JP2010510227A - 痛みおよび痒みの治療方法、組成物およびキット - Google Patents
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Abstract
【選択図】図5
Description
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて使用するために好適な電位依存性イオンチャネルの阻害剤は、望ましくは正に荷電した親水性の化合物である。一実施形態において、化合物は恒久的に荷電している(すなわち一時的でない電荷を有する)。別の実施形態において、化合物は一時的に荷電している。電位依存性ナトリウムチャネルの好適な阻害剤としては、限定するものではないが、QX-314、N-メチル-プロカイン(QX-222)、N-オクチル-グアニジン、9-アミノアクリジン、およびパンクロニウムが挙げられる。電位依存性カルシウムチャネルの好適な阻害剤としては、限定するものではないが、D-890 (第四級メトキシベラパミル)およびCERM 11888(第四級ベプリジル(bepridil))が挙げられる。
から選択される。望ましくは、R2FおよびR2Gは組み合わさって2〜4個の炭素原子のアルキレンもしくはアルケニレン、例えば5、6、および7員環の環系を形成する。好ましい実施形態において、X2は-NHC(O)-である。式IIの化合物の例としては、麻酔剤のN-グアニジル誘導体(例えば-C(NH)NH2誘導体)、例えばデスエチルN-グアニジルリドカイン、N-グアニジルプリロカイン、N-グアニジルトカイニド、デスエチルN-グアニジルエチドカイン、デスブチル-N-グアニジルロピバカイン、デスブチル-N-グアニジルブピバカイン、デスブチル-N-グアニジルレボブピバカイン、デスメチル-N-グアニジルメピバカインが挙げられる。これらの誘導体は、スキーム2〜5に記載したものと類似の方法を使用して調製することができる。
から選択される。望ましくは、R5JおよびR5Kは組み合わさって2〜4個の炭素原子のアルキレンもしくはアルケニレン、例えば5、6、および7員環の環系を形成する。式Vにおけるグアニル化窒素は本明細書においてN’とする。式Vの化合物の例としては、麻酔剤のN-グアニジル誘導体(例えば-C(NH)NH2誘導体)、例えばデスエチル-N’-グアニジルプロカイン、デスエチル-N’-グアニジルプロパラカイン、デスエチル-N’-グアニジルアロカイン、デスメチル-N’-グアニジルエンカイニド、デスエチル-N’-グアニジルプロカインアミド、デスエチル-N’-グアニジルメトクロプラミド、デスメチル-N’-グアニジルストバイン、デスエチル-N’-グアニジルプロポキシカイン、デスエチル-N’-グアニジルクロロプロカイン、N’-グアニジルフレカイニド、およびデスエチル-N’-グアニジルテトラカインが挙げられる。これらの誘導体は、スキーム2〜5に記載したものと類似の方法を使用して調製することができる。
から選択される。望ましくは、R6HおよびR6Iは組み合わさって2〜4個の炭素原子のアルキレンまたはアルケニレン、例えば5、6、および7員環の環系を形成する。式Vにおけるグアニル化窒素は、本明細書においてN”とする。式VIの化合物の例としては、麻酔剤のN-グアニジル誘導体(例えば-C(NH)NH2 誘導体)、例えばN”-グアニジルプロカイン、N”-グアニジルプロパラカイン、N”-グアニジルプロカインアミド、N”-グアニジルメトクロプラミド、N”-グアニジルプロポキシカイン、N”-グアニジルクロロプロカイン、N”-グアニジルテトラカイン、N”-グアニジルベンゾカイン、およびN”-グアニジルブタンベンが挙げられる。これらの誘導体は、スキーム2〜5に記載したものと類似の方法を使用して調製することができる。
から選択される。望ましくは、R8IおよびR8Jは組み合わさって2〜4個の炭素原子のアルキレンまたはアルケニレン、例えば5、6、および7員環の環系を形成する。式Vにおけるグアニル化窒素は本明細書においてN’とする。好ましい実施形態において、X8は-C(O)NH-である。式VIIIの化合物の例としては、麻酔剤のN-グアニジル誘導体(例えば-C(NH)NH2誘導体)、例えばデスエチル-N-グアニジルジブカインが挙げられる。これらの誘導体は、スキーム2〜5に記載されたものと類似の方法を使用して調製することができる。
から選択される。望ましくは、R9FおよびR9Gは組み合わさって2〜4個の炭素原子のアルキレンまたはアルケニレン、例えば5、6、および7員環の環系を形成する。好ましい実施形態において、X9=-O-である。式IXの化合物の例としては、N-グアニジル誘導体(例えば-C(NH)NH2誘導体)、例えばN-グアニジルフルオキセチン(fluoxetine)、およびメチル化第四級アンモニウム誘導体、例えばN,N-ジメチルフルオキセチンが挙げられる。これらの誘導体は、スキーム1〜5に記載したものと類似の方法を使用して調製することができる。
