0 IQR 0)이었다. 아니 신경은 모든 치료 그룹과 비 주입 제어 (오른쪽) 좌골 신경 사이에 통계적으로 유의 한 차이가 없었다 3 또는 4의 점수로 평가하지 않았다. 차량 19 0.25 % 일반 (19), 반대측 (비 주입 오른쪽) 16 NeoSTX 1 mcg/식염수 4 kg, NeoSTX 1 mcg/부피바카인 8 kg, NeoSTX 2 mcg/부피바카인 : 검사 신경의 총 숫자는 다음을 포함 KG 식염수 4, NeoSTX 2 mcg/부피바카인 7 kg, NeoSTX 3 mcg/식염수 19 kg, NeoSTX 3 mcg/부피바카인 27 kg, NeoSTX 3.5 mcg/식염수 12 kg, NeoSTX 3.5 mcg/부피바카인 13 kg, NeoSTX 4 mcg/식염수 1 kg, NeoSTX 4 mcg/슬라이드 고의적 인 신경 손상을받은 동물에서 가져온 긍정적 인 제어 신경의 섹션에서 얻었다 눈을 멀게 histologist의 측정 값에 대한 유효성 검사로 부피바카인 6에서 KG (느슨한 결찰 모델 ), 동일한 프로토콜에 따라 처리된다. 이러한 긍정적 인 제어 신경은 모두 3 또는 4의 Estebe - 마이어스 점수, 높은 부상 등급을 받았다.
이 부피바카인으로 NeoSTX을 결합하는 신경 독성을 증가 또는 피하 주사 후 전신 독성 (감소 LD50)을 증가시키지 않고 기간 및 좌골 블록의 안정성을 증가 시킨다는 것을 보여준다.
이 연구는 쥐, NeoSTX와 0.25 %의 부피바카인의 좌골 공동 주사는 신경 독성이나 치사율의 증가없이 열 자극 강도와 생체 방어 봉쇄의 지속 시간을 증가 있음을 보여준다. 부피바카인 인은 3mcg/kg NeoSTX에 추가 될 때, 중량은 약 복용량 스케일링 이전에 사용될 인간 효과적으로 차단 동물의 비율 100 %로 증가하였으며, 그보다 2 배. 부피바카인으로 NeoSTX을 결합 임상 적 용량 (1, 2 mcg/kg)에서 강도와 감각 생체 방어 블록의 지속 시간이 크게 증가되었다.
도에서 4A-C, 쥐의 그룹의 강도와 감각 차단의 지속 시간은 NeoSTX 3 mcg와 NeoSTX 3 mcg/kg (도 4의 (b)), 및 부피바카인 0.2 %로 부피바카인, (도 4A) 0.2 %를 부피바카인 0.2 % 평야를 수신/kg과 에피네프린 5 mcg/㎖ (도 4C). 이 삼방 조합 양방향 결합에 비해 더 강렬하고 장시간 봉쇄를 제공하는 것이 명백하다. 이 삼방 조합 상술 "고용량"와 "매체 볼륨"임상 설정에서 특히 중요하다 양방향 조합보다 강렬하고 장기간 진통을 제공 할 것으로 예측하고있다.
전신 독성의 연구를위한 모델을 사용 하였다. 임상 신경 침윤 또는 봉쇄를 위해 의도 된 근육 (좌골 신경초) 주사 모델, 혈관 외 사이트 전신 독성을 시뮬레이션하기 위해 사용되었다. 이 모델에서, 부피바카인 NeoSTX 함께 공동 주입이 약간 식염수 NeoSTX 같은 투여를 수용 동물에 비해 전신 독성을 감소시킨다. 이 모델에서, 부피바카인 선량 심독성 생산 범위를 밑도는. 죽음의 추정 모드함으로써 NeoSTX의 전신 흡수를 둔화, 주사 부위에서 지방의 혈관 수축에 의해 NeoSTX에서 전신 독성을 줄일 수 있다 호흡 근육 약화와 NeoSTX로 인해 일부 혈관 확장 및 부피바카인에서 이다. 이 추측은 부피바카인 인 및 다른 사이트 -1- 나트륨 채널 차단제의 좌골 신경 주위 주사, 테트로도톡신 다음 래트에서 이전 지역 혈류 실험 공지 로컬 혈관 수축 효과에 기초한다.
