EA006739B1

EA006739B1 - Фармацевтические композиции, содержащие 3,4-пропинопергидропурины, и их применение для блокирования нейронной передачи

Info

Publication number: EA006739B1
Application number: EA200400670A
Authority: EA
Inventors: Нестор Антонио Лагос Уилсон
Original assignee: Майкроу Элджи Корпорейшн
Priority date: 2001-11-15
Filing date: 2002-11-14
Publication date: 2006-04-28
Also published as: IL161949A0; ZA200403765B; EP1443932B1; US20140163051A1; CN102349914A; CN102349914B; US8889681B2; AU2002348370B2; JP2005515203A; EA200400670A1; US9301958B2; NZ533309A; CA2466697C; WO2003047589A1; US20060122200A1; EP1443932A4; NO20042475L; PL370686A1; MXPA04004543A; AU2002348370A1

Abstract

Описываются фармацевтические композиции, содержащие трициклические 3,4-пропинопергидропурины, и их применение для блокирования нейронной передачи.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения типа гетероциклических производных гуанидина, и их применению для блокирования нейронной передачи. Конкретнее, данное изобретение относится к трициклическим 3,4-пропинопергидропуринам и их применению для блокирования нейронной передачи.

Уровень техники

Наличие морщин на шее и лице у людей видится социальными группами как негативные эффекты. Такие признаки отражают старение лица и увеличивают субъективную осведомленность о возрасте людей. С самого возникновения цивилизации используются природные или синтетические химические соединения и разрабатываются процедуры (т.е., пластические операции) для смягчения такой проблемы. Например, специалисты в области пластических операций и косметические центры экспериментируют с токсином ботулин А и используют его в качестве фармацевтического препарата, производящего омолаживание лица путем удаления морщин. Токсин ботулин А является нейротоксином, действующим путем хемоденервации или блокирования пресинаптического высвобождения нейротрансмиттера ацетилхолина в нервно-мышечной пластинке, воздействуя, таким образом, на нервно-мышечную передачу, парализуя мышцу и предотвращая ее сокращение на период до 4 месяцев. При локальном применении на лице человека его действием является омолаживание лица, появляющееся через 7-10 дней после применения токсина, которое длится приблизительно 4 месяца. Токсин ботулин А применяют для лечения болезней, связанных с мышечным спазмом, фокальной дистонией, релаксацией сфинктера (ахалазиея и трещина заднего прохода), гипергидроза и релаксацией мочевого пузыря.

Хотя токсин ботулин А эффективен в качестве средства для омолаживания лица, он является ферментом, который неустойчив от природы. Такая неустойчивость затрудняет применение и работу и менее желательна. Действительно, перед его применением требуется замораживание, и его необходимо использовать в пределах четырех часов после вскрытия емкости. Поскольку токсин ботулин А является ферментом, он также генерирует антитела, что предотвращает его вторичные инъекции и также может вызвать аллергическую реакцию. Кроме того, результаты его воздействия появляются с отсрочкой на 710 дней, что нежелательно для пациентов, которые хотят незамедлительного результата. Соответственно, существует потребность в средстве для омолаживания лица, которое устойчиво, действует быстро и не является ферментом.

Сущность изобретения

В соответствии с целями изобретения, оно относится к новым композициям и способам. В одном аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям для воздействия на нейронную передачу, содержащим эффективное количество по меньшей мере одного трициклического 3,4-пропинопергидропурина.

Во втором аспекте изобретение относится к препаратам для омолаживания лица, содержащим эффективное количество композиции изобретения и крем для лица.

В третьем аспекте изобретение относится к способам воздействия на нейронную передачу, включающим приведение нейрона в контакт с эффективным количеством фармацевтической композиции изобретения.

В четвертом аспекте изобретение относится к способам воздействия на мышцу, включающим приведение мышцы в контакт с эффективным количеством фармацевтической композиции изобретения.