から選択される。望ましくは、R10TおよびR10Vは組み合わさって2〜4個の炭素原子のアルキレンまたはアルケニレン、例えば5、6、および7員環の環系を形成する。式Xの化合物の例としてはN-グアニジル誘導体(例えば-C(NH)NH2誘導体)およびメチル化第四級アンモニウム誘導体が挙げられる。式XのN-グアニジル誘導体としては、限定するものではないが、N-グアニジルアモキサピン、デスメチル-N-グアニジルトリミプラミン、デスメチル-N-グアニジルドチエピン、デスメチル-N-グアニジルドキセピン、デスメチル-N-グアニジルアミトリプチリン、N-グアニジルプロトリプチリン、N-グアニジルデシプラミン、デスメチル-N-グアニジルクロミプラミン、デスメチル-N-グアニジルクロザピン、デスメチル-N-グアニジルロキサピン、N-グアニジルノルトリプチリン、デスメチル-N-グアニジルシクロベンザプリン、デスメチル-N-グアニジルシプロヘプタジン、デスメチル-N-グアニジルオロパタジン、デスメチル-N-グアニジルプロメタジン、デスメチル-N-グアニジルトリメプラジン、デスメチル-N-グアニジルクロルプロチキセン、デスメチル-N-グアニジルクロルプロマジン、デスメチル-N-グアニジルプロピオマジン、デスメチル-N-グアニジルプロクロルペラジン、デスメチル-N-グアニジルチエチルペラジン、デスメチル-N-グアニジルトリフロペラジン、デスエチル-N-グアニジルエタシジン(ethacizine)、およびデスメチル-N-グアニジルイミプラミンが挙げられる。式Xのメチル化第四級アンモニウム誘導体としては、限定するものではないが、N,N-ジメチルアモキサピン、N-メチルトリミプラミン、N-メチルドチエピン、N-メチルドキセピン、N-メチルアミトリプチリン、N,N-ジメチルプロトリプチリン、N,N-ジメチルデシプラミン、N-メチルクロミプラミン、N-メチルクロザピン、N-メチルロキサピン、N,N-ジメチルノルトリプチリン、N-メチルシクロベンザプリン、N-メチルシプロヘプタジン、N-メチルオロパタジン、N-メチルプロメタジン、N-メチルトリメプラジン、N-メチルクロルプロチキセン、N-メチルクロルプロマジン、N-メチルプロピオマジン、N-メチルモリシジン、N-メチルプロクロルペラジン、N-メチルチエチルペラジン、N-メチルフルフェナジン、N-メチルペルフェナジン、N-メチルフルペンチキソール、N-メチルアセトフェナジン、N-メチルトリフロペラジン、N-メチルエタシジン、およびN-メチルイミプラミンが挙げられる。これらの誘導体は、スキーム1〜5に記載したものと類似の方法を使用して調製することができる。
荷電改変イオンチャネルブロッカーの合成は、親のイオンチャネルブロッカー、リンカー、バルキーな基、および/もしくは荷電した基のアルコール、アミン、ケトン、スルフヒドリルまたはカルボキシル官能基の選択的保護および脱保護が含まれ得る。例えば、アミン類で通常使用される保護基としては、tert-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、9-フルオレニルメチル、アリル、およびm-ニトロフェニル等のカルバメートが挙げられる。アミン類で通常使用される他の保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホニルアミド、トリメチルシリルエタンスルホンアミド、およびtert-ブチルスルホニルアミド等のアミドが挙げられる。カルボキシル類で通常使用される保護基の例としては、メチル、エチル、tert-ブチル、9-フルオレニルメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、O-ニトロベンジル、オルト-エステル、およびハロ-エステル等のエステルが挙げられる。アルコール類で通常使用される保護基の例としては、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル、ベンジル、2-ナフチルメチル、O-ニトロベンジル、P-ニトロベンジル、P-メトキシベンジル、9-フェニルキサンチル、トリチル(メトキシ-トリチルを含む)、およびシリルエーテル等のエーテルが挙げられる。スルフヒドリル類で通常使用される保護基の例としては、ヒドロキシル類で使用される保護基と同じものの多くが挙げられる。更に、スルフヒドリルは、還元型(例えばジスルフィドとして)または酸化型(例えばスルホン酸、スルホン酸エステル、またはスルホン酸アミド)で保護することができる。保護基は、分子中の他の保護基を除き、それぞれを除去するために選択条件(例えば酸性条件、塩基性条件、求核試薬による触媒、ルイス酸による触媒、または水素化)が必要とされるように選択することができる。アミン、アルコール、スルフヒドリル、およびカルボキシル官能基に保護基を付加するために必要な条件、およびこれらの除去のために必要な条件は、T.W. GreenおよびP.G.M. Wuts, 「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(第二版)、John Wiley & Sons, 1991およびP.J. Kocienski, 「保護基(Protecting Groups)」Georg Thieme Verlag, 1994に詳細に記載されている。