약간의 독성을 감소시키면서 부피바카인 공동 주입 NeoSTX에서 효능 및 신경 블록의 지속 시간이 증가하기 때문에, 부피바카인 NeoSTX - 결합 형 NeoSTX 치료 지수에 비해 상당한 개선을 제공한다. 임상 시험을 위해 개발 NeoSTX의 제제는 쥐의 부피바카인보다 긴 기간 좌골 신경 차단을 연장 제공한다. 부피바카인과 공동 주입 혼자 NeoSTX에 비해 신뢰성과 봉쇄의 지속 시간을 향상시킨다.
예 2 : 성인 인간의 임상 1상 연구
칠레, 산티아고, 작은 생명 공학 회사, 테우스 SA 대학의 연구자들은, 우수한 순도, 안정성, 불임 및 비 발열에 효율적으로 임상 등급 NeoSTX을 생산하는 생물 반응기 공정을 개발했다. 전임상 안전성과 생쥐, 쥐, 양의 독성 학적 연구의 일련의 승인 지역 IRB의 감독과 함께 CHB 및 Toxikon 사에서 수행 된 칠레 연구소의 드 건배 Publica (ISP), 의약품 승인을위한 기본 규제 기관 감독은 칠레에서 박사 로드리게스 - 나 바로와 그의 동료들은, 두 1 단계 자원 봉사자 시험 (로드 리 게스 - 바로 수행 한 등, 마취 통증 의학과, 106 :.... 339-345, 2009,로드 리 게스 - 나 바로를, 등, Neurotox 해상도, 2009; 16 :.... 복강경 담낭 절제술 (로드 리 게스 - 나 바로를받은 환자에 대한 장기간 지속 국소 마취제 등 NeoSTX의 408-15)와 두 개의 2 상 임상 시험, 등, 등록 Anesth 고통 메드, 2011, 36 : 103-109 ; 로드리게스 - 나 바로는) 2010년 9월, ESRA 회의에서 프리젠 테이션을 위해 -abstract.
1 단계 자원 봉사자 시험에서 우수한 지역 및 전신 안전 10 또는 50 mcg 생산 된 피부 마비의 용량. 극적으로 심화 및 부피바카인 또는 에피네프린 중 하나와 NeoSTX의 조합 차례로 부피바카인 (로드 리 게스 - 바로, 등보다 더 장기간 피부 마비를 준 혼자 NeoSTX에 비해 피부 마비의 지속 시간을 연장, Neurotox 해상도 2009; 16... : 408-15). 에피네프린의 첨가는 전신 독성을 감소시키고, 감각 봉쇄의 강력한 연장을 생산하고 있다.
이 단계에서 포트 사이트의 침투에 대한 부피바카인 100 mcg NeoSTX을 비교 2 시험 전신 마취하에 복강경 담낭 절제술을받은 환자의 이중 맹검 우월성 시험은 NeoSTX는 부피바카인보다 더 오랜 진통을주고, 환자의 자기보고 글로벌 등급은 더 빠른 표시 수술 후 회복. 현재까지 칠레에서 181 명의 환자는 심각한 부작용없이 임상 시험에서 NeoSTX을 받았다.
최근 인간의 연구 및 복강경 담낭 절제술을받은 환자와 단계 100 mcg 2 연구를 상처 층의 침투를 사용하여 효능, 안전성 및 10 mcg 또는 단계 50 mcg 중 하나와 깨어있는 자원 봉사자와 1 연구를 피부 침투를 사용하여 NeoSTX의 오랜 진통 효과를 입증 일반적으로 기관 내 마취.
깨어있는 자원 봉사자에, 약점에 대한보고는 없었다 호흡기 또는 혈역학 적 이상이 흔적도 없었다, 그러나 무증상 전신 효과의 상세한 대리 조치가 수행되지 않았다.
복강경 담낭 절제술의 임상 시험에서 환자의 경우, 부피바카인에 이중 맹검 비교하여, 주사 제어 환기와 일반 기관 내 마취하에 시행 하였다. 따라서, 증상과 호흡 근육의 강도에 즉각적인 영향을 평가 할 수 없다. 그러나 모든 환자가 수술의 끝에서 뛰어난 호흡 노력을 보여 환자의 아무도 발관 지연 없었다 (수술 시간은 약 1시간했다), 그리고 약점 또는 호흡 저하의 징후는 포스트 마취 관리에 장기 관찰에 언급되지 않았다 단위 (PACU).