Краткое описание фигуры

Фиг. 1 является иллюстрацией картины применения для обработки лица человека.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, раскрывается, что композиции, содержащие соединения типа гетероциклических производных гуанидина, и конкретнее, трициклические 3,4-пропинопергидропурины, можно использовать для многих косметических или клинических применений без какого-либо оперативного вмешательства, побочного действия, аллергии, иммунного отторжения или гематом. Композиции изобретения можно применять для лечения состояний, в том числе, блефароспазма, косоглазия, фокальной дистонии, релаксации сфинктера (ахалазии и трещины заднего прохода), гипергидроза, релаксации мочевого пузыря, устранения боли, связанной с мышечным спазмом, лечения мышечных спазмов, ускоренного заживления ран и омолаживания лица, и в других случаях. В соответствии с настоящим изобретением, мышечная релаксация является немедленной, как правило, происходящей менее чем через пять минут.

Композиции изобретения содержат эффективное количество по меньшей мере одного трициклического 3,4-пропинопергидропурина, представленного следующей формулой

- 1 006739

где Κι и Κ₅ представляют собой независимо Н или ОН; К₂ и К₃ представляют собой независимо Н или О8О₃ и К₄ представляет собой независимо ΟΟΟΝΗ₂, ОН, Н, ΟΟΟΝΗ8Ο₃ или СООСН₃; и фармакологически приемлемый носитель. Такие трициклические 3,4-пропинопергидропурины можно выделить в чистом виде из динофлагеллятов, цианобактерий, а также можно аккумулировать с помощью моллюсков, зараженных в высокой степени, которые также являются временными миорелаксантами после местной инъекции. Можно использовать любой фармакологически приемлемый носитель, в том числе воду и другие носители. Соединения изобретения, как правило, разводят в растворе уксусной кислоты или в 0,09% растворе хлорида натрия.

Используемый в данном описании термин эффективное количество означает количество, достаточное для воздействия на нейронную передачу путем блокирования пресинаптического высвобождения нейротрансмиттера ацетилхолина в нервно-мышечной пластинке, воздействуя, таким образом, на передачу, парализуя мышцу и предотвращая ее сокращение, или производя релаксацию сокращенных мышц. Например, эффективное количество композиций изобретения может составлять дозу в 100-800 мкл из сорока единиц на миллилитр раствора трициклических 3,4-пропинопергидропуринов. Единицей активности является количество композиции изобретения, необходимое для блокирования мышечных сокращений бедренных двуглавых мышц конечности мыши в течение 1,5-2 ч. Соединения изобретения, как правило, разводят в 10 мМ (миллимолярном) растворе уксусной кислоты, рН 4. В одном из конкретных воплощений изобретения композиции изобретения содержат 40 единиц на миллилитр 10 мМ раствора уксусной кислоты, рН 4.

В одном из воплощений изобретения, см. таблицу ниже, фармацевтические композиции изобретения содержат сакситоксин (8ахйохш). Во втором воплощении изобретения фармацевтические композиции изобретения содержат гониаутоксин (ОоиуаиГохш) 2. В третьем воплощении изобретения фармацевтические композиции изобретения содержат гониаутоксин 3. В четвертом воплощении изобретения фармацевтические композиции изобретения содержат гониаутоксин 4. В пятом воплощении изобретения фармацевтические композиции изобретения содержат гониаутоксин 5. В шестом воплощении изобретения фармацевтические композиции изобретения содержат неосакситоксин. В седьмом воплощении изобретения фармацевтические композиции изобретения содержат гониаутоксин 1. В восьмом воплощении

В конкретных воплощениях изобретения фармацевтические композиции содержат смесь трициклических 3,4-пропинопергидропуринов. Соединения очищают и используют по отдельности и/или в смеси друг с другом. В одном из предпочтительных воплощений фармацевтические композиции изобретения содержат смесь гониаутоксина 2, гониаутоксина 3 и сакситоксина. В другом предпочтительном воплощении фармацевтические композиции изобретения содержат смесь гониаутоксина 4, гониаутоксина 1, гониаутоксина 5, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2. В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтические композиции изобретения содержат неосакситоксин и гониаутоксин 2. В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтические композиции изобретения содержат смесь сакситоксина, неосакситоксина, декарбомоилсакситоксина, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2. Специалистам в данной области техники следует иметь в виду, что в объем данного изобретения входят другие смеси и сочетания трициклических 3,4-пропинопергидропуринов.