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて使用できるTRPV1アゴニストとしては、限定するものではないが、侵害受容器上のTRPV1受容体を活性化し、少なくとも1種の電位依存性イオンチャネル阻害剤の侵入を可能とする任意のものが含まれる。好適なTRPV1アゴニストとしては、限定するものではないが、カプサイシン、オイゲノール、アルバニル(N-アラキドノイルバニルアミン)、アナンダミド、2-アミノエトキシジフェニルボレート(2APB)、AM404、レシニフェラトキシン、ホルボール12-フェニルアセテート13-アセテート 20-ホモバニレート(PPAHV)、オルバニル(NE 19550)、OLDA(N-オレオイルドーパミン)、N-アラキドニルドーパミン(NADA)、6'-ヨードレシニフェラトキシン(6'-IRTX)、C18 N-アシルエタノールアミン、12-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸等のリポキシゲナーゼ誘導体、インヒビターシステインノット(ICK)ペプチド(バニロトキシン)、ピペリン、MSK195 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-2-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]アセトアミド)、JYL79 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、10-ショーガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショーガオール、およびSU200 (N-(4-tert-ブチルベンジル)-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)が挙げられる。
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて使用できるTRP1Aアゴニストとしては、侵害受容器または掻痒受容器上のTRP1A受容体を活性化し、少なくとも1種の電位依存性イオンチャネル阻害剤の侵入を可能とする任意のものが含まれる。好適なTRP1Aアゴニストとしては、限定するものではないが、シンナムアルデヒド、アリル-イソチオシアネート、ジアリルジスルフィド、イチリン、シナモンオイル、ウィンターグリーンオイル、クローブオイル、アクロレイン、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、4-ヒドロキシノネナール、メチルp-ヒドロキシベンゾエート、マスタードオイル、および3'-カルバモイルビフェニル-3-イルシクロヘキシルカルバメート(URB597)が挙げられる。
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて使用できるP2Xアゴニストとしては、侵害受容器または掻痒受容器上のP2X受容体を活性化し、少なくとも1種の電位依存性イオンチャネル阻害剤の侵入を可能とする任意のものが含まれる。好適なP2Xアゴニストとしては、限定するものではないが、2-メチルチオ-ATP、2'および3'-O-(4-ベンゾイルベンゾイル)-ATP、およびATP5'-O-(3-チオトリフォスフェート)が挙げられる。
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて使用できるTRPM8アゴニストとしては、侵害受容器または掻痒受容器上のTRPM8受容体を活性化し、少なくとも1種の電位依存性イオンチャネル阻害剤の侵入を可能とする任意のものが含まれる。好適なTRPM8アゴニストとしては、限定するものではないが、メントール、イシクリン(iciclin)、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、およびヒドロキシシトロネラールが挙げられる。
本発明の方法、組成物、およびキットは、痛み(例えば神経障害性疼痛、侵害性疼痛、突発性疼痛、炎症性疼痛、機能不全性疼痛、片頭痛、または処置性疼痛)および痒み(例えばアトピー性湿疹もしくは乾癬等の皮膚状態、寄生虫および真菌乾癬における痒み、薬剤誘導性、アレルギー性、代謝性、癌または肝不全および腎不全における痒み)の治療のために使用することができる。必要であれば、本明細書に記載する方法、組成物、およびキットにおいて、痛みの治療のために典型的に使用される1種以上の更なる薬剤を、本発明の組み合わせと合わせて使用することができる。そのような薬剤としては、限定するものではないが、NSAID類、オピオイド類、三環系抗うつ薬、アミントランスポーター阻害剤、抗けいれん薬が挙げられる。必要であれば、本明細書に記載する方法、組成物、およびキットにおいて、痒みの治療のために典型的に使用される1種以上の更なる薬剤を、本発明の組み合わせと合わせて使用することができる。そのような薬剤としては、局所または経口ステロイド、および抗ヒスタミン剤が挙げられる。