그럼에도 불구하고, 수술 환자에서 이러한 2 단계 연구는 마취, 기계적 환기 과목에서 100 mcg 복용 NeoSTX 좋은 전신 안전을 제안하더라도, 그것은 1 연구는 더 정확한 대리 조치를 작은 용량으로 시작 및 사용 에스컬레이션 연구 선량 추가 단계를 수행하는 것이 필수적이었다 무증상 전신 효과의 깨어있는 젊은 성인 남성을 대상으로 (최소한의 부작용 임계 값으로) 안전한 복용량을 선택한다.
재료 및 방법
이 1 단계 연구의 주요 목적은 일반적으로 사용되는 국소 마취제, 부피바카인 및 에피네프린과 함께 피하 주사로 투여, Neosaxitoxin (NeoSTX)의 전신 안전성을 평가 하였다. 이 1 단계 연구의 보조 목적은 지역의 안전을 설정, 부피바카인과 에피네프린과 함께 NeoSTX에 비해 식염수에 NeoSTX의 (열 및 기계적 자극에 무감각) 강도와 피부 감각 봉쇄 기간의 용량 의존성을 설정했고, NeoSTX의 내약성은 피하 주사로 투여 할 때, 그리고 피하 주사 다음 NeoSTX의 약물 동력학을 측정 할 수 있다. 공부 상 더 건강한 젊은 성인 남성 인간의 자원 봉사 과목에서 하위 피부 침투를 통해 NeoSTX의 피부 감각 봉쇄에 대한 체계적이고 지역의 안전과 복용량 응답을 설정하는 탐정 - 실행 FDA IND에서 수행 하였다.
아래에 설명 된 바와 같이, 입술, 혀와 손가락의 따끔 거림은 생리 학적으로 매우 안전 표시 용량에서 발생한다. 이 프로토콜의 개정은 NeoSTX 이후의 2 단계 연구에서 두 복용량 범위를 사용할 것이라는 기대를 반영 깨어 과목에서 최소한의 전신 증상과 수술실에 진정 또는 마취 과목에서 사용하기위한 것이다 두 번째 다소 높은 용량 범위를 생산 한 설정. 이 개정안은 수술실 환경에서 환자의 코호트를 투여 포함하고 따끔 거림이 강렬한 또는 매우 귀찮은 것으로 인식되는 경우 미다 졸람과 저용량 anxiolysis을받을 수 과목을 허용한다. 이는 약물이 수술실 환경에서 사용되는 투여 량 범위에서 안전을 정의하는 것이 중요하다. 연속 투여 에스컬레이션 디자인 그룹 각 용량 단계에서 9 과목으로 사용된다. 이중 맹검 방식으로, 각 과목은 3cm에서 동시에 두 개의 주사를 받았다은 무작위 블록 디자인에 낮은 다리 (종아리), 각 측면에 하나의 후방 측면의 피부에 3cm 사각형 영역을 X. 각 환자는 한면에 0.2 % 만 부피바카인 하나 주입을 받았다. (1) 식염수 위약, 또는 (2) NeoSTX 조합 부피바카인과 에피네프린과 : 다른 측면에서, 그들은이 가능한 솔루션 중 하나를 받았다. 각 투여 량 군에서, 주사 중 하나만 위약을 포함한다.
시험 과목은 젊은 성인 남성이었다. 피하 침투는 25 게이지 1 ㅍ 인치 니들을 사용하여 수행 하였다. 10 ml의 부피는 2 ㎖의 3 ㅧ 3cm 정사각형의 측면 각각에 피하 투여되도록 분산시키고, 2 ml의 대각선에 걸쳐 주어진다.
개인은 5, 10, 15, 20, 30 또는 40 mcg, 0.2 % 및 5 부피바카인 mcg 에피네프린/㎖의 용량으로 NeoSTX 받았다. (1) 전신 흡수를 느리게 전신 혈중 농도를 감소시켜 전신 독성의 위험을 감소시키고, (2) 국소 마취의 지속 시간을 연장하기 : 에피네프린 일상적 두 가지 이유로 국소 마취 주사에 첨가 하였다.
피험자 내 사용은 타측 허가에 부피바카인 식염수 또는 NeoSTX 한쪽에 부피바카인 투여 설계 페어링 및 어느 NeoSTX 피험자 내 또는없이 NeoSTX의 용량을 확대와 피부 통증의 강도와 지속 시간의 비교 현재 사용되는 표준, 부피바카인 0.2 %에 비해 0.2 % 부피바카인의 고정 농도.
