CN100367966C - 河鲀毒素油相制剂的制备方法 - Google Patents

河鲀毒素油相制剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100367966C
CN100367966C CNB2004100805577A CN200410080557A CN100367966C CN 100367966 C CN100367966 C CN 100367966C CN B2004100805577 A CNB2004100805577 A CN B2004100805577A CN 200410080557 A CN200410080557 A CN 200410080557A CN 100367966 C CN100367966 C CN 100367966C
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
oil phase
tetrodotoxin
phase formulation
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CNB2004100805577A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1754539A (zh
Inventor
黄致强
黄海燕
黄海枫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Jingjia Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
黄致强
黄海燕
黄海枫
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 黄致强, 黄海燕, 黄海枫 filed Critical 黄致强
Priority to CNB2004100805577A priority Critical patent/CN100367966C/zh
Priority to PCT/CN2005/001365 priority patent/WO2006034624A1/zh
Publication of CN1754539A publication Critical patent/CN1754539A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100367966C publication Critical patent/CN100367966C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种河鲀毒素油相制剂的制备方法。其特征是将河魨毒素溶解于酸性水或酸性醇的溶液中，再与一种(或多种)表面活性剂(或双亲性油酯)、医用油和抗氧化剂制备成油相制剂，本油相制剂可以制成胶囊、乳剂、营养补剂或栓剂等。该制备方法工艺简单，生产成本低，容易实施，用该方法和工艺制成的河鲀毒素油相制剂，具有使用方便、安全、高效、非成瘾性的特点，是一种优良的镇痛和戒除药物依赖的药剂。