本発明の組み合わせの投与は、標的領域における痛みの感覚の低減を生じさせる適切な任意の手段によることができる。電位依存性イオンチャネルの阻害剤およびTRPV1/TRPA1/P2X/TRPM8受容体アゴニストは、任意の好適な担体物質中に任意の適切な量で含有されていて良く、一般的に、合わせて組成物の総重量の1〜95重量%となる量で存在する。本組成物は、経口、非経口(例えば静脈内、筋肉内)、直腸内、皮内、皮下、局所、経皮、舌下、鼻内、膣内、くも膜下、硬膜外、もしくは眼内投与、あるいは注射、吸入、または鼻もしくは口腔粘膜との直接接触による投与のために好適な投与形態で投与することができる。
経口使用のための製剤として、活性成分を非毒性の製薬上許容される賦形剤と共に混合物中に含有する錠剤が挙げられる。これらの賦形剤は、例えば不活性の希釈剤または増量剤(例えばスクロースおよびソルビトール)、潤滑剤(lubricating agents)、滑剤(glidants)、および癒着防止剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素添加植物油、もしくはタルク)であり得る。
組成物はまた、活性成分を0.0001%〜25%(w/w)、またはそれ以上含有する局所ビヒクルを用いて局所的使用に適合させることもできる。
必要であれば、本明細書に記載した組み合わせのいずれかで使用する薬剤を、互いに共有結合させて式(XI)のコンジュゲートを形成しても良い。
式(XI)において、(A)は、侵害受容器および/または掻痒受容器上に存在する、チャネル形成型受容体を活性化する化合物であり;(L)はリンカーであり;そして(B)は、チャネルの内側から作用させた場合に1以上の電位依存性イオンチャネルを阻害するが、チャネルの外側から作用させた場合には該チャネルを実質的に阻害しない化合物であって、該チャネル形成型受容体が活性化しているときに該受容体を通って侵害受容器または掻痒受容器に侵入することができる化合物である。
本発明のリンカー成分は、最も簡単には化合物(A)および化合物(B)間の結合であるが、典型的には化合物(A)を化合物(B)に共有的に連結するペンダント基を有する鎖状、環状、または分岐した分子骨格を提供する。従って、化合物(A)の化合物(B)への連結は、化合物(A)および化合物(B)上に存在する1以上の官能基との結合形成を含む、共有的手段によって達成される。この目的のために使用し得る化学反応性官能基の例としては、限定するものではないが、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、カルボニル、カーボハイドレート基、隣接ジオール、チオエーテル、2-アミノアルコール、2-アミノチオール、グアニジニル、イミダゾリル、およびフェノール基が挙げられる。
(i) 反応性チオール基なしにアミノ基に対する特異性を示し、型XCH2CO-[式中X=Cl、BrまたはI]であるα-ハロアセチル化合物、例えばWong, Biochemistry 24:5337 (1979)に記載されたもの;
(ii) Michael型の反応を介して、もしくは環のカルボニル基への付加によるアシル化を介してアミノ基と反応し得るN-マレイミド誘導体、例えばSmyth等, J. Am. Chem. Soc. 82:4600 (1960) およびBiochem. J. 91:589 (1964)に記載されたもの;
(iii) 反応性ニトロハロ芳香族化合物等のアリールハライド類;
(iv) アルキルハライド類、例えばMcKenzie等, J. Protein Chem. 7:581 (1988)に記載されたもの;
(v) アミノ基と共にシッフ塩基を形成することができるアルデヒド類およびケトン類、形成した付加物は通常還元によって安定化されて安定なアミンを得る;
(vi) アミノ、スルフヒドリル、またはフェノール性ヒドロキシル基と反応し得るエピクロルヒドリンおよびビスオキシラン等のエポキシド誘導体;
(vii) アミノ、スルフヒドリル、およびヒドロキシル基等の求核試薬に対して非常に反応性が高い、s-トリアジンの塩素含有誘導体;
(viii) 開環によってアミノ基等の求核試薬と反応する、上記のs-トリアジン化合物に基づくアジリジン類、例えばRoss, J. Adv. Cancer Res. 2:1 (1954)に記載されたもの;
(ix) スクアリン酸ジエチルエステル、例えばTietze, Chem. Ber. 124:1215 (1991)に記載されたもの;および
(x) エーテル酸素原子によって生じる活性化のために通常のアルキルハライドより反応性が高いアルキル化剤であるα-ハロアルキルエーテル、例えばBenneche等, Eur. J. Med. Chem. 28:463 (1993)に記載されたもの。
(i) それぞれ安定なウレアおよびチオウレア誘導体を形成するイソシアネートおよびイソチオシアネート類、特に芳香族誘導体;
(ii) Herzig 等, Biopolymers 2:349 (1964)に記載されたスルホニルクロライド;
(iii) 酸ハライド類;
(iv) ニトロフェニルエステルもしくはN-ヒドロキシスクシンイミジルエステル等の活性エステル類;
(v) 酸無水物、例えば混合型、対称型、またはN-カルボキシ無水物等;
(vi) アミド結合形成に有用な他の試薬、例えばM. Bodansky「ペプチド合成の原理(Principles of Peptide Synthesis)」 Springer-Verlag, 1984に記載されたもの;