또는 부피바카인없이 주어진 각 용량 단계에서 NeoSTX의 함수로 21 CFR 312.32에 정의 된대로 공부이 단계의 주요 결과 측정은 부재 또는 주파수의 존재 및 AES의 등급이다. 이러한 부작용은 NeoSTX로 인해 전신 효과를 측정한다.
디자인은 부작용 심각한 부작용의 가능성을 감소시키면서 전신 효과를위한 임계 값을 정의하기 위한 것이다.
이상 반응 (AE)는 21 CFR 312.32에 기술 된 바와 같이 고려 마약 관련 여부, 인간 Neosaxitoxin의 사용과 관련된 어떤 부적당 한 의료 발생을 의미한다. AE의 각 강도 (등급)은 다음 스케일을 사용하여 평가 하였다 :
(마일드) 1 급 : 보통이다 과도 특별한 처리를 필요로하지 않고, 환자의 일상 생활을 방해하지 않는 경험한다.
(보통) 2 급 : 불편 또는 관심 대상이 일정 수준을 소개하고, 어느 정도 일상 생활을 방해 할 수 있지만, 일반적으로 간단한 치료 방법으로, 개선되는 경험은 (약물 치료를 포함 할 수 있다).
3 급 (중증) : 수용 할 수 없는 또는 참을 수있는 경험은 크게 피사체의 평소 일상 활동을 중단하고, 전신 약물 치료 나 다른 치료를 필요로한다.
4 급은 (생명을 위협하는) : 피사체가 죽음의 급박 한 위험에 원인이 경험을.
5 급 (죽음) : 환자 사망
부피바카인과 에피네프린과 함께 NeoSTX에 대한 검색 결과
완성된 5mcg, 10mcg, 15mcg, 20mcg 30 mcg 수준의 용량 코호트의 전체 평가 및 40mcg 코호트는 (N = 10, 여전히 등록은) 완료되었다. 40mcg 투여에서 깨어 피험자 전신 효과의 높은 비율이 관찰되었다. 이전과 마찬가지로, 이러한 효과는 전신 증상 (지금 구역질 따끔 거림과 마비 등),하지만 임박한 생리 학적 위험의 흔적을 포함한다. 다음 주입 시간의 짧은 기간 (1 시간)에 대한 구토의 존재는 또한 8/10 환자에서 관찰되었다. 환자가 약간 귀찮은 것으로 이 평가 한 날짜. 산소 또는 환기에 손상이 없었다, 흡기 힘이나 폐활량 (호흡 근육의 강도)없이 장애 및 악력, 심장 리듬의 변화없이, 어떠한 저혈압없이 손상.
침투 향후 임상 사용에서,이 가능성이 더 높은 주입량, 예를 들어 30 MLS가 사용된다. 원칙적으로, 고정 된 농도로 주어 졌을 때, 세 번 큰 대략 세 번 주입 국소 마취제 부피 때문에 세번 국소 마취제 투여 량을 필요로하는 수술 부위를 차단한다. 지역의 효능과 기간은 지역 약물 농도에 따라 변화하면서 전신 안전, 총 투여 량에 따라 달라진다. 이 연구는 NeoSTX 30 mcg이 자원 봉사자의 안전 용량 인 것으로 나타났다.
10 ㎖에서 10 mcg 테이트의 총 투여 량으로, 로컬 NeoSTX 농도 30 MLS의 체적 권취 침윤 사용 예상 농도 같다.
높은 용량 NeoSTX (30 mcg) 그룹은 미래의 침투 진통제에 대한 제안 30 ml의 유리 병의 최대 총 투여 량을 제공한다.
도 5a 및도 5b는 감각 블록도를 나타낸다. 이들 축은 본 프레이 필라멘트를 사용하여 기계적 검출 임계 값을 나타낸다. 본 프레이 번호는 대수적으로 가해진 힘의 그램과 관련된다. 숫자> (16)는 매우 조밀 한 감각 블록을 나타낸다. 민수기 10-14 부분 블록을 대표하고 아마 아직도 수술 후 통증의 정도에 기여한다. X 축은 주사 후 시간이다. 오차 막대는 SD를 보여준다.