В одном из воплощений изобретения соединения изобретения используют в сочетании с эффектив

- 2 006739 ным количеством токсина ботулина А. В таком воплощении фармацевтические композиции изобретения содержат эффективное количество токсина ботулина А и эффективное количество по меньшей мере одного трициклического 3,4-пропинопергидропурина. Сочетание можно использовать при любом косметическом или клиническом применении, при котором используют соединения изобретения или токсин ботулин А, например, при блефароспазме, косоглазии, фокальной дистонии, релаксации сфинктера (ахалазии и трещине заднего прохода), гипергидрозе, релаксации мочевого пузыря, устранении боли, связанной с мышечным спазмом, мышечных спазмах, ускоренном заживлении ран и удалении морщин с лица.

Такие фармацевтические композиции изобретения можно применять в случае многих косметических и клинических применений, включая блефароспазм, косоглазие, фокальную дистонию, релаксацию сфинктера (ахалазию и трещину заднего прохода), гипергидроз, релаксацию мочевого пузыря, устранение боли, связанной с мышечным спазмом, мышечные спазмы, ускоренное заживление ран и удаление морщин с лица. Как правило, фармацевтические композиции изобретения применяют местно в форме препаратов. Для того, чтобы получить препараты, эффективное количество фармацевтических композиций изобретения добавляют в крем для лица, дополненный его соадъювантами. В отличие от токсина ботулина А, такие препараты являются устойчивыми при комнатной температуре, не требуют замораживания, их можно стерилизовать, они не генерируют антитела и не являются пептидами по природе, действуют немедленно и их можно инъецировать повторно без каких-либо побочных действий.

Не вдаваясь в теорию, когда такие соединения применяют местно, они осуществляют свое спазмолитическое действие, блокируя распространение нервного импульса или нейронной передачи, обратимо связываясь с отдельным биологическим молекулярным рецептором, т. е. закрытым потенциалом натриевым каналом, присутствующим во всех нейронах и возбуждаемых клетках. За счет связывания с таким каналом входа натрия в нервную клетку не происходит; не происходит деполяризации и, следовательно, распространение импульса прекращается. Такой механизм действия блокирует пресинаптическое высвобождение нейротрансмиттера ацетилхолина в нервно-мышечной пластинке, воздействуя, таким образом, на нервно-мышечную передачу, парализуя мышцу и предотвращая ее сокращение, или производя релаксацию мышц, сокращенных по причинам патологии. Такой механизм особенно эффективен для косметических целей, так как препятствует сокращению некоторых лицевых мышц, которые связаны с образованием морщин и ответственны за это, производя, таким образом, ожидаемый эффект омолаживания лица.

Фармацевтические препараты изобретения применяют местно вблизи мышцы, которую нужно парализовать или предотвратить ее сокращение. Применение следует осуществлять в количествах, не превышающих один миллилитр, в разных местах вокруг мышцы, в частности вокруг области наибольших иннерваций. Единицей активности является количество композиций изобретения, необходимое для блокирования сокращений бедренных двуглавых мышц конечности мыши в течение 1,5-2 ч. Предпочтительная норма дозировки составляет 100-800 мкл на точку инъекции, в зависимости от размера, ирригации и анатомического местоположения мышцы, при поддержании концентрации в то же время 20-40 ед./мл. Эффект проявляется немедленно, как правило, возникая максимум через тридцать секунд после инъекции. Максимальный эффект можно наблюдать в пределах 15 мин. Его эффективная длительность зависит от введенной дозы, рассматриваемой мышцы, а также объема и конкретной вводимой композиции. Такова картина в случае всех клинических применений и патологий. Инъекцию можно выполнять, используя 1-мл шприцы одноразового применения как для туберкулина с иглой № 27 - 30. В случае косоглазия в глазничную мышцу можно инъецировать дозу в двадцать-сорок единиц в объеме 50-100 мкл. Применение фармацевтических препаратов изобретения ограничивается для индивидуумов старше двадцати лет. Не имеется противопоказаний для беременных женщин.