(vii) 例えば予め形成したヒドラジド誘導体から亜硝酸ナトリウムを用いてアジド基が生成するアシルアジド類、例えばWetz等, Anal. Biochem. 58:347 (1974)に記載されたもの;および
(viii) アミノ基との反応によって安定なアミジンを形成するイミドエステル類、例えばHunterおよびLudwig, J. Am. Chem. Soc. 84:3491 (1962)に記載されたもの。
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2 (XII)
式(XII)において、G1は化合物(A)およびリンカー間の結合であり;G2はリンカーおよび化合物(B)間の結合であり;Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立してO、S、およびNR31から選択され;R31は水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリール、C3-10アルクヘテロシクリル、またはC1-7ヘテロアルキルであり;Y1およびY2はそれぞれ独立してカルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され;o、p、s、t、u、およびvはそれぞれ独立して0または1であり;そしてR30はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリール、C3-10アルクヘテロシクリル、もしくはC1-10ヘテロアルキルであるか、またはG1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-を-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2に連結する化学結合である。
本発明の方法、組成物、およびキットは、背中および首の痛み、癌の痛み、婦人科関連の痛みおよび陣痛、線維筋肉痛、関節炎および他のリウマチの痛み、整形外科関連の痛み(orthopedic pains)、疱疹後神経痛(post herpetic neuralgia)および他の神経障害性疼痛、鎌状赤血球クライシス(sickle cell crises)、間質性膀胱炎、尿道炎および他の泌尿器科関連の痛み、歯の痛み、頭痛、手術後の痛み、および処置性の痛み(すなわち注射、排膿処置、手術、歯科的処置、眼科的処置、関節鏡検査および他の医学的計測器の使用、美容整形外科的処置(cosmetic surgical procedures)、皮膚科的処置、骨折の固定、生検等に関連する痛み)を含む、数多くの状態のいずれかと関連する痛みを治療するために使用することができる。
本発明の方法、組成物、またはキットのいずれかの有効性を測定するために、測定指標を使用することができる。筋骨格、免疫炎症性および神経性の障害に関連した痛みの測定のための本発明の方法、組成物、およびキットにおいて有用な指標としては、視覚的アナログ評価スケール(visual analog scale)(VAS)、Likert スケール、カテゴリ的疼痛スケール(categorical pain scales)、記述式(descriptors)、Lequesne指標、WOMAC指標およびAUSCAN指標が挙げられ、いずれも当分野において周知であるる。こうした指標を用い、痛み、痒み、機能、硬直度、またはその他の変量を測定することができる。
侵害受容器および掻痒受容器で発現し、そこに存在する特定のチャネルが、電位依存性イオンチャネルを阻害する化合物の標的細胞中への侵入を可能にするという我々の発見によって、化合物が痛みおよび痒みの治療のために有用であると同定するための方法が提供される。一例において、侵害受容器または掻痒受容器を、TRPV1、TRPA1、TRPM8および/またはP2X(2/3)受容体を活性化する1種、2種、またはそれ以上の化合物と接触させる。同じ侵害受容器または掻痒受容器を、(例えばホールセル・パッチクランプ技法におけるマイクロピペットを介した細胞内投与によって)侵害受容器の内側から作用させた場合に1以上の電位依存性イオンチャネルを阻害するが、(化合物が細胞膜を通過できないために)細胞の外側から作用させた場合には阻害しない第2の化合物とも接触させる。侵害受容器または掻痒受容器におけるイオンチャネルの阻害によって、細胞の活動電位の伝播および/または二次ニューロンへのシグナル伝達が阻害されて、いずれの場合も痛みのシグナルの伝達が遮断されることになり、従って、第2の化合物が侵害受容器における電位依存性イオンチャネルを阻害できる場合に、その化合物がTRPV1、TRPA1、TRPM8および/またはP2X(2/3)受容体を活性化する化合物と組み合わせて使用して痛みまたは痒みを治療することができるものとして同定される。