저림, 마비, 현기증, 메스꺼움, 구토, 0, 5, 10, 15, 20, 30 또는 40 mcg NeoSTX-부피바카인 - 에피네프린의 투여 후 임의 시점에서 :도 6은 전신 증상을 갖는 환자의 비율의 그래프이다. 메스꺼움 40 mcg NeoSTX에서 피험자의 80 %에서 관찰되었다. 어떤 환자는 의료 개입이나 보충 산소를 필요하지 않다. 02 모든 매우 안심을 심전도, 혈압, NIF, VC, 악력을 앉아 있었다. NeoSTX - 식염수와 NeoSTX-부피바카인, 입술의 일시적인 가벼운 따끔 거림은, 혀와 손가락 40 mcg에서 40 mcg 과도 오심과 구토에 상승과 따끔 거림이 증가함에 따라, 10 mcg에서 시작했다. 증상은 통상 1 시간 이내에 해결. 로컬 또는 전신 후유증이 언급하지 않았다.
도 7a 및 도 7b는 위약과 컨트롤 (NO NeoSTX)에 비해 NeoSTX, NeoSTX + 부피바카인, NeoSTX + bupivacaine을 + 에피네프린위한 치밀한 부분 봉쇄 기계 (도 7a)과 차가운 검출 (도 7b)의 임계 값 측정의 그래프들이다 , 시간 시간에.
NeoSTX-부피바카인 인은 더 이상 NeoSTX - 일반 또는 부피바카인 일반보다 기계적, 열 블록을 생산하고 있다. NeoSTX-부피바카인 인은 12 시간 동안 신뢰할 수있는 수술 마취,> 24 시간 동안 신뢰할 수있는 강한 진통제를 제공한다.
기계적인 부분 블록 회수에 기초하여, 우리는 이러한 제제는 말초 신경 블록들에 대해 사용되는 경우, 모터 블록이 바람직하다,> 24 시간 지속되지 것이라고 예측한다. (24)에 의해 부분적인 터치와 운동 기능의 회복도 이상 48 시간, 또는, - (통증 감각와 상관 관계) 부분의 열 검출 블록, 24의 범위에서 통증의 장기간의 복구 이전에 일부 기계 블록의 회복을 바탕으로 시간이 예상된다.
NeoSTX - 부피바카인 - Epinphrine는 더 이상 NeoSTX-부피바카인, 신 STX 일반 또는 부피바카인 일반보다 기계적, 열 블록을 생산하고 있다. NeoSTX-부피바카인 인은 최소 24 시간 동안 신뢰할 수있는 수술 마취/매우 조밀 한 통증을 제공한다. (통증 감각과 상관) 검출 부분 열 블록도 48-72 시간 이상, 또는의 범위에 postop 진통의 장기간의 지속 기간에 기초하여 예측된다.
Claims (16)
- 깨어 있거나, 진정되어 있거나 마취된 인간에게서 통증을 처치하거나 방지하는데 사용하기 위한 투여 단위(dosage unit) 형태의 조성물이고,
상기 투여 단위는,
- 5와 40 mcg 사이의 네오삭시톡신;
-0.1%(1 mg/ml)와 0.5%(5 mg/ml) 사이의 농도범위이고, 부피바카인, 레보부피바카인, 및 로피바카인으로 이루어진 그룹에서 선택되는 국소 마취제; 및
- 2 mcg/ml(1:500,000)와 10 mcg/ml(1:100,000) 사이의 농도범위의 에피네프린의 유효량을 포함하고,
0.1와 1 mcg 네오삭시톡신/ml 사이의 투여 부위에서 최소 유효 농도를 생성하는 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 깨어 있거나, 진정되어 있거나 마취된 인간에게서 통증을 처치하거나 방지하는데 사용하기 위한 투여 단위(dosage unit) 형태의 조성물이고,
상기 투여 단위는,
성인(adult)에게는 35-120 ml 또는 소아(children)에게는 0.5-1.8 ml/kg을 사용하기 위한 투여 단위이고,
성인에게는 225 mg 이하 또는 소아에게는 2.5 mg/kg 이하의 총 전신 투여량을 제공하고, 0.1%(1 mg/ml)와 0.25%(2.5 mg/ml) 사이의 농도범위의 부피바카인;
성인에게는 3.5-100 mcg 또는 소아에게는 0.05-1.5 mcg/kg의 총 전신 투여량을 제공하고, 0.1 mcg/ml-1 mcg/ml 사이의 농도범위의 네오삭시톡신; 및
2 mcg/ml(1:500,000)와 10 mcg/ml(1:100,000) 사이의 농도범위의 에피네프린을 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 투여 단위는, 전 길이 개방 개복술, 흉복부 절개, 또는 플랭크 절개에서 대규모 외과 상처의 다중 층들의 침윤을 위한 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 투여 단위는, 제왕 절개, 개방 자궁절제(open hysterectomy), 식도 위절제(esophago-gastrectomy), 신장 절제(nephrectomy), 또는 대형 복부 암 수술을 위한 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위형태의 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 투여 단위는 전체적인 고관절 교체 또는 전체적인 무릎 관절 교체를 위한 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 깨어 있거나, 진정되어 있거나 마취된 인간에게서 통증을 처치하거나 방지하는데 사용하기 위한 투여 단위(dosage unit) 형태의 조성물이고,