Преимущества данного изобретения можно наблюдать, обратившись к приведенному далее примеру, который предназначен для иллюстрации и никоим образом не ограничивает изобретения.

Пример

Перед применением делают фоторегистрограмму человека, которого нужно лечить, сначала со спокойным и расслабленным лицом, а затем с хмурым и максимально напряженным. Затем человек кладет лед на лоб и на две латеральные зоны, где следует инъецировать препарат. Применение должно следовать определенной картине с обращением к фиг. 1. Объем инъецируют рядом с каждой точкой, показанной на фиг. 1 черным кружочком. Фармацевтическую композицию, содержащую смесь (2:1:1, объем/объем) гониаутоксина 2, гониаутоксина 3 и сакситоксина, применяют в дозе 40 ед./мл. Каждую инъекцию делают 1-мл шприцом одноразового применения для туберкулина с иглой № 27-30. После инъекции место инъекции дезинфицируют марлевым тампоном, смоченным в двухатомном спирте или любом другом дезинфецирующем средстве. Общее количество, необходимое для завершения обработки лица, составляет 1,7 мл.

Ожидаемым результатом является немедленная неспособность хмуриться и демонстрация линий, когда лицо спокойное. Человек испытывает ощущение натяжения, подобное тому, какое он ощущает при нанесении на лицо крема-маски. После этого кладут лед на зоны инъекции на пять минут. Через тридцать минут после применения пациент избавляется от ощущения натяжения лица. В это время человек выходит без заметных морщин, с омоложенным на вид лицом, без отметин или гематом на лице и совершенно здоровым. Лицо принимает свой нормальный цвет в пределах двадцати минут, в зависимости от того,

- 3 006739 насколько расслабленным становится пациент после инъекций. Вся процедура применения занимает самое большее десять минут и вызывает очень небольшую боль от иглы и инъецируемого раствора. Боль исчезает вскоре после того, как извлекают шприц. Не происходит ни травм какого-либо рода, ни осложнений. Пациента можно проконтролировать на следующий день и затем в каждый пятнадцатый день. При данной дозе эффект сохраняется в течение одного месяца. После первого месяца обработку можно повторять настолько часто, насколько это необходимо.

В свете вышеизложенного можно видеть, что достигаются цели и особенности настоящего изобретения, и получаются другие выгодные результаты. Приведенный пример и описание изобретения являются только иллюстративными и не предназначаются для ограничения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для воздействия на нейронную передачу, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения, представленного формулой где К.₁ и К.₅ представляют собой независимо Н или ОН; К.₂ и Е₃ представляют собой независимо Н или О8О₃ и Ед представляет собой независимо ΟΟΟΝΗ₂, ОН, Н, СООИН8О₃ или СООСН₃; и фармакологически приемлемый носитель.
2. Композиция по п.1, содержащая смесь гониаутоксина 2, гониаутоксина 3 и сакситоксина.
3. Композиция по п.1, содержащая смесь гониаутоксина 4, гониаутоксина 1, гониаутоксина 5, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2.
4. Композиция по п.1, содержащая смесь сакситоксина, неосакситоксина, декарбомоилсакситоксина, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2.
5. Композиция по п.1, также содержащая токсин ботулин А.
6. Композиция по п.1, где носителем является вода.
7. Композиция по п.1, где носителем является 0,09% раствор хлорида натрия.
8. Композиция по п.1, содержащая от примерно двадцати до примерно сорока единиц соединения на миллилитр всего раствора.
9. Композиция по п.8, содержащая сорок единиц соединения на миллилитр всего раствора.
10. Композиция по п.1, где соединение разводят в растворе уксусной кислоты.
11. Препарат для омолаживания лица, содержащий эффективное количество композиции по п.1 и крем для лица.
12. Препарат по п.11, где указанная композиция содержит от примерно двадцати до примерно сорока единиц соединения на миллилитр всего раствора.
13. Препарат по п.11, где указанная композиция содержит примерно сорок единиц соединения на миллилитр всего раствора.
14. Препарат по п.11, где указанным носителем является вода.
15. Препарат по п.11, где указанное соединение разводят в растворе уксусной кислоты.
16. Препарат по п.11, где композиция содержит смесь гониаутоксина 2, гониаутоксина 3 и сакситоксина.
17. Препарат по п.11, где композиция содержит смесь сакситоксина, неосакситоксина, декарбомоилсакситоксина, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2.
18. Препарат по п.11, где композиция содержит смесь гониаутоксина 4, гониаутоксина 1, гониаутоксина 5, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2.
19. Препарат по п.11, также содержащий токсин ботулин А.
20. Способ воздействия на нейронную передачу, включающий приведение нейрона в контакт с эффективным количеством композиции по п.1.
21. Способ по п.20, где композиция содержит смесь гониаутоксина 2, гониаутоксина 3 и сакситоксина.
22. Способ по п.20, где композиция содержит смесь сакситоксина, неосакситоксина, декарбомоилсакситоксина, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2.
23. Способ по п.20, где композиция содержит смесь гониаутоксина 4, гониаутоксина 1, гониаутоксина 5, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2.
24. Способ по п.20, где композиция также содержит токсин ботулин А.
25. Способ по п.20, где в контакт с указанным нейроном вводят от примерно 100 до примерно 800