本発明者らは、成体ラットDRGニューロンからのホールセル電圧固定記録法を使用して、電位依存性ナトリウムチャネルを通した電流を記録した。侵害受容器を選択するために、小ニューロン(24±5μm;n=25)から記録をとり、1μMカプサイシンの短時間(1秒)投与によって、TRPV1受容体の発現についてニューロンを試験した。試験した小ニューロン25個中25個において、カプサイシンによって持続的な(10±3秒)内向きの電流が生じ(図1A、上段パネル)、そのニューロンが侵害受容器であることを裏付けた。ナトリウム電流は、-70mVの保持電位からの脱分極化ステップによって誘発された。5mM QX-314の単独投与(bath application)は、ナトリウム電流に対して最小限の効果を有した(5分間の投与後に3±0.5%の低下、n=25)(図1A、左;b)。カプサイシン単独投与(1μM、1〜10分間)ではナトリウム電流が中程度に低下した(31±9%の阻害、n=25)。しかしながら、QX-314をカプサイシンと共に投与した場合、ナトリウム電流はほとんど完全に消失した(98±0.4%の阻害、n=25)(図1A、左;b)。ナトリウム電流の遮断がTRPV1受容体を介したQX-314の段階的侵入から生じるのであれば予測されるように、阻害は数分間にわたって大きくなり、15分後にほとんど完了した(図1C)。
電気生理学
6〜8週齢のSprague-Dawleyラットから後根神経節を取り出し、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Sigma)を含有するダルベッコ最小必須培地中に置き、次いで5mg/ml コラゲナーゼ、1mg/ml Dispase II(Roche, Indianapolis, IN)で90分間処理し、0.25%トリプシンで7分間処理、続いて2.5%トリプシンインヒビターを添加した。細胞をDNAase I インヒビター(50U)の存在下で破砕し、15%BSA(Sigma)を通して遠心分離し、1mlのNeurobasal medium(Sigma)、10μM AraC、NGF(50ng/ml)およびGDNF(2ng/ml)中に再懸濁し、ポリリシン(500μg/ml)およびラミニン(5mg/ml)でコーティングした35mmの組織培養ディッシュ(Becton Dickinson)に、ウェルあたり8000〜9000個播種した。培養物を37℃、5%二酸化炭素でインキュベートした。播種後48時間以内に記録をとった。侵害受容器様として選択された小ニューロンの平均サイズは23±6μm(n=50)であり、大ニューロンの平均サイズは48±8μm(n=10)であった。
足底内注射(intraplantar injections)のために、まずラットを操作に慣れさせ、処置に対して知らされていない(blind)実験者によって試験を実施した。左の後脚にビヒクル(20%エタノール、5%Tween 20(生理食塩水中)、10μL)、カプサイシン(1μg/μL)、QX-314(2%)またはカプサイシンとQX-314の混合物の足底内注射を行い、von Frey hairおよび輻射熱を用いて機械的および熱的感受性をそれぞれ測定した。
統計データは、Students t検定または一元配置分散分析(one-way ANOVA)、続いて適切な場合はダネット検定(Dunnett’s test)を使用して解析した。運動スコア付けについては、リドカイン0.2%の注射後に得られたデータをダネット検定のための対照として使用した。データは平均±SEMとして表す。
我々は、オイゲノール(C10H12O2)、すなわちアリル鎖置換グアヤコール、2-メトキシ-4-(2-プロペニル)フェノール(クローブオイル中の活性成分であり、TRPV1受容体の非刺激性アゴニスト)が、TRPV1チャネルを活性化することによって後根神経節ニューロンへのQX-314の侵入を促進することも示した。図5は後根神経節小ニューロンにおけるナトリウムチャネル電流の電圧固定記録を示す。このデータから、オイゲノール単独ではナトリウム流に対して穏やかな阻害効果(10〜20%阻害)を有することが示される。オイゲノールおよびQX-314の共投与によって、7分後に完了し得る進行的遮断が生じる。同様の結果が得られた10回の実験のうち、代表的な2回の例を示す。上記したように、外側からのQX-314単独投与では効果がないが、内側からのQX-314投与でナトリウムチャネルが遮断される。従って、これらの実験から、オイゲノールがTRPV1チャネルを活性化することによって後根神経節ニューロンへのQX-314の侵入を促進することが示される。
図6は、TRPAアゴニストのマスタードオイル(MO)(50μM)およびQX-314(5mM)の共投与の結果を示す。MO単独ではナトリウム電流を20〜30%低下させ、およそ3分後にプラトーに達する。MOおよびQX-314を共投与すると、ナトリウム電流が劇的に低下した。
本発明の記載した方法およびシステムの種々の改変および変形が、本発明の範囲および精神から逸脱することなしに、当業者には明らかであろう。本発明を特定の望ましい実施形態と関連付けて記載したが、特許を受けようとする本発明はこうした特定の実施形態に過度に限定されるべきでないことは理解されるべきである。実際、医学、免疫学、薬学、内分泌学、または関連の分野における通常の技術者には明らかである、本発明を実施するために記載した方法の種々の改変が、本発明の範囲内のものであることが意図される。
Claims (25)