Description

河鲀毒素油相制剂的制备方法
本发明涉及一种河鲀毒素油相制剂的制备方法。
河鲀毒素(Tetrodotoxin)是从河鲀鱼的内脏中提取出的一种活性物质，其毒性比氰化纳高1250倍。现代医学研究表明，河鲀毒素还广泛存在于虾虎鱼、蝾螈、章鱼、贝类、螺类、海星、蟹类等海洋生物体内。河魨毒素的结晶是一种氨基氢化喹唑啉类型化合物，分子式为：C11H17N3O8，分子量为：319.27。这种令人生畏的毒素，只需0.3mg-0.5mg就可致人于死地，因为它能专一地阻断神经细胞膜Na+通道，所以，河鲀毒素成为神经生物学和生理学研究无可替代的工具药(S.L.Hu，C.Y.Kao.Toxicon，1985，23：723-724.)。
日本对河鲀毒素的药用研究已有七十多年的历史，据报道：河鲀毒素具有镇痛、镇痉、镇痒、局麻等医药功效(潘心富.1984.药学通报，4：40-43)。但是，因河鲀毒素的毒性极强，而且河鲀毒素的治疗剂量与其中毒量接近，故河鲀毒素制剂至今尚未被列入药典。
我国从上世纪八十年代初，开始对河魨毒素的药用价值进行研究，研究表明：河魨毒素除了具有很好的镇痛和局麻作用外，还发现河魨毒素具有非常好的戒毒效果，且本身无药物依赖性(CN1227102A；CN1145225A；CN1353990A；CN1356104A)。
现有的河鲀毒素制剂，一般是将河鲀毒素用酸性水溶解后，再制成注射剂，在医学上主要用于镇痛或戒毒，但是有一定的副作用，在临床使用中，发现部分患者出现不同程度的口、舌、唇、四肢麻木等轻度中毒反应(参见：满洲医学杂志，1993，130：639；陈冀胜，1986，海洋药物，2：31；EP750909)。现有的河鲀毒素制剂，仅有水溶液制剂，在治疗使用方法上，只是进行皮下、肌肉、静脉注射或呼吸道给药。这种水溶液制剂，在胃酸的作用下，毒素很容易被分解，使河豚毒素的活性显著降低，按目前现有技术制备河豚毒素口服制剂，不但疗效差，而且成本很高。
本发明的目的是为了提供一种可以口服使用的河鲀毒素油相制剂的制备方法。该制备方法工艺简单，原料来源方便，生产成本低，容易实施。用该制备方法和工艺制成的河鲀毒素油相制剂，除具有镇痛、戒毒的作用外，还具有使用方便、安全、高效、非成瘾性的特点。
为了达到上述目的，本发明主要是通过以下技术手段完成的：
(1)、将河魨毒素溶解于酸性水或酸性醇或其它酸的缓冲溶液中，混合搅拌均匀，制成“A”溶液(“A”溶液的pH值范围为4-7)；
(2)、将“A”溶液加入到亲水非离子表面活性剂(或双亲性油酯，或亲水、亲油非离子表面活性剂)的混合液中，其比例为1∶1至1∶40；两种溶液经充分搅拌均匀，混合成为“B”溶液；
(3)、将“B”溶液加入到亲油非离子表面活性剂中(或亲油性乳化剂中，或医用油中)，溶液“B”与表面活性剂的比例为1∶5至1∶50，经充分搅拌均匀后，混合成为“C”溶液。这样，即制成了本发明所述的河鲀毒素油相制剂。
(注：上述溶液在制备过程中，可加入适量的抗氧化剂，若抗氧化剂为水溶性的，可在上述“A”溶液中加入；若抗氧化剂为脂溶性的，可在上述“C”溶液中加入。)
上述制备方法制成的河鲀毒素油相制剂，其河鲀毒素的有效含量为：0.01μg/ml-20μg/ml。
上述溶液所涉及的医用油，为中国药典规定的注射油或口服油，包括：花生油、麻油、豆油、棉子油、杏仁油、茶油和鱼油。
上述溶液所涉及到的缓冲液(酸溶液)，包括：醋酸、苯甲酸、石炭酸、柠檬酸及其医学上可接受的酸的缓冲液。