- 4 006739 мкл указанной композиции.
26. Способ по п.20, где в контакт с указанным нейроном вводят менее одного миллилитра указанной композиции.
27. Способ по п.20, где приведение в контакт эффективного количества композиции по п.1 с нейроном включает инъекцию композиции по п.1 в область, ближайшую к нейрону.
28. Способ по п.20, где указанная композиция содержит примерно сорок единиц соединения на миллилитр всего раствора.
29. Способ по п.20, где указанная композиция содержит от примерно 20 до примерно 40 единиц соединения на миллилитр всего раствора.
30. Способ по п.20, где указанное соединение разводят в растворе уксусной кислоты.
31. Способ по п.20, где указанный нейрон находится в мышце.
32. Способ по п.31, где указанная мышца находится на лице человека.
33. Способ воздействия на сокращение мышцы, включающий приведение мышцы в контакт с эффективным количеством композиции по п.1.
34. Способ по п.33, где композиция по п.1 содержит смесь гониаутоксина 2, гониаутоксина 3 и сакситоксина.
35. Способ по п.33, где композиция по п.1 содержит смесь сакситоксина, неосакситоксина, декарбомоилсакситоксина, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2.
36. Способ по п.33, где композиция по п.1 содержит смесь гониаутоксина 4, гониаутоксина 1, гониаутоксина 5, гониаутоксина 3 и гониаутоксина 2.
37. Способ по п.33, где композиция по п.1 также содержит токсин ботулин А.
38. Способ по п.33, где композиция по п.1 содержит от примерно 20 до примерно 40 единиц соединения на миллилитр носителя.
39. Способ по п.33, где носителем является уксусная кислота.
40. Способ по п.33, где композиция по п.1 содержит от примерно двадцати до примерно сорока единиц соединения на миллилитр всего раствора.
41. Способ по п.33, где композиция по п.1 содержит примерно сорок единиц соединения на миллилитр всего раствора.
42. Способ по п.33, где приведение в контакт эффективного количества композиции по п.1 с мышцей включает инъекцию композиции по п.1 в область, ближайшую к мышце.
43. Способ по п.42, где в область, ближайшую к мышце, инъецируют не более одного миллилитра композиции по п.1 на точку инъекции.
44. Способ по п.42, где в область, ближайшую к мышце, инъецируют от примерно 100 до примерно 800 мкл композиции по п.1 на точку инъекции.
45. Способ по п.33, где мышца находится на лице человека.
46. Способ по п.33, где носителем является 0,09% раствор хлорида натрия.
47. Способ по п.33, где соединение разводят в растворе уксусной кислоты.