- 患者での痛みまたは痒みを治療する方法であって、該患者に、
(i)侵害受容器および/または掻痒受容器(pruriceptor)上に存在するチャネル形成型受容体を活性化する第1の化合物;および
(ii)チャネルの内側から作用させた場合に1以上の電位依存性イオンチャネルを阻害するが、チャネルの外側から作用させた場合には該チャネルを実質的に阻害しない第2の化合物であって、該チャネル形成型受容体が活性化しているときに該受容体を通って侵害受容器または掻痒受容器に侵入することができるものである第2の化合物
を投与するステップを含む、上記方法。 - 前記第1の化合物が、TRPV1、P2X(2/3)、TRPA1、およびTRPM8から選択されるチャネル形成型受容体を活性化する、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の化合物が、カプサイシン、オイゲノール、アルバニル(arvanil)(N-アラキドノイルバニルアミン(arachidonoylvanillamine))、アナンダミド、2-アミノエトキシジフェニルボレート(2APB)、AM404、レシニフェラトキシン、ホルボール12-フェニルアセテート13-アセテート20-ホモバニレート(PPAHV)、オルバニル(NE 19550)、OLDA(N-オレオイルドーパミン)、N-アラキドニルドーパミン(NADA)、6'-ヨードレシニフェラトキシン(6'-IRTX)、C18 N-アシルエタノールアミン、12-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸等のリポキシゲナーゼ誘導体、インヒビターシステインノット(inhibitor cysteine knot)(ICK)ペプチド(バニロトキシン(vanillotoxins))、ピペリン、MSK195 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-2-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]アセトアミド)、JYL79 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、10-ショーガオール、オレイルジンゲロール(oleylgingerol)、オレイルショーガオール、およびSU200 (N-(4-tert-ブチルベンジル)-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)から選択されるTRPV1受容体のアクチベーターである、請求項2に記載の方法。
- 前記第1の化合物が、シンナムアルデヒド、アリル-イソチオシナネート、ジアリルジスルフィド、イチリン、シナモンオイル、ウィンターグリーンオイル、クローブオイル、アクロレイン、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、4-ヒドロキシノネナール、メチルp-ヒドロキシベンゾエート、マスタードオイル、および3'-カルバモイルビフェニル-3-イルシクロヘキシルカルバメート(URB597)から選択されるTRPA1受容体のアクチベーターである、請求項2に記載の方法。
- 前記第1の化合物が、ATP、2-メチルチオ-ATP、2'および3'-O-(4-ベンゾイルベンゾイル)-ATP、およびATP5'-O-(3-チオトリホスフェート)から選択されるP2X受容体のアクチベーターである、請求項2に記載の方法。
- 前記第1の化合物が、メントール、イシクリン(iciclin)、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、およびヒドロキシシトロネラールから選択されるTRPM8受容体のアクチベーターである、請求項2に記載の方法。
- 前記第2の化合物が電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の化合物が、QX-314、N-メチル-プロカイン、QX-222、N-オクチル-グアニジン、9-アミノアクリジン、パンクロニウム、または細胞の内側に存在する場合に電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する他の低分子量の荷電分子である、請求項7に記載の方法。
- 前記第2の化合物が電位依存性カルシウムチャネルを阻害する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物がD-890(第四級メトキシベラパミル)、CERM 11888(第四級ベプリジル(bepridil))、または細胞の内側に存在する場合に電位依存性カルシウムチャネルを阻害する他の低分子量の荷電分子である、請求項9に記載の方法。