상기 투여 단위는 15-50 ml의 부피(medium volume)를 사용하기 위한 투여 단위이고,
성인에게 150 mg 이하 또는 소아의 경우 2 mg/kg 이하의 전신 투여를 제공하고, 0.125%-0.3%(1.25-3 mg/ml)의 농도 범위의 부피바카인;
성인에게 7-100 mcg 또는 소아에게는 0.1-1.5 mcg/kg의 전신 투여를 제공하고, 0.2-2 mcg 사이의 농도 범위의 네오삭시톡신; 및
0-10 mcg/ml(<1:100,000)의 농도 범위의 에피네프린;을 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 투여 단위는 말초신경 차단제 또는 신경총 차단제를 위한 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 투여 단위는 침윤을 위한 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 투여 단위는, 어깨, 팔, 또는 손 수술, 서혜부 탈장 수리 침투 또는 일리오- 사타구니 또는 일리오-하복 차단, 요도하열(hypospadias) 치료를 위해 음경 차단, 총 무릎 교체 또는 전방 십자 인대 수리, 대퇴 차단에 대한 늑간 신경 차단, 열린 가슴 수술, 또는 다리 절단을 위한 대퇴 및 좌골 신경 차단을 위한 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 투여 단위는, 관절 교체 수술을 위한 고관절 또는 무릎관절용 신경 차단을 위한 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 투여 단위는, 3 내지 12시간 사이의 수술시간 동안의 마취, 적어도 24시간 동안의 수술 후의 무통증, 및 투여 후 24 내지 48시간 이내에 팔 운동시 힘을 허용하기 위해 운동 차단으로부터 회복을 제공하는 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 깨어 있거나, 진정되어 있거나 마취된 인간에게서 통증을 처치하거나 방지하는데 사용하기 위한 투여 단위(dosage unit) 형태의 조성물이고,
상기 투여 단위는,
0.25%-0.5%(2.5-5 mg/ml)의 농도 범위이고, 5-15ml의 투여로 성인에게 75 mg 이하의 전신 투여량을 제공하는 부피바카인;
0.5-5 mcg/ml 사이의 농도 범위이고, 5-15 ml의 투여로 성인에게 5-75 mcg의 전신 투여량을 제공하는 네오삭시톡신; 및
2.5-10 mcg/ml의 농도 범위의 에피네프린을 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 투여단위는 복합 국부 통증 증후 또는 다리의 혈관 기능 부전을 위한 요추 교감 신경 차단 혹은 췌장염 또는 췌장 암을 위한 복강 신경총 차단을 제공하기 위한 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 투여 단위가 급속 운동 회복이 중요하지 않은 경우 지속적으로 좌골 신경 차단을 제공하는 유효량인 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 깨어 있는 인간에게서 통증을 처치하거나 방지하는데 사용하기 위한 투여 단위(dosage unit) 형태의 조성물이고,
상기 투여 단위는
네오삭시톡신의 5-40 mcg 사이의 유효량과
부피바카인, 레보부피바카인 및 로피바카인으로 이루어진 군에서 선택된 국소 마취제를 포함하고,
네오삭시톡신 0.5-1 mcg 사이의 투여 부위에서 최소 유효농도를 생성하는 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 투여 단위는, 팔과 다리에 대한 운동효과로써 말초신경 차단 및 신경총 차단을 위한 유효 투여량이고, 투여 후 24-48 시간 이내에 운동 차단으로부터 회복을 허용하는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 투여 단위 형태의 조성물.
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