上述溶液所涉及的表面活性剂，主要为：苯甲酸苄酯、油酸乙酯、聚乙二醇(PEG)、甘油油酸酯、十甘油单油酸酯、十甘油单辛酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸酯/癸酸酯、聚甘油-3-油酸酯、六甘油单月桂酸酯、油酸乙脂、吐温、司盘等。
上述溶液涉及的抗氧化剂，包括：没食子酸丙酯、特丁基苯二酚、叔丁基对羟基茴香醚、VC、VE(其含量为0.001％～0.2％)。
依照本发明制备方法制成的河鲀毒素油相制剂，可以直接用来口服，也可以制成液体胶囊、乳剂、营养补剂或栓剂。
动物试验
一、用小白鼠热板法进行镇痛试验
热板恒温55±1℃，以小白鼠舐后足为反应指标，取预选合格的雌性小白鼠40只，随机分为4组，每组10只。
第1组：河魨毒素油相制剂0.1μg/ml
第2组：河魨毒素油相制剂0.6μg/ml
第3组：河魨毒素油相制剂1μg/ml
第4组：花生油(对照组)
分别给小白鼠腹腔注射0.1ml/10g的制剂，只用一次，药后不同时间(40、90分钟及3、5、10、20小时)测定痛阀平均值。结果河魨毒素油剂的镇痛时间出现在给药1.5小时后，高峰在3-5小时，持续时间长达10小时，最长达到20小时，与花生油组比较有显著差异(P＜0.01)，镇痛作用呈剂量-效应关系。
二、用小白鼠扭体法作镇痛试验
取小白鼠20只(小白鼠体重为22-25g)，随机分为二组，每组10只。
第1组：河魨毒素油相制剂1μg/ml
第2组：花生油(对照组)
分别给小白鼠灌胃0.2ml/10g，一天两次，共用三次，次日给药后10小时分别腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g，并记录20分钟内小白鼠的扭体次数。扭体指标：小白鼠腹部内凹，躯干与后腿伸长，臀部抬起。试验结果表明，河魨毒素油剂与花生油对照组有显著差异(P＜0.01)，这一试验结果与上述热板法试验结果相一致。
临床试验镇痛效果
收治住院或非住院癌痛患者42例，其中男性25例，女性17例，年龄最小的22岁，最大的76岁。这些自愿受试者，分别患有食道贲门癌症12例、肺癌7例、胃癌8例、肝癌5例、淋巴肉瘤4例、肠癌2例、鼻咽癌3例、口腔癌1例，均为中、晚期癌症患者，疼痛剧烈。其中33例已使用过吗啡、杜冷丁进行缓解疼痛，24例使用过镇痛药，并产生了耐药性。经使用本发明方法制成的软胶囊(每粒胶囊含油相制剂1ml)、口服油相制剂1ml，每日服用3-4次，每次1-2粒或1ml-2ml油相制剂，用药7-50天(最长8个月)。经治疗后，产生显著效果17例，缓解23例，无效2例，有效率达到95％。
临床试验戒毒效果
自愿戒毒者28例，均为海洛因吸毒者，其中男性23例，女性5例，年龄最小的17岁，最大的33岁。吸毒史3个月到4年不等，瘾量多在0.5g-1.0g间。用药方法是根据吸毒者瘾量的大小、吸毒时间的长短及戒断反应的轻重，采取不同方法治疗，对戒毒患者每天早、中、晚各口服河鲀毒素油相制剂胶囊1-2粒(1-2ml油剂)，一般6-7天为一个疗程。戒毒患者在第一次口服本发明胶囊时，可辅助使用镇静剂(肌肉注射安定、冬眠灵等)，经用药治疗6天以后，戒毒患者的情况明显好转，停药后不再出现严重的戒断反应。用纳洛酮做催瘾试验呈阴性，尿吗啡检测为阴性，有效率可达到96％。
试验证明，依照本发明制备方法制成的河鲀毒素油相制剂，具有以下几大特点：
1、可以阻止河魨毒素与细胞直接接触，能较好地抵抗胃酸或酶的降解作用，在使用过程中，用微量的河魨毒素制剂，即可发挥很好的镇痛、戒毒作用，由于给药剂量远离中毒剂量，具有相当可靠的安全程度；
2、本发明使用油溶液作为药物载体，其选择性高，靶向性强，可减少药物剂量，降低毒性，使药物的吸收缓慢而药效持久，其药效作用的持续时间可达10-20小时。
3、本发明方法制备成的口服制剂，可为患者用药带来极大的方便，并可减轻患者的痛苦。即使患者使用吗啡或杜冷丁产生耐药成瘾后，用本发明制剂，仍能起到很好的疗效，而且不会产生耐药性和成瘾性，实现了低毒、高效、无成瘾性、无副作用的安全用药要求。
下面通过实施例对本发明的实施过程做进一步的详细描述：
实施例一
1、取河魨毒素1mg，加入0.1％醋酸溶液5ml，使其混合溶解成“A”溶液；
2、取无水乙醇24ml，将“A”溶液1ml加入混合其中，搅拌制成25ml的“B”溶液；
3、取苯甲酸苄脂75ml，将“B”溶液加入混合其中，搅拌制成100ml的“C”溶液；
4、在“C”溶液中加入没食子酸丙酯2ml，再加入花生油至1000ml，混合搅拌均匀后，即制成本发明所述的河鲀毒素油相制剂。
实施例二
1、取河魨毒素1mg，加入0.05％醋酸溶液10ml，使其混合溶解成“A”溶液；，
2、取聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯44ml，将“A”溶液4ml加入混合其中，搅拌制成48ml的“B”溶液；
3、取聚甘油-3-油酸酯152ml，将“B”溶液加入混合其中，搅拌均匀后，制成200ml的“C”溶液；
4、在“C”溶液中加入维生素E 200mg，搅拌混合均匀后，即制成本发明所述的河鲀毒素油相制剂。
实施例三
1、取河魨毒素1mg，加入0.02％醋酸溶液20ml，使其混合溶解成“A”溶液；
2、取聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯20ml，将“A外溶液4ml加入混合其中，搅拌均匀后制成24ml的“B”溶液；
3、取甘油-3-油酸酯76ml，将“B”溶液加入其中，混合搅拌均匀，制成100ml的“C”溶液；
4、在“C”溶液中加入维生素E1g，再加花生油至1000ml，混合搅拌均匀后，即制成本发明所述的河鲀毒素油相制剂。
实施例四
1、取河魨毒素(含柠檬酸盐)1mg，加入98％乙醇10ml和维生素C2g，使其混合溶解成“A”溶液；
2、取油酸乙脂40ml，将“A”溶液加入其中，混合搅拌均匀，制成50ml“B”溶液；
3、在“B”溶液中加入1g的维生素E，再加入鱼油至500ml，混合搅拌均匀，即制成本发明所述的河鲀毒素油相制剂。
实施例五
1、取河魨毒素1mg，加入0.01％醋酸溶液1ml，使其混合溶解成“A”溶液；
2、取吐温-40 6ml，将“A”溶液1ml加入其中，混合搅拌均匀，制成“B”溶液；
3、取司盘-80 13ml，将“B”溶液加入其中，混合搅拌均匀，制成20ml“C”溶液；
4、在“C”溶液中加入1g的维生素E，再加入花生油至100ml，混合搅拌均匀，即制成本发明所述的河鲀毒素油相制剂。
实施例六
1、取河魨毒素1mg，加入0.1％醋酸溶液4ml，使其混合溶解成“A”溶液；
2、取六甘油单月桂酸酯26ml，将“A”溶液4ml加入其中，混合搅拌均匀，制成30ml“B”溶液；
3、取甘油油酸酯70ml，将上述“B”溶液加入其中，混合搅拌均匀，制成100ml“C”溶液；
4、在“C”溶液中加入1g的维生素E，再加入鱼油至500ml，混合搅拌均匀，即制成本发明所述的河鲀毒素油相制剂。
通过试验证明，使用本发明方法制备的河鲀毒素油相制剂，不但可明显减轻和缓解癌症、类风湿性关节炎以及其他慢性疾病给患者带来的痛苦，并且可以戒除人体对海洛因、阿片、吗啡、杜冷丁等毒品的依赖性。

Claims (10)

1.河鲀毒素油相制剂的制备方法，其特征在于：
(1)将一定量河魨毒素溶于酸性水或酸性醇，或酸的缓冲液中，混合搅拌均匀，制成(A)溶液；
(2)将上述(A)溶液加入到亲水亲油平衡值为9.6＜HLB＜17的亲水非离子表面活性剂中，(A)溶液与其的比例为1∶1至1∶40，将其搅拌均匀后，混合成为(B)溶液；
(3)将溶液(B)加入到亲水亲油平衡值为1＜HLB＜10的亲油非离子表面活性剂溶液中进行混合后，(B)溶液与亲油非离子表面活性剂的比例为1∶5至1∶50；加入医用油，经充分搅拌均匀后，制成(C)河鲀毒素油相制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：每毫升油相制剂中河魨毒素的有效含量为0.01μg/ml-20μg/ml。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述的步骤(2)中的亲水非离子表面活性剂，主要包括：十甘油单油酸酯、十甘油单辛酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸酯/癸酸酯、吐温、苯甲酸苄酯、聚二乙醇；
所述的步骤(3)中的亲油非离子表面活性剂主要包括：甘油油酸酯、聚甘油-3-油酸酯、油酸乙酯、司盘。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述的河鲀毒素酸溶液的pH值的范围为3～7；河鲀毒素酸溶液与亲水非离子表面活性剂溶液的比例为1∶1至1∶40。
5.河鲀毒素油相制剂的制备方法，其特征在于：
(1)将一定量河魨毒素溶于酸性水或酸性醇，或酸的缓冲液中，混合搅拌均匀，制成(A)溶液；
(2)将上述(A)溶液加入到亲水亲油平衡值为9.6＜HLB＜17的亲水非离子表面活性剂中，(A)溶液与其的比例为1∶1至1∶40，将其搅拌均匀后，混合成为溶液(B)；
(3)将(B)溶液加入到亲水亲油平衡值为1＜HLB＜10的亲油非离子表面活性剂溶液中进行混合后，(B)溶液与亲油非离子表面活性剂的比例为1∶5至1∶50；加入医用油，经充分搅拌均匀后，制成(C)河鲀毒素油相制剂；
(4)加入适量的抗氧化剂，若抗氧化剂为水溶性的，在上述的(A)溶液中加入；若抗氧化剂为脂溶性的，在上述的(C)河鲀毒素油相制剂中加入。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：每毫升油相制剂中河魨毒素的有效含量为0.01μg/ml-20μg/ml。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
所述的步骤(2)中的亲水非离子表面活性剂，主要包括：十甘油单油酸酯、十甘油单辛酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸酯/癸酸酯、吐温、苯甲酸苄酯、聚二乙醇；
所述的步骤(3)中的亲油非离子表面活性剂主要包括：甘油油酸酯、聚甘油-3-油酸酯、油酸乙酯、司盘。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
所述的河鲀毒素酸溶液的pH值的范围为3～7；河鲀毒素酸溶液与亲水非离子表面活性剂溶液的比例为1∶1至1∶40。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将河鲀毒素油相制剂制成胶囊，乳剂，栓剂。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：将河鲀毒素油相制剂制成胶囊，乳剂，栓剂。
CNB2004100805577A 2004-09-28 2004-09-28 河鲀毒素油相制剂的制备方法 Active CN100367966C (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100805577A CN100367966C (zh) 2004-09-28 2004-09-28 河鲀毒素油相制剂的制备方法
PCT/CN2005/001365 WO2006034624A1 (fr) 2004-09-28 2005-08-31 Procede pour la preparation d’une preparation de tetrodotoxine a base d’huile

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100805577A CN100367966C (zh) 2004-09-28 2004-09-28 河鲀毒素油相制剂的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1754539A CN1754539A (zh) 2006-04-05
CN100367966C true CN100367966C (zh) 2008-02-13

Family

ID=36118567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100805577A Active CN100367966C (zh) 2004-09-28 2004-09-28 河鲀毒素油相制剂的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN100367966C (zh)
WO (1) WO2006034624A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009143174A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Children's Medical Center Corporation Chemical permeation enhancers enhance nerve blockade by toxins
US8957207B2 (en) 2009-03-24 2015-02-17 Proteus S.A. Methods for producing phycotoxins
CN102389429A (zh) * 2011-09-16 2012-03-28 江苏京甲药业有限公司 复方维甲酸油相制剂
JP6313420B2 (ja) 2013-03-15 2018-04-18 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 持続する局所麻酔のためのネオサキシトキシン併用製剤
CN104434982A (zh) * 2015-01-06 2015-03-25 刘学民 一种药用河豚鱼油的制备方法
CN107115298A (zh) * 2017-05-22 2017-09-01 黄海枫 一种ttx鱼肝油乳剂
WO2020069222A1 (en) * 2018-09-26 2020-04-02 Global Health Solutions Llc Topical neurotoxin compositions
CN110256453A (zh) * 2019-07-09 2019-09-20 江苏华豚药业有限公司 一种河豚毒素酯化物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1072486C (zh) * 1996-09-24 2001-10-10 王维国 用于戒毒、镇痛的药剂及其制法
CN1459286A (zh) * 2002-05-23 2003-12-03 潘心富 用于戒毒、镇痛的河豚毒素呼吸道给药制剂
CN1485039A (zh) * 2002-09-24 2004-03-31 王开业 一种用于戒毒、镇痛的药剂及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1072486C (zh) * 1996-09-24 2001-10-10 王维国 用于戒毒、镇痛的药剂及其制法
CN1459286A (zh) * 2002-05-23 2003-12-03 潘心富 用于戒毒、镇痛的河豚毒素呼吸道给药制剂
CN1485039A (zh) * 2002-09-24 2004-03-31 王开业 一种用于戒毒、镇痛的药剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
河豚毒素对钠通道的影响及其药理作用. 邓建新等.实用医药杂志，第19卷第8期. 2002 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1754539A (zh) 2006-04-05
WO2006034624A1 (fr) 2006-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2373346B1 (en) Ibuprofen for topical administration
US5846975A (en) Use of amino hydrogenated quinazoline compounds and derivatives thereof for abstaining from drug dependence
CN100367966C (zh) 河鲀毒素油相制剂的制备方法
KR19980014498A (ko) 부자-유황 복합제제
CN102119923A (zh) 一种兽用抗菌油、水双混悬型注射用乳剂及其制备方法
Scott et al. Use of transdermal amitriptyline gel in a patient with chronic pain and depression
US9616066B2 (en) Therapy for constipation
CN105311622B (zh) 一种治疗疼痛的联合用药物及其制剂、制备方法
CN101023952A (zh) 七叶皂苷在缓解腹胀和便秘的用途
CN104524568B (zh) 一种治疗肥胖症的药物组合物及其应用
CN107569512A (zh) 包含奎宁类化合物和金属化合物的药物组合物及其用途
WO2000078323A1 (fr) Utilisation de l'icariine dans la preparation de medicaments pour la prevention et le traitement de troubles de l'erection et de maladies vasoconstrictrices
WO2021003890A1 (zh) 一种河豚毒素酯化物的制备方法
Hutchison The elements of medical treatment
KR100645268B1 (ko) 동물약품용 약제학적 조성물
Doggrell Introduction to pharmacology, and routes of drugs administration and absorption
CN1117563C (zh) 一种消化系统癌病止痛药物组合物
CN117838823A (zh) 一种中药组合物及其制备方法与应用
Shanbhag et al. Pharmacology for Nurses-E-Book
Ngo et al. Drug Metabolism and Disposition in Australian Marsupial Koala (Phascolarctos cinereus)
BEGG et al. THE USE OF CHROMOSANTONIN IN THE TREATMENT OF INTESTINAL AFFECTIONS OF THE TROPICS
CN111714509A (zh) 一种薯蓣皂甙在防治运动病的药物中的应用
CN107115298A (zh) 一种ttx鱼肝油乳剂
CN100560582C (zh) 哌啶基吡唑类化合物及其制法和应用
Doggrell Introduction to pharmacology, and routes of drug administration

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Free format text: FORMER OWNER: HUANG HAIYAN HUANG HAIFENG

Owner name: TAIZHOU KANGTE BIOLOGICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: HUANG ZHIQIANG

Effective date: 20100707

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 066000 NO.8, UNIT 5, BUILDING 5, JIANSHELI, QINHUANGDAO CITY, HEBEI PROVINCE TO: 225700 KANGMIN ROAD, LINCHENG TOWN, XINGHUA CITY SCIENCE AND TECHNOLOGY INDUSTRIAL PARK DISTRICT, JIANGSU PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20100707

Address after: 225700 Xinghua City, Jiangsu province science and technology industrial park near the town of Kang min Lu Dong Shou

Patentee after: Jiangsu Jingjia Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 066000 Building 5, No. 5, 8 building, Qinhuangdao, Hebei

Co-patentee before: Huang Haiyan

Patentee before: Huang Zhiqiang

Co-patentee before: Huang Haifeng