- 前記第2の化合物が、リルゾール、メキシリチン、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、トカイニド、プリロカイン、アルチカイン、ブピビカイン(bupivicaine)、メピビシン(mepivicine)、ジイソピラミド、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リファリジン、ラモトリジン、フルナリジン、およびフルスピリレンから選択される化合物の第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記痛みが神経障害性疼痛である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記痛みが炎症性疼痛である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記痛みが侵害性疼痛(nociceptive pain)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記痛みが処置性疼痛(procedural pain)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 以下のもの:
(i)侵害受容器および/または掻痒受容器上に存在するチャネル形成型受容体を活性化する第1の化合物;および
(ii)チャネルの内側から作用させた場合に1以上の電位依存性イオンチャネルを阻害するが、チャネルの外側から作用させた場合には該チャネルを実質的に阻害しない第2の化合物であって、該チャネル形成型受容体が活性化しているときに該受容体を通って侵害受容器または掻痒受容器に侵入することができるものである第2の化合物;
を含有する組成物。 - 前記第1の化合物がTRPV1、P2X(2/3)、TRPA1、およびTRPM8から選択される受容体を活性化する、請求項16に記載の組成物。
- 経口、非経口(例えば静脈内、筋肉内)、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、鼻内、膣内、くも膜下、硬膜外、もしくは眼への投与、あるいは注射、吸入、または鼻もしくは口腔粘膜との直接的接触のために製剤化されたものである、請求項16または17に記載の組成物。
- 細胞において1以上の電位依存性イオンチャネルを阻害する方法であって、該細胞を、以下のもの:
(i)侵害受容器および/または掻痒受容器上に存在するチャネル形成型受容体を活性化する第1の化合物;および
(ii)チャネルの内側から作用させた場合に1以上の電位依存性イオンチャネルを阻害するが、チャネルの外側から作用させた場合には該チャネルを実質的に阻害しない第2の化合物であって、該チャネル形成型受容体が活性化しているときに該受容体を通って侵害受容器または掻痒受容器に侵入することができるものである第2の化合物
と接触させるステップを含む、上記方法。 - 前記第1の化合物がTRPV1、P2X(2/3)、TRPA1、およびTRPM8から選択される受容体を活性化する、請求項20に記載の方法。
- 化合物が痛みまたは痒みの治療に有用であると同定するための方法であって、以下のステップ:
(a)TRPV1、TRPA1、TRPM8、またはP2X(2/3)発現ニューロンの外側を:
(i)TRPV1、TRPA1、TRPM8またはP2X(2/3)受容体を活性化する第1の化合物;および
(ii)チャネルの内側から作用させた場合に1以上の電位依存性イオンチャネルを阻害するが、チャネルの外側から作用させた場合には該チャネルを実質的に阻害しない第2の化合物
と接触させるステップ;および
(b)該第2の化合物が該ニューロンにおいて該電位依存性イオンチャネルを阻害するか否かを決定するステップ、
を含み、該第2の化合物による該電位依存性イオンチャネルの阻害により、該第2の化合物を痛みまたは痒みの治療に有用な化合物として同定する、上記方法。 - リルゾール、メキシリチン、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、アルチカイン、ブピビカイン、メピビカイン、トカイニド、プリロカイン、ジイソピラミド、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リファリジン、ラモトリジン、フルナリジン、およびフルスピリレンから選択される化合物の第四級アミン誘導体または他の恒久的もしくは一時的荷電誘導体。
- 前記化合物が式(I)〜(X)のいずれかの式を有する、請求項22に記載の第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体。
- 以下のもの:
(i)リルゾール、メキシリチン、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、アルチカイン、ブピビカイン、メピビカイン、トカイニド、プリロカイン、ジイソピラミド、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リファリジン、ラモトリジン、フルナリジン、およびフルスピリレンから選択される化合物の第四級アミン誘導体または他の恒久的もしくは一時的荷電誘導体、および
(ii)製薬上許容される賦形剤
を含有する医薬組成物。 - 前記化合物が式(I)〜(X)のいずれかの式を有する、請求項24に記載の組成物